CZ2013621A3

CZ2013621A3 - Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci

Info

Publication number: CZ2013621A3
Application number: CZ2013-621A
Authority: CZ
Inventors: Jaroslav Řezáč; Anna Hanovská; Daniel Přibyl; Ondřej Dammer; Alena Prokopová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-08-13
Filing date: 2013-08-13
Publication date: 2015-02-25
Also published as: WO2015021949A1

Abstract

Předmětem řešení je termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu obsahující agomelatin rozpuštěný v polymerním nosiči, kterým je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2, jeho způsob výroby a jsou farmaceutické kompozice obsahující agomelatin (N-[2-(7-methoxy-1-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce (I) a způsob jejich přípravy.

Description

TERMODYNAMICKY STABILNÍ TUHÝ ROZTOK AGOMELATINU PRO

POUŽITÍ VE FARMACEUTICKÉ FORMULACI

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu (N[2-(7-methoxy-l-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce (I) a postup jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Přípravky obsahující agomelatin patří do skupiny antidepresivních léčiv. Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MTi a MT₂) a antagonista serotoninergních 5-HT₂c receptorů.

Agomelatin byl poprvé uveden v patentu EP 0 447 285 (Adir et Compagnie). Existuje řada polymorfních forem agomelatinu. Např. v přihlášce WO2005077887 (Servier) je popsána forma II agomelatinu, v přihlášce WO2007015003 (Servier) forma III agomelatinu, v přihlášce WO2007015002 (Servier) forma IV agomelatinu, v přihlášce WO2007015004 (Servier) forma V agomelatinu, v přihlášce WO2009095555 (Servier) forma VI agomelatinu a v přihlášce WO2011006387 (Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.) formy A, B, and C agomelatinu.

Z těchto polymorfních forem je nej stálejší forma II. Během výroby a skladování přípravků obsahujících agomelatin polymorfní formy jiné než je forma II zpravidla dochází dříve či později k přeměně jiné formy či forem na termodynamicky stabilnější formu II.

Agomelatin je na trhu dostupný ve dvou přípravcích (Valdoxan a Thymanax, oba o síle 25 mg) firmy Servier. V těchto přípravcích je agomelatin v polymorfní formě II.

Farmakokinetické studie ukázaly, že biodostupnost agomelatinu při orálním podání je velmi nízká v porovnání s parenterálním podáním a je velmi variabilní při podání různým pacientům (interindividuální variabilita) i při opakovaném podání agomelatinu témuž pacientovi (intraindividuální variabilita).

Problémy s biodostupností a variabilitou farmaceutických kompozic agomelatinu s okamžitým uvolňováním vedly k hledám takových formulací, které by tyto problémy překonaly.

Z literatury je známý fakt, že rozpustnost, a tedy i disoluci, potažmo biodostupnost látek špatně rozpustných ve vodě lze zvýšit jejich převedením na tuhý roztok.

Dokument firmy BASF Hot Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers Extrusion Compendium, srpen, 2010, popisuje přípravu tuhých roztoků špatně rozpustných látek (mj. agomelatinu) roztavením s polymery, přednostně s Kollidonem VA-64, Soluplusem a Kollidonem 30. Je doporučena teplota tavení v rozmezí 90 - 140 °C, po ztuhnutí taveniny se extrudát mele a mletý tuhý roztok se použije pro přípravu farmaceutických kompozicí.

Při přípravě tuhých roztoků podle těchto doporučení se však autorům předkládaného vynálezu nedařilo připravit pravý tuhý roztok bez detekovatelných částic agomelatinu. Namísto toho vznikala tuhá disperze, a to buď přímo po výrobě anebo později během stabilitního testování rekrystalizací agomelatinu.

Autorům vynálezu se nakonec podařilo najít parametry, které mají vliv na výsledný stav materiálu - zda bude ve formě tuhého roztoku nebo ve stavu tuhé disperze nejen bezprostředně po výrobě, ale také po zpracování do farmaceutické formulace po celou dobu stabilitního testování.

