[go: up one dir, main page]

RS58871B1 - Kombinovana terapija za lečenje dijabetesa - Google Patents

Kombinovana terapija za lečenje dijabetesa

Info

Publication number
RS58871B1
RS58871B1 RS20190763A RSP20190763A RS58871B1 RS 58871 B1 RS58871 B1 RS 58871B1 RS 20190763 A RS20190763 A RS 20190763A RS P20190763 A RSP20190763 A RS P20190763A RS 58871 B1 RS58871 B1 RS 58871B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
compound
Prior art date
Application number
RS20190763A
Other languages
English (en)
Inventor
Yin Liang
John Ryan
Abraham B Woldu
Lisa E Wu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43427948&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58871(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS58871B1 publication Critical patent/RS58871B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA POZIVANJA NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava zahteva prioritet U. S. prijave 61/223,881, podnete 8, 2009.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Prikazani pronalazak se odnosi na zajedničku terapiju i postupke lečenje i prevencije poremećaja u vezi sa glukozom kao što šećerna bolest tipa 2 i sindrom X. Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za zajedničku terapiju i ovde opisane postupke.
STANJE TEHNIKE
[0003] Šećerna bolest je medicinski termin za prisustvo povišenih nivoa glukoze u krvi. Ljudi sa dijabetesom ili ne proizvode insulin, ili ga proizvode suviše malo ili ne reaguju na insulin, što dovodi do povećanja glukoze u krvi. Najuobičajeni oblik dijabetesa je tip 2, koji se takođe naziva dijabetes kod odraslih ili neinsulinski zavistan dijabetes (NIDDM), koji čini >90% dijabetesa kod odraslih. Međutim, kako je kod mlađe populacije primećen porast prekomerne težine i gojaznosti, dijabetes tipa 2 postaje preovlađujući kod tinejdžera i dece. Dijabetes se takođe odnosi na gestacioni dijabetes, dijabetes tipa 1 ili autoimuni dijabetes, koji je jednom nazvan početak juvenilnog dijabetesa i dijabetes tipa 11/2, koji se takođe naziva latentni autoimuni dijabetes kod odraslih ili LADA. Dijabetes se može javiti zbog loših navika u ishrani ili nedostatka fizičke aktivnosti (npr., neaktivnog načina života), genetičkih mutacija, povrede pankreasa, lekova (npr., terapija AIDS) ili hemijskog (npr., steroidima) izlaganja ili bolesti (npr., cistične fibroze, Daunovog sindroma, Kušingovog sindroma). Dva tipa retkih genetskih defekata koji vode do dijabetesa se nazivaju adultni tip dijabetesa kod mladih (engl. maturity-onset diabetes of the young -MODY) i atipična šećerna bolest (engl.atypical diabetes mellitus-ADM).
[0004] Tip 2 šećerne bolesti (neinsulisnki zavisna šećerna bolest ili NIDDM) je metabolički poremećaj koji uključuje disregulaciju metabolizma glukoze i rezistenciju na insulin, dugoročne komplikacije koje obuhvataju oči, bubrege, nerve i krvne sudove. Tip 2 šećerne bolesti se razvija uglavnom kod odraslih (sredinom života ili kasnije) i opisuje se kao nemogućnost tela da proizvede ili dovoljno insulina (abnormalno lučenje insulina) ili njegovu nemogućnost da efikasno koristi insulin (rezistentnost na dejstvo insulina u ciljnim organima i tkivima). Određenije, pacijenti koji pate od šećerne bolesti tipa 2 imaju relativnu deficijenciju insulina. To jest, kod ovih pacijenata, nivoi insulina u plazmi su normalni do visoki u apsolutnim vrednostima, mada su niži od predviđenih za nivoe gklukoze u plazmi koja je prisutna.
[0005] Šećerna bolest tipa 2 je karakterisna sa sledećim kliničkim znacima i simptomima: trenutno povećana koncentracija glukoze u plazmi ili hiperglikemija; poliurija; polidipsija i / ili polifagija; hronične mikrovaskularne komplikacije kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija koje vode do slepila, krajnjeg stadijuma bolesti bubrega, amputacije uda i infarkata miokarda.
[0006] Sindrom X, koji se takođe naziva sindrom insulinske rezistencije (IRS), metabolički sindrom, ili metabolički sindrom X, je poremećaj koji predstavlja faktore rizika za razvijanje šećerne bolesti tipa 2 i kardiovaskularne bolesti uključujući netoleracu na glukozu, hiperinsulinemiju i rezistenciju na insulin, hipertrigliceridemiju, hipertenziju i gojaznost.
[0007] Dijagnoza šećerne bolesti tipa 2 dobuhvata procenu simptoma i merenja glukoze u urinu i krvi. Određivanje nivoa glukoze u krvi je neophodno za tačnu dijagnozu. Specifičnije, za određivanje niova glukoze u krvi posle gladovanja korišćen je standarni prilaz. Međutim, test oralne tolerance na glukozu (engl. oral glucose tolerance test - OGTT) se smatra da je osetljiviji od nivoa glukoze u krvi posle gladovanja. Tip 2 šećećrene bolesti je u vezi sa poremećenim oralnom tolerancom glukoze (engl.oral glucose tolerance-OGT). OGTT koja može pomoći u dijagnozi tipa 2 šećerne bolesti, mada generalno nije neophodna za dijagnozu dijabetesa (Emancipator K, Am J Clin Pathol 1999 Nov; 112(5):665-74; Šećerna bolest tipa 2, Decision Resources Inc., March 2000). OGTT dozvoljava procenu funkcije sekrecije beta-ćelija pankreasa i osetljivost na insulin, što pomaže u dijagnozu šećerne bolesti tipa 2 i proceni ozbiljnosti ili napredovanja bolest (npr., Caumo A, Bergman RN, Cobelli C, J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11): 4396-402). Određenije, OGTT je ekstremno koristan u ustanovljavaju stepena hierglikemije kod pacijenata sa višestrukim graničnim niovima nivoa glukoze ukrvi posle gladovanja koji su dijagnozirani kod dijabetičara. Pored toga, OGTT je koristan u testiranju pacijenata sa simptomima šećerne bolesti tipa 2, gde moguća dijagnoza abnormalnog metabolizma ugljenih hidrata treba da bude jasno ustanovljena ili pobijena.
[0008] Prema tome, poremećena toleranca glukoze je dijagnozirana kod pojedinaca koji imaju nivoe glukoze u krvi posle gladovanja manje od onih porebnih za dijagnoziranje šećerne bolesti tipa 2, ali imaju odgovor glukoze u plazmi u toku OGTT između normalnog i dijabetičarskog. Pogoršana tolerancija glukoze se smatra predijabetičkim stanjem i pogoršana tolerancija glukoze (kako je definisano sa OGTT) je jak preduslov za razvijanje šećerne bolesti tipa (Haffner SM, Diabet Med 1997 Aug; 14 Suppl 3:S12-8).
[0009] Šećerna bolest tipa 2 je progresivna bolest u vezi sa smanjenjem funkcije pankreasa i/ili drugih procesima u vezi sa insulinom, pogoršanih sa povećanim nivoima glukoze u plazmi. Prema tome, šećerna bolest tipa 2 uglavnom ima produženu preddijabetičarsku fazu i različiti patofiziološki mehanizmi mogu voditi do patološke hiperglikeije i pogoršane tolerancije glukoze, na primer, abnormalnosti u korišćenju glukoze i efikasnosti, dejstvu insulina i/ili proizvodnju insulina u preddijabetičnom stanju (Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul; 82(4):805-21).
[0010] Preddijabetično stanje je u vezi sa netolerancom glukoze koja može btii uvezi sa predispozicijom za abdomenalnu gojaznost, rezistenciju na insulin, hiperlipidemiju, i visoki krvni pritisak, to jest, sindrom X (Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S; Haffner SM, J Diabetes Complications 1997 MarApr;11(2):69-76; Beck-Nielsen H, Henriksen JE,Alford F,Hother-Nielson O,Diabet Med 1996 Sep;13(9 Suppl 6):S78-84).
[0011] Prema tome, defektan metabolizam ugljenih hidrata je ključan za patogenezu šećerne bolesti tipa 2 i pogoršanu tolerancu glukoze (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Aug; 14 Suppl 3:S19-24). Ustvari, postoji kontinuitet od poremećene tolerancije glikoze i poršanja glukoze posle gladovanje do definitivno šećerne bolesti tipa 2 (Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, Prim Care 1999 Dec; 26(4):771-89).
[0012] Rana intervencija kod pojedinica u riziku od razvijanja šećerne bolesti tipa 2, sa fokusom na smanjenje patološke hiperglikemije ili pogoršane tolerance glukoze može sprečiti ili usporiti napredovanje ka šećernoj bolesti tipa 2 i komplikacija sa njom u vezi i/ili sidroma X. Prema tome, efikasnim lečenjem pogoršane oralne tolerance glukoze i/ili povišenih nivoa glukoze u krvi, može se sprečiti ili zaustaviti napredovanje poremećaja ka šećernoj bolesti tipa 2 ili sindroma X.
[0013] Tipično lečenje poremećaja glukoze uključujući šećernu bolest tipa 2 i sindrom X se usmerava ka održavanju nivoa glukoze u krvi što je moguće bliže normalnom i ukljuje dijetu i vežbanje, i kada je neophodno, lečenje sa antidijabetičkim sredstvima i, insulinom ili njihovom kombinacijom. Šećerna bolest tipa 2 koja ne može biti kontrolisana kontrolom ishrane leči se sa oralnim antidijabetičkim sredstvima, koja uključuju ali bez ograničenja samo na njih, sulfoniluree (npr., nisu ograničena na prvu generaciju: hlorpropamid, tolazamid, tolbutamid; drugu generaciju: gliburid, glipizid; i treću generaciju: glimepirid), biguanidi (npr., metformin), tiazolidindioni (npr., roziglitazon, pioglitazon, troglitazon), alfa-glukozidazni inhibitori (npr., akarboza, miglitol), meglitinidi (npr., repaglinid), druga jedinjenja za senzibilizaciju insulina, i/ili druga sredstva protiv gojaznosti (npr., orlistat ili sibutramin). Za sindrom X, antidijabetička sredstva su dodatno kombinovana sa farmakološkim sredstvima za lečenje pratećeg komorbiditeta (npr., antihipertenzivi protiv hipertenzije, hipolipidemička sredstva za hiperlipidemiju).
[0014] Terapije prve linije tipično uključuju metformin i sulfoniluree kao tiazolidindione. Monoterapija metforminom je prvi izvor, naročito za lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su takođe gojazni i/ili dislipidemični. Nedostatak odgovarajućeg odgovora na metformin je često praćen tretiranjem sa metforminom u kombinaciji sa sulfonilureama, tiazolidindionima, ili insulinom. Monoterapija sulfonilureom (uključujući sve generacije lekova) je takođe uobičajena prva opcija. Još jedna terapija prvog izbora može biti tiazolidindioni. Pacijentima koji ne odgovaraju na odgovarajući način na oralnu antidijabetičarsku monoterapiju, daju se kombinacije ovih sredstava. Kada glikemijska kontrola ne može biti održavana samo sa oralnim antidijabetičkim sredstvima, terapija insulinom je korišćena ili kao monoterapija ili u kombinaciji sa oralnim antidijabetičkim sredstvima. Ove iste strategije, opciono u kombinacija sa dodatnim strategijama (npr., anti-hipertenzivnim) mogu biti korišćeni za lečenje sindroma X.
[0015] Anti-dijabetička sredstva uključuju, ali bez ograničenja:
(a) Sulfoniluree, koje povećavaju proizvodnju insulina stimulisanjem beta ćelija pankreasa, i prema tome delovanjem kao insulinski sekretagog. Primarni mehanizam dejstva sulfonilurea je da zatvori kanale kalijuma osetljive na ATP u plazminoj membrani beta ćelija, iniciranjem lanca događaja koji dovode do oslobađanja insulina. Pogodni primeri sulfoniluree uključuju, ali bez ograničenja hlorpropamid, tolazamid, tolbutamid, gliburid, glipizid, glimepirid, i slično. (b) Meglitinidi, druga klasa insulinskih sekretagoga, koja ima mehanizam dejstva različit od onog sulfonilurea. Pogodni primeri meglitinida uključuju, ali bez ograničenja repaglinid.
(c) Sredstva koja modifikuju sekreciju insulina kao što je glukagonu sličan peptid 1 (engl.Glucagon-like Peptide-1-GLP-1) i njegovi mimetici, glukozno zavisni insulinotropni pepetid (engl.Glucoseinsulinotropic peptide - GIP) i njegovi mimetici, eksendin i njegovi mimetici, i inhibitori dipeptidil proteaze (engl.Dipeptyl Protease Inhibitors -DPPIV).
(d) Bigvanidini koji smanjuju proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju preuzimanje glukoze . Pogodni primeri uključuju, ali bez ograniničenja samo na metformin.
(e) tiazolidindioni, lekovi koji povećavaju osetljivost na insulin koji smanjuju perifernu rezistencu na insulin povećavanjem efekata insulina na ciljane organe i tkiva. Ovi lekovi se vežu i aktiviraju nuklearni receptor, gama receptor aktiviran proliferatorom peroksidzoma (engl. peroxisome proliferator-activated receptor-gamma PPAR-gamma) koji povećava transkripciju specifičnih gena koji regauju na insulin. Pogodni primeri PPAR-gama agonista su tiazolidindioni koji uključuju, ali bez ograničenja rosiglitazon, pioglitazon, troglitazon, isaglitazon (poznat kao MCC-555), 2-[2-[(2R)-4-heksil-3,4-dihidro-3-okso2H-1,4-benzoksazin-2-il]etoksi]-benzen sirćetna kiselina, i slično. Dodatno, ne-tiazolidindioni takođe deluju kao lekovi koji povećavaju osetljivost na insulin i uključuju, ali bez ograničenja GW2570, i slično.
(f) Modulatori retinoidnog-X receptora (RXR), takođe lekova koji povećavaju osetljivost na insulin, koji uključuju, ali bez ograničenja targretin, 9-cis-retinoinska kiselina, i slično.
(g) Druga sredstva koja povećavaju osetljivost na insulin uključuju, ali bez ograničenja samo na njih INS-1, PTP-1B inhibitore, GSK3 inhibitore, ihibitore glikogen fosforilaze, inhibitore fruktoza-1,6-bisfosfataze i slično.
(h) Inhibitori alfa-glukozidaze koji deluju tako što inhibiraju alfa -glukozidazu. Alfa-glukozidaza pretvara fruktozu u glukozu, prema tome ovi inhibitori usporavaju varenje ugljenih hidrata. Nesvareni ugljeni hidrati se naknadno razlažu u crevu, na taj način smanjujući maksimum glukoze posle jela. Pogodni primeri uključuju, ali bez ograničenja samo na njih akarbozu i miglitol.
(i) Insulini, uključuju obične ili kratkog dejstva, srednjeg dejstva i dugog dejestva insuline, insuline za inhalaciju i analoge insulina kao što su molekuli insulina sa manje razlika u sekvenci prirodnih aminokiselina. Ovi modifikovani insulini mogu imati brži početak dejstva i/ili kraće trajanje dejstva.
(j) Mali molekuli koji podražavaju insulin, uključujući, ali bez ograničenja L-783281, TE-17411, i slično.
(k) Inhibitori ko-transportera Na-glukoze koji inhibiraju renalnu reapsorpciju glukoze kao što su T-1095, T-1095A, florizin, i slično.
(I) Agonisti amilina koju uključuju, ali bez ograničenja na pramlintid, i slične.
(k) Antagonisti glukagona kao što su AY-279955, i slično.
[0016] Pored antidijabetičkih sredstava, terapije mogu uključivati dodatne tretmane sa sredstvima protiv gojaznosti kao što je orlistat, inhibitor pankreasne lipaze, koji sprečava razlaganje i apsorpciju masti ; ili sibutramin, supresiv apetita i inhibitor preuzimanja serotonina, norepinefrina i dopamina u mozgu. Drugi potencijalni dodaci sredstava protiv gojaznosti uključuju, ali bez ograničenja, sredstva za suzbijanje apetita koji deluju preko adrenergičnih mehanizama kao što su benzfetamin, fenmetrazin, fentermin, dietilpropion, mazindol, sibutramin, fenilpropanolamin ili, efedrin; sredstva za suzbijanje apetita koja deluju preko serotonergičih mehanizama kao što su kvipazin, fluoksetin, sertralin, fenfluramin, ili deksfenfluramin; sredstva za suzbijanje apetita koja deluju preko dopaminskih mehanizama, npr, apomorfin; sredstva za suzbijanje apetita koja deluju preko histaminergičnih mehanizama (npr., histamininski mimetici, modulatori H3 receptora); poboljšivači potrošnje energije kao što su agonisti beta-3 adrenergičnih receptora i stimulatori funkcije razdvajanja proteina; leptin i njegovi mimetici; antagonisti neuropeptida Y; modulatori melanokortinskog-1, 3 i 4 receptora; holecistokininski agonisti; mimetici i analozi glukagonu sličnog peptida- -1 (GLP-1) (npr, Eksendin); androgeni (npr, dehidroepiandrosteron i derivati kao što je etioholandion), testosteron, anabolički stereoidi (npr., oksandrolon), i steroidni hormoni; antagonisti receptora galanina; sredstva citokina kao što su cilijarni neurotrofni faktori; inhibitori amilaze; antagonisti enterostatina /mimetici; oreksin/hipokretin antagonisti; antagonisti urokortina; agonisti bombezina; modulatori proteinske kinaze A; mimetici faktora oslobađanja kortikotropina; mimetici transkripta regulisanih kokainom i amfetaminom; peptidni mimetici slični kalcitonin genu; i inhibitori sisteze masnih kiselina.
