PT1564202E

PT1564202E - Novo processo de síntese e nova forma cristalina da agomelatina, bem como as composições farmâceuticas que a contenham

Info

Publication number: PT1564202E
Application number: PT05290308T
Authority: PT
Inventors: Jean-Claude Souvie; Stephane Horvath; Gerard Damien; Isaac Gonzalez Blanco; Gilles Thominot; Genevieve Chapuis
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2004-02-13
Filing date: 2005-02-11
Publication date: 2008-10-22
Also published as: CR7680A; FR2866335B1; SI1564202T1; ECSP055601A; NZ538191A; CA2495967C; AP1839A; AR047741A1; UY28747A1; MY138452A; DE602005009585D1; SG114703A1; US7250531B2; WO2005077887A1; SA05260001B1; ME01364B; CA2495967A1; PL1564202T3; HRP20080537T3; CU23515A3

Description

1 DESCRIÇÃO "Novo processo de síntese e nova forma cristalina da agoniei atina, bem como as composições farmacêuticas que a contenham" A invenção presente diz respeito a um processo para a síntese industrial da agomelatina, ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida com a fórmula (I):

A invenção presente diz igualmente respeito à forma cristalina II da agomelatina, ao processo para a sua preparação, bem como à composições farmacêuticas que a contêm. A agomelatina ou N-[2-{7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida possui propriedades farmacológicas interessantes.

Apresente com efeito a dupla particularidade de ser por um lado um agonísta nos receptores do sistema melatoninérgico e por outro lado um antagonista do receptor 5“HT2c· Estas propriedades conferem-lhe uma actividade sobre o sistema nervosa central e mais em especial no tratamento da depressão grave, das depressões sazonais, das 2 patologias do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e das fadigas devidas as transições entre fusos horários diferentes, das patologias do apetite e da obesidade. A agomelatina, a sua preparação e a sua utilização em terapia forma descritas na patente europeia EP 0 447.285.

Levando em conta o interesse farmacêutico deste composto, era importante poder aceder a ele mediante um processo de síntese industrial com bom desempenho, facilmente transponível para a escala industrial, levando à agomelatina com um bom rendimento, e com um grau de pureza excelente.

Era igualmente importante poder aceder à agomelatina sob uma forma cristalina bem definida, perfeitamente reprodutível e que apresentasse características interessantes de filtração e de facilidade de formulação. A patente EP 0 447.285 descreve a síntese da agomelatina em oito passos a partir da 7-metoxi-l-tetralona, com um rendimento médio inferior a 30 %.

Este processo implica a actuação do bromoacetato de etilo, seguida por uma aromatização e uma saponificação para se obter o acido correspondente, que se transforma em seguida na acetamida e em seguida se desidrata para se 3 obter o (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo, seguindo-se uma redução e depois disso uma condenação com cloreto de acetilo. O acesso ao (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo implica em particular seis passos reaccionais e, transposto para a escala industrial, tornou-se rapidamente evidente que este processo apresentava dificuldades de implementação devidas principalmente a problemas de reprodutibilidade no primeiro passo constituído pela actuação do bromoacetato de etilo sobre a 7-metoxi-l-tetralona de acordo com a reacção de Reformatsky para se obter o (7-metoxi-3,4-dihydro-l(2H) -naftalenilideno)etanoato de etilo.

Para além disto, o passo seguinte de aromatização do (7-metoxi-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenilideno)etanoato de etilo era amiúde apenas parcial e levava, após saponificação, a uma mistura que era difícil de purificar. A literatura descreve o acesso em três passos ao (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo a partir da 7-metoxi-l-tetralona, por actuação do LiCH2CN seguida por uma desidrogenação com DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona) e por último de uma desidratação em meio ácido (Synthetíc Communications, 2001, 31(4), 621-629). No entanto o rendimento global é médio (76 %) e sobretudo a DDQ utilizada na reacção de desidrogenação bem como o aquecimento ao refluxo em benzeno que é necessário no terceiro passo não se conformam com as limitações de processos industriais de custo e ambientais. 4 A entidade solicitante conseguiu neste momento desenvolver um novo processo de síntese industrial que permite obter a agomelatina, de um modo reprodutível e sem que seja necessária uma purificação laboriosa, com um grau de pureza que é compatível com a sua utilização a título de princípio activo farmacêutico.

