PT100160B - Processo para a preparacao de perhidro-1h-pirido {1,2-a} pirazinas neurolepticas e os referidos compostos - Google Patents

Description

2- \ ou um dos referidos grupos substituídos no sistema de anel aromático ou heteroaromático com flúor, cloro, alquilo(C -C2) ou a1ΛΛγΊ/p —p ' 1 2R); ou em conjunto L e X, em combinação com azoto ao qual eles estão ligados, formam determinadas imidas cíclicas, piperidinas 4-substituídas ou uma sulfonamida cíclica. Estes compostos podem ser preparados, quando L e X são tomados separadamente, por acilação de um composto de fórmula

em que X, Y e n são como definidos anteriormente, pela reacção com uma forma activada de um composto de fórmula R(CH2)mCOOH, em que R e m são como anteriormente definidos. O invento diz ainda respeito aos referidos compostos.

Antecedentes do Invento O presente invento é diz respeito a determinadas perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinas os quais são representadas pela fórmula (I) e definidas seguidamente; a composições farmacêuticas e também a um método de tratamento de doenças psicóticas; e a certos intermediários úteis na sua síntese.

As perhidro-lH-pirido[l,2-a]-pirazinas estruturalmente relacionadas de fórmula

-—(A) em que X é N ou CH e La representa um de determinados radicais pirazolo, triazolo, tetrazolo ou imido cíclico têm sido referidos como tendo actividade ansiolítica útil, Bright and Desai, Pedido internacional publicada sob PCT como a publicação No. WO 90/08144.

Uma variedade de compostos são referidos como possuindo actividade neuroléptica útil no tratamento de doenças psicóticas. Estes incluem derivados piperidina de fórmula

-4- Ar-N / \ \_/

---(Β) em que t é 1 ou 2, Ar é naftilo ou um de uma variedade de grupos lo lo heteroarilo bicíclicos, incluindo benzisotiazolilo, e Xo e YD em conjunto com o grupo fenilo ligado a partir de um grupo semelhante tal como grupo heteroarilo bicíclico (Lowe III et al., U.S. Patente 4,831,031); e compostos de fórmula

— (C) em que Q representa determinados grupos heteroarilo bicíclicos, Alk-é alcanodulo e X representa O, S, NH, ou NH substituído (Kennis et al, U.S. Patente 4,957,916).

Sumário do Invento O presente invento diz respeito a ambos perhidro-lH--pirido[l,2-a]piridazinas racémica e ópticamente activas tendo a fórmula

em que Z é H ou Cl; Y é 0 ou S; n é 1, 2, 3 ou 4; e L e X são tomados separadamente, X é H ou alquil(C1~C2) e L é R(CH2)mC0 em 3ue m ® 0, 1, 2 ou 3 e R é alquilo (C^Cg) , ciclo- alquilo(C^-C^), fenilo, naftilo, furilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo ou um dos referidos grupos substituídos no anel aromático ou heteroaromãtico com flúor, cloro, alquilo(C^C ) ou alcoxi(C -C ); ou L e X são tomados em conjunto e são: i (a)

(CH

2' P 0 II•c

c· It o '(Y1)

0) CM 1 - 2 3 em que Y e CH,, S, 0 ou NH; Y e Y são tomados separadamente 2 3 ^

Y e Y são cada um independentemente hidrogénio ou metilo, ou Y 3 e Y são tomados em conjunto e são (CH_) ; p é 1 ou 2, qé2, 3, 4 ou 5; e r é 0 ou 1; (b) 0 11

representa uma ligação ou não ligação; 1 „ em que X e CH ou N; (d)

0 ou CH3 e - 12 3 em que R , R e R são cada um mdependentemente H representa uma ligação ou não ligação; (e> r4-°c

em que R^ é fenilo ou -C2) ou alcoxi(C -C ); fenilo substituído com F,

Cl

alquilo(C (f) ou 0, 0 Λ j (g)

ou um seu sal de adição de ácido farceuticamente aceitável.

Nestes compostos, o grupo substituído na posição 7 ou 8 do sistema de anel piridopirazina pode ser ou cis ou trans em relação ao hidrogénio 9a. Quando o substituinte está na posição 8, devido à sua facilidade de preparação e geralmente melhor actividade, geralmente os compostos preferidos têm o substituinte na posição 8 e hidrogénio 9a, trans um em relação ao outro, ou apresentados em alternativa, os átomos hidrogénio 8 e 9a são cis um em relação ao outro: Valores preferidos de Y são geralmente oxigénio e hidrogénio. Quando L e X são tomados separadamente, o valor preferido de X é hidrogénio e os valores preferidos de L são R(CH2)nCO em que R é fenilo ou cicloalquil(C3-C6) e n é 1 ou 2. Quando L e X são tomados em conjunto, o valor preferido de L e X corresponde à anterior fórmula parcial (a), particularmente os 1 2 3 compostos em que Y e CH^, p e r são cada um 1 e Y e Y são tomados em conjunto.

Será evidente para os técnicos que os compostos do presente invento podem existir em ambas as formas racémica e ópticamente activa. Nos compostos em que o substituinte hidrogénio na posição 7 é trans em relação ao hidrogénio 9a, aqueles compostos que têm a fórmula estereoquxmica absoluta -9-

Ζ --- (la) são geralmente mais activos que os seus enanteõmeros (imagens de espelho). Na fórmula (Ia), a designação estereoquímica, sem excepção, será 9aS, enquanto a designação estereoquímica na posição 7 poderá variar, dependendo dos valores exactos de n, L e X. No entanto, quando n é 2 na fórmula (Ia), a última designação estereoquímica será invariavelmente 7S. 0 presente invento é adicionalmente dirigido a composi-çóes farmacêuticas e a um método de tratamento de doentes psicóticos com uma quantidade neurolética de um composto de fórmula (I) · 0 presente invento é também dirigido a intermediários úteis na síntese de compostos de fórmula (I), descritos a seguir: (i) -10-

em que Z, Y e n são como anteriormente definidos; e Z1 é NHX, OH, 0S02R1, N3, CN ou 0 n

12 3 X, Y , Y , Y , p e r são como anteriormente definidos; e 1 R é alquilo(C -C ), fenilo ou tolilo; . *· ^ i com a condição de que quando Z e CN, n não é 4; ---(III) § Ν^ΐ IX1

k4^NH em que, numa primeira alternativa, B é alcoxi(C^-C3)-carbonilo e 1 . 1 ^ X e C=0; ou numa segunda alternativa, X e CH„ (* * * V 111) e B é HOCH,

---(IV) em que, numa primeira alternativa, A é hidrogénio ou um grupo protector de amina removível por hidrogenação catalítica; 1 B é um grupo L-N-(CH^) -; e I x n, L e X são como anteriormente definidos; ou, numa segunda alternativa,

A é um grupo protector de amina removível por hidroge-nação catalítica; B1 é Z1-(CH2)n; e Z1 e n são como anteriormente definidos; (iv) c°2r

---(V) \N'^//'/C02R6

CN g em que R é alquil(C1-C3); e (v)

T ço2r' >b02R6 (VI)

CN \ em que R6 é como anteriormente definido. Descrição Detalhada do Invento 0 presente invento é prontamente efectuado, existindo vários processos bastante gerais utilizados na preparação dos presentes agentes antipsicóticos de fórmula (I).

Um persursor geralmente bastante útil é um composto amino de fórmula

em que η, X e Y são como anteriormente definidos. Quando o produto derivado de fórmula (I) tem L e X tomados separadamente, este é o método preferido de preparação, desde que a amina de Fórmula (VII) seja prontamente acilada utilizando uma forma activada de um ácido de fórmula R(CH2)mCOOH, por exemplo, como o cloreto ácido, o anidrido ácido ou um anidrido misto clássico formado por interacção do ácido com um cloroformato de alcoxi ou de fenoxi, ou activado por um reagente formando uma ligação peptídica clássica tal como diciclohexilcarbodiimida. Quando o produto derivado tem L e X tomados em conjunto, a amina primária de fórmula (VII), em que X é necessáriamente hidrogénio, é aquecida com um excesso de um anidrido cíclico correspondente para formar um composto em que L e X são tomados em conjunto para formar um di-radical das fórmulas anteriores (a), (b), (c) ou (d). Alternativamente, estas imidas cíclicas são preparadas pela reacção de substancialmente de um equivalente de anidrido cíclico, geralmente sob condições de temperatura mais moderadas de -14- maneira a formar um intermediário metade-amina metade-ácido o qual é então ciclizado por aquecimento com um anidrido mais facilmente disponível tal como anidrido acético. Quando L e X são tomados em conjunto para formar um di-radical das fórmula anteriores (e) ou (f), os compostos (I) podem ser, de modo semelhante, preparados a partir de persursores adequadamente dissubsti-tuídos com grupos nucleófilos deslocáveis tais como o cloro, bromo ou metanossulfoniloxi na presença de uma base que neutralizará o ácido co-produzido. As condições apropriadas para tais reacções nucleofílicas saõ detalhadas seguidamente. Quando o L e ο X são tomados em conjunto para formar o grupo da fórmula (g) anterior, os compostos (I) podem ser preparados a partir do correspondente ácido sulfónico apropriadamente substituído com um grupo nucleofílico deslocável por deslocamentos nucleofílicos de duas fases seguidos por ciclização da amina/ácido sulfónico resultante, por exemplo, por aquecimento em anidrido acético em excesso.

Os percursores amino requeridos de fórmula (a) são preparados de acordo com métodos extensivamente exemplificados seguidamente. Quando os produto ópticamente activos são desejados, esta amina percursora pode ser resolvida via os seus sais diastereoméricos com um ácido ópticamente activo, como é exemplificado seguidamente.

Adicionalmente, percursores geralmente bastante úteis são os de fórmula ---(VIII)

Ν

em que η e Υ são como definidos anteriormente e D é um grupo nucleófilico deslocável tal como cloro, bromo ou metanossulfonil-oxi. Os últimos assim chamados ésteres de mesilatos são preferidos desde que eles estejam prontamente disponíveis a partir do álcool correspondente, a preparação dos quais é extensivamente exemplificada seguidamente. Quando o produto derivado da fórmula (I) tem L e X tomados em conjunto, este é o método preferido desde os requeridos grupos nucleofílicos deslocáveis estejam geralmente disponíveis. Quando L e X tomados em conjunto formam uma imida ou sulfonamida cíclica, os reagentes preferidos são os derivados aniónicos das imidas correspondentes, por exemplo,

e *\ ΝΘ

I

Quando L e X tomados em conjunto derivam de um derivado piperidina simples, isto é,

a amina livre mais do que a forma aniónica correspondente é geralmente utilizada. Tais reacções de deslocação nucleofílica são tipicamente efectuadas com um excesso de um dos reagentes, de maneira a forçar esta reacção de seguinda ordem para fcar completa dentro de um razoável período de tempo. Este será usualmente um excesso do reagente mais prontamente disponível, o qual no presente caso é geralmente o anião imida ou a amina. A reacção é geralmente efectuada na presença de pelo menos ma excesso de um equivalente molar de uma base de maniera a neutralizar o equivalente molar do ácido produzido como um sub-produto. Este pode ser a própria amina reagente, ou mais fortemente básica, relativamente a base não-nuclefílica tal como trietilamina ou 2,6-lutidina. A deslocação nucleofílica é geralmente efectuada num solvente inerte à reacção, de preferência um que seja relativamente polar de maneira a solubilizar os reagentes e promover uma reacção mais rápida. A temperatura não á crítica, mas será geralmente na gama acima da temperatura ambiente de maneira a promover uma velocidade de reacção razoavelmente rápida, mas não tão alta como para promover reacções laterais não desejadas e degradação.

