FI114214B - Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiinijohdannaiset - Google Patents

Description

114214

Perhydro-lH-pyrido [1,2 - a] pyratsiini johdannaiset Tämän keksinnön kohteena ovat tietyt patenttivaatimuksessa määritellyt perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini-5 johdannaiset. Kyseiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa muita yhdisteitä, kuten kantaha-kemuksessa FI-933753 kuvattuja perhydro-lH~pyrido[1,2-a] -pyratsiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia psykoottisten sairauksien hoidossa.

10 Rakenteellisesti samankaltaisilla perhydro-lH-pyri- do[l,2-a]pyratsiineilla, joilla on kaava L,'Xk 20 jossa X on N tai CH ja La on jokin tietyistä pyratsolo-, triatsolo-, tetratsolo- tai syklisistä imidoradikaaleista, on raportoitu olevan käyttökelpoista anksiolyyttistä vaiku-*.·.* tusta, Bright ja Desai, kansainvälinen patenttihakemus, jul- • ,·' kaisu PCT:nä käyttäen julkaisunumeroa W0 90/08144.

'"'I 25 Monilla yhdisteillä on raportoitu olevan neurolep- tistä vaikutusta, jota voidaan käyttää hyväksi psykoottis-ten sairauksien hoidossa. Näihin kuuluvat piperidiinijoh- « * * dannaiset, joilla on kaava » 30 / \ γ*> '-..S flr-N_^N-(CzH4)f^r^V' x X —(B) • » : .·, jossa t on 1 tai 2, Ar on naftyyli- tai jokin monista bi-

t I I

35 syklisistä heteroaryyliryhmistä mukaan lukien bentsisotiat- * · £ w solyyli ja X ja Y muodostavat yhdessä niihin liittyneen 114214 2 fenyyliryhmän kanssa sellaisen samanlaisen bisyklisen heteroaryyliryhmän (Lowe III et ai., US-patenttijulkaisu 4 831 031; ja yhdisteet, joilla on kaava

5 Q-flikV ^ N

*c -(C) 10 jossa Q esittää tiettyjä bisyklisiä heteroaryyliryhmiä, Alk on alkaanidiyyli ja Xc on O, S, NH tai substituoitu NH (Kennis et ai., US-patenttijulkaisu 4 957 916).

FI-patenttijulkaisusta 95 381 tunnetaan välituot teina käyttökelpoisia pyrido[1,2-a]pyratsiinijohdannaisia, 15 joiden 2-asemassa on substituenttina pyridyyli- tai pyrimidinyyliryhmä.

Kantahakemus FI-933753 koskee menetelmää rasee-misten tai optisesti aktiivisten 2-(bentso[d]isoksatsol- ja -isotiatsol-3-yyli)-perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiinijoh-20 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava L—N— (CH )

;· ;.· x |1 JL

\ 25 (D

: -TiV

N-r s. jossa , ·, 30 X on H ja L on ryhmä R(CH2)mCO tai X ja L yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitsevät *, .* glutaari-imido-, tiatsolidiini-2,4-dion-3-yyli- tai sukkin- ·,,,· imidoryhmää, jonka mikä tahansa hiiliatomi lukuunottamatta : ,·. oksosubsituoituja hiiliatomeja voi olla substituoitu

• I I

ijitj 35 radikaaleilla Y2 ja Y3, tai X ja L yhdessä merkitsevät * · ryhmää 3 1U214 o n ^ rrc- rf>? . tv vV vV; O , °.

< t») (C) (d) ° _ r°V~^ rs°!' ! ^ Θ' ; (e) (f) (g) 15 jolloin R on C3_7-sykloalkyyli, fenyyli, furyyli, tienyyli, pyrrolyyli tai norbornyylimetyyli, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli; 20 R4 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ryhmällä F, Cl, C1_2-alkyyli tai C^-alkoksi; 'f· X1 on CH tai N; : Y on O tai S; Y2 ja Y3 ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli i’": 25 tai Y2 ja Y3 yhdessä merkitsevät ryhmää (CH2)q; Z on H tai Cl; m on 0, 1, 2 tai 3; n on 1, 2, 3 tai 4; q on 2, 3, 4 tai 5; 30 s on 0 tai 1; ja * * ----- esittää mahdollisesti läsnä olevaa sidosta, :,i,: ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo- : : lojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, : !·. että * · · * · » · 4 1U214 (a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on H ja L on ryhmä R(CH2)mCO, yhdiste, jolla on kaava H N- (CH ) l ^ ^NYy/ 10 jossa X, Y ja n ovat edellä määriteltyjä, asyloidaan käyttä-I en reaktiota kaavan R(CH2)mCOOH mukaisen yhdisteen aktivoidun muodon, kuten happokloridin, happoanhydridin tai seka-anhydridin, kanssa tai disykloheksyylikarbodi-imidillä akti- 15 voidun muodon kanssa, jolloin R ja m ovat edellä määriteltyjä; (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X ja L yhdessä merkitsevät edellä määriteltyä mahdollisesti Y2:lla ja Y3:lla substituoitua glutaari-imido-, ti- 20 atsolidiini-2,4-dion-3-yyli- tai sukkinimidoryhmää tai ryhmää b), c) , d) tai g) ’’ (bl) yhdiste, jolla on kaava ; H2N-(CH ) : .· 1">C\ : 25 i r^\ (Vili·) N-Y7 ;: 3o I t '· ·’ jossa Y ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan : X:n ja L:n merkityksiä vastaavan happoanhydridin kanssa; tai * ♦ * * « 114214 5 b2) yhdiste, jolla on kaava o-(ch ) 5 (VIII)

<XgQ

N"Y/ 10 jossa Y ja n ovat edellä määriteltyjä ja D on nukleofiilinen S korvautuva ryhmä, kuten kloori, bromi tai metyylisulfonyy- lioksiryhmä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa X:n ja L:n merkityksiä vastaavan happoimidin tai syklisen sulfo-namidin kanssa; 15 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X ja L yhdessä merkitsevät edellä määriteltyä ryhmää e) tai f), edellä määritelty kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan e) tai f) vastaavan piperidiini-johdannaisen vapaan amiinimuodon kanssa; tai 20 (d) yhdiste, jolla on kaava " L-N- (CH2) ; x • (IX) 25

r·: k/NH

jossa L, X ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoi-, maan poolisessa, inertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, ; 30 jolla on kaava ;i: ci k

: : : Y

:·· ; 35 # · · · # jossa Y ja Z ovat edellä määritellyt.

114214 6

Edellä kuvatun mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä ryhmä, joka on substituoitu pyridopyratsiinirengas-systeemin 7- tai 8-asemassa, voi olla 9a-vetyyn nähden cis-tai trans-asemassa. Jos substituentti on 8-asemassa, val-5 mistuksensa helppouden ja yleisesti paremman tehonsa vuoksi edullisilla yhdisteillä on tavallisesti 8-asemassa oleva substituentti ja 9a-vety trans-asemassa toistensa suhteen tai vaihtoehtoisesti 8- ja 9a-vetyatomit ovat toistensa suhteen cis-asemassa. Edullisia merkityksiä symboleille Y 10 ja Z ovat tavallisesti happi ja vety. Jos merkintöjä L ja X tarkastellaan erillisinä, edullinen X:n arvo on vety ja edullisia arvoja L:lle ovat R(CH2)nCO, jossa R on fenyyli tai C3_6-sykloalkyyli ja n on 1 tai 2.

Alan ammattilaisille on ilmeistä, että edellä kuva-15 tun mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä sekä raseemisena että optisesti aktiivisena muotona. Yhdisteistä, joissa 7-asemassa oleva vetysubstituentti on trans-asemassa 9a-vetyyn nähden, ne yhdisteet, joilla on absoluuttinen stereokemiallinen kaava 20 * v7l* i > ··.,'> 25 /Γ\\ : ]· -(la) • | • · ovat tavallisesti tehokkaampia kuin niiden enantiomeerit , (peilikuvat). Kaavassa (Ia) stereokemiallinen merkintä on * · *; ; 30 poikkeuksetta 9aS, kun taas stereokemiallinen merkintä 7- • « ’·<·’ asemassa voi vaihdella riippuen merkintöjen n, L ja X tar- : koista arvoista. Kuitenkin jos kaavassa (Ia) n on 2, jäl- kimmäinen stereokemiallinen merkintä voi olla säännöllises-, ti 7S.

I I · 114214 7 Välituotteita, joita voidaan käyttää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden syntetisoinnissa, kuvaillaan seuraavasti: (i) 5 Z-(CH ) f 1 1 10 N~~Y —01) jossa merkinnöillä Z, Y ja n on sama merkitys kuin edellä; ja Z1 on NHX, OH, 0S02R5, N3, CN tai 15 0 11 Y2 ACH2)—cnh-

20 γ^ΝΥ1)—COH

0 : merkinnöillä X, Y1, Y2, Y3, p ja r on edellä määritelty mer- ; kitys, ja Y1 on CH2, S, O tai NH, p on 1 tai 2 ja r on 0 tai : 25 1; j ’; R5 on Ci-3-alkyyli, fenyyli tai tolyyli; f niin että jos Z1 on CN, n on jokin muu kuin 4; (ii)

30 B

° V\ * · f - * 1 h * X\H -oil) O k* 1

,X

114214 8 jossa ensimmäisen vaihtoehdon mukaan B on C1-3-alkoksikarbonyyli ja X1 on C=0; tai toisen vaihtoehdon mukaan X1 on CH2 ja B on HOCH2; (iii) S>h 7 » —(IV) * » i*· 10

I A

jossa ensimmäisen vaihtoehdon mukaan A on vety tai amiini-15 suojaryhmä, joka voidaan poistaa katalyyttisen hydrauksen avulla; B1 on ryhmä L-N-(CH2)n~; ja r x 20 merkinnöillä n, L ja X on edellä määritelty merki- ·: tys; . *. tai toisen vaihtoehdon mukaan * A on amiini suojaryhmä, joka voidaan poistaa kata-’ lyyttisen hydrauksen avulla; ^ ;* 25 B1 on Zl-{CR2)n-·, ja : merkinnöillä Z1 ja n on edellä määritelty merkitys: : ·: (iv) C0,R6

;.. TO

. ·. Nr'NjOpR6

L

·.;.· ^CN _(V( t » » I » t * » · •: * *: 35 jossa R6 on Ci-3-alkyyli; ja 114214 9 ίν) CCaRe !

O

V'H-^NC0;SS

^-CH —;vr.

jossa merkinnällä R6 on edellä määritelty merkitys.

Kantahakemuksen FI-933753 mukaista menetelmää se-5 lostetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaisessa menetelmässä käyttökelpoinen esituote on aminoyhdiste, jolla on kaava H K- l'C H ) < n jj k—ϊ - :vii' 10 jossa merkinnöillä n, X ja Y on edellä määritelty merkitys.

Jos kaavan (I) mukaisessa johdetussa tuotteessa on erikseen *.·.* L ja X, kyseessä on edullinen valmistusmenetelmä, koska kaa- i van (VII) mukainen amiini voidaan asyloida helposti käyttä- 15 mällä kaavan R(CH2)mC00H mukaisen hapon aktivoitua muotoa, j * : esimerkiksi happokloridia, happoanhydridiä tai klassista se- ka-anhydridiä, joka muodostuu, kun happo on vuorovaikutuksessa alkoksi- tai fenoksiklooriformiaatin kanssa, tai ak-tivoida käyttäen klassista peptidisidoksen muodostavaa rea-,-·>. 20 genssia, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä. Jos johdetussa t · tuotteessa L ja X ovat yhdessä, primaarinen kaavan (VII) mukainen amiini, jossa X on välttämättä vety, kuumennetaan ylimäärän kanssa vastaavaa syklistä anhydridiä, jotta ποιοι dostuisi yhdiste, jossa L ja X yhdessä muodostavat edellä • * · » t · 10 114214 olevien kaavojen (b) , (c) tai (d) mukaisen diradikaalin.

Vaihtoehtoisesti näitä syklisiä imidejä valmistetaan saattamalla oleellisesti yksi ekvivalentti syklistä anhydridiä reagoimaan tavallisesti kohtalaisissa lämpötilaolosuhteis-5 sa, niin että muodostuu välituotteena puoliamidipuolihappo, joka sitten syklisoidaan kuumentamalla helpommin saatavissa olevan anhydridin, kuten etikkahappoanhydridin kanssa. Jos L ja X ovat yhdessä muodostaen edelläolevan kaavan (e) tai (f) mukaisen diradikaalin, yhdiste (I) voidaan valmistaa 10 samalla tavalla esimuodoista, jotka on sopivasti disubsti-tuoitu nukleofiilisillä korvattavissa olevilla ryhmillä, kuten kloorilla, bromilla tai metaanisulfonyylioksilla, sellaisen emäksen läsnä ollessa, joka neutraloi sivutuotteena muodostuneen hapon. Sellaisiin nukleofiilisiin kor-15 vausreaktioihin sopivat olosuhteet on esitetty yksityiskohtaisesti myöhemmin. Jos L ja X ovat yhdessä muodostaen edellä olevan kaavan (g) mukaisen ryhmän, yhdiste (I) voidaan valmistaa vastaavasta sulfonihaposta, joka on sopivasti substituoitu nukleofiilisellä korvattavissa olevalla 20 ryhmällä, käyttäen kaksivaiheista nukleofiilistä korvausta ja sen jälkeen saadun amiinin/sulfonihapon syklisointia • esimerkiksi kuumentamalla ylimäärässä etikkahappoa.

·' ·,· Menetelmävaihtoehdossa b) käyttökelpoisia esimuoto- j ‘ : ja ovat sellaiset, joilla on kaava :***: 25 3 ) * · i *Vs.

f 1 N j r.> \ I ►· i i > *::: ^ .......;vm • · ·.’.* jossa n ja Y ovat edellä määritellyn kaltaiset ja D on nuk- ·...· leofiilinen korvattavissa oleva ryhmä, kuten kloori, bromi I 30 tai metaanisulfonyylioksi. Viime mainitut niin kutsutut me- « · * * sylaattiesterit ovat edullisia, koska niitä voidaan saada • · 114214 11 helposti vastaavasta alkoholista, jonka valmistusta on yksityiskohtaisesti selitetty seuraavissa esimerkeissä. Jos kaavan (I) mukaisessa johdetussa tuotteessa L ja X ovat yhdessä, tämä on edullinen menetelmä, koska vaaditut mukleofiili-5 set korvaavat ryhmät ovat tavallisesti helposti saatavissa.

Jos L ja X ovat yhdessä muodostaen imidin tai syklisen sul-fonamidin, edulliset reagenssit ovat vastaavien imidien anionisia johdannaisia, esimerkiksi 1° g r-S.°2 00' ja o 15 Jos yhdessä olevat L ja X ovat peräisin yksinkertaisesta pi-peridiinijohdannaisesta eli

R<CO-0> Ja CX}H

20 ; käytetään tavallisesti vapaata amiinia mieluummin kuin vas- : ' : taavaa anionista muotoa. Sellaiset nukleofiiliset korvausre- Γ aktiot toteutetaan tyypillisesti käyttäen ylimäärää yhtä 25 reagenssia, jotta pakotettaisiin tämä toisen kertaluvun reaktio menemään loppuun kohtalaisen ajan kuluessa. Tämä on .···, tavallisesti ylimäärä helpoimmin saatavissa olevaa reagens sia, joka tässä tapauksessa on tavallisesti imidianioni tai amiini. Reaktio toteutetaan tavallisesti niin, että läsnä on ” j 30 vähintään yhden mooliekviValentin ylimäärä emästä neutraloi-* * maan mooliekvi Valentin happoa, jota syntyy sivutuotteena.

: h Tämä voi olla itse amiinireagenssi tai voimakkaammin emäksi- nen, suhteellisesti ei-nukleofiilinen emäs, kuten trietyy- > · liamiini tai 2,6-lutidiini. Nukleofiilinen korvaus toteute- • · * ·*··’ '· 35 taan tavallisesti inertissä liuottimessa, edullisesti sel- laisessa, joka on suhteellisen poolinen, jotta se pystyy 114214 12 liuottamaan reagenssin ja edistämään nopeampaa reaktiota. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta se on tavallisesti alueella, joka on huoneenlämpötilan yläpuolella, jotta se kiihdyttäisi kohtalaisen nopeaa reaktionopeutta, mutta ei niin 5 korkea, että se edistäisi ei-toivottuja sivureaktioita ja hajoamista.

Tässä valmistusmenetelmässä käytetyt alkoholit ovat helposti saatavissa vastaavista cis- ja trans-piperidiini-dikarboksyylihappoestereistä, kuten esimerkeissä myöhemmin 10 yksityiskohtaisesti esitetään. Sellaiset alkoholit on mahdollista hajoittaa muodostamalla diastereomeerisiä estereitä optisesti aktiivisten happojen kanssa. Sellaiset esterit voidaan tavallisesti erottaa esimerkiksi käyttäen tavallisia kromatografisia menetelmiä. Erotuksen jälkeen diastereomee-15 riset esterit hydrolysoidaan, jotta saadaan haluttua optisesti aktiivista alkoholia.

Menetelmävaihtoehdon c) mukainen menetelmä on saattaa edeltävä yhdiste, jolla on kaava 20 L-N-<CH2)„ :: 4 ^ .. :p *^/NHux) 25 jossa merkinnöillä n, L ja X on edellä määritelty merkitys, reagoimaan sopivan 3-klooribentso [d] isoksatsoli/isotiat-solijohdannaisen kanssa, jolla on kaava •;-f 30 Cl 'ϊ’

• I

• I

. ·, jossa merkinnöillä Y ja Z on edellä esitetty merkitys. Tämä :·· : 35 reaktio toteutetaan oleellisesti samoissa nukleofiilisen * * korvauksen olosuhteissa, joita on kuvattu edellä tiettyjen 114214 13 piperidiinijohdannainenten reaktiolle kaavan (VIII) mukaisten halogeeni- tai mesylaattijohdannaisen kanssa.

Jälleen tässä yhteydessä tarvittu kaavan (IX) mukainen lähtöaineamiini valmistetaan yleensä tavallisten mene-5 telmien mukaan vastaavasta cis- tai trans-piperidiini-dikarboksylaattidiesteristä. Jälleen tässä yhteydessä kaavan (IX) mukaiset emäksiset aminoyhdisteet ovat sopivia substraatteja tavalliseen optiseen hajoittamiseen diastereomee-risinä suoloina, joita muodostuu optisesti aktiivisen hapon 10 kanssa.

Kaikki kliinisesti tehokkaat antipsykoottiset aineet salpaavat dopamiinin sitoutumista D-2-reseptoreihin, ja niiden avulla saadaan aikaan dopamiinin välittämän käyttäytymisen funktionaalista antagonismia eläimillä. Vaikka tavalli-15 silla antipsykoottisilla aineilla on vuorovaikutusta suuren joukon kanssa neurotransmitterireseptoreja, niiden voimakkuus D-2-sitoutumisen salpauksessa on ainoa vaikutus, jolla on erittäin merkittävää korrelaatiota niiden oraalisen kliinisen annostuksen kanssa [Creese et ai., Science 192 (1976) 20 481 - 483] . Tämän kliinisen vaikutuksen uskotaan olevan seu rausta mesolimbisten-mesokortikaalisten dopamiiniheijastus-ten vaikutuksista etuaivoihin, erityisesti dopamiiniyliherk-: : kyyden estosta, joka johtuu kasvaneesta reseptoritiheydestä, i kuten on esitetty skitsofreenisten aivojen post mortem : 25 -tutkimuksissa [Lee et ai., Nature 274 (1978) 897], : ·. Näiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suhteellinen kyky korvata sitoutuminen D-2-reseptoreihin määritettiin käyttäen tavallisia radioligandihomogenaattisitoutumismene-, telmiä. Täysikasvuisilta, Sprague-Dawley-urosrotilta (3 ko- ·;;; 30 että kohti) poistettiin pää, aivot poistettiin nopeasti ja * · caudate putamen leikattiin pois. Kudos homogenoitiin 50-: kertaisessa tilavuudessa jääkylmää 50 mM Tris-HCl-puskuria, joka sisälsi 100 mM NaCl: a ja 1 mM MgCl2:a, ja pH säädettiin , *, arvoon 7,2. Tämä seos sentrifugoitiin kahdesti käyttäen ··· · 35 20 000 g kulloinkin 15 min ajan ja päällä oleva neste kaa- ' * dettiin kulloinkin pois ja pelletti suspendoitiin uudelleen 114214 14 tuoreeseen puskuriin homogenoimalla. Lopullinen pelletti suspendoitiin uudelleen puskuriin pitoisuuteen 5,6 mg/ml.

Sen jälkeen tämä kudossuspensio lisättiin koeputkiin, jotka sisälsivät tietyn pitoisuuden 3H-spiroperidolia {0,2 nM) ja 5 eri pitoisuudet testattavaa lääkettä. Muut koeputket sisälsivät vain puskuria ("liuotin") tai kyllästyspitoisuuden (+)-butaklamolia (10 mM = "sokea koe"). Koeputkia (lopullinen tilavuus 1,0 ml) inkuboitiin lämpötilassa 37 °C 15 min ajan, sen jälkeen suodatettiin nopeasti alennetussa 10 paineessa lasikuitusuodatinten läpi ja huuhdeltiin 12 ml:11a jääkylmää puskuria Brandel Cell Harvesteri-laitteessa. Sen j jälkeen suodattimet poistettiin ja laskettiin tuikelaskuris- sa käyttäen 5 ml Beckman ReadySafe-tuikenestettä. Saatuja lukuja käytettiin sen jälkeen ICso^arvon laskemiseen eli sen 15 testattavan lääkkeen ekstrapoloidun pitoisuuden laskemiseen, joka on välttämätön estämään puolet sitoutumisesta kullekin kyseiselle yhdisteelle. [Leysenin et ai. menetelmä, Biochemical Pharmacology 27 (1978) 307 - 316]).

Näiden yhdisteiden antipsykoottista vaikutusta de- 20 monstroidaan myös niiden neuroleptisen vaikutuksen avulla käyttäen standardimenettelyihin perustuvia menetelmiä.

‘ *: Eräässä menetelmässä täysikasvuisia Sprague-Dawley-uros- rottia esikäsiteltiin sopivilla annoksilla testattavaa yh- distettä käyttäen ihonalaista injektiota. Puoli tuntia myö- \ 25 hemmin kaikkiin rottiin ruiskutettiin intraperitoneaalisesti 1 mg/kg apomorfiinihydrokloridia liuotettuna 0,1-prosent- 1 tiseen askorbaattiliuokseen. Rotat luokitellaan seuraavan pakkoliikeasteikon mukaan 5, 15, 25, 35 ja 45 min apomorfii- niruiskeen jälkeen: 0 = valpas, mutta ei liiku, 1 = liikkuu ··.: 30 ympäri häkkiä, 2 = katkonainen nuuskimiskäyttäytyminen, 3 = jatkuva nuuskiminen ja katkonaiset suun liikkeet ja 4 = jat- . .·. kuvat nuolemis- ja puremisliikkeet. Neuroleptistä vaikutusta ,···. omaavat yhdisteet alentavat lääkkeillä käsitellyn ryhmän ko- ♦ · konaispakkoliikepisteitä verrattuna käsittelemättömiin ver-: 35 tailurottiin suhteessa niiden antagonistivoimakkuuteen dopa- miinireseptorissa.

Π4214 15

Edellä kuvatun mukaisesti valmistettujen yhdisteiden biologinen aktiivisuus tekee ne käyttökelpoisiksi hoidettaessa psykoottisia sairaustiloja ihmisillä. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi hoidettaessa skitso-5 frenian tyyppisiä psykoottisia sairaustiloja ja erityisesti yhdisteitä voidaan käyttää poistettaessa tai parannettaessa sellaisia oireita kuin levottomuutta, kiihotusta, liika-aggressiota, jännitystä ja sosiaalista tai emotionaalista syrjäänvetäytymistä psykoottisilla potilailla.

10 Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti sesti hyväksyttävää suolaa annetaan ihmiselle joko yksin tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa farmaseuttisena koostumuksena vakiintuneen farmaseuttisen käytännön mukaan. Nämä : 15 koostumukset annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti.

Parenteraaliseen antoon kuuluu erityisesti laskimonsisäinen ja lihaksensisäinen anto. Lisäksi farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, vaikuttavan ai-20 neen massasuhde kantaja-aineeseen on tavallisesti alueella 1:6 - 2:1 ja edullisesti 1:4 - 1:1. Kuitenkin kaikissa esi-* tetyissä tapauksissa valittu annos riippuu sellaisista te- ’ :,· kijöistä kuin vaikuttavan aineen liukoisuus, tarkoitetusta * j·* annoksesta ja tarkasta antotavasta.

: 1 25 Edellä kuvatun mukaisesti valmistettavan neurolep- i tisen aineen oraalista käyttöä varten yhdisteet annetaan . \ esimerkiksi tabletteina tai kapseleina tai vesiliuoksena tai suspensiona. Oraalisen käyttöön tarkoitettujen tablet-tien tapauksessa käyttökelpoisiin kantaja-aineisiin kuulu-’! ! 3 0 vat laktoosi ja maissi tärkkelys, ja voiteluaineita, kuten ;* magnesiumstearaattia, voidaan lisätä. Kapseleina tapahtu- ♦ :,,V vaan oraaliseen antoon käyttökelpoisia laimentimia ovat : laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Kun oraaliseen käyt- : töön tarvitaan vesisuspensioita, vaikuttava aine voidaan ? ♦ » ! 35 yhdistää emulgoivien ja suspendoivien aineiden kanssa. Ha luttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai aromiai- 114214 16 neita. Lihaksensisäiseen ja laskimonsisäiseen käyttöön voidaan valmistaa vaikuttavan aineen steriilejä liuoksia, ja liuosten pH-arvon pitäisi olla sopivasti säädetty ja liuosten puskuroituja. Laskimonsisäiseen käyttöön liuotetun ai-5 neen kokonaispitoisuuden pitäisi olla kontrolloitu, jotta valmiste olisi isotoninen.

Jos edellä kuvatun mukaisesti valmistettavaa ainetta on käytettävä ihmisellä psykoottisen sairaustilan hoitoon, määräävä lääkäri määrittää tavallisesti päivittäisen 10 annoksen. Lisäksi annos voi vaihdella kyseisen potilaan iän, painon ja henkilökohtaisen vasteen mukaan samoin kuin potilaan oireiden vakavuuden mukaan. Kuitenkin useimmiten tehokas määrä psykoottisen sairaustilan hoitoon voi olla päivittäisannos, joka on alueella noin 1 - 500 mg, edulli-15 sesti noin 5 - 100 mg, yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina oraalisesti tai parenteraalisesti. Joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annoksia.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu pelkästään lisä-20 selvennykseen. Tässä käytetty nomenklatuuri mukaan lukien , suhteellisen stereokemian (R*, S*) ja absoluuttisen stereo- kemian (R,S) merkintä on viitteen Rigaudy et ai., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, painos 1979, Pergamon ,· Press, New York, mukainen.

25 Esimerkki 1 . : Raseeminen dimetyyli-trans-1-(2-(ftaali-imido)etyy- li)piperidiini-2,5-dikarboksylaatti

Hyvin sekoitettuun kaksifaasiseen seokseen, joka .sisälsi natriumkarbonaattia (500 g, 4,72 mol) vedessä (3 30 litraa) ja trans-2,5-piper idiinidikarboksylaattidime tyyli-esterihydrokloridia (280 g, 1,18 mol) metyleenikloridissa ·,·,· (4,5 litraa), lisättiin yhtenäisenä virtauksena 3 tunnin '·,,/· aikana liuos, joka sisälsi 2-ftaali-imidoetyylitriflaattia ; ,·. (417 g, 1,29 mol) metyleenikloridissa (3 litraa). Orgaaninen 35 kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin tuoreella mety- • · leenikloridilla (3 litraa). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 114214 17 pestiin vedellä (3 litraa), sen jälkeen suolaliuoksella (3 litraa), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja lopuksi väkevöitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi.

Koko jäännöstä hierrettiin refluksoituvassa eetterissä (3 5 litraa) voimakkaasti sekoittaen 15 min ajan. Ympäristön lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen liuos kaadettiin heksaaniin (3 litraa) ja saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia. Saatu väritön kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja suodatinkakku pestiin heksaaneilla (1 litra). Alipaineessa suoritetun kui-10 vauksen jälkeen saatiin 437,3 g (saanto 99,1 %) otsikon mu-[ kaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena. TLC Rf ί (etyyliasetaatti/metyleenikloridi - 1:1 tilavuuksina; jo- diplatinaattispray): 0,5.

Esimerkki 2 15 Raseeminen metyyli-(7R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-heksa- hydro-2H,3H-pyrido[1,2-a]pyratsin-l-oni-7-karboksy-laatti

Esimerkin 1 otsikon mukaisen tuotteen (194 g, 0,52 mol) hyvin sekoitettuun suspensioon metanolissa (3 litraa) 20 lisättiin hydratsiinimonohydraattia (57,1 g, 1,14 mol). Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa. Lisättiin metyleenikloridia (2 litraa) ja saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunti. Saadut valkoiset , kiintoaineet suodatettiin ja suodatinkakku pestiin metylee- ; 25 nikloridilla (1 litra) ennen pois heittämistä. Alipaineessa : \ suoritetusta suodoksen väkevöinnistä saatiin väritöntä kiin- ,··. teää ainetta, joka granuloitiin ja sen jälkeen sekoitettiin voimakkaasti refluksoituvassa metyleenikloridissa (3 litraa) ( 10 min ajan. Jäähtynyt seos suodatettiin ja saatu suodos vä- ; 30 kevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tämän otsi- > · kon mukaista yhdistettä (89,4 g, 81,6 %) norsunluunvärisenä : kiinteänä aineena. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; jodiplatinaattispray) : 0,38.

» i · > > I · » 114214 18

Esimerkki 3

Raseeminen (7R*,9aS*)-perhydro-7-(hydroksimetyyli) -lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini

Esimerkin 2 otsikon mukaisen amidiesterituotteen 5 (244 g, 1,15 mol) hyvin sekoitettuun lietteeseen vedettömäs sä tetrahydrofuraanissa (THF, 5,5 litraa) lisättiin tipot-tain typessä litiumalumiinihydridin 1,0 M liuosta (2,33 litraa, 2,33 mol) pitämällä reaktioseoksen lämpötila alle arvon 40 °C. Sen jälkeen seosta kuumennettiin refluksoiden 18 tun-10 tia. Sen jälkeen kun reaktioseokseen (jäähdytetty ympäristön lämpötilaan) oli lisätty varovasti tipottain vettä (90 ml) ja sen jälkeen 15-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta (90 ml) ja lopuksi vielä vettä (270 ml), seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Liukenemattomat epäorgaaniset suolat 15 poistettiin suodattamalla ja saatu suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tämä otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (179,4 g, saanto 90,6 %), joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi seu-raavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. TLC Rf (metyleeni-20 kloridi/metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos = 3:1:0,1 tilavuuksina; jodiplatinaattispray): 0,19.

Esimerkki 4 : Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3- yyli)perhydro-7-(hydroksimetyyli)-lH-pyrido-. 25 [1,2-a]pyratsiini : ·, Esimerkin 3 otsikon mukaisen alkoholiamiinituotteen (179,4 g, 1,05 mol), 3-kloori-l, 2-bentso [d] isoksatsolin (194,2 g, 1,26 mol) ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin (DBU, 197,9 g, 1,30 mol) sekoitettua liuosta pyridiinissä 30 (400 ml) kuumennettiin 18 tuntia lämpötilassa 100 °C. Lämpö- tilaan 35 °C jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä (3 lit- : raa), metyleenikloridia (2,5 litraa) ja lopuksi kylläistä ,··. natriumkarbonaatin vesiliuosta ja saatua kaksifaasista seos- * * ta sekoitettiin voimakkaasti 3 tuntia. Keltaisenruskea kiin-;·’· 35 teä saostuma, joka muodostui sekoitus jakson aikana, suoda- tettiin ja suodatinkakku pestiin ensin vedellä ja sitten 114214 19 heksaanilla (1 litra kutakin) ennen kuivausta alennetussa paineessa. Koko näytteen (216 g) hiertäminen isopropyylial-koholilla (630 ml) ja sen jälkeen suoritettu suodatus ja kuivaus alennetussa paineessa tuottivat tämän otsikon mu-5 kaista yhdistettä (154,5 g, saanto 51 %) vaalean keltaisen-ruskeana jauheena, joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; jodiplati- naattispray) : 0,50. 13CNMR (CDC13) d 164,0, 161,1, 129,5, 10 122,3, 122, 1, 116,2, 110,5, 66,3, 60, 3, 58,7, 54, 3, 53,7, I 48,3, 39, 1, 29, 0, 26,7.

Esimerkki 5

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso{d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7- (metaanisulfonyylioksimetyyli) -1H-15 pyrido[l,2-a]pyratsiini

Esimerkin 4 otsikon mukaisen alkoholin (154,0 g, 0,54 mol) ja trietyyliamiinin (81,76 ml, 59,6 g, 0,589 mol) jäähdytettyyn (5 °C) ja sekoitettuun lietteeseen metyleenik-loridissa (3,0 litraa) lisättiin tipottain 30 min aikana 20 liuos, joka sisälsi metaanisulfonyylikloridia (43,55 ml, 64,5 g, 0,563 mol) metyleenikloridissa (350 ml). Tarkkailtaessa TLC:n avulla (metyleenikloridi/ metanoli = 9:1 tila-‘ ,· vuuksina; jodiplatinaattispray) reaktioseosta vielä puolen ; ,·* tunnin sekoituksen jälkeen reaktio todettiin epätäydellisek- 25 si. Täydellinen reaktio todettiin puolen tunnin kulessa, kun I oli lisätty vielä toinen annos trietyyliamiinia (8,23 ml, *. 6,0 g, 59,3 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (4,32 ml, 6,4 g, 55,9 mmol) tipottain liuoksena metyleenikloridissa (20 ml). Lisättiin vettä (3 litraa) ja metyleenikloridia (1,5 T ; 30 litraa) ja kaksifaasista seosta sekoitettiin voimakkaasti I » ennen orgaanisen ja vesifaasin erottamista. Sen jälkeen ve-: sipitoista erää uutettiin tuoreella annoksella metyleeniklo- : ridia (1,5 litraa). Sitten orgaaniset uutteet yhdistettiin, . \ pestiin suolaliuoksella (kahdesti 2 litran annoksilla) ja i » " ; 35 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Alennetussa pai- I * » » » neessa suoritetusta kuivauksesta saatiin tämän otsikon mu- 114214 20 kaista yhdistettä keltaisenruskeana kiinteänä aineena (178,0 g, saanto 90,2 %) . TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; jodiplatinaattispray): 0,24. MS m/z 365,1, (M,

Ci7H23N304S) . 13CNMR (CDCls) d 164, 0, 160, 9, 129, 6, 122, 4, 5 122,1, 116,0, 110, 5, 71,9, 59, 9, 57,7, 54,0, 53,3, 48, 1, 37, 4, 35, 9, 28,4, 26,2.

Esimerkki 6

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-7-(syaanimetyyli)perhydro-lH-pyrido[1,2-a] py-10 ratsiini

Esimerkin 5 otsikon mukaisen mesylaatin (177,5 g, 0,486 mol) ja natriumsyanidin (35,7 g, 0,729 mol) sekoitettua liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (3,0 litraa) kuumennettiin 18 tuntia lämpötilassa 110 °C. Liuotin poistettiin 15 alennetussa paineessa ja saatu keltaisenruskea kiinteä jäännös liuotettiin veden ja metyleenikloridin (2,5 litraa molempia) kaksifaasiseen seokseen. Hyvin sekoitetun liuoksen pH säädettiin arvoon 10 (kylläinen natriumkarbonaatin vesi-liuos) . Sen jälkeen kerrokset erotettiin ja vesifaasia uu-20 tettiin tuoreella erällä metyleenikloridia (1,5 litraa). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (kaksi 1 ' * litran annosta), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla : .· ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tämän ; : otsikon mukaista yhdistettä keltaisenruskeana kiinteänä ai- : : 25 neena (137,3 g, saanto 95,3 %), TLC Rf (etyyliasetaat- * ti/heksaani = 1:1 tilavuuksina; jodiplatinaattispray): 0,20.

. . 13CNMR (CDCla) d 164, 0, 161, 0, 129, 6, 122, 4, 122, 0, 117, 9, 116, 0, 110, 5, 59, 9, 59, 5, 53, 9, 53, 3, 48, 1, 32, 9, 29, 6, 28,7, 22,1. Tässä tuotteessa 7- ja 9a-vedyt ovat vielä 30 trans-asemassa.

t *

Samalla menetelmällä esimerkin 24 otsikon mukainen * ' mesylaattituote muutetaan vastaavaksi nitriiliksi, raseemi- : : seksi (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-7-(3-syano- . propyyli)perhydro-lH-pyridoli [1,2-a]pyratsiiniksi, jossa ! > » I 35 myös 7- ja 9a-vetysubstituentit ovat trans-asemassa.

* I » ! » f · 114214 21

Esimerkki 7

Raseeminen (7S*,9aS*)-7-(2-aminoetyyli)-2-(bentso-[d]-isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido[1,2-a]py-ratsiini 5 Esimerkin 6 otsikon mukaisen nitriilituotteen (136,9 g, 0,462 mol) sekoitettuun seokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (3,5 litraa) lisättiin tipottain 1 tunnin aikana litiumalumiinihydridin (LAH) 1,0 M liuos tetrahydrofuraanissa (693 ml, 0,693 mol). Reaktioseosta kuulo mennettiin refluksoiden 6 tunnin ajan, sen jälkeen sitä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja lopuksi sammutettiin lisäämällä varovasti tipottain veden ja tetra-hydrofuraanin seosta (vastaavasti 26 ml ja 30 ml) , 15-pro-senttista natriumhydroksidin vesiliuosta (26 ml) ja vettä 15 (80 ml). Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Lisättiin vedetön tä natriumsulfaattia (400 g) ja epäorgaaniset suolat suodatettiin. Suodatinkakku pestiin tetrahydrofuraanilla (800 ml) ja metyleenikloridilla 1 litra). Pesuliuokset yhdistettiin suodoksen kanssa ja saatu liuos väkevöitiin alennetus-20 sa paineessa, jolloin saatiin tämän otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena (131,9 g, saanto 95 %) .

* * TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli/väkevä ammoniakin vesi- liuos = 9:1:0,1 tilavuuksina; jodiplatinaattispray) : 0,28.

f1*: 13CNMR (CDCls) d 164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1, 116,2, 25 110,4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29,4.

Samalla menetelmällä edellisen esimerkin mukainen 3-syanopropyylisubstituoitu tuote muutetaan vastaavaksi 4-aminobutyylijohdannaiseksi, joka taas puolestaan muutetaan 30 vastaaviksi imidijohdannaisiksi esimerkkien 10 - 12 mukai-silla menetelmillä.

' ,·’ Esimerkki 8 : Optisesti aktiivinen (7S,9aS)-7-(2-aminoetyyli)-2- ; ’·, (bentso [d] isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido- ! 3 5 [l#2-a] pyratsiini * ·

Raseeminen esimerkin 7 otsikon mukainen amiini (131,5 g, 0,483 mol) liuotettiin refluksoituvaan etanoliin 114214 22 (2,4 litraa). Lisättiin S-(+)-mantelihappoa (66,6 g, 0,438 mol), jolloin saatiin kirkas liuos, jonka annettiin hitaasti jäähtyä ja seisoa ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Väritön kiteinen saostuma suodatettiin ja kakku pestiin kolme kertaa 5 300 ml:n erillä dietyylieetteriä. Alennetussa paineessa suo ritettu kuivaus tuotti 92,6 g väritöntä kiteistä (osittain hajonnutta) suolaa; sp. 205 - 210 °C. Sen jälkeen koko näytettä refluksoitiin etanolissa (1,8 litraa) 1 tunnin ajan, jolloin saatiin liuos-suspensio, joka suodatettiin, sen jäl-10 keen kun sen oli annettu jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Kun suodatinkakku pestiin kahdella 300 ml:n erällä dietyylieetteriä ja sen jälkeen kuivattiin alennetussa paineessa, saatiin 75,6 g väritöntä kiteistä suolaa; sp. 214 - 217 °C, joka edelleen hajotettiin optisesti ja eristettiin 7S,9aS-(-)-15 enantiomeeri S-(+)-mantelihapposuolanaan. Taas koko näytettä refluksoitiin etanolissa (1,0 litraa) 0,5 tuntia, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja annettiin seisoa 18 tuntia. Suodatuksen ja sen jälkeen suoritetun suodatinkakun dietyy-lieetteripesun ja alipaineessa suoritetun kuivauksen jälkeen 20 saatiin 66,3 g värittömiä kiteitä; sp. 216 - 218 °C. Juuri : kuvattu kiteytysmenettely, jossa käytettiin 1 litra etanolia : kiteytysliuottimena, toistettiin vielä viisi kertaa, jolloin ; saatiin 45,1 g 7S, 9aS- (-) -enantiomeerin hajotettua S-(+)~ mantelihapposuolaa; sp. 223 - 224 °C. Koko näyte liuotettiin 25 kaksifaasiseen metyleenikloridin (2,5 litraa) ja veden (1,4 ,’···, litraa) seokseen, jonka pH oli säädetty arvoon 9 (kylläinen I · natriumkarbonaatin vesiliuos). Kerrokset erotettiin ja vesipitoista erää uutettiin 2 litralla tuoretta metyleeniklori-·;;· dia. Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivattujen orgaanisten 30 uutteiden väkevöinti alennetussa paineessa tuotti tämän ot-: sikon mukaista yhdistettä, jonka 7,9a-vetysubstituentit oli- vat trans-asemassa (29,9 g, saanto 45,4 %) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena. [a]o° - 8,65° (c = 3,73, metylee-:·: : nikloridi) . 13CNMR (CDCl3) d: samanlainen kuin raseemisella *' * 35 amiinilla.

114214 23

Raseemisen (±)-amiinin optinen hajoitus täksi 7S,9aS-(-)-amiiniksi varmistettiin sen kiraalisen Mosher-amidijohdannaisen vertailevien 19FNMR-tutkimusten avulla käyttämällä sen 7R,9aR-(+)-vastineen (esimerkin 9 tuote) 5 vastaavaa johdannainenta. Viime mainitun Mosher-amidinjohdannaisen yksikideröntgendiffraktiotutkimukset vahvistivat sekä tämän että esimerkin 9 otsikon mukaisten tuotteiden absoluuttisen stereokemian.

Esimerkki 9 10 Optisesti aktiivinen (7R,9aR)-7-(2-aminoetyyli)-2- (bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 7 otsikon mukaisen raseemisen amiinin (1,40 g, 3,79 mmol) ja R-(-)-mantelihapon (577 mg, 3,79 15 mmol) liuoksen etanolissa (24 ml) annettiin seisoa ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, jona aikana muodostui sakea kiteinen massa. Kiteinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa (270 mg) . Koko näyte liuotettiin kuumaan etanoliin (5 ml) .

20 Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa tilavuuteen 4 ml ja ·: annettiin seisoa ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, jotta kiteytyminen olisi täydellistä. Kiteinen massa suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa pai-·, neessa, jolloin saatiin tämän otsikon mukaisen 7R,9aR-{+)- 25 amiinin (R)-(-)-mantelihapposuolaa 107 mg (saanto 12,5 %) ; ! sp. 218 - 222 °C; [a]§° -19,6° (c = 0,56, metanoli) .

Koko näyte liuotettiin hyvin sekoitettuun metylee-nikloridin ja veden (vastaavasti 8 ml ja 4 ml) seokseen, ·. : jonka pH oli säädetty arvoon 9,5 (kylläinen natriumkarbonaa- ·,..· 30 tin vesiliuos) . Erotettu orgaaninen uute pestiin samalla ti- . *. lavuudella vettä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin hajoitet- • · tua oikealle kiertävää amiinia (51 mg, kokonaissaanto 7,3 %) : värittömänä amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (metyleeni- 35 kloridi/metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos = 9:1:0,1 tila- 114214 24 vuuksina; jodiplatinaattispray): 0,28; [a]o° +7,86° (c = 1,22,metyleenikloridi).

Esimerkki 10 Kytkentämenetelmä A

5 Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3- yyli)perhydro-7-(2-(3,3-tetrametyleeniglutaari-imido)etyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini

Seosta, joka sisälsi esimerkin 7 otsikon mukaista raseemista amiinia (465 mg, 1,54 mol) ja 3,3-tetrametyleeni-10 glutaarianhydridiä (290 mg, 1,70 mmol, Aldrich Chemical Co.) ksyleeneissä (6 ml, kiehumisalue 139 - 144 °C) , refluksoi-tiin voimakkaasti 18 tuntia. Ksyleeniliuos dekantoitiin varovasti liukenemattomasta tervasta, jota muodostui reaktio-jakson aikana, ja sen jälkeen terva uutettiin huolellisesti 15 tuoreella annoksella ksyleenejä (4 ml). Yhdistetyt ksyleeni-erät väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi (0,65 g). Ko ko näytteelle suoritettiin flash-kromatografointi (20 g si-likageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); elu-ointi alussa seoksella etyyliasetaatti/heksaani = 1:1, pie-20 nennetään eluointisysteemin heksaanipitoisuutta kromatogra- foinnin edistyessä, niin että kromatografoinnin päättyessä : käytetään puhdasta etyyliasetaattia), jolloin saatiin tämän • *. otsikon mukaista yhdistettä (75 mg, saanto 10,8 %) värittö- . ·, mänä amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (etyyliasetaat- 25 tieluointi, kaliumpermanganaattispray) : 0,25.

*.,! Esimerkki 11

* ’ * Kytkentämenetelmä B

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-...: yyli)perhydro-7-(2-(3,3-trimetyleeniglutaari- ·...· 30 imido)etyyli) -ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini . .’. Seosta, joka sisälsi esimerkin 7 raseemista amiini- ,···, tuotetta (98 mg, 0,326 mmol) ja 3,3-tetrametyleeniglutaari- anhydridiä (55 mg, 0,359 mmol) "ksyleeneissä" (4,0 ml, kie-ί.ί ί humisalue 139 - 144 °C), sekoitettiin ja kuumennettiin läm- 35 pötilassa 150 °C 15 min. Ksyleeniliuotin poistettiin varo vasti alennetussa paineessa (tapahtuu kohtuullista vaahtoa- „ 114214 mistä), jolloin saatiin raakaa välituotetta, syklisoimaton-ta happoamidia kullanrusekana kiinteänä aineena. Koko näytteen dehydrosyklisointi toteutettiin etikkahappoanhydridis-sä (1,0 ml) kuumentamalla reaktioseosta lämpötilassa 100 -5 110 °C 2,5 tunnin ajan. Seoksen alennetussa paineessa suo ritetusta väkevöinnistä saatiin kiinteä jäännös, joka kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 48,0 mg (saanto 33,7 %) tämän otsikon mukaista yhdistettä; sp. 163,9 -165,3 °C. 13CNMR (CDC13) d 171,7, 164,0, 161,0, 129,5, 122,2 10 (2), 116,0, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 37,4, 35,1, 34,1, 32,7, 31,1, 30,4, 29,3, 14,7.

Esimerkki 12 Kytkentämenetelmä C

Optisesti aktiivinen (7S,9aS)-2-(bentso[d]isoksat-15 soi-3-yyli)perhydro-7-(2-(3,3 -tetrametyleeniglutaa- ri-imido)etyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini

Seosta, joka sisälsi esimerkin 8 otsikon mukaista 7S,9aS-(-)-amiinituotetta (1,53 g, 5,09 mmol) ja 3,3,-tetrametyleeniglutaarianhydridiä (0,94 g, 5,59 mmol, Al-20 drich Chemical Co.) ksyleeneissä (60 ml, kiehumisalue 139 -144 °C) , sekoitettiin ja kuumennettiin 15 min lämpötilassa 150 °C. Ksyleenit poistettiin varovasti alennetussa pai-,* neessa (tapahtuu kohtuullista vaahtoamista), jolloin saa- ί tiin raakaa syklisoimatonta happoamidia kullankeltaisena : 25 kiinteänä aineena [TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 , tilavuuksina; jodiplatinaattispray): 0,45], joka oli riit- . tävän puhdasta imidin muodostukseen ilman puhdistusta. Koko näytettä sekoitettiin ja kuumennettiin etikkahappoanhydri-dissä (42 ml) 2,5 tuntia lämpötilassa 100 - 110 °C. Reak-[1! 30 tioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka jaettiin hyvin sekoitetussa mety-leenikloridin ja veden seoksessa (vastaavasti 60 ml ja 50 : : ml), jonka pH oli säädetty arvoon 9,5 (kylläinen natrium- ; karbonaatin vesiliuos) . Faasit erotettiin ja vesifaasia uu- i * · ! 35 tettiin samalla tilavuudella tuoretta metyleenikloridia.

Yhdistettyjen orgaanisten uutteiden väkevöinti alennetussa paineessa tuotti keltaista kiinteää ainetta. Koko näytteel- 114214 26

le suoritettiin flash-kromatografointi (30 g silikageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi aluksi metyleenikloridilla ja sitten lisättiin metanolia eluoin-tisysteemin poolisuuden lisäämiseksi, niin että lopullinen 5 suhde metyleenikloridi/metanoli oli 97:3 tilavuuksina), jolloin puhdas (TLC-tutkimus erilaisissa eluointisystee-meissä; kaliumpermanganaattispray) otsikon mukainen yhdiste saatiin värittömänä amorfisena kiinteänä aineena (1,40 g, saanto 61 %) . [a]D° -4,6° (c = 2,3, metyleenikloridi) . TLC

10 Rf (etyyliasetaatti; kaliumpermanganaattispray): 0,25. HRMS m/z 450,2639 (M, C26H34O3N4) . 13CNMR (CDC13) d 172,1, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2 (2), 116,2, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 39,5, 37,5, 37,4, 34,2, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.

15 230 mg:n näyte amorfista tuotetta kiteytettiin kah desti isopropanolista (2 ml:n annokset), jolloin saatiin 150 mg (saanto 65,2 %) värittömiä kiteitä; sp. 157 -158 °C. Amorfisten ja kiteisten materiaalien spektroskooppiset ominaisuudet ja optinen kierto olivat samanlaiset.

20 Kehitettiin enantioselektiivinen, kvantitatiivinen, High Performance Liquid Chromatography (HPLC) -koe käyttäen Chi-* ral Type (ai-glykoproteiini) -kolonnia (liikkuva faasi: 0,01-M divetykaliumf osf aatin vesiliuos/asetonitriili/dime-tyylioktyyliamiini = 900:100:0,2; virtausnopeus: 0,9 25 ml/min; ultravioletti-HPLC-detektori aallonpituudella 215 nm). Tällä kokeella otsikon mukaisen yhdisteen optisen puh-tauden todettiin olevan > 95 %.

Esimerkki 13 . Mesylaattisuola ‘ ! 3 0 69,6 mg (0,154 mmol) esimerkin 12 otsikon mukaista ;*’ amorfista tuotetta liuotettiin etyyliasetaattiin (1 ml) .

·'// Lisättiin metaanisulfonihappoa (16,6 mg, 0,170 mmol; 98 %,

Aldrich Chemical Co.) ja saatua liuosta sekoitettiin 2 tun- . tia ympäristön lämpötilassa, jona aikana muodostui sakea > * · ! 35 kiteinen massa. Tuote suodatettiin, pestiin dietyylieette- rillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin esimerkin 12 otsikon mukaista monomesylaattisuolaa värittö- 114214 27 minä neuloina, 54 mg (saanto 63,9 %) ; sp. 211 - 212 °C. [a]o° -3,7° (c = 2,1, metyleenikloridi) . 13CNMR (CDC13) d 172,5, 164,2, 159,7, 130,2, 123,1, 121,4, 115,3, 110,7, 61,4, 59,6, 52,3, 50,5, 45,7, 44,6, 39,6, 37,5, 36,0, 31,4, 5 31,1, 28,6, 26,1, 24,2.

Koe toistettiin suuremmassa mittakaavassa (468 mg, 1,04 mmol), jolloin saatiin samanlaista kiteistä tuotetta (500 mg) saannon ollessa 88 %.

Tämän monomesylaattisuolan optisen puhtauden määri -10 tettiin olevan 3 98 % käyttämällä kvantitatiivista enantio-selektiivistä HPLC-koetta, jota on kuvattu esimerkissä 12. Esimerkki 14

Optisesti aktiivinen (7R#9aR)-2-(bentso[d]-isoksatsol-3-yyli)perhydro-7-(2-(3,3-tetramety-15 leeniglutaari-imido)etyyli)-lH-pyrido[1,2-a]py- ratsiini Käyttäen esimerkin 12 mukaista menetelmää esimerkin 9 otsikon mukainen oikealle kiertävä amiinituote (25 mg, 0,083 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi 2 0 (15 mg, saanto 4 0 %) , joka eristettiin värittömänä amorfi sena kiinteänä aineena. TLC Rf (etyyliasetaatti, kaliumper-'“· manganaattispray): 0,25. [a]D° +3,63° (c = 0,77, metyleeni- ' } '· kloridi) . Otsikon mukaisen tuotteen optisen puhtauden to- dettiin olevan > 95 % enantioselektiivisen HPLC-kokeen 25 avulla, jota on kuvattu esimerkissä 12.

Esimerkki 15

Raseeminen (7S*, 9aS*)-2-(bentso [d] isoksatsol-3- yyli)perhydro-7-(2-(sykloheksyylimetyylikarbonyyli- amino) etyyli) -lH-pyrido tl» 2-a]pyratsiini ;;; 3O Hyvin sekoitettuun sykloheksyylietikkahapon (35 mg, * » 0,25 mmol, Aldrich Chemical Co.) liuokseen vedettömässä me-: : : tyleenikloridissa (2 ml) , lisättiin 1-hydroksibentsotriat- solia (37 mg, 0,25 mmol), l-sykloheksyyli-3-(2-morfoliino-. etyyli)karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaattia (145 mg, t » » ) 3 5 0,34 mmol, Aldrich Chemical Co.) ja esimerkin 7 otsikon mu- 114214 28 kaista amiinituotetta (51 mg, 0,17 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin hyvin sekoitetussa metyleenikloridin ja veden seoksessa (10 ml 5 kumpaakin), jonka pH oli säädetty arvoon 9 (kylläinen natriumkarbonaatin vesiliuos). Erotettu orgaaninen faasi väke-vöitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Koko näytteen flash-kromatografointi (2,0 g silikageeliä, 12,70 - | 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi seoksella mety- | 10 leenikloridi/metanoli = 97:3 tilavuuksina) tuotti tämän otsikon mukaista yhdistetä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, 12 mg (saanto 17 %) . TLC Rf (metyleenikloridi/me-tanoli = 9:1 tilavuuksina, kaliumpermanganaattispray): 0,40.

! j HRMS m/z 424,2854 (M, C25H3602N4) .

f 15 Esimerkki 16 j

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yy-li)perhydro-7-(2-(2-tenoyyliamino)etyyli)-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsiini

Seosta, joka sisälsi esimerkin 7 otsikon mukaista 20 amiinituotetta (100 mg, 0,33 mmol), trietyyliamiinia (0,051 i ml, 37,2 mg, 0,37 mmol) ja 2-tenoyylikloridia (0,039 ml, ; 53,5 mg, 0,37 mmol, ALdrich Chemical Co.) vedettömässä mety- : *. leenikloridissa (5,0 ml), sekoitettiin ympäristön lämpöti- .* ·, lassa 1 tunti. Lisättiin yhtä suuri tilavuus vettä ja hyvin ! 25 sekoitetun liuoksen pH säädettiin arvoon 9,5 (kylläinen nat- riumkarbonaatin vesiliuos). Faasit erotettiin ja vesipitois- ’*·’ ta erää uutettiin yhtä suurella tilavuudella tuoretta mety- leenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä .. .* (10 ml), kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöi- 30 tiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Koko näyt- . ,*, teen flash-kromatografointi (3,8 g silikageeliä, 12,70 - * · ,·*, 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi etyyliasetaatil- » » la) tuotti otsikon mukaista tuotetta värittömänä amorfisena i kiinteänä aineena, 16,8 mg (saanto 12,3 %) . TLC Rf 35 (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumperman- 114214 29 ganaattispray) : 0,51. HRMS 410, 1759 vastaa ionin C22H26N402S:n massaa.

Esimerkki 17

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-5 yyli)perhydro-7-{(3,3-tetrametyleeniglutaari- imido)metyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini 3,3-tetrametyleeniglutaari-imidiä (18,3 mg, 0,11 mmol) lisättiin hyvin sekoitettuun natriumhydridin (4,4 mg 60-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljydispersiota; 10 2,64 mg, 0,11 mmol natriumhydridiä) suspensioon vedettömässä Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF, 0,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettin lämpötilaan 60 °C kuivassa types-sä 20 min ajan. Esimerkin 5 otsikon mukaisen mesylaatin (20 mg, 0,55 mmol) liuos vedettömässä DMF:ssa (1,0 ml) li-15 sättiin ja saatua seosta sekoitettiin 6 tuntia lämpötilassa 100 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin hyvin sekoitetussa metyleenikloridi/vesiseoksessa (15 ml kumpaakin), jonka pH oli säädetty arvoon 10 (kylläinen natriumkarbonaatin vesiliuos). Orgaaninen faasi 20 erotettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin, ' *: kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja lopuksi väkevöitiin : alennetussa paineessa värittömäksi amorfiseksi kiinteäksi • aineeksi. Koko näytteen kiteytys isopropanolista tuotti , *. 13,2 mg (saanto 55 %) tämän otsikon mukaista yhdistettä; sp.

: 25 208 - 209 °C. HRMS 436,2466, joka vastaa ionin C25H32N4O3 mas- ! saa.

** Esimerkki 18

Raseeminen (7R*,9aS*)-7-(atsidometyyli)-2-(bentso-. [d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]py- 30 ratsiini . Seosta, joka sisälsi esimerkin 5 otsikon mukaista , >. mesylaattituotetta (473 mg, 1,29 mmol) ja natriumatsidia ’·’ (170 mg, 2,58 mmol) vedettömässä Ν,Ν-dimetyyliformamidissa i (5,0 ml), sekoitettiin 17 tuntia lämpötilassa 100 °C. Hete- 35 rogeeninen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa öl- jymäiseksi jäännökseksi, joka sen jälkeen jaettiin hyvin se- 114214 30 koitetussa metyleenikloridi/vesiseoksessa (20 ml kumpaakin) , jonka pH oli säädetty arvoon 11,5 (kylläinen natrium-karbonaatin vesiliuos). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin 5 alennetussa paineessa, jolloin saatiin tämän otsikon mukaista tuotetta (jossa 7- ja 9a-vetyatomit ovat trans-asemassa) vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä aineena (370 mg, saanto 91,2 %) . TLC Rf (etyyliasetaatti/metano-li/väkevä ammoniakin vesiliuos = 9:2:0,2 tilavuuksina; ka-10 liumpermanganaattispray): 0,78.

Samalla menetelmällä esimerkin 39 otsikon mukainen tuote (8R*,9aS*)-8-(metaanisulfonyylioksimetyyli) muutetaan vastaavaksi (8R*,9aS*)-8-(aminometyyli)johdannaiseksi, jossa 8- ja 9a-vetyatomit ovat cis-asemassa.

15 Esimerkki 19

Raseeminen (7S*,9aS*)-7-(aminometyyli)-2-(bentso-[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrat-siini

Esimerkin 18 otsikon mukaisen atsidituotteen liuos-20 ta etanoli/metanoliseoksessa (vastaavasti 2 ml ja 1 ml) hydrattiin Parrin laitteessa 3,447 bar (50 psi, 26 mg 5-prosenttista palladoitua hiiltä katalyyttinä) 2,5 tunnin : ajan. Katalyytti suodatettiin typessä ja saatu suodos väke vöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tämän otsi-25 kon mukaista tuotetta värittömän amorfisena kiinteänä ai-' \ neena (50 mg, saanto 99 %). TLC Rf (etyyliasetaatti/metano- li/väkevä ammoniakin vesiliuos = 9:2:0,2 tilavuuksina, ka-liumpermanganaattispray): 0,15. 13CNMR (CDC13) d 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, ; 30 53,7, 48,2, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.

’ ·’ Samalla menetelmällä vastaava 8-(atsidometyyli) joh- : : dannainen muutetaan vastaavaksi 8-(aminometyyli)johdannai- ·' '> seksi.

» * 114214 31

Esimerkki 20

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7-((3,3-tetrametyleeniglutaari-imido)metyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a] pyratsiini 5 Seosta, joka sisälsi esimerkin 19 otsikon mukaista amiinituotetta (31 mg, 0,11 mmol) ja 3,3-tetrametyleeniglu-taarianhydridiä (20 mg, 0,12 mmol, Aldrich Chemical Co.) ksyleeneissä (1,0 ml, kiehumisalue 139 - 144 °C), sekoitettiin ja kuumennettiin 10 min lämpötilassa 105 °C. Ympäris-10 tön lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen ksyleenit poistettiin varovasti alennetussa paineessa (tapahtuu kohtuullista vaahtoamista), jolloin saatiin syklisoimatonta happoamidi-välituotetta värittömänä kiinteänä aineena [TLC Rf (mety-leenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumperrnanga- 15 naattispray): 0,39], jota käytettiin imidinmuodostukseen ilman puhdistusta. Koko näytettä sekoitettiin ja kuumennettiin etikkahappoanhydridissä (2,0 ml) 3 tuntia lämpötilassa 105 °C. Ylimäärä etikkahappoanhydridiä poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka ja-20 ettiin sitten hyvin sekoitetussa metyleenikloridin ja veden seoksessa (vastaavasti 10 ml ja 5 ml), jonka pH oli säädet-* ty arvoon 9 (kylläinen natriumkarbonaatin vesiliuos). Or gaaninen faasi kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja vä-kevöitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi : 25 (33 mg). Koko näytteen flash-kromatografointi (550 mg sili- kageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); elu- . ointi aluksi metyleenikloridilla ja sitten lisättiin me- tanolia eluointisysteemin poolisuuden lisäämiseksi, niin että lopullinen suhde metyleenikloridi/metanoli oli 98:2 30 tilavuuksina) tuotti otsikon mukaista yhdistettä värittömä- • · nä amorfisena kiinteänä aineena (16,4 mg, saanto 34,8 %) .

’/.· TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; ka- : *. 1 iumpermanganaat ti spray) : 0,42. HRMS m/z 436,2466 (M, ; C25H32O3N4) . 13CNMR (CDCI3) d 172,4, 164,0, 161,1, 129,5, 35 122,2, 122,1, 116,2, 110,5, 60,0, 59,6, 54,3, 53,7, 48,2,

Mill 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.

114214 32 Näyte puhdasta amorfista tuotetta kiteytettiin helposti isopropanolista (sp. 208 - 209 °C) . Kiteinen tuote oli kaikissa suhteissa samanlainen kuin esimerkin 17 menetelmän mukaan valmistettu tuote.

5 Esimerkki 21

Raseeminen (7S*,9aS*)-7-(sykloheksyylimetyyli- karbonyyliaminometyyli)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)- perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini

Hyvin sekoitettuun sykloheksyylietikkahapon (23 mg, 10 0,16 mmol, Aldrich Chemical Co.) liuokseen vedettömässä me- tyleenikloridissa (1 ml) lisättiin 1-hydroksibentsotriat-solia (25 mg, 0,16 mmol), l-sykloheksyyli-3-(2-morfoliino-etyyli) karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaattia (100 mg, 0,25 mmol) ja esimerkin 19 otsikon mukaista amiinituotetta 15 (36 mg, 0,13 mmol). Saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin hyvin sekoitetussa metyleeni-kloridin ja veden seoksessa (10 ml kumpaakin), jonka pH oli säädetty arvoon 9 (kylläinen natriumkarbonaatin vesiliuos).

20 Erotettu orgaaninen faasi väkevöitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Koko näytteen flash-kromatografointi * (2,0 g silikageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 • · mesh); eluointi seoksella etyyliasetaatti/metanoli = 9:1 ; / tilavuuksina) tuotti tämän otsikon mukaista yhdistettä vä- i ; 25 rittömänä amorfisena kiinteänä aineena 10 mg (saanto ; 19,5 %). TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuk- » < . sinä; kaliumpermanganaattispray): 0,43. HRMS m/z 410,2684, i joka vastaa ionin C24H34N4O2 massaa.

, Esimerkki 22 30 Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol- t · 3-yyli)“7-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidiino-\ metyyli)perhydro-lH-pyrido [1, 2-a]pyrat- siini ; \ Liuokseen, joka sisälsi 4-(p-fluoribentso- ! 35 yyli)piperidiiniä (11,9 mg, 0,058 mmol) metyyli-isobutyyli- M ‘ I 1 * · 114214 33 ketonissa (0,2 ml), lisättiin natriumkarbonaattia (15,2 mg, 0,14 mmol), kaliumjodidia (1 mg) ja esimerkin 5 otsikon mukaista mesylaattituotetta (21 mg, 0,058 mmol) metyyli-isobutyyliketonissa (0,3 ml) ja saatua seosta refluksoitiin 5 4 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jään nös liuotettiin hyvin sekoitettuun metyleenikloridin ja veden (vastaavasti 20 ml ja 10 ml) seokseen (pH 11) . Faasit erotettiin ja vesipitoista erää uutettiin kahdesti 25 ml:11a tuoretta metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 10 käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin (vedetön natriumsul-faatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa värittömäksi kiinteäksi aineeksi. Koko näytteen kiteytys isopropanolista tuotti tämän otsikon mukaista tuotetta 13,9 mg, saanto 56,7 %; sp. 179 - 181 °C. TLC Rf (etyyliasetaatti/metanoli = 15 9:1 tilavuuksina; kaliumpermanganaattispray): 0,17.

Esimerkki 23

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7-(2,2-di(metoksikarbonyyli)etyyli)-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini 20 Dimetyylimalonaatin (2,054 g, 15,5 mmol) liuokseen . : vedettömässä N,N-dimetyyliformamidissa (80 ml) lisättiin . . natriumhydridiä (0,77 g natriumhydridin 60-prosenttista mi- ; ·, neraaliöljydispersiota; 462 mg, 19,3 mmol natriumhydridiä) ja sekoitettua liuosta kuumennettiin lämpötilassa 55 °C 1 : 25 tunti. Esimerkin 5 otsikon mukaista mesylaattituotetta (5,44 * g, 14,9 mmol) lisättiin ja saatua reaktioseosta sekoitettiin ’ ·* ja kuumennettiin lämpötilassa 100 °C 42 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jäi kiinteä jäännös, joka liuotettiin sitten hyvin sekoitettuun : 30 metyleenikloridin ja kylläisen bikarbonaatin vesiliuoksen kaksifaasiseen seokseen (molempia 150 ml; pH = 8,9) . Or- gaaninen faasi erotettiin, pestiin peräkkäin yhtä suurilla tilavuuksilla vettä ja suolaliuosta, kuivattiin (vedetön \ natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa kiin- *: *i 35 teäksi tuotteeksi. Koko näyte siirrettiin lämpimään etyyli asetaattiin. Sitten lisättiin heksaania, kunnes liuos tuli 114214 34 sameaksi. Kolmen tunnin seisomisen aikana ympäristön lämpötilassa tämän otsikon mukainen tuote kiteytyi (2,60 g, saanto 43,5 %; sp. 134 - 138 °C) . TLC Rf (etyyliasetaatti, ka-liumpermanganaattispray): 0,36.

5 Esimerkki 24

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7-(3-(metaani sulfonyylioksi)propyyli)-1H-pyrido[1,2-a]pyrats i i ni

Esimerkin 23 otsikon mukaista dimetyylimalonaatti-10 johdannainenta (0,65 g, 1,62 mmol) refluksoitiin voimakkaasti väkevässä vetykloridihapossa 3 tuntia. Reaktioseoksen pH (jäähdytetty ympäristön lämpötilaan) oli säädetty arvoon 6,8 lisäämällä tipottain 10-prosenttista litiumhydroksidin vesi-liuosta. Seoksen väkevöinti alennetussa paineessa tuotti vä-15 lituotetta, kiinteää raakaa raseemista (7S*,9aS*)-7- (2-karboksimetyyli)perhydro-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiinin litiumsuolaa. Koko näytettä sekoitettiin 18 tuntia metanolin ja väkevän rikkihapon seoksessa (vastaavasti 7,0 ja 0,12 ml). Alipaineessa suoritetusta vä-20 kevöinnistä saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin . kaksifaasiseen etyyliasetaatin ja kylläisen natriumvetykar- , bonaatin vesiliuoksen seokseen (25 ml molempia; pH = 7,8).

. ( Orgaaninen faasi erotettiin ja väkevöitiin alennetussa pai- neessa öljyksi (0,48 g). Koko näytteen flash- ' 25 kromatografointi (25 g silikageeliä, (12,70 - 25,00 silmuk- ’ ’ kaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi aluksi metyleenikloridilla ·. : ja lopuksi seoksella metyleenikloridi/metanoli = 97:3 tila vuuksina) tuotti vastaavaa puhdasta metyyliesteriä (0,23 g, saanto 41,8 %) värittömänä öljynä, TLC Rf (etyyliasetaatti, : 30 kaliumpermanganaattispray) : 0,20. 13CNMR (CDC13) d 174,0, 164, 0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 61,3, 60,2, 54,1, 53,7, 51,g, 48,2, 35,6, 31,5, 30,2, 29,5, 29,2.

Reaktioseosta, joka sisälsi tätä metyyliesteriä : : : (23 mg, 0,07 mmol) ja litiumalumiinihydridiä (0,167 ml 1,0 M

·;··· 35 liuosta tetrahydrofuraanissa; 0,17 mmol litiumalumiinihydri diä) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (0,5 ml), refluksoi- 35 114214 tiin 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sammutettiin metanolin (7 pisaraa) ja tetrahydrofu-raanin (5 ml) liuoksella. Epäorgaaniset ainekset suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin 5 saatiin vastaava alkoholituote, raseeminen (7S*,9aS*)-2- (bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7-(3-hydroksipropyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini värittömänä amorfisena kiinteänä aineena (15,9 mg, saanto 75,4 %) . TLC Rf (metyleenikloridi/ metanoli = 9:1 tilavuuksina, kaliumpermanganaattispray): 10 0, 35. 13CNMR (CDsOD) d 165, 1, 162,2, 131,2, 123, 8, 123, 7, I 116,9, 111,0, 63, 0, 62, 5, 61,7, 55, 0, 54, 3, 48, 9, 36,7, 31, 6, 31, 4, 30, 6, 29, 9.

| Esimerkin 5 mukaisella menetelmällä tämä alkoholi (20 mg, 0,06 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi mesy-15 laattiesteriksi, joka eristettiin amorfisena kiinteänä aineena saannon ollessa kvantitatiivinen. TLC Rf (etyyliase taatti, kaliumpermanganaattispray): 0,17.

Esimerkki 25

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(6-klooribentso[d]isoksat-20 sol-3-yyli)perhydro-7- (hydroksimetyyli) -lH-pyrido- , [1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 4 mukaisella menetelmällä esimerkin 3 ot-, ( sikon mukainen alkoholiamiinituote (203 mg, 1,19 mmol) ja ’ ; 3,β-diklooribentso[d]isoksatsoli muutettiin tämän otsikon 25 mukaiseksi tuotteeksi (206 mg, saanto 53,8 %), joka eristet- : ,* tiin vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä aineena. Tässä V.: tuotteessa 7- ja 9a-vetysubstituentit jäävät trans-asemaan.

TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; ka-;· liumpermanganaattispray) : 0,41. 13CNMR (CDC13) d 164,2, 30 160, 6, 136, 1, 123, 3, 122, 8, 114,9, 110, 8, 65,9, 60,2, 58,7, \ 54, 1, 53, 4, 48, 0, 39,0, 28, 8, 26,7.

M > M

114214 36

Esimerkki 26

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(6-klooribentso[d]isoksat-sol-3-γγΙί)perhydro-7-{(3,3-tetrametyleeniglutaari-imido) metyyli)-lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini 5 Esimerkkien 5 ja 17 mukaisilla menetelmillä esimer kin 25 otsikon mukainen alkoholituote (66 mg, 0,165 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi (13,7 mg, saanto 17,6 %) ja eristettiin värittömänä kiinteänä aineena.

TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; ka-10 liumpermanganaattispray) : 0,64. 13CNMR (CDC13) d 172,4, 164, 4, 160, 9, 136, 0, 123,2, 122,7, 115, 1, 110,8, 59, 9, 59, 5, 54.2, 53,6, 48,2, 44, 9, 42,8, 39,4, 37,7, 35, 9, 29, 0, 28, 3, 24.3.

Esimerkki 27 15 Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(6-klooribentso[d]isoksat- sol-3-yyli)perhydro-7-(hydroksimetyyli)-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 4 mukaisella menetelmällä raseeminen (7S*,9aS*)-7-(hydroksimetyyli)perhydro-lH-pyrido[1,2-a]py-20 ratsiini (300 mg, 1,7 6 mmol; kutsutaan myös cis-7-hydroksimetyyli-2,3, 4, 6,7,8, 9, 9a-oktahydro-lH-pyrido[1, 2-a]-pyratsiiniksi, valmistettu dimetyyli-cis-piperidiini-2,5-.! ; dikarboksylaatista julkaistun kansainvälisen patenttihake- muksen, International Publication No. WO 90/08144, valmis-; 25 tusten 1 - 5 menetelmien mukaan) ja 6-klooribentso- [d]isoksatsoli muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteek-, ,· si (369 mg, saanto 65 %) ja eristettiin värittömänä kiinteä nä aineena. Tässä tuotteessa 7- ja 9a-asemiin substituoidut !· vetyatomit ovat cis-asemassa, kuten on esitetty stereokemi- 30 allisessa merkinnässä 7S*,9aS*. TLC Rf (metyleenikloridi/ metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumpermanganaattispray): < · · 0,30. 13CNMR (CDC13) d 164, 3, 160, 6, 136,1, 123,3, 122, 7, :···: 114, 9, 110,8, 67, 6, 60, 1, 58,2, 54, 1, 53, 6, 48,3, 34, 4, : 26,9, 26,3.

35 37 114214

Esimerkki 28

Raseeminen (7S,9aS*)-2-(6-klooribentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7-((3,3-tetrametyleeniglutaari-ixnido)metyyli) -lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini 5 Esimerkkien 5 ja 17 menetelmien mukaan esimerkin 27 otsikon mukainen alkoholituote (13,8 mg, 0,04 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi (20 mg, saanto 100 %) ja eristettiin värittömänä vaahtona. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumperman-10 ganaattispray) : 0,73. 13CNMR (CDC13) d 172, 5, 164, 4, 160, 8, 136, 0, 123, 1, 122,8, 115, 1, 110, 8, 60, 4, 58,5, 54, 1, 53, 6, 48,2, 45, 1, 41,5, 39, 4, 37, 6, 32, 9, 25, 0, 24, 8, 24, 3.

Esimerkki 29

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isotiatsol-3-15 yyli)perhydro-7-(hydroksimetyyli)-IH-pyrido[1,2-a]- pyratsiini

Seos, joka sisälsi myöhemmin esitettävän valmistuksen 4 otsikon mukaisia sekatuotteita (230 mg, 1,38 mmol), 3-kloori-1,2-bentsisotiatsolia (460 mg, 2,78 mmol), natriu-20 mkarbonaattia (280 mg, 2,78 mmol) ja kaliumjodidia (20 mg) .. : isoamyylialkoholissa (5 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 , ·. tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alen- ;· t netussa paineessa öljyksi. Koko näytteen flash- ! kromatografoinnista (20 g silikageeliä, 12,70 - 25,40 sil- 25 mukkaa/cm (32 - 64 mesh); eluointi seoksella etyyliasetaat-ti/metanoli = 15,2 tilavuuksina) saatiin 49 mg (17 %) tämän ...* otsikon mukaista tuotetta (johdettu trans-piperidiini-2,5- dikarboksylaattiesteristä, joten 7- ja 9a-vetysubstituentit _ ovat trans-asemassa) amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf

30 (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumperman-ganaattispray): 0,28. MS m/z 365,1 (M, C17H23N3O4S) . 13CNMR

(cdci3) d 141,e, 133,0, 132,0, 127,8, 126,7, 116,8, 110,0, t » 66, 0, 61, 8, 58,4, 55, 9, 55, 6, 39,0, 28,8, 26, 6.

:··: 35 114214 38

Esimerkki 30

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isotiatsol-3-yyli)perhydro-7-(hydroksimetyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]-pyratsiini 5 Seosta, joka sisälsi raseemista (7S*,9aS*)-7- (hydroksimetyyli)perhydro-lH-pyridopyratsiinia [kutsutaan myös cis-7-(hydroksimetyyli)perhydro-lH-pyrido [1,2-a]pyrat-siiniksi], joka on valmistettu edellä viitatun julkaisun W0 90/08144 sivulla 28 olevan valmistuksen 5 mukaan (1,62 g, 10 9,56 mmol), 3-kloori-l,2-bentsotriatsolia (1,47 g, 8,69 mmol), natriumkarbonaattia (2,20 g, 19 mmol) ja isoamyyli-alkoholia (8,0 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia. Lisättiin metyleenikloridia (100 ml) ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi. Koko 15 näytteen flash-kromatografoinnista (30 g silikageeliä, 12,70 - 25,40 silmukkaa/cm (32 - 64 mesh); eluointi aluksi etyyliasetaatilla ja lopuksi seoksella etyyliasetaatti/ me-tanoli = 9:1 tilavuuksina) saatiin tämän otsikon mukaista yhdistettä (700 mg, saanto 26,6, %) amorfisena kiinteänä 20 aineena. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumpermanganaattispray): 0,34. 13CNMR (CDCl3) d ; 142,9, 133,5, 132,8, 127,8, 126,7, 116,7, 109,8, 65,6, : 61,8, 61,6, 57,1, 56,0, 55,6, 34,7, 25,9, 25,8.

Esimerkki 31 25 Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentsyylioksikarbonyyli)- perhydro-7- (hydroksimetyyli) -ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrat-siini

Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 3 otsikon mukais- . ta tuotetta (640 mg, 3,76 mmol) asetonin ja veden seoksessa > * 30 (vastaavasti 6,3 ml ja 2,2 ml), lisättiin tipottain useiden minuuttien aikana liuos, joka sisälsi bentsyyliklooriformi- ; :: aattia (0,61 ml, 729 mg, 4,27 mmol) asetonissa (2,0 ml), ja seoksen pH pidettiin arvossa 9,5 lisäämällä ajoittain ti- . ’. pottain kylläistä natriumkarbonaatin vesiliuosta. Lisäyksen « > · < » » \ 35 päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 5 min ympäristön läm pötilassa. Liuottimena ollut asetoni poistettiin alennetussa paineessa, lisättiin etyyliasetaattia (60 ml) ja vettä 114214 39 (30 ml) ja hyvin sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 (natriumkarbonaatti). Erotettu orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi (940 mg). Koko näytteen flash-kromatogra-5 foinnista (10 g silikageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi aluksi etyyliasetaatilla (100 mg), sitten seoksella etyyliasetaatti/metanoli (100 ml, 97:3 tilavuuksina) ja lopuksi seoksella etyyliasetaatti/metanoli (200 ml, 90:10 tilavuuksina) saatiin tämän otsikon mukaista 10 yhdistettä värittömänä öljynä 350 mg (saanto 30,6 %) . TLC Rf (etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos = 9:2:0,2 tilavuuksina): 0,63.

Esimerkki 32

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentsyylioksikarbonyyli)-15 perhydro-7-((3,3-tetrametyleeniglutaari-imido)metyy- li-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini Jäähdytettyyn (5 °C) ja sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi N-karbobentsyylioksisuojattua esimerkin 31 mukaista välituotetta (328 mg, 1,07 mmol)ja trietyyliamiinia 20 (0,164 ml, 1,18 mmol) metyleenikloridissa (7 ml), lisättiin tipottain metaanisulfonyylikloridia (0,087 ml, 1,13 mmol).

'* Reaktioeosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 min.

/ / Lisättiin metyleenikloridia (10 ml) ja vettä (15 ml) ja hy- : : vin sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 (IM (1 N) 2 5 natriumhydroksidin vesiliuos) . Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kolminkertaisella tilavuudella vettä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa pai- I i i neessa, jolloin saatiin epäpuhdasta mesylaattiesteriväli- . tuotetta. Koko näyte liuotettiin vedettömään N,N-dimetyyli- 30 formamidiin (DMF, 2,0 ml) ja saatu liuos lisättiin natrium- 3,3-tetrametyleeniglutaari-imidin, joka oli valmistettu natriumhydridistä (47 mg 60-prosenttista natriumhydridiä mineraaliöljydispersiossa, 28,2 mg, 1,18 mmol natriumhydri- . \ diä) ja 3,3-tetrametyleeniglutaari-imidistä (198 mg, 1,18 • % · ! 35 mmol, Aldrich Chemical Co.), DMF-liuokseen (3,0 ml) . Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 90 °C 19 tuntia. Alipaineessa suoritetusta väkevöinnistä saatiin öljyä, joka 114214 40 liuotettiin hyvin sekoitettuun etyyliasetaatti/vesiseokseen (30 ml molempia), niin että pH oli säädetty arvoon 2,0 (6-M (6-N) väkevä vetykloridihappo). Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi sekoitettiin yhtä suuren tilavuuden kanssa 5 tuoretta etyyliasetaattia, jonka pH oli säädetty arvoon 8,5 (kylläinen natriumkarbonaatin vesiliuos). Erotettu orgaaninen faasi väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi. NMR-tutkimus osoitti, että haluttu tuote oli kontaminoitunut 3,3-tetrametyleeniglutaari-imidijäännöksellä, joka poistet-10 tiin vielä emäskäsittelyllä (metyleenikloridi/vesi, 30 ml molempia, pH säädetty arvoon 9,0 natriumkarbonaatilla). Vedettömällä natriumsulfaatilla kuivattu orgaaninen uute tuotti alipaineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen tämän otsikon mukaista yhdistettä värittömänä viskoosina öljynä 15 230 mg (saanto 47,9 %). TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1; kaiiumpermanganaattispray): 0,60.

Esimerkki 33

Raseeminen (7R*,9aS*)-7-((3,3-tetrametyleeniglutaa- ri-imido)metyyli)perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini 20 Esimerkin 32 otsikon mukaisen tuotteen (230 mg, 0,51 mmol) liuos etanoli/metanoliseoksessa (vastaavasti : 10 ml ja 2 ml) hydrattiin Parrin laitteessa (vedyn paine 3,447 bar (50 psig), katalyyttinä 110 mg 20-prosenttista : palladiumhydroksidia hiilessä) 2 tunnin ajan. Katalyytti 25 suodatettiin typessä ja saatu suodos väkevöitiin alennetus-' sa paineessa, jolloin saatiin tämän otsikon mukaista yhdis- tettä värittömänä viskoosina öljynä 150 mg (saanto 92 %) .

Esimerkki 34

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isotiatsol-3-30 yyli)perhydro-7-( (3,3-tetrametyleeniglutaari- I · ;·' imido)metyyli) -ΙΗ-pyrido [1,2-a] pyratsiini :: Seosta, joka koostui esimerkin 3 otsikon mukaisesta tuotteesta (90 mg, 0,28 mmol), 3-kloori-l,2-bentsisotiat- I * » * · * * 114214 41 solista (95,2 mg, 0,56 mmol) ja natriumkarbonaatista (60 mg, 0,56 mmol) isoamyylialkoholissa (1,0 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 110 °C 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 50 °C ja lisättiin vielä 3-kloori-5 bentsisotiatsolia (95,2 mg, 0,56 mmol). Sen jälkeen reaktio-seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 120 °C kolme tuntia. Ympäristön lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen lisättiin metyleenikloridia (10 ml), saatu seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi. Koko 10 näytteen flash-kromatografoinnista (3 g silikageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi aluksi etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, sitten etyyliasetaatilla ja lopuksi seoksella etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos = 9:2:0,1 tilavuuksina) tuotti tämän 15 otsikon mukaista yhdistettä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena 25 mg (saanto 19,7 %) . TLC Rf (etyyliasetaatti/ heksaani = 1:1 tilavuuksina): 0,18.

Esimerkki 35

Raseeminen dimetyyli-cis-1-(syanometyyli)piperidii-20 ni-2,4-dikarboksylaatti ,, ; Seosta, joka sisälsi valmistuksen 5 otsikon mukaista tuotetta dikarboksyylihappodimetyyliesteriä (12,4 g, 61,6 mmol), bromiasetonitriiliä (5,15 ml, 8,87 g, 73,9 mmol), ve-; detöntä natriumkarbonaattia (26 g, 0,25 mol) ja kaliumjodi- ’ 25 dia (1,73 g, 10,4 mol) metyyli-isobutyyliketonissa (283 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos suoda-,* tettiin, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jään nös liuotettiin hyvin sekoitettuun metyleeniklori-• di/vesiseokseen (vastaavasti 200 ml ja 100 ml) . Kerrokset 30 erotettiin ja vesipitoista erää uutettiin kahdesti 100 ml :11a tuoretta metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdis-tettiin, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöi- I · *;·* tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista :yhdistettä viskoosina öljynä saannon ollessa kvantitatiivi- I I » · ·;.·! 35 nen (14,8 g). TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tila vuuksina; kaliumpermanganaattispray) : 0,78. 13CNMR (CDCI3) d 114214 42 173.7, 171, 8, 114,1, 62, 1, 52, 4, 51,9, 51,5, 43, 3, 39,8, 31.7, 27,4.

Esimerkki 36

Raseeminen metyyli-(8R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-heksa-5 hydro-2H,3H-pyrido[l,2-a]-pyratsin-l-oni-8- karboksylaatti

Liuosta, joka sisälsi esimerkin 35 otsikon mukaista tuotetta (14,80 g, 61,6 mmol) metanoli/etyyliasetaatti-seoksessa (vastaavasti 250 ml ja 100 ml), hydrattiin Parrin 10 laitteessa (vedyn paine 3,447 bar (50 psig), 25,2 g Raney-nikkelikatalyyttiä) 18 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Katalyytti suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa amorfiseksi kiinteäksi aineeksi. Koko näytteen kiteytyksestä isopropyylialkoholista saatiin otsikon mukaista 15 yhdistettä (5,21 g, saanto 39,9 %) värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 185 - 186 °C. TLC Rf (metyleeni- kloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumpermanganaat- tispray) : 0,3. 13CNMR (CDC13) d 174,8, 170,6, 64,2, 54,8, 51.7, 50, 8, 41, 6, 40, 9, 29, 7, 27, 6.

20 Esimerkki 37 . ; Raseeminen (8R*,9aS*) -8-(hydroksimetyyliJperhydro- lH-pyrido [1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 3 mukaisella menetelmällä esimerkin 36 otsikon mukainen esteriamidituote (5,21 g, 24,6 mmol) pelkis-25 tettiin, jolloin saatiin tämän otsikon mukaista alkoholia-• ' miinia (3,33 g, saanto 81 %) , joka eristettiin värittömänä '··' amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (etyyliasetaatti/ metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos) = 1:1:0,15) tilavuuk-sinä; kaliumpermanganaattispray) : 0,24. 13CNMR (CDC13) d 30 67, 8, 60, 4, 54,8, 54, 7, 51, 3, 38,3, 32, 8, 30, 3, 28,5.

Esimerkki 38 .Raseeminen (8R*,9aS*)-2-{bentso[d]isoksatsol-3- ; yyli)perhydro-8-(hydroksimetyyli)-lH-pyrido[1,2-a]- : pyratsiini ,· ; 35 Seosta, joka sisälsi esimerkin 37 otsikon mukaista alkoholiamiinituotetta (20,0 g, 117 mmol), 3-kloori-l,2- 114214 43 bentsisoksatsolia (36,1 g, 235 mmol) ja 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU, 25,4 g, 25 ml, 167 mmol) 2,6-lutidiinissa (19,6 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 140 °C 18 tuntia. Lisättiin lisää DBU:ta 5 (25,4 g, 25 ml, 167 mmol) ja 2,6-lutidiiniä (20 ml) ja reak- tioseosta sekoitettiin lämpötilassa 140 °C vielä 7 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä uutettiin hyvin sekoitetulla metyleenikloridi/vesiseoksella (200 ml molempia). Erotettua vesipitoista erää uutettiin 10 kahdesti 50 ml :11a tuoretta metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kolme kertaa yhtä suurilla tilavuuksilla vettä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Koko näytteen flash-kromatografoinnista (414 g silikageeliä 15 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluointi seoksel la metyleenikloridi/metanoli =9:1 tilavuuksina) saatiin otsikon mukaista yhdistettä (jossa 8- ja 9a-vetysubstituentit ovat cis-asemassa) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena 15,7 g, saanto 4 6,7 %. TLC Rf (etyyliasetaatti/metanoli =

20 15:2 tilavuuksina; kaliumermanganaattispray): 0,18. 13CNMR

·; 1 (CDC13) d 163,9, 160,9, 129,6, 122,3, 122,2, 116,0, 110,4, . ; 67,3, 59, 6, 55,0, 53,7, 53, 6, 48, 1, 38,1, 32,5, 28,4.

Esimerkki 39 t Raseeminen (8R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3- ! 25 yyli)perhydro-8-(metaanisulfonyylioksimetyyli)-1H- ; pyrido[l,2-a]pyratsiini *' Esimerkin 5 mukaisella menetelmällä N-bentsisoksat- solisubstituoitu esimerkin 38 mukainen alkoholi (15,7 g, . 5,46 mmol) muutettiin vastaavaksi otsikon mukaiseksi mesy- 30 laattituotteeksi (19 g, saanto 95 %) ja eristettiin vaalean- , ,*, keltaisena amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (metyleeni- kloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumpermanganaat- tispray) : 0,53. 13CNMR (CDC13) d 163, 8, 160,9, 129,5, 122,3, il 122, 1, 115, 9, 110,3, 73, 6, 58,9, 54, 3, 53, 7, 53, 6, 48,2, 35 37,2, 35, 3, 31, 9, 28, 0.

114214 44

Esimerkki 40

Raseeminen (8R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-8-(syanometyyli)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]py-ratsiini 5 Seosta, joka sisälsi esimerkin 39 otsikon mukaista mesylaattituotetta (2,0 g, 5,47 mmol) ja natriumsyanidia (805 mg, 16,4 mmol) N,N-dimetyyliformamidissa (32 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 100 °C 18 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuo-10 tettiin hyvin sekoitettuun metyleenikloridi/vesiseokseen (150 ml molempia), niin että pH oli säädetty arvoon 9,5 (6-M (6-N) natriumhydroksidin vesiliuos). Kerrokset erotettiin ja vesipitoista erää uutettiin kahdesti 100 ml :11a tuoretta me-tyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 15 (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa pai neessa keltaiseksi kiinteäksi aineeksi (1,53 g). Koko näytteen kiteytyksestä isopropanoli/metyleenikloridiseoksesta saatiin puhdasta otsikon mukaista yhdistettä 707 mg, saanto 43,6 %; sp. 164 - 166 °C. 13CNMR (CDC13) d 164, 0, 160, 9, 20 1 29 , 6, 122,4, 122,1, 118,2, 116 , 0, 110 , 5 , 59, 1, 54 , 6 , 53 , 6, .. I 53, 5, 48, 3, 35, 1, 32, 8, 31,3, 24,2.

, , Esimerkki 41 . t Raseeminen (8R*,9aS*)-8-(2-aminoetyyli)-2-(bentso- [d]- isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido[l,2-a] py-25 ratsiini

Esimerkin 7 mukaisella menetelmällä esimerkin 40 ot-. ,* sikon mukainen tuote (700 mg, 2,36 mol) pelkistettiin, jol loin saatiin tämän otsikon mukaista tuotetta (610 mg, saanto 86 %), joka eristettiin keltaisena öljynä. Tässä tuotteessa : : 30 8- ja 9a-vetysubstituentit olivat cis-asemassa. TLC Rf (etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos = 1:1:0,15 tilavuuksina; kaliumpermanganaattispray): 0,14.

» » s ' » f * * > 114214 45

Esimerkki 42

Raseeminen (8R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-8-(2,2-di(metoksikarbonyyli)etyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini 5 Esimerkin. 23 mukaisella menetelmällä esimerkin 39 otsikon mukainen mesylaattituote (19,0 g, 52 mmol) muutet tiin tämän otsikon mukaiseksi dimetyylimalonaattisubstituoi-duksi tuotteeksi (7,80 g, saanto 37 %), joka eristettiin keltaisena öljynä. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1; 10 kaliumpermanganaattispray): 0,54.

Esimerkki 43

Raseeminen (8R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-8-(3-hydroksipropyyli)-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiini 15 Esimerkin 24 mukaisella menetelmällä esimerkin 42 otsikon mukainen malonaattisubstituoitu tuote (6,34 g, 16 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi alkoholituotteeksi (0,95 g, saanto 18,8 %), joka eristettiin viskoosina keltaisena öljynä. TLC Rf (etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoni-20 akin vesiliuos = 1:1:0,15 tilavuuksina; kaliumpermanganaat-,, : tispray) : 0,64.

Esimerkki 44

Raseeminen (8R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-8-(3-metaanisulfonyylioksi)propyyli)-25 ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 5 mukaisella menetelmällä esimerkin 43 ot-sikon mukainen alkoholituote (0,95 g, 3,01 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi (0,89 g, saanto 75 %), joka eristettiin keltaisena öljynä. TLC Rf (metyleeni-; ' ; 30 kloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumpermanganaat tispray): 0,50.

' Lopulliset imidisubstituoidut tuotteet (joissa 8- ja ' ·*' 9a-vetyatomit ovat cis-asemassa) saatiin saattamalla tämä ' mesylaatti reagoimaan sopivan natriumimidin kassa esimerkin >;> ; 35 17 mukaisella menetelmällä.

46

1142U

Esimerkki 45

Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-7- (hydroksimetyyli) -lH-pyrido-[l,2-a]pyratsiini 5 Seosta, joka sisälsi raseemista (7S*,9aS*)-7- (hydroksimetyyli)-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiinia (ks. esimerkki 27; 500 mg, 2,93 mmol), 3-kloori-l, 2-bentsisoksatsolia (890 mg, 5,86 mmol) ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (DBU, 446 mg, 0,438 ml, 2,93 mmol) 2,6-lutidiinissä (0,5 10 ml) , sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 145 °C 18 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja terva-maista jäännöstä uutettiin huolellisesti metyleenikloridilla (150 ml) . Liukenematon osuus suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tummanruskea 15 jäännös. Koko näytteen flash-kromatografoinnista (20 g sili-kageeliä, 12,70 - 25,00 silmukkaa/cm (32 - 63 mesh); eluoin-ti etyyliasetaatti/metanoliseoksella = 95:5 tilavuuksina) saatiin 350 mg (saanto 41,7 %) otsikon mukaista yhdistettä (jossa 7- ja 9a-vetysubstituentit jäivät cis-asemaan) värit-20 tömänä amorfisena kiinteänä aineena. HRMS m/z 287,1639 (M, ,, : C15H2iN302) . 13CNMR (CDCls) d (164,0, 161, 0, 129,5, 122, 3, 122,1, 116, 1, 110,5, 67, 5, 60,2, 58,2, 54,2, 53,7, 48,3, :* 34, 4, 26,9, 26,3.

• Esimerkki 46 ' 25 Raseeminen (7S*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3- . .· yyli)perhydro-7-(metaanisulfonyylioksi)metyyli)-1H- pyrido[l,2-a]pyratsiini

Esimerkin 5 mukaisella menetelmällä esimerkin 45 ot-;· sikon mukainen alkoholituote (8,0 g, 27,8 mmol) muutettiin 30 täksi mesylaattivälituotteeksi (9,57 g, saanto 94,2 %) , joka eristettiin keltaisena amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumperman-ganaattispray) : 0,76. 13CNMR (CDC13) d 163, 9, 161, 0, 129, 5, : 122,3, 122,2, 116, 1, 110,4, 71,1, 60,2, 55,7, 54,0, 53, 6, » t * · 35 48, 3, 37, 1, 33,4, 24,7, 24,2.

114214

AI

Esimerkki 47

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-7-(syanometyyli)perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini 5 Esimerkin 6 mukaisella menetelmällä esimerkin 46 ot sikon mukainen mesylaattituote (3,39 g, 9,28 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi nitriilituotteeksi (1,5 g, saanto 54,5 %), joka eristettiin värittömänä kiinteänä aineena. TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; 10 kaliumpermanganaattisray) : 0,72. 13CNMR (CDC13) d 163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122, 1, 119, 7, 116,1, 110,4, 60,1, 59,4, 53,9, 53,6, 48,3, 31,2, 26,8, 24,1, 19,5.

Esimerkki 48

Raseeminen (7R*,9aS*)-7-(2-aminoetyyli)-2-(bentso-15 [d]isoksatsol-3-yyli)perhydro-lH-pyrido[l,2-a]py- ratsiini

Esimerkin 7 mukaisella menetelmällä esimerkin 47 otsikon mukainen nitriilituote (1,50 g, 5,06 mmol) pelkistettiin tämän otsikon mukaiseksi amiiniksi (1,34 g, saanto 20 88,2 %), joka eristettiin viskoosina keltaisena öljynä. TLC

t ; Rf (etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoniakin vesiliuos = 1:1:0,15 tilavuuksina; kaliumpermanganaattispray): 0,20.

Lopulliset imidisubstituoidut tuotteet, joissa 7- ja 9a-vetysubstituentit ovat cis-asemassa, saatiin saattamalla ··.’ 25 tämä amiinituote reagoimaan sopivan happoanhydridin kanssa : .·' esimerkkien 10 - 12 mukaisilla menetelmillä.

: : Esimerkki 49

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso td]isoksatsol-3- • ;· yyli)perhydro-7-(2,2-di(metoksikarbonyyli)etyyli)- .**·. 30 ΙΗ-pyridotl ,2-a]pyratsiini

Esimerkin 23 mukaisella menetelmällä esimerkin 46 otsikon mukainen mesylaattituote (9,57 g, 26 mmol) muutet- * * » “...· tiin täksi dimetyylimalonaattijohdannaiseksi (6,54 g, saanto • 61,5 %), joka eristettiin vaaleankeltaisena öljynä. TLC Rf t ( I · 35 (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 tilavuuksina; kaliumperman- * · ganaattispray) : 0,67. 13CNMR (CDC13) d 170,1, 169,9, 163, 9, 48 114214 161, 1, 129,4, 122,2(2), 116,2, 110,4, 60,5, 58,7, 54,2, 53, 6, 52,5, 50,1, 48,2, 31,3, 30,2, 27,2, 24,5.

Esimerkki 50

Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3-5 yyli)perhydro-7- (3-hydroksipropyyli)-lH-pyrido- t1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 24 mukaisella menetelmällä esimerkin 49 otsikon mukainen dimetyylimalonaattituote (6,54 g, 16 mmol) muutettiin tämän otsikon mukaiseksi alkoholiksi (897 mg, 10 saanto 17,7 %), joka eristettiin vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (etyyliasetaatti/metanoli/ väkevä ammoniakin vesiliuos = 1:1:0,15; kaliumpermanganaat-tispray): 0,71.

Esimerkki 51 15 Raseeminen (7R*,9aS*)-2-(bentso[d]isoksatsol-3- yyli)perhydro-7-(3-(metaanisulfonyylioksi)propyyli)-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini

Esimerkin 5 mukaisella menetelmällä esimerkin 50 otsikon mukainen alkoholituote (897 mg, 2,85 mmol) muutettiin 20 tämän otsikon mukaiseksi mesylaattituotteeksi (1,02 g, saan-t! : to 90,5 %), joka eristettiin viskoosina keltaisena öljynä.

TLC Rf (etyyliasetaatti; kaliumpermanganaattispray): 0,35.

1 Esimerkki 52 Käyttäen edeltävien esimerkkien mukaisia menetelmiä ’* ** 25 valmistettiin seuraavalla tavalla lisää cis-7-substituoituja • » : yhdisteitä, joilla on kaava i » ’ «?

:··: O A

I · 49 114214 S 1 1

•Q . ^ H

•M | l , s t—i —\

<D Li >ic^>iO

Ό H T4 o? >i f" >i >H

3 -p" V, >tn P m- -P m< 3 P ζ4-— >1—'CM X CO 0)-—CM O).— i—1 tn O Γ?·Η PP ' n s —H---h -

• Hr-— V, -P <U -P «5 U(T P M- -P CO

03 a: X 3 P V. I ro P cm m1 44 co β -p-O _ 03 · 5 ^ eri m rd >^· h β m Ή ^ ai 'f (Ö «Oi -p -v 3 ^ Π3 E ”-5 P “miä Χ'Ο o-Ρω o-μ en o o mL o qj 0<u§ qjsojs; X= TT 1= <2 ?ri25 S= 5 m ID S M-1 Oi g

Cl.fdK CL ^ g rd U2 P1 rö W

p <£ s? c£ ö« >e ^

e h- £ o Γ S

ftf r- T- IX) OJ 1 r— nj

CO

CM CM CNJ

P CM O ’“, ’“, h- "3 ID CO d 33(3

ίΠ M" M 00 00 CO ΜΙ ^ M

•H

en

W

i

0 I I

: : w-- i ~ po „ „ „ -h i ; -p

C C 1 I I lp —. I I—I

: ai-h k, u„ >ιθ -h >i ” Λ-H £ £ £ >ιθ3 β >1

,· 1. -H 03 i i i P-Η -H I

-; ; < S3 -^y^’ -^ys- J.g 57 - · 1—i CP / 1 \ ·— ’ - 03 -P 1—l β

m-P-H /-\ /_\ / \ I M , O O -P

. ”, I CUP (. Λ f" f-----4 cn (ö 01 -H p . . M· — >1 \\ // \ _ / \ / - 03 C1 P 03 >, —-•P >1 λ_/ λ-f \_/ (N P 03 I >1

1 HP — p >1 -p -=r -P

m< >icu 1 pP p - φ

_ — >1 ε___CN tr> <L> ~— CM E

\ ^ +Γ P_ +j_ ' -H +^+3- ..

• ,,· "H — — 50 114214

f'-* CM CO CO O

• i j CO O CD rr f— LL ,.L r-N-codbvn

•H -H I H -X.CV ’-C^ CM CM ·· CM

* o>, (O H ^ ^ ö§ ö° 5° ö^' ö"gT

<u £* 5 +? χ"1 δ σι P 'a* χ~Π f* χ"'* •γ?* l” 1 5| 5| 5i 5| υ£ ρ £ »*> £ τ- jp ~· ρ co ρ -c τ-cr τ-cc T-x τ-cr t: ix

“ o+Jrnco+J cri £ CM 4-> r- n P cm & χ oi X eri X άι X 2L X

'*2 Η (ΰ^ H (U O m fö ^ ro Π3 ^ 'X'___^ χ* _ χ*_ __ _ (0 -j frt CO φ t-Q ^ irt *, frt -Ύ-» f'*** ~r— -— CO «τ— I °1|°S Η2-°ΐ|°ΐ| S-ο ;-g S-δ s-s 2-o

6 mwKM-iM fnS WiiKWi/lK rr!!5 ?r5 ?r "s X= *5 ?F "S

Ö qirtiKPiitj CC x. Cl^; ul^ CC^ ° a? g a« a? ae a? a? a« a« C 10 °C S gr-oioocow J » ^ O ^ CM CM r- r- CM r- ιΰ w

Π3 OJ CM

P N ο x. h'XLOLOinLnio ^ΐοωχ ^ χ co oo co co αΤ

Pm-M"cd id cd m- m- m- m- m- qj *r m- 6

*H

W

w --i----------

•H I I

:: C , > I I I I I I I Ή I -H I I

0) I ΣΗ >-. -Η | Ή.—. -H —. -HP 'Hrl -H

* Φ *P X -Pf 4-1 H-— τΗΟ P O P >i P >i P 0

' ^,2 ,2 a l>2 J) I -H >,0 >iC ' >iC >i>i >i>t >iC

S'rl'i E-HH >i-H >i-H >iC >iC >yH

- P-H -H fÖM>i (dM>,4J-H ftg V) g p 0-H CA C-H P E

»6 6 +mi>,ii)g om'^iD fi ah x λη c kj ' < H·^ '2 cua g-H p-h <d-h ορ>ια)Ρ>(υ·Η 1« i c ω p P q) 4-1 ο- -π I cap p p ca >ι p >- cap P-P -[j f 2 p CA 3 P τ) -H o>< o >i Οϋ+ι 0^+1 o>i P Ρ-Γ1 ·Μ , * I r-l ft I ^ —I >1 1—t >1 P P CD p P O) i—1 >1

<u ^ P tn~ (N m-H 44 C-H Λί a-H 44 P-— AI P~ Ai C P

: J"d,2 -HO -βΗ >ιΟΗ >|0H >ι>ιΟ >ι>ιΟ HOH

1 +j >, w >, m cjO cn ατ} ΝΑ>·ωΛ>ι »P3>i w >iC <o >iC ω xi >i ^ p-P T^‘ä — <1)·Η — μ >— H >i — P >1—P-H — +J-A — n >, 'ΊΪ l-P I <u e I Dg M4J I H4J I IÖ4J I 0)E IDEl^P _ Q, tPg CM Ο) ΓΜ ·Η·Η crirH-HCMOKUCNAiCUCNAiCUCNSiO CNgfO CM a: a) > · 1 i ^-HP-H -Η -Η -Η -Η -Η ΤΓ "+Γ 51 114214 m h- co i +->

co co ^ O

«ro T- co O >s Λ CM CO --CM C Γ m 3w 5 1"n 73 a" Σ |q u rt CO rt rt xf -p· , .

S°sU“s“s « 5 •h r oc r- r: cr r. cc to «jojXcncnXSlX 4^ (0

5 r-c· DC- oli? Pj W

•ΗςοίττΧτίΧτίΧ μ 6 ο'Ο ο'Ο ο'Ο cT O ^- E2£2x2cc5 x -h ----- h S 4-> 3 ^ Q) a :<ö s 5 3? £ <£ a* 2 w <

c (O ^ to en 1 co «J

*3 e ·η 5 I 6 5 g s; s ----- s f s ” s · o ° p a « «

tö ^ — H

μ to to co to v_.r, H

μ ^ ^ ^ ^ Ra)

^ CO CO CO CD ö) ä jC

p’tr^M-Tr ^ H 2 mo

§ * 3 3 H

w ε ^ e -d •: a> fc. S 1« ------μ n μ 43 i / a) H o ..

• i / r· 4-> m 4-1 HO- >i g e S* > is i s: ) I g ” ° >ig H-rl ai-H-H 0:2: -P V rn n> I ·Ρ§ iorH Xlr-irH \_ C 7¾ 2 2

^ p -h >1 >1 o >i>i )= o a) n 2 G

< Xir-i O >1 H >,>, / * R 6 ^ 0 >1 ω-μ ^ μμ ( μ p - n H >, μ CU >i>iO> \ >, w 5 '° "'· Ai G-H G — «μ— j? R 9 >1 o h a) o 1 30 Y7 / cr Λ! Ti a)

*** «1Λ>ιΛ(; W/ > μ 4-* H

— rj · -rj \ \ Ä 3 3 H

1 ta μ 1 ε 1 'H § Y \ ^ 43 ^ a) cN^a)cNta cnhiö S O O ai

—----- M M

·.: H £ a> to C £ W ε ’,,,· Φ o £ r

S μ # -H

1 .:.· 2: _ _ _ _ « > »5 Ä o

A·. A. Ή Ή -H ^ H

^ :t0 4-1 n § s ; ; tr jT ai ä o 52 114214

Esimerkki 53 Käyttäen edeltävien esimerkkien mukaisia menetelmiä valmistettiin seuraavalla tavalla lisää trans-7-substitu-oituja yhdisteitä, joilla on kaava 5 10 .

1 * » » * 53 114214 co m co co

Tj- tO

JQ ..W. , I

4-1 π oj _"0 I ^ -rHCO -HCTi e> o £ H £ H ^ ^rn^-r*^ >1^ >i co S UW Jw >15h >. >i—CN >i-~ Ή P *5 1-^5» PO-n- jJ-rH» Jj.rl~ J2 £ cc CC ωΰίο φ-υ^ (D-Ρο 'dS-x en x ϋ x 2 —.pco — -p ^ P — i3 id rd ^ C η ςτ n c· io « in ^ in •η ωΧ ιο ί <>i-Pw X.5cn O cn ^°¾°¾ ° S§ °Φ2 £ 5 c2 E ΛΚ £ s B £ £ § 0 +1 Ö? a? as a? a? *d cn oo co co co <ti CM CM CM t— N- id cn id

-P CM h» h· h·. N

•H OJ »— *— r— t— m m m m in p

(U

B

Ή

CO

W

• 2 >— > . V, 2.

• V I « y , g O

83; i *> I yy φ eT % -¾ • 1 _

; -H +1 +1 -Η -H

• - i » 114214 54

CO CM

I CM . CD

_ -H W T- «O

Λ H . . . . . CM v. CM

·£ >, σ\ 15 15 15 15 15 «o' V 15 o" $ m o o o o o “ ä or:

Ό ij *n * «N γμ rx *nD^, n V

2 0) —CM ?r ?C CP S*75 ?C CP CO ?: CP

P —H . O Os 02 Os U2co

P>0 T- T-CC t- Q- r- CC T- CC CO" r- (T

<ti “15ίΐ| eri σι X cm eri X ω en I o eri X ' eri X

e tN (tiN- i-- _ — _ CD Or"___O “χ- CM χ- || — OX_ -d open “^Stcm S 3.5 cm aÖ 3.5 o «S :· :|ä' s·?' :»s' s f^x" °% rtrötu cc5 cc S rf cc 5 m- e 5 n £ΣΕϋ cc 5 o 2a?äSö5 a? a? a? a? e in n- o m- cm T- en.

in CM CM T- CM lΩ CM

en rt 5 s* N s* - ί r. ^ r. - 'r- cd cd «T-^T— CM T- T- | s « ^ | ^ ® “ in w

'. Ill I I I I

>1 >1 I -H —. -H ·—. -rl

.p -p p I -—. H O i—I O <—l I

'. (D I ID I -rl 4) I -HO >1 G >iG ΪΝ—'

. · g-H g-H H g-H r-H >Ö >τΗ >vj >1 O

(ti P*H (ti C ϊ>ι (ti C Ή P £ P £ PC

m (tin m (ti x p (ti h. >1 g cm cm e-h

‘ ^ p iti>-P m ö, C (O >1 P-H (U -H ω-H CD S

*< HPX1UJO HPJ>1 0)1 ftH CjP CC m

'. PPPPGPO-PPP g -H O >1 o >1 O-H

* 1 HID M Λ I H m -H M -H H >1 H >1 HH

en Ov-.ro tn^~ n cd— m m h p; C-h pcc-h p! Dn-h

, ' ·. -H O -H 0 -H O I m >t >iOH >iOH >1 >iH

• m cmn dm n cm in P >1 m ,Q >1 cnX)>t m p >, ’ —· 0)-H 1—1 0) -H ·—Q) ·Η *GP —· C >1 ·—' S-J '-'(Uin loigicjgiaig cm rH cd imp iiöp imp (N H-H mHrl INHH -^tng CN Pi 0) CNPCO) CMmO) • · 7' ! ^ T -h -h 77 77 3 3 77 ^ 114214 55 in cn cn τ- to en to cm cm m; to cn co co - rt £1 _ CM r- CM _ _ (N _ _ CM in .. f't . .

P 1 ry q·1 'i' , . _P a? _P M"1 P -S' cm" P

Φ Q r- ο _Γ“ O^OCMnCMr- n CO Π X) r,M· || O W~M- Χ,-Μ- ^TJ- || „ CO V, 3 ^ co ο. -r ω ^cn £ cn £ ω £ ω g 0S~ q2 ° S °S US °5 .h r;o:o) cc r. & r. et χ et ί x en χ n (¾ oi N' X X x cn.X cn_X <n_X co"^ σ^Χ cr^X in P in ne· |‘| _γ1 2L cp cq en cp n. cp N- cp .1. __r· >- pr· co cp 2 ‘3 υ -n ^ "'rS Y-n υ ^ % °?£ °« °« °^XS£ 0¾¾ E23u ES? Es ES EsÄo ES Es? qJ5 δ1- δ^ δ^ δ^ δ^ δ^

jjM- CO tJ-N-CM ^ CO

£ CM T- ^— CM CO T-T- tÖ (Ö

CO

(0

P

£ CO in inmio m ^ φ co P^PTco n £n e

•H

C/J

w il / jä1 i i i i i "άΓ ; : -h— / i -p —. ·ρ-— i — \ ^ HO \ 1— H O Ή O -HO \ .

P, £ \ O Pl G >1C H £ / , ,‘ pJ-P / ö >rP >rP >H _ J.

· en g 3:2c i -P -P g -P ö >i§ ^ ^ 1 ‘ PJitJ \ ·Ρ g CP G Gi G -P <ö \_ ', I QJ-r-l N--ri >—I CÖ φ·Ρ <1)-H P-H /— o • <£ p H / Pt-— pH -G Ή JO H / • O >i ( Ρι·Ρ O >i O >i OP, ( l HPi \ GiHHPiHPi Ή <P \ <4 e -H <U PrH M £-P P< £-P Pi G-P v ' 1 POP \V / Ή ΡιΉ ΪΡ OP Ρι O <P V 0>P V-J / ; : MJ3P, VV / -pp 1I1XIP ΐΛΛΡι M Λ Pi . YV /

S · . —ΦΡ,—P>I—P>1 w m Pi \N

icö+j \'·. icnPicdPiiOP i «J -P \\ (N) p> a) es «J (1) CMPiO es P4 Φ CMPIO) M—\

* « I

* χ 3 £ -h "" "" » 114214 56

CM

tn

CD

n cm 'Τι 1~ rt" -μ <U ϋ O CM 0 Ό T" -r1^ > 2 ^ ω X w μ 2 ° 2 ° 5 ro μ τ- CC — cc ..

C6IN ό)Ί η) ΰ ' -H 1 £ n ” £ fr ro g ° « ® ° $ S 10 ° E 2 ? £ 2 d,05 --- en £ ί I +3 S 4c; Ä φ 5 g $ S g g " $ % ω $ ro ro £ e -a S e " ___ Ä ft 4-> C C ^ S >i 0) 3 44 0)

Ä « U 2 O

ro ^ -μ ro +1 rj p -μ rt tn tn J μ m e; ro; 7 φ -.ro

m n- n 5: - H

ω s H

•H 0) S ^ · tn h ro 5 <0 w - h ro 5 μ> μ ro en H «en 1— -H —r - ro -H ro --;--,— «o ^ e 5 -μ § -μ . Λ I -Hl e ro E V en ro en * ; hJL ηΛ h μ p ft o ro o ο >«o R S> H £ ft ti ft >λ a >1 e -p o -μ ro h ro ; tn-H +J-H ro -μ u . x! ro x: λ; a aa e ra Φ ti -h « <d , turo <dB φ e a ro p -h . · -2 7 £7 e o ro £ ro μ .1 <£ ° 7 .ST. TO M .. ° 44 Q) ·Η

I—I >t H >1 jjwin CluJJ

.. >t >i x >i C tn 01 ^ § E ω >tfi >10 § n ro e 2 S .¾

tn O -h tn o-Η S R E 7 5 P

I I -rl r-t I -rlr4 7Ί Γ (0 ' 7 5

m Dj >i <n cu>i ·μ μ d .0 Τ’ Λ S

— O >i '-Oi ft 2 O ° + ° 2 • . l k -P I Vh-M X X -H nl ^ rH d (N ao cn α,ω \ -μ m _2 i ' μ ---ro ro 3 7 r-' cn o ro ^ 4 d tn i X) Λ 0 o m 00 "" u TO co m ^10 μ μ S S a ^ c

;: _ d>Hg'-rQ(N

X <i) o ro: - __ — — l) en ro ·Η ·Η ·Η , ', _ -h -h e +·> h 7 en en en -,· -n'-" ~ -HOjro^cntncn X. ro > ° d d e o μ 11 <d ti) ro ‘ ,.1 μ m ^ tn oi di £, i M +: ro ro ro •ro m f? 2 ro ai ro : : j k £ ί ·κ k ui '-->1 <0J3hJ-»UUO4> 114214 57

Esimerkki 54 Käyttäen edeltävien esimerkkien mukaisia menetelmiä valmistettiin seuraavalla tavalla lisää cis-8-substituoi-tuja yhdisteitä, joilla on kaava 5

Y

/8N

I 9 a 10 -<\? 58

1142U

·«

I I I ·Η II

£3 Μ Μ Μ -P Μ Μ -H

M4 M H H -)-) H H 0 (D >1 in >1 M >1 M M (0 03 U"1 >1 Ο >Ί M p

>1^3 ^ · [^ Ol i—I —κη M >i VO H

p 4_) rH 44 CO il^Olilh^illOl-PU) 4Jtf (0 d 03—04 Q)—M <1>—r4 1-4 m 04 <33 O 04 5)-04 (1)-04 03 — M - — M - — Ή - — rn *·—(!)- ' 'M » — M - ·Π3 ϋ •H 440 44ο 440 SC044O 44 VO 1¾ 3

ta h 44 o4 0344-^ o 44 tn Mj vo ο··Μθ44ίn 04400 tTO

C m td m rn id m m id m <n ‘H m r~ 04M 04 id ^ m rd m

•h - (d - td -td -'H — -H '(d -td P (O

E 04JW 04403 04JCQO MK 03 O U cn o 44 03 04403 H rn O CU S Cl) S (US >lO S 04S Φ2 (US Λ

440)3 44 03 3 M-4 03 3 4444(U3 44233440)3 44033 CO

3 td K 3 td K 3idK3(DSK3UW3cdK 3 id K l —

-- H

£ 44 .

6 3 to Ä Q) -o c ao O «j M > +ί se 3« a* a* ae se . , *o S a

Co tn o o ω +4¾10 rdr- n- Cv) CM CM «θ' * n) «1

id (O (O

03 ε ·ρ .z? to •S c ” c* r 4·* ________§ gp a) 3 * a)

-¾ M p 3 O

Λ U S ^ 4J |rj Q) ;(0 i h-* f*-* O h- N· h- h* E"* r d- c' c r ^cl ä S S S 3 3 3 3 0)S^ •3 44 H d *

03 — (Ö M M

W t(0 -r4 E 44 5 H Cd | . : --------a) p, p c II .1 I {jg^ä : S I M >i >1 «) “o O)”? m Ιο ω ^

i—l *r4 <—I 44 44 44 M «O <U T3 SPnCO

*, >1Ö >1 OM OM -H <U I *H >vH Ή -H .§ M m > : / \ 44·4>, E M E Ή r4 E-HM 44 E >i 6 ® O I» ί o-r 5-;o 0) -H I td UM cd H >i <d H >i <U M 44 M 4-> H m u \ / E Td on H (OH H id >1 44 id >1 E I <Di C 3 “ , < \-( td-Hl 44 Id > +4 Id β <d&< MM E-H 0)03¾¾

• / \ HM-H d) 44 P' QJ 44 O (U 44 O H H tdH 30iC

• / \ 44 o C 44 C-P 44 3 H CPCH 44 rdM H (d xj t, 6 > \ / 0) 01 O Ή Md I H (i I r-4 CU I Id M 44 rd M M (. j IÖ • \ — / 44 +j -h M rn tr>— m en— on Cn— m44>i d)4JM C<m S '0-3

' I id <α >1 -HO MO -HO «· P >1 44 p > C 3 O

oi-H I >1 on CO m ΰ<0 m Cfl ηπ a IH> 5¾ -H j) *.4J ^ 44 —' (U-r4 — <U‘H w <U-H — Cno on 0344 +r +4 tn -h - (U i(UEi<ue iojei-hh -ho ^h3h —* c 04 E 04 1—l-H rn M M rn mm on C Oi rn C E *5 1—| rr\

--------40 O o S

Hij“M

c«s s ·. a) > H ε ’ . · Q) o Λ p — c o>.5

X -H +4 M P

:: — — — — — — (OO^S

^44 44 44 44 4444 44 O >5

ΊΓ — ^ -- — 44pll'H

; 1 — Λ 03 tn 14 :ί0 1 S id • J ‘H Ö § ’ · · dc £ δ

; . ! · « Λ ä U

* > » » « 114214 59

Valmistus 1 trans-5-(metok s i karbonyyli) piperidi i ni-2- karboksyylihappo

Dimetyyli-cis-piperidiini-2,5-dikarboksylaattia 5 (20 g, 0,077 mol), salisyylialdehydiä (3 ml, noin 0,014 mol) ja etikkahappoa (200 ml) yhdistettiin ja kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tislattiin alennetussa paineessa paksuksi öljyksi. Jäännös siirrettiin 300 ml:aan isopropyylialkoholia ja tislattiin uudelleen 200 10 ml:ksi, jona aikana tuote alkoi saostua. Kahden tunnin granuloinnin jälkeen otsikon mukainen tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, 9,20 g; sp. 184 °C (pehmeneminen), 191 - 200 °C (haj.) . 1HNMR (CDC13, 300 MHz) d: 3,73 (s, 3H) , 3,62 (septetti, 2H), 3,15 (t, 1H), 2,90 (m, 15 1H), 2,30 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) .

Emäliuoksia tislaamalla saatiin 4,52 g raakaa cis-5-(metoksikarbonyyli)piperidiini-2-karboksyylihappoa, joka sisälsi lisäksi jonkin verran trans-isomeeriä. Tämä materiaali on sopivaa kierrätettäväksi tässä prosessissa dimetyyli-cis-20 piperidiini-2,5-dikarboksylaatin tilalla.

-;·<· Bentsaldehydin substituointi salisyylialdehydillä . ,·. antoi samaa tuotetta, mutta haluttu cis- ja trans-happojen ,·. tasapainoseos saatiin hitaammin.

Valmistus 2 25 trans- ja cis-5-(metoksikarbonyyli)piperidiini-2- ·* karboksyylihapon 3:1 seos ·.* Yhdistettiin dimetyyli-cis-piperidiini-2,5-dikarbok sylaattia (112 g, 0,56 mol), salisyylialdehydiä (3 ml, 0,056 mol) ja jääetikkaa (600 ml) ja saatua seosta kuumennettiin : 30 60 tuntia lämpötilassa noin 100 °C. Seos jäähdytettiin, sen jälkeen tislattiin alennetussa paineessa paksuksi öljyksi, josta otsikon mukaiset tuotteet kiteytyivät sekoitettaessa ; 800 ml:n kanssa isopropyylialkoholia. Tuotesuhde määritet- ; tiin ^-NMRin avulla (D20, 300 MHz), piikki arvolla 3,13 ppm 35 (t, 1H, J = 14,5 Hz), joka merkitsi trans-muotoa, ja piikki arvolla 3,33 ppm (dd, 1H), joka merkitsi cis-muotoa.

60 1U214

Valmistus 3

D imetyyli-trans-piperidiini-2,5-dikarboksylaattihydrokloridi Menetelmä A

5 Edellisen valmistuksen otsikon mukaista tuotetta (15,1 g, 0,08 mol) suspendoitiin 200 ml:aan metanolia ja sekoitettiin typessä N2 lämpötilassa 0 - 5 °C. Lisättiin ti-pottain tionyylikloridia (7,35 ml, 0,1 mol) noin 5 minuutin aikana. 30 minuutin kuluttua seos lämmitettiin huoneenlämpö-10 tilaan ja tunnin kuluttua lämmitettiin refluksoitumislämpö-tilaan 6 tunnin ajaksi. Jäähdytettäessä reaktioseoksesta kiteytyi otsikon mukaista tuotetta (6,8 g). Toinen ja kolmas erä (5,3 g ja 0,63 g) saatiin tislaamalla emäliuoksia pieneen tilavuuteen ja laimentamalla 200 ml:aan isopropyylial-15 koholilla. Tämän otsikon mukaisen tuotteen yhdistetty saanto oli 67 %; sp. 207 - 209 °C.

Laskettu analyysi: C 45,48; H 6,79; N 5,89.

Saatu: C 45,34; H 6,55; N 5,82.

Emäliuoksista saatavaa dimetyyli-cis-piperidiini-20 2,5-dikarboksylaatti kierrätetään lähtöaineeksi edellä ole- ; viin valmistuksiin 1 ja 2.

Menetelmä B

( Samalla tavalla valmistuksen 1 otsikon mukainen tuo- ' ; te muutetaan tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi.

** 25 Valmistus 4

Raseemisen (7S*,9aS*)-7-(hydroksimetyyli)perhydro-'·. lH-pyridotl,2-a]pyratsiinin ja raseemisen (7R*,9aS*)-7-(hydroksimetyyli)perhydro-lH- ’;· pyrido[l,2-a]pyratsiinin 70:30 seos * » ; 30 Kansainvälisen patenttihakemuksen nro WO 90/08144 valmistusten 1-4 sivuilla 26-27 olevien menetelmien mu-kaan dimetyylipyridiini-2,5-dikarboksylaatti muutettiin ra- f · '' ·* seemisen metyyli-l-oksoperhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini- ; 7-karboksylaattien seokseksi öljynä (eli ilman "cis"- tai 35 (7S*, 9aS*)-isomeerin erotusta kiteyttämällä). Tämän seoksen

LiAlH4-pelkistyksestä, joka suoritettiin mainitun julkaisun 114214 61 WO 90/08144 sivulla 28 olevan valmistuksen 5 mukaan, saatiin tämän otsikon mukaisia tuotteita saannon ollessa lähes kvantitatiivinen. Tuotesuhde määritettiin 1H-NMR:n (300 MHz) avulla.

5 Valmistus 5

Raseeminen dime tyyli-cis-piperidiini-2,4-dikarbok-sylaatti

Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodimetyyliesterin (148,5 g, 0,76 mol) liuosta etyyliasetaatissa (1,5 litraa) 10 hydrattiin ympäristön lämpötilassa Parrin laitteessa (vedyn paine 3,447 bar (50 psig), 40 g platinaoksidikatalyyttiä) 18 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin hyvin sekoitettuun metyleenikloridi/vesiseokseen (vastaa-15 vasti 4 litraa ja 1 litra) , niin että pH oli säädetty arvoon 9,5 (natriumkarbonaatti). Kerrokset erotettiin ja vesipitoista erää uutettiin kahdesti 1 litran erillä tuoretta metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa pai-20 neessa viskoosiksi keltaiseksi öljyksi. Edellä oleva menettely toistettiin samassa mittakaavassa ja yhdistettiin mo-* lemmista ajoista saatu otsikon mukainen tuote (290,1 g, saanto 94,7 %). TLC Rf (metyleenikloridi/metanoli = 9:1 ti-: lavuuksina; kaiiumpermanganaattispray): 0,36 (dimetyylies- 25 terilähtöaineen Rf samassa systeemissä: 0,82). h Valmistus 6

Dimetyyli-cis-N-(2-(ftaali-

imido)etyyli)piperidiini-2,5-dikarboksylaatti ._ Menetelmä A

30 Liuosta, joka sisälsi 12,0 g (45,6 mmol) ftaali- ;·’ imidoasetaldehydidietyyliasetaalia (Aldrich Chemical Co., ; j : Inc.) 36 ml:ssa etikkahappoa ja 1,34 ml väkevää HCl:a, kuu- menuettiin lämpötilassa 45 - 50 °C 2 tuntia. Liuoksen läm-, potilaan 20 °C jäähdytyksen jälkeen lisättiin 9,08 g dime- 35 tyyli-cis-piperidiini-2,5-dikarboksylaattia ja sekoitusta jatkettiin vielä 30 min lämpötilassa 20 - 25 °C. Saatu vaa-leanoranssi liuos käsiteltiin lisäämällä annoksittain 12,08 114214 62 g (57 mmol) Na(OAc)3BH:ä 30 minuutin aikana ja sekoitettiin vielä 30 min lämpötilassa 30 - 35 °C. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 20 °C ja laimennettiin 120 ml :11a vettä H20 ja 120 ml :11a metyleeniloridia CH2C12 ja sen jälkeen ravistet-5 tiin ja erotettiin faasit. Orgaaninen faasi pestiin ensin 50 ml :11a vettä H20 ja 50 ml :11a kylläistä natriumvetykar-bonaattia NaHC03. Kun CH2CI2 korvattiin 36 ml :11a EtOH:a ja sen jälkeen lisättiin 100 ml heksaania, kiteytyi kiinteää ainetta, jonka annettiin granuloitua yli yön lämpötilassa 10 20 - 25 °C. Tämän kiinteän aineen suodatuksesta ja kuivauk sesta saatiin 13,5 g (79,4 %) tämän otsikon mukaista tuotetta kiinteänä aineena, joka suli lämpötilassa 97 -100 °C.

Menetelmä B

15 Sekoitettu seos, joka sisälsi 70 ml CH2Cl2:a, 9,8 g (51 mmol) N-(2-hydroksietyyli)ftaali-imidiä ja 6,1 ml (0,52 mmol) 2,6-lutidiiniä, jäähdytettiin lämpötilaan -4 °C. Pitämällä lämpötila arvossa alle 15 °C lisättiin hitaasti trifluorimetaanisulfonianhydridiä (8,9 ml, 0,53 mmol) 1 20 tunnin aikana. Saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 15 -20 °C 1,25 tunnin ajan, sen jälkeen pestiin peräkkäin 40 ml :11a H20, 40 ml :11a 2-M (2-N) HC1 ja 40 ml :11a H20, jol-: loin saatiin N-((2-triflyloksi)etyyli)ftaali-imidin liuos.

Lämpötilassa 20 - 25 °C erilliseen reaktioastiaan laitet- 25 tiin 50 ml CH2Cl2:a, 55 ml vettä H20 ja 10,6 g (0,1 mol) Na2C03:a. 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin dime- tyyli-cis-piperidiini-2,S-dikarboksylaattia (11,9 g, 50 mmol) ja edellä mainittua reagenssiliuosta ja seosta sekoi-, tettiin 1,25 tuntia lämpötilassa 20 - 25 °C. Orgaaninen 30 kerros erotettiin, pestiin 30 ml :11a vettä ja CH2C12 kor-vattiin keittämällä heksaanin kanssa lopulliseen tilavuu- ; : teen 125 ml, jona aikana tämän otsikon mukainen tuote alkoi kiteytyä. Yhden tunnin ajan jatkuneen sekoituksen ja granu-. loinnin jälkeen lämpötilassa 0 - 5 °C saatiin tämän otsikon I 35 mukaista tuotetta 16,7 g; sp. 98 - 100 °C.

• · 114214 63

Menetelmä C

Hyvin sekoitettuun kaksifaasiseen seokseen, joka sisälsi natriumkarbonaattia (500 g, 4,72 mol) vedessä (3 litraa) ja cis-2,5-piperidiinidikarboksylaattidimetyyliesteriä 5 (240 g, 1,18 mol) metyleenikloridissa (4,5 litraa), lisätään 2-ftaali-imidoetanolitriflaatin (417 g, 1,29 mol) liuos metyleenikloridissa (3 litraa) jatkuvana virtana 3 tunnin jakson aikana. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerrosta uutetaan tuoreella metyleenikloridilla (3 litraa). Yhdistetyt 10 orgaaniset uutteet pestään vedellä (3 litraa), sen jälkeen suolaliuoksella (3 1 itraa), kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja lopuksi väkevöidään alennetussa paineessa kiinteäksi aineeksi. Koko jäännöstä hierretään refluksoitu-vassa eetterissä (3 litraa) sekoittaen voimakkaasti 15 min.

15 Ympäristön lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen liuos kaadetaan heksaaneihin (3 litraa) ja saatua seosta sekoitetaan 18 tuntia. Otsikon mukainen tuote kerätään suodattamalla.

Valmistus 7

Metyyli- (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-heksahydro-2H,3H-20 pyrido[1,2-a]pyratsin-l-oni-7-karboksylaatti • | Seosta joka sisälsi 240 ml metanolia, 16,6 g (44 , *, mmol) valmistuksen 6 otsikon mukaista tuotetta ja 5,74 ml > (97 mmol) 54-prosenttista hydratsiinia, sekoitettiin lämpö- , ! tilassa 20 - 25 °C 17 tuntia. Sen jälkeen seos laimennettiin ; 25 200 ml:ksi CH2Cl2:lla, granuloitiin 1 tunnin ajan ja di- ;* imidisivutuote saatiin suodattamalla 75 ml CH2Cl2:a sisältävä ,* liete. Yhdistetty suodos ja pesuneste väkevöitiin 225 ml:ksi tislaamalla ja CH2Cl2/metanoli korvattiin isopropyylialkoho-Y lilla, niin että lopullinen tilavuus oli 200 ml. Kun seos

: 30 oli jäähdytetty hitaasti lämpötilasta 50 °C lämpötilaan 8 °C

2 tunnin aikana, otsikon mukainen tuote, 9,2 g, saatiin suo- dattamalla. Koko erä puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä CH2Cl2:sta, jolloin saatiin 7,45 g puhdistettua otsikon mu-j ; kaista tuotetta, joka oli samanlaista kuin edellä viitatun 35 julkaisun Bright et ai. W090/08144 valmistuksen 4 tuote.

Claims (5)

1. 64 1 14214 Patenttivaatimus Yhdiste, jolla on kaava IV b' Al\ fr »| I» · >· (IV) A 5 jossa A on H tai amiinisuojaryhmä, joka voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella; ja B1 on ryhmä L-N-(CH2)n I X 10 jossa X on H ja L on ryhmä R(CH2)mCO tai X ja L yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitsevät glutaari-imido-, tiatsolidiini-2,4-dion-3-yyli- tai sukkin-imidoryhmää, jonka mikä tahansa hiiliatomi lukuun ottamatta 15 oksosubstituoituja hiiliatomeja voi olla substituoitu radi-' ’ kaaleilla Y2 ja Y3, tai X ja L yhdessä merkitsevät ryhmää ; \ n O Rl R2 1 oC cc dj1 c.,; 0 0 , X 1 o (b) (C) (d) C o r°\AA rs°u j. •HD. c·^ “ d (f) (g) ! jolloin R on C3-7-sykloalkyyli, fenyyli, furyyli, tienyyli, pyrrolyyli tai norbornyylimetyyli, 114214 R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli; R4 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ryhmällä F, Cl, Ci-2-alkyyli tai Ci-2-alkoksi;
2. 5 X1 on CH tai N; Y2 ja Y3 ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli tai Y2 ja Y3 yhdessä merkitsevät ryhmää (CH2)q; m on 0, 1, 2 tai 3; n on 1, 2, 3 tai 4; 10. on 2, 3, 4 tai 5; s on 0 tai 1; ja ----- esittää mahdollisesti läsnä olevaa sidosta. 114214 Förening med formeln IV b' -ACiN Γτ * I l·» (IV) kk
3. 5 A där A är H eller en aminskyddsgrupp sorti kan avlägsnas genom katalytisk hydrering; och B1 är en grupp L-N-(CH2)n
4. 10 I x där X är H och L är en grupp R(CH2)mCO eller X och L betecknar tillsammans med en kväveatom, till vilken de är 15 anslutna, en glutar-imido-, tiazolidin-2,4-dion-3-yl- el-. ler succinimidogrupp, varvid vilken som heist kolatom för- utom oxosubstituerade kolatomer kan vara substituerad med radikaler Y2 och Y3, eller X och L betecknar tillsammans en grupp 20 n Or1 r2 ; οφ rft ::. ° . 0 s .· (b) (c) (d) | -k c;;C - dr (e) (f) (g) 114214 varvid R är C3-7-cykloalkyl, fenyl, furyl, tienyl, pyrrolyl eller norbornylmetyl, R1, R2 och R3 är oberoende av varandra H eller rae- tyl ;
5. 5 R4 är fenyl eller fenyl som är substituerad med en grupp F, Cl, Ci-2-alkyl eller Ci-2-alkoxi; X1 är CH eller N; Y2 och Y3 är oberoende av varandra H eller metyl eller Y2 och Y3 betecknar tillsammans en grupp (CH2)q; 10 m är 0, 1, 2 eller 3; n är 1, 2, 3 eller 4; q är 2, 3, 4 eller 5; s är 0 eller 1; och ---- betecknar en bindning som eventuellt är när- 15 varande. » » i » » »