UA78825C2 - Method for agomelatine synthesis, crystalline form of agomelatine, and pharmaceutical composition - Google Patents
Method for agomelatine synthesis, crystalline form of agomelatine, and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA78825C2 UA78825C2 UAA200501277A UAA200501277A UA78825C2 UA 78825 C2 UA78825 C2 UA 78825C2 UA A200501277 A UAA200501277 A UA A200501277A UA A200501277 A UAA200501277 A UA A200501277A UA 78825 C2 UA78825 C2 UA 78825C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- agomelatine
- differs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 allyl compound Chemical class 0.000 claims description 9
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYGZUDDGWEYDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(CCN)C2=CC(OC)=CC=C21 HPYGZUDDGWEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=CC(=O)OCC)CCCC2=C1 HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitroanilino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F03D—WIND MOTORS
- F03D9/00—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations
- F03D9/008—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations the wind motor being combined with water energy converters, e.g. a water turbine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F03B—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS
- F03B13/00—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates
- F03B13/12—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy
- F03B13/26—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy
- F03B13/264—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy using the horizontal flow of water resulting from tide movement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
- F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
- F05B2220/00—Application
- F05B2220/30—Application in turbines
- F05B2220/32—Application in turbines in water turbines
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
- F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
- F05B2220/00—Application
- F05B2220/70—Application in combination with
- F05B2220/706—Application in combination with an electrical generator
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/20—Hydro energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/30—Energy from the sea, e.g. using wave energy or salinity gradient
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/70—Wind energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/70—Wind energy
- Y02E10/72—Wind turbines with rotation axis in wind direction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oceanography (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу агомелатину, або 2 ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|ацетаміду, формули (1): () ти:
Ж
Даний винахід відноситься також до кристалічної форми | агомелатину способу її одержання і 12 фармацевтичних композицій, які її містять.
Агомелатин, або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етилІацетамід, має цінні фармакологічні властивості.
Дійсно, він має подвійну особливість існування, з одного боку, він є агоністом рецепторів мелатонінергічної системи і, з іншого боку, антагоністом 5-НТос рецептора. Такі властивості надають активність в центральній нервовій системі і, більш конкретно, у лікуванні суворої депресії, сезонних емоційних розладів, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми, яка виникає через порушення добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння.
Агомелатин, його одержання і терапевтичне застосування були розкриті в |Описі Європейської патентної заявки ЕР 0 447 285).
Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було спромогтись одержати її ефективним с 22 промисловим способом синтезу, який є легко транспонованим на промислові ваги і дає агомелатин з хорошим Го) виходом і відмінною чистотою.
Також було важливим спромогтись одержати агомелатин з добре визначеною кристалічною формою, відмінно відтворюваною, який в результаті виявляє цінні характеристики в показниках фільтрування і легкості формулювання. о
Опис патентної заявки ЕР 0 447 285 розкриває одержання агомелатину за вісім стадій, починаючи з с 7-метокси-1-тетралону, даючи середній вихід менше ніж 3095.
Цей спосіб включає дію етил бромацетату, з наступними ароматизацією і омиленням, для одержання со відповідної кислоти, яку потім перетворюють в ацетамід і згодом дегідрують для одержання с (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, з наступним відновленням, а потім конденсацією ацетил хлориду. 3о Зокрема, одержання (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу включає шість стадій реакції і, транспонований на в промислові ваги, швидко демонстрував труднощі здійснення способу, що викликаються, головним чином, проблемами відтворюваності першої стадії, що складає дію етил бромацетату на 7-метокси-1-тетралон відповідно до реакції Реформатські, даючи етил (7-метокси-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталеніліден)етаноат. «
Крім того, наступна стадія ароматизації етил (7-метокси-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталеніліден)етаноату часто З 50 була незавершеною і в результаті давала, після омилення, суміші продуктів, які важко очищувати. с Література описує одержання (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу в трьох стадіях, починаючи з : » 7-метокси-1-тетралону, дією СНОМ, Кк! наступною дегідрогенізацією З рро (2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон) і нарешті дегідруванням в кислотному середовищі (Зупіпеїйс
Соттипісайоп, 2001, 31(4), 621-629). Повний вихід є середнім (7695), однак, і зокрема ОБО, використаний в реакції дегідрогенізації і нагріванні бензолу зі зворотним холодильником, необхідним на третій стадії, не 7 відповідають промисловим вимогам стосовно вартості і навколишнього середовища. о Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який в результаті дає, відтворюваним чином і без необхідності важкого очищення, агомелатин чистоти, сумісної з його використанням як бо фармацевтично активного інгредієнта. ка 20 Альтернатива до складностей, які зустрічаються у способі, розкритому в (описі патентної заявки ЕР 0 447 285), була одержана безпосереднім конденсуванням ціано сполуки з 7-метокси-1-тетралоном. Крім того сл необхідним було, щоб одержана конденсована сполука могла бути легко піддана ароматизації для одержання (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу без необхідності в сильнодіючих умовах, і щоб могли бути використаними реактиви, сумісні з промисловими вимогами щодо вартості і навколишнього середовища. 29 Очевидно, що (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил буде являти собою ідеальну проміжну
ГФ) сполуку синтезу, що відповідає вимогам для прямого синтезу з 7-метокси-1-тетралону, і буде відмінним субстратом для стадії ароматизації. о Реакції для прямої конденсації тетралонів з ацетонітрилу або сполук ацетонітрилу описані в літературі.
Зокрема, |опис патентної заявки 5 3 992 403| розкриває конденсацію ціанометил фосфонату з 60 б-фтор-1-тетралоном, і (опис патентної заявки О5 З 931 188) розкриває конденсацію ацетонітрилу з тетралоном, який веде до проміжної ціано сполуки, яка безпосередньо залучена у наступній реакції.
Застосована до 7-метокси-1-тетралону, конденсація ацетонітрилу дає суміш ізомерів, в яких "екзо" складає більшу частину і "ендо" - незначну частину, відповідно до Фігури 1: б5 шишшштія й и я чи ілиштиниь щі пашионь ши таку суміш, що потребує наступних сильнодіючих умов ароматизації, які не сумісні з промисловими вимогами з метою проведення синтезу агомелатину.
Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрил з 7-метокси-тетралону, з можливістю відтворення і без необхідності у важкому очищенні, тільки за дві стадії за допомогою використання як проміжної сполуки синтезу 759 (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрилу, вільного від "екзо" домішки, формули (1): (1)
Й ас домішка якого не може бути піддана наступній ароматизації в робочих умовах, які сумісні з промисловими сч вимогами з метою проведення синтезу агомелатину. Го)
Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполуки формули (1): () кНнсоме юю
Ммео с о ій (ее) я діпиі | - який відрізняється тим, що 7-метокси-1-тетралон формули (ІІ): (1) - с ;» піддають реакції з ціанооцтовою кислотою формули (ІМ): - пу тен що (ее) о (ее) т 50 в умовах, коли воду, що утворилась, видаляють, у присутності каталітичної кількості сполуки формули (М): сл шо - І о Кк
Кк мн, ЖК о
Ф) де К і К, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену ка (С3-Ср)алкільну групу, незаміщену або заміщену арильну груну, або незаміщену або заміщену лінійну або розгалужену арил (С.4-Св)алкільну групу, 60 для одержання, після фільтрування і промивання основним розчином, (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрилу формули (МІ): б5
Яке ШК ДІ) мо
З сполуку формули (МІ) якої піддають реакції з каталізатором гідрогенізації у присутності сполуки алілу, 70 для одержання сполуки формули (МІЇ):
РМ ОМ)
Ме
Й Фф яку потім піддають відновленню воднем у присутності нікелю Ренея в аміачному етанольному середовищі і потім перетворюють в сіль, використовуючи хлористоводневу кислоту, для одержання сполуки формули (МІ): (м) с зв мо о ж яку піддають послідовно дії ацетату натрію і потім оцтового ангідриду, для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої речовини, де: с - арил, як повинно розумітись, означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, со - термін "заміщений", що визначає терміни "арил" і "арилалкіл", означає, що ароматична частина цих груп може бути заміщена від 1 до З однаковими або різними групами, вибираними з лінійного або розгалуженого 00 (С4-Св)алкілу, гідрокси і лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкокси, їч- - "сполука алілу", як повинно розумітись, являє собою будь-яку молекулу, яка містить від З до 10 атомів вуглецю, що можуть містити в доповнення від 1 до 5 атомів кисню, і містить щонайменше одну -СНо-СНеСН»о груну.
Більш конкретно, в реакції перетворення сполуки формули (І) в сполуку формули (МІ), воду, яка « 70 утворюється, видаляють дистиляцією. Переважно використовують реакційний розчинник, що має температуру -о с кипіння вище або яка дорівнює температурі кипіння води, і навіть більш переважно той, що утворює азеотроп з водою, такий як, наприклад, ксилол, толуол, анізол, етилбензол, тетрахлоретилен, циклогексен або мезитилен. и . . . и» Переважно, перетворення сполуки формули (ІП) у сполуку формули (МІ) проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу або ксилолу і, більш конкретно, при нагріванні зі зворотним холодильником
Топуолу. - У реакції перетворення сполуки формули (І) у сполуку формули (МІ), переважно одна з груп К або К залученого каталізатора являє собою лінійну або розгалужену (С 3з-Сід)алкільну групу, а інша являє собою (ее) арильну або арилалкільну групу. Більш конкретно, переважним каталізатором є каталізатор формули (Ма): (ее) с - (Ма) ю кр нв сл де Ка являє собою фенільну групу, незаміщену або заміщену однією або більше лінійною або розгалуженою (С4-Св)алкільними групами, Н являє собою 0 або 1, і Ка являє собою лінійну (Сз-С-од)алкільну групу. (Ф) Переважно, КА являє собою незаміщену або заміщену фенільну групу, більш конкретно незаміщену фенільну г групу.
Переважна група КА. являє собою гексильну групу. во Переважним значенням п є 1.
Переважним каталізатором, який використовується у перетворенні сполуки формули (Ії) у сполуку формули (МІ) відповідно до способу даного винаходу, є бензиламоній гептаноат формули (ІХ): б5
. (хх)
С оре
Переважно, сполуку формули (МІ) одержують після фільтрування і промивання мінеральним або органічним основним розчином, таким як Масон, кон, Са(ОН)», ЗОН)» або МН, ОН, і більш конкретно розчином гідроксиду натрію. 70 Переважно, перетворення сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІЇ) проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу або ксилолу, більш переважно при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу.
Каталізатор, який переважно використовують у перетворенні сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІЇ), являє собою каталізатор або у формі оксиду або підтримуваний як, наприклад, паладій, платина, нікель, А! 203 75 |, більш конкретно, паладій. Переважно, буде використано від 1 до 2095 паладію-на-вуглеці, і більш конкретно від 59о або 1095 паладію-на-вуглеці. Переважно, паладій-на-вуглеці буде використаний у кількості від 1 до 1090 за вагою каталізатора відносно ваги субстрату, і більш конкретно 5905.
Водневий акцептор, переважно використаний в реакції перетворення сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІЇ), являє собою сполуку алілу і, більш конкретно, аліл акрилат або ефір аліл гліцидилу. Переважний аліл акрилат способу відповідно до даного винаходу являє собою аліл метакрилат.
Переважно, перетворення сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІ) відповідно до способу даного винаходу проводиться при від 20 до 402С, більш конкретно при від З0 і 402С, і навіть більш переважно при 402С.
Переважно, перетворення сполуки формули (МІЇІЇ) у сполуку формули (І) проводять в спиртовому середовищі і більш конкретно в етанольному середовищі. Ге
Цей спосіб представляє конкретний інтерес з наступних причин: о - він дозволяє одержати "ендо" сполуку формули (МІ), виключно, на промислових вагах. Цей результат зовсім дивує, зважаючи на літературу, яка має відношення до такого тину реакції, яка найбільш часто повідомляє про одержання "екзо""ендо" суміші |(Теігапедгоп, 1966, 22, 3021-3026). Результат є таким завдяки використанню сполуки формули (М) як каталізатора реакції замість амоній ацетатів, які в даний момент використовуються в юю таких реакціях (Ви. бос. Спіт. Ег., 1949, 884-890), - ступінь перетворення сполуки формули (Ії) у сполуку формули (МІ) є дуже високою, перевищуючи 97905, на см відміну від того, що могло б спостерігатись при використанні оцтової кислоти, для якої ступінь не перевищує (ее) 7590, - використання каталізатора гідрогенізації у присутності сполуки алілу для перетворення сполуки формули 09 (МІ) у сполуку формули (МІ) є цілююом сумісним з промисловими вимогами щодо вартості і навколишнього /-|ч« середовища, на відміну від хінонів, які в даний момент використовуються, - до того ж, він дозволяє сполуку формули (МІ), виключно, зокрема вільну від відповідного продукту відновлення формули (Х): « 0 о, с ;» -І со одержати на промислових вагах, - нарешті, ступені перетворення сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІ), що спостерігаються, є бо високими, перевищуючи 90905, г 20 - гідрогенізація сполуки формули (МІЇ) у присутності нікелю Ренея в аміачному етанольному середовищі була описана |У. Мей. Спет., 1994, 37(20), 3231-3239), але вимагає умов, які є важкими для застосування на сл промислових вагах: реакцію проводять при 602 і протягом 15 годин, і кінцевий вихід є менше ніж 9095. До того ж, головною перешкодою цієї реакції є супутнє утворення "біс" сполуки формули (ХІ): (їх)
Ф! ї ка Ме Я
В Ж СО і складність контролювання ступеню перетворення цієї домішки. Спосіб, розроблений Заявником, дозволяє одержати сполуку формули (МІЇї) з рівнем домішки навіть нижче 495 в експериментальних умовах, які є сумісними з промисловими вимогами, оскільки реакцію проводять при від ЗО до 402С, для одержання виходу, який 55 перевищує 90505, і хімічної чистоти, яка перевищує 99,590.
- стадія амідування, яку проводять у спиртовому середовищі і більш конкретно етанольному середовищі, дозволяє дуже легко виділити сполуку формули (І) в кількісному виході, результат чого цілком дивує, оскільки реакція такого типу не дуже сумісна з тим розчинником, для якого очікувалось би конкурентне споживання оцтового ангідриду.
Сполука формули (МІ), одержана відповідно до способу даного винаходу, є новою і корисною як проміжна сполука в синтезі агомелатину, в якому її піддають ароматизації, з наступним відновленням і потім піддають зв'язуванню з оцтовим ангідридом.
Винахід відноситься також до кристалічної І форми агомелатину, одержаного відповідно до способу, 7/0 описаного вище. Це є, фактично, важливим, для можливості одержати добре визначену і відмінно відтворювану кристалічну форму.
Прототип (ЕР 0 447 285 і Мов еї аЇ. доигпа! ої Меадісіпаї Спетівігу, 1992, 35 (8), 1484-1486) дозволяє одержати агомелатин у кристалічній формі, яка була (описана в Тіпапі еї аі!. Асіа Сгувзі., 1994, С50, 907-910).