Os alcoóis utilizados no método preparativo são pronta-mente disponíveis a partir dos ésteres de ácidos piperidina di-carboxílicos cis e trans correspondentes, como extensivamente exemplificado seguidamente. Tais alcoóis são’ potencialmente resolvidos pela formação de ésteres diastereoméricos com ácidos opticamente activos. Tais ésteres são geralmente separáveis, por exemplo, por métodos de cromatografia convencionais. Uma vez separados, os ésteres diastereoméricos são hidrolisados para produzir o álcool opticamente activo.

Um terceiro método consiste em fazer reagir um composto percursor da fórmula

(IX) em que n, L e X são como anteriormente definidos, com o derivado 3-clorobenzo[d]isoxazole/isotiazole apropriado de fórmula

em que Y e Z são como anteriormente definidos. Esta reacção é efectuada sob as mesmas condições de deslocação nucleofílica as quais são descritas anteriormente para a reacção de certos -18-

derivados piperidina com derivados halo ou mésilato de fórmula (VIII) .

Aqui de novo, a requerida amina de partida de fórmula (IX) é geralmente preparada de acordo com métodos convencionais a partir do correspondente diêster dicarboxilato cis ou trans-pipe-ridina. Aqui de novo, os compostos amino básicos de fórmula (IX) são substractos adequados para resolução óptica convencional na forma de sais diastereoméricos formados com um ácido opticamente activo.

Todos os agentes antipsicóticos clinicamente efectivos bloqueiam a ligação de dopamina a recepores D-2 e demonstram antagonismo funcional de comportamentos provocados por dopamina em animais. Apesar da influência dos antipsicóticos normalizados com uma larga variedade de receptores neurotransmissores, a sua potência em bloquedar a ligação em D2 é a única actividade que mostra uma correlação altamente significativa com a sua dosagem oral clínica (Creese et al, Science, 192: 481-483, 1976). Acredita-se que este efeito clínico resulta de várias acções em projecções dopamina mesolinbica-mesocortical no cérebro anterior, especificamente a inibição da hipersensibilidade da dopamina causada pelo aumento da densidade receptora, como demonstrado em estudos pos-morte de cérebros esquizofrénicos (Lee et al., Nature, 274:897 . 1978). A relativa capacidade dos presentes compostos da fórmula (I) para deslocar a ligação nos receptors D-2 foi determinado de acordo com técnicas de ligação de homogenatos radio-ligandos normalizadas, como se segue. Ratos Sprague-Dawley machos adultos (3 por ensaio) foram decapitados, o cérebro rapidamente removido e o caudatum-putamen foi dissecado. 0 tecido homogeni-zado em 50 volumes de tampão Tris-HCl 50mM arrefecido com gelo ir

-19- contendo 100 mM NaCl e 1 mM MgCl2 e ajustado para pH 7,2. Esta mistura foi centrifugada duas vezes a 20,000 xg durante 15 minutos cada, o supernadante removido de cada vez e a pílula ressuspensa num tampão fresco com homogenização. A pílula final foi ressuspensa no tampão numa concentração de 5,6 mg/ml. Esta suspensão de tecido foi então adicionada a tubos contendo uma concentração fixa de 3H-spiro-peridol (0,2 nM), e várias concentrações da droga em teste. Outros tubos contendo apenas tampão ("completo") ou uma concentração saturada de (+) butaclamol (10 μΜ= "padrão"). Os tubos (volume final- 1,0 ml) foram incubados a 37°C duante 15 minutos, depois foram rapidamente filtrados sob vácuo através de filtros de fibra de vidro e enxaguados com 12 ml de tampão arrefecido com gelo numa Brandel Cell Harvester. Os filtros foram então removidos e contados num contador de cintilações utilizando 5 ml de fluido cintilante Beckman ReadySafe. As contagens resultantes foram então utilizadas para gerar o IC5Q, ou concentração extrapolada da droga em teste necessária para inibir metade da ligação, para cada composto em questão. (Método de Leysen et al, Biochemical Pharmacology, 27:307-316 (1978). A actividade antipsicótica dos compostos presentes é também demonstrada pela sua actividade neuroléptica utilizando métodos baseados em processos normalizados. Num método, ratazanas adultas Sprague-Dawley são preparadas com doses apropriadas do composto em teste por injecção subcutânea. Meia hora mais tarde, todos as ratazanas são injectadas intraperitonealmente com 1 mg/Kg hidrocloreto apomorfina dissolvida numa solução de ascor-bato a o,i%. As ratazanas são avaliadas pelo comportamento de acordo com a seguinte escala estereotipada a 5, 15, 25, 35 e 45 minutos depois da injecção apomorfina: 0 = acordado mas não em movimento, 1 = movendose dentro da gaiola, 2 = comportamento de farejamento descontínuo, 3 = farejamento contínuo com movimentos orais descontínuos, e 4 = movimentos de lambidela e mastigação -20-

contínuos. Compostos com actividade neuroléptica diminuirão toda a contagem de estereotipada dos grupos tratados com droga, relativamente a ratazanas não tratadas, em proporção à sua potência antagonista ao receptor dopamina. A actividade biológica dos compostos deste invento torna-os úteis para tratar perturbações psicóticas em sujeitos humanos. Por exemplo, estes compostos são úteis para o tratamento de perturbações psicóticas do tipo esquizofrénico e em particular os compostos são úteis para remover ou melhorar tais sintomas como a ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão e afastamento social ou emocional em doentes psicóticos.

Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, é administrado a um sujeito humano quer sozinho, quer de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica. Estas composições são administradas oralmente ou parenteralemente. A administração parenteral inclui especialmente administração intramuscular intravenosa. Adicionalmente, numa composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a porporção de peso do ingrediente activo para o veículo será normalmente dentro da gama de 1:6 até 2:1, e de preferência 1:4 até 1:1. No entanto, em qualquer dos casos dados, a proporção escolhida dependerá de tais factores assim como a solubilidade do componente activo, da dosagem comtenplada e da via exacta de administração.

Para utilização oral de um agente neuroléptico deste invento, os compostos são administrados, por exemplo, em forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução aquosa ou uma suspensão. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que podem ser utilizados incluem a lactose e amido de milho, e podems er adicionados agentes lubricantes, tais como estereato de magnésio. Para administração oral em forma de cápsula, os diluentes úteis são a lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes adoçantes e/ou agentes de gosto. Para utilização intramuscular e intravenosa, podem ser preparadas soluções do ingrediente activo, e o pH das soluções serão adequadamente ajustadas e tamponadas. Para utilização intravenosa, a concentração total dos solutos deverá ser controlada para tornar a preparação isotõnica.

Quando um agente deste invento for utilizado num sujeito humano para tratar uma perturbação psicótica, a dosagem diária será determinada normalmente pelo médico. Além disso, a dosagem pode variar de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual assim como da gravidade dos sintomas do doente. No entanto, na maioria das instâncias, uma quantidade efectiva para o tratamento de uma perturbação psicótica será de uma dosagem diária numa gama de desde cerca de 1 até 500 mg, de preferência cerca de 5 até 100 mg, numa dose única ou dividida, oralmente ou parenteralmente. Em algumas circunstâncias pode ser necessário utilizar dosagens para além destes limites.

Os exemplos seguintes são fornecidos unicamente com o propósito de ilustração adicional. A nomenclatura aqui utilizada, incluindo a designação de estereoquímica relayiva (R ,S ) e estereoquxmica absoluta (R,S), é de acordo com Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York. EXEMPLO 1 2,5-dicarboxilato de dimetilo de trans-1-(2-ftalimido)-etil)-piperidina racémico A uma mistura bi-fãsica bem agitada consistindo de carbonato de sódio (500 g, 4,72 mol) em água (3 litros) e hidro-cloreto de éster de dicarboxilato de dimetilo de trans-2,5-piperidina (280 g, 1,18 mol) em cloreto de metileno (4,5 litros), uma solução de triflato de etil-2-ftalimido (417 g, 1,29 mol) em cloreto de metileno (3 litros) foi adicionada numa corrente uniforme durante um período de 3 horas. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno fresco (3 litros). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 litros), depois com salmoura (3 litros), secos com sulfato de magnésio anidro e finalmente, concentrados in vacuo num sólido. Todo o resíduo foi triturado em éter em refluxo (3 litros), com agitação vigorosa, durante 15 minutos. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, a solução foi deitada em hexanos (3 litros), e a mistura resultante foi agitada durante 18 horas. 0 sólido incolor resultante foi recolhido por filtração, e o bolo filtrado foi lavado com hexanos (1 litro). A secagem in vacuo conseguiu 437,3 g (99,1% rendimento) do composto em título como um sólido incolor. CCF Rf (acetato de etilo/ cloreto de metileno = 1:1 em volume; pulverização iodoplatinato): 0,5. -23-

EXEMPLO 2 •jç 7-carboxilato de metilo de (7R , 9aS )-4,6,7,8,9,9a-hexahidro--2H,3H-pirido[l,2-a]-pirazin-l-ona racémico A uma suspensão bem agitada do produto em título do Exemplo 1 (194 g, 0,52 mol) em metanol (3 litros), foi adicionado monohidrato de hidrazina (57,1 g, 1,14 mol). A mistura de reacção foi então agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado cloreto de metileno (2 litros), e a mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 1 hora. Os sólido brancos resultantes foram filtrados, e o bolo do filtro foi lavado com cloreto de metileno (1 litro) antes de ser descartado. A concentração in vacuo do filtrado conseguiu um sólido incolor, o qual foi granulado e então vigorosamente agitado em cloreto de metileno (3 litros) em refluxo durante 10 minutos. A mistura arrefecida foi filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado in vacuo para conseguir o presente composto em título (89,4 g, 81,6% rendimento) como um sólido cor de marfim. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume; pulverização iodoplatinato) : 0,38. EXEMPLO 3

Ss'" ^ ^ (7R ,9aR )-perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémico A uma pasta agitada do produto em título, éster-amida do Exemplo 2 (244 g, 1,15 mol) em tetrahidrofurano anidro (THF, 5,5 litros), uma solução 1,0M de hidreto de alumínio e lítio (2,33 litros, 2,33 mol) foi adicionado gota a gota sob azoto enquanto se mantinha a temperatura da mistura de reacção abaixo de 40°C. A mistura foi então aquecida ao refluxo durante 18 -24-

horas. Depois de cautelosa adição de água gota-a gota (90 ml) à reacção (arrefecida até à temperatura ambiente) seguida de adição de hidroxido de sódio aquoso a 15% (90 ml) e finalmente, mais água (270 ml), a mistura foi agitada durante 1 hora. Sais orgânicos insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado resultante foi concentrado in vacuo para se conseguir o presente composto em titulo como um sólido amarelo claro (179,4 g, 90,6% rendimento), suficientemente puro para utilização na fase seguinte sem purificação adicional. CCF Rf (cloreto de metileno/meta-nol/amoníaco aquoso concentrado = 3:1:0,1 em volume; pulverização iodoplatinato): 0,19. EXEMPLO 4 £ ^ (7R ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroximetil)--ΙΗ-pirido[1,2-a]pirazina racémico

Uma solução agitada do produto em título, amino-álcool do Exemplo 3 (179,4 g, 1,05 mol), 3-cloro-l,2-benzo[d]-isoxazole (194,2 g, 1,26 mol), e 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 197,9g, 1,30 mol) em piririda (400 ml) foi aquecido a 100°C durante 18 horas. Depois do arrefeciemnto para 35°C, foram adicionados água (3 litros), cloreto de metileno (2,5 litros) e, finalmente, carbonato de sódio aquoso saturado (2 litros), e a mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada durante 3 horas. 0 precipitado sólido acastanhado que se formou durante o período de agitação foi filtrado, e o bolo do filtro foi lavado primeiro com água e depois com hexano (1 litro de cada) antes de ser seco in vacuo. A trituração de toda a amostra (216 g) com álcool isopropílico (630 ml) seguida da filtração e secagem in vacuo conseguiu o presente composto em titulo (154,5 g, 51% rendimento) como um pó ligeiramente acastanhado, suficientemente puro para se utilizar na fase seguinte sem purificação adicional. TLC Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:i em volume; pulverização iodoplatinato): 0,50. 13CRMN (CDCl3) delta 164,0, 161,1, 129,5, 122,3, 122,1, 116,2, 110,5, 66,3, 60,3, 58,7, 54,3, 53,7, 48,3, 39,1, 29,0, 26,7. EXEMPLO 5 (7R ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(metanossulfoni-loximetil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémico A uma pasta arrefecida (5°C) e agitada do produto em título, álcool do Exemplo 4 (154,0 g, 0,54 mol) e trietilamina (81,76 ml, 59,6 g, 0,589 mol) em cloreto de metileno (3,0 litros) foi adicionada uma solução de cloreto metanossulfonilo (43,55 ml, 64,5 g, 0,563 mol) em cloreto de metileno (350 ml) gota a gota durante 30 minutos. Monitorização por CCF (cloreto de metile-no/metanol = 9:1 em volume; pulverização iodoplatinato) da mistura de reacção depois de uma 1/2 hora adicional de agitação indicou que a reacção estava incompleta. A reacção completa foi realizada dentro de 1/2 hora depois da adição de uma segunda porção de trietilamina (8,23 ml, 6,0 g, 59,3 mmol) e adicionou-se cloreto de metanossulfonilo [4,32 ml, 6,4 g, 55,9 mmol) gota a gota sob a forma de uma solução de cloreto de metileno (20 ml)].

