OA12900A - Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de l'agomélatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. - Google Patents

Description

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La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel de l’agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) :

La présente invention concerne également la forme cristalline II de l’agomélatine, son 5 procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. L’agomélatine ou AL[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétéspharmacologiques intéressantes.

Il présente en effet la double particularité d’être d’une part agoniste sur les récepteurs dusystème mélatoninergique et d’autre part antagoniste du récepteur 5-HT2C- Ces propriétés 10 lui confère une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans letraitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil,des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies etfatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l’appétit et de l’obésité. L’agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le 15 brevet européen EP 0 447 285.

Compte-tenu de l’intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir yaccéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable àl'échelle industrielle, conduisant à l’agomélatine avec un bon rendement, et une excellentepureté. 20 II était également important de pouvoir accéder à l’agomélatine sous une forme cristallinebien définie, parfaitement reproductible et présentant des caractéristiques intéressantes defiltration et de facilité de formulation. -2- 1 2900

Le brevet EP O 447 285 décrit l’accès en huit étapes à l’agomélatine à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone avec un rendement moyen inférieur à 30%.

Ce procédé implique l’action du bromoacétate d’éthyle, suivie d’une aromatisation etsaponification pour conduire à l’acide correspondant, qui est ensuite transformé en 5 acétamide puis déshydraté pour conduire au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile, suivied’une réduction puis de la condensation du chlorure d’acétyle.

En particulier, l’accès au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile implique six étapesréctionnelles et, transposé à l’échelle industrielle, il a rapidement été mis en évidence desdifficultés de mise en œuvre de ce procédé dues principalement à des problèmes de 10 reproductibilité de la première étape constituée par l’action du bromoacétate d’éthyle sur la 7-méthoxy-l-tétralone selon la réaction de Réformatsky conduisant au (7-méthoxy-3,4-dihydro-l(27/)-naphtalenylidène)éthanoate d’éthyle.

De plus, l’étape suivante d’aromatisation du (7-méthoxy-3,4-dihydro-1(277)-naphtalenylidène)éthanoate d’éthyle était souvent partielle et conduisait, après 15 saponification à un mélange de produits difficilement purifiable.

La littérature décrit l’accès en trois étapes au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile à partir dela 7-méthoxy-l-tétralone par action de LiCELCN suivie d’une déshydrogénation au DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone) et enfin d’une déshydratation en milieu acide(Synthetic Communication, 2001, 31(4). 621-629). Toutefois le rendement global est 20 moyen (76%) et surtout le DDQ utilisé dans la réaction de déshydrogénation ainsi que lereflux de benzène nécessaire à la troisième étape ne répondent pas aux contraintesindustrielles de coût et d’environnement.

La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industrielqui conduit, de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, à 25 l’agomélatine avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actifpharmaceutique.

Une alternative aux difficultés rencontrées avec le procédé décrit dans le brevet EP 0 447285 a été obtenue en condensant directement un dérivé cyano sur la 7-méthoxy-l-tétralone. 012900 -3-

Il fallait de plus que le composé de condensation obtenu puisse être facilement soumis àune aromatisation afin de conduire au (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile sans nécessiter deconditions drastiques et permette l’utilisation de réactifs compatibles avec les exigencesindustrielles de coût et d’environnement. 5 II est apparu que le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile constituerait unintermédiaire de synthèse idéal répondant aux exigences requises de synthèse directe àpartir de la 7-méthoxy-l-tétralone et serait un excellent substrat pour l’étaped’aromatisation.

Des condensations directes de tétralones avec l’acétonitrile ou des dérivés d’acétonitrile 10 sont décrites dans la littérature. En particulier, le brevet US 3,992,403 décrit lacondensation de cyanométhylphosphonate sur la 6-fluoro-l-tétralone, et le brevet US3,931,188 décrit la condensation de l’acétonitrile sur la tétralone conduisant àl’intermédiaire cyané qui est directement engagé dans la réaction suivante.

Appliqué à la 7-méthoxy-l-tétralone, la condensation de l’acétonitrile conduit à un 15 mélange d’isomères « exo » majoritaire et « endo » minoritaire selon la figure 1 :

Figure 1

"exo" majoritaire "endo" minoritaire ce mélange nécessitant des conditions ultérieures d’aromatisation drastiques noncompatibles avec les exigences industrielles pour poursuivre la synthèse de l’agomélatine.