Заявник в даний момент розробив спосіб одержання агомелатину в чіткій, відмінно відтворюваній, кристалічній формі і який, в результаті, виявляє цінні властивості щодо фільтрування і легкості формулювання.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до кристалічної І форми агомелатину, яка відрізняється наступними параметрами, отриманими з порошкової рентгенограми, отриманої з використанням дифрактометра високого розділення ВгиКег АХЗ 08, що має 29 кутовий діапазон 392-902, крок 0,019 і ЗОс за крок: - моноклінна кришталева решітка - параметри решітки: а-20,0903 А, 6-9,3194 Е, с-15,4796 Е, В-108,6679 - просторова група: Р2./п - кількість молекул в елементарному осередку: 8 - об'єм елементарного осередку; М елементарний осередок-27416,742 ЕЗ - щільність: 4-1,1Зг/см3. с
Перевага одержання такої кристалічної форми полягає в тому, що вона робить можливим особливо швидке і о ефективне фільтрування, а також одержання фармацевтичних складів, які мають стійку і відтворювану композицію, яка є особливо переважною, коли склади призначені для введення оральним шляхом.
Форма, одержана таким чином, є достатньо стійкою для забезпечення можливості тривалого зберігання без спеціальних умов щодо температури, легкої вологості або рівнів кисню. т)
Фармакологічні дослідження форми, одержаної таким чином, продемонстрували, що вона має суттєву с активність у відношенні центральної нервової системи і у відношенні мікроциркуляції, що дає можливості встановити, що кристалічна ІЇ форма агомелатину є корисною у лікуванні стресу, розладів сну, тривоги, суворої 89 депресії, сезонних емоційних розладів, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і со втоми через порушення добового ритму організму, шизофренії, нападів паніки, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, - різних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, мігренню, втратою пам'яті, хворобою
Альцгеймера, і розладів мозкового кровообігу. В іншому полі активності, виявляється, що кристалічна ІЇ форма агомелатину може бути використана при лікуванні сексуальної дисфункції, що вона має овуляція-інгібуючі та « імуномодулюючі властивості і що вона застосовується у лікуванні раків.
Кристалічна ІЇ форма агомелатину переважно буде використовуватись у лікуванні суворої депресії, сезонних т с емоційних розладів, розладів сну, серцево-судинних патологій, безсоння і втоми через порушення добового "» ритму організму, розладів апетиту і ожиріння. " Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт кристалічну ЇЇ форму агомелатину разом з одним або більше відповідним інертним, нетоксичним ексципієнтом. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані, більш конкретно, ті, які і придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, оо таблеток або драже, гранул, під'язикових таблеток, желатинових капсул, коржиків, супозиторіїв, кремів, мазей, шкірних гелів, ін'єктованих приготувань, придатних для пиття суспензій і дезінтегрованих мазей. со Корисне дозування може бути пристосоване відповідно до природи і тяжкості розладу, шляху введення, віку і г) 20 ваги пацієнта. Дозування змінюється від 0,1 мг до 1 г за день за одне або більше введень.
Приклади, вказані нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. сл Приклад 1: М-(2-(7-Метокси-1-нафтил)етил|ацетамід
Стадія А: (7-Метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил
В 670-літровий реактор вміщують 85,0кг 7-метокси-1-тетралону, 60,Зкг ціанооцтової кислоти і 15,бкг 5о гептанової кислоти в толуолі у присутності 12,7кг бензиламіну. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. о Коли весь вихідний субстрат зникає, розчин охолоджують і фільтрують. Одержаний осад промивають толуолом і потім одержаний фільтрат промивають 2М розчином гідроксиду натрію і потім водою до нейтрального стану. о Після видалення розчинника випаровуванням, одержану тверду речовину перекристалізовують з суміші етанол/вода (80/20), для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 9095 і хімічною чистотою, яка 60 перевищує 99965.
Точка плавлення: 48-50260.
Стадія В: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонітрил
В 670-літровий реактор вміщують 12,бкг 596 паладію-на-вуглеці в толуолі, який нагрівають зі зворотним холодильником; потім 96,1кг (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрилу, який розчиняють в толуолі, бо додають також як і 63,7кг аліл метакрилату. Реакцію продовжують при нагріванні зі зворотним холодильником з наступною парофазною хроматографією. Коли весь початковий субстрат зникає, реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і потім фільтрують. Після видалення толуолу випаровуванням, одержаний твердий залишок перекристалізовують з суміші етанол/вода (80/20), для одержання вказаного у заголовку продукту і виходом 91595 і хімічною чистотою, яка перевищує 99965.
Точка плавлення: 8320.
Стадія С: 2-(7-Метокси-1-нафтил)етанамін гідрохлорид
В 1100-літровий реактор вміщують 80,0кг сполуки, одержаної на Стадії В, 24,0кг нікелю Ренея в етанолі і 170л гідроксиду амонію. Суміш перемішують під тиском водню в 30 бар, потім доводять до 402С. Коли весь початковий субстрат зникає, розчинник випаровують, одержаний залишок повторно розчиняють в етилацетаті і 70 додають 41,5л 11М розчину хлористоводневої кислоти. Після фільтрування, одержаний осад промивають етилацетатом і потім висушують в сушильній печі, для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 95,395 і хімічною чистотою, яка перевищує 99,590.
Точка плавлення: 24320.