Foram adicionados água (3 litros) e cloreto de metileno (1,5 litros), e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente antes da separação das fases orgânica e aquosa. A porção aquosa foi então extraída com uma porção fresca de cloreto de metileno (1,5 litros). Os extractos orgânicos foram então combinados, lavados com salmoura (duas vezes com porções de 2 litros) e foram secos sobre sulfato de sódio anidro. A concentração in vacuo conseguiu o presente composto em título como um sólido acastanhado (178,0 g, 90,2% rendimento). CCF Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 -26-

em volume; pulverização iodoplatinato): 0,24. MS- m/z 365,1 (M,

Cl7H23N3°4S)· ±JCRMN (CDCl3) delta 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 116,0, 110,5, 71,9, 59,9, 57,7, 53,3, 48,1, 37,4, 35,9, 28,4, 26,2. EXEMPLO 6 * (7R ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(cianometil)perhidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina racémico

Uma solução agitada do produto em título, mesilato do Exemplo 5 (177,5 g, 0,486 mol) e cianeto de sódio (35,7 g, 0,729 mol) em N,N-dimetilformamida (3,0 litros) foi aquecida até 110°C durante 18 horas. 0 solvente foi. removido in vacuo. e o resíduo sólido acastanhado resultante foi dissolvido numa mistura bi-fãsica ãgua/cloreto de metileno (2,5 litros de cada). 0 pH da mistura bem agitada foi ajustado para 10 (carbonato de sódio aquoso saturado). As camadas foram então separadas, e a fase aquosa foi extraída, com uma porção fresca de cloreto de metileno (1,5 litros). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (duas porções de 1 litro), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados in vacuo para se conseguir o presente composto em título como um sólido acastanhado (137,3 g, 95,3% rendimeto). CGF Rf (acetato de etilo/hexano =1:1 em volume; pulverização iodoplatinato): 0,20 . 13CRMN (CDCl3) delta 164,0, 161,0, 129,6, 122,4, 122,0, 117,9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,9, 53,3, 48,1, 32,9, 29,6, 28,7, 22,1. Neste produto, os hidrogénios 7,9-a continuam a ser trans.

Pelo mesmo método, o mesilato do produto em título do Exemplo 24 é convertido no nitrilo correspondente, (7R ,9aS )-2--(Benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-cianopropil)perhidro-1- H-pirido[l,2-a]pirazina racémico, tendo também substituintes trans hidrogénio 7 e 9a. EXEMPLO 7 (7R , 9aS )-7-(2-aminoetil)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro--lH-pirido[l,2-a]pirazina racémico

A uma mistura agitada do produto em título, nitrilo do Exemplo 6 (136,9 g, 0,462 mol) em tetrahidrofurano anidro (3,5 litros), uma solução 1,0M de hidreto de alumínio e lítio (HAL) em tetrahidrofurano (693 ml, 0,693 mol) foi adicionado gota a gota durante um período de l hora. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 6 horas, depois foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, e finalmente, temperada com adição cautelosa gota a gota de água/tetrahidrofurano (26 ml e 30 ml respectivamente), hidroxido de sódio aquoso a 15% (26 ml), e água (80 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora. Foi adicionado sulfato de sódio anidro (400 g), e os sais inorgânicos foram filtrados. O bolo filtrado foi lavado com tetrahidrofurano 800 ml) e cloreto de metileno (1 litro). As lavagens foram combinadas com o filtrado, e a solução resultante foi concentrada in vacuo para se conseguir o presente composto em título como um sólido amarelo (131,9 g, 95% rendimento). CCF Rf (cloreto de metileno/meta-nol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1 em volume; pulverização iodoplatinato) : 0,28. 13CRMN (CDC13) delta 164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1, 116,2, 110.4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29.4.

Pelo mesmo método o produto 3-cianopropilo substituído do Exemplo anterior é convertido no derivado correspondente -28- 4-aminobutilo, o qual por sua vez é convertido nos derivados imida correspondentes pelos métodos dos Exemplos 10-12. EXEMPLO 8 (7S*,9aS*) -7-(2-aminoetil) -2-(Benzo[d]isoxazol-3-il) -perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina opticamente activo A amina racémica em título do Exemplo 7 (131,5 g, 0,438 mol) foi dissolvida em etanol em refluxo (2,4 litros). Foi adicionado ácido mandélico S-(+)- (66,6 g, 0,438 mol), conseguindo uma solução clara a qual foi deixada arrefecer lentamente e deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 precipitado cristalino incolor foi filtrado, e o bolo foi lavado três vezes com porções de 300 ml de éter dietílico. A secagem in vacuo conseguiu 92,6 g de sal cristalino incolor (parcialmente resolvido) ; pf.205-210°C. Toda a amostra foi então refluxada em etanol (1,8 litros) durante uma hora, conseguindo uma solução suspensão a qual foi filtrada depois de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A lavagem do bolo do filtro com duas porções de 300 ml de éter dietílico seguida de secagem in vacuo conseguiu 75,6 g de sal cristalino incolor; pf. 214-217°C, continuou a progredir no sentido da resolução óptica adicional e isolamento do 7S,9aS-(-)-enantiomero como o seu sal ácido S-(+)--mandélico. De novo toda a amostra foi refluxada em etanol (1,0 litro) durante 0,5 horas, arrefecida para a temperatura ambiente e deixada repousar durante 18 horas. A filtração seguida da lavagem com éter dietílico do bolo do filtro e secagem in vacuo consegiu 66,3 g de cristais incolores; pf. 216-218° C. 0 processo de cristalização acabado de descrever, utilizando 1 litro de etanol assim como o solvente de cristalização foi repetido mais cinco vezes para se conseguir 45,1 g do sal do ácido S-(+)-mandélico resolvido do (-)-enanteómero 7S-9aS; pf. 223-224°C. Toda a -29-

amostra foi dissolvida numa mistura cloreto de metileno bifãsico (2,5 litros)/água (1,4 litros) com pH ajustado para 9 (carbonato de sódio aquoso saturado). As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída com 2 litros de cloreto de metileno fresco. A concentração in vacuo do sulfato de sódio anidro-extractos orgânicos secos combinados conseguiram o presente composto em título tendo substituintes trans 7,9a-hidrogénio (29,9 g, 45,4% . , 20 rendimento) como um solido incolor amorfo. [a]D -8,65° (c = 3,73, cloreto de metileno). 13 CRMN (CDC13) delta: idêntico ao da amina racémica. A resolução óptica da amina(±) racémica para a presente 7S,9aS-(-)-amina foi confirmada por estudos comparativos de 19 FRMN do seu derivado de amida Mosher quiral com o correspondente derivado do sua contraparte 7R,9aR-(+) (o produto do Exemplo 9). Estudos de difracção de raios X de cristal único do último derivado amida Mosher estabeceu a estereoquímica absoluta de ambos os produtos presentes e do Exemplo 9. EXEMPLO 9 (7R*,9aR*)-7-(2-aminoetil)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina opticamente activo

Uma solução da amina racémica em título do Exemplo 7 (1,40 g, 3,79 mmol) e ácido R-(-)-mandélico (577 mg, 3,79 mmol) em etanol (24 ml) foi deixado repousar à temperatura ambiente durante 18 horas durante as quais se formou uma massa cristalina abundante. 0 sólido cristalino foi filtrado, lavado com éter dietílico e foi seco in vacuo (270 mg). Toda a amostra foi dissolvida em etanol quente (5 ml). A solução foi concentrada in vacuo num volume de 4 ml e foi deixada repousar â temperatura ambiente durante 18 horas para completar a cristalização. A massa -30-

cristalina foi filtrada, lavada com éter dietílieo, e seca in vacuo para conseguir o sal de ácido R-(-)-mandélico da presente 7R,9aR-(+)-amina em título, 107 mg (12,5% rendimento); pf. 20 218-222°C; [<*]D -19,6° (c=0,56, metanol).

Toda a amostra foi dissolvida em cloreto de metileno bem agitado/água (8 ml e 4 ml, respectivamente) misturada com pH ajustado para 9,5 (carbonato de sódio aquoso saturado). O extrac-to orgânico separado foi lavado com um volume igual de água, seco (sulfato de sódio anidro) e concentrado in vacuo para se conseguir a amina dextrorotativa resolvida (51 mg, 7,3% rendimento global) como um sólido amorfo incolor. CCF Rf (cloreto de metile-no/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 9:1:0,1 em volume; pulverização iodoplatinato): 0,28; [“]p +7,86° (c=l,22, cloreto de metileno). EXEMPLO 10 Método de acoplamento A * (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2-(3,3-tetra-metilenoglutarimido)-etil)-lH-pirido(l,2-a]pirazina racémico

Uma mistura consistindo da do produto em título, amina racémica do Exemplo 7 (465 mg, 1,54 mol) e anidrido 3,3-tetra- metileno glutárico (290 mg, 1,70 mmol, Aldrich Chemical Co.) em xilenos (6 ml, em ebulição entre 139-144°C) foi refluxado vigorosamente durante 18 horas. A solução de xileno foi cuidadosamente decantada a partir do alcatrão insolúvel formado durante o período de reacção; e o alcatrão foi então completamente extraído com uma porção fresca de xilenos (4 ml). As porções de xileno combinadas foram concentradas in vacuo num óleo (0,65 g). A cromatografia flash de toda a amostra (20 g gel de silica, malha -31- 32-63; eluindo inicialmente com acetato de etilo/.hexano =1:1; com conteúdos decrescentes de hexano do sistema de eluição durante o decurso da cromatografia, conduzindo à eluição de acetato de etilo puro quando se encontra completa) conseguiu o presente composto em título (75 mg, 10,8% rendimento) como um sólido amorfo incolor. CCF Rf (eluição de acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio): 0,25. EXEMPLO 11

Método de acoplamento B (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2-(3,3-tetra-metilenoglutarimido)-etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémico

Uma mistura consistindo do produto amina racémica do Exemplo 7 (98 mg, 0,326 ramol) e anidrido de 3,3-tetrametileno glutãrico (55 mg, 0,359 mmol) em "xilenos" (4,0 ml, em ebulição a 139-144°C) foi agitada e aquecida a 150°C durante 15 minutos. O solvente xileno foi cuidadosamente removido in vacuo (ocorre uma considerável espuma) para se conseguir o intermediário não-cicli-zado em bruto, amino ácido como um sólido cor de ambar. A cicli-zação desidratante de toda a amostra foi efectuada em anidrido acético (1,0 ml) por aquecimento da mistura de recação a 100-110°C durante 2,5 horas. A concentração da mistura in vacuo conseguiu um resíduo sólido que foi cristalizado a partir de isopropanol para se conseguir 48,0 mg (33,7% rendimento) do presente composto em título; p.f. 163-165,3°C. 13CRMN (CDC13) delta 171,7, 164,0, 161,0, 129,5, 122,2 (2), 116,0, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 37,4, 35,1, 34,1, 32,7, 31,1, 30,4, 29,3, 14,7. EXEMPLO 12