La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industriel20 permettant d’obtenir le (7-méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile de façon reproductible et sansnécessiter de purification laborieuse, en deux étapes seulement à partir de la 7-méthoxy- -4-

tétralone en utilisant comme intermédiaire de synthèse le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile exempt de l’impureté « exo » de formule (II) :

qui ne peut être soumis à la réaction d’aromatisation ultérieure dans des conditions5 opératoires compatibles avec les exigences industrielles afin de poursuivre la synthèse de l’agomélatine.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du

10 caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-l-tétralone de formule (III) :

avec l’acide cyanoacétique de formule (IV) : HO.

CN (IV) 012900 -5- dans des conditions d’élimination de l’eau formée, en présence d’une quantité catalytiquedu composé de formule (V) : +

O (V) dans laquelle R et R’, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle5 (C3-C10) linéaire ou ramifié, un groupement aryle non substitué ou substitué, ou un groupement arylalkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, pour conduire après filtration et lavage par une solution basique au (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile de formule (VI) :

(VI) 10 composé de formule (VI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d’hydrogénation enprésence d’un dérivé allylique pour conduire au composé de formule (VII) :

(VH) qui est ensuite soumis à une réduction par l’hydrogène en présence de Nickel de Raneydans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l’acide chlorhydrique pour 15 conduire au composé de formule (VIII) : -6-

qui est successivement soumis à l’action d’acétate de sodium puis d’anhydride acétiquepour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide, étant entendu que : 5 - par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, le terme « substitué » affecté aux expressions « aryle » et « arylalkyle » signifie quela partie aromatique de ces groupements peut être substituée par 1 à 3 groupements,identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié, hydroxy,et alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, 10 - par «dérivé allylique » on entend toute molécule contenant 3 à 10 atomes de carbone et pouvant contenir en plus 1 à 5 atomes d’oxygène, et contenant au moinsun motif-CH2-CH=CH2.

Plus particulièrement, dans la réaction de transformation du composé de formule (III) encomposé de formule (VI), l’eau formée est éliminée par distillation. On utilise 15 préférentiellement un solvant de réaction ayant une température d’ébullition supérieure ouégale à celle de l’eau et encore plus préférentiellement formant un azéotrope avec l’eaucomme par exemple le xylène, le toluène, l’anisole, l’éthylbenzène, le tétrachloroéthylène,le cyclohexène, ou le mésitylène.

De façon préférée, la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé 20 de formule (VI) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus préférentiellement aureflux du toluène.

Avantageusement, dans la réaction de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI), l’un des groupements R ou R’ du catalyseur utilisé représente un 012900 -7- groupement alkyle (C3-C10) linéaire ou ramifié, et l’autre représente un groupement aryleou arylalkyle. Plus particulièrement, un catalyseur préféré est celui de formule (Va) : R'.' NH, (V„) dans laquelle R’a représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou5 plusieurs groupements alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, n vaut 0 ou 1, et Ra représente un groupement alkyle (C3-C10) linéaire.

Très avantageusement, R’a représente un groupement phényle non substitué ou substitué etplus particulièrement un groupement phényle non substitué.

Le groupement Ra préféré est le groupement hexyle.

Z 10 La valeur préférée de n est 1.

Le catalyseur préféré utilisé dans la réaction de transformation du composé de formule (III)en composé de formule (VI) selon le procédé de l’invention est l’heptanoate debenzylammonium de formule (IX) :

15 Avantageusement, le composé de formule (VI) est obtenu après filtration et lavage par unesolution basique organique ou minérale comme NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2, ouNH4OH, et plus préférentiellement par une solution d’hydroxyde de sodium.

De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de formule (VI) encomposé de formule (VII) est réalisée au reflux du toluène ou du xylène et plus 20 préférentiellement au reflux du toluène. 0129 π η

ϋ U -8-

Le catalyseur utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est un catalyseur sous forme d’oxyde ou supporté comme par exemple le palladium, le platine, le nickel, AI2O3 et plus particulièrement le palladium. Avantageusement, on utilisera le palladium sur charbon, 5 plus particulièrement le palladium sur charbon de 1 à 20% et encore plus particulièrementà 5% ou 10%. Préférentiellement, on utilisera du palladium sur charbon dans des quantitéscatalytiques, plus particulièrement dans des quantités allant de 1 à 10% en poids decatalyseur par rapport au poids de substrat et plus préférentiellement 5%. L’accepteur d’hydrogène utilisé préférentiellement dans la réaction de transformation du 10 composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est un dérivé allylique et plusparticulièrement un acrylate d’allyle ou un allylglycidyléther. L’acrylate d’allyle préféré duprocédé selon l’invention est le méthacrylate d’allyle.

