DE69110135T2

DE69110135T2 - Neuroleptische perhydro-1h-pyrido(1,2-alpha)pyrazine.

Info

Publication number: DE69110135T2
Application number: DE69110135T
Authority: DE
Inventors: Gene BRIGHT; Kishor DESAI; Thomas Seeger
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1991-11-18
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2011-11-19
Also published as: EP0573467B1; YU48311B; RU2090565C1; CA2163274C; NO300847B1; EP0573467A1; FI114214B; KR930703315A; AU652422B2; IE920601A1; ATE123284T1; HU9302427D0; NO933049D0; NO933049L; TW207540B; HU216637B; CA2101518C; IE67190B1; PT100160B; MY108185A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf bestimmte Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine, die durch Formel (I) dargestellt und unten definiert sind, auf pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Behandeln psychotischer Erkrankungen damit und auf bestimmte, bei der Synthese derselben verwendbare Zwischenprodukte.
Es wurde berichtet, daß bestimmte strukturell verwandte Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine der Formel
worin X N oder CH ist und La ein bestimmter Pyrazolo-, Triazolo-, Tetrazolo- oder cyclischer Imidorest ist, nützliche angstlösende Aktivität aufweisen, Bright und Desai, Internationale Anmeldung, veröffentlicht unter der PCT- Veröffentlichungsnummer WO 90/08144.
Von einer Vielzahl von Verbindungen wird angegeben, daß sie eine neuroleptische Aktivität besitzen, die geeignet ist zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen. Diese schließen Piperidin-Derivate der Formel
ein, worin t 1 oder 2 ist, Ar ein Naphthylrest oder eine Gruppe von einer Vielzahl von bicyclischen Heteroarylgruppen, einschließlich einer Benzisothiazoylgruppe ist, und Xb und Yb zusammen mit der zugehörigen Phenylgruppe eine ähnliche bicyclische Heteroarylgruppe bilden (Lowe III et al., US-Patent 4,831,031) und Verbindungen der Formel
worin Q bestimmte bicyclische Heteroarylgruppen darstellt, Alk ein Alkandiylrest ist und Xc O, S, NH oder substituiertes NH bedeutet (Kennis et al., US-Patent 4,957,916).

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl razemische als auch optisch aktive Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine der Formel
worin die Gruppe L-N(X)-CH&sub2;)n an die 7- oder 8-Stellung gebunden ist und worin
Z H oder Cl ist;
Y O oder S ist;
n 1, 2, 3 oder 4 ist;
und L und X getrennt genommen sind, X H oder ein (C&sub1;- C&sub2;)Alkylrest ist und L R(CH&sub2;)mCO ist, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und R ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-, (C&sub3;-C&sub7;)Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Benzofuranyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Norbornylmethylrest oder eine Gruppen, die am aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit Fluor-, Chlor-, (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl- oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxyresten substituiert ist, bedeutet oder
L und X zusammengenommen sind und
bedeuten, worin Y¹ CH&sub2;, S, O oder NH ist; Y² und Y³ getrennt genommen sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methylreste bedeuten oder worin Y² und Y³ zusammengenommen (CH&sub2;)q bedeuten; p 1 oder 2 ist; q 2, 3, 4 oder 5 ist und r 0 oder 1 ist;
ist, worin s 0 oder 1 ist und ... eine Bindung oder keine Bindung bedeutet;
ist, worin X¹ CH oder N ist;
ist, worin R¹, R² und R³ jeweils unabhängig H oder CH&sub3; bedeuten und ... eine Bindung oder keine Bindung bedeutet;
ist, worin R&sup4; ein Phenylrest oder ein mit F, Cl, (C&sub1;-C&sub2;)- Alkyl- oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxyresten substituierter Phenylrest ist; oder
ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon.
Bei diesen Verbindungen kann die in Position 7 oder 8 substituierte Gruppe des Pyridopyrazinringsystems entweder cis oder trans zu dem 9a-Wasserstoff sein. Wenn der Substituent in Position 8 ist, sind bei bevorzugten Verbindungen, wegen der Leichtigkeit der Herstellung und der allgemein besseren Aktivität, der Substituent in Position 8 und der Wasserstoff in Position 9a in trans-Stellung zueinander oder anders angegeben, stehen die Wasserstoffatome an Position 8 und 9a in cis-Stellung zueinander. Bevorzugte Bedeutungen für Y und Z sind im allgemeinen Sauerstoff und Wasserstoff. Wenn L und X getrennt sind, ist die bevorzugte Bedeutung für X Wasserstoff und die bevorzugten Bedeutungen für L sind R(CH&sub2;)nCO, worin R ein Phenyl- oder (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylrest ist und n 1 oder 2 ist. Wenn L und X zusammengenommen werden, entspricht die bevorzugte Bedeutung für L und X der obigen Teilformel (a), insbesondere die Verbindungen, worin Y¹ CH&sub2; ist, p und r jeweils 1 sind und Y² und Y³ zusammengenommen sind.
Es versteht sich für den Fachmann, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in razemischer als auch in optisch aktiver Form existieren können. Bei den Verbindungen, bei denen der Wasserstoff-Substituent an Position 7 in trans-Stellung zu dem Wasserstoff in Position 9a ist, sind die Verbindungen mit der absoluten stereochemischen Formel:
allgemein aktiver als ihre Enantiomeren (Spiegelbilder). In Formel (Ia) ist die stereochemische Bezeichnung, ohne Ausnahme, 9aS, während die stereochemische Bezeichnung an Position 7 variiert, abhängig von den exakten Bedeutungen für n, L und X. Jedoch ist dann, wenn n in der Formel (Ia) 2 ist, die letztere stereochemische Bezeichnung unveränderlich 7S.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Behandeln psychotischer Patienten mit einer neuroleptischen Menge einer Verbindung der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung ist auch auf Zwischenprodukte gerichtet, die nützlich sind zur Synthese der Verbindungen der Formel (I), die wie folgt dargestellt werden können:
worin Z, Y und n wie oben definiert sind und
Z¹ NHX, OH, OSO&sub2;R&sup5;, N&sub3;, CN oder
ist, worin X, Y¹, Y², Y³, p und r wie oben definiert sind und R&sup5; ein (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl-, Phenyl- oder Tolylrest ist; mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Z¹ CN ist, n eine andere Bedeutung als 4 hat.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung läßt sich leicht durchführen, weil es verschiedene Verfahren gibt, die ganz allgemein bei der Herstellung der vorliegenden antipsychotischen Mittel der Formel (I) anwendbar sind.
Ein ziemlich allgemein nützlicher Vorläufer ist eine Amino- Verbindung der Formel
worin n, X und Y wie oben definiert sind. Wenn bei dem von Formel (I) abgeleiteten Produkt L und X getrennt sind, ist dies das bevorzugte Herstellungsverfahren, da das Amin der Formel (VII) leicht acyliert wird, unter Verwendung einer aktivierten Form einer Säure der Formel R(CH&sub2;)mCOOH, z.B. als Säurechlorid, Säureanhydrid oder klassisches gemischtes Anhydrid, das durch Wechselwirkung der Säure mit einem Alkoxy- oder Phenoxychlorformiat gebildet wird, oder durch ein klassisches eine Peptidbindung bildendes Reagenz, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid aktiviert wird. Wenn bei dem abgeleiteten Produkt L und X zusammengenommen sind, wird das primäre Amin der Formel (VII), worin X notwendigerweise Wasserstoff ist, mit einem Überschuß eines entsprechenden cyclischen Anhydrids erhitzt, um eine Verbindung zu bilden, worin L und X zusammengenommen sind, um einen Direst der obigen Formeln (a), (b), (c) oder (d) zu bilden. Alternativ werden diese cyclischen Imide hergestellt durch Reaktion von im wesentlichen einem Äquivalent des cyclischen Anhydrids, im allgemeinen unter milderen Temperaturbedingungen, um eine Halbamid-Halbsäure als Zwischenprodukt zu bilden, die dann durch Erhitzen mit einem leicht erhältlichen Anhydrid, wie z.B. Essigsäureanhydrid, cyclisiert wird. Wenn L und X zusammengenommen sind, um einen Direst der obigen Formeln (e) oder (f) zu bilden, können die Verbindungen (I) ähnlich aus Vorläufern hergestellt werden, die in geeigneter Weise mit nukleophilen austauschbaren Gruppen disubstituiert sind, wie z.B. Chlor, Brom oder Methansulfonyloxygruppen, in Gegenwart einer Base, die die gleichzeitig erzeugte Säure neutralisiert. Die für solche nukleophilen Austauschreaktionen geeigneten Bedingungen sind unten im Detail angegeben. Wenn L und X zusammengenommen sind unter Bildung der Gruppe der obigen Formel (g), können die Verbindungen (I) hergestellt werden aus der entsprechenden Sulfonsäure, die in geeigneter Weise mit einer nukleophilen austauschbaren Gruppe substituiert ist, durch eine zweistufige nukleophile Austauschreaktion und anschließende Cyclisierung des entstehenden Amins/der entstehenden Sulfonsäure, z.B. durch Erhitzen in überschüssigem Essigsäureanhydrid.
Die erforderlichen Aminovorläufer der Formel (a) werden hergestellt mit den unten in großem Umfang beispielhaft aufgeführten Verfahren. Wenn optisch aktive Produkte erwünscht sind, kann das Vorläuferamin über seine diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure aufgetrennt werden, wie unten beispielhaft angeführt.
Weiterhin sind ziemlich allgemein nützliche Vorläufer solche der Formel
worin n und Y wie oben definiert sind und D eine nukleophile austauschbare Gruppe ist, wie z.B. Chlor, Brom oder eine Methansulfonyloxygruppe. Die letzteren sogenannten Mesylatester sind bevorzugt, da sie leicht erhältlich sind aus dem entsprechenden Alkohol, dessen Herstellung unten ausführlich beispielhaft beschrieben ist. Wenn bei dem abgeleiteten Produkt der Formel (I) L und X zusammengenommen werden, ist dies das bevorzugte Verfahren, da die erforderlichen nukleophilen Austauschgruppen allgemein leicht erhältlich sind. Wenn L und X zusammengenommen ein Imid oder ein cyclisches Sulfonamid bilden, sind die bevorzugten Reagenzien die anionischen Derivate der entsprechenden Imide, z.B.:
Wenn L und X zusammen sich von einem einfachen Piperidinderivat ableiten d.h.
wird im allgemeinen das freie Amin statt der entsprechenden anionischen Form verwendet. Solche nukleophilen Austauschreaktionen werden typischerweise mit einem Überschuß eines der Reagenzien durchgeführt, um diese Reaktion der zweiten Ordnung innerhalb eines vernünftigen Zeitraumes zum Abschluß zu bringen. Dies ist gewöhnlich ein Überschuß des am leichtesten erhältlichen Reagenzes, was im vorliegenden Fall im allgemeinen das Imidanion oder das Amin ist. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt in Gegenwart eines Überschusses von mindestens einem Moläquivalent einer Base, um das Moläquivalent an Säure, das als Nebenprodukt erzeugt wird, zu neutralisieren. Dies kann das Aminreagenz selbst sein oder eine stärkere, relativ nicht nukleophile Base, wie z.B. Triethylamin oder 2,6-Lutidin. Der nukleophile Austausch wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in einem, das relativ polar ist, um die Reagenzien zu solubilisieren und eine schnellere Reaktion zu fördern. Die Temperatur ist nicht kritisch, wird aber allgemein in einem Bereich oberhalb Raumtemperatur liegen, um eine möglichst schnelle Reaktionsgeschwindigkeit zu fördern, wird aber nicht so hoch sein, daß unerwünschte Nebenreaktionen und ein Abbau gefördert werden.
Die bei den präparativen Verfahren verwendeten Alkohole sind leicht erhältlich aus den entsprechenden cis- und trans-Piperidindicarbonsäureestern, wie ausführlich unten beispielhaft angeführt. Solche Alkohole werden gegebenenfalls durch Bildung der diastereomeren Ester mit optisch aktiven Säuren aufgetrennt. Solche Ester sind allgemein trennbar, z.B. durch übliche chromatographische Methoden. Wenn sie einmal getrennt sind, werden die diastereomeren Ester hydrolysiert, was den gewünschten optisch aktiven Alkohol liefert.
Ein drittes allgemeines Verfahren ist es, eine Vorläuferverbindung der Formel:
worin n, L und X wie oben definiert sind, mit dem entsprechenden 3-Chlorbenzo[d]isoxazol/isothiazol-Derivat der Formel
worin Y und Z wie oben definiert sind, umzusetzen. Diese Reaktion wird unter im wesentlichen denselben nukleophilen Austauschbedingungen durchgeführt, die oben für die Reaktion bestimmter Piperidinderivate mit Halogen- oder Mesylat-Derivaten der Formel (VIII) beschrieben wurden.
Wiederum wird das erforderliche Ausgangsamin der Formel (IX) im allgemeinen mit üblichen Methoden aus dem entsprechenden cis- oder trans-Piperidindicarboxylatdiester hergestellt. Wiederum sind die basischen Aminoverbindungen der Formel (IX) geeignete Substrate für eine übliche optische Auflösung in Form der diastereomeren Salze, die mit einer optisch aktiven Säure gebildet werden.
Alle klinisch wirksamen antipsychotischen Mittel blockieren Dopamin, das an D-2-Rezeptoren bindet, und zeigen einen funktionellen Antagonismus zu durch Dopamin vermitteltem Verhalten bei Tieren. Obwohl die Standard-Antipsychotika mit einer großen Vielzahl von Neutrotransmitter-Rezeptoren eine Wechselwirkung eingehen, ist ihre Wirksamkeit bei der Blockierung der D-2-Bindung die einzige Aktivität, die eine hochsignifikante Beziehung mit der oralen klinischen Dosierung zeigt (Creese et al., Science, 192:481-483, 1976). Es wird angenommen, daß diese klinische Wirkung aus Wirkungen auf mesolimbische-mesocorticale Dopamin-Projektionen im Vorhirn, insbesondere der Hemmung der Dopaminüberempfindlichkeit, die durch eine erhöhte Rezeptordichte verursacht wird, resultiert, wie es in post-mortem-Untersuchungen von Gehirnen von Schizophrenen gezeigt wurde (Lee et al., Nature, 274:897, 1978).
Die relative Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), die Bindung an den D-2-Rezeptoren zu verdrängen, wurde bestimmt mit Standard-Bindungstechniken mit Radioligand-Homogenaten, wie folgt. Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (3 pro Test) wurden enthauptet, die Gehirne wurden schnell entfernt und Putamen/Nucleus caudatus herausgeschnitten. Das Gewebe wurde in 50 Volumina eiskaltem 50 mm Tris-HCl-Puffer, der 100 mm NaCl und 1 mm MgCl&sub2; enthielt und auf pH 7,2 eingestellt war, homogenisiert. Diese Mischung wurde zweimal mit 20.000 x g jeweils 15 Minuten zentrifugiert, der Überstand wurde jedesmal verworfen und das Pellet in frischem Puffer unter Homogenisierung resuspendiert. Das endgültige Pellet wurde in Puffer auf eine Konzentration von 5,6 mg/ml resuspendiert. Diese Gewebesuspension wurde dann in Röhrchen gegeben, die eine vorgegebene Konzentration an 3H-Spiroperidol (0,2 nm) und verschiedene Konzentrationen des Testarzneimittels enthielten. Andere Röhrchen enthielten nur Puffer ("gesamt") oder eine Sättigungskonzentration an (+)-Butaclamol (10 mm = "Leerwert"). Die Röhrchen (Endvolumen 1,0 ml) wurden 15 Minuten bei 37ºC inkubiert, dann schnell im Vakuum durch Glasfaserfilter filtriert und mit 12 ml eiskaltem Puffer in einem Brandel-Cell-Harvester gespült. Die Filter wurden dann entfernt und in einem Szintillationszähler ausgezählt unter Verwendung von 5 ml Beckman ReadySafe-Szintillations- Flüssigkeit. Die sich ergebenden Zählraten wurden dann verwendet, um die IC&sub5;&sub0; oder die extrapolierte Konzentration des Testarzneimittels, die notwendig ist, um die Hälfte der Bindung zu hemmen, für jede in Frage stehende Verbindung zu ermitteln. (Methode von Leysen et al., Biochemical Pharmacology, 27:307-316 (1978)).
Die antipsychotische Aktivität der vorliegenden Verbindungen wird auch gezeigt durch ihre neuroleptische Aktivität unter Verwendung von Methoden, die auf Standardverfahren beruhen. Bei einer Methode werden erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten mit geeigneten Dosen der Testverbindung durch subcutane Injektion vorbehandelt. Eine halbe Stunde später erhalten alle Ratten intraperitoneal 1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid, gelöst in 0,1 % Ascorbatlösung. Die Ratten werden gemäß der folgenden Stereotypskala 5, 15, 25, 35 und 45 Minuten nach der Apomorphininjektion bezüglich ihres Verhaltens beurteilt: 0 = lebhaft, bewegt sich aber nicht, 1 = bewegt sich im Käfig, 2 = diskontinuierliches schnüffelndes Verhalten, 3 = kontinuierliches Schnüffeln mit diskontinuierlichen oralen Bewegungen und 4 = kontinuierliche leckende und kauende Bewegungen. Verbindungen mit neuroleptischer Aktivität senken die Gesamt-Stereotyp-Bewertung der mit Arzneimittel behandelten Gruppen, bezogen auf nicht behandelte Kontrollratten im Verhältnis zur Wirksamkeit als Antagonist des Dopamin-Rezeptors.
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie geeignet zur Behandlung von psychotischen Störungen bei menschlichen Patienten. Zum Beispiel sind diese Verbindungen geeignet, um psychotische Störungen des schizophrenen Typs zu behandeln, und insbesondere sind die Verbindungen geeignet, um solche Symptome wie Angst, Unruhe, übermäßige Aggression, Spannung und soziale oder emotionale Einkapselung bei psychotischen Patienten aufzuheben oder zu verbessern.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis an einen Menschen verabreicht. Diese Zusammensetzungen werden oral oder parenteral verabreicht. Die parenterale Verabreichung schließt insbesondere die intravenöse und intramuskuläre Verabreichung ein. Zusätzlich ist bei einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, das Gewichtsverhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Träger normalerweise im Bereich von 1:6 bis 2:1 und vorzugsweise 1:4 bis 1:1. Jedoch wird für jeden gegebenen Fall das Verhältnis, abhängig von solchen Faktoren wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der vorgesehenen Dosierung und dem genauen Verabreichungsweg, ausgewählt.
Für die orale Verwendung eines neuroleptischen Mittels der Erfindung werden die Verbindungen z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung können Träger, die verwendet werden können, Lactose und Maisstärke einschließen, und Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat können zugegeben werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung erforderlich sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln vereinigt werden. Falls erwünscht, können bestimmte Süßstoffe und/oder Aromastoffe zugegeben werden. Für die intramuskuläre und intravenöse Verwendung können sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt werden, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so kontrolliert werden, daß das Präparat isotonisch wird.
Wenn ein erfindungsgemäßes Mittel für einen menschlichen Patienten verwendet werden soll, um eine psychotische Störung zu behandeln, wird die tägliche Dosierung normalerweise von dem verschreibenden Arzt bestimmt. Außerdem wird die Dosierung mit dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des einzelnen Patienten variieren, ebenso wie mit der Schwere der Symptome des Patienten. Jedoch ist in den meisten Fällen eine wirksame Menge zur Behandlung einer psychotischen Störung eine tägliche Dosierung im Bereich von etwa 1 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 100 mg, in einer einzelnen Dosis oder verteilten Dosen, oral oder parenteral. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Die folgenden Beispiele dienen nur der weiteren Erläuterung. Die hier verwendete Nomenklatur, einschließlich der Bezeichnung der relativen Stereochemie (R*,S*) und der absoluten Stereochemie (R,S) erfolgt gemäß Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York.

Beispiel 1

Razemisches Dimethyl-trans-1-(2-(phthalimido)-ethyl)- piperidin-2,5-dicarboxylat

Zu einer gut gerührten biphasischen Mischung, die aus Natriumcarbonat (500 g, 4,72 mol) in Wasser (3 l) und trans-2,5-Piperidin-dicarboxylatdimethylester-hydrochlorid (280 g, 1,18 mol) in Methylenchlorid (4,5 l) besteht, wurde eine Lösung von 2-Phthalimidoethyltriflat (4,17 g, 1,29 mol) in Methylenchlorid (3 l) in einem stetigen Strom 3 Stunden lang zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit frischem Methylenchlorid (3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 l), dann mit Kochsalzlösung (3 l) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der gesamte Rückstand wurde in rückfließendem Ether (3 l) unter heftigem Rühren 15 Minuten lang verrieben. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in Hexane (3 l) gegossen, und die entstehende Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der entstehende farblose Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, und der Filterkuchen wurde mit Hexan (1 l) gewaschen. Das Trocknen im Vakuum lieferte 437,3 g (99,1 % Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
DC Rf (Ethylacetat/Methylenchlorid = 1:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,5.

Beispiel 2

Razemisches Methyl-(7R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3H- pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylat

Zu einer gut gerührten Suspension des Titelprodukts von Beispiel 1 (194 g, 0,52 mol) in Methanol (3 l), wurde Hydrazinmonohydrat (57,1 g, 1,14 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Methylenchlorid (2 l) wurde zugegeben, und die entstehende Mischung wurde heftig eine Stunde lang gerührt.
Die entstehenden weißen Feststoffe wurden abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid (1 l) gewaschen, bevor er verworfen wurde. Das Einengen im Vakuum des Filtrats lieferte einen farblosen Feststoff, der granuliert wurde und dann heftig in rückfließendem Methylenchlorid (3 l) 10 Minuten lang gerührt wurde. Die gekühlte Mischung wurde filtriert, und das entstehende Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was die vorliegende Titelverbindung lieferte (89,4 g, 81,6 % Ausbeute) als elfenbeinfarbener Feststoff.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,38.

Beispiel 3

Razemisches (7R*,9aS* )-Perhydro-7-(hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer gerührten Aufschlämmung des Amidesters als Titelprodukt von Beispiel 2 (244 g, 1,15 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 5,5 l) wurde eine 1,0 m Lösung von Lithium-Aluminiumhydrid (2,33 l, 2,33 mol) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter 40ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach vorsichtiger tropfenweiser Zugabe von Wasser (90 ml) zu dem Ansatz (gekühlt auf Umgebungstemperatur) folgte die Zugabe von 15 % wäßrigem Natriumnydroxid (90 ml) und schließlich von noch mehr Wasser (270 ml), dann wurde die Mischung eine Stunde gerührt. Unlösliche anorganische Salze wurden durch Filtration entfernt, und das entstehende Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was die vorliegende Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs lieferte (179,4 g, 90,6 % Ausbeute), der ausreichend rein war zur Verwendung in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 3:1:0,1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,19.

Beispiel 4

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-perhydro- 7-(hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine gerührte Lösung des als Titelprodukt von Beispiel 3 genannten Alkoholamins (179,4 g, 1,05 mol), 3-Chlor-1,2- benzo[d)isoxazol (194,2 g, 1,26 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 197,9 g, 1,30 mol) in Pyridin (400 ml) wurde 18 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf 35ºC wurden Wasser (3 l), Methylenchlorid (2,5 l) und schließlich gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat (2 l) zugegeben, und die entstehende biphasische Mischung wurde 3 Stunden heftig gerührt. Der lohfarbene feste Niederschlag, der sich während des Rührens bildete, wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde vor dem Trocknen in Vakuum zuerst mit Wasser und dann mit Hexan (jeweils 1 l) gewaschen. Das Verreiben der gesamten Probe (216 g) mit Isopropylalkohol (630 ml) und die anschließende Filtration und das Trocknen im Vakuum lieferte die vorliegende Titelverbindung (154,5 g, 51 % Ausbeute) als hellohfarbenes Pulver, das ausreichend rein war zur Verwendung in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,50.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,1, 129,5, 122,3, 122,1, 116,2, 110,5, 66,3, 60,3, 58,7, 54,7, 48,3, 39,1, 29,0, 26,7.

Beispiel 5

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-perhydro- 7-(methansulfonyloxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer gekühlten (5ºC) und gerührten Aufschlämmung des als Titelprodukt von Beispiel 4 genannten Alkohols (154,0 g, 0,54 mol) und von Triethylamin (81,76 ml, 59,6 g, 0,589 mol) in Methylenchlorid (3,0 l) wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (43,55 ml, 64,5 g, 0,563 mol) in Methylenchlorid (350 ml) tropfenweise 30 Minuten lang zugegeben. Ein Überprüfen der Reaktionsmischung mit DC (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray) nach einer weiteren halben Stunde Rühren zeigte eine unvollständige Reaktion. Die Reaktion war innerhalb von einer halben Stunde nach Zugabe eines zweiten Anteils Triethylamin (8,23 ml, 6,0 g, 59,3 mmol) abgeschlossen, und Methansulfonylchlorid (4,32 ml, 6,4 g, 55,9 mmol) wurde tropfenweise als Methylenchloridlösung (20 ml) zugegeben. Wasser (3 l) und Methylenchlorid (1,5 l) wurden zugegeben, und die biphasische Mischung wurde heftig gerührt vor der Auftrennung der organischen und wäßrigen Phase. Der wäßrige Teil wurde dann extrahiert mit einem frischen Teil Methylenchlorid (1,5 l). Die organischen Extrakte wurden dann vereinigt, mit Kochsalzlösung (zweimal mit 2 l Anteilen) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen im Vakuum lieferte die vorliegende Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff (178,0 g, 90,2 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,24. MS m/z 365,1 (M, C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 116,0, 110,5, 71,9, 59,9, 57,7, 54,0, 53,3, 48,1, 37,4, 35,9, 28,4, 26,2.

Beispiel 6

Razemisches (7S*,9aS* )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(cyanomethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine gerührte Lösung des Mesylat-Titelprodukts von Beispiel 5 (177,5 g, 0,486 mol) und Natriumcyanid (35,7 g, 0,729 mol) in N,N-Dimethylformamid (3,0 l) wurde 18 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der entstehende lohfarbene feste Rückstand wurde in einer biphasischen Mischung aus Wasser/Methylenchlorid (jeweils 2,5 l) gelöst. der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 10 eingestellt (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat). Die Phasen wurden dann getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit einem frischen Teil Methylenchlorid (1,5 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (zwei 1 l Anteile) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was die vorliegende Titelverbindung als lohfarbenen Feststofflieferte (137,3 g, 95,3 % Ausbeute).
DC Rf (Ethylacetat/Hexan = 1:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,20.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,0, 129,6, 122,4, 122,0, 117,9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,9, 53,3, 48,1, 32,9, 29,6, 28,7, 22,1. In diesem Produkt sind die Wasserstoffatome 7,9a immer noch trans.
Mit der gleichen Methode wird das im Titel von Beispiel 24 genannte Mesylatprodukt in das entsprechende Nitril, das razemische (7R*,9aS* )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-cyanopropyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin, umgewandelt, bei dem auch die Wasserstoffsubstituenten 7 und 9a in trans- Stellung sind.

Beispiel 7

Razemisches (7S*,9aS* )-7-(2-Aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer gerührten Mischung des Nitril-Titelproduktes von Beispiel 6 (136,9 g, 0,462 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,5 l), wurde eine 1,0 m Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Tetrahydrofuran (693 ml, 0,693 mol) tropfenweise eine Stunde lang zugegeben. Der Ansatz wurde am Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt, dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und schließlich durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser/Tetrahydrofuran (26 ml bzw. 30 ml), 15% wäßrigem Natriumhydroxid (26 ml) und Wasser (80 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt. Wasserfreies Natriumsulfat (400 g) wurde zugegeben&sub1; und die anorganischen Salze wurden filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (800 ml) und Methylenchlorid (1 l) gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit dem Filtrat vereinigte und die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, was die vorliegende Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs lieferte (131,9 g, 95 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 9:1:0,1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray):
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1, 116,2, 110,4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 33,9, 30,7, 29,4.
Mit derselben Methode wird das 3-Cyanopropyl-substituierte Produkt des vorhergehenden Beispiels in das entsprechende 4-Aminobutyl-Derivat umgewandelt, das wiederum in die entsprechenden Imidderivate mit den Methoden der Beispiele 10 bis 12 umgewandelt wird.

Beispiel 8

Optisch aktives (7S,9aS)-7-(2-Aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Das razemische Titelamin von Beispiel 7 (131,5 g, 0,438 mol) wurde in rückfließendem Ethanol (2,4 l) gelöst. S-(+)-Mandelsäure (66,6 g, 0,438 mol) wurde zugegeben, was eine klare Lösung lieferte, die langsam abkühlen gelassen wurde und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde. Der farblose kristalline Niederschlag wurde filtriert, und der Kuchen wurde dreimal mit 300 ml Anteilen von Diethylether gewaschen. Das Trocknen im Vakuum lieferte 92,6 g eines farblosen kristallinen (teilweise aufgetrennten) Salzes; Schmelzpunkt 205 bis 210ºC. Die gesamte Probe wurde dann in Ethanol (1,8 l) eine Stunde am Rückfluß erhitzt, was eine Lösungssuspension lieferte, die filtriert wurde, nachdem sie auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen wurde. Das Waschen des Filterkuchens mit zwei 300 ml Anteilen Diethylether und anschließendes Trocknen im Vakuum lieferten 75,6 g eines farblosen kristallinen Salzes; Schmelzpunkt 214 bis 217ºC, dessen optische Auftrennung weiter fortgeschritten war und führte zur Isolierung des 7S,9aS-(-)-Enantiomers als S-(+)-Mandelsäuresalz. Wiederum wurde die gesamte Probe in Ethanol (1,0 l) 0,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 18 Stunden stehengelassen. Die Filtration und ein anschließendes Waschen des Filterkuchens mit Diethylether und Trocknen im Vakuum lieferte 66,3 g farblose Kristalle; Schmelzpunkt 216 bis 218ºC. Das eben beschriebene Kristallisations-Verfahren unter Verwendung von 1 l Ethanol als Kristallisations-Lösungsmittel wurde fünf weitere Male wiederholt, was 45,1 g des aufgetrennten S-(+)-Mandelsäuresalzes des 7S,9aS-(-)-Enantiomers lieferte; Schmelzpunkt 223 bis 224ºC. Die gesamte Probe wurde in einer biphasischen Mischung aus Methylenchlorid (2,5 l)/Wasser (1,4 l), deren pH auf 9 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), gelöst. Die Phasen wurden getrennte und der wäßrige Teil wurde mit 2 l frischem Methylenchlorid extrahiert. Das Einengen im Vakuum der mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten vereinigten organischen Extrakte lieferte die vorliegende Titelverbindung mit den Wasserstoff-Substituenten 7 und 9a in trans-Stellung (29,9 g, 45,4 % Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff.
[alpha]D²&sup0; -8,65º (c = 3,73, Methylenchlorid).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: identisch zu dem des razemischen Amins.
Die optische Auftrennung des razemischen (+)-Amins des vorliegenden 7S,9aS-(-)-amins wurde bestätigt durch ¹&sup9;FNMR- Vergleichsuntersuchungen des chiralen Mosher-Amidderivats mit dem entsprechenden Derivat des 7R,9aR-(+)-Gegenstücks (dem Produkt von Beispiel 9). Einzel-Kristall-Röntgenbeugungs-Untersuchungen des letzteren Mosher-Amidderivats bestätigten die absolute Stereochemie der beiden Titelprodukte des vorliegenden Beispiels und von Beispiel 9.

Beispiel 9

Optisch aktives (7R,9aR)-7-(2-Aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Lösung des im Titel von Beispiel 7 genannten razemischen Amins (1,40 g, 3,79 mmol) und von R-(-)-Mandelsäure (577 mg, 3,79 mmol) in Ethanol (24 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden stehengelassen, wobei sich während dieser Zeit ein schwerer kristalliner Niederschlag bildete. Der kristalline Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet (270 mg). Die gesamte Probe wurde in heißem Ethanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 4 ml eingeengt und bei Umgebungstemperatur 18 Stunden stehengelassen bis zur vollständigen Kristallisation. Die kristalline Masse wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was das R-(-)-Mandelsäuresalz des vorliegenden im Titel genannten 7-R,9aR-(+)-Amins lieferte, 107 mg (12,5 % Ausbeute); Schmelzpunkt 218 bis 222ºC;
[alpha]D²&sup0; -19,6º (c = 0,56, Methanol).
Die gesamte Probe wurde in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (8 ml bzw. 4 ml), deren pH auf 9,5 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), gelöst. Der abgetrennte organische Extrakt wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, was das aufgetrennte rechtsdrehende Amin lieferte (51 mg, 7,3 % Gesamtausbeute) in Form eines farblosen amorphen Feststoffs.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 9:1:0,1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,28; [alpha]D²&sup0; + 7,86º (c = 1,22, Methylenchlorid).

Beispiel 10

Kupplungsmethode A

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (2-(3,3-tetramethylenglutarimido)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem im Titel von Beispiel 7 genannten razemischen Amin (465 mg, 1,54 mol) und 3,3-Tetramethylenglutaranhydrid (290 mg, 1,70 mmol, Aldrich Chemical Co.) in Xylolen (6 ml, Siedebereich 139 bis 144ºC) wurde heftig 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Xylol- Lösung wurde sorgfältig dekantiert von unlöslichem Teer, der sich während des Reaktionszeitraums gebildet hatte, und der Teer wurde dann gründlich mit einem frischen Teil von Xylolen (4 ml) extrahiert. Die vereinigten Xylolteile wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt (0,65 g). Die Blitzchromatographie der gesamten Probe (20 g Silikagel, 32 bis 63 mesh; Eluieren anfangs mit Ethylacetat/Hexan = 1:1; mit abnehmendem Hexangehalt des Elutionssystems während des Verlaufs der Chromatographie, was zu reinem Ethylacetat für die Elution am Ende führte), lieferte die Titelverbindung (75 mg, 10,8 % Ausbeute) in Form eines farblosen amorphen Feststoffs.
DC Rf (Ethylacetat-Elution, Kaliumpermanganatspray): 0,25.

Beispiel 11

Kupplungsmethode B

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (2-(3,3-trimethylenglutarimido)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem razemischen Aminprodukt von Beispiel 7 (98 mg, 0,326 mmol) und 3,3-Tetramethylenglutaranhydrid (55 mg, 0,359 mmol) in "Xylolen" (4,0 ml, Siedebereich 139 bis 144ºC), wurde gerührt und 15 Minuten auf 150ºC erhitzt. Das Xylol-Lösungsmittel wurde sorgfältig im Vakuum entfernt (ein beträchtliches Schäumen trat auf), was das rohe, nicht cyclisierte Säureamid als Zwischenprodukt in Form eines bernsteinfarbigen Feststoffs lieferte. Eine dehydratisierende Cyclisierung der gesamten Probe wurde in Essigsäureanhydrid (1,0 ml) durchgeführt, indem die Reaktionsmischung 2,5 Stunden auf 100 bis 110ºC erwärmt wurde. Das Einengen der Mischung im Vakuum lieferte einen festen Rückstand, der aus Isopropanol kristallisiert wurde, was 48,0 mg (33,7 % Ausbeute) der vorliegenden Titelverbindung lieferte; Schmelzpunkt 163,9 bis 165,3ºC.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 171,7, 164,0, 161,0, 129,5, 122,2 (2), 116,0, 110,0, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 37,4, 35,1, 34,1, 32,7, 31,1, 30,4, 29,3, 14,7.

Beispiel 12

Kupplungsmethode B

Optisch aktives (7S,9aS)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro- 7-(2-(3,3-tetramethylenglutarimido)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem Titelprodukt von Beispiel 8,7S,9aS(-)-Amin (1,53 g, 5,09 mmol), und 3,3-Tetramethylenglutaranhydrid (0,94 g, 5,59 mmol, Aldrich Chemical Co.) in Xylolen(60 ml, Siedebereich 139 bis 144ºC) wurde 15 Minuten gerührt und auf 150ºC erwärmt.Die Xylole wurden sorgfältig im Vakuum entfernt (erhebliches Schäumen trat auf), was das rohe, nicht cyclisierte Säureamid als bernsteinfarbigen Feststoff lieferte [DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Iodplatinatspray): 0,45], der ausreichend rein war für die Imidbildung ohne Reinigung. Die gesamte Probe wurde 2,5 Stunden in Essigsäureanhydrid (42 ml) bei 100 bis 110ºC gerührt und erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, was einen festen Rückstand lieferte, der in einer gut gerührten Mischung zwischen Methylenchlorid und Wasser (60 ml bzw. 50 ml), deren pH auf 9,5 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit einem gleichen Volumen an frischem Methylenchlorid extrahiert. Das Einengen im Vakuum der vereinigten organischen Extrakte lieferte einen gelben Feststoff. Die Blitzchromatographie der gesamten Probe (30 g Silikagel, 32 bis 63 mesh; wobei anfangs mit Methylenchlorid eluiert wurde und dann Methanol zugegeben wurde, um die Polarität des Elutionssystems zu erhöhen bis zu einem endgültigen Methylenchlorid/Methanol-Verhältnis von 97:3 bezogen auf Volumen) lieferte die reine (Untersuchung mit DC in einer Vielzahl von Elutionssystemen; Kaliumpermanganat-Spray) Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (1,40 g, 61 % Ausbeute).
[alpha]D²&sup0; -4,6º (c = 2,3, Methylenchlorid).
DC Rf (Ethylacetat; Kaliumpermanganat-Spray): 0,25. HRMS
m/z 450,2639 (M, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;O&sub3;N&sub4;).
¹³C-NHR (CDCl&sub3;) δ 172,1, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2 (2), 116,2, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 39,5, 37,5, 37,4, 34,23, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.
Eine 230 mg Probe des amorphen Produkts wurde zweimal aus Isopropanol (2 ml Anteile) kristallisiert, was 150 mg (65,2 % Ausbeute) farblose Kristalle lieferte; Schmelzpunkt 157 bis 158ºC. Die spektroskopischen Eigenschaften und die optische Drehung des amorphen und kristallinen Materials waren identisch. Ein enantioselektiver, quantitativer Hochleistungsflüssig-Chromatographie-(HPLC)-Test wurde entwickelt unter Verwendung einer Säule vom Chiraltyp AGP (α&sub1;- Glykoprotein) (mobile Phase: 0,01 in wäßriges Dihydrogenkaliumphosphat/Acetonitril/Dimethyloctylamin = 900:100:0,2; Durchflußrate: 0,9 ml/Minute; Ultraviolett-HPLC-Detektor bei 215 nm Wellenlänge). Dieser Test zeigte, daß die optische Reinheit der Titelverbindung ≥ 95 % war.

Beispiel 13

Mesylatsalz

69,6 mg (0,154 mmol) des amorphen Titelprodukts von Beispiel 12 wurden in Ethylacetat (1ml) gelöst. Methansulfonsäure (16,6 mg, 0,170 mmol; 98 %, Aldrich Chemical Co.), wurde zugegeben, und die entstehende Lösung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein schwerer kristalliner Niederschlag bildete. Das Produkt wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was das Monomesylatsalz des Titelprodukts von Beispiel 12 in Form farbloser Nadeln lieferte, 54 mg (63,9 % Ausbeute); Schmelzpunkt 211 bis 212ºC.
[alpha]D²&sup0; -3,7º (c = 2,1, Methylenchlorid).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 172,5, 164,2, 159,7, 130,2, 123,1, 121,4, 115,3, 110,7, 61,4, 59,6, 52,3, 50,5, 45,7, 44,6, 39,6, 37,5, 36,0, 31,4, 31,1, 28,6, 26,1, 24,2.
Der Versuch wurde in größerem Maßstab wiederholt (468 mg, 1,04 mmol), was das identische kristalline Produkt lieferte (500 mg) in 88 % Ausbeute.
Die optische Reinheit dieses Monomesylatsalzes wurde bestimmt als ≥ 98 % mit dem in Beispiel 12 beschriebenen quantitativen enantioselektiven HPLC-Test.

Beispiel 14

Optisch aktives (7R,9aR)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro- 7-(2-(3,3-tetramethylenglutarimido)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 12 wurde das rechtsdrehende Aminprodukt von Beispiel 9 (25 mg, 0,083 mmol) in das vorliegende Titelprodukt (15 mg, 40 % Ausbeute) umgewandelt, das als farbloser amorpher Feststoff isoliert wurde.
DC Rf (Ethylacetat, Kaliumpermanganat-Spray): 0,25.
[alpha]D²&sup0; + 3,63º (c = 0,77, Methylenchlorid).
Es wurde gefunden, daß die optische Reinheit der Titelverbindung ≥ 95 % war, mit dein enantioselektiven HPLC-Test, der in Beispiel 12 beschrieben wurde.

Beispiel 15

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (2-(cyclohexylmethylcarbonylamino)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer gut gerührten Lösung von Cyclohexylessigsäure (35 mg, 0,25 mmol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methylenchlorid (2 ml), wurden 1-Hydroxybenzotriazol (37 mg, 0,25 mmol), 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)- carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (145 mg, 0,34 mmol, Aldrich Chemical Co.) und das Amin-Titelprodukt von Beispiel 7 (51 mg, 0,17 mmol) zugegeben, und die entstehende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (jeweils 10 ml), deren pH auf 9 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), aufgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Blitzchromatographie der gesamten Probe (2,0 g Silikagel, 32 bis 63 mesh; wobei mit Methylenchlorid/Methanol = 97:3, bezogen auf Volumen, eluiert wurde) lieferte die vorliegende Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff, 12 mg (17 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen, Kaliumpermanganat-spray): 0,40. HRMS m/z 424,2854 (M, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub2;N&sub4;).

Beispiel 16

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (2-(2-thenoylamino)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Lösung, bestehend aus dem Amin-Titelprodukt von Beispiel 7 (100 mg, 0,33 mmol), Triethylamin (0,051 ml, 37,2 mg, 0,37 mmol) und 2-Thenoylchlorid (0,039 ml, 53,5 mg, 0,37 mmol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methylenchlorid (5,0 ml) wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wurde zugegeben, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 9,5 eingestellt (wäßriges, gesättigtes Natriumcarbonat). Die Phasen wurden getrennt