Método de acoplamento B (7S,9aS)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2-(3,3-tetrameti-lenoglutarimido)-etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina opticamente activa

Uma mistura consistindo do produto em título 7S,9aS--(-)-amina do Exemplo 8(1,53 g, 5,09 mmol) e anidrido 3,3-tetra-metileno glutárico (0,94 g, 5,59 mmol, Aldrich Chemical Co.) em xilenos (60 ml, com ebulição entre 139-144°) foi agitado e aquecido a 150°C durante 15 minutos. Os xilenos foram cuidadosamente removidos in vacuo (ocorre uma considerável espuma) para se conseguir o amino ácido não ciclizado em bruto como um sólido cor de ambar [CCF Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume; pulverização iodoplatinato: 0,45] suficientemente puro para formação de imida sem purificação. Toda a amostra foi agitada e aquecida em anidrido acético (42 ml) a 100-100°C durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo para se conseguir um resíduo sólido o qual foi dividido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (60 ml e 50 ml, respectiva-mente) com o pH ajustado para 9,5 (carbonato de sódio aquoso saturado). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com um volume igual de cloreto de metileno fresco. A consentração in vacuo dos extractos orgânicos combinados conseguiu um sólido amarelo. A cromatografia flash de toda a amostra (30 g gel de silica, malha 32-63; eluindo inicialmente com cloreto de metileno e depois adicionouse metanol para se aumentar a polaridade do sistema de eluição numa relação final de cloreto de metileno/metanol de 97:3 em volume) conseguiu o (inspecção CCF numa variedade de sistemas de eluição; pulverização de permanganato de potássio) composto em título puro como um sólido amosfo incolor 20 (1,40 g, 61% rendimento). [“3D -4,6° (c= 2,3, cloreto de metileno). CCF Rf (acetato de etilo; pulverização depermanganato de potássio): 0,25. HRMS m/z 450,2639 (M, C26H3403N4)· 13CRMN (CDC13) delta 172,1, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2 (2), 116,2, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 39,5, 37,5, 37,4, 34,2, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.

Uma amostra 230 mg do produto amorfo foi cristalizada duas vezes a partir de isopropanol (porções de 2 ml), conseguindo 65,2% rendimento) de cristais incolores; p.f. 157-158°C. As propriedades espectroscõpicas e rotação óptica dos materiais amorfos e cristalinos foram idênticas. Um ensaio de cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC), enanteosselectiva, quantitativa, foi desenvolvida utilizando uma coluna (o^-glicoproteína) tipo AGP quiral (fase móvel: 0,01M dihidrogénio fosfato de potássio aquoso/acetonitrilo/dimetiloctilamina=900:100:0,2; velocidade de fluxo: 0,9 ml/minuto; detector HPLC de ultravioleta a 215 nm comprimento de onda). Por este ensaio, verificou-se que a pureza óptica do produto composto em título era de 95%. EXEMPLO 13

Sal mesilato

Um produto amorfo em título 69,6 mg (0,154 mmol) do Exemplo 12 foi dissolvido em acetato de etilo (1 ml). Foi adicionado ácido metanossulfónico (16,6 mg, 0,170 mmol; 98%, Aldrich Chemical Co.), e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, ao mesmo tempo que se formou uma massa cristalina pesada. 0 produto foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco in vacuo para se conseguir o sal monomesilato do produto em título do Exemplo 12 como agulhas incolores, 54 mg -34- ΡΩ (63,9% rendimento; pf. 211-212°C. [α]^ -3,7° (c=2,l, cloreto de metileno). 13CRMN (CDC13) delta 172,5, 164,2, 159,7, 130,2, 123,1, 121,4, 115,3, 110,7, 61,4, 59,6, 52,3, 50,5, 45,7, 44,6, 39,6, 37,5, 36,0, 31,4, 31,1, 28,6, 26,1, 24,2. A experiência foi repetida numa larga escala (468 mg, 1,04 mmol) para se conseguir o produto idêntico cristalino (500 mg) com 88% rendimento. A pureza óptica deste sal monomesilato foi determinado como sendo 98% pelo ensaio quantitativo enanteoselectivo HPLC descrito no Exemplo 12. EXEMPLO 14 (7R,9aR)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2-(3,3-tetrametil-enoglutaramido)etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina opticamente activa

Pelo método do Exemplo 12, o produto amina dextrorota- tivo do Exemplo 9 (25 mg, 0,083 mmol) foi convertido no presente produto em título (15 mg, 40% rendimento) isolado como um sólido amorfo incolor. CCF Rf (acetato de etilo, pulverização de perman- . 20 ganato de potássio): 0,25. [α]β +3,63° (c=0,77, cloreto de metileno). A pureza óptica do composto em título foi determinada como sendo 95% pelo ensaio enanteoselectivo HPLC descrito no Exemplo 12. i EXEMPLO 15 •JJ· £ (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2-(ciclohexil- metilcarbonilami.no)-etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica A uma solução bem agitada de ácido ciclohexilacético (35 mg, 0,25 mmol) Aldrich Chemical Co.) em cloreto de metileno anidro 82 ml), foram adicionados 1-hidroxibenzotriazle (37 mg, 0,25 mmol), meto-p-toluenossulfonato de l-ciclohexil-3-(2-mor-folinoetil)carbodiimida (145 mg, 0,34 mmol), Aldrich Chemical Co.)/ e o produto amina em título do exemplo 7 (51 mg, 0,17 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dividido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (10 ml de cada) com o pH ajustado para 9 (carbonato de sódio aquoso saturado). A fase orgânica separada foi concentrada in vacuo num sólido. A cromatografia flash de toda a amostra (2,0 g gel de silica, malha 32-63; eluindo com cloreto de metileno/meta-nol=97:3 em volume) conseguiu o presente composto em título como um sólido amosfo incolor, 12 mg (17% rendimento). CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:l em volume, pulverização de permanganato de potássio): 0,40; HRMS m/z 424,2854 (M, C^H^O^) . EXEMPLO 16 (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2-(tonoilamino)--etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma solução consistindo do produto em título, amina do Exemplo 7 (100 mg, 0,33 mmol), trietilamina (0,051 ml, 37,2 mg, 0,37 mmol) e cloreto 2-tenoilo (0,039 ml, 53,5 mg, 0,37 mmol), Aldrich Chemical Co.) em cloreto de metileno anidro (5,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Um volume igual -36-

de água foi adicionado, e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 (carbonato de sódio aquoso saturado). As fases foram separadas, e a porção aquosa foi extraída com igual volume de cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml), secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in vacuo num sólido. A cromatografia flash de toda a amostra (3,8 g gel de silica, malha 32-63; eluindo com acetato de etilo) conseguiu incolor, 16,8 mg no/metanol= 9:1 potássio): 0,51. C22H26N4°2S· o composto em título como um sólido amorfo (12,3% rendimento).CCF Rf (cloreto de metile-em volume; pulverização de permanganato de HRMS 410,1759 correspondendo à massa iónica EXEMPLO 17 & λ (7R ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-((3,3-tetra-metilenoglutarimido)-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica 3,3-Tetrametilenoglutarimido (18,3 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma suspensão bem agitada de hidreto de sódio (4,4 mg de dispersão óleo mineral de hidretpo de sódio a 60%; 2,64 mg, 0,11 mmol de hidreto de sódio) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (DMF, 0,5 ml). A reacção foi agitada e aquecida até 60°C sob azoto seco durante 20 minutos. Uma solução do produto mesilato em título do Exemplo 5 (20 mg, 0,55 mmol) em DMF anidra (1,0 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 6 horas. 0 solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dividido numa mistura bem agitada cloreto de metileno/água (15 ml de cada) com o pH ajustado para 10 (carbonato de sódio aquoso saturado). A fase orgânica foi separada, tratada com carvão activado e filtrada, seca (sulfato de sódio anidro) e, finalmente, concentrada in vacuo num sólido amorfo incolor. A cristalização de toda a amostra do isopropanol conseguiu 13,2 mg (55% rendimento) do -37-

presente composto em título; pf. 208-209°C. HRMS 436,2466 correspondendo à massa iónica C25H32N4°3* EXEMPLO 18 (7R*,9aS*)-7-(Azidometil)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma mistura consistindo do produto em título, mesilato do Exemplo 5 (473 mg, 1,29 mmol) e azeto de sódio (170 mg, 2,58 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5,0 ml) foi agitada a 100°C durante 17 horas. A msitura de reacção heterogénea foi concentrada in vacuo num resíduo oleoso o qual foi então dividido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (20 ml de cada) com o pH ajustado para 11,5 ( carbonato de sódio aquoso saturado) . A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para conseguir o presente produto em título (no qual os átomos de hidrogénio 7 e 9 são transi como um sólido amorfo amarelo claro (370 mg, 91,2% rendimento). CCF Rf (acetato de etilo/metanol/amoníaco aquoso concentrado= 9:2:0,2 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,78.

Pelo mesmo método, o produto em título 8R ,9aS )-8-(me-tanossulfoniloximetil) do Exemplo 39 é convertido no correspon-dente derivado 8R , 9aS )-8-(aminometil) no qual os átomos de hidrogénio 8 e 9a são cis. EXEMPLO 19 £ ^ (7S ,9aS )-7-(Aminometil)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma solução do produto em título, azeto do Exemplo 18 numa mistura de etanol/metanol (2 ml e 1 ml, respectivamente) foi hidrogenada num aparelho Parr (50 psi, 26 mg de catalisador 5% paládio sobre carvão) durante 2,5 horas. O catalisador foi filtrado sob azoto, e o filtrado resultante foi concentrado in vacuo para se conseguir o presente produto em título como um sólido amorfo incolor (50 mg, 99% rendimento). CCF Rf (acetato de etilo/metanol amoníaco aquoso concentrado=9:2:0,2 em volume, pulvrização de permanganato de potássio): 0,15. 13CRMN (CDC13) delta 164,0, 161,0, 139,5, 122,2, 116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, 53,7, 48,4, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.

Pelo mesmo método, o derivado correspondente 8-(azeto-metil) é convertido no correspondente derivado 8-(aminometil). EXEMPLO 20 ^ «Kr (7R , 9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-((3,3-tetrametil-enoglutarimido)-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma mistura consistindo do produto em título, amina do Exemplo 19 (31 mg, 0,11 mmol) e anidrido 3,3-tetrametileno glutãrico (20 mg, 0,12 mmol), Aldrich Chemical Co.) em xilenos (1,0 ml, em ebulição a 139-144°c) foi agitada e aquecida a 105°C durante 10 minutos depois de arrefecer até a temperatura ambiente, os xilenos foram cuidadosamente removidos in vacuo (ocorre uma espuma considerável) para se conseguir o intermediário amino ácido não-ciclizado como um sólido incolor [CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,39], o qual foi utilizado para a formação de imida sem purificação. Tooda a amostra foi agitada e aquecida a 105 eC em anidrido acético (2,0 ml) durante 3 horas. 0 excesso de anidrido acético foi removido in vacuo para se conseguir um reesíduo sólido que foi então dividido numa mistura bem agitada -39-

de cloreto de metileno/água (10 ml e 5 ml, respectivamente) com o pH ajustado para 9 (carbonato de sódio aquoso saturado). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada in vacuo num sólido (33 mg). A cromatografia flash de toda a amostra (550 mg de gel de silica, malha 32-63 ; eluindo inicialmente com cloreto de metileno e depois aumentando a polaridade do sistema de eluição adicionando metanol a uma relação final de cloreto de metileno/metanol de 98:2 em volume) conseguiu o composto em título como um sólido amorfo incolor (16,4 mg, 34,8 % rendimento) . CCF Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,42. HRMS m/z 436,2466 (M, C25H32°3N4^ * 13CRMN (CDC13) delta 172,4, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2, 122,1, 116,2, 110,5, 60,0, 59,6, 54,3, 53,7, 48,2, 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.