Obteve-se uma alternativa âs dificuldades que o processo descrito na patente EP 0 447.285 obriga a defrontar condensando directamente um derivado ciano com a 7-metoxi-l-tetralono.

Era preciso além disto que o composto de condensação obtido pudesse ser facilmente submetido a uma aromatização para se ' obter o (7-metoxi-l-naftil)acetonitrilo sem que fosse necessário recorrer a condições experimentais drásticas e para permitir a utilização de reagentes compatíveis com as exigências industriais tanto de custo como ambientais.

Tornou-se portanto evidente que o (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo constituiria um intermediário de síntese ideal que corresponderia às exigências próprias de uma síntese directa a partir da 7-metoxi-l-tetralona, e que seria um substrato excelente para o passo de aromatização.

Foram descritas na literatura condensações directas de tetralonas com o acetonitrilo ou com derivados de acetonitrilo. Em particular a patente US 3.992.403 5 descreve a condensação de fosfonato de cianometilo com a 6-fluoro-l-tetralona, e a patente US 3.931.188 descreve a condensação do acetonitrilo com a tetralona levando ao intermediário ciano que é directamente utilizado na reacção seguinte.

Aplicada à 7-metoxi-l-tetralona, a condensação do acetonitrilo leva a uma mistura de isómeros << exo >> que é maior itãria, e << endo >> minoritária, de acordo com a figura 1:

Figura 1 ífCN .CN MeO íVl CH>CN MeO,^ ΤΎ Ji. MeOv ΥΎί l ^ + "exo", principal "endo"t minoritário sendo necessário por se obter uma tal mistura, utilizar condições ulteriores' de aromatização que são drásticas, não compatíveis com as exigências industriais para se levar a cabo a síntese da agomelatina. A solicitante conseguiu neste momento aprontar um novo processo de síntese industrial que permite obter o (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo de modo reprodutível e sem que seja necessária uma purificação laboriosa, em dois passos apenas e a partir da 7-metoxi-tetralona, recorrendo a título de intermediário de síntese ao (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo isento da impureza << exo >> com a fórmula (II): 6 ι

I

que pode ser submetido em seguida a uma reacção de aromatização em condições operatórias compatíveis com as exigências industriais, para prosseguir a síntese da agomelatina. ι

Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial do composto com a fórmula (I):

caracterizado por se fazer reagir a 7-metoxi-l-tetralona com a fórmula (III):

MeO

m com o ácido cianoacético com a fórmula (IV):

CN O

HO (IV) 7 7 ι sob condições em que seja eliminada a água que também se forma, na presença de uma quantidade catalítica do composto com a fórmula (V}: + NWj

I

(V) na qual R e R', idênticos ou diferentes, representam cada um deles um grupo alquilo (C3-C10) linear ou ramificado, um grupo arilo não substituído ou substituído, ou um grupo arilalquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, não substituído ou substituído, para se obter após filtração e lavagem com uma solução básica o (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo com a fórmula (VI) :

I composto com a fórmula (VI) este que se faz reagir com um catalisador de hidrogenação na presença de um derivado alílico para se obter o composto com a fórmula (VII):

<νπ) 8 que é em seguida submetido a uma redução pelo hidrogénio na presença de Níquel de Raney, num meio constituído por etanol amoniacal, e em seguida salifiçado com ácido clorídrico, para se obter o composto com a fórmula (VIII) :

(Vin) que é submetido sucessivamente à actuação de acetato de sódio e em seguida de anidrido acético, para se obter o composto com a fórmula (I) , que se isola sob a forma de um sólido, devendo entender-se que: por arilo se entende um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo o termo "substituído" quando qualifica os termos "arilo" e "arilalquilo" significa que a parte aromática destes grupos pode encontrar-se substituída com 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hldroxilo, e alcoxilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, por « derivado alílico» se entendem todas as 9 moléculas contendo 3 a 10 átomos de carbono e podendo conter 1 a 5 átomos de oxigénio, que contenham pelo menos uma espécie -CH2-CH=CH2.

Mais especificamente, na reacção de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI), a água formada é eliminada por destilação. Utiliza-se de preferência um solvente da reacção que possua uma temperatura de ebulição maior ou igual *a da água, e ainda mais preferencialmente formando com a água um azeótropo, como por exemplo o xileno, o tolueno, o anisol, o etilbenzeno, o tetracloroetileno, o ciclohexeno ou o mesitileno.

De modo preferido, a reacção será levada a cabo ao refluxo em tolueno ou em xileno, e mais preferencialmente ao refluxo em tolueno.