[0017] Postoji potreba da se obezbede efikasni tretmani za poremećaje u vezi sa glukozom kao što su povišeni nivoi glukoze, šećerna bolest tipa 2, sindorm X, i slično. Takođe postoji potreba za obezbeđivanjem efikasnog lečenja poremećaja u vezi sa glukozom koja takođe usporavaju ili sprečavaju napredovanje i/ili razvoj šećerne bolesti tipa 2.
SUŠTINA PRONALASKA
[0018] Prikazani pronalazak se odnosi na metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
(a) metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(b) jedinjenje formula (I)
gde je prsten A
gde R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
gde R<4a>je fenil grupa opciono susptitusiana sa supstituentom izabranih između grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, haloniža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbanoil grupa, i mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, karbamoil grupa, ili mono- ili di-niža alkilkarbamoil grupa, i R<5a>je vodonikov atom; i Y je -CH2-; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(c) između oko 5% i oko 50% mase razblaživala izabranog iz liste koju čine laktoza, mikrokristalna celuloza, dikalcijum fosfat i skrob;
(d) između oko 1% i oko 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i
(e) između oko 1% i oko 10% u odnosu na masu sredstva za dezintegraciju izabranog iz liste koju čine natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarameloza i krospovidon;
gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je količina u opsegu od oko 500 mg do oko 2000 mg; i jedinjenje formule (I) je u količini od oko 10 mg do oko 300 mg.
[0019] Prikazani pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku lečenja poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži
(a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(b) jedinjenje formule (I)
gde je prsten
gde R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i
prsten B je
gde R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<5a>je atom halogena, i
Y je -CH2-;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(c) između oko 5% i oko 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koju čine laktoza, mikrokristalna celuloza, dikalcijum fosfat, i skrob;
(d) između oko 1% i oko 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i
(e) između oko 1% i oko 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje izabranog iz liste koju čine natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarameloza, i krospovidon;
gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u količini u opsegu od oko 500 mg do oko 2000 mg; i jedinjenje formule (I) je u količini u opsegu od oko 10 mg do oko 300 mg.
[0020] Prikazani opis se odnosi na postupke za zajedničku terapiju za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I)
gde prsten i prsten B su jedan od sledećih:
(1) prsten A je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten i prsten B je opciono supstituisan nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten ili opciono susptiuisani benzenski prsten; ili (2) prsten A je opciono supstituisan benezenov prsten, i prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni spojeni heterociklični prsten gde Y je povezan sa heterocikličnim prstenom spojenog heterocikličnog prstena; ili
(3) prsten A je opciono supstitusian nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, gde šećerni deo X-(šećer) i deo -Y-(prsten B) su oba na istom heterocikličnom prstenu spojenog heterobicikličnog prstena, i prsten B je opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, opciono supstituisani nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, ili opciono supstituisani bezenov prsten;
X je ugljenikov atom ili azotov atom; i
Y je -(CH2)n-(gde n je 1 ili 2);
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov prolek.
[0021] Prikazani opis se dalje odnosi na postupke zajedničke terapije za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja se sastoji od (a) gliburida i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0022] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na (a) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (b) metforminom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i (c) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju i prevenciji poremećaja u vezi sa glukozom.
[0023] Prikazani opis se dalje odnosi na postupke za zajedničku terapiju za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupci obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja se sastoji od (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (c) sulfoniluree (poželjno gliburida) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0024] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (c) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Primer pronalaska je farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem koje obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (c) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Primer pronalaska je postupak za dobijanje farmaceutke kompozicije koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (c) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0025] Prikazani opis se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (c) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Primer izvođenja je farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem koja obuhvata (a) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (c) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Primer izvođenja je postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje koje obuhvata (a) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (c) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0026] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (c) sulfonilureu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i (d) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Primer izvođenja pronalaska je farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem koje obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (c) sulfonilureu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, i (d) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent. Primer izvođenja je postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koju obuhvata mešanje (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (c) sulfoniluree ili njene farmaceutski prihvatljive soli, i (d) farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0027] Prikazni opis se odnosi na postupke za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I)
gde prsten A, prsten B, X i Y su kao štoje ovde definisano; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0028] Jedinjenja formule (I) pokazuju inhibitornu aktivnost naspram trasportera glukoze zavisnih od natrijuma, kao što je na primer SGLT2. Jedinjenja formule (I) pokazuju inhibitornu aktivnost naspram transportera glukoze zavisnih od natrijuma, prisutnih u crevima i bubrezima sisara, i dalje pokazuju efekat smanjenja glukoze u krvi. Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prma postupku opisanom u Nomura, S. et al., objavi US patenta, US 2005/0233988 A1, objavljenog October 20, 2005.
[0029] U izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I-X)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-X). U izvesnim poželjnim izvođenjima, jedinjenje formule (I-X) je kristalni oblik hemihidrata jedinjenja formule (I-X), kao što je opisano u WO 2008/069327.
[0030] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnos na metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I-Y)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupcima lečenja i prevencije poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-Y).
[0031] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupake za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kom je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) jedinjenje formule (I)
gde prsten A, prsten B, X i Y su kao što je ovde definisano; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U još jednom aspektu, prikazani opis se odnosi na postupke za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U još jednom aspektu, prikazani opis se odnosi na postupke za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0032] Metformin i određenije metformin hidrohlorid, (takođe poznat pod trgovačkim nazivom GLUCOPHAGE, RIOMET, FORTAMET, GLUMETZA, OBIMET, DIANBEN, DIABEX, DIAFORMIN, i ostali) je oralno antidijabetički lek klase bigvanidina. Metformin je terapija prve linije za šećernu bolest tipa 2, naročito kod ljudi sa prekomernom težinom i gojaznih. Uobičajena polazna doza za metformin (na primer, za tablete metformin hidrohlorida) U Sjedinjenim Državama i izvesnim drugim zemljama je 500 mg dvaput dnevno ili 850 mg jednom dnevno, davano sa obrocima. Dnevna doza može biti povećana u inkrimentima od 500 mg nedeljno ili 850 mg svake 2 nedelje, do ukupno 2000 mg po danu, davano u izdeljenim dozama. Pacijenti mogu biti titrirani od 500 mg dvaput dnevno 850 mg dva puta dnevno posle 2 nedelje. Za one pacijente kojima je potrebna dodatna glikemijska kontrola, može biti dat metformin u maskimalnoj dozi od 2550 mg po danu. Doze iznad 2000 mg mogu biti tolerisane tri puta dnevno sa obraocima. Poželjno, metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je metformin hidrohlorid.
[0033] Gliburid (takođe poznat kao glibenklamid, i još poznat pod trgovačkim imenom DIABETA, GLYNASE PRESTAB, MICRONASE i ostalim) je oralni antidijabetik iz klase. Gliburid je korišćen za lečenje dijabetesa tipa II i deluje inhibiranjem kalijumovih kanala osetljivih na ATP-kod beta ćelija pankreasa. Ova inihibicija izaziva depolarizaciju ćelijske membrane, što izazva da se kalcijumovi kanali zavisni od napona otvore, što zauzvrat izaziva porast intraćelijskog kalcijuma kod beta ćelija, što stimuliše ostlobađanje insulina. Polazna doza za gliburid je tipično 2.5 mg do 5 mg (1.5 gm do 3 mg, ukoliko se daje mikronizovani gliburid) koji se uzima dnevno uz obroke. Kada je potrebno, doze gliburida mogu biti postepeno povećane (u koracima od 2.5 mg ili manje nedeljno) do 20 mg dnevno (ili do 12 mg dnevno ukoliko se daju kao mikronizvani gliburid). Gliburid može takođe da se daje u kombinaciji sa metforminom i dostupan je u kombinaciji sa metforminom pod trgovačkim nazivima GLUCOVANCE i GLIBOMET.
[0034] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (c) sulfonilureu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0035] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0036] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0037] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (c) gliburid za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) gliburid.
[0038] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (c) gliburid za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) gliburid.
[0039] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili (c) gliburid za upotebu u postupcima za lečenje i prevenciju poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvataju davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) gliburid.
[0040] Sulfoniluree su je klasa farmaceutskih jedinjanja koja povećava proizvodnju insulina stimulisanjem beta ćelija pankreasa, i prema tome deluju kao sekretagozi insulina. Primarni mehanizam dejstva sulfonilurea je da zatvori kalijumove kanale osetljive na ATP u plazminoj membrani beta ćelija inicirajući lančane događaje koji dovode do oslobađanja insulina. Pogodni primeri sulfonilurea uključuju, ali bez ograničenja hlorpropamid, tolazamid, tolbutamid, gliburid, glipizid, glimepirid, i slično. Stručnjak iz ove oblasti će lako odrediti doze i režime davanja sulfonilurea, na primer konsultovanjem PDR (Physician’s Desk Reference) i / ili FDA potrebne literature za lekove koje su priloženi uz farmaceutsko sredstvo. Na primer, reprezentativna doza za hlorpropamid (DIABINESE®) je 100-250 mg QD; za tolazamid (TOLINASE®) je 250 mg QD ili BID; za tolbutamid (ORINASE®) je 1000 mg BID ili TID; za glimepirid (AMARIL®) je 2 mg QD; za glipizid (GLUCOTROL®) je 5-10 mg QD ili BID; i za gliburid (DIABETA®, MICRONASE®) je 2.5-5 mg QD ili BID.
[0041] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, sulfonilurea je izabrana iz grupe koju čine hlorpropamid, tolazamid i tolbutamid; gde je sulfonilurea prisutna u (data u) količini u opsegu od oko 100 mg do oko 3000 mg, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjno u količini u opsegu od oko 100 mg do oko 1000 mg, ili bilo koja količina ili njen opseg. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, sulfonilurea je izabrana iz grupe koju čine gliburid, glipizid i glimepirid; i prisutan je u količine u opsegu od oko 0.1 mg do oko 50 mg, ili bilo koje količine ili njenog opesga, poželjno u količini u opsegu od oko 1.0 mg do oko 50 mg, poželjnije u količini u opsegu od oko 2.0 mg do oko 25 mg, ili bilo kojoj količini ili njenog opsega.
[0042] U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, sulfonilurea je gliburid; gde je gliburid prisutan u (davan u) količini u opsegu od oko 1.0 mg do oko 20 mg dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg; poželjno u količini u opsegu od oko 2.5 mg do oko 20 mg, dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjnije u količini u opsegu od oko 2.5 mg do oko 10 mg dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjnije u količini u opsegu od oko 2.5 mg do oko 5 mg dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg.
[0043] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) gliburid; i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0044] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompozciju koja sadrži terapeutski efikasne količine zajedničke terapije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0045] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija je dozni oblik za trenutno oslobađanje. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija je dozni oblik za produženo oslobađanje, gde dozni oblik oslobađa jedan ili više aktivnih sredstava u toku vremenskog perioda u opsegu od oko 8 do oko 24 sata, ili bilo koje količine ili njenog opsega.
[0046] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) gliburid i (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) gliburid i (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, pomenuta farmaceutska kompozicija je dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem . U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija je dozni oblik sa produženim oslobađanjem, gde dozni oblik oslobađa jedno ili više aktivnih sredstava u toku vremenskog perioda od oko 8 do oko 24 sati, ili bilo koje količine ili njenog opsega.
[0047] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija je dozni oblik za trenutno oslobađanje. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija je dozni oblik sa produženim oslobađanjem, gde dozni oblik oslobađa jedno ili više aktivnih sredstava u toku vremenskog perioda u opsegu od oko 8 do oko 24 sata, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjno u vremenskom periodu u opsegu od oko 8 sati do oko 12 sati, ili bilo koja količina ili njen opseg.
[0048] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutski kompoziciju u kojoj metformin ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je metformin hidrohlorid. U jednom aspektu, prikazani opis se odnosi na farmaceutski kompoziciju u kojoj je prisutan metformin hidrohlorid u doznoj količini u opsegu od oko 100 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 250 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 250 mg do oko 1000 mg, ili bilo koja količina i njen opseg. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj metformin hidrohlorid je prisutan u doznoj količini izabranoj iz grupe koju čine 500 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg, 1700 mg i 2000 mg.
[0049] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj gliburid je prisutan u doznoj količini u opsegu od oko 1.0 mg do oko 20.0 mg, poželjno od oko 2.5 mg do oko 20.0 mg, poželjnije od oko 2.5 mg do oko 10.0 mg, ili bilo koja količina ili njen opseg. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj je gliburid prisutan u doznoj količini izabranoj iz grupe koju čine 1.0, 1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10, 12.5, 15 i 20 mg.
[0050] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je izabrana iz grupe koju čine jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje formule (I-Y) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je jedinjenja formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0051] U jednom aspektu, prikazani opis se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je prisutna u doznoj količini u opsegu od oko 1 mg do oko 500 mg, poželjno od oko 1 mg do oko 300 mg, poželjno od oko 25 mg do oko 300 mg, ili bilo koja količina ili njen opseg. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj jedinjenja formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je prisutno u doznoj količini u opsegu od oko 25 mg do oko 300 mg, poželjno izabranoj iz grupe koju čine 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg i 300 mg.
[0052] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj jedinjenje formule (I-Y) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je prisutno u doznoj količini u opsegu od 1 mg do oko 500 mg, poželjno od oko 1 mg do oko 100 mg, ili od oko 1 mg do oko 50 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u kojoj jedinjenja formule (I-Y) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutno u doznoj količini izabranoj iz grupe koju čine 10 mg, 25 mg, 50 mg i 100 mg.
[0053] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
(b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i jedinjenje formule (I-Y) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u količini u opsegu od oko 500 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 500 mg do oko 1000 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu; i gde jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutna u količini u opsegu od oko 10 mg do oko 300 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opseg.
[0054] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) gliburid; gde je gliburid prisutan u opsegu od oko 1.0 mg do oko 20 mg, poželjno od oko 2.5 mg do oko 20 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu; i
(b) jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (gde jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je poželjno izabrano iz grupe koju čine jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i jedinjenje formule (I-Y) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so); gde jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je prisutna u količini u ospegu od oko 10 mg do oko 300 mg, ili bilo koja količina ili njen opseg.
[0055] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, jedinjenja formule (I) je jedinjenje formule (I-X) i prisutno je u farmaceutskoj kompoziciji u količini u opsegu od oko 50 mg do oko 300 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, jedinjenja formule (I) je jedinjenje formule (I-Y) i prisutno je u farmaceutskoj kompoziciji u količini u opsegu od oko 10 mg do oko 100 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu, poželjnije u količini u opsegu od oko 10 mg do oko 50 mg, ili bilo kom opsegu.
[0056] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je prisutna u količini u opsegu od oko 500 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 500 mg ili oko 1000 mg, ili bilo koja količina ili njen opseg;
(b) jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so (gde jedinjenja formule (I) je poželjno izabrano iz grupe koju čine jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje formule (I-Y) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so); gde jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so je prisutna u količini u opsegu od oko 10 mg do oko 300 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu; i
i (c) gliburid; gde gliburid je prisutan u količini u opsegu od oko 1.0 mg do oko 20 mg, poželjno od oko 2.5 mg do oko 20 mg, ili bilo kojoj količini ili njenom opsegu.