Стадія Ю: М-(2-(7-Метокси-1-нафтил)етил|ацетамід 173 кг сполуки, одержаної на Стадії С, і ббкг ацетату натрію в етанолі вміщують в 1600-літровий реактор.
Суміш перемішують і потім додають 7О9кг оцтового ангідриду; реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником і додають бООл води. Реакційній суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і одержаний осад відфільтровують і промивають 35/65 сумішшю етанол/вода, для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 92,595 і хімічною чистотою, яка перевищує 99905.
Точка плавлення: 10820.
Приклад 2: М-(2-(7-Метокси-1-нафтил)етил|ацетамід
Стадія А: (7-Метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил
В 670-літровий реактор вміщують 85,0кг 7-метокси-1-тетралону, 60,Зкг ціанооцтової кислоти і 15,бкг гепатнової кислоти в толуолі у присутності 11,Окг аніліну. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Коли СМ весь початковий субстрат зникає, розчин охолоджують і фільтрують. Одержаний осад промивають толуолом і (5) потім одержаний фільтрат промивають 2М розчином гідроксиду натрію і потім водою до нейтрального стану.
Після видалення розчинника випаровуванням, одержану тверду речовину перекристалізовують з суміші етанол/вода (80/20), для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 87905 і хімічною чистотою, яка перевищує 9995. ів)
Точка плавлення: 48-50260. сч
Стадія В: (7-Метокси-1-нафтил)ацетонітрил
Методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 1. (ге)
Точка плавлення: 8320. со
Стадія С: 2-(7-Метокси-1-нафтил)енатнамін гідрохлорид
Зо Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1. о
Точка плавлення: 24320.
Стадія Ю: М-(2-(7-Метокси-1-нафтил)етил|ацетамід
Методика є такою ж, як і на Стадії ОО Прикладу 1. «
Точка плавлення: 10820.
Приклад 3: Кристалічна Ії форма М-(7-метокси-1-нафтил)етил|ацетамід З с Запис даних проводили з використанням дифрактометра високого розділення ВгиКег АХ 08 з наступними : » параметрами: 28 кутовий діапазон 39-909, крок 0,019 і Зо со за крок. Порошок
ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтиил)етил|Іацетаміду, одержаний у Прикладі 1, кладуть на опору передачі. Джерелом рентгенівського випромінювання є мідна труба ( ХСиКо//-1,54056 А). Опора включає передній монохроматор - 15 (Ссе(111) кришталь) і твердотільний детектор з розділенням по енергії (МХР-О1, Мохіес-ЗЕРН).
Сполука є добре кристалізованою: ширина променя при напіввисоті дорівнює приблизно 0,072 (20). Таким (ее) чином, були визначені наступні параметри: со - моноклінна кришталева решітка 50 - параметри решітки: а-20,0903 А, б-9,3194 Е, с-15,4796 А, В-108,6679 їмо) - просторова група: Р2./п с - кількість молекул в елементарному осередку: 8 - об'єм елементарного осередку: Мелементарний осередок-27416,742 ЕЗ - щільність: а-1,1Зг/см3.
Приклад 4: Фармацевтична композиція о Склад для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг:
Кк. сполука Прикладу З 25г моногідрат лактози б2г 60 стеарат магнію 1,3г маїсовий крохмаль 26г мальтодекстрини 9г кремнезем, колоїдний безводний 0,3г гліколят крохмалю натрію типу А 4г 6БЕ стеаринова кислота 2,6г
Приклад 5: Фармацевтична композиція
Склад для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: сполука Прикладу З 25г моногідрат лактози б2г стеарат магнію 1,3г повідон 9г кремнезем, колоїдний безводний 0,3г гліколят целюлози натрію Зог стеаринова кислота 2,6г
Claims (20)
1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) но чнСОоМме Ме Ш-х він с б. | (8) який відрізняється тим, що 7-метокси-1-тетралон формули (ІІ): о (І) Мес | ю сч с с піддають реакції з ціанооцтовою кислотою формули (ІМ): ї- но У рек « о ші с в умовах, коли воду, що утворилась, видаляють, у присутності каталітичної кількості сполуки формули (М): мМ щ й й (М ГІ Е" Н а в МН» т о (ее) со де К і К, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С3-Ср)алкільну групу, незаміщену або заміщену арильну групу, або незаміщену або заміщену лінійну або ко 50 розгалужену арил(С.-Св)алкільну групу, З одержанням, після фільтрування і промивання основним розчином, сл : Я : (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрилу формули (МІ): СМ о о Ме іме) 60 яку піддають реакції гідрогенізації з використанням каталізатора у присутності сполуки алілу, з одержанням сполуки формули (МІ): б5
СМ (МІ) МмеО. , , , 2. , г. яку потім піддають відновленню воднем у присутності нікелю Ренея в аміачному етанольному середовищі і потім перетворюють в сіль, використовуючи хлористоводневу кислоту, з одержанням сполуки формули (МІП): ; МІ!)
МН. мео ба неї вони яку піддають послідовно дії ацетату натрію і потім оцтового ангідриду з одержанням сполуки формули (1), яку виділяють у формі твердої речовини, де: - арил, як повинно розумітись, означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, с - термін "заміщений", що визначає терміни "арил" і "арилалкіл", означає, що ароматична частина цих груп г) може бути заміщена від 1 до З однаковими або різними групами, вибираними з лінійного або розгалуженого (С4-Св)алкілу, гідрокси і лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкокси, - "сполука алілу", як повинно розумітись, являє собою будь-яку молекулу, яка містить від З до 10 атомів вуглецю, що можуть містити в доповнення від 1 до 5 атомів кисню, і містить щонайменше одну -СНо-СНАСНо що) трупу. сч
2. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (ПІ) у сполуку формули (МІ) проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу. со
3. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що К являє собою гексильну групу. со
4. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що К' являє собою бензильну групу. Зо
5. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор, який залучений у ї- перетворення сполуки формули (ІІ) у сполуку формули (МІ), являє собою каталізатор формули (Ма): - ; (Ма) « о Ка тд (Сп ня Я п ка с МН з І» о де Ка являє собою фенільну групу, незаміщену або заміщену однією або більше лінійними або розгалуженими (С.-Св)алкільними групами, п являє собою 0 або 1, і Ка являє собою лінійну (С 53-С40)алкільну -і групу.
6. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор, використаний для со перетворення сполуки формули (Ії) у сполуку формули (МІ), являє собою гептаноат бензиламонію формули (ІХ): со - о (29. му 0 | -е Ш- МН. рот он З сл ще о
7. Сполука формули (МІ), яка являє собою (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил для застосування як проміжної сполуки у синтезі агомелатину. (Ф,
8. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (МІ) ка у сполуку формули (МІЇ) проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу.
9. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор гідрогенізації, во використаний у перетворенні сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІЇ), являє собою паладій.
10. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор гідрогенізації, використаний у перетворенні сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІЇ), являє собою 5905 паладій-на-вуглеці.
11. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що кількість каталізатора гідрогенізації, використаного у перетворенні сполуки формули (МІ) у сполуку формули (МІЇ), складає 5905 за 65 вагою каталізатора відносно ваги субстрату.
12. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули
(МІЇ) у сполуку формули (МІ) проводять при 4020.
13. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (МІ) у сполуку формули (І) проводять в етанолі.
14. Спосіб синтезу агомелатину, починаючи зі сполуки формули (МІ), який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-6 і піддають ароматизації з наступним відновленням і потім піддають зв'язуванню з оцтовим ангідридом.
15. Спосіб синтезу агомелатину, починаючи зі сполуки формули (МІЇІ), який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-6 і 8-11 і піддають відновленню і потім 7/0 зв'язуванню з оцтовим ангідридом.
16. Спосіб синтезу агомелатину, починаючи зі сполуки формули (МІ), який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-6 і 8-12 і піддають зв'язуванню з оцтовим ангідридом.
17. Кристалічна Ії форма агомелатину формули (1): | () чнесОоМе мес Ше яка характеризується наступними параметрами: - моноклінна кришталева решітка, с 29 - параметри решітки: а-20,0903 ,,Ь-9,3194 о 154ТО С, ве -108,667», о - просторова група: Р2.4/п, - кількість молекул в елементарному осередку: 8, ІФ) - об'єм елементарного осередку: Мелементарний осередок-2746,742 а 3 с А со - щільність: 4-1,1Зг/см3.
18. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт кристалічну ІЇ форму агомелатину за п. со 17 у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними, інертними, нетоксичними носіями. ї-
19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування у виробництві ліків для лікування розладів мелатонінергічної системи.
20. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування у виробництві ліків для лікування розладів сну, « стресу, тривоги, сезонних емоційних розладів або суворої депресії, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми через порушення добового ритму організму, шизофренії, нападів паніки, шщ с меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби й Паркінсона, старечого недоумства, різних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, "» мігренню, втратою пам'яті, хворобою Альцгеймера, розладами мозкового кровообігу, а також сексуальної дисфункції, як інгібітори овуляції, імуномодулятори, і у лікуванні раків. -і Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки бо Украї раїни. (ее) з 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401439A FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78825C2 true UA78825C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=34685019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200501277A UA78825C2 (en) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Method for agomelatine synthesis, crystalline form of agomelatine, and pharmaceutical composition |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7250531B2 (uk) |
| EP (1) | EP1564202B1 (uk) |
| JP (1) | JP4316517B2 (uk) |
| KR (1) | KR100692776B1 (uk) |
| CN (2) | CN101041629B (uk) |
| AP (1) | AP1839A (uk) |
| AR (1) | AR047741A1 (uk) |
| AT (1) | ATE407921T1 (uk) |
| AU (2) | AU2005200616B8 (uk) |
| BR (2) | BRPI0500393B8 (uk) |
| CA (1) | CA2495967C (uk) |
| CR (1) | CR7680A (uk) |
| CU (1) | CU23515A3 (uk) |
| CY (1) | CY1108445T1 (uk) |
| DE (1) | DE602005009585D1 (uk) |
| DK (1) | DK1564202T3 (uk) |
| EA (1) | EA008473B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP055601A (uk) |
| ES (1) | ES2314588T3 (uk) |
| FR (1) | FR2866335B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074133B (uk) |
| HK (2) | HK1078563A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20080537T3 (uk) |
| IL (1) | IL166815A (uk) |
| MA (1) | MA27518A1 (uk) |
| ME (1) | ME01364B (uk) |
| MX (1) | MXPA05001637A (uk) |
| MY (1) | MY138452A (uk) |
| NO (1) | NO333500B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ538191A (uk) |
| PL (1) | PL1564202T3 (uk) |
| PT (1) | PT1564202E (uk) |
| RS (1) | RS50662B (uk) |
| SA (1) | SA05260001B1 (uk) |
| SG (1) | SG114703A1 (uk) |
| SI (1) | SI1564202T1 (uk) |
| TW (1) | TW200716511A (uk) |
| UA (1) | UA78825C2 (uk) |
| UY (1) | UY28747A1 (uk) |
| WO (1) | WO2005077887A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200501257B (uk) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| US7498465B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| US7498466B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| US7645905B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-01-12 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US7635721B2 (en) | 2005-08-03 | 2009-12-22 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US7358395B2 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-15 | Les Laboratories Servier | Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2890562B1 (fr) * | 2005-09-09 | 2012-10-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime |
| FR2894475B1 (fr) * | 2005-12-14 | 2008-05-16 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine |
| FR2899472B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-09-12 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee |
| CN101161638B (zh) * | 2006-10-13 | 2010-09-29 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 |
| FR2908994B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-04-03 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement de la leucomalacie periventriculaire |
| FR2908995B1 (fr) * | 2006-11-24 | 2009-02-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis |
| WO2008137461A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
| US20080280991A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted naphthalenes |
| JP2009013074A (ja) * | 2007-06-30 | 2009-01-22 | Lab Servier | 全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用 |
| FR2919606B1 (fr) * | 2007-08-03 | 2010-09-17 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine. |
| FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934856B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine |
| FR2934855B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934857B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN101481321B (zh) * | 2009-02-27 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| CN102001959B (zh) * | 2009-09-01 | 2014-07-02 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| EP2319827A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| CN102050756A (zh) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
| CN101704763B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
| CN101709036B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备 |
| CN101781226B (zh) * | 2009-12-23 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| TW201139370A (en) | 2009-12-23 | 2011-11-16 | Lundbeck & Co As H | Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent |
| CN102146046B (zh) * | 2010-02-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺新的制备方法 |
| FR2956031B1 (fr) * | 2010-02-11 | 2012-03-02 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble obsessionnel compulsif (toc) |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| WO2011128413A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Ratiopharm Gmbh | Process for the production of polymorph form i of agomelatine |
| CN101870662B (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-20 | 中山大学 | 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法 |
| CN102276492B (zh) * | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102229541A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-11-02 | 福建广生堂药业有限公司 | 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法 |
| CN102452951B (zh) * | 2010-10-25 | 2014-02-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN102030673B (zh) * | 2010-11-24 | 2014-04-23 | 威海迪素制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法 |
| CN102531956B (zh) * | 2010-12-21 | 2014-07-09 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
| WO2012093402A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide |
| FR2970001B1 (fr) | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2970000B1 (fr) * | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CZ303787B6 (cs) | 2011-01-21 | 2013-05-02 | Zentiva, K.S. | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice |
| CN102690209A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| CN102690210A (zh) * | 2011-03-23 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| WO2012127483A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide |
| WO2012130837A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
| PH12012000132A1 (en) | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2976284B1 (fr) * | 2011-06-09 | 2013-05-24 | Servier Lab | Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ITMI20111078A1 (it) | 2011-06-15 | 2012-12-16 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione di forme cristalline dell?agomelatina e nuovo polimorfo |
| WO2013018100A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Symed Labs Limited | A process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide crystalline form i |
| US20150291508A1 (en) | 2011-08-03 | 2015-10-15 | Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. | Process for the preparation of crystalline form of agomelatine |
| FR2978916B1 (fr) * | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| EP2562151A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates |
| CN102367228A (zh) * | 2011-10-24 | 2012-03-07 | 南京工业大学 | 一种合成阿戈美拉汀的方法 |
| WO2013082302A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Ratiopharm Gmbh | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof |
| CZ2012108A3 (en) | 2012-02-15 | 2013-02-27 | Zentiva Ks | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine |
| CN103319370B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-08-03 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| US9409857B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-09 | Shanghai Righthand Pharmtech, Co., Ltd. | Agomelatine sulfuric acid complex, and preparation method and application thereof |
| EP2872129B1 (en) | 2012-07-16 | 2017-03-08 | ratiopharm GmbH | Complex of agomelatine and cyclodextrin |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102838504A (zh) * | 2012-09-12 | 2012-12-26 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法 |
| WO2014056421A1 (zh) * | 2012-10-09 | 2014-04-17 | 江西同和药业有限责任公司 | 1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| WO2014064706A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates |
| WO2014072998A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for preparation of agomelatine |
| CN102942501B (zh) * | 2012-12-10 | 2015-08-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法 |
| ES2590908T3 (es) | 2012-12-17 | 2016-11-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico |
| WO2014096373A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof |
| FR3001894A1 (fr) | 2013-02-08 | 2014-08-15 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| CN104130154A (zh) * | 2013-05-03 | 2014-11-05 | 郭炳华 | 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法 |
| PT2810656T (pt) | 2013-06-06 | 2017-11-13 | Zentiva As | Formulações de agomelatina compreendendo agomelatina na forma de cocristais |
| EP2810647A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Zentiva, a.s. | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid |
| ES2863977T3 (es) * | 2013-07-04 | 2021-10-13 | Pharmathen Sa | Un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de tetralina y naftaleno |
| CZ2013621A3 (cs) | 2013-08-13 | 2015-02-25 | Zentiva, K.S. | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci |
| FR3014433B1 (fr) | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR3014434B1 (fr) | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| WO2015124496A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine |
| PL3075724T3 (pl) | 2015-03-31 | 2023-12-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Stała postać agomelatyny |
| WO2017005954A1 (es) * | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Universidad De Granada | Análogos de la melatonina para el tratamiento del cáncer |
| CN105601537B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-11-06 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| CN105669494A (zh) * | 2016-03-11 | 2016-06-15 | 上海韬鸿化工科技有限公司 | 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法 |
| FR3056211B1 (fr) | 2016-09-19 | 2018-09-07 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN106928082A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-07-07 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀合成及纯化方法 |
| CN107382773A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-11-24 | 太仓弘杉环保科技有限公司 | 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| CN107162933A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 太仓大唐化纤厂 | 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法 |
| EP3466923A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of agomelatine in crystalline form |
| EP3466413A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof |
| EP4342879A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Very efficient process for the preparation of agomelatine |
| CN117776934A (zh) * | 2023-12-22 | 2024-03-29 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2737725B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-10-31 | Valentonine | Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament |
| AU2004308962A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401439A patent/FR2866335B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-03 CA CA002495967A patent/CA2495967C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 SG SG200500677A patent/SG114703A1/en unknown
- 2005-02-07 MY MYPI20050476A patent/MY138452A/en unknown
- 2005-02-07 AP AP2005003221A patent/AP1839A/xx active
- 2005-02-07 US US11/052,630 patent/US7250531B2/en active Active
- 2005-02-10 CR CR7680A patent/CR7680A/es unknown
- 2005-02-10 IL IL166815A patent/IL166815A/en active IP Right Grant
- 2005-02-10 MX MXPA05001637A patent/MXPA05001637A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 ES ES05290308T patent/ES2314588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 AT AT05290308T patent/ATE407921T1/de active
- 2005-02-11 NZ NZ538191A patent/NZ538191A/en unknown
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0552A patent/RS50662B/sr unknown
- 2005-02-11 SI SI200530417T patent/SI1564202T1/sl unknown
- 2005-02-11 MA MA28101A patent/MA27518A1/fr unknown
- 2005-02-11 UA UAA200501277A patent/UA78825C2/uk unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8625A patent/GEP20074133B/en unknown
- 2005-02-11 EP EP05290308A patent/EP1564202B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000327 patent/WO2005077887A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 NO NO20050741A patent/NO333500B1/no unknown
- 2005-02-11 DE DE602005009585T patent/DE602005009585D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 AR ARP050100502A patent/AR047741A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 ME MEP-2008-552A patent/ME01364B/me unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200616A patent/AU2005200616B8/en active Active
- 2005-02-11 PT PT05290308T patent/PT1564202E/pt unknown
- 2005-02-11 PL PL05290308T patent/PL1564202T3/pl unknown
- 2005-02-11 UY UY28747A patent/UY28747A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 DK DK05290308T patent/DK1564202T3/da active
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01257A patent/ZA200501257B/en unknown
- 2005-02-12 SA SA05260001A patent/SA05260001B1/ar unknown
- 2005-02-12 KR KR1020050011747A patent/KR100692776B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 EA EA200500203A patent/EA008473B1/ru unknown
- 2005-02-14 BR BRPI0500393A patent/BRPI0500393B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 CU CU20050032A patent/CU23515A3/es active IP Right Grant
- 2005-02-14 EC EC2005005601A patent/ECSP055601A/es unknown
- 2005-02-14 JP JP2005035758A patent/JP4316517B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 BR BR122018068717A patent/BR122018068717B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-16 CN CN200710096437XA patent/CN101041629B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-16 CN CNB2005100716116A patent/CN1321106C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-21 HK HK05110484A patent/HK1078563A1/xx unknown
-
2006
- 2006-06-06 TW TW095120045A patent/TW200716511A/zh unknown
-
2007
- 2007-04-06 US US11/784,484 patent/US7544839B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-11-15 HK HK07112471.6A patent/HK1107081A1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-23 CY CY20081101191T patent/CY1108445T1/el unknown
- 2008-11-25 HR HR20080537T patent/HRP20080537T3/xx unknown
-
2010
- 2010-08-04 AU AU2010207746A patent/AU2010207746B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78825C2 (en) | Method for agomelatine synthesis, crystalline form of agomelatine, and pharmaceutical composition | |
| US7999129B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| US7498465B2 (en) | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine | |
| US7994359B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| US7498466B2 (en) | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine | |
| SA109300353B1 (ar) | عملية جديدة لتركيب الاجوميلاتين وللشكل البلوري الجديد له والتركيبات الصيدلانية التي تحتوي عليه |