De modo vantajoso, na reacção de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI) , um dos grupos R ou R1 do catalisador utilizado representa um grupo alquilo (C3-Ci0) linear ou ramificado, e o outro representa um grupo arilo ou arilalquilo. Mais em particular, um catalisador preferido é um composto com a fórmula (Va) :

(CH^ NHj

R, (v.) - 0 10 na qual R'a representa um grupo fenilo não substituído ou substituído com um ou diversos grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, n vale 0 ou 1, e Ra representa um grupo alquilo {C3-Ci0) linear.

De forma muito vantajosa, R'a representa um grupo fenilo não substituído ou substituído e mais especificamente um grupo fenilo não substituído. O grupo Ra preferido é o grupo hexilo. O valor preferido de n é 1. 0 catalisador preferido que se utiliza na reacção de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI), de acordo com o processo da invenção, é o heptanoato de benzilamónio com a fórmula (IX):

De forma vantajosa', o composto com a fórmula (VI) é obtido após filtração e lavagem com uma solução básica orgânica ou inorgânica tal como de NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr (OH) 2, ou NH40H, e mais preferivelmente com uma solução de hidróxido de sódio. 11

De modo preferencial, a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) é levada a cabo em refluxo do tolueno ou do xileno e mais preferivelmente em tolueno ao refluxo. O catalisador preferivelmente utilizado na reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) é um catalisador sob a forma de um óxido ou sobre suporte, como por exemplo em paládio, platina, níquel, A1203. e mais em especial em paládio. De forma vantajosa, utilizar-se-ã paládio sobre carvão, e mais particularmente paládio a entre 1 e 20 % sobre carvão, de preferência paládio sobre carvão a 5 % ou a 10 %. Utilizar-se-ão preferivelmente quantidades catalíticas de paládio sobre carvão, mais em especial quantidades que podem variar entre 1 e 10 %, em peso de catalisador, em relação ao peso de substrato e de preferência 5 %. O aceitador de hidrogénio que se utiliza de preferência na reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) é um derivado alílico, e mais em especial um acrilato de alilo ou um éter alilglicidílico. 0 acrilato de alilo preferido no processo de acordo com a invenção é o metacrilato de alilo.

De forma vantajosa, leva-se a cabo a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) de acordo com o processo da invenção, a entre 20 e 4 0°C e mais preferivelmente a entre 30 e 40 °C, e ainda mais vantajosamente a 40°C. 12

De forma vantajosa, leva-se a cabo a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) em meio alcoólico e mais especificamente em meio etanólico.

Este processo ê particularmente interessante pelas seguintes razões: ele permite obter à. escala industrial o composto << endo >> com a fórmula (VI) a título exclusivo. Este resultado é completamente surpreendente quando se leva em conta a literatura que diz respeito a este tipo de reacção, em que na maior parte das vezes se menciona o facto de se obterem misturas << exo >> / << endo >> (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Este resultado provém da utilização na reacção de um catalisador com a fórmula (V) em vez e no lugar dos acetatos de amónio habitualmente utilizados.nestas reacções (Buli. Soc. Chim. Fri, 1949, 884-890). a taxa de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI) é muito elevada, superior a 97 % ao contrário daquilo que foi possível observar com a utilização de ácido acético, para o qual essa taxa não ultrapassa os 75 %. 13 a utilização de um catalisador de hidrogenação na presença de um derivado acrílico e mais especificamente do metacrilato de alilo para a transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) é completamente compatível com as exigências industriais de custo e ambientes, ao contrário do que acontece com a das quinonas utilizadas hoje em dia. ele permite para além disso obter-se à escala industrial o composto com a fórmula (VII) a título exclusivo, em especial isento do produto de redução correspondente, com a fórmula (X):

para além disto as taxas de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) que se observam são elevadas, superiores a 90 %. a hidrogenação do composto com a fórmula (VII) em presença de Níquel de Raney em meio etanólico amoniacal está descrita (J. Med. Chem., 1994, 37 (20), 3231-3239) mas obriga a condições que são dificilmente transponíveis 14 para a escala industrial: a reacção é levada a cabo a 60 °C e durante 15 horas, e o rendimento final é inferior a 9 0 %. Por outro lado, o principal inconveniente desta reacção é a formação concomitante do derivado « bis » com a fórmula (XI):

bem como a dificuldade que é a de dominar a taxa de formação desta impureza, o processo desenvolvido pela entidade solicitante permitiu obter-se o composto com a fórmula (VIII) com uma taxa de impureza bis inferior a 4 %, em condições experimentais compatíveis com as exigências industriais uma vez que a reacção é levada a cabo a entre 30 e 40°C para se conseguir um rendimento superior a 90 % e uma pureza química superior a 99,5 %. o passo de formação da amida levado a cabo em meio alcoólico e mais especificamente em etanol permite isolar o composto com a fórmula (I) muito facilmente com um rendimento quantitativo. Este resultado é completamente surpreendente uma vez que este tipo de reacção é pouco compatível com o 15 solvente utilizado, para o qual ê de esperar um consumo de anidrido acético em competição com o substrato. 0 composto com a fórmula (VI) obtido de acordo com o processo da invenção é novo e é útil como intermediário de síntese da agomelatina, na qual ele é submetido a uma reacção de aromatização seguida por uma reacção de redução e em seguida um acoplamento com o anidrido acético. A invenção contempla igualmente a forma cristalina II da agomelatina, obtida pelo processo descrito acima, é com efeito importante poder-se obter uma forma cristalina bem definida e perfeitamente reprodutível'. A técnica anterior, EP 0 447.285 e Yous et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (8), 1484-1486) permite aceder à agomelatina sob uma forma cristalina específica que foi descrita em Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910). A entidade solicitante conseguiu agora desenvolver um processo para a obtenção de agomelatina sob uma forma cristalina bem definida, perfeitamente reprodutível e apresentando por estas razões características interessantes de filtração e de facilidade de formulação. 16

Mais especificamente, a invenção presente diz respeito à forma cristalina II de agomelatina, caracterizada pelos seguintes parâmetros, obtidos a partir do diagrama de pós obtido no difractómetro de alta resolução D8 da Bruker AXS, com um domínio angular de 3o-90° em 2Θ, com um passo de 0,01° e a 30 s por passo: • malha cristalina monoclínica, parâmetros de malha: a = 20,0903 Á, b = 9,3194 Á, c = 15,4796 Â, β = 108,667° • grupo espacial: P21/n • número de moléculas na malha: 8 • volume da malha : Vmaiha = 2746,742 Â3 • densidade: d = 1,13 g/cm3. A obtenção desta forma cristalina tem a vantagem de permitir uma filtração especialmente rápida e eficaz, bem como a preparação de formulações farmacêuticas que têm uma composição constante e reprodutível, o que é especialmente vantajoso quando essas formulações se destinam a uma administração pela via oral. A forma que deste modo se obtém é suficientemente estável para que possa ser armazenada sem recorrer a condições particulares de temperatura, de luz, de humidade ou de concentração de oxigénio. O estudo farmacológico da forma que deste modo se obteve demonstrou uma importante actividade sobre o sistema nervoso central bem como sobre a micro circulação, que 17 permite estabelecer a sua utilidade no tratamento do stress, das patologias do sono, da ansiedade, da depressão grave, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas a transição entre fusos horários, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das patologias do apetite, da obesidade, da insónia, da dor, das patologias psicóticas, da epilepsia, da diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas disfunções ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, bem como nas patologias da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, é aparente que no tratamento, a forma II da agomelatina pode ser utilizada nas disfunções sexuais, possui propriedades como inibidora da ovulação, de imunomoduladores, e que é susceptivel de ser utilizada no tratamento dos cancros. A forma cristalina II da agomelatina será utilizada de preferência nos tratamentos da depressão grave, das depressões sazonais, das patologias do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e das fadigas devidas à transição entre fusos horários, das patologias do apetite e da obesidade. 0 âmbito da invenção também inclui as composições farmacêuticas que tenham como princípio activo a forma cristalina II da agomelatina com um ou diversos excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. De entre as composições 18 farmacêuticas de acordo com a invenção, poderão citar-se mais especificamente aquelas que se destinam à administração por via oral, parentérica {endovenosa ou subcutânea) , nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os granulados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis e as massas para mastigar. A posologia útil é adaptável de acordo com a natureza e com a severidade da doença, a via de administração, bem como a idade e o peso do paciente. Esta posologia varia entre 0,1 mg e 1 g por dia em uma ou diversas doses.

Exemplo 1; N-[2-(7-Metoxi-l-naftil)etil]acetamida

Passo_Aj_ (7-Metoxi-3,4-dihldro-l- aaftaleníDacetonltrilo

Num reactor de 670 L introduzem-se 85,0 kg de 7-metoxi-l-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido heptanóico em tolueno, em presença de 12,7 kg de benzilamina. Leva-se a mistura reaccional ao refluxo. Quando todo o substrato de que se partiu tiver desaparecido, arrefece-se a solução e filtra-se. Lava-se o precipitado obtido com tolueno e depois lava-se o filtrado obtido com uma solução de soda cáustica 2 N, e em seguida com água até à neutralidade. Depois de se evaporar o solvente, recristaliza-se o sólido obtido a partir de uma 19 mistura de etanol/água {a 80/20) para se obter o produto em título com um rendimento de 9 0 % e uma pureza química superior a 99 %.

Ponto de fusão: 48-50°C.

Passo B: (7-Metoxi-1-naftil)acetonitrilo

Introduz-se num reactor de 670 L 12,6 kg de paládio a 5 % sobre carvão em tolueno e aquece-se ao refluxo, e adicionam-se-lhe em seguida 96,1 kg de (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo dissolvido em tolueno, bem como 63,7 kg de metacrilato de alilo. A reacção prossegue ao refluxo e o seu decurso é monitorizado por cromatografia em fase de vapor. Quando desapareceu toda a matéria-prima utilizada como substrato, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e depois filtra-se. Após evaporação do tolueno, recristaliza-se o resíduo sólido obtido de uma mistura de etanol com água (a 80/20) para se obter o produto em título com um rendimento de 91 % e um grau de pureza química superior a 99 %.

Ponto de fusão: 83°C

Passo C: Cloridrato de 2-(7-metoxi-l- naftil)etanamina

Num reactor de 1100 L colocam-se 80,0 kg do composto obtido no passo B e 24,0 kg de Níquel de Raney em etanol e 170 h de amoníaco. Agita-se a mistura reaccional e 20 coloca-se sob uma pressão de hidrogénio de 30 bar, e em seguida aquece-se a 40°C. Quando toda a matéria-prima desapareceu, evapora-se o solvente e volta-se a dissolver o resíduo em acetato de etilo, adicionando-se-lhe 41,5 L de uma solução de ácido clorídrico 11 N. Depois de uma filtração, lava-se o precipitado obtido com acetato de etilo e depois seca-se numa estufa para se obter o produto em título com um rendimento de 95,3 % e com uma pureza química superior a 99,5 %.

Ponto de fusão: 243°C

Passo D : N- [2-(7-Metoxi-l-na£til)etilJacetamlda

Introduzem-se num reactor de 1600 L 173 kg do composto obtido no passo C e 66 kg de acetato de sódio, em etanol. Agita-se a mistura reaccional e depois adicionam-se 79 kg de anidrido acético, aquece-se a mistura reaccional ao refluxo e adicionam-se 600 L de água. Deixa-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e separa-se o precipitado obtido por filtração, lava-se com uma mistura de etanol/ãgua a 35/65 para se obter o produto em título com um rendimento de 92,5 % e uma pureza química superior a 99 %.

Ponto de fusão: 108°C

Exemplo 2 ; lí- [2- (7-Metoxi-l-naftil) etil] acetamida 21

Passo__A: (7-Metoxi-3,4-dihidro-l- naftalenil)acetonitrilo

Num reactor de 670 L introduzem-se 85,0 kg de 7-metoxi-l-tetralona, 60,3 kg de ácido cianoacético e 15,6 kg de ácido heptanóico em tolueno, em presença de 11,0 kg de anilina. Leva-se a mistura reaccional ao refluxo. Quando todo o substrato de que se partiu tiver desaparecido, arrefece-se a solução e filtra-se. Lava-se o precipitado obtido com tolueno e depois lava-se o filtrado obtido com uma solução de soda cáustica 2 N, e em seguida com água até â neutralidade. Depois de se evaporar o solvente, recristaliza-se o sólido obtido a partir de uma mistura de etanol/ãgua (a 80/20) para se obter o produto em título com um rendimento de 87 % e uma pureza química superior a 99 %.

Ponto de fusão: 48-50°C.

Passo B : (7-Metoxi-1-naftil)acetonitrilo

Procede-se tal como no passo B do Exemplo 1.

Ponto de fusão: 83°C

Passo C : Cloridrato de 2- (7-metoxi-1- naftil)etanamina

Procede-se tal como no passo C do Exemplo 1

Ponto de fusão; 243°C 22

Passo D ; N-[2- (7-Metoxi-1-naftil)etil ]acetamida

Procede-se tal como no passo D do Exemplo 1.

Ponto de fusão: 108°C

Exemplo 3 : Forma cristalina II da W-[2-(7-

Metoxi-l-naftil)etil]acetamida 0 registo dos dados foi efectuado num difractómetro de alta resolução D8 da Bruker AXS com os parâmetros seguintes: um domínio angular de 3°-90° em 2Θ, com um passo de 0,01° e a 30 s por passo: Depositou-se a N-[2-(7-Metoxi-l-naftil)etil] acetamida em pó obtida no Exemplo 1 sobre um suporte para uma montagem em transmissão. A fonte dos raios-X é um tubo em cobre (ÀCuKci = 1,54056 Á). A montagem comporta um monocromador a montante (cristal de Ge(111)) e um detector sólido com resolução em energia (MXP-D1, Moxtec-SEPH). O composto está bem cristalizado.· a largura das riscas a meia altura é da ordem de 0,07°, em 2Θ.

Determinaram-se deste modo os seguintes parâmetros: • malha cristalina monoclínica, » parâmetros de malha: a = 20,0903 Ã, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Ã, β = 108,667° • grupo espacial: Ρ2χ/η • número de moléculas na malha: 8 • volume da malha : Vmaiha = 2746,742 Á3 • densidade: d = 1,13 g/cm3. 23

Exemplo 4 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos i ^ ............ doseados a 25 mg: t 3 5Composto do exemplo 3 T li 25 g * fMonohidrato de lactose 1 I 62 g !í ; 1,3 ! 26 M M g. .....*':[ 'í 9

Estearato de magnésio \\ ÍÍAmido de milho iMaltodextrinas Sílica coloidal anidra li 0,3

Amido de milho previame_nte gelatinizado de tipo A esteárico 1 Jl' 2,6 g

Exemplo 5 : Composição farmacêutica | Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 25 mg: | i iComposto do exemplo 3 íj 25 g! |Monohidrato de lactose ,r:" 5 1 L..... 62 gi ϋ % (Estearato de magnésio ϊ i i 1,3 g, jpovidona Γ"" I 1 9 l l rr ^ ...£f m, , Sílica colloidal anidra f ; í i 0,3 3 í g| iGlicolato sõdico de celulose ¢------- 30 g| iÁcido esteárico 2,6 g.

Lisboa, 10 de Outubro de 2008

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de síntese industrial do composto com a fórmula (I)

caracterizado por se fazer reagir a 7-metoxi-l-tetralona com a fórmula (III):

(III) com o acido cianoacético com a fórmula (IV): HO

CN O (IV) sob condições de eliminação da agua que se forma, na presença de uma quantidade catalítica do composto com a fórmula (V): Rr + -NHj O

R (V) 0 2 na qual R e R', idênticos ou diferentes, representem cada um deles um grupo alquilo {C3-C10) linear ou ramificado, um grupo arilo não substituído ou substituído, ou um grupo arilalquilo (Cx-C6) linear ou ramificado, não substituído ou substituído, para se obter após filtração e lavagem com uma solução básica, o (7-metoxi-3,4-dihidro-l-naftalenil)acetonitrilo com a fórmula (VI):

(VI) composto com a fórmula (VI) este que se faz reagir com um catalisador de hidrogenação em presença de um derivado alílico, para se obter o composto com a fórmula (VII):

que se submete em seguida a uma redução pelo hidrogénio na presença de Níquel de Raney num meio de etanol amoniacal, e em seguida se salifica com ácido clorídrico para se obter o composto com a fórmula (VIII): 3

que se submete sucessivamente à acção de acetato de sódio e em seguida de anidrido acético para se obter o composto com a fórmula (I) que se isola sob a forma de um sólido, devendo entender-se que: por arilo se entende um grupo fenilo, naftilo ou bifenilo; o termo "substituído" quando qualifica os termos "arilo" e "arilalquilo" significa que a parte aromática destes grupos pode encontrar-se substituída com 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, hidroxilo, e alcoxilo (Ci-C6) linear ou ramificado; por « derivado alílico» se entendem todas as moléculas contendo 3 a 10 átomos de carbono e podendo conter 1 a 5 átomos de oxigénio, que contenham pelo menos uma espécie -CH2-CH=CH2 - 4

2. Processo de síntese do composto com a fórmula {I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a reacção de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI) ser levada a cabo em tolueno ao refluxo.

3. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R representar um grupo hexílo.

4. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R' representar um grupo benzilo.

5. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o catalisador que se utiliza para reacção de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI) ser o composto com a fórmula (Va) : O na qual R'a representa um grupo fenilo não substituído ou substituído com um ou diversos grupos alquilo (Ci-Cg) lineares ou ramificados, n vale 0 ou 1, e Ra representa um grupo alquilo (C3-Ci0) linear. 5

6. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o catalisador utilizado para a reacção de transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (VI) ser o heptanoato de benzilamõnio com a fórmula (IX):

(°0 ο

7. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) ser levada a cabo em tolueno ao refluxo.

8. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o catalisador de hidrogenação utilizado para a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) ser o paládio.

9. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o catalisador de hidrogenação utilizado para a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) ser o paládio sobre carvão a 5 %.

10. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado 6 por a quantidade do catalisador de hidrogenação utilizado para a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) ser de 5 %, em peso, em relação ao peso do substrato.

11. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) ser levada a cabo a 40°C.

12. Processo de síntese do composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a reacção de transformação do composto com a fórmula (VI) no composto com a fórmula (VII) ser levada a cabo em etanol.

13. Processo de síntese da agomelatina a partir do composto com a fórmula (VI), caracterizado por o composto com a fórmula (VI) ser obtido pelo processo de síntese segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que se faz reagir com um catalisador de hidrogenação na presença de um derivado alílico para se obter o composto com a fórmula (VII): .CN MeO. (VH) 7 que é em seguida submetido a uma redução pelo hidrogénio em presença de Níquel de Raney em meio de etanol amoniacal, e em seguida salifiçado com ácido clorídrico para se obter o composto com a fórmula {VIII): 7

que se submete sucessivamente à acção do acetato de sódio e em seguida do anidrido acético para se obter o composto com a fórmula (I) que se isola sob a forma de um sólido,

14. Processo de síntese da agomelatina a partir do composto com a fórmula (VII), caracterizado por o composto com a fórmula (VII) ser obtido pelo processo de síntese segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 7 a 10, que se submete em seguida a uma redução pelo hidrogénio na presença de Níquel de Raney num meio de etanol amoniacal, e em seguida se salifica com ácido clorídrico para se obter o composto com a fórmula (VIII):

(vm) 8 que se submete sucessivamente ã acção do acetato de sódio e em seguida do anidrido acético para se obter o composto com a fórmula (I) que se isola sob a forma de um sólido.

15. Processo de síntese da agomelatina a partir do composto com a fórmula (VIII), caracterizado por o composto com a fórmula (VIII) ser obtido pelo processo de síntese segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 7 a 11, que se submete sucessivamente à acção do acetato de sódio e em seguida do anidrido acético para se obter o composto com a fórmula (I) que se isola sob a forma de um sólido.

16. Forma cristalina II da agomelatina com a fórmula (I):

caracterizada pelos parâmetros seguintes, obtidos a partir do diagrama de põs obtido no difractómetro de alta resolução D8 da Bruker AXS, com um domínio angular de 3°-90° em 2Θ, com um passo de 0,01° e a 30 s por passo: • malha cristalina monoclínica, parâmetros de malha: a = 20,0903 Ã, b = 9,3194 À, c = 15,4796 Á, β = 108,667° 9 • grupo espacial: Ρ2α/η • número de moléculas na malha: 8 • volume da malha : Vmaiha = 2746,742 Â3 • densidade: d = 1,13 g/cm3.

17. Composições farmacêuticas contendo a título de princípio activo a forma cristalina II da agomelatina de acordo com a reivindicação 16, em combinação com um ou com diversos veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, úteis para o fabrico de medicamentos para o tratamento de patologias do sistema melatoninérgico.

19. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, úteis para o fabrico de medicamentos para o tratamento das patologias do sono, do stress, da ansiedade, da depressão grave, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas a transição entre fusos horários, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das patologias do apetite, da obesidade, da insónia, da dor, das patologias psicóticas, da epilepsia, da diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas disfunções ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, bem como nas patologias da circulação cerebral, bem como nas disfunções sexuais, a título de 10 10 e no inibidoras da ovulação, de imunomoduladores, tratamento dos cancros. Lisboa, 10 de Outubro de 2008