[0057] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (a) metformin hidrohlorid; (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje formule (I-Y) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ekscijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, uključuju ali bez ograničenja, sredstva za dezintegraciju, vezivna sredstva, razblaživače, lubrikante, stabilizatore, antioksidanse, površinski aktivna sredstva, boje, plastifikatore, obloge i slično. Određenije, pogodni farmaceutski ekscipijenti sadrže jedan ili više sledećih: (i) razblaživači kao što je laktoza, mikrokristalna celuloza, dikalcijum fosfat, skrob i slično; (ii) pomoćna sredstva polivinilpirolidon (kao što je POVIDONE), metilceluloze, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilceluloza (kao što je METHOCEL™ E-5), i slično; (iii) sredstva za dezintegraciju kao što su natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarameloza, krospovidon i slično; (iv) sredstva za kvašenje, kao što su natrijum lauril stearat, polisorbat 20, i slično; (v) lubrikanti kao što je magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, talk, i ostali; (vi) pospešivači protoka ili glidanti kao što je koloidni silicijum dioksid, talk i slično; i drugi ekscipijenti poznati kao korisni u dobijanju farmaceutskih kompozicija. Dodatni pogodni farmaceutski ekscipijenti i njihove osobine mogu biti nađene u tekstovima kao što su Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by R.C. Rowe, P.J. Sheskey & P.J. Weller, Fourth Edition (Published by Pharmaceutical Press, Division of Royal Pharmaceutical Society of Great Britain). U drugom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kao što je gore opisana, koja dalje sadrži sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0058] Punioci ili razblaživači za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama prikazanog pronalaska uključuju punioce ili razblaživale tipično korišćene u formulisanju lekova. Primeri punioca ili razblaživala za upotrebu prema prikazanom pronalasku uključuju ali bez ograničenja šećere kao što je laktoza, dekstorza, glukoza, saharoza, celuloza, skrobovi i derivati ugljenih hidrata, polisaharide (uključujući dekstrate i malodekstrine), poliole (uključujući manitol, ksilitol, i sorbitol), ciklodekstrine, kalcijum karbonate, magnezijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, njihove kombinacije, i slično.
[0059] Vezivna sredstva za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama prikazanog pronalaska uključuju vezivna sredstva uobičajeno korišćena u formulaciji leka. Primeri vezivnih sredstava za upotrebu prema prikazanom pronalasku uključuju, ali bez organičenja celulozne derivate (uključujući hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, i natrijum karboksimetil celulozu), glikol, saharozu, dekstrozu, kukuruzni sirup, polisaharide (uključujući akaciju, tragaknt, guar, alginate i skrob), kukuruzni skrob, preželatinizirani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, želatin, polivinilpirolidon, polietilen, polietilen glikol, njihove kombinacije i slično.
[0060] Sredstva za raspadanje za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama prikazanog pronalaska uključuju sredstva za raspadanje koja se uobičajeno koriste u formulaciji lekova. Primeri sredstava za raspadanje za upotrebu prema prikazanom pronalasku uključuju ali bez ograničenja skrobove i umrežene skrobove, celuloze i polimere, njihove kombinacije i slično. Reprezentativna sredsta za raspadanje uključuju mikrokritalu celulozu, natrijum kroskaramelozu, alginsku kiselinu, natrijum alginat, krosprovidon, celulozu, agar i srodne gume, natrijum skrob glikolat, kukuruzni skrob, skrob krompira, natrijum skrob glikolat, Veegum HV, metilcelulozu, agar, bentonit, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, alginsku kiselinu, guar guma i njihove kombinacije, i slično.
[0061] Lubrikanti, glidanti ili sredstva protiv lepljenja za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama prikazanog pronalaska uključuju lubrikante, glidante i sredstva protiv lepljenja koja se uobučajeno korsite u formulacijama lekova. Primeri za upotrebu prema prikazanim pronalskom uključuju. Ali bez ograničenja magnezijum karbonat, magnezijum laurilsulfat, kalcijum silikat, talk, dimljeni silicijum dioksid, njihove kombinacije i slično. Drugi korisni lubrikanti uključuju ali bez ograničenja samo na njih magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum benzoat, koloidni silicijum dioksid, magnezijum oksid, magnezijum silikat, mineralno ulje, hidrogenizovana biljna ulja, voskovi, gliceril behenat, polietilen glikol, i njihove kombinacije i slično.
[0062] Površinski aktivna sredstva za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama prikazanog pronalaska uključuju površinski aktivna sredstva uobičajeno korišćena za formulisanje lekova. Primeri površinski aktivnih sredstava za upotrebu prema prikazanim pronalaskom uključuju ali bez ograničenja samo na njih jonska i nejonska površinski aktivna sredstva ili sredstva za kvašenje uobičajeno korišćena za formulisanje lekova, kao što je etoksilovano ricinusovo ulje, poliglikolizovani gliceridi, acetilovani monogliceridi, estri sorbitana i masnih kiselina, poloksameri, estri polioksietilen sorbitana i masnih kiselina, polioksietilenski derivati, monogliceridi ili etoksilovani njihovi derviati, digliceridi ili njegovi polioksietilenski derivati, natrijum dokuzat, natrijum laurilsulfat, holna kiselina ili njeni derivati, lecitini, fosfolipidi, njihove kombinacije i slično.
[0063] Drugi polimeri uobičajeno krišćeni kao ekscipijenti u farmaceutskim kompozicijama uključuju, soli bez ograničenja metilcelulozu (MC), etilcelulozu (EC), hidroksietilcelulozu (HEC), metil hidroksietilcelulozu (MHEC), hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), natrijum karboksimetilcelulozu (NaCMC), i slično.
[0064] Farmaceutske kompozicije mogu dalje sadržati antioksidanse i sredstva za helatiranje. Na primer, farmaceutske formulacije mogu sadžati butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), propil galat (PG), natrijum metabisulfit, askorbil palmitat, kalijum metabisulfit, dinatrijum EDTA (etilendiamin tetrasirćetnu kiselinu; takođe poznatu kao dinatrijum edentat), EDTA, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, monohidrat limunske kiseline, i natrijum sulfit.
[0065] Farmaceutske kompozicije mogu dalje opciono sadržati jedan ili više regulatora protoka (ili glidanta). Regulatori protoka mogu biti prisutnu u prahovima ili granulama i mešaju se u cilju povećavanja protočnosti njihove kompozicije u toku proizvodnje, naročito pri pripremanju tableta proizvedenih presovanjem praha ili granula. Regulatori protoka koji mogu biti korišćeni i uključuju, ali bez ograničenja, visoko disperzioni silicijum dioksid (Aerosil) ili sušeni skrob.
[0066] Osoba iz struke će lako prepoznati da su odgovarajući farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti izabrani tako da su kompatibilni sa drugim ekscipijentima i ne vezuju se za jedinjenja leka (aktivne sastojke) ili ne izazivaju raspradanje leka.
[0067] Kompozicije tablete mogu dalje opciono sadržati oblogu. Pogodne obloge uključuju, ali bez ograničenja, polimere koji obrazuju film kao što su, na primer, one iz grupe derivata celuloze, dekstrina, skrobova, prirodnih guma kao što su na primer, guma arabika, ksantani, alginati, polivinil alkohol, polimetakrilati i njihovi derivati, kao što su, na primer, Eudragit®; koji može biti primenjen na tablete kao rastvori ili suspenzije pomoću različitih farmaceutskih konvencijalnih postupaka, kao što su, na primer, oblaganje u obliku filma. Oblaganje se tipično primenjuje kao rastvor/suspenzija koji, pored bilo kog prisutnog polimera koji obrazuje film, može dalje sadržati i jedno ili više pomoćnih sredstava, kao što su hidrofilizeri, plastifikatori, površinski aktivna sredstva, boje i beli pigmenti, kao što su, na primer, titanijum dioksid.
[0068] U pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 5% i oko 50% u odnosu na masu razblaživača (relativno na ukupnu masu kompozicije ili kompoziciju sloja), poželjno između oko 5% i oko 25% u odnosu na masu razblaživača, poželjnije oko 7% razblaživača.
[0069] U pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 1% i oko 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva (relativno na ukupnu masu kompozicije ili kompoziciju sloja), poželjno između oko 3% i oko 5% u odnosu na masu vezivnog sredstva, poželjnije oko 4% vezivnog sredstva.
[0070] U pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 1% i oko 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje (relativno na ukupnu masu kompozicije ili kompoziciju sloja), poželjno između oko 2% i oko 5% u odnosu na masu sredstva za raspadanje, poželjnije oko 3% sredstva za raspadanje.
[0071] U dodatnim izvođenjima prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija poželjno sadrži između oko 0% i oko 5% u odnosu na masu sredstva za kvašenje (relativno na ukupnu masu kompozicije ili kompoziciju sloja), poželjnije između oko 0.1% i oko 2% u odnosu na masu sredstva za kvašenje, poželjnije još oko 0.3% sredstva za kvašenje.
[0072] U dodatnim izvođenjima prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija poželjno sadrži između oko 0% i oko 3% u odnosu na masu lubrikanta (relativno na ukupnu masu kompozicije ili kompoziciju sloja), poželjnije između oko 0.1% i oko 2% u odnosu na masu lubrikanta, poželjnije još oko 0.5% lubrikanta.
Definicije
[0073] Izraz "atom halogena" ili "halo" označava hlor, brom, fluor i jod, i hlor i fluor su poželjni.
[0074] Izraz "alkil grupa" označava prav ili razgranat zasićeni monovalentni uljovodonični lanac koji ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. Alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 6 uglejnikovih atoma je poželjna, i alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 4 ugljenikvoih atoma je poželjnija. Njihovi primeri su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, t-butil grupa, izobutil grupa, pentil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, heptil grupa, 4,4-dimetilpentil grupa, oktil grupa, 2,2,4-trimetilpentil grupa, nonil grupa, decil grupa, i različiti njihovi izomeri razgranatog lanca. Dalje, alkil grupa može opciono i nezvisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenta kao što je dole navedeno, ukoliko je potrebno.
[0075] Izraz "alkilen grupa" ili "alkilen " označava prav ili razgranati divalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. Poželjna je alkilen grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, i još poželjnija je alkilen grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 4 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su metilen grupa, etilen grupa, propilen grupa, trimetilen grupa, itd. Ukoliko je neophodno, alkilen grupa može opciono biti supstituisana na isti način kao gore pomenuta "alkil grupa". Kada su gore definisane alkilen grupe vezane na dva različita ugljenikova atoma benzenovog prstena, obrazuju spojeni petočlani, šestočlani ili sedmočlani karbocikl zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, i mogu opciono biti supstituisani sa jednim ili više dole definisanih supstituenata.
[0076] Izraz "alkenil grupa" označva pravi ili razgranati monovalenti ugljovodonični lanac koji ima 2 do 12 ugljenikovih atoma i koji ima bar jednu dvostruku vezu. Poželjno alkenil grupa je alkenil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, još poželjnija je alkenil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 2 do 4 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su vinil grupa, 2-propenil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3pentenil grupa, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4-heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-decenil grupa, 3-undecenil grupa, 4-dodecenil grupa, 4,8,12-tetradekatrienil grupa, itd. Ukoliko je neophodno alkenil grupa može opciono i nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata koji su dole pomenuti.
[0077] Izraz "alkenilen grupa" označva pravi ili razgranati divalenti ugljovodonični lanac koji ima 2 do 12 ugljenikovih atoma i ima bar jednu dvostruku vezu. Poželjna je alkenilen grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, još poželjnija je i alkenilen grupa sa pravim ili razgrantim lancem koja ima 2 do 4 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su vinilen grupa, propenilen grupa, butadienilen grupa, itd. Ukoliko je neophodno, alkilen grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata koji su dole pomenuti. Kada je gore definisana alkenilen grupa vezana za dva različita ugljenikova atoma benzenskog prstena, oni obrazuju spojeni petočlani, šestočlani ili sedmočlani karbocikl (npr., spojeni benzenski prsten) zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, i može opciono biti supstituisana sa jednim ili više dole definisanih supstituenata.
[0078] Izraz "alkinil grupa" označava pravi ili razgranti monovaleni ugljovodonični lanac koji ima bar jednu trostruku vezu. Poželjna alkinil grupa je alkinil grupa prava ili razgranata koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma, još poželjnja je alkinil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima 2 do 4 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinil grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinyl grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3undecinil grupa, 4-dodecinil grupa, itd. Ukoliko je neophodno, alkinil grupa može opciono i nezavisno biti supstituisana sa 1 do 4 supstituanata kao što su dole pomenuti susptituenti.
[0079] Izraz "cikloalkil grupa" označava monociklični ili biciklični monovalentni zasićeni ugljovodonični prsten koji ima 3 do 12 ugljenikovih atoma, i još poželjnija je monociklična zasićena ugljovodonična grupa koja ima 3 do 7 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklična alkil grupa i biciklična alkil grupa kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa, itd. Ukoliko je neophodno, ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što su dole pomenuti. Cikloalkil grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2u okviru prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i kondenzovani nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 do 4 supstituenta kao što su dole pomenuti.
[0080] Izraz "cikloalkiliden grupa" označava monociklični ili biciklični divalentni zasićeni ugljovodonični prsten koji ima 3 do 12 ugljenikovih atoma, i poželjna je monociklična zasićena ugljovodoničnu grupa koja ima 3 do 6 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklična alkiliden grupa i biciklična alkiliden grupa kao što su ciklopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentilidin grupa, cikloheksiliden grupa, itd. Ove grupe ukoliko je neophodno mogu opciono i nezavisno biti suptituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što su dole pomenuti. Pored toga, cikloalkiliden grupa može biti opciono kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati ukoliko je neophodno atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2uokviru prstena,), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 to 4 supstituenata koji su dole pomenuti.
[0081] Izraz "cikloalkenil grupa" označava monociklični ili biciklični monovalentni nezasićeni ugljovodonični prsten koji ima 4 to 12 ugljenikovih atoma i koji ima bar jednu dvostruku vezu. Poželjna cikloalkenil grupa je monocikličnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 4 do 7 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklične alkenil grupe kao što su ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa, itd. Ove grupe mogu opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što su dole pomenuti, ukoliko je neophodno. Pored toga, cikloalkenil grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2u okviru prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno supstituisani sa 1 to 4 supstituenata koji su dole pomenuti.
[0082] Izraz "cikloalkinil grupa" označava monociklični ili biciklični nezasićeni ugljovodonični prsten koji ima 6 do 12 ugljenikovih atoma, i koji ima bar jednu trostruku vezu. Poželjna cikloalkinil grupa je monociklična nezasićena ugljovodonična grupa koja ima 6 do 8 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su monociklične alkinil grupe kao što su ciklooktinil grupa, ciklodecinil grupa. Ove grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenta kao što su dole pomenuti, ukoliko je neophodno. Pored toga, cikloalkinil grupa može opciono i nezavisno biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono ukoliko je neophodno sadržati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2u okviru prstena,), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten ili nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezavisno susptituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što su dole pomenuti.
[0083] Izraz "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 ugljenikovih atoma. Njihovi primeri su fenil grupa, naftil grupa (uključujući 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu ukoliko je neophodno opciono i nezavisno biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što su dole pomenuti. Pored toga, aril grupa može opciono biti kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (pomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i nezasićeni ugljovodonični prsten mogu opciono sadržati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2u okviru prstena, ukoliko je neophodno), i kondenzovani zasićeni ugljovodonični prsten ili nezasićeni ugljovodonični prsten mogu biti opciono i nezasvisno susptituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što su dole pomenuti.
[0084] Izraz "nezasićeni monociklični heterociklični prsten" označava nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, i poželjno je jedan 4-do 7-člani zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između atoma azota, atoma kiseonika i atom sumpora. Njihovi primeri su piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidrooksazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, itd. Među njima, poželjno mogu biti korišćeni piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, oksazol, i tiazol. "Nezasićeni monociklični heterociklični prsten" mogu ukoliko je neophodno opciono i nezavisno biti supstituisani sa 1-4 supstituenata kao što su dole pomenuti,.
[0085] Izraz "nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten" označava ugljovodonični prsten koji sadrži zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten kondenzovan sa gore pomenutim nezasićenim monocikličnim heterocikličnim prstenom, gde pomenuti zasićeni ugljovodonični prsten i pomenuti nezasićeni ugljovodonični prsten mogu ukoliko je neophodno opciono sadržati atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO, ili SO2u okviru prstena. "Nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten" uključuje, na primer, benzotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izohinolin, tienotiofen, tienopiridin, hinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol, dihidroizohinolin, itd. Dalje, "heterociklični prsten" takođe uključuje njihove moguće N-ili S-oksida.
[0086] Izraz "heterociklil" označava monovalentnu grupu gore pomenutog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten i monovalentu grupu zasićene verzije gore pomenutog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog ili nezasićenog spojenog heterobicikličnog prstena. Ukoliko je neophodno, heterociklil mogu opciono i nezavisno biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenata kao što su dole pomenuti.
[0087] Izraz "alkanoil grupa" označava formil grupu i one obrazovane vezivanjem "alkil grupe" za karbonil grupu.
[0088] Izraz "alkoksi grupa" označava onu nastalu vezivanjem "alkil grupe" za atom kiseonika.