Předkládaný vynález poskytuje biologicky dostupné farmaceutické kompozice obsahující termodynamicky stálý tuhý roztok agomelatinu, které poskytují rovnoměrné uvolňování agomelatinu, zaručují vhodný disloluční profil a nedochází v nich k nežádoucí rekrystalizací agomelatinu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci o koncentraci agomelatinu v polymerním nosiči až 45 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku, jehož distribuce velikosti částic po mletí je taková, aby bylo maximálně 60% hmotn. částic menších než 0,1 mm. Použitým polymerním nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon) v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64). Nárokována je také farmaceutická kompozice obsahující tento stabilní tuhý roztok agomelatinu a nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s nízkým obsahem vody. Tyto tuhé roztoky i farmaceutické kompozice jsou termodynamicky stabilní, což bylo potvrzeno stabilitním testováním za různých podmínek (přirozené i zrychlené stability) a vyhovují z hlediska disolučních profilů.

Podrobný popis vynálezu

Předmětem vynálezu jsou termodynamicky stálé tuhé roztoky agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci o koncentraci agomelatinu v polymerním nosiči až 45 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku, jehož distribuce velikosti částic po mletí je taková, aby bylo maximálně 60% hmotn. částic menších než 0,1 mm, přičemž použitým polymerním nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon) v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64). Dále jsou předmětem tohot vynálezu farmaceutické formulace obsahující tento tuhý roztok, jejichž výhodou je jejich rychlejší a lepší rozpustnost než rozpustnost referenčního přípravku agomelatinu obsahujícího částice agomelatinu (viz obrázek 10).

Tuhý roztok agomelatinu a takovéhoto polymerního nosiče je termodynamicky stabilní a nedochází v něm k nežádoucí rekrystalizaci agomelatinu. Kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu a polymerního nosiče podle předloženého vynálezu jsou rychleji a lépe rozpustné než referenční přípravek agomelatinu.

Pro přípravu tuhého roztoku agomelatinu byly nejprve využity veškeré informace dostupné v materiálu firmy BASF Hot Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers Extrusion Compendium, srpen, 2010, který popisuje přípravu tuhých roztoků špatně rozpustných látek (mj. agomelatinu) roztavením s polymery, přednostně s Kollidonem VA-64, Soluplusem a Kollidonem 30. Je doporučena teplota tavení v rozmezí 90 - 140°C, po ztuhnutí taveniny se extrudát mele a mletý tuhý roztok se použije pro přípravu farmaceutických kompozicí.

Přesto namísto vzniku tuhého amorfního roztoku docházelo v některých případech k nežádoucí rekrystalizaci agomelatinu, tedy že místo vytvoření tuhého roztoku vznikala tuhá disperze částic agomelatinu. Použití takovýchto tuhých disperzí ve formulaci však vedlo k velmi špatným disolučním profilům (viz obrázek 10) a bylo třeba najít parametry takové, které spolehlivě zaručí, že vzniklý materiál bude ve formě tuhého roztoku (nikoli tuhé disperze). Jak je diskutováno níže, autorům vynálezu se podařilo takovou kombinaci parametrů najít.

Dalším překvapením však bylo, že dokonce i v případech, kdy byl materiál bezprostředně po výrobě ohodnocen jako tuhý roztok, docházelo k rekrystalizaci na disperzi později během stabilitního testování.

Bylo tedy nutné dále hledat vhodné podmínky dané kombinací optimálních parametrů, při kterých k rekrystalizaci nedocházelo během procesu tuhnutí taveniny, během skladování tuhého roztoku ani během přípravy a skladování farmaceutické kompozice. Parametry podstatné pro dosažení technického efektu vynálezu jsou typ polymerního nosiče, koncentrace agomelatinu v tomto polymerním nosiči a velikost částic namletého tuhého roztoku. Naopak parametry, které se ukázaly pro dosažení technického efektu vynálezu bezvýznamné, jsou např. teplota procesu (může být použita jakákoli teplota tavení v rozmezí, kdy spolehlivě dochází k roztavení účinné látky a polymeru a kdy zároveň nedochází k degradaci účinné látky), rychlost zchlazení, typ zařízení pro přípravu tuhého roztoku, způsob mletí tuhého roztoku (testovány byly tři typy zařízení) atd.

„Tuhým roztokem“ se rozumí chemicky i fyzikálně homogenní amorfní materiál, v němž jsou molekuly rozpouštěné látky homogenně rozptýleny mezi molekulami nosné látky (látky tvořící matrici tuhého roztoku) a v němž nejsou detekovatelné částice rozpouštěné látky žádnou metodou známou ze stavu techniky (např. optický a elektronový mikroskop, FTIR mikroskopie, rentgenovou analýzou, NMR).

„Tuhou disperzí“ se rozumí chemicky i fyzikálně nehomogenní materiál, v němž jsou detekovatelné částice rozpouštěné látky metodou známou ze stavu techniky (např. optický a elektronový mikroskop, FTIR mikroskopie, rentgenovou analýzou, NMR).

Koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku

Koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku podle vynálezu, který je tvořen agomelatinem rozpuštěným vpolymerním nosiči, může být až 45 % hmotn., s výhodou pak 15 až 30 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku.

V preferovaném řešení je koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku 15% hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku. V dalším preferovaném řešení je koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku 30% hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku.

Poměr agomelatinu k polymernímu nosiči je v tuhém roztoku podle vynálezu nižší než 1 : 1,2 (hmotnostně), s výhodou pak od 1 : 1,2 do 1 : 5,7 (hmotnostně).

Polymerni nosič

Byly testovány polymerni nosiče uvedené v dokumentu firmy BASF jako preferované, tedy Kollidon VA-64 (kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon) v hmotnostním poměru 3:2), Soluplus (kopolymer polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu) a Kollidonem 30 (polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti charakterizované hodnou K 30).

Použití Kollidonem 30 (polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti charakterizované hodnou K 30) se ukázalo jako možné, ale nevýhodné. Teplota skelného přechodu (Tg) Kollidonu 30 je 149°C a pracovní teplota ještě o 20°C vyšší, zatímco teplota tání agomelatinu se pohybuje okolo 100°C. Pro přípravu tuhých roztoků je optimální, aby účinná látka a polymerni nosič měly blízké teploty tání, což zde není splněno, přesto bylo možné tuhý roztok agomelatinu připravit. Vyšší teplota tání Kollidonu 30 však znamená vyšší náklady na energii, a proto nebyly prováděny další stabilitní ani disoluční testy.

Soluplus se ukázal pro přípravu tuhého roztoku agomelatinu naprosto nevhodný. Při použití kopolymeru polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu (Soluplus) byla v extrudátu vždy alespoň částečně detekována krystalická forma II agomelatinu a stejně tak i v konečné lékové formě (potahovaných tabletách) byla ihned po výrobě detekována krystalická forma II (viz srovnávací Příklad 3). S tímto polymerem se nepodařilo najít podmínky, za kterých by bylo možné připravit stabilní tuhý roztok bez příměsi rekrystalizovaných dispergovaných částic agomelatinu.

Preferovaným polymerním nosičem tohoto technického řešení je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (Kollidon VA64). Použití Kollidonu VA64 vedlo při dodržení ostatních diskutovaných parametrů ke vzniku stabilní formy jak extrudátu s hrubší velikostí částic, dále extrudátu po rozemletí nájemnou velikost částic, tak i konečné lékové formě po výrobě a během skladování zabalených tablet po dobu 1 měsíce při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Z hlediska analýzy XRPD jde o potvrzení nepřítomnosti krystalické formy ve vzorku.

Velikost částic tuhého roztoku

Velice překvapivým bylo pozorování, že na stabilitu tuhého roztoku má velice významný vliv velikost částic, na kterou se tuhý roztok pro použití ve farmaceutických formulacích mele. Pokud byl tuhý roztok namletý příliš jemně, docházelo ihned během mletí nebo dokonce až postupně během stabilitního testování na postupnou rekrystalizaci na nežádoucí tuhou disperzi, která však při použití ve farmaceutických formulacích vykazovala velice špatné disoluční profily.

Bylo zjištěno, že pro zajištění stability tuhého roztoku a zamezení rekrystalizace agomelatinu z tuhého roztoku na tuhou disperzi je nutné, aby po mletí bylo maximálně 60% hmotn. částic tuhého roztoku menších než 0,1 mm.

Z hlediska použití tuhého roztoku ve farmaceutické formulaci a zajištění výhodných disolučních profilů je pak výhodné, aby bylo minimálně 20 % hmotn. částic rozemletého extrudátu menších než do 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic bylo rozemletého extrudátu menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic rozemletého extrudátu menších než 1000 mikrometrů.

Farmaceutické formulace obsahující tuhý roztok agomelatinu

Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, např. plniva, rozvolňovadla, pojivá a/nebo lubrikanty.

Preferovanými pomocnými látkami jsou ty, které mají nízký obsah volné vody (do 7% hmotn.) a jsou nehygrospopické.

Jako plnivo může být použita mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, laktosa monohydrát, mannitol a/nebo sorbitol. Preferovaným plnivem je mikrokrystalická celulosa, zvláště pak mikrokrystalická celulosa s obsahem vody maximálně do 1,5 % hmotn. (např. typ Avicel PH112).

Jako rozvolňovadlo lze použít krospovidon, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná a/nebo koloidní oxid křemičitý. Výhodnými jsou pak krospovidon a oxid křemičitý, a zvláště preferovaná je kombinace těchto dvou rozvolňovadel.

Jako pojivo mohou být použity povidon, kopovidon, hydroxypropylcelulosa a/nebo hydroxyethylcelulosa.

Jako lubrikant může být použit stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová a/nebo stearyl fumarát sodný. Preferovaným řešením je pak použití kombinace stearanu hořečnatého a kyseliny stearové.

Farmaceutické formulace mohou být připraveny ve jakékoli běžně používané formě pro orální podání, např. ve formě kapslí, tablet nebo nebo potažených tablet, a mohou být baleny např. do lahviček nebo blistrů z fólie obsahující vrstvu PVC, vrstvu PE a vrstvu PVDC uzavřených hliníkovou fólií (tzv. PVC/PE/PVDC//ALU blistry) nebo do blistrů z hliníkové fólie uzavřených hliníkovou fólií (tzv. ALU//ALU blistry), a to v běžné nebo inertní atmosféře. Běžnou atmosférou se rozumí vzduch, inertní atmosférou se rozumí plyn s obsahem kyslíku nižším než 21% obj. Inertní atmosféra je s výhodou tvořena alespoň 95 % obj. dusíku nebo 95 % obj. argonu.

Příprava tuhých roztoků

Tuhé roztoky agomelatinu a polymerního nosiče podle vynálezu mohou být připraveny s využitím technologie extruze taveniny (hot melt extruze, HME).

Jedná se o zahřívání předem homogenizované směsi agomelatinu a polymerního nosiče, a případně dalších pomocných látek, na vhodnou teplotu, při níž lze v roztaveném polymerním nosiči rozpustit agomelatin. V preferovaném řešení je jako výchozí surovina použit agomelatin krystalické formy I. Teplota procesu nesmí být příliš vysoká, aby nedocházelo k chemickému rozkladu účinné látky, avšak dostatečně vysoká ke vzniku čirého roztoku účinné látky v polymerním nosiči.

Pro preferovaný kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64) byla ověřena optimální teplota 120 °C až 140 °C. To bylo potvrzeno XRPD analýzou, která prokázala nepřítomnost krystalické formy. Při nižších teplotách, např. 95 °C nebo 110 °C vznikala tuhá disperze agomelatinu, nikoli tuhý roztok. Obzvláště výhodné, z ekonomického hlediska, je použití teploty tavení 120 °C.

Během procesu extruze po rozpuštění agomelatinu v polymeru se vzniklá směs postupně protlačuje přes matrici vhodného rozměru např. 3-6 mm a poté se ochlazuje vzduchem. Po ochlazení a ztuhnutí se vzniklý extrudát rozemele rotujícím nožem nebo jinou technikou na malé kousky a je připraven na další zpracování.

Výroba extrudátu je ověřena na dvou typech extrudérů (Thermofisher, ThreeTec). Množství vyrobeného extrudátu za hodinu je vyzkoušeno do 1 kg/hod a kroutící moment síly extrudéru byl 35-125 N.m.

Vzniklý tuhý roztok může být dále použit pro výrobu farmaceutické kompozice.

Příprava farmaceutických formulací

Při přípravě farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu byly vzhledem k vlastnostem účinné látky použity technologie s vyloučením rozpouštědla (např. vody nebo ethanolu). Jedná se o technologii přímého tabletování nebo technologii suché granulace.

Přímé tabletování představuje technologický postup, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty. Proces přímého tabletování je výhodný svojí jednoduchostí.