Avantageusement, la réaction de transformation du composé de formule (VII) en composéde formule (VIII) selon le procédé de l’invention est réalisé entre 20 et 40°C et plus 15 préférentiellement entre 30 et 40°C, et encore plus avantageusement à 40°C.

De façon avantageuse, la réaction de transformation du composé de formule (VIII) encomposé de formule (I) est réalisée en milieu alcoolique et plus particulièrement en milieuéthanolique.

Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes : 20 - il permet d’obtenir à l’échelle industrielle le composé « endo » de formule (VI) de façon exclusive. Ce résultat est tout à fait surprenant lorsqu’on considère lalittérature concernant ce type de réaction qui fait le plus souvent état de l’obtentionde mélanges «exo»/«endo» (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Ce résultatprovient de l’utilisation d’un composé de formule (V) comme catalyseur de laréaction en lieu et place des acétates d’ammonium couramment utilisés dans cesréactions (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890). 25 012900 -9- - le taux de transformation du composé de formule (III) en composé de formule (VI)obtenu est très élevé, supérieur à 97% contrairement à ce qui a pu être observé avecl’utilisation d’acide acétique pour lequel ce taux ne dépasse pas 75%. - l’utilisation d’un catalyseur d’hydrogénation en présence d’un dérivé allylique et 5 plus particulièrement du méthacrylate d’allyle pour la transformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est tout à fait compatible avec lesexigences industrielles de coût et d’environnement, contrairement aux quinonescouramment utilisées. il permet de plus d’obtenir à l’échelle industrielle le composé de formule (VII) de10 façon exclusive, en particulier exempt du produit de réduction correspondant de formule (X) :

- enfin les taux de transformations du composé de formule (VI) en composé deformule (VII) observés sont élevés, supérieurs à 90%. 15 - l’hydrogénation du composé de formule (VII) en présence de Nickel de Raney en milieu éthanol ammoniacal est décrite (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239)mais nécessite des conditions difficilement transposables à l’échelle industrielle : laréaction est réalisée à 60°C et pendant 15 heures, et le rendement final est inférieurà 90%. Par ailleurs, le principal inconvénient de cette réaction est la formation 20 concomitante du dérivé « bis » de formule (XI) :

MeO

OMe (XI) - 10-

et la difficulté est de maîtriser le taux de formation de cette impureté. Le procédémis au point par la demanderesse permets d’obtenir le composé de formule (VIII)avec un taux d’impureté bis inférieur à 4% avec des conditions expérimentalescompatibles avec les exigences industrielles puisque la réaction est réalisée entre 30 5 et 40°C pour conduire à un rendement supérieur à 90% et une pureté chimique supérieure à 99,5%. - l’étape d’amidification réalisée en milieu alcoolique et plus particulièrementéthanolique permet d’isoler le composé de formule (I) très facilement avec unrendement quantitatif. Ce résultat est totalement surprenant car ce type de réaction 10 est peu compatible avec ce solvant pour lequel on s’attend à une consommation compétitive de l’anhydride acétique.

Le composé de formule (VI) obtenu selon le procédé de l’invention est nouveau et est utileen tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatine dans laquelle il est soumis à uneréaction d’aromatisation suivie d’une réaction de réduction puis de couplage avec 15 l’anhydride acétique. L’invention s’étend également à la forme cristalline II de l’agomélatine obtenue selon leprocédé précédemment décrit. Il est en effet important de pouvoir obtenir une formecristalline bien définie et parfaitement reproductible. L’art antérieur EP0447285 et Yous et al. (Journal of Médicinal Chemistry, 1992, 35 (8),20 1484-1486) permet d’accéder à l’agomélatine sous une forme cristalline particulière qui a été décrite dans Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).

La demanderesse a présentement mis au point un procédé d’obtention de l’agomélatinesous une forme cristalline bien définie, parfaitement reproductible et présentant de ce faitdes caractéristiques intéressantes de filtration et de facilité de formulation. 012900 - 11 -

Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline II del’agomélatine, caractérisée par les paramètres suivants, obtenus à partir du diagramme depoudre effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de Bruker AXS avec un domaineangulaire 3°-90° en 2Θ, un pas de 0,01° et 30 s par pas : - maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Â, β = 108,667°groupe d’espace : P2]/n - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Vmaine = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3. L'obtention de cette forme cristalline a pour avantage de permettre une filtrationparticulièrement rapide et efficace, ainsi que la préparation de formulationspharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui estparticulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administrationorale.

La forme ainsi obtenue est suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sansconditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. L’étude pharmacologique de la forme ainsi obtenue a montré une importante activité sur lesystème nerveux central ainsi que sur la microcirculation qui permet d’établir son utilitédans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l’anxiété, de la dépressionmajeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologiesdu système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de laschizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l’appétit, del’obésité, de l’insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l’épilepsie, dudiabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés auvieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de lamaladie d’Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autredomaine d’activité, il apparaît que dans le traitement, la forme II de l’agomélatine peut être -12- utilisée dans les dysfonctionnements sexuels, qu’elle possède des propriétés d’inhibiteursde l’ovulation, d’immunomodulateurs et qu’elle est susceptible d’être utilisée dans letraitement des cancers.

La forme cristalline II de l’agomélatine sera utilisée de préférence dans les traitements de 5 la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, despathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies etfatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l’appétit et de l’obésité. L’invention s’étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principeactif la forme cristalline II de l’agomélatine avec un ou plusieurs excipients inertes, non 10 toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l’invention, onpourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l’administration orale,parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés,les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, lescrèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions 15 buvables et les pâtes à mâcher.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l’affection, la voied’administration ainsi que l’âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à1 g par jour en une ou plusieurs prises.

Les exemples ci-dessous illustrent l’invention, mais ne la limitent en aucune façon. 20 Exemple 1 : 7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide

Stade A : (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile

Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-l-tétralone, 60,3 kg d’acidecyanoacétique et 15,6 kg d’acide heptanoïque dans du toluène en présence de 12,7 kg de -13- 01290 benzylamine. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, lasolution est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtratobtenu est lavé par une solution de soude 2N, puis par de l’eau jusqu’à neutralité. Aprèsévaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) 5 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 90% et une pureté chimiquesupérieure à 99%.

Point de fusion : 48-50°C

Stade B : (7-Méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile

Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 12,6 kg de palladium sur charbon à 5% dans du10 toluène et portés à reflux, puis 96,1 kg de (7-méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile en solution dans du toluène sont ajoutés ainsi que 63,7 kg de méthacrylated’allyle. La réaction se poursuit à reflux et est suivie par chromatographie en phase vapeur.

Lorsque tout le substrat de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi à l’ambiantepuis filtré. Après évaporation du toluène, le résidu solide obtenu est recristallisé dans un 15 mélange éthanol/eau (80/20) pour conduire au produit du titre avec un rendement de 91% etune pureté chimique supérieure à 99%.

Point de fusion : 83°C

Stade C : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrate

Dans un réacteur de 1100 1 sont introduits 80,0 kg du composé obtenu au stade B et 24,0 kg20 de Nickel de Raney dans de l’éthanol et 170 1 d’ammoniaque. Le milieu est agité et mis sousune pression d’hydrogène de 30 bars, puis porté à 40°C. Lorsque tout le substrat de départ adisparu, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est remis en solution dans de l’acétated’éthyle et 41,5 1 d’une solution d’acide chlorhydrique 11N sont ajoutés. Après filtration, leprécipité obtenu est lavé par de l’acétate d’éthyle puis séché en étuve pour conduire au 25 produit du titre avec un rendement de 95,3 % et une pureté chimique supérieure à 99,5%. - 14-

f 3

Point de fusion : 243°C

Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide

Dans un réacteur de 1600 1 sont introduits 173 kg du composé obtenu au stade C et 66 kgd’acétate de sodium dans de l’éthanol. Le milieu est agité puis 79 kg d’anhydride acétique 5 sont additionnés, le milieu réactionnel est porté à reflux et 600 1 d’eau sont ajoutés. Laréaction est laissée revenir à l’ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé par un mélangeéthanol/eau 35/65 pour conduire au produit du titre avec un rendement de 92,5% et unepureté chimique supérieure à 99%.

Point de fusion : 108°C 10 Exemple 2 : A-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide

Stade A : (7-Méthoxy-3,4-dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile

Dans un réacteur de 670 1 sont introduits 85,0 kg de 7-méthoxy-l-tétralone, 60,3 kg d’acidecyanoacétique et 15,6 kg d’acide heptanoïque dans du toluène en présence de 11,0 kgd’aniline. Le milieu est porté à reflux. Lorsque tout le substrat de départ a disparu, la solution 15 est refroidie et filtrée. Le précipité obtenu est lavé par du toluène puis le filtrat obtenu estlavé par une solution de soude 2N, puis par de l’eau jusqu’à neutralité. Après évaporation dusolvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (80/20) pour conduireau produit du titre avec un rendement de 87% et une pureté chimique supérieure à 99%.