Uma amostra do produto amorfo puro cristalizou prontamente a partir do isopropanol (pf. 208-209°C). O produto cristalino foi idêntico em todos os aspectos ao preparado pelo método do Exemplo 17. EXEMPLO 21 (7S ,9aS )-7-(ciclohexilmetilcarbonilaminometil)-2-(Benzo[d]isox-azol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica A uma solução bem agitada de ácido ciclohexilacético (23 mg, 0,16 mmol. Aldrich Chemical Co.) em cloreto de metileno anidro (1 ml), foram adicionados 1-hidroxibenzotriazole (25 mg, 0,16 mmol), l-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida meto-p--toluenossulfonato (100 mg, 0,25 mmol), e o produto amina em título do Exemplo 19 (36 mg, 0,13 mmol). A mistura resultante foi -40- agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dividido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (10 ml de cada) com o pH ajustado para 9 (carbonato de sódio aquoso saturado). A fase orgânica separada foi concentrada in vacuo num sólido. A cromato-grafia flash de toda a amostra (2,0 g gel de silica, malha 32-63; eluindo com acetato de etilo:metanol= 9:1 em volume) conseguiu o presente composto em título como um sólido amorfo incolor, 10 mg (19,5% rendimento). CCF Rf (cloreot de metileno/metanol =9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,43. HRMS 410,2684 correspondendo à massa iónica C'24^34N4°2’ EXEMPLO 22 (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(4-(4-fluorobenzoil)piper-idinometil)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica A uma solução de 4-(p-fluorobenzoil)piperidina (11/9 mg, 0,058 mmol) em metilisobutilcetona (0,2 ml), foram adicionados carbonato de sódio (15,2 mg, 0,14 mmol), iodeto de potássio (1 mg), e uma solução de produto mesilato em título do Exemplo 5 (21 mg, 0,058 mmol) em metilisobutilcetona (0,3 ml), e a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (20 ml e 10 ml, respectivamente) (pH 11). As fases foram separadas, e a porção aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos combinados foram tratados com carvão activado, secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in vacuo num sólido incolor. A cristalização de toda a amostra a partir de isopro-panol conseguiu o presente composto em título, 13,9 mg, 56,7% rendimento; pf. 179-181°C. TLC Rf (acetato de etilo/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,17. EXEMPLO 23 (7S , 9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(2,2-di(metoxi-carbonil)-etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica A uma solução de malonato de dimetilo (2,054 g, 15,5 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (80 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,77 g de dispersão de óleo mineral em hidreto de sódio a 60%); 462 mg, 19,3 mmol hidreto de sódio), e a mistura agitada foi aquecida a 55°C durante 1 hora. 0 produto mesilato em título do Exemplo 5 (5,44 g, 14,9 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada e aquecida a 100°C durante 42 horas. O solvente foi removido in vacuo deixando um resíduo sólido que foi depois dissolvido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/bicarbonato aquoso saturado bifásico (150 ml de cada; pH= 8,9). A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com iguais volumes de água e salmoura, seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada in vacuo num sólido. Toda a amostra foi retirada em acetato de etilo quente. Foi então adicionado hexano até a solução se tornar turva. Dentro de três horas repousando à temperatura ambiente, o presente produto em título cristalizou (2,60 g, 43,5% rendimento; pf. 134-138°C. CCF Rf (acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio) : 0,36. EXEMPLO 24 (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(3-(metanossul-foniloxi)propil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica 0 derivado dimetilmalonato em título do Exemplo 23 (0,65 g, 1,62 mmol) foi vigorosamente refluxado em ácido clorídrico concentrado durante 3 horas. 0 pH da mistura de reacção -42-

(arrefecida à temperatura ambiente) foi ajustado1 para 6,8 por adição gota a gota de hidróxido de sódio aquoso a 10%. A concentração da mistura in vacuo produziu o intermediário, sólido sal de lítio em bruto da (7S*,9aS*)-7-(2-carboxietil)-perhidro-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica. Toda a amostra foi agitada durante 18 horas em metanol-ácido sulfúrico concentrado (7,0 e 0,12 ml, respectivamente). A concentração in vacuo conseguiu um resíduo oleoso que foi dissolvido numa mistura bifãsica de acetato de etilo/bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 ml de cada; pH= 7,8). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo num óleo (0,48 g). A cromatografia flash de toda a amostra [25 g de gel de silica, malha 32-63, eluição inicialmente com cloreto de metileno e finalmente com cloreto de metile-no/metanol=97:3 em volume) produziu o correspondente éster metilo puro (0,23 g, 41,8% rendimento) como um óleo incolor. CCF Rf (acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio); 0,20. 13CRMN (CDC13) delta 174,0, 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 61,2, 60,2, 54,1, 53,7, 51,6, 48,2, 35,6, 31,5, 30,2, 29,5, 29,2.

Uma mistura de reacção consistindo deste éster metílico (23 mg, 0,07 mmol) e hidreto de alumínio e lítio (0,167 ml de solução a 1,0M em tetrahidrofurano; 0,17 mmol de hidreto de alumíno e lítio) em tetrahidrofurano anidro (0,5 ml) foi refluxado durante 4 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e temperada com metanol (7 gotas) e solução de tetrahidrofurano (5 ml). Os orgânicos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado in vacuo para se conseguir o correspondente produto álcool, (7S ,9aS )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7--(3-hidroxipropil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica, como um sólido amorfo incolor (15,9 mg, 75,4% rendimento). CCF Rf -43- (cloreto de metileno/metanol=9:1 em volume, pulverização de permanganato de potássio) : 0,35. 13CRMN (CDC13) delta 165,1, 162,2, 131,2, 123,8, 123,7, 116,9, 110,0, 63,0, 62,5, 61,7, 55,0, 54,3, 48,9, 36,7, 31,6, 31,4, 30,6, 29,9.

Pelo método do Exemplo 5, este álcool (20 mg, 0,06 mmol) foi convertido no presente éster mesilato em título, isolado como um sólido amorfo em rendimento quantitativo. CCF Rf (acetato de etilo, pulverização de permanganato de potássio): 0,17. EXEMPLO 25 (7S ,9as )-2-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Pelo método do Exemplo 4, o produto em título, amino álcool do Exemplo 3 (203 mg, 1,19 mmol) e 3,6-diclorobenzo[d]iso-xazole foram convertidos no presente produto em título (206 mg, 53,8% rendimento) isolado como um sólido amorfo amarelo. Neste produto os substituintes hidrogénio 7 e 9a permanecem trans. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,41. 13CRMN (CDC13) delta 164,2, 160,6, 136,1, 123,3, 122,8, 114,9, 110,8, 65,9, 60,2, 58,7, 54,1, 53,4, 48,0, 39,0, 28,8, 26,7. EXEMPLO 26 (7S , 9aS )-2-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-((3,3--tetraglutirenoglutarimido)metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Pelos métodos dos Exemplos 5 e 17, o produto em título álcool do Exemplo 25 (66 mg, 0,165 mmol) fói convertido no presente produto em título (13,7 mg, 17,6% rendimento) e foi isolado como um sólido incolor. CCF Rf (cloreto de metileno/meta-nol =9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,64. 13CRMN (CDC13) delta 172,4, 164,4, 160,9, 136,0, 123,2, 122,7, 115,1, 110,8, 59,9, 59,5, 54,2, 53,6, 48,2, 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,0, 28,3, 24,3. EXEMPLO 27 ^ * (7S ,9aS )-2-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

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Pelo método do Exemplo 4, (7S , 9aS )-7-(hidroximetil)- perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica (300 mg, 1,76 mmol, também chamado cis-7-hidroximetil-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina, preparado a partir de 2,5-dicarboxilato de dimetil cis-pjperidina de acordo com os métodos das Preparações 1-5 do Pedido de Patente Internacional No. WO 90/08144) publicada e 6-clorobenzo[d]isoxazol foi convertido no presente produto em título (369 mg, 65% rendimento) e isolado como um sólido incolor. Neste produto os átomos de hidrogénio substituídos nas posições 7 e 9a são eis, como indicado pela estereoquí-mica 7S ,9aS especificada. CCF Rf (cloreto de -45-

metileno/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,30. 13CRMN. (CDC13) delta 164,3, 160,6, 136,1, 123,3, 122,7, 114,9, 110,8, 67,6, 60,1, 58,2, 54,1, 53,6, 48,3, 34,4, 26,9, 26,3. EXEMPLO 28 (7S*,9aS )-2-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-((3,3--tetrametilenoglutarimido)metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racé mica

Pelos métodos dos Exemplos 5 e 17, o produto em título, álcool do Exemplo 27 (13,8 mg, 0,04 mmol) foi convertido no presente produto em título (20 mg, 100% rendimento), isolado como uma espuma incolor. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,73. 13CRMN (CDC13) delta 172,5, 164,4, 160,8, 136,0, 123,1, 122,8, 115,1, 110,8, 60,4, 58,5, 53,6, 48,2, 45,1, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,8, 24,3. EXEMPLO 29 (7R , 9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroximetil)--lHpirido[1,2-a]pirazina racémica

Uma mistura consistindo dos produtos em título misturados da Preparação 4 a seguir especificada (230 mg, 1,38 mmol) , 3-cloro-l,2-benzisotiazole (460 mg, 2,78 mmol), carbonato de sõdio (280 mg, 2,78 mmol) e iodeto de potássio (20 mg) em álcool isoamilo (5,0 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo num óleo. A cromatografia flash de toda a amostra (20 g de gel de silica; malha 32-64, eluindo com acetato de etilo/metanol -46- = 15,2 em volume) conseguiu 49 mg (17%) do presente produto em título (derivado do éster-2,5-dicarboxilato trans-piperidina e assim tendo substituintes trans nos hidrogénios 7 e 9a como um sólido amorfo. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio) : 0,28. MS m/z 365,1 (M, C17H23N304S). ^CRMN (CDC13) delta 141,8, 133,0, 132,0, 127,8, 126,7, 116,8, 110,0, 66,0, 61,8, 61,6, 58,4, 55,9, 55,6, 39,0, 28,8, 36,6. EXEMPLO 30 (7S ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroximetil)--lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica ^ *