Alternativní technologií může být suchá granulace, např. kompaktace. Kompaktací se rozumí způsob výroby, kdy jsou homogenizovány extrudát obsahující agomelatin a další excipienty v jednom či několika výrobních krocích, následně se působením tlaku v kompaktoru vylisuje pás kompaktní hmoty, který se následně rozemele na sítovacím zařízení na definovanou velikost částic podle velikosti ok síta. Vzniklý granulát se použije buď přímo na výrobu tablet, nebo se k němu přimíchá jeden či více excipientů a poté se použije na výrobu jader či tablet. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty.

Další fází výroby je tabletování a poté potahování a adjustace tablet.

Podrobnější provedení postupu podle vynálezu je naznačeno v Příkladech provedení.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 1(1- extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 - samotný polymer kollidon VA64, 4 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)

Obr. 2: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v jádrech vyrobených z extrudátu z příkladu 1 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - jádra z tohoto extrudátu, 3 - ověření přítomnosti stearanu horečnatého v jádrech)

Obr. 3: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 2 (1 - extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 srovnávací: agomelatin krystalické formy II)

Obr. 4: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v jádrech vyrobených z extrudátu z příkladu 2(1- extrudát rozemletý najemno, 2 - jádra z tohoto extrudátu, 3 - ověření přítomnosti stearanu hořečnatého, 4 - ověření přítomnosti kyseliny stearové v jádrech)

Obr. 5: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 3 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - samotný polymer Kollidon VA64, 3 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)

Obr. 6: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 4 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - samotný polymer Kollidon VA64, 3 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)

Obr. 7: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 5 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)

Obr. 8: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 6 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)

Obr. 9 : XRPD analýza - prokázání přítomnosti směsi krystalické formy II v extrudátu najemno rozemletém v příkladu 7(1- extrudát rozemletý nahrubo, 2 - extrudát rozemletý najemno, 3 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)

Obr. 10: Disoluční profdy

- příklad 1 (šarže 230611), 2 - příklad 2 (šarže 200511), 3 - příklad 7 (šarže 210511), 4 referenční přípravek (u šarže 200511 - příklad 2 a ještě více u šarže 230611 - příklad 1 se jadná o tuhé roztoky, jsou pozorovány rychlejší disoluční profily proti referenčnímu přípravku; naopak u šarže 210511 - příklad 7 se jedná o tuhou disperzi a dochází k významnému zpomalení disolučního profilu proti referenčnímu přípravku)

Příklady provedení vynálezu

Příklad	Polymerní nosič	Poměr ago : póly*	% hmot. <0,1 mm **	teplota tavení
1	Kollidon VA-64	15:85	48 %	140 °C
2	Kollidon VA-64	30:70	51 %	120 °C
3	Kollidon VA-64	30:70	60 %	135 °C
4	Kollidon VA-64	45:55	50 %	120 °C
5 - srovnávací	Kollidon VA-64	30:70	77 %	120 °C
6 - srovnávací	Kollidon VA-64	50:50	52 %	120 °C
7 - srovnávací	Soluplus	30:70	23 %	120 °C

* poměr agomelatinu k polymernímu nosiči ** % hmotn. částic extrudátu menších než 0,1 mm

PŘÍKLAD 1

Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 15 : 85 se prosají přes 1,0 mm síto a následně se homogenizují po dobu 10 min nerezovém kontejneru. Vzniklá směs se nasype do zásobníku hot melt extrudéru POLYLAB OS Thermofisher. Směs se kontinuálně dávkuje do šnekového transportéru, kde postupně prochází od plnící sekce přes vytápěné sekce, v nichž dochází k promíchávání, kompresi a tavení polymeru. Teplota procesu je 140 °C. Na konci šnekového transportéru je roztavená směs protlačována přes otvory (matrice) ven z extrudéru. Po ochlazení vzduchem a ztuhnutí extrudátu probíhá jeho mletí pomocí rotujících nožů (mletí nahrubo). Vzniklý nahrubo namletý extrudát se dále zjemní na dalším mlýnku na definovanou velikost částic, viz příklad 1 - mletí na jemno. Jemně namletý extrudát se použije pro další fázi výroby, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají (přes 1,0 mm síto) a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (15%) - Kollidon VA64 (85%)	166,67 - 25,00 - 141,67	In-house Ph.Eur.
Microcrystalická celulosa	109,94	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
		Ph.Eur.___________________

Krospovidon 66,38

Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan hořečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	350 mg

Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 15 : 85)

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo	Mletí najemno
Nad 1,6	2,2	0
1,4-1,6	3,4	0,4
1,25-1,4	72,2	1,2
1,0-1,25	15,2	1,2
0,8-1,0	2,4	0,4
0,5-0,8	2,4	1,2
0,25 - 0,5	1,4	5,8
0,125-0,25	0,2	21,6
0,1 -0,125	0	19,6
Pod 0,1	0	47,6

V namletém extrudátu podle příkladu 1 ani v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu nebyla detekována krystalická forma agomelatinu (viz obr. 1 a 2). Disoluční profil byl rychlejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz obr. 10). Tuhý roztok v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byl stabilní po dobu 6 měsíců při 25°C a 60% relativní vlhkosti i po dobu 6 měsíců při 40°C a 75% relativní vlkosti.

PŘÍKLAD 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70. Teplota procesuje 120 °C.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%)	83,33 - 25,00 - 58,33	In-house Ph.Eur.
Microcrystalická celulosa	59,67	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
Krospovidon	30,00	Ph.Eur.
Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan hořečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	180 mg	--

Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70)

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo (hmotn.% frakce)	Mletí najemno (hmotn.% frakce)
Nad 1,6	1,5	0,1
1,4-1,6	3,1	0,6
1,25-1,4	68,4	1,5
1,0-1,25	15,3	1,4
0,8-1,0	3,9	1,2
0,5-0,8	5,1	3,4
0,25-0,5	2,1	5,3
0,125-0,25	0,5	18,1
0,1 - 0,125	0,1	17,3
Pod 0,1	0	51,1

V namletém extrudátu podle příkladu 2 ani v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu nebyla detekována krystalická forma agomelatinu (viz obr. 3 a 4). Disoluční profil byl rychlejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz obr. 10). Tuhý roztok v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byl stabilní po dobu 6 měsíců při 25°C a 60% relativní vlhkosti i po dobu 6 měsíců při 40°C a 75% relativní vlkosti.

PŘÍKLAD 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Složení je stejné jako v příkladu 2 - Agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70, teplota procesu je 135 °C. Rozdílná je velikost částic rozemletého extrudátu - mletí na jemnější částice než v příkladu 1 nebo 2.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%)	83,33 - 25,00 - 58,33	In-house Ph.Eur.
Microcrystalická celulosa	59,67	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
Krospovidon	30,00	Ph.Eur.
Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan horečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	180 mg	—

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo (hmotn.% frakce)	Mletí na jemnější částice (hmotn.% frakce)
Nad 1,6	1,5	0
1,4-1,6	3,1	0
1,25-1,4	68,4	0
1,0-1,25	15,3	0,1
0,8-1,0	3,9	0,2
0,5-0,8	5,1	0,6
0,25-0,5	2,1	4,1
0,125-0,25	0,5	13,6
0,1 -0,125	0,1	21,6
Pod 0,1	0	59,8

V namletém extrudátu podle příkladu 3 nebyla detekována příměs krystalické formy agomelatinu (viz obr. 5). Tento příklad byl vyhodnocen jako vyhovující.

PŘÍKLAD 4

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 45 : 55. Teplota procesuje 120 °C.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (45%) - Kollidon VA64 (55%)	55,56 - 25,00 - 30,56	In-house Ph.Eur.
Microcrystalická celulosa	59,67	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
Krospovidon	30,00	Ph.Eur.
Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan hořečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	152,23 mg	—

Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 45 : 55)

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo (hmotn.% frakce)	Mletí najemno (hmotn.% frakce)
Nad 1,6	0,9	0
1,4-1,6	2,2	0,2
1,25-1,4	65,8	1,3

1,0-1,25	19,2	2
0,8-1,0	4	1,7
0,5-0,8	4,9	3,8
0,25-0,5	1,9	5
0,125-0,25	0,8	15,3
0,1 -0,125	0,2	19,8
Pod 0,1	0,1	50,9

V namletém extrudátu podle příkladu 4 nebyla detekována příměs krystalické formy agomelatinu (viz obr. 6). Při koncentraci 45 % agomelatinu v extrudátu je možno docílit nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu, jedná se o vyhovující příklad.

PŘÍKLAD 5 - SROVNÁVACÍ

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Složení stejné jako v příkladu 2 - Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70. Teplota procesu je 120 °C. Rozdílná je velikost částic rozemletého extrudátu - mletí na velmi jemné částice, 77% hmot, částic extrudátu je menších než 0,1 mm.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%)	83,33 - 25,00 - 58,33	In-house Ph.Eur.
Microcrystalická celulosa	59,67	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
Krospovidon	30,00	Ph.Eur.
Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan hořečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	180 mg	—

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo (hmotn.% frakce)	Mletí na velmi jemno (hmotn.% frakce)
Nad 1,6	1,1	0
1,4-1,6	3,9	0
1,25-1,4	65,8	0
1,0-1,25	16,1	0
0,8-1,0	4,4	0,1
0,5-0,8	5,4	0,5
0,25-0,5	1,9	2
0,125-0,25	0,8	5,9

0,1-0,125	0,4	14,2
Pod 0,1	0,2	77,3

V namletém extrudátu podle příkladu 5 byla detekována příměs krystalické formy II agomelatinu (viz obr. 7). Z důvodu nevyhovující polymorfie nebyl měřen ani disoluční profil.

PŘÍKLAD 6 - SROVNÁVACÍ

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 50:50 - viz příklad 2. Teplota procesuje 120 °C.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (45%) - Kollidon VA64 (55%)	50,00 - 25,00 - 25,00	In-house Ph.Eur.
Microcrystalická celulosa	59,67	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
Krospovidon	30,00	Ph.Eur.
Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan hořečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	146,67 mg	--

Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 50 : 50)

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo (hmotn.% frakce)	Mletí najemno (hmotn.% frakce)
Nad 1,6	1,1	0
1,4-1,6	2,6	0,4
1,25-1,4	65,2	1,2
1,0-1,25	18,9	1,6
0,8-1,0	4,5	1,5
0,5-0,8	4,7	4
0,25 - 0,5	L5	5,2
0,125-0,25	1,1	16
0,1-0,125	0,3	18,1
Pod 0,1	0,1	52

V namletém extrudátu podle příkladu 6 byla detekována příměs krystalické formy II agomelatinu (viz obr. 8). Při koncentraci 50 % agomelatinu v extrudátu není možno docílit nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu. Z důvodu nevyhovující polymorfie nebyl měřen ani disoluční profil.

PŘÍKLAD 7 - SROVNÁVACÍ

Agomelatin a Soluplus v hmotnostním poměru 30 : 70 se prosají přes 1,0 mm síto a následně se homogenizují po dobu 10 min nerezovém kontejneru. Vzniklá směs se nasype do zásobníku hot melt extrudéru POLYLAB OS Thermofisher. Směs se kontinuálně dávkuje do šnekového transportéru, kde postupně prochází od plnící sekce přes vytápěné sekce, v nichž dochází k promíchávání, kompresi a tavení polymeru. Teplota procesuje 120 °C.

Na konci šnekového transportéru je roztavená směs protlačována přes otvory (matrice) ven z extrudéru. Po ochlazení vzduchem a ztuhnutí extrudátu probíhá jeho mletí pomocí rotujících nožů. Vzniklý nahrubo namletý extrudát se dále zjemní na dalším mlýnku na definovanou velikost částic, viz.příklad 1 - mletí na jemno. Jemně namletý extrudát se použije pro další fázi výroby, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají (přes 1,0 nim síto) a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty, viz.příklad 1.

Kompozice produktu - jádra

Substance	Množství/jádro (mg)	Specifikace
Extrudát Agomelatine (30 %) - Soluplus (70 %)	83,33 - 25,00 - 58,33	In-house In-house
Microcrystalická celulosa	59,67	Ph.Eur.
Koloidní oxid křemičitý	2,00	Ph.Eur.
Krospovidon	30,00	Ph.Eur.
Kyselina stearová	3,00	Ph.Eur.
Stearan hořečnatý	2,00	Ph.Eur.
Celková hmotnost jádra	180 mg

X^elikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a Soluplus v hmotnostním poměru 30 : 70)

Frakce částic (mm)	Mletí nahrubo (% hmotn. frakce)	Mletí najemno (% hmotn. frakce)
Nad 1,6	0,2	0
1,4-1,6	1,2	0
1,25-1,4	4,0	0,2
1,0-1,25	17,2	0,2
0,8-1,0	27,2	0,4
0,5-0,8	24,8	0,8
0,25-0,5	16,2	13,2
0,125-0,25	6	40,4______________________

• · · · · 0 9 · · · · · · · ·: .· : i .· ··· ···· · · ·

0,1-0,125	0,6	20,8
Pod 0,1	0,8 .......	23,0

V hrubě namletém extrudátu podle příkladu 7 nebyla detekována příměs krystalické formy agomelatinu. Tato velikost částic však není vhodná pro použití ve farmaceutických formulacích. V jemně namletém extrudátu podle srovnávacího příkladu 7 i v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byla detekována přítomnost krystalická formy agomelatinu (viz obr. 9). Disoluční profil této formulace obsahující tuhou disperzi agomelatinu byl výrazně pomalejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz. obr. 10).

Claims

Patentové nároky

1. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické kompozici, vyznačující se tím, že obsahuje agomelatin (N-[2-(7-methoxy-l-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce I rozpuštěný v polymerním nosiči, přičemž polymerním nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2, koncentrace agomelatinu v polymerním nosiči je až do 45 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku, a maximálně 60 % hmotn. částic tuhého roztoku je menších než 0,1 mm.

(I)
2. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku je 15 až 30 % hmotn.
3. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr agomelatinu k polymernímu nosiči je nižší než 1 : 1,2.
4. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr agomelatinu k polymernímu nosiči je v rozmezí od 1 : 1,2 do 1: 5,7.
5. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že maximálně 53% hmotn. částic tuhého roztoku je menších než 0,1 mm.
6. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je minimálně 20 % hmotn. částic menších než 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic menších než 1000 mikrometrů.
7. Způsob přípravy termodynamicky stabilního tuhého roztoku agomelatinu podle nároků 1 až

6, vyznačující se tím, že je připraven technologií hot melt extruze a následným mletím vzniklého extrudátu.
8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že je připraven procesem zahrnujícím kroky a/ smíchání a homogenizování agomelatinu s polymerním nosičem, kterým je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2, v hmotnostním poměru agomelatinu k polymernímu nosiči nižším než 1 : 1,2 b/ zahřátí směsi po nebo během kroku a/ na teplotu dostatečnou k roztavení směsi a c/ následné ochlazení směsi na teplotu nižší než je její bod tání, a to během procesu extrudování.
9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že agomelatin použitý jako výchozí surovina, je v krystalické formě I.
10. Způsob přípravy podle nároků 8 nebo 9, vyznačující se tím, že k roztavení směsi agomelatinu s polymerním nosičem je použita teplota v rozmezí 120 - 140 °C.
11. Způsob přípravy podle nároku 10, vyznačující se tím, že k roztavení směsi agomelatinu s polymerním nosičem je použita teplota 120 °C.
12. Farmaceutická kompozice pro orální použití, vyznačující se tím, že obsahuje termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 1 až 6, připravený způsobem podle nároků 7 až 11 a nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 7 % hmotn.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že distribuce velikosti částic tuhého roztoku agomelatinu je minimálně 20 % hmotn. částic menších než 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic menších než 1000 mikrometrů.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že pomocnými látkami jsou plniva, rozvolňovadla, pojivá a/nebo lubrikanty.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako plnivo je použita mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, laktosa monohydrát, mannitol a/nebo sorbitol.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako plnivo je použita mikrokrystalická celulosa s obsahem vody do 1,5 % hmotn.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako rozvolňovadlo je použit krospovidon, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná a/nebo koloidní oxid křemičitý.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako pojivo je použit polyvinylpyrrolidon, kopovidon, hydroxypropylcelulosa a/nebo hydroxyethylcelulosa.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako lubrikant je použit stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová a/nebo stearyl fumarát sodný.
20. Farmaceutická kompozice podle nároků 12-19, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že je ve formě potahovaných tablet.
22. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 12 až 21, vyznačující se tím, že je připraven stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 7 až 11, ke kterému se dále přidávají nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 7% hmotn., přičemž tato směs je zpracována suchou granulací.
23. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 12 až 21 , vyznačující se tím, že je připraven stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 7 až 11, ke kterému se dále přidávají nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 7 % hmotn., přičemž tato směs je zpracována přímým tabletováním.