Point de fusion : 48-50°C 20 Stade B : (7-Méthoxy-l-naphtyl)acétonitrile

On procède comme dans le stade B de l’Exemple 1.Point de fusion : 83 °C 012900 -15-

Stade C : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)ethanamine, chlorhydrate

On procède comme dans le stade C de l’Exemple 1.

Point de fusion : 243°C

Stade D : N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide 5 On procède comme dans le stade D de l’Exemple 1.

Point de fusion : 108°C

Exemple 3 : Forme cristalline II du7V-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide L’enregistrement des données a été effectué sur le diffractomètre haute résolution D8 deBruker AXS avec les paramètres suivants : un domaine angulaire 3°-90° en 20, un pas de 10 0,01° et 30 s par pas. La poudre de Ar-[2-(7-Méthoxy-l-napbtyl)éthyl]acétamide obtenue dans l’Exemple 1 a été déposée sur un support pour un montage en transmission. La sourcede rayons X est un tube au cuivre (LCuKai = 1,54056 Â). Le montage comporte unmonochromateur avant (cristal de Ge(ll 1)) et un détecteur solide résolu en énergie (MXP-Dl, Moxtec-SEPH). 15 Le composé est bien cristallisé : la largeur des raies à mi-hauteur est de l’ordre de 0,07° en 2Θ.

Les paramètres suivants ont ainsi été déterminés : - maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Â, β = 108,667°groupe d’espace : P2i/n 20 - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Vmaiiie = 2746,742 Â3 - densité : d = 1,13 g/cm3. 012900 -16-

Example 4 : Composition pharmaceutique

Formule de préparation pour 1000 comprimés doses à 25 mg :

Composé de l’exemple 3.................................................................................................. 25 g

Lactose monohydrate............................................................................................... 62 g 5 Stéarate de Magnésium............................................................................................ 1,3 g

Amidon de maïs....................................................................................................... 26 g

Maltodextrines......................................................................................................... 9 g

Silice colloïdale anhydre ...................................................................................... 0,3 g

Amidon de mais prégélatinisé type A...................................................................... 4 g 10 Acide stéarique........................................................................................................ 2,6 g

Example 5 : Composition pharmaceutique

Formule de préparation pour 1000 comprimés doses à 25 mg :

Composé de l’exemple 3.................................................................................................. 25 g

Lactose monohydrate............................................................................................... 62 g 15 Stéarate de Magnésium............................................................................................ 1,3 g

Povidone...................1.............................................................................................. 9 g

Silice colloïdale anhydre ...................................................................................... 0,3 g

Cellulose sodium glycolate..................................................................................... 30 g

Acide stéarique ..................................................................................................... 2,6 g 20

Claims (20)

1. - 17- 012900 REVENDICATIONS

   1. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I)

   (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction la 7-méthoxy-l-tétralone de formule (III) :

   avec l’acide cyanoacétique de formule (IV) : HO CN (IV) dans des conditions d’élimination de l’eau formée, en présence d’une quantitécatalytique du composé de formule (V) : + R1-NH3

   (V) 10 012900 dans laquelle R et R’, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C3-Cjo) linéaire ou ramifié, un groupement aryle non substitué ou substitué, ou un groupement arylalkyle (Ci-Cg) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, pour conduire après filtration et lavage par une solution basique au (7-méthoxy-3,4- 5 dihydro-l-naphtalényl)acétonitrile de formule (VI) : -18-

   (VI) composé de formule (VI) qui est mis en réaction avec un catalyseur d’hydrogénationen présence d’un dérivé allylique pour conduire au composé de formule (VII) :