[0089] Supstituenti za gornje grupe uključuju, na primer, atom halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), nitro grupu, cijano grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksil grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilidenmetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu, aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkiloksi grupu, cikloalkeniloksi grupu, cikloalkiniloksi grupi, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinilkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupu, arilkarbonil grupu, heterociklilkarbonil grupu, alkoksikarbonil grupu, alkeniloksikarbonil grupu, alkiniloksikarbonil grupu, cikloalkiloksikarbonil grupu, cikloalkeniloksikarbonil grupu, cikloalkiniloksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, heterocikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenilkarboniloksi grupu, alkinilkarboniloksi grupu, cikloalkilkarboniloksi grupu, cikloalkenilkarboniloksi grupu, cikloalkinilkarboniloksi grupu, arilkarboniloksi grupu, heterociklilkarboniloksi grupu, alkiltio grupu, alkeniltio grupu, alkiniltio grupu, cikloalkiltio grupu, cikloalkeniltio grupu, cikloalkiniltio grupu, ariltio grupu, heterocikliltio grupu, amino grupu, mono-ili di-alkilamino grupu, mono-ili di-alkanoilamino grupu, mono-ili di-alkoksikarbonilamino grupu, mono-ili di-arilkarbonilamino grupu, alkilsulfinilamino grupu, alkilsulfonilamino grupu, arilsulfinilamino grupu, arilsulfonilamino grupu, karbamoil grupu, mono-ili di-alkilkarbanoil grupu, mono-ili di-arilkarbanoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenilsulfinil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkilsulfinil grupu, cikloalkenilsulfinil grupu, cikloalkinilsulfinil grupu, arilsulfinil grupu, heterociklilsulfinil grupu, alkilsulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenilsulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i heterociklilsulfonil grupu. Svaka grupa koja je gore pomentuta može opciono biti supstituisana sa ova tri supstituenta.
[0090] Dalje, izrazi kao što su haloalkil grupa, halo-niža alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, halofenil grupa, ili haloheterociklil grupa označavaju alkil grupu, nižu alkil grupu, alkoksi grupu, niža alkoksi grupu, fenil grupu ili heterociklil grupu (koje se dalje nazivaju alkil grupa, itd.) koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, respektivno. Poželjna je ona alkil grupa, itd. koja je supstituisana sa 1 do 7 atom halogena, i još poželjnija je ona alkil grupa, itd. koja je supstitusiana sa 1 do 5 atom halogena. Slično, izrazi kao što su hidroksialkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niža alkoksi grupa i hidroksifenil grupa označavaju alkil grupu, itd., koja je supstituisana sa jednom ili više hidroksi grupa. Poželjna je ona alkil grupa, itd., koja je supstituisana 1 do 4 hidroksi grupe, i još poželjnije su alkil grupa, itd., koje su supstituisane 1 do 2 hidroksi grupe. Dalje, izrazi kao što su alkoksialkil grupa, niža alkoksialkil grupa, alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksiniža alkil grupa, alkoksialkoksi grupa, niža alkoksialkoksi grupa, alkoksi-niža alkoksi grupa, niža alkoksiniža alkoksi grupa, alkoksifenil grupa, i niža alkoksifenil grupa označavan alkil grupa, itd., koja koje su supstituisane sa 1 do 2 alkoksi grupe.
[0091] Izrazi "arilakil" i "arilalkoksi" koji su korišćeni ovde sami ili kao deo drugih grupa odnose se na alkil i alkoksi grupe kao što je gore opisano koje imaju aril supstituent.
[0092] Izraz "niži" koji je korišćen u definicijama formula u ovom opisu označava prav ili razgranati ugljenikov atom koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Poželjnije, on označava prav ili razgranat ugljenikov lanac koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0093] Primeri opciono supstituisanog nezasićennog monocikličnog heterocikličnog prstena prikazanog pronalaska uključuju nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, okso grupa, hidroksil grupa, merkapto grupa, karboksil grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenilkarbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksikarbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, cikloalkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, mono-ili di-alkanoilamino grupa, mono-ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono-ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbamoil grupa, mono-ili di-arilkarbamoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinl grupa, alkinilsulfinl grupa, cikloalkilsulfinl grupa, cikloalkenilsulfinl grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, i heterociklilsulfonil grupa gde svaki supstituent može opciono biti dalje supstituisan sa ovim supstituentima.
[0094] Primeri opciono supstituisanog nezasićenog spojenog heterobicikličnog prstena prikazanog pronalaska uključuju nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, okso grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksil grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkiliden-metil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenil-karbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksi-karbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksi-karbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, ciklo-alkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, ciklo-alkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, mono-ili di-alkanoil-amino grupa, mono-ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono-ili diarilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, mono-ili di-arilkarbanoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, ciklo-alkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, i heterociklilsulfonil grupa, gde svaki substituent može opciono biti dalje supstituisan sa ovim supstituentima.
[0095] Primeri opciono supstituisanih prstena benzena prikazanog pronalaska uključuju benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksil grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenilkarbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksikarbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, cikloalkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, mono-ili di-alkanoilamino grupa, mono-ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono-ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, mono-ili di-arilkarbanoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklilsulfonil grupa, alkilen grupa, alkilen oksi grupa, alkilen dioksi grupa, i alkenilen grupa gde svaki substituent može opciono biti dalje supstituisan sa ovim supstituentima. Pored toga, primeri opciono supstituisanog benzenovog prstena uključuju benzenov prsten supstituisan sa alkilen grupom da bi se obrazovao spojeni karbocikl zajedno sa ugljenikovim atomima za koje je vezan, i takoše uključuje benzenov prsten supstituisan sa alkenilen grupom da bi se obrazovao spojeni karbocikl kao što su spojeni benzenov prsten zajedno sa ugljenikovim atomima za koje je vezan.
[0096] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena uključuju nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenta izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono-ili dialkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili dialkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa.
[0097] Poželjni primeri opciono supstituisanog nezasićenog spojenog heterobicikličnog prstena uključuju nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenata nezavisno izabrnih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono-ili dialkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupe, mono-ili dialkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupar.
[0098] Poželjni primeri opciono supstituisanog prstena bezena uključuju benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, alkilen oksi grupa, alkilen dioksi grupa, i alkenilen grupa.
[0099] Poželjno, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; opciono supstituisani nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten je nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupai okso grupa; i opciono supstituisani prsten bezena je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa; gde svaki od gore pomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićenom spojenom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu može dalje biti supstiuisana sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, fenil grupa, alkilen oksi grupa, alkilen dioksi grupa, okso grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-alkilkarbanoil grupa.
[0100] Poželjno, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; opciono supstituisani nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten je nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono-ili dialkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili dialkilkarbanoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa; i opciono supstituisani prsten benzena je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa; gde svaki od gore pomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićenom spojenom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu mogu dalje biti susptituisani sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, karboksil grupa, hidroksi grupa, fenil grupa, alkilen dioksi grupa, alkilen oksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa i mono-ili di-alkilkarbanoil grupa.
[0101] U poželjnom aspektu prikazanog opisa, u jedinjenju formule (I),
(1) prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili dialkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili dialkilkarbanoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa, i prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa;
(2) prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, ikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili dialkilamino grupa, alkanoilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa, i
prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i okso grupa; ili
(3) prsten A je nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa, i prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten, nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, ili benzenov prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alklsulfinil grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono-ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i okso grupa; gde svaki od gore pomenutih supstituenta na prstenu A i prstenu B može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, mono-ili dialkilamino grupa, karboksil grupa, hidroksi grupa, fenil grupa, alkilen dioksi grupa, alkilen oksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa i mono-ili di-alkilkarbanoil grupa.
[0102] U još jenom poželjnom aspektu prikazanog opisa u jedinjenju formule (I), prsten A i prsten B su
(1) prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i prsten B je (a) benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena; cijano grupa; niža alkil grupa; halo-niža alkil grupa; niža alkoksi grupa; halo-niža alkoksi grupa; mono-ili di-niža alkilamino grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupoma, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; (b) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo-ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili monoili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupa koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupa, ili mono-ili di-niže alkilamino grupe; ili (c) nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, haloniže alkoksi grupe, mono-ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogen, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono-ili di-niže alkilamino grupe;
(2) prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, fenil grupom, ili nižom alkenilen grupom, i prsten B je (a) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa atomom halogena; cijano grupa; nižoa alkil grupa; halo-niža alkil grupa; fenil-niža alkil grupa; niža alkoksi grupa; halo-niža alkoksi grupa; mono-ili di-niža alkilamino grupa; fenil grupa opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono-ili di-nižom alkilamino grupom, ili karbamoil grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, mono-ili di-nižom alkilamino grupom ili karbanoil grupom; (b) nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, fenil-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo-ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono-ili di-niže alkilamino grupe; ili
(3) prsten A je nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili okso grupom, i prsten B je (a) benzenov prsten koji može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo-ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; i heterociklil grupe koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupa, ili mono-ili di-niže alkilamino grupe; (b) nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena; cijana grupa; niža alkil grupa; halo-niža alkil grupa; niža alkoksi grupa; haloniža alkoksi grupa; mono-ili di-niža alkilamino grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-nižom alkilamino grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili di-niža alkilamino grupom; ili (c) nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mo-ili di-niže alkilamino grupe, fenil grupe koja može biti supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili mono-ili dinižom alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja može opciono biti supstituisana sa grupom izabranom između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, ili mono-ili di-niže alkilamino grupa.
[0103] U još jednom poželjnom aspektu, u jedinjenju formule (I), Y je -CH2-i vezan je za položaj 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je benzenov prsten koji je supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, fenil grupa, i niža alkeniln grupa, i prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, fenil-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niža alkilfenil grupa, halo-niža alkilfenil grupa, niža alkoksifenil grupa, halo-niža alkoksi fenil grupa, niža alkilen dioksifenil grupa, niža alkilen oksi fenil grupa, mono-ili di-niža alkilaminofenil grupa, karbanoil fenil grupa, mono-ili di-niža alkilkarbanoilfenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niža alkilheterociklil grupa, niža alkoksiheterociklil grupa, mono-ili diniža alkilaminoheterocikiklil grupa, karbanoilheterociklil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa.
[0104] U još jednom poželjnijem aspektu, u jedinjenju formule (I), Y je -CH2- i vezan je za položaj 3-prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, i okso grupa, i prsten B je benzenov prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, , halo-niža alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niža alkilfenil grupa, halo-niža alkilfenil grupa, niža alkoksifenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niža alkilheterociklil grupa, i niža alkoksiheterociklil grupa.
[0105] Dalje, u drugom poželjnom aspektu, u jedinjenju formule (I), Y je -CH2- i vezan je za položaj 3-prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, i okso grupa, i prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, atom halogena, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niža alkilfenil grupa, halo-niža alkilfenil grupa, niža alkoksifenil grupa, halo-niža alkoksifenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niža alkilheterociklil grupa, i niža alkoksiheterociklil grupa. U još poželjnijem izvođenju prikazanog pronalaska, X je ugljenikov atom i Y je -CH2-.
[0106] Dalje, u drugom poželjnom aspektu, u jednjenju formule (I), prsten A i prsten B su
(1) prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa, fenil grupa, i niža alkenilen grupa, i
prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojen heterobiciklični prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa ili fenil grupa; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili karbamoil grupa; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, haloniža alkoksi grupa ili karbanoil grupa; i okso grupa,
(2) prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa nižom alkoksi grupom, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa, i okso grupa, i prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa ili fenil grupa; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa ili halo-niža alkoksi grupa; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa ili halo-niža alkoksi grupa; niža alkilen grupa,
(3) prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa, i okso grupa,
prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa ili fenil grupa; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa ili halo-niža alkoksi grupa; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa ili halo-niža alkoksi grupa; i okso grupa;
(4) prsten A je nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa nižom alkoksi grupom, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa, i okso grupa, prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa ili fenil grupa; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupoma ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupa, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i niža alkilen grupa, ili
(5) prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa opciono supstituisana sa nižom alkoksi grupom, niža alkoksi grupa opciono supstituisanom sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa, i okso grupa, prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten, od kojih svaki može opciono biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom ili fenil grupom; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili nižom alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halo-nižom alkoksi grupom; i okso grupa.
[0107] U drugom poželjnom aspektu, u jedinjenju formule (I), Y je vezan za položaj 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, nižom alkoksi grupom, ili fenil grupom, i prsten B je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojen heterobiciklični prsten koji može opciono biti supstituisana sa 1-3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili fenil grupom; niža alkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i okso grupa.
[0108] U još jednom poželjnijem aspektu, u jedinjenju formule (I), Y je vezan za pložaj 3 prstena A, u odnosu na X koji je u položaju 1, prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim između atoma halogena, niže alkil grupe, i okso grupe, i prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena ili fenil grupom; niža alkoksi grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom; i niža alkilen grupa.
[0109] Poželjni primeri nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena uključuju 5-ili 6-člani nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 ii 2 hetero atoma nezavisno izabranih između atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora. Određenije, poželjni su furan, tiofen, oksazol, izoksazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridin, pirimidin, pirazin, dihidroizoksazol, dihidropiridin, i tiazol. Poželjno nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten uključuje 9-ili 10-člani nezasićeni spojeni heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih između atoma azota, atoma kiseonika, i atoma sumpora. Određenije, poželjni su indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, hinolin, izohinolin, benzotiofen, benzofuran, thienotiofen, i dihidroizohinolin.
[0110] U poželjnijem aspektu, u jedinjenju formule (I), prsten A je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, niža alkil grupa, haloniža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i fenil grupa, i prsten B je heterociklični prsten izabran iz grupe koju čine tiofen, furan, benzofuran, benzotiofen, i benzotiazol, gde heterociklični prsten može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz sledeće grupe: atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, fenil-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, fenil grupom, halofenil grupom, nižom alkilfenil grupom, nižom alkoksifenil grupom, tienil grupom, halotienil grupom, piridil grupom, halopiridil grupom, i tiazolil grupom.
[0111] U još jednom poželjnom aspektu, u jedinjenju formule (I), Y je -CH2-, prsten A je nezasićeni monociklični heterociklični prsten ili nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten izabran iz grupe koju čine tiofen, dihidroizohinolin, dihidroizoksazol, triazol, pirazol, dihidropiridin, dihidroindol, indol, indazol, piridin, pirimidin, pirazin, hinolin, i izoindolin, gde heterociklični prsten može opciono biti supstituisan sa substituentom izabranim iz sledeće grupe: atom halogena, niža alkil grupa, i okso grupa, i prsten B je benzenov prsten koji može opciono biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz sledeće grupe: atom halogen, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i halo-niža alkoksi grupa.
[0112] U još jednom poželjnom aspektu, u jedinjenju formule (I), prsten A je benzenov prsten koji je supstituisan sa atomom halogena ili nižom alkil grupom, i prsten B je tienil grupa koja je supstituisana sa fenil grupom ili heterociklil grupom u kojoj pomenuta je fenil grupa i heterociklil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niža alkil grupe, niža alkoksi grupe, i halo-niže alkoksi grupe.
[0113] Dalje, u još jednom aspektu, poželjni primeri jedinjenja formula (I) uključuju jedinjenje u kome je prsten A
gde R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili fenilsulfonil grupa, i prsten B je
gde R<4a>i R<5a>su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono-ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono-ili di-alkilkarbanoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkilen dioksi grupa, alkilen oksi grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, karbamoil grupa, ili mono-ili di-alkilkarbanoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, karbamoil grupa, ili mono-ili di-alkilkarbanoil grupa, ili R<4a>i R<5a>su vezani jezan za drugog preko njihovih krajava da bi se obrazovala alkilen grupa; i
R<4b>, R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono-ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksil grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono-ili di-alkilkarbanoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, metilenedioksi grupa, etileneoksi grupa, ili mono-ili dialkilamino grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa ili haloalkoksi grupa.
[0114] Poželjnije je jedinjenje formule (I) gde R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<1b>, R<2b>, i R<3b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili fenil grupa; R<4a>i R<5a>su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; niža alkil grupa; halo-niža alkil grupa; fenil-niža alkil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etileneoksi grupom, mono-ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom; ili heterociklil grupom opciono supstituisanom sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, ili R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugog preko njihovih rkajeva da bi se obrazovala niža alkilen grupa; i
R<4b>, R<5b>, R<4c>i R<5c>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0115] Dalje je poželjno jedinjenje formule(I) u kojoj prsten je B prsten sledeće strukture
gde R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, halo-nižom alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, mono-ili di-nižom alkilamino grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<5a>je atom vodonika, ili R<4a>i R<5a>su vezani jedan za drugog preko njihovih krajeva da obezbeđuju nižu alkilen grupu.
[0116] Prema pronalasku prsten A je
gde R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
gde R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, karbamoil grupom, ili mono-ili di-nižom alkilkarbamoil grupom, i R<5a>je vodonikov atom, i Y je -CH2-.