Uma mistura de (7S , 9aS )-7-(hidroximetil)perhidro-lH--piridopirazina racémica [também chamada cis-7-[hidroximetil)per-hidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina] preparado de acordo com a preparação 5 na página 28 do anteriormente citado WO 90/08144 (1,62 g, 9,56 mmol), 3-cloro-l,2-benzisotiazole (1,47 g, 8,69 mmol), carbonato de sódio (2,20 g, 19 mmol) e álcool isoamílico (8,0 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. Foi adicionado cloreto de metileno (100 ml), e a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo num óleo. A cromatografia flash de toda a amostra (30 g gel de silica, malha 32-64, eluindo inicialmente com acetato de etilo e finalmente com acetato de etilo/meta-nol=9:l em volume) produziu o presente composto em título (700 mg, 26,6% rendimento) como um sólido amorfo. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,34. 13CRMN (CDC13) delta 142,9, 133,5, 132,8, 127,8, 126,7, 116,7, 109,8, 65,6, 61,8, 61,6, 57,.1, 56,0, 55,6, 34,7, 25,9, 25,8. EXEMPLO 31 (7R , 9aS )-2-(benziloxicarbonil)-perhidro-7-(hidroximetil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica A uma solução do produto em título do Exemplo 3 (640 mg, 3,76 mmol) em acetona/água (6,3 ml e 2,2 ml, respectivamen-te), uma solução de cloroformato de benzilo (0,61 ml, 729 mg, 4,27 mmol) em acetona (2,0 ml) foi adicionada gota a gota durante vários minutos enquanto se mantinha o pH a 9,5 por adição intermitente gota a gota de carbonato de sódio aquoso saturado. Depois de se completar a adição, a reacção foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. O solvente acetona foi removido in vacuo. foram adicionados acetato de etilo (60 ml) e água (30 ml), e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 (carbonato de sódio). A fase orgânica separada foi seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada in vacuo num óleo (940 mg). A cromatografia flash de toda a amostra [10 g, gel de silica, malha 32-63, eluindo inicialmente com acetato de etilo (100 mg), seguido de acetato de etilo/metanol (100 ml, 97:3 em volume) e finalmente acetato de etilo/metanol (200 ml, 90:10 em volume)] produziu o presente composto em título como um óleo incolor, 350 mg (30,6% rendimento). CCF Rf (acetato de etilo/metanol/amoníaco concentrado aquoso=9:2:0,2 em volume): 0,63. EXEMPLO 32 & Vfc (7R ,9aS )-2-(benziloxicarbonil)-perhidro-7-((3,3-tetrametileno-glutarimido)metil-lHpirido[1,2-a]pirazina racémica A uma solução arrefecida (5°C) e agitada do intermediário N-carbobenziloxi protegido do Exemplo 31 (328 mg, 1,07 mmol) e trietilamina (0,164 ml, 1,18 mmol) em cloreto de metileno (7 -48-

ml), foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto metanos-sulfonilo (0,087 ml, 1,13 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foram adicionados cloreto de metileno (10 ml) e água (15 ml), e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 (IN hidroxido de sódio aquoso). A fase ogânica foi separada, lavada com três volumes iguais de água, seca (sulfato de sódio anidro) e concentrada in vacuo para se produzir o intermediário éster mesilato em bruto. Toda a amostra foi dissolvida em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (DMF, 2,0 ml), e a solução resultante foi adicionada a solução de DMF (3,0 ml) de 3,3-tetrametileno glutarimida de sódio preparada a partir de hidreto de sódio (47 mg de dispersão de óleo mineral em hidreto de sódio a 60%, 28,2 mg, 1,18 mmol de hidreto de sódio) e 3.3- tetrametileno glutarimida (198 mg, 1,18 mmol, Aldrich Chemical Co.). A mistura foi agitada e aquecida a 90°C durante 19 horas. A concentração in vacuo produziu um óleo, o qual foi dissolvido numa mistura bem agitada de acetato de etilo/água (30 ml de cada) com o pH ajustado para 2,0 (6N ácido clorídrico concentrado). As fases foram separadas, e o extracto aquoso foi agitado com uma porção fresca de igual volume de acetato de etilo com pH ajustado para 8,5 (carbonato de sódio aquoso saturado). A fase orgânica separada foi concentrada in vacuo num óleo. A inspecção RMN mostrou o produto desejado contaminado com o 3.3- tetrametileno glutarimida residual o qual foi removido por uma elaboração básica adicional (cloreto de metileno/água, 30 ml de cada, com pH ajustado para 9,0 com carbonato de sódio). A concentração in vacuo de sulfato de sódio anidro-extracto orgâni- co seco produziu o presente composto em título como um óleo viscoso incolor, 230 mg (47,9% rendimento). CCF Rf (cloreto de metileno/metanol=9:1; pulverização de permanganato de potássio): 0,60. EXEMPLO 33 λ (7R ,9aS )-7-((3,3-tetrametilenoglutarimido)metil)perhidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma solução do produto em título do Exemplo 32 (230 mg, 0,51 mmol) numa mistura etanol/metanol (10 ml e 2 ml, respectiva-mente) foi hidrogenado num aparelho Parr (50 psig de pressão de hidrogénio em 110 mg de catalisador paladio sobre carvão a 20%) durante 2 horas, o catalisador foi filtrado sob azoto, e o filtrado resultante foi concentrado in vacuo para se conseguir o presente composto em título como um óleo viscoso incolor, 150 mg (92% rendimento). EXEMPLO 34 (7R ,9aS )-2-(benzo[d]isotiazol-3-il)-perhidro-7-((3,3-tetrameti-lenoglutarimido)meti1-ΙΗ-pirido[1,2-a]piraz ina racémica

Uma mistura consistindo do produto em título do Exemplo 33 (90 mg, 0,28 mmol), 3-cloro-l,2-benzisotiazole (95,2 mg, 0,56 mmol) e carbonato de sódio (60 mg, 0,56 mmol) em álcool isoamíli-co (1,0 ml) foi agitada e aguecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida para 50°C e foi adicionado 3-clorobenz-isotiazole adicional (95,2 mg, 0,56 mmol). A reacção foi então agitada e aquecida a 120°C durante 3 horas. Depois de arrefecer até á temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de metileno (10 ml), e a mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo num óleo. A cromatografia flash de toda a amostra (3 g gel de silica, malha 32-63, eluindo inicialmente com acetato de etilo/hexano, depois com acetato de etilo, e finalmente com acetato de etilo/metanol/amoníaco aquoso concentra-do=9:2:0,l em volume) conseguiu o presente composto em título como um sólido amorfo incolor, 25 mg (19,7% rendimento). CCF Rf (acetato de etilo/hexano = 1:1 em volume): 0,18. EXEMPLO 35 2,4-dicarboxilato de dimetilo de çis-1-(cianometil)piperidina racémica

Uma mistura consistindo do produto em título da Preparação 5, éster dimetílico do ácido dicarboxílico (12,4 g, 61,6 mmol), bromoacetonitrilo (5,15 ml, 8,87 g, 73,9 mmol), carbonato de sódio anidro (26 g, 0,25 mol) e iodeto de potássio (1,73 g, 10,4 mol) em metilisobutilcetona (283 ml) foi agitada e refluxada durante 18 horas. A reacção foi filtrada, o solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dissolvido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (200 ml e 100 ml, respectivamente). As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in vacuo para se conseguir o composto em título como um óleo viscoso em rendimento quantitativo 814,8 g). TLC Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,78. 13CRMN (CDCl3) delta 173,7, 171,8, 114,1, 62,1, 52,4, 51,9, 51,5, 43,3, 39,8, 31,7, 27,4. EXEMPLO 36 8-carboxilato de metilo de (8R ,9aS )-4,6,7,8,9,9a-hexahidro--2H,3H-pirido[1,2-a]pirazin-l-ona racémica

Uma solução do produto em título do Exemplo 35 (14,80

g, 61,6 mmol) em metanol/acetato de etilo (250 ml e 100 ml, respectivamente) foi hidrogenado num aparelho Parr (50 psig de pressão de hidrogénio, 25,2 g de catalisador de níquel de Raney) durante 18 horas à temperatura ambiente. 0 catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado in bacuo num sólido amorfo. A cristalização de toda a amostra do álcool isopropílico produziu o composto em título 5,21 g, 39,9 rendimento como um sólido cristalino incolor, pf. 185-186°C. CCF Rf (cloreot de metileno/metanol =9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,3. 13CRMN (CDC13) delta 174,8, 170,6, 64,2, 54,8, 51,7, 50,8, 41,6, 40,9, 29,7, 27,6. EXEMPLO 37 & (8R ,9aS )-8-(hidroximetil)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 3, a amida-éster, produto em título do Exemplo 36 (5,21 g, 24,6 mmol) foi reduzida para se conseguir o presente amino álcool em título (3,33 g, 81% rendimento) isolado como um sóldio amosfo incolor. CCF Rf (acetato de etilo/metanol/amoníaco concentrado aquoso = 1:1:0,15 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,24. 13CRMN (CDC13) delta 67,8, 60,4, 54,8, 54,7, 51,3, 38,3, 32,8, 30,3, 28,5. EXEMPLO 38 λ (8R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-8-(hidroximetil)-1-H-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma mistura consistindo do produto, amino álcool, em título do exemplo 37 (20,0 g, 117 mmol), 3-cloro-l,2-benzisixazo-le (36,1 g, 235 mmol) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU, 25,4 g, 25 ml, 167 mmol) em 2,6-lutidina (19,6 ml) foi agitada e aquecida a 140°C durante 18 horas. Foram adicionados mais DBU (25,4 g, 25 ml, 167 mmol) e 2,6-lutidina (20 ml), e a reacção foi agitada a 140°C durante 7 horas adicionais. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi extraído com uma mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (200 ml de cada). A porção aquosa separada foi extraída duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos combinados forma lavados três vezes com volumes iguais de água, secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in vacuo num sólido. A cromatografia flash de toda a amostra (414 g, gel de sílica, malha 32-63, eluindo com cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume) conseguiu o composto em título (no qual os susbtituintes hidrogénio 8 e 9a são çis) como um sólido amorfo incolor, 15,7 g, 46,7% rendimento. CCF Rf (caetato de etil/metanol = 15:2 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,18. 13CRMN (CDC13) delta 163,9, 160,9, 129,6, 122,3, 122,2, 116,0, 110,4, 67,3, 59,6, 55,0, 53,7, 53,6, 48,1, 38,1, 32,5, 28,4. EXEMPLO 39 (8R , 9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-8-(metanossulfo-niloximetil)-lH-pirido[1,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 5 o álcool substituído N-benzisoxazole do exemplo 38 (15,7 g, 5,46 mmol) foi convertido no correspondente produto mesilato em título (19 g, 95% rendimento) , isolado como um sólido amosfo amarelo. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,53. 13CRMN (CDClg) delta 163,8, 160,9, 129,5, 122,3, 122,1, 115,9, 110,3, 73,6, 58,9, 54,3, 53,7, 53,6, 48,2, 37,2, 35,3, 31,9, 28,0. EXEMPLO 40 (8R , 9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-8-(cianometil)perhidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma mistura consistindo do produto em título, mesilato do exemplo 39 (2,0 g, 5,47 mmol) e cianato de sódio (805 mg, 16,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (32 ml) foi agitado e aquecida a 100°C durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dissolvido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (150 ml da cada) com pH ajustado para 9,5 (6N hidroxido de sódio aquoso). As camadas foram separadas, e a porção aquosa extraída duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in vacuo num sólido amarelo (1,53 g). A cristalização de toda a amostra do isopropa-nol/cloreto de metileno conseguiu o composto em título puro 707 mg, 43,6% rendimento; pf. 164-166°C. 13CRMN (CDC13) delta 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 118,2, 116,0, 110,5, 59,1, 54,6, 53,6, 53,5, 48,3, 35,1, 32,8, 31,3, 24,2. EXEMPLO 41 jjlp (8R ,9aS )-8-(2-aminoetil)-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)perhidro-lH--pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 7, o produto em título, nitrilo do exemplo 40 (700 mg, 2,36 mmol) foi reduzido para se conseguir o presente produto em título (610 mg, 86% rendimento) isolado como um óleo amarelo. Neste produto, os substituintes hidrogénio 8 e 9a continuam a ser cis. CCF Rf (acetato de eti-lo/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:1:0,15 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,14. EXEMPLO 42 (8R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-8-(2,2-di(metoxica-rbonil)etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 23, o produto em título, mesilato do Exemplo 39 (19,0 g, 52 mmol) foi transformado no presente produto em título malonato de dimetilo-substituído (7,80 g, 37%) isolado como um óleo viscoso. CCF Rf (cloreto de metile-no/metanol = 9:1; pulverização de permanganato de potássio): 0,54. EXEMPLO 43 * & (8R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-8-(3-hidroxipropil) -lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 24, o produto em título, malonato de dimetilo-substituído do Exemplo 42 (6,34 g, 16 mmol) foi convertido no presente álcool produto em título (0,95 g, 18,8% rendmento) isolado como um óleo viscoso amarelo. CCF Rf (acetato de etilo/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:1:0,15 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,64. EXEMPLO 44 “í( λ (8R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-8-(3-(metanossulfo-niloxi)propil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 5, o álcool, produto em título do exemplo 43 (0,95 g, 3,01 mmol) foi convertido no presente produto em título (0,89 g, 75% rendimento) isolado como um óleo amarelo. CCF Rf (cloreto de metileno/metanol =9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,50.