   (VII) 10 qui est ensuite soumis à une réduction par l’hydrogène en présence de Nickel de Raney dans un milieu éthanol ammoniacal, puis salifié avec de l’acide chlorhydriquepour conduire au composé de formule (VIII) :

   qui est successivement soumis à l’action d’acétate de sodium puis d’anhydride acétique15 pour conduire au composé de formule (I) que l’on isole sous la forme d’un solide, étant entendu que : -19- Ο 1290 C - par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - le terme « substitué » affecté aux expressions « aryle » et « arylalkyle » signifieque la partie aromatique de ces groupements peut être substituée par 1 à 3groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CrC6) linéaire ou 5 ramifié, hydroxy, et alkoxy (C, -Cô) linéaire ou ramifié - par «dérivé allylique» on entend toute molécule contenant 3 à 10 atomes decarbone et pouvant contenir en plus 1 à 5 atomes d’oxygène, et contenant aumoins un motif-CH2-CH=CH2.
2. 2. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en 10 ce que la réaction de transformation du composé de formule (ΠΙ) en composé de formule (Vï) est réalisée au reflux du toluène.
3. 3. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé ence que R représente un groupement hexyle.
4. 4. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en 15 ce que R ’ représente un groupement benzyle.
5. 5. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé ence que le catalyseur utilisé pour la réaction de transformation du composé de formule(III) en composé de formule (VI) est le composé de formule (Va) : R’î^ch^n^ °γκ* (Va) O 20 dans laquelle R’a représente un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, n vaut 0 ou 1, et Rareprésente un groupement alkyle (C3-C10) linéaire. -20- 012900
6. 6. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé ence que le catalyseur utilisé pour la réaction de transformation du composé de formule(ΠΙ) en composé de formule (VI) est l’heptanoate de benzylammonium de formule (IX) :
7. 7. Composé de formule (VI) qui est le (7-méthoxy-3,4-dihydro-l- naphtalényl)acétonitrile, utile en tant qu’intermédiaire de synthèse de l’agomélatine.
8. 8. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé ence que la réaction de transformation du composé de formule (VI) en composé deformule (VII) est réalisée au reflux du toluène.
9. 9. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur d’hydrogénation utilisé dans la réaction de transformation ducomposé de formule (VI) en composé de formule (VII) est le palladium.
10. 10. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé ence que le catalyseur d’hydrogénation utilisé dans la réaction de transformation du 15 composé de formule (VI) en composé de formule (VIT) est le palladium sur charbon à 5%.
11. 11. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé ence que la quantité de catalyseur d’hydrogénation utilisée dans la réaction detransformation du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) est de 5% enpoids de catalyseur par rapport au poids de substrat.
12. 12. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de transformation du composé de formule (VII) en composé deformule (VIII) est réalisée à 40°C. Û12900 -21 -
13. 13. Procédé de synthèse du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé ence que la réaction de transformation du composé de formule (VIII) en composé deformule (I) est réalisée dans l’éthanol.
14. 14. Procédé de synthèse de l’agomélatine à partir du composé de formule (VI), caractérisé 5 en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, et que l’on soumet à une réaction d’aromatisationsuivie d’une réduction puis à un couplage avec l’anhydride acétique.
15. 15. Procédé de synthèse de l’agomélatine à partir du composé de formule (VII),caractérisé en ce que le composé de formule (VH) est obtenu par le procédé de 10 synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 11, et que l’on soumet à une réduction puis à un couplage avec l’anhydride acétique.
16. 16. Procédé de synthèse de l’agomélatine à partir du composé de formule (VIII),caractérisé en ce que le composé de formule (VIII) est obtenu par le procédé desynthèse selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 12, et que l’on soumet 15 à un couplage avec l’anhydride acétique.
17. 17. Forme cristalline II de l’agomélatine de formule (I) :

    caractérisée par les paramètres suivants, obtenus à partir du diagramme de poudreeffectué sur le diffractomètre haute résolution D8 de Bruker AXS avec un domaine 20 angulaire 3°-90° en 2Θ, un pas de 0,01° et 30 s par pas : - maille cristalline monoclinique, - paramètres de maille : a = 20,0903 Â, b = 9,3194 Â, c = 15,4796 Â, β = 108,667° -22- 012900 - groupe d’espace : P2i/n - nombre de molécules dans la maille : 8 - volume de la maille : Vmaiiie - 2746,742 Â3 □ - densité : d = 1,13 g/cm .
18. 18. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif la forme cristalline IIde Tagomélatine selon la revendication 17, en combinaison avec un ou plusieursvéhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
19. 19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication demédicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
20. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication demédicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l’anxiété, desdépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologiescardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues duesaux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de paniques, de lamélancolie, des troubles de l’appétit, de l’obésité, de l’insomnie, des troublespsychotiques, de l’épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démencesénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de lamigraine, des pertes de mémoire, de la maladie d’Alzheimer, des troubles de lacirculation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tantqu’inhibiteurs de l’ovulation, d’immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.