[0117] U još poželjnijem izvođenju, u jedinjenju formule (I), R<4a>je fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom, ili halo-nižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, ili nižom alkoksi grupom.
[0118] U drugom izvođenju, poželjno jedinjenje formule (I) može biti predstavljeno sa sledećeom formulom (IA):
gde R<A>je atom halogena, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa; R<B>je fenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabranih između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono-ili diniže alkilamino grupe, karbamoil grupe, i mono-ili di-niže alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupe opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, mono-ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupa, i mono-ili di-niže alkilkarbamoil grupa; i R<C>je atom vodonika; ili R<B>i R<C>uzeti zajedno su spojeni prsten benzena koji može biti supstituisan sa atomom halogena, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halonižom alkoksi grupom.
[0119] U poželjnom izvođenju, u jedinjenju formule (I), R<A>je atom halogena ili niža alkil grupa, R<C>je atom vodonika, i R<B>je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenta izabranih između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe, halo-niže alkil grupe, niže alkoksi grupe, halo-niže alkoksi grupe, metilendioksi grupe, etilenoksi grupe, mono-ili di-niže alkilamino grupe, karbamoil grupa, i mono-ili diniže alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa supstituisane sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, haloniža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa. Hemijska struktura takvih jedinjenje je prikazana sa sledećom formulom (IA’):
gde R<A>je atom halogena, ili niža alkil grupa, prsten C je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, metilenedioksi grupa, etileneoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa.
[0120] U jednom ili više izvođenja, u jedinjenju formule (IA), prsten C je fenil grupa supstituisana sa 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, i mono-ili di-niža alkilamino grupa; ili heterociklil grupa supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, i halo-niža alkoksi grupa.
[0121] Među njima, jedinjenje formule (IA’) u kome je prsten C fenil grupa supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupom, halo-nižom alkil grupom, nižom alkoksi grupom ili halonižom alkoksi grupom; ili heterociklil grupa supstituisana sa atomom halogena, cijano grupom, nižom alkil grupa, ili nižom alkoksi grupom je poželjena.
[0122] Poželjna heterociklil grupa uključuje 5-ili 6-člane heterociklil grupu koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika, i atom sumpora, ili 9-ili 10-člana heterociklil grupa koja sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika, i atom sumpora. Određenije, poželjne su tienil grupa, piridil grupa, pirimidil grupa, pirazinil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, hinolil grupa, tetrazolil grupa i oksazolil grupa.
[0123] U drugom poželjnom izvođenju, u jedinjenju formule (IA’), prsten C je fenil grupa supstituisana sa atomom halogena ili cijano grupom, ili piridil grupa supstituisana sa atomom halogena.
[0124] U još jednom aspektu, poželjno je jedinjenje formule (I), u kojoj je prsten A
gde R<1a>je atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
gde R<4b>i R<5b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, ili halo-niža alkoksi grupa.
[0125] U još jednom aspektu, poželjni primeri jedinjenja formule (I), uključuju jedinjenje predsavljeno sa sledećom formulom (IB):
gde R<8>, R<9>and R<10>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili dialkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa; i grupa predstavljena kao:
je
gde R<6a>i R<7a>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono-ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksil grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili dialkilkarbanoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa i R<6b>i R<7b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, alkil grupa, haloalkil grupa, ili alkoksi grupa.
[0126] Među jedinjenjima predstavljenim formulom (IB), poželjnije je jedinjenje u kome R<8>, R<9>i R<10>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, haloniža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, i grupa prikazana kao:
gde R<6a>, R<7a>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksiniža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, ili niža alkoksi-niža alkoksi grupa, ili grupa prikazana kao:
gde R<6b>i R<7b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa.
[0127] U još jednom aspektu, poželjni primeri jedinjenja formule (I) uključuju jedinjenje prikazano sa sledećom formulom (IC):
gde prsten B’ je opciono supstituisani prsten benzena, opciono supstituisani nezasićeni monociklični heterociklični prsten, ili opciono supstituisani nezasićeni spojeni heterobiciklični prsten.
[0128] Poželjni primeri prstena B’ uključuju benzenski prsten i heterociklični prsten, od kojih oba mogu imati supstituente izabrane iz grupe koju čine atom halogena; cijano grupa; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; niža alkanoil grupa; mono-ili di-niža alkilamino grupa; niža alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; monoili di-niža alkilkarbamoil grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa substituentom(ima) izabranim između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkanoil grupe, mono-ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupe, karbamoil grupe, ili mono-ili di-niže alkilkarbamoil grupe; heterociklil grupe opciono supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim između atoma halogena, cijano grupe, niže alkil grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkoksi grupe opciono supstituisane sa atomom halogena, niže alkanoil grupe, mono-ili di-niže alkilamino grupe, niže alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, ili mono-ili di-niže alkilkarbamoil grupe; alkilen grupe; i okso grupe.
[0129] Poželjniji primeri prstena B’ uključuju prsten benzena koji može biti supstituisan sa supstituentom zabranim iz grupe koju čine atom halogena; cijano grupa; niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; mono-ili di-niža alkilamino grupa; fenil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena; heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, niža alkoksi grupa opciono supstituisana sa atomom halogena.
[0130] U jednom aspektu, poželjno jedinjenje prema opisu je 1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(6-etilbenzo[b] tiofen-2-ilmetil)benzen.
[0131] Poželjno jedinjenje formule (I) može biti izabrano iz grupe koju čine:
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil] benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil)benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil] benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil] benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen;
1-(3-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzen;
njegova farmaceutski prihvatljiva so; i njegov prolek.
[0132] Naročito poželjna jedinjenja formule (I) uključuju:
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijano-fenil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek;
1-(β-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek; i
1-(β-D-glukopiranozil)-4-fluoro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzen, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek.
[0133] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) uključuje, na primer, so sa alkalim metalom kao što su litijum, natrijum, kalijum, itd.; so sa zemnoalkalnim metalom kao što su kalcijum, magnezijum, itd.; so sa cinkom ili aluminijumom; so sa organskom bazom kao što su amonijak, holin, dietanolamin, lizin, etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris(hidroksimetil)aminometan, N-metil glukozamin, trietanolamin i dehidroabietilamin; so sa neorganskom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, itd.; ili so sa organskom kiselinom kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, visnka kiselina, limunska kiselina, metanesulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, itd.; ili so sa kiselim aminokiselinama kao što su asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, itd.
[0134] Izraz "prolek" označavan estar ili karbonat, koji je obrazovan reagovanjem jedne ili više hidroksilnih grupa jedinjenja formule (I) sa sredstvom za acilovanje supstituisanim sa alkilom, alkoksi ili arilom uobičajenim postupkom da bi se dobio acetat, pivalat, metilkarbonat, benzoat, itd. Dalje, prolek obuhvata takođe estar ili amid, koji je slično obrzoan reagovanjem sa jednom ili više hidroksilnih grupa jedinjenja formule (I) sa αamino kiselinom ili β-amino kiselinom, itd. Pomoću sredstva za kondenzovanje konvencionalnim postupkom.
[0135] Jedinjenja formule (I) takođe obuhvataju smešu stereoizomera, ili bilo koji čist ili suštinski čist izomer. Na primer, prikazano jedinjenje može opciono imati jedan ili više asimetričnih centara na ugljenikovom atomu koji sadrži bilo koji od supstituenta. Prema tome, jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku enantiomera ili diastereomera, ili njihove smeše. Kada jedinjenje formule (I) sadrži dvostruku vezu, prikazano jedinjenje može postojati u obliku geometrijskog izomera (cis-jedinjenja, trans-jedinjenja), i kada jedinjenja formule (I) sadrže nezasićenu vezu kao što je karbonil, tada prikazano jedinjenje može postojati u obliku tautomera, i prikazano jedinjenje takođe obuhvata ove izomere ili njihovu smešu. Polazno jedinjenje u obliku rascemske smeše, entantiomera ili diasteroizomera može biti korišćeno u postupku za dobijanje prikazanog jedinjenja. Kada je prikazano jedinjenje dobijeno u obliku diastereomera ili enantiomera, oni mogu biti odvojeni konvencionalnim postupcima kao što su hromatografija ili frakciona kristalizacija .
[0136] Pored toga, jedinjenja formule (I) uključuju njihovu intramolekulsku so, hidrat, solvat ili polimorfizam.
[0137] Jedinjenja za upotrebu u postupcima prikazanog pronalaska se odnose na lečenje ili prevenciju (uključujući odlaganje u napredovanju ili početku ) "poremećaja u vezi sa glukozom". Kako je ovde korišćeno, izraz "poremećaj u vezi sa glukozom" treba da je definisan kao bilo koji poremećej koji je karakterisan sa ili je razvijen kao posledica povećanih nivoa glukoze. Premećaji u vezi sa glukozom treba da uključuju šećernu bolest, dijabetičku retinopatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, sporo zarastanje rana, rezistencu na insulin, hiperglikemiju, hiperinsulinemiju, povećane nivoe masnih kiselina u krvi, povećane nivoe glukoze u krvi, hiperlipidemiju, gojaznost, hipertrigliceridemiju, sindrom X, dijabetičke komplikacije, aterosklerozu, ili hipertenziju. Posebno, "poremećaj u vezi sa glukozom" je šećerna bolest (šećerna bolest tipa 1 i tipa 2, itd.), dijabetičke komplikacije (kao što su dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija), gojaznost, ili postprandialna hiperglikemija.
[0138] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, poremećaj u vezi sa glukozom je izabran iz grupe koju čine šećerna bolest, dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefopatija, sporo zarastanje rana, rezistenca na insulin, hiperglikemija, hiperinsulinemija, povećani nivoi masnih kiselina u krvi, hiperlipidemija, gojaznost, hipertrigliceridemija, Sindrom X, dijabetičke komplikacije, alteroskleroza i hipertenzija.
[0139] U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, poremećaj u vezi sa glukozom je izabran iz grupe koju čine šećerna bolest tipa 1, šećerna bolest tipa 2, dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija, gojaznost i postprandialna hiperglikemija. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, poremećaj u vezi sa glukozom je izabran iz grupe koju čine šećerna bolest tipa 1, šećerna bolest tipa 2, dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija, gojaznost, i sporo zarastanje rana. U drugom izvođenju prikazanog pronalaska, poremećaj u vezi sa glukozom je izabran iz grupe koju čine slaba glikemijska kontrola, šećerna bolest tipa 2, sindrom X, gestacijski dijabetes, rezistenca na insulin, hiperglikemija. U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska, poremećaj u vezi sa glukozom je šećerna bolest tipa 2.
[0140] U drugom izvođenju, poremećaj u vezi sa glukozom je izabran iz grupe koju čine povećani nivo glukoze u krvi, predijabetes, pogoršana oralna toleranca glukoze, slaba glikemijska kontrola, šećerna bolest tipa 2, sindrom X (takođe poznat kao metabolički sindrom), gestacijski dijabetes, rezistenca na insulin, i hiperglikemija.
[0141] Lečenje poremećaja u vezi sa glukozom može obuhvatati snižavanje nivoa glukoze , poboljšanje glikemijske kontrole, smanjenje rezistence na insulin i / ili sprečavanje razvoja poremećaja u vezi sa glukozom (na primer prevenciju pacijenata koji pate od pogoršane oralne tolerace glukoze ili povišenih nivoa glikoze od razvijanja šećerna bolest tipa 2).
[0142] Kako je ovde korišćeno, izrazi "sindrom X", "metabolički sindrom" i "metabolički sindrom X" treba da označavaju poremećaj koji ispoljava faktore rizika za razvijanje šećerne bolesti tipa 2 i kardiovaskularne bolesti i karakterisan je rezistencom na insulin i hiperinsulinemijom i može biti praćen sa jednim ili više sledećih: (a) intolerancom na glukozu, (b) dijabetesom tipa 2, (c) dislipidemijom, (d) hipertenzijom i (e) gojaznosću.
[0143] Izraz "subjekt" kako je ovde korišćen se odnosi na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je predmet ovog lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
[0144] Kako je ovde korišćeno, izraz "kompozicija" ima nameru da obuhvati proizvod koji sadrži posebne sastojke u određenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji dovodi, direktno ili indirektno od kombinacija posebnih sastojaka u određenim količinama.
[0145] Kako je ovde korišćeno, osim ukoliko nije drugačije navedeno, izrazi "lečenje", "tretman" i slično, uključuju upravljanje i brigu o subjektu ili pacijentu (poželjno sisaru, poželjnije čoveku) u cilju borbe protiv bolesti, stanja, ili poremećaja i uključuje davanje jedinjenja prikazanog pronalaska za sprečavanje početka simptoma ili komplikacija, ublažavanje simptoma ili komplikacija ili eliminisanja bolesti, stanja ili poremećaja.
[0146] Kako je ovde korišćeno, osim ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "prevencija" treba da obuhvata (a) smanjenje frekvence jednog ili više simptoma; (b) smanjenje intenziteta jednog ili više simptoma; (c) odlaganje ili izbegavanje razvijanja dodatnih simptoma; i / ili (d) odlaganje ili izbegavanje razvoja poremećaja ili stanja.
[0147] Osoba iz struke će znati da kada se prikazani pronalazak odnosi na postupke prevencije, subjekt kome je to potrebno (tj. subjekt kome je potrebna prevencija) treba da obuhvata bilo kog subjekta ili pacijenta (poželjno sisara, poželjnije čoveka) koji je imao ili kod koga se javio bar jedan simptom poremećaja, bolesti ili stanja koje treba sprečiti. Dalje, subjekt kome je to potrebno može dodatno biti subjekt (poželjno sisar, poželjnije čovek) kod koga se nije javio bilo koji od simptoma premećaja, bolesti ili stanja koje se sprečavaju, ali za koje je procenjeno od strane lekara, kliničara ili drugog medicinskog profesionalca procenjeno da postoji rizik od razvijanja pomenutog poremećaja, bolesti ili stanja. Na primer, može se smatrati da je subjekt u riziku od razvijanja poremećaja, bolesti ili stanja (i prema tome postoji potreba za prevenciju ili preventivno lečenje) kao posledice medicinske istorije, uključujući ali bez oraničenja, istoriju familije, predispoziciju, istovremeno postojeće (komorbidne) poremećaje ili stanja, genetsko testiranje i slično.
[0148] Izraz "terapeutski efikasna količina" kako je ovde korišćeno, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor na sistem tkiva, životinje ili čoveka zahtevanu od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koje obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
[0149] Kada se prikazani pronalazak odnosi na zajedničku terapiju ili kombinovanu terapiju, koja obuhvata davanje (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, "terapeutski efikasna količina" treba da označava količinu kombinacije sredstava uzetih zajedno tako da kombinovani efekat izaziva željeni biološki ili mediciinski odgovor. Na primer, terapeutski efikasna količina zajedničke terapije koja obuhvata davanje (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bi bila količina (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje uzete zajedno ili sekvencionalno imaju kombinovani efekat koji je terapeutski efikasan. Dalje, osoba iz struke zna da u slučaju zajedničke terapije sa terapeutski efikasnom količinom kao u gornjem primeru, količina (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili količina (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pojedinačno mogu ili ali ne moraju biti terapeutski efikasne.
[0150] Osoba iz struke će dalje znati da izraz "terapeutski efikasna količina" zajedničke terapije obuhvata davanje (a) gliburida, i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli znači da količina gliburida i količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja kada se uzme zajedno ili sekvencionalno ima kombinovani efekat koji je terapeutski efikasan; i dalje da količina svake od pomenutih komponenti pojedinačno može, ali ne mora biti terapeutski efikasna.
[0151] Osoba iz struke će dalje zantati da "terapeutski efikasna količina" zajedničke terapije obuhvata davanje (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (c) sulfoniluree (poželjno gliburida) ili njene farmaceutski prihvatljive soli treba da znači da svaka od komponenti koje su uzete zajedno ili sekvencionalno imaju kombinovani efekat koji je terapeutski efikasan; i dalje da količina svake od komponenti pojedinačno može ali ne mora biti terapeutski efikasna.
[0152] Kako je ovde korišćeno, izrazi "zajednička terapija" i "kombinovana terapija" označavaju lečenje subjekta kome je potrebno davanjem (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono (c) sulfoniluree (poželjno gliburida) ili njene farmaceutski prihvatljive soli, gde (a) metformin ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono (c) sulfonilurea (poželjno gliburid) ili njena farmaceutski prihvatljiva so su davani na bilo koji pogodan način, simultano, sekvenciono, odgovjeno ili u jednom farmaceutskom doznom obliku. Gde (a) metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono (c) sulfonilurea (poželjno gliburid) ili njena farmaceutski prihvatljivu so su davani u odvojeni doznim oblicima, a broj dnevnih doza za svako jedinjenje može biti isti ili različit. (a) Metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono (c) sulfonilurea (poželjno gliburid) ili njena farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti davane istim ili različitim putem. Primeri pogodnih postupaka obuhvataju, ali bez ograničenja, oralni, intravenski, (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, i rektalni. Jedinjenje mogu takođe biti davana direktno u nervni sistem uključujući, ali bez ograničenja, intracerebralnim, intraventrikularnim, intracerebroventrikularnim, intratekalnim, intracisternalnim, intraspinalnim i / ili peri-spinalnim putem davanjem pomoću intrakranialnim ili intravertrebralnim iglama i / ili kateterima sa ili bez uređaja sa pumpama. (a) Metformin ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i opciono (c) sulfonilurea (poželjno gliburid) ili njena farmaceutski prihavatljiva so mogu biti davane prema simultanim ili promenjivim režimima, u isto ili različito vreme u toku terapije, konkurentno u izdeljenim ili pojedinačnim oblicima . Osoba iz struke će dalje znati da gornja diskusija koja se odnosi na "zajedničku terapiju" i "kombinovanu terapiju" se slično odnosi na zajedničku terapiju ili kombinovanu terapiju za lečenje poremećaja u vezi sa glukozom koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno (a) gliburida, i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0153] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od ovih kvantitativnih izraza su navedeni kao opseg od oko količine X do oko količine Y. Razume se da gde je citiran opseg, opseg nije ograničen na navedene gornje i donje granice, nego pre uključuje pun opseg od oko količine X do oko količine Y, ili bilo koje njihove količine ili njenog opsega.
[0154] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nije kvalifikovani sa izrazom "oko". Razume se da bilo da je izraz "oko" korišćen eksplicitno ili nije, bilo koja ovde data količina se smatra da se odnosi na tačnu datu vrednost, i takođe se misli da se odnosi na aproksimaciju takve date vrednosti koje bi se razumno mogle uzvesti na osnovu stručnjaka iz ove oblasti, uključujući aproksimacije usled eksperimentalnih uslova i/ili merenja za takve date vrednosti.
[0155] Prikazani pronalazak dalje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska ovde opisane kao aktivni sastojak mogu biti pripremljene intenzivnim mešanjem (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutskim ekscipijentom prema konvencionalim tehinikama formulisanja.
[0156] Prikazni opis dalje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže (a) gliburid, i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Ovde opisane farmaceutske kompozicije prema prikazanom opisu kao aktivni sastojak mogu biti pripremljene bliskim mešanjem (a) gliburida, i (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutskim ekscipijentom prema konvencionalnim tehnikama formulisanja.
[0157] Prikazani pronalazak dalje sadrži farmaceutske kompozicije koje sadrže (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (c) sulfonilureu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska ovde opisane kao aktivni sastojak mogu biti pripremljene bliskim mešanjem (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli i (c) sulfoniluree ili njene farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutskim ekscipijentom prema konvencionalnim tehikama faramceutskog formulisanja.
[0158] Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može biti u razvnovrsnim oblicima u zavisnosti od željenog puta primene (npr., oralni, parenteralni). Prema tome, za tečne oralne preparate kao što su suspenzije, eliksire i rastvore, pogodni ekscipijenti i aditivi uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, koregense ukusa, sredstva za održavanje, stabilizatore, sredstva za bojenje; za čvrste preparate, kao što su prahovi, kapsule i tablete, pogodni ekscipijenti i aditivi uključuju, sredstva za granulisanje, lubrikasne, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje, hidrofilne polimere za kontrolu oslobađanja leka, hidrofobne polimere za kontrolu oslobađanja leka, sredstva za kvašenje i slično. Čvrsti oralni preparati mogu takođe biti obloženi sa supstancama kao što su šećeri, celulozni etri i akrilni polimeri za produženo oslobađanje ili mogu biti entero obloženi tako da menjaju glavno mesto apsorpcije. Za parenteralno davanje, ekscipijent će se uglavnom sastojati od sterilne vode i drugi sastojci mogu biti dodati da povećaju rastvorljivost ili održavanje. Injektibilne suspenzije ili rastvori mogu takođe biti pripremljeni korišćenjem vodenih ekscipijenata zajedno sa odgovarajućim aditivima.
[0159] Da bi se pripremile farmaceutske kompozicije, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i / ili (b) sulfoniluree (poželjno gliburida) ili njene farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivnih sastojaka, blisko su izmešani sa farmaceutskim ekscipijentom prema konvencionalnim tehnikama formulisanja, pri čemu ekscipijent može biti u veoma različitim oblicima u zavisnosti od oblika preparata poželjnog za davanje, npr., oralni ili parenteralni kao što su intramuskularni. Pri pripremanju kompozicija u oralnom doznom obliku, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma može biti korišćen. Prema tome, za tečne oralne preparate, kao što su na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni ekscipijenti i aditivi uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, sredstva za davanje ukusa, sredstva za održavanje, sredstva za bojenje i slično; za čvrste oralne preparate kao što su, na primer, prahovi, kapsule, i tablete (uključujući obložene tablete), pogodni ekscipijenti i aditivi uključuju razblaživače, sredstva za granulisanje, lubrikante, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje, hidrofilne polimere za kontrolisanje oslobađanja leka, kontrolisanje oslobađanja leka ili hidrofobne polimere, sredstva za kvašenje, i slično. Zbog lakoće davanje, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnihi oralni dozni jedinični oblik, u kom slučaju je očigledno korišćen čvrsti farmaceutski ekscipijent. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene šećerom ili mogu biti entero obložene standarnim tehnikama. Za parenteralne preparate, ekscipijent će uglavnom biti sterilna voda, pored drugih sastojaka koji mogu biti uključeni, na primer, sredstva za pomaganje rastvorljivosti ili održavanja. Injektibilne suspenzije mogu takođe biti pripemljene, u kom slučaju takođe mogu biti korišćeni odgovarajući tečni ekscipijenti, mogu biti korišćena sredstava za suspendovanje i slično. Ovde opisane farmaceutske kompozicije će sadržati, po doznoj jedinici, npr., tablete, kapsule, praha, injekcije, kašičice i slično, količinu aktivnog sastojka neophodnu za davanje efikasne doze kao što je gore opisano. Farmaceutske kompozicije će ovde sadržati po doznoj jedinici npr., tablete, kapsule, praha, injekcije, supozitorije, kašičice i slično, od oko 0.01 do oko 2,000 mg, ili bilo koju količinu ili opseg u kome je, nezavisno, svaki od (a) metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i / ili (c) sulfonilureeu (poželjno gliburida) ili njene farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije ovde opisane mogu biti date u pogodno izabranim terapeutski efikasnim dozama, koje mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenata, ozbiljnosti uslova koji se leče i jedinjanja koje se koristi. Pri upotrebi mogu biti korišćeni ili dnevno davanje ili postperiodično doziranje.
[0160] Poželjno ove farmaceutske kompozicije su u jediničnim doznim oblicima kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, sterilni parenterlani rastvori ili suspenzije, odmereni aerosoli ili tečni sprejevi, kapi, ampule, uređaji za autoinjekciju ili supozitorije; za oralno parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno davanje, ili za davanje inhalacijom ili insuflacijom . Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti prikazana u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljno ili jednom mesečno; na primer, nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što su dekanoatna so, mogu biti adaptirane da se obezbedi depo preparat za intramuskularnu injekciju.
[0161] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak(ci) su pomešani sa farmaceutskim ekscipijentom, npr. konvencijalna sredstva za tabletiranje kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume, i drugi farmaceuski razblaživači, npr.voda, da bi se obrazovala čvrsta fomulacija kompozicije koja sadrži smešu aktivnog sastojka(aka). Tablete ili pilule farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način formulisane da obezbeđuju dozni oblik koji omogućava prednosti produženog davanja. Na primer, tableta ili pilula mogu sadržati unutrašnju doznu i spoljašlju doznu komponentu, od kojih je poslednja u obliku koverte preko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene entero slojem koji služi da spreči raspadanje u želudcu i omogući unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u dvanaestoplačno crevo ili da se odloženo oslobodi. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve entero slojeve ili obloge, kao što su materijali koju uključuju brojne polimerne kiseline sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0162] Tečni oblici u koje farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti uključene za oralno davanje ili injekcijom uključuju vodene rastvore, pogodne aromatizovane rastvore, vodene ili uljane suspenzije, aromatizirane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva. Pogodna sredstva za dispergovanje ili suspendovanje za vodene suspenzije, uključujući sintetičke i prirodne gume kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, polivinilpirolidon ili želatin.
[0163] Pogodno, farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti davane u pojedinačnom doznom obliku, ili ukupna dnevna foza može biti davana u izdeljenim dozama kao dve, tri ili četiri dnevne doze. Dalje, farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska će biti davane u intranazalnom obliku preko lokalne upotrebe pogodnih intranazalnih sredstava ili pomoću transdermalnih flastera za kožu dobro poznatih osobama iz struke. Da bi se dali u obliku transdermalnog sistema za davanje, dozno davanje će, naravno biti kontinualno pre nego prekidnim doznim režimom.
[0164] U izvesnim izvođenjima, za oralno davanje u obliku tablete ili kapsule, aktivna kompomenta(e) leka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim ekscipijentom etanol, glicerol, voda i slično. Pore toga, kada je pogodno ili neophodno, pogodna vezivna sredstva; lubrikanti, sredstva za raspadanje i sredstva za bojenje mogu takođe biti inkorporisani u smešu. Pogodna sredstva uključuju , bez ograničenje, skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili laktoza, zaslađivači, prirodne ili sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Sredstva za dezintegraciju, bez ograničenja, skrob, natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarameloza, krospovidon, metil celuloza, agar, bentonit, ksantan guma, i slično. Tečni dozni oblici u pogodno obojenim sredstvima za suspendovanje ili sredstvima za dispergovanje kao što su sintetičke ili prirodne gume, na primer, tragakant, akacija, metil-celuloza i slično. Za parenteralno davanje, poželjni su sterilna suspenzija i rastvori. Izotonični preparati koji generalno sadrže pogodna sredstva su uključeni kada je potrebno intravensko davanje.
[0165] Farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti pripremljene prema poznatim postupcima i koriste poznate postupke i opremu, kao što je opisano, na primer u Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 to 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); and Chemical Engineer, Hixon, pp.94-103 (1990).
[0166] Granule farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu, na primer, biti pripremljene usitnjavanjem, koje dovodi do željene količine aktivnog sastojka i željene veličine bilo kog propratnog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Pogodna sredstva za dobijanje željenih čestica uključuju, ali bez ograničenja, granulaciju, sušenje raspršivanjem, sejanje, liofilizaciju, mrvljenje, mlevenje, mlazno mlevenje, mikronizaciju i seckanje da bi se dobila nameravna veličina čestica. Postupak može biti izveden smanjenem veličine opreme, kao što su mlinovi za mikropulverizaciju, mlinovi za mlevenje sa energijom fluida, mlinovi za mlevenje, mlinovi sa valjcima, mlinovi sa čekićem, mlin za usitnjavanje, mlin gonič, mlin sa kuglama, mlin sa vibrirajućim kuglama, udarni mlin za sprašivanje, centrifugalni mlin na prah, gruba drobilica i fina drobilica. Veličina čestica može biti utvrđena sejanjem, uključujući ’grizzly’ sito, ravno sito, vibrirajuće sito, sito koje se okreće, sito koje se trese , sito koje osciluje i recipročna sita. Granule su zatim, na primer, presovane prema poznatim postupcima da bi se dobila tableta.
[0167] Granule za farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska mogu alternativno biti proizvedene prema vlažnim granulacionim tehnikama. U vlažnim granulacionim tehnikama, čvrste čestice su pokvašene i vezane zajedno sa rastvorom za vezivanje koji se sastoji suštinski od granulacionog rastvarača, vezivnog sredstva i opciono drugih ekscipijenata. Aktivno sredstvo (na primer, jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) može biti granulisano kao čvrste čestice zajedno sa ili bez drugih čvrstih ekscipiejanta, ili je delimično rastvoreno u rastvoru vezivnog sredstva. Čvrste čestice mogu biti pomešane mehaničkim mešanjem (korišćenjem na primer, miksera sa visokim ili sa niskim smicnajem) ili mogu biti fluidizirane sa gasom (kao granulacijom u fluidnom sloju). Granulaciona tečnost se dodaje do dobijanja vlažne smeše, pri čemu je vlažna masa smeše zatim pod dejstvom sile propuštena kroz prethodno određeno sito i osušena u sušilici sa fluidnim slojem. Smeša je osušena za oko 18 do oko 24 sata na temperaturi u opsegu od oko 24°C do oko 35°C u peći sa uvođenjem vazduha. Suve granule su zatim raspoređene po veličini, prema poznatim postupcima. Osušne granule su zatim razvrstane po veličini. Zatim, magnezijum stearat, ili drugi pogodni lubrikanti (ukoliko je pogodno) i drugi materijali ekscipijenata (kada je potrebno) su dodati u granulat, i granulat je stavljen u samlevenu posudu peska mešanu u posudi mlina 10 minuta. Za pripremanje tableta, dobijena ompozicija je pritisnuta u sloj, na primer, u Manesty® prsedu ili Korsch LCT presu. U primeru, brzina prese je postavljena na 15 oum i mksimalno opeterećenje je postavljeno na oko 4 tone.
[0168] Alternativno, aktivni sastojak i ekscipijent(i) mogu biti pomešani sa sprašenim sastojcima u granulatoru sa fluidnim slojem. Pošto su sprašeni sastojci suvi meleveni u granulatoru, granulacioni fluid, na primer, polivinilpirolidon u vodi, je raspršen na prahove. Dobijeni aglomerisani materijali su zatim osušeni u granulatoru. Ovaj postupak granuliše sve sastojke prisutne u njemu dok se dodaje tečnost za granulaciju. Pošto su granule osušene, lubrikant, kao što su stearinska kiselina ili magnezijum stearat, je pomešan u granulat pomoću mešalice npr., V-mešalice ili sabirne mešalice (engl.tote blender). Granule su zatim presovane i obložene na gore opisani način.
[0169] Primeri rastvarača pogodnih za proizvodnju komponenata farmaceutske kompozicije sadrže vodene ili inertne organske rastvarače koji ne štete materijalima koji se nalaze u sistemu. Rastvarači široko uključuju članove izabrane iz grupe koju čine vodeni rastvarači , alkoholi, ketoni, esteri, etri, alifatični ugljovodonici, halogenovani rastvarač, cikloalifatici, aromatici, heterociklični rastvarači i njihove smeše. Tipičan rastvarač uključuje aceton, diaceton alkohol, metanol, etanol, izopropil alkohol, butil alkohol, metil acetat, etilacetat, izopropil acetat, n-butil acetat, metil izobutil keton, metil propil keton, n-heksan, n-heptan, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monoetil acetat, metilen dihlorid, etilen dihlorid, propilen dihlorid, ugljenik tetrahloridenitroetan, nitropropan tetrahloroetane, etil etar, izopropil eta, cikloheksan, ciklooktan, benzen, toluen, nafta, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, diglim, voda, vodeni rastvarači koji sadrže neroganske soli kao što su natrijum hlorid, kalcijum hlorid, i slično, i njihove smeše kao što su aceton i voda, aceton i metanol, aceton i alkohol, metilen dihlorid i metanol, i etilen dihlorid i metanol.
[0170] Kada je poželjno, može biti korišćeno oblaganje u kotlu da bi se dobio kompletan dozni oblik. U sistemu za oblaganje u sudu, kompozicija za oblaganje je neneta sukcesivnim raspršivanjem na komprimovanu tabletu, zajedno sa prevrtanjem u rotacionom kotlu. Kotao za oblaganje je uobičajeno korišćen zbog njegove dostupnosti na komercijalnoj skali. Druge tehnike mogu biti korišćene za prevlačenje tableta. Jednom kada su obložene tablete su osušene, na primer, ista oprema peći sa uvođenjem vazduha ili peći sa kontrolisanom temperaturiom ili vlažnošću da bi se oslobodio dozni oblik od rastvarača je korišćen u proizvodnji. Uslovi za sušenje su konvencionalno izabrani na bazi dostupne opreme, uslova okoline, rastvarača, obloga, debljine obloga i slično.
[0171] Druge tehnike mogu takođe biti korišćene. Na primer, neke alternativne tehnike koriste postupak suspendovanja u vazduhu. Ovaj postupak se sastoji od suspendovanja i prevrtanja tableta u struji vazduha, do nanošenja obloge. Postupak suspendovanja u vazduhu je opisan u, na primer, U.S. Patent No.2,799,241; u J. Am. Pharm. Assoc., Vol.48, pp. 451-459 (1959); i, ibid., Vol.49, pp.82-84 (1960). Tableta takođe može biti obložena sa Wurster® uređajem za suspendovanje u vazduhu u kome je korišćen, na primer, metilen dihlorid metanol kao korastvarač za materijal za prevlačenje. Aeromatic® uređaj za prevlačenje u suspenziji vazduga može biti korišćen sa korastvaračem.
[0172] Zajednička terapija koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema prikazanom pronalasku može biti davana u bilo kojoj od gore navedenih kompozicija i prema doznim režimima ustanovljenim u ovoj oblasti tehnike kad god je potrebno lečenje poremećaja u vezi sa glukozom.
[0173] Zajednička terapija koja obuhvata (a) gliburid, i (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema prikazanom pronalasku može biti davana u bilo kojoj od gore navedenih kompozicija i prema doznim režimima ustanovljenim u ovoj oblasti tehnike kad god je potrebno lečenje bolesti u vezi sa glukozom .
[0174] Zajednička terapija koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sulfonilureu (poželjno gliburid) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, prema prikazanom pronalasku može biti davana u bilo kojoj od gore navedenih kompozicija i prema doznim režimima ustanovljenim u ovoj oblasti tehnike kad god je potrebno lečenje bolesti u vezi sa glukozom .
[0175] U jednom izvođenju, za oralno davanje, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže, 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850, 1000, 1500 ili 2000 milligrama metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (poželjno metformin hidrohlorida); i dalje sadrže 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 ili 500 milligrama jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom izvođenju, za oralno davanje, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže, 1.0, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15 ili 20 miligrama, gliburida; i sadrže još 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 ili 500 miligrama jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom izvođenju, za oralno davanje, kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže, 50, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850, 1000, 1500 ili 2000 miligrama metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (poželjno metformin hidrohlorida); dalje sadrže 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 ili 500 miligrama jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (poželjno jedinjenja formule (I-X) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili jedinjenja formule (I-Y) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), i dalj sadrži 1.0, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15, 20, 25, 50, 100, 250, 500 ili 1000 miligrama, sulfoniluree ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0176] Poželjno, metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (poželjnije, metformin hidrohlorid) je davan u doznom nivou od oko 0.01 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne mase dnevno, ili od oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu. Poželjno, opseg je od oko 1.0 do oko 50.0 mg/kg telesne mase dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjnije, od oko 5 mg/kg do oko 30 mg/kg, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjnije, od oko 5 do oko 20 mg/kg telesne mase dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg. U jednom izvođenju, efikasna količina metformina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je snabdevena u doznom opsegu od 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg ili 2000 mg, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu.
[0177] Poželjno, gliburid je davan u doznom nivou od oko 0.01 mg/kg do oko 0.5 mg/kg telesne mase dnevno, ili od oko 0.01 mg/kg do oko 0.3 mg/kg telesne mase dnevno, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu. U jednom izvođenju, efikasna količina gliburida je snabdevena u doznom nivou od 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg, 7.5 mg, 10.0 mg, 12.5 mg, 15 mg, ili 20 mg, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu.
[0178] Poželjno, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davano u doznom nivou oko 0.01 mg/kg do oko 500 mg/kg telesne mase dnevno, ili 0.01 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne mase dnevno, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu. Poželjno, opseg je od oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjnije, od oko 0.05 mg/kg do oko 10 mg/kg, ili bilo koja količina ili njen opseg, poželjnije, od oko 1 do oko 5 mg/kg telesne mase dnevno, ili bilo koja količina ili njen opseg. U jednom izvođenju, efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je snabdevena u doznom nivou od 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu. Poželjno, sulfonilurea ili njena farmaceutski prihvatljiva so je davana u doznom nivou od oko 0.01 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne mase dnevno, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu. Poželjno, opseg je od oko 0.01 do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno. U jednom izvođenju, efikasna količina sulfoniluree ili njene farmaceutski prihvatljive soli je snabdevena u doznom opsegu 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 500 mg, 100 mg, ili u bilo kojoj količini ili njenom opsegu. Zajednička terapija prikazanog pronalaska može biti davana režimom 1 do 4 puta dnevno.
[0179] Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određene od strane osoba iz stuke, i variraće od na primer, načina davanja, jačine preparata, načina davanje, i napredovanja bolesnog stanja. Pored toga, faktori udruženi sa posebnim pacijentom koji se leči uključuju starost pacijenta, masu, ishranu i vreme davanja, će dovesti do potrebe za podešavanjem doza .
[0180] Osoba iz struke će znati, da oba in vivo i in vitro ispitivanja koriste pogodne, poznate i generalno privaćene ćelijske i životinjske modele predviđaju sposobnost testiranih jedinjenja ili zajedničke terapije za lečenje ili prevenciju datih poremećaja. Osoba iz struke će dalje znati da humana klinička ispitivanja uključuju prva na ljudima, dozna rangiranja i ispitivanja efikasnosti, na zdravim pacijentima i / ili onima koji pate od datog poremećaja, koja mogu biti završena prema postupcima dobro poznatim u kliničkoj i medicinskoj oblasti.
[0181] Sledeći primeri du dati kao pomoć u razumevanju pronalaska i nije namera i ne treba smatrati da ograničavaju na bilo koji način pronalazak dat u patenim zahtevima koji slede .
[0182] Sposobnost i neočekivani sinergjski efekat zajedničke terpaije metformina i jedinjenja formule (I) za lečenje poremećaja u vezi sa glukozom, na primer, šećerne bolesti tipa 2 i sindroma X, je zasnovano na sledećem ispitivanju na životinjama.
Primer 1: In vivo ispitivanje na mišu
[0183] Muški C57BL/6 miševi (ukupno 100 miševa) su nahranjeni sa hranom bogatom mastima pri starosti od 3 nedelje do 6 nedelja (ukupno 3 nedelje). Posle 3 nedelje na ishrani bogatoj mastima, svi miševi su primili jednu dozu ip injekcije Steptozotocina (STZ) (100 mg/kg, u 0.05 mol/L limunskoj kiselini, pH4.5, 10mg/ml). Svi miševi su zatim držani na ishrani bogatoj mastima u toku još 3 nedelje. Oni miševi sa nivoima glukoze posle gladovanja > 7 mM i <15 mM su odabrani za ispitivanje.
[0184] Na početku perioda pre doziranja, svakom mišu je dodeljen predozni broj, koji je bio označen na kartici kaveza. Posle priključivanja u dozne grupe, svakakom mišu je dodaljen jedinstveni identifikacioni broj za ispitivanje (koji če biti naznačen na kartici kaveza) i identifikovan je trajnim markerom na njegovom repu. Miševi su smešteni po 5 miševa po kavezu od nerđajućeg čelika. Soba za ispitivanje je održavana na ciklusu svetlo /mrak 12-sati (ciklus svetlo /mrak mogao je biti prekinut za aktivnosti u vezi sa ispitivanjima), u okviru temperaturnog opsega 64°F do 79°F, i opsega relativne vlažnosti 30% do 70%.
Opsezi temperature i vlažnosti će biti praćeni higrotermografski . Miševi su napajani ad libitum (osim kada je zabeleženo) sa ishranom bogatom mastima pripremljenom u Southern University. Voda je obezbeđena ad libitum u flašama za vodu.
Plan ispitivanja:
[0185] Period karantina je bio 5 dana. Testirano jedinjenje ili nosač su davani oralnom gavažom. Dozni nivoi su izabrani da predstavljaju opseg izlaganja sa farmakološkim efektima.
[0186] Miševi su izabrani na osnovu procena pre doziranja dana -1 i nasumično su dodeljeni u grupe korišćenjem postupka kompjuterske nasumične raspodele na osnovu telesne mase i nivoa glukoze u krvi posle gladovanja. Srednje vrednosti telesne mase i nivoa glukoze u krvi posle gladovanja su bili slični (u okviru < 5% varijacije).
[0187] Miševi su nasumično podeljeni u šest grupa za testiranje od 10 miševa po grupi. Svaka grupa je tretirana u toku 3 nedelje, oralnim davanjem, jednog od sledećih režima: (a) nosača; (b) jedinjenja formule (I-Y) 1 mg/kg; (c) jedinjenja formule (I-Y) 10 mg/kg; (d) metformina 500 mg/kg; (e) kombinacije jedinjenja formule (I-Y) 1 mg/kg i metformina 500 mg/kg; i (f) kombinacije jedinjenja formule (I-Y) 10 mg/kg i metformin 500 mg/kg.
[0188] Dana 1 (prvi dan doziranja), započelo je doziranje na svim doznim nivoima. Sve grupe su zatim dozirane u toku 20 dodatnih dana. Sledeći farmakološki parametri su mereni u toku i na kraju ovog ispitivanja: (a) glukoza u krvi posle jela je merena dana 1, 7, 14, i 21 dana pre doziranja; (b) telesna masa svakog miša je merana dana -1 (za svrstavanje u grupe), 1, 7, 14, i 21, posle merenja glukoze u krvi; i (c) 24 h unos hrane (srednja vrednost 5 miševa po kavezu) su mereni dana 1, 7, 14, i 20.
[0189] Dana 18 tretmana, miševi su izgladneli u toku noći (5 pm -8 am), posle promene u novi kavez. Sledeće jutro, određeni su bazalni nivoi glukoze u krvi posle gladovanja. Zatim, glukozni rastvor (20% glukoze, 2 g/kg telesne mase, 1 ml/100 g telesne mase, sveže pripremljen pre testa oralne glukozne tolerance , (OGTT) dat je oralnom gavažom. Nivoi glukoze u krvi su mereni korišćenjem krvi iz repa u toku 30, 60, i 120 min posle izazivanja glukozom. Hrana je zamenjena posle zadnje vremenske tačke merenja glukoze u krvi.
[0190] Farmakološka značajnost bilo kog nalaza je određena na osnovu statistički analiziranih kontrolnih podataka istorije. Statističke analize su izvedene korišćenjem GraphPadPRISM.
[0191] Jedinjenje formule (I-Y) samo i u kombinaciji sa metforminom je testirano prema postupku koji je gore opisan, sa datim dole rezultatima u Tabeli 1,.
Tabela 1: in vivo Rezultati testa na miševima
Primer 2: in vivo Ispitivanje na mišavima
[0192] Muški ob/ob miševi (stari 8-nedelja, ∼50g) su smešteni po 2 miša po kavezu u temperaturno kontrolisanu sobu sa ciklusom svetlo/mrak 12sati. Miševima je omogućen ad libitum pristup vodi i hrani (komercijalna hrana). Miševi su grupisani u 6 testiranih grupa na osnovu njihove telesne mase i nivoa glukoze u krvi posle jela, kao što je zabeleženo dole u tabeli 2.
Tablela 2: Grupe tretiranih miševa
Plan ispitivanja:
[0193] Prvog jutra, miševi su grupisani kao što je gore zabeleženo i nahranjeni glukozom. Zatim su miševi dozirani sa nosačem ili testriranim jedinjenjem(ima) pomoću gavaže 4:00 pm svakog dana u toku 22 dana q.d. Jedinjenje formule (I-X) je dozirano 1mg/kg ili 10 mg/kg (kako je zabeleženo dole u tabeli sa rezultatima) sa ili bez tretmana sa metforminom HCI pri dozi od 250 mg/kg.
[0194] Telesna masa, unos hrane i nivoi glukoze u krvi posle jela su mereni nedeljno. Test oralne tolerance glukoze (OGTT) je izveden na miševima dana 18., posle celonoćnog gladovanja. Koncentracije glukoze 0.5 g/kg TM, a i nivoi glukoze u krvi OGTT su mereni pomoću Glukometra u t0(pre doziranja glukoze), t30, t60, i t120što odgovara 30, 60 i 120 minuta posle davanja. Davani glukozni rastvor je pripremljen kao 0.5 g/kg pomoću 12.5% glukoze, 1 ml/250 g TM.
[0195] Nakon završetka ispitivanja, krajnja telesna masa i nivo glukoze u krvi su sakupljeni i miševi u svakoj grupi su žrtvovani da se sakupi krv za biohemijske analize, uključujući nivoe glukoze u krvi, nivoe glukoze u krvi pri galdovanju, nivoe glukoze u krvi u toku OGTT, promene insulina u plazmi i telesne mase.
[0196] Jedinjenja formule (I-X) sama i u kombinaciji sa metforminom su testirana prema gore opisanim postupcima, sa dole datim rezultatima u tabeli 3,.
Tabela 3: in vivo Rezultati testa na ob/ob miševima
[0197] Rezultati u gornjoj tabeli 3 ukazuju da jedinjenja formule (I-X) pri 10 mg/kg značajno smanjuju nivoe glukoze u krvi i poboljšavaju ekskurziju glukoze u toku OGTT. Ovi rezultati dalje ne pokazuju aditivne ili sinergijske efekte kod miševa koji su tretirani sa kombinacijom metformina i jedinjenja formule (I-X). Dodatno, rezultati pokazuju da metformin pri 250 mg/kg nema efekat na kontrolu glukoze u krvi, sugerišući da ob/ob miš nije pogodan model za pokazivanje aktivnosti metformina (dati mehanizam kojim metformin deluje na nivoe glukoze). Nedostatak aditivnog i/ili sinergijskog efekata za kombinaciju jedinjenja formule (I-X) i metformina, se veruje da je rezultat ograničenja ovog modela u pokazivanju poznate antidijabetičke aktivnosti.
Primer 3
Farmaceutska kompozicija -Kombinacija metformin hidrohlorida i jedinjenja formule (I-X)
[0198] Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži metformin hidrohlorid i jedinjenje formule (I-X) je pripremljena kao što sledi, sa donjom tabelom 4, koja daje komponente u formulaciji. Metformin HCI je nabaveljen kao komercijalno dostupna lekovita supstanca ( Drug Substance -DS) from Solmag S.P.A Mulazzano (Via Della Vittoria 89, 26837 Cassino d’ Alberi, Mulazzano, Italy).
Tabela 4: Formulacija kombinovane tablete
[0199] Metformin hidrohlorid, jedinjenje formule (I-X), mikrokristalna celuloza (MCC) i natrijum kroskarameloza su prosejani i pomešani u Bohle mešalici sa bunkerom (L.B Bohle Maschinen Verfhren GmbH, Ennigerloh, Germany). Dobijeni materijali su fluidizirani u Glatt procesoru sa fluidni slojem (Glatt Air Techniques, Ramsay, NJ) sa brizgaljkom od 1.0 mm i glavom raspršivača podešenom na 2. Vezivno sredstvo (Povidone K29/32), kao 6% mas/mas rastvor čvrstih supstanci u vodi, je zatim raspršen na dobijene granule. Nivo vlage i granulacioni rast su praćeni u toku postupka sa uzorcima sakupljanim svakih 10 minuta postupka. Uravnoteženost vlage je korišćena da se odredi gubitak pri sušenju (loss on drying-LOD).
[0200] Osušenom granulatu je zatim dodat lubrikant sa prosejanim mageneziju stearatom u Bohle mešalici sa bunkerom. Krajnja smeša je komprimovana u tablete na rotacionoj presi, Fette 1200i (Fette GmbH, Schwarzenbek, Germany) snabdevenoj sa 0.830" X 0.4095" D-alatom i hranilicom niskog kvaliteta. Partija je komprimovana pomoću dve stanice do ciljanje mase tablete. Pet različitih kompresionih profila je korišćeno da se proizvedu tablete.
[0201] Za pet kompresionih profila pod-partije, varijacije mase tabelete su bile manje od 1% i njihova trošljivost je bila manja od 0.5%. Tvrdoća tableta je povećana kompresijom od 16 kp na 14.6 KN kompresije do 25 kp pri 31.3 KN kompresiji, i odgovarajuća debljina tableta je opala od 7.32 ± 0.3 mm pri 14.6 KN do 6.84 ± 0.3 mm pri 31.3 KN. Vreme dezintegracije je povećano sa kompresijom od oko 4:50 min na 14.6 KN kompresijom do oko 9:40 min na 31.3 KN. Mera brzine rastvaranja pokazala je da je za 30 minuta, između oko 85% do oko 93% jedinjenja formule (I-X) oslobođeno, i da je oslobođeno između oko 94% i oko 99% metformin hidrohlorida.

Claims (15)

  1. Patenti zahtevi 1. Metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja obuhvata (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) jedinjenje formule (I)
    gde je prsten A
    gde je R<1a>atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
    gde je R<4a>fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, karbamoil grupa, ili mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa, i R<5a>je atom vodonika; i Y je -CH2-; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koja sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat i skrob; (d) između 1% i10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje izabranog je iz liste koja sadrži natrijum skrob glikolat, natrijum kroskaramelozu i krospovidon; gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u količini u opsegu od 500 mg do 2000 mg; i jedinjenje formule (I) je u količini od 10 mg do 300 mg.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja u vezi sa glukozom, pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) jedinjenje formule (I)
    gde je prsten A
    gde je R<1a>atom halogena, niža alkil grupa, ili niža alkoksi grupa, i R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; i prsten B je
    gde je R<4a>fenil grupa opciono supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, halo-niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, halo-niža alkoksi grupa, mono-ili di-niža alkilamino grupa, karbamoil grupa, i mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa; ili heterociklil grupa opciono supstituisana sa atomom halogena, cijano grupa, niža alkil grupa, niža alkoksi grupa, karbamoil grupa, ili mono-ili di-niža alkilkarbamoil grupa, i R<5a>je atom vodonika; i Y je -CH2-; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koja sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, i skrob; (d) između 1% i 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje izbaranog iz liste sadrži laktozu natrijum skrob glikolat, natrijum kroskaramelozu, i krospovidon; gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u količini u opsegu od 500 mg do 2000 mg; i jedinjenja formule (I) je u količini u opsegu od 10 mg do 300 mg.
  3. 3. Metformin za upotrebu prema zahtevu 1 ili jedinjenje formule (I) za upotrebu prema zahtevu 2, gde je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I-X)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Metformin ili jedinjenje formule (I-X) za upotrebu prema zahtevu 3, gde je jedinjenje formule (I-X) kristalni hemihidrat.
  5. 5. Metformin hidrohlorid za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja u vezi sa glukozom, a pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) metformin hidrohlorid u dozi od 250 mg do 2000 mg; (b) jedinjenje formule (I-X) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom opsegu od 25 mg do 300 mg (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koja sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat i skrob; (d) između 1% i 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje izabranog iz liste koja sadrži natrijum skrob glikolat, natrijum kroskaramelozu i krospovidon.
  6. 6. Jedinjenje formule (I-X) za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja u vezi sa glukozom, a pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) metformin hidrohlorid u dozi od 250 mg do 2000 mg; (b) jedinjenje formule (I-X)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom opsegu od 25 mg do 300 mg (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koja sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat i skrob; (d) između 1% i 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje izabranog iz liste koja sadrži natrijum skrob glikolat, natrijum kroskaramelozu i krospovidon.
  7. 7. Metformin za upotrebu prema zahtevu 1, metformin hidrohlorid za upotrebu prema zahtevu 5, jedinjenja formule (I) za upotrebu prema zahtevu 2 ili jedinjenja formule (I-X) za upotrebu prema zahtevu 6, gde je poremećaj u vezi sa glukozom izabran iz grupe koju čine šećerna bolest, dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija, dijabetička nefropatija, sporo zarastanje rana, rezistenca na insulin, hiperglikemija, hiperinsulinemija, povećani nivoi masnih kiselina u krvi, povećani nivoi glukoze u krvi, hiperlipidemija, gojaznost, hipertrigliceridemija, Sindrom X, dijabetičke komplikacije, ateroskleroza i hipertenzija.
  8. 8. Metformin za upotrebu prema zahtevu 1, metformin hidrohlorid za upotrebu prema zahtevu 5, jedinjenje formule (I) za upotrebu prema zahtevu 2 ili jedinjenje formule (I-X) za upotrebu prema zahtevu 6, gde je poremećaj u vezi sa glukozom šećerna bolest tipa 2.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davana pri dozi od 100 mg do 2000 mg; (b) jedinjenje formule (I-X)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so od 25 mg do 300 mg; (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koja sadrži laktozu, mikrokristanu celulozu, dikalcijum fosfat, i skrob; (d) između 1% i10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje izabranog iz liste koja sadrži natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarameloza i dikalcijum fosfat.
  10. 10. Proizvod koji sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davan u dozi od oko 100 mg do 2000 mg; (b) jedinjenje formule (I-X)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so od 25 mg do 300 mg; (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača izabranog iz liste koja sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, i skrob; (d) između 1% i 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje koji obuhvataju odabrani sa liste koju čine natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarameloza, i krospovidon kao kombinovani preparat za upotrebu u postupku lečenja poremećaja u vezi sa glukozom.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija kao u zahtevu 9, gde je metformin metformin hidrohlorid i prisutan je u količini od 250 mg, 500 mg, 750 mg, 850 mg, ili 1000 mg; i gde je jedinjenje formule (I-X) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutno u količini od 50mg, 100 mg, 150 mg ili 300 mg.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini u opsegu od oko 100 mg do 2000 mg; (b) jedinjenje formule (I-X)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od u opsegu od 25 mg do 300 mg; (c) sulfonilureu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so; (c) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača; (d) između 1% i 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (e) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje.
  13. 13. Farmaceutski proizvod koji sadrži (a) metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini u opsegu od oko 100 mg do 2000 mg; (b) jedinjenje formule (I-X)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količni od 25 mg do 300 mg; (c) sulfonilureu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so; (d) između 5% i 50% u odnosu na masu razblaživača; (e) između 1% i 10% u odnosu na masu vezivnog sredstva; i (f) između 1% i 10% u odnosu na masu sredstva za raspadanje kao kombinovanog preparata za upotrebu u postupku lečenja poremećaja u vezi sa glukozom.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija kao prema zahtevu 12, ili proizvod za upotrebu prema zahtevu 13, gde je sulfonilurea izabrana iz grupe koju čine hlorpropamid, tolazamid, tolbutamid, gliburid, glipizid i glimepirid.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija kao u zahtevu 12 ili proizvod za upotrebu prema zahtevu 13, gde metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je metformin hidrohlorid; i gde je sulfonilurea gliburid. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190763A 2009-07-08 2010-07-07 Kombinovana terapija za lečenje dijabetesa RS58871B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22388109P 2009-07-08 2009-07-08
US12/830,479 US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2010-07-06 Combination therapy for the treatment of diabetes
PCT/US2010/041136 WO2011005811A1 (en) 2009-07-08 2010-07-07 Combination therapy for the treatment of diabetes
EP10735109.0A EP2451482B1 (en) 2009-07-08 2010-07-07 Combination therapy for the treatment of diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58871B1 true RS58871B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=43427948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190763A RS58871B1 (sr) 2009-07-08 2010-07-07 Kombinovana terapija za lečenje dijabetesa

Country Status (40)

Country Link
US (4) US20110009347A1 (sr)
EP (1) EP2451482B1 (sr)
JP (3) JP6115986B2 (sr)
KR (1) KR101799944B1 (sr)
CN (2) CN106983744A (sr)
AR (2) AR077464A1 (sr)
AU (2) AU2010270669A1 (sr)
BR (1) BR112012000502B1 (sr)
CA (1) CA2767811C (sr)
CL (1) CL2012000024A1 (sr)
CO (1) CO6430453A2 (sr)
CR (1) CR20120062A (sr)
CY (1) CY1121853T1 (sr)
DK (1) DK2451482T3 (sr)
EA (1) EA020009B1 (sr)
EC (1) ECSP12011582A (sr)
ES (1) ES2732703T3 (sr)
HN (1) HN2012000031A (sr)
HR (1) HRP20191148T1 (sr)
HU (1) HUE045367T2 (sr)
IL (2) IL259475B2 (sr)
IN (1) IN2012DN00639A (sr)
LT (1) LT2451482T (sr)
ME (1) ME03508B (sr)
MX (1) MX2012000488A (sr)
MY (1) MY174002A (sr)
NI (1) NI201200005A (sr)
PE (1) PE20121046A1 (sr)
PL (1) PL2451482T3 (sr)
PT (1) PT2451482T (sr)
RS (1) RS58871B1 (sr)
SG (2) SG10201403900PA (sr)
SI (1) SI2451482T1 (sr)
SM (1) SMT201900378T1 (sr)
TR (1) TR201909599T4 (sr)
TW (1) TWI532481B (sr)
UA (1) UA107578C2 (sr)
UY (1) UY32778A (sr)
WO (1) WO2011005811A1 (sr)
ZA (1) ZA201200918B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2066597A4 (en) 2006-09-21 2011-07-27 Mcgowan Kenneth A METHODS OF USING REFRACTORY LININGS AND / OR CHEMICAL BARRIERS OF CALCIUM HEXA ALUMINATE IN ALKALI OR HIGHLY ALKALI ENVIRONMENTS
MX2010002695A (es) * 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2767258C (en) 2009-07-10 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
CA2777528C (en) * 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CN102883726A (zh) 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂
RU2604067C2 (ru) 2010-05-13 2016-12-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
JP6093699B2 (ja) * 2010-07-06 2017-03-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
DK2755498T3 (en) * 2011-09-15 2018-05-22 Friulchem Spa COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION FOR ANIMALS AND PROCEDURE FOR OBTAINING
JP6324315B2 (ja) * 2011-11-17 2018-05-16 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルココルチコイド受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
CN102743540A (zh) * 2012-06-14 2012-10-24 黄培光 联合降糖方
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
HK1243960A1 (zh) 2014-12-25 2018-07-27 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. T细胞群的改变方法
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
TWI795462B (zh) * 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) * 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
CA1334969C (en) 1988-08-19 1995-03-28 Mark James Suto Substituted dihydroisoquinoline and phthalazine derivatives as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents, selected compounds, analogs andprocess
IE912955A1 (en) * 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) * 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
ZA927272B (en) 1991-10-29 1994-03-23 Du Pont Herbicidal triazolecarboxamides
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) * 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JPH06256354A (ja) 1993-03-01 1994-09-13 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規テトラゾール化合物及びその製法
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
EP0732921A4 (en) 1994-09-30 1998-09-02 Ohio State Res Found C-GLYCOSIDANOLOGIST OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
HUP9801593A2 (hu) 1995-04-07 1999-01-28 Novartis Ag. Benazeprilt vagy benazeprilátot és valzartánt tartalmazó kombinált gyógyszerkészítmények és azok alkalmazása
JP2002500618A (ja) 1995-10-31 2002-01-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓性ジアミン
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) * 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
DE69712172T2 (de) * 1996-12-26 2002-10-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
WO1998042347A1 (en) 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
CN1203846C (zh) * 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
WO1999065861A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
ES2206868T3 (es) 1998-07-15 2004-05-16 Merck Sante Comprimidos que comprenden una combinacion de metformin glibenclamida.
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) * 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
WO2000027823A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
US20020032164A1 (en) * 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
JP3450810B2 (ja) * 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
EP1259504A1 (en) 2000-03-03 2002-11-27 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
TR200202200T2 (tr) * 2000-03-17 2002-12-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler.
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) * 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
WO2002036602A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) * 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
CA2432145C (en) * 2000-12-28 2010-07-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
EP1364957B1 (en) 2001-02-26 2008-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
EP1364958B1 (en) 2001-02-27 2010-09-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2710031A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6774112B2 (en) * 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2002088157A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazolyl-o-glycoside derivatives and remedial agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP4399254B2 (ja) * 2001-06-20 2010-01-13 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
WO2003035896A2 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
HUP0401934A3 (en) 2001-11-08 2007-05-29 Sepracor Inc Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
DE60212683T2 (de) 2001-11-16 2007-06-28 Cutanix Corp., Los Altos Pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen mit oxy-gruppen-tragenden aromatischen aldehyden
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
AU2002356419A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254903B9 (en) 2002-08-09 2008-08-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective preparation of aryl 5-thio-beta-D-aldohexopyranosides
WO2004019958A1 (ja) 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
EP1551384A4 (en) * 2002-10-07 2008-04-09 Encore Pharmaceuticals Inc R-NSAID ESTERS AND ITS USE
IN192749B (sr) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
MXPA05007052A (es) 2003-01-03 2005-08-18 Squibb Bristol Myers Co Metodos para producir c-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2.
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
FR2853831A1 (fr) 2003-03-05 2004-10-22 Usv Ltd Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation
TWI309980B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JP4708187B2 (ja) * 2003-06-20 2011-06-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
DE602004030689D1 (de) 2003-07-23 2011-02-03 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
PL1651658T5 (pl) * 2003-08-01 2020-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu
AU2004261264A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-O-glucosides
AR048282A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Indol- o - glucosidos sustituidos
TW200521131A (en) * 2003-08-01 2005-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
WO2005012242A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP1559419A1 (en) 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
EP2360165A3 (de) * 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1765379A4 (en) 2004-06-17 2009-05-27 Transform Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL CO-CRYSTAL COMPOSITIONS AND RELEVANT USE METHOD
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
US20090124702A1 (en) * 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
AR053329A1 (es) 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200733966A (en) * 2005-07-27 2007-09-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2620566A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CN101057835A (zh) 2005-09-26 2007-10-24 刘凤鸣 二甲双胍格列本脲的缓释制剂
WO2007087441A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JP2007230999A (ja) 2006-01-31 2007-09-13 Kyoto Univ 置換芳香族ニトリル化合物およびその製造方法
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR100812538B1 (ko) 2006-10-23 2008-03-11 한올제약주식회사 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2009004104A (es) * 2006-11-09 2009-06-16 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sglt-2 y sus composiciones farmaceuticas.
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008070609A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
EP2139464A1 (en) 2007-03-15 2010-01-06 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
JP5424571B2 (ja) 2007-04-12 2014-02-26 協和発酵キリン株式会社 トピラマート含有固形製剤
WO2008136394A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UA99924C2 (en) 2007-08-23 2012-10-25 Теракос, Инк. Benzylbenzol derivatives and using thereof
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR101512386B1 (ko) 2008-04-08 2015-04-17 제이더블유중외제약 주식회사 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
US8791077B2 (en) 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
WO2010009243A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604897A (en) 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
JP2012510511A (ja) 2008-12-01 2012-05-10 インヴアスク セラピューテイックス インコーポレイテッド レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物、並びに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療のためのそれらの使用
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
WO2010121320A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at high volume fractions
US20100331999A1 (en) 2009-06-29 2010-12-30 Aronne Louis J Combination Therapies for the Treatment of Obesity
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2777528C (en) * 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
JP5596799B2 (ja) 2010-05-11 2014-09-24 田辺三菱製薬株式会社 カナグリフロジン含有錠剤
CN102883726A (zh) * 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂
JP6093699B2 (ja) 2010-07-06 2017-03-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUE045367T2 (hu) 2019-12-30
UY32778A (es) 2011-01-31
HRP20191148T1 (hr) 2019-10-04
IN2012DN00639A (sr) 2015-06-12
AU2017200445A1 (en) 2017-02-16
SG177417A1 (en) 2012-02-28
PE20121046A1 (es) 2012-08-09
PT2451482T (pt) 2019-08-01
IL259475B2 (en) 2024-10-01
CA2767811A1 (en) 2011-01-13
TWI532481B (zh) 2016-05-11
AR077464A1 (es) 2011-08-31
CY1121853T1 (el) 2020-07-31
EA020009B1 (ru) 2014-07-30
US20160089360A1 (en) 2016-03-31
IL259475B1 (en) 2024-06-01
BR112012000502A2 (pt) 2017-05-16
IL259475A (en) 2018-07-31
AU2017200445B2 (en) 2018-11-22
ES2732703T3 (es) 2019-11-25
MX2012000488A (es) 2012-01-27
JP2017081975A (ja) 2017-05-18
EP2451482A1 (en) 2012-05-16
AU2010270669A1 (en) 2012-02-02
KR20120046730A (ko) 2012-05-10
CR20120062A (es) 2012-10-25
TR201909599T4 (tr) 2019-07-22
WO2011005811A8 (en) 2012-03-01
CN102497881A (zh) 2012-06-13
US20170128414A1 (en) 2017-05-11
PL2451482T3 (pl) 2019-10-31
EP2451482B1 (en) 2019-05-01
TW201114420A (en) 2011-05-01
AR118805A2 (es) 2021-11-03
WO2011005811A1 (en) 2011-01-13
EA201270144A1 (ru) 2012-07-30
US20150011485A1 (en) 2015-01-08
SI2451482T1 (sl) 2019-06-28
UA107578C2 (uk) 2015-01-26
SMT201900378T1 (it) 2019-09-09
JP6115986B2 (ja) 2017-04-19
ME03508B (me) 2020-04-20
MY174002A (en) 2020-03-03
CL2012000024A1 (es) 2012-10-19
KR101799944B1 (ko) 2017-11-21
US20110009347A1 (en) 2011-01-13
US11576894B2 (en) 2023-02-14
HN2012000031A (es) 2015-06-22
CO6430453A2 (es) 2012-04-30
ZA201200918B (en) 2013-07-31
JP2016006093A (ja) 2016-01-14
DK2451482T3 (da) 2019-07-22
LT2451482T (lt) 2019-07-25
CA2767811C (en) 2017-11-07
JP2012532875A (ja) 2012-12-20
SG10201403900PA (en) 2014-10-30
BR112012000502B1 (pt) 2020-05-26
IL217395A0 (en) 2012-02-29
ECSP12011582A (es) 2012-02-29
NI201200005A (es) 2012-02-21
CN106983744A (zh) 2017-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017200445B2 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2007316613B2 (en) Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
US9035044B2 (en) L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
JP6093699B2 (ja) 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤
AU2015203067A1 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes
HK1240509A1 (en) Combination therapy for the treatment of diabetes
HK1170171A (en) Combination therapy for the treatment of diabetes
HK1177593A (en) Formulation for co-therapy treatment of diabetes