Os produtos imida-substituídos finais (tendo átomos de hidrogénio 8 e 9a cis) foram combinados fazendo reagir este mesilato com imida de sódio apropriada pelo método do Exemplo 17. EXEMPLO 45 ^ ff (7S ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroximetil)-1-H-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Uma mistura consistindo de (7S ,9aS )-7-(hidroximetil)---perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazina (ver Exemplo 27; 500 mg, 2,93 mmol), 3-cloro-l,2-benzisoxazole (890 mg, 5,86 mmol) e 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU, 446 mg, 0,438 ml, 2,93 mmol) em 2,6-lutidina (0,5 ml) foi agitado e aquecido a 145°C durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo. e o tarry resíduo foi completamente extraído com cloreto de metileno (150 ml). Os insolúveis foram filtrados e o solvente foi removido in vacuo para se produzir um resíduio castanho. A cromatografia flash de toda a amostra (20 g gel de silica, malha 32-63 ; eluindo com acetato de etilo/metanol =95:5 em volume) produziu 350 mg (41,7%) do composto em título (no qual os substituintes de amorfo hidrogénio 7 e 9a continuam a ser çis) como um sólido incolor. HRMS m/z 287,1639 (M, Ci5H2iN3°2^* 13CRMN (CDC13) delta 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 67,5, 60,2, 58,2, 54,2, 53,7, 48,3, 34,4, 26,9, 26,3. EXEMPLO 46 (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-perhidro-7-(metanossulfonil-oxi)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 5, o produto em título, álcool do Exemplo 45 (8,0 g, 27,8 mmol) foi convertido no presente intermediário mesilato (9,57 g, 94,2% rendimento) isolado como um sólido amorfo amarelo. CCF Rf (cloreto de metileno/meta-nol = 9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,76. 13CRMN (CDC13) delta 163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 71,1/ 60,2, 55,7, 54,0, 53,6, 48,3, 37,1, 33,4, 24,7, 24,2. EXEMPLO 47 & & (7R , 9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(cianometil)perhidro-l-H-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 6, o produto em título, mesilato do Exemplo 46 (3,39 g, 9,28 mmol) foi convertido no presente produto nitrilo em título (1,5 g, 54,5% rendimento) isolado como um sólido incolor. CCF Rf (cloreto de metileno/meta-nol =9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,72. 57-

13CRMN (CDC13) delta 163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 119,7, 116,1, 110,4, 60,1, 59,4, 53,9, 53,6, 48,3, 31,2, 26,8, 24,1, 19,5. EXEMPLO 48 •jf kj|« (7R , 9aS )-7-(2-aminometil)-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)perhidro-l-H-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 7, o produto em titulo, nitrilo do Exemplo 47 (1,50 g, 5,06 mmol) foi reduzido à presente amina em titulo (1,34 g, 88,2% rendimento) isolada como um óleo viscoso. CCF Rf (acetato de etilo/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 1:1:0,15 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,20.

Os produtos imida-substituidos finais, tendo substi-tuintes de hidrogénio 7 e 9a cis. são produzidos fazendo reagir esta amina com os apropriados anidridos ácido pelos métodos dos Exemplos 10-12. EXEMPLO 49 •jlp ^ (7R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)perhidro-7-(2,2-di(metoxicar-bonil)-etil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 23, o produto em titulo, mesilato do Exemplo 46 (9,57 g, 26 mmol) foi convertido no presente derivado malonato de dimetilo (6,54 g, 61,5% rendimento) isolado como um óleo amarelo claro. CCF Rf (cloreto de metile-no/metanol =9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,67. 13CRMN (CDC13) delta 170,1, 169,9, 163,9, 161,1, 129,4, 122,2(2), 116,2, 110,4, 60,5, 58,7, 54,2, 53,6, 52,5, 50,1, 48,2, 31,3, 30,2, 27,2, 24,5. EXEMPLO 50 (7R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)perhidro-7-(3-hidroxipropil)-- lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 24, o produto em título, malonato de dimetilo do Exemplo 49 (6,54 g, 16 mmol) foi convertido no presente álcool em título (897 mg, 17,7% rendimento) isolado como um sólido amorfo amarelo claro. CCF Rf (acetato de etilo/metanol/amoníaco aqusoo concentrado = 1:1:0,15; pulverização de permanganato de potássio): 0,71. EXEMPLO 51

’ÍC (7R ,9aS )-2-(benzo[d]isoxazol-3-il)perhidro-7-(3-(metanossulfon-iloxi)propil)-lH-pirido[l,2-a]pirazina racémica

Seguindo o método do Exemplo 5, o produto em título, álcool do Exemplo 50 (897 mg, 2,85 mmoL) foi convertido no presente mesilato em título (1,02 g, 90,5% rendimento) isolado como um óleo viscoso. CCF Rf (acetato de etilo; pulverização de permanganato de potássio): 0,35. EXEMPLO 52

Utilizando os métodos dos Exemplos precedentes compostos 7-cis-substituídos adicionais de fórmula Η

foram preparados como se segue: (±)/(-)

A

Exemplos ' Rendim.

Propriedades ± (4-(4-fluorobenzoil)- 46/22 17% Cl :MeOH) 2 2 piperidino)metilo

Rf 0,35(9:1 CH

48/10 17% 48/11,12 5,5%

Rf 0,24(acetato de etilo)

Rf 0,36(acetato de etilo) HRMS 446.2334

48/11,12 20%

Rf 0,5(9:1 CHCl :MeOH) 2 2 HRMS 424.2471 2-(2,2-dimetil-glutaramido)etilo (tiazolidina-2,4- diona-3-ϊl)metilo <3,3-tetrametileno-glutarimido)metilo 48/11,12 7% 46/11 14% 46/17 55%

Rf 0,33(acetato de etilo) HRMS 242.2429 Rf 0,14(acetato de etilo) HRMS 386.1410 Rf 0,10(acetato de etilo) HRMS 436.2490

(±)/(-)

A

Exemplos a

Rendim.

Propriedades ± 2-(succinimido)eti lo 48/10 4,9% Rf 0,18(aeetato de etilo) + 2-(3,3-tetrametileno- glutarimido)etilo 48/11,12 34% Rf 0,26(9:1 Ci^Cl^MeOH) HRMS 450.2632 1 + 3-(3,3-pentametileno-glutarimido)propilo 51/17 6% Rf 0,5(acetato de etilo) HRMS 478.2924 1 + 2-(2,2-dimetil-glutarimido)etilo 48/11,12 21% Rf 0,33(acetato de etilo) HRMS 424.2479 + 2-(ciclopropílcarbonil-amino)etilo 48/15 20% Rf 0,30(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 368.2167 ± 2-ciclohexiIcarbonil-amino)etilo 48/15 25% Rf 0,47(9:1 CH Cl :MeOH> 2 2 HRMS 410.2702 ± 2-ciclopentiImetil-carbonilamino)etilo 48/15 10% Rf 0,40(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 410.2668 ± 2-ciclohexiImetil-carbonilamino)etilo 48/15 28% Rf 0,40(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 424.2848 + 2-ciclopentil-carbonilamino)etilo 48/15 15% Rf 0,33(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 396.2510 I + 2-ciclobutil- 48/15 16% Rf 0,31(9:1 CH^l^MeOH) carbonilamino)etilo HRMS 382.2369 (±)/(·)

A

Exemplos a

Rendim.

Propriedades b 2-(benzoílamino)etilo 48/15 7,4% Rf 0,48(9:1 CH^l^MeOH) 48/15 + 2-(4-ciclohexil)- butiril)amino)eti lo 6,6% Rf 0,42(9:1CH :Cl ) 2 2 HRMS 452.3157

6,6

Rf 0,41(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 436.2846 a

Fonte de material de partida/Método(s) de acoplamento b

Os valores de Rf são para cromatografia de camada fina (CCF) em gel de silica com pulvrrizaçõa de KMnO 4 HRMS = espectro de massa de alta resolução, valores observados para a massa iónica que são muito próximos dos valores teóricos.

Exemplo 53 os

Utilizando os métodos dos Exemplos precedentes compostos substituídos 7-trans adicionais de fórmula

foram preparados como se segue:

A

Exemplos a

Rendim.

Propriedades r^°\ / \

LAJ H-Cil. 5/22 29%

Rf 0,63(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRHS 412. 2483

(c) 5/17 28%

Rf 0,53(9:1 CH^l :MeOH) HRHS 450.2635

O 5/17 28%

Rf 0,26(acetato de etilo) HRHS 432.2141

5/17 23%

Rf 0,45(acetato de etilo) HRMS 484.2498 N- CU. -¾ ‘ 5/17 73%

Rf 0,76(actetato de etilo) HRHS 440.1849

-65- A ± 2-(3,3-tetrametileno glutarimido)etilo ± 3-(3,3-tetrametileno- glutarimido)propilo ± 2-(3,3-pentametileno- glutarimido)etilo ± (2,2-dimetil- glutarimido)meti lo 2-(ciclopentilcarboni l-amino)eti lo ± 2-ciclopentiIcarbonil- amino)etilo ± 2-(ciclopentilacetil- amino)etilo

Exemplos Rendim. 9/11,12 55% 24/17 24% 7/11,12 20% 19/11,12 14% 7/21 22% 8/16 61% 8/15 29%

Propriedades

Rf 0,25(acetato de etilo) HRMS 450.2639

Rf 0,47(9:1 Cl^Cl^MeOH)

Rf 0,61(9:1 CH Cl :MeOH) HRMS 464.2792

Rf 0,39(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 410.2306

Rf 0,46(9:1 CH^l^MeOH) HRMS 396.2523

Rf 0,43(9:1 CH Cl :MeOH> 2 2 HRMS 396.2528 20 [a] = -3,63 (c=1,1, CH2Cl2)

Rf 0,49(9:1 CH Cl :MeOH> HRMS 410.2692

A

Exemplos Rendim.

Rendim.

Propriedades 2-ciclohexil-carbonilamino)etilo 8/16 24%

Rf 0,45(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 410.2695[a]2°d = -2,92 (c=0,41 CH cl ) 2 2

II o 2-((pentilacetil)-amino)etilo 2-(cicloheptiIcarbonil-amino)etilo 7/15 16% Rf 0,6(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 436.2834 7/15 14% 7/15 27%

Rf 0,39(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 418.2363

Rf 0,47(9:1 CH^l^MeOH) HRMS 424.2829 2-(cicloheptil-carbonilamino)etilo 8/15 62%

Rf 0,47(9:1 CH Cl:Me0H) 2 2 HRMS 424.2821 20 [a] = -3,14 (c=1,05 (±)/(-)

Exemplos

Rendim.

Propriedades 2-ciclobutil-carbonilamino)eti lo 7/15 17% Rf 0,41(9:1 CH^l^MeOH) HRMS 382.2346 ±

19/21 13%

Rf 0,56(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 422.2695 + 2-(3-ciclohexil)- propionilamino)etilo 7/15 37%

Rf 0,46(9:1 CH Cl :MeOH) 2 2 HRMS 438.3002 ± 2-(3-ciclopenti l- propionilamino)etilo 7/15 14%

Rf 0,36(9:1 CHCl :MeOH) 2 2HRMS 424.2852

Fonte de material de partida/Método(s) de acoplamento

Os valores de Rf são para cromatografia de camada fina (CCF) em gel de silica com pulvrrizaçõa de KMnO, HRMS = espectro de massa de alta resolução, valores observados para a massa iónica que são muito próximos dos valores teóricos. c

Reagente a partir de (1 R, 3 S)- (+)-ácido canfórico d

Reagente a partir de D-(-)-2,10-eanforsultam

Reagente a partir de 2-norbornano-ácido acético

Exemplo 54

Utilizando os métodos dos Exemplos precedentes os compostos substituídos cis-8 adicionais de fórmula

foram preparados como se segue:

A

Exemplos a

Rendim.

Propriedades

O

II ± 39/17 10%

II ± (5,5-tetrametileno- 39/17 75% tiazolidina-2,4-diona-3-il)metilo í 2-(3,3-tetrametileno- 41/10 20% glutarimido)etilo ± 3-(3,3-pentametileno- 44/17 20% glutarimido)propilo ± 3-(3,3-pentametileno- 44/17 24% glutarimido)propilo ± 3-(3,3-trimetileno- 44/17 4,6% glutarimido)metilo ± 3,3-tetrametileno- 39/17 glutaramido)etilo a

Fonte de material de partida/Hétodo(s) de acoplamento b

Os valores de Rf são para cromatografia de camada fina (CCF) em gel de KMnO

Rf 0,11(acetato de etilo) HRMS 420.2145 Rf 0,38(acetato de etilo) HRMS 440.1861 Rf 0,19(acetato de etilo) HRMS 450.2631 Rf 0,31(19:1acetato etilo) HRMS 464.2799 Rf 0,47(9:1 CH^iMeOH) HRMS 478.2945 Rf 0,26(acetato de etilo) HRMS 450.2610 Rf 0,59(acetato de etilo) HRMS 436.2461 de si li ca com pulverização 4 -70-

HRMS = espectro de massa de alta resolução, valores observados para a massa iónica que são muito próximos dos valores teóricos.

I PREPARAÇÃO 1 Ácido trans-5-(metoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico 2,5-dicarboxilato de dimetilo de cis-piperidina (20 g, 0,077 mmol), salicilaldeído (3 ml, cerca de 0,014 mol) e ácido acético (200 ml) foram combinados e aquecidos ao refluxo durante 24 horas. A mistura foi arrefecida e removida no vácuo num óleo espesso. Este resíduo foi retirado em 300 ml de álcool isopro-pílico e re-removido para 200 ml altura em que o produto começou a precipitar. Depois da granulação durante 2 horas, o produto em título foi recuperado por filtração e foi seco ao ar, 9,20 g; pf. 185°C (amolecimento), 191-200°C (dec.); 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta: 3,73 (s,3H), 3,62 (septeto, 2H), 3,15 (t, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 2H). Ácido cis-5-(metoxicarbonilpiperidina-2-carboxílico, contendo alguma quantidade adicional de isómero trans. 4,52 g, foi recuperado por remoção dos licores mãe. Este material é adequado para reciclagem no presente processo em vez de 2,5-di-carboxialto de dimetilo de cis-piperidina. A substituição de benzaldeído por salicilaldeído deu os mesmos produtos, mas a desejada mistura de equilíbrio de ácidos cis e trans foi conseguida mais lentamente. PREPARAÇÃO 2 Ácido 3:1 de trans e çis-5-(metoxicarbonil)piperidina-2-carbo-xílico 2,5-dicarboxilato de dimetilo de cis-piperidina (112 g, -72-

0,56 mol), salicilaldeldo (3 ml, 0,056 mol) e ácido acético glacial (600 ml) foram combinados e a mistura resultante foi aquecida a cerca de 100 °C durante 60 horas. A mistura foi arrefecida, depois removida no vácuo para se obter um óleo espesso a partir do qual 61,7 g (59%) dos produtos em título cristalizaram depois de agitação com 800 ml de álcool isopro-pílico. A relação de produto foi determinada por 1H-RMN (D20, 300 MHz) , um pico a 3,13 ppm (t, 1H, J= 14,5Hz) com o diagnóstico de trans. e um pico a 3,33 ppm (dd, 1H) com o diagnóstico de cis. PREPARAÇÃO 3

Hidrocloreto de 2,5-dicarboxilato de dimetilo de trans-piperidina Método A A mistura produto em título da Preparação precedente (15,1 g, 0,08 mol) foi suspensa em 200 ml de metanol e agitada sob N2 a 0-5°C. Cloreto de tionilo (7,35 ml, 0,1 mol) foi adicionado gota a gota durante cerca de 5 minutos. Depois de 30 minutos a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, e depois de 1 hora foi aquecdia ao refluxo durante 6 horas. Depois do arrefecimento do produto em título (6,8 g) cristalizou a partir da mistura de reacção. Uma segunda e terceira colheita (5,3 g e 0,63 g) foram obtidas por remoção dos licores mãe para baixar o volume e diluir para 200 ml com álcool isopropílico. 0 rendimento combinado do presente produto em título foi 67%; 207-209°C.

Análise calculada: C, 45,48; H, 6,79; N, 5,89. encontrado: C, 45,34; H, 6,55; N, 5,82.

2,5-dicarboxilato de dimetilo de cis-piperidina recupe-rãvel a partir dos licores mãe é reciclado como material de partida na Preparação de l ou 2 anteriores.

Método B

De maneira semelhante, o produto em título da Preparação 1 é convertido no presente produto em título. PREPARAÇÃO 4 70:30 Mistura de (7S , 9aS )-7-(hidroximetil)perhidro-lH-pirido- ^ £ [1,2-a]pirazina racémica e (7R , 9aS )-7-(hidroximetil)perhidro--lH-pirido[1,2-a]pirazina racémica

Seguindo os métodos da Preparações 1-4 nas páginas 26-27 da International Patent Application No. WO 90/08144, 2,5-dicarboxilato de dimetilo de piridina foi convertida numa mistura de 7-carboxilatos de metilo de 1-oxoperhidro-lH-pirido-[1,2-a]-pirazina racémica como um óleo (por exemplo, sem separa- £ •k ção por cristalização de ncis ou (7S ,9aS )-isómero). A redução com LiAlH^ desta mistura de acordo com a Preparação 5 na página 28 do referido WO 90/08144 produziu os presentes produtos em título com rendimento quantitativo aproximado. A relação do produto foi estimado por 300 MHz -RMN. PREPARAÇÃO 5 2,4-dicarboxilato de dimetilo de çis-piridina racémica

Uma solução de éster dimetílico do ácido piridina-2,4--dicarboxílico (148,5 g, 0,76 mol) em acetato de etilo (1,5 litros) foi hidrogenada à temperatura ambiente num aparelho Parr -74-

(50 psig de pressão hidrogénio sobre 4,0 g; catalisador - óxido de platina) durante 18 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentradoo in vacuo num óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido numa mistura bem agitada de cloreto de metileno/água (4 litros e 1 litro respectivamente) com o pH ajustado para 9,5 (carbonato de sódio). As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída duas vezes com porções de 1 litro ou cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in vacuo num óleo viscoso amarelo. O processo anterior foi repetido na mesma escala e o produto em título de ambos os vezes foram combinados (290,1 g, 94,7% rendimento). CCF Rf (cloreto de metileno/metanol = 9:1 em volume; pulverização de permanganato de potássio): 0,36. (Rf do material de partida éster dimetílico no mesmo sistema; 0,82). PREPARAÇÃO 6 2,5-dicarboxilato de dimetilo de çis-N-(2-(ftalimido)etil)-pipe-ridina

Método A

Uma solução de 12,0 (45,6 mmol) ftalimido acetaldeído dietilo acetal (Aldrich Chemical Co., Inc.) em 36 ml de ácido acético e 1,34 ml de HC1 concentrado foi aquecido a 45-50°C durante 2 horas. Depois do arrefecimento para 20°C, 9,08 g 2,5-dicarboxilato de dimetilo de cis-piperidina foi adicionado e a agitação continuou durante 30 minutos adicionais a 20-25°C. A solução cor de laranja claro resultante foi tratada com adição por porções de 12,08 g (57 mmol) Na(0Ac)3BH durante 30 minutos e agitado durante 30 minutos adicionais a 30-35°C. A solução foi arrefecida a 20°C e diluída com 120 ml HO e 120 ml CH-C1

u 6 A seguido de agitação e separação das fases. „Avfase orgânica foi lavada primeiro com 50 ml NaHCC>3 saturado. 0 deslocamento do CH2C12 com 36 ml EtOH seguido da adição de 100 ml de hexanos resultou na cristalização de um sólido que deixou a granular durante a noite a 20-25° C. A filtração e secagem deste sólido forneceu 13,5 g (79,4%) do presente produto em título como um sólido fundindo a 97-100°C.

Método B

Uma mistura agitada de 70 ml de CH2Cl2, 9,8 g (51 mmol) de N-(2-hidroxietil)ftalimida e 6,1 ml (0,52 mmol) de 2,6-luti-dina foi arrefecida para -4°C. Mantendo a temperatura abaixo de 15°C, foi adicionado anidrido trifluorometano sulfõnico (8,9 ml, 0,53 mmol) lentamente durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada a 15-20°C durante 1,25 horas, depois foi lavada sequencialmente com 40 ml H20, 40 ml 2N HC1 e 40 ml de H20 para produzir uma solução de N-((2-trifliloxi)etil)ftalimida. A 20-25°C, um recipiente de reacção separado foi carregado com 50 ml de CH2C12, 55 ml de H20 e 10,6 g (0,1 mol) Na2C03· Depois da agitação durante 15 minutos, 2,5-dicarboxalato de dimetilo de cis--piperidina (11,9 g, 50 mmol) e a solução reagente anterior foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1,25 horas a 20--25°C. A camada orgânica foi separada, lavada com 30 ml de água, e o CH2C12 deslocado por ebulição com hexano num volume final de 125 ml, durante o qual o presente produto em título começou a cristalizar. Depois da agitação e granulação durante 1 hora a 0-5°C, o presente produto em título, 16,7 g, foi recuperado por filtração; pf. 98-100°C

Método C A uma mistura bi-fãsica bem agitada consistindo de 4 -76-

carbonato de sódio (500 g, 4,72 mol) em água (3 litros) e éster dimetílico de dicarboxilato de cis-2.5-piperidina (240 g, 1,18 mol) em cloreto de metileno (4,5 litros) solução de triflato de 2-ftalimido (417 g, 1,29 mol) em cloreto de metileno (3 litros) é adicionado numa corrente contínua durante um período de 3 horas. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa é extraída com cloreto de metileno fresco (3 litros). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 litros), depois com salmoura (3 litros), secos com sulfato de magnésio anidro e finalmente concentrado in vacuo num sólido. Todo o resíduo é triturado em éter refluxante (3 litros) com agitação vigorosa durante 15 minutos. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, a solução é deitada em hexanos (3 litros), e a mistura resultante é agitada durante 18 horas. 0 produto em título é recolhido por filtração. PREPARACAO 7

'ÍC 7-carboxilato de metilo de (7S , 9aS )-4,6,7,8,9,9a-hexahidro--2H,3H-pirido[l,2-a]pirazin-l-ona

Uma mistura de 240 ml de metanol, 16,6 g (44 mmol) do produto em título da Preparação 6, e 5,74 ml (97 mmol) de 54% de hidrazina foi agitado a 20-25°C durante 17 horas. A mistura foi então diluída com 200 ml de CI^C^, granulada durante 1 hora, e foi recuperado com sub produto a diimida por filtração com lavagem de 75 ml de CU^Cl^. O filtrado combinado e o licor de lavagem foram concentrados até 225 ml por destilação e CH2RC12/metanol deslocado com álcool isopropílico num volume final de 200 ml. Depois de arrefecer lentamente desde 50°C até 8°C durante um período de 2 horas, o produto em título, 9,2 g, foi recuperado por filtração. Todo o banho foi purificado por recristalização a partir de CH2C12 para produzir 7,45 g do -77- produto em título purificado, idêntico ao produto da Preparação 4 do anteriormente citado Bright et al., WO 90/08144.

Lisboa, 25 de Fevereiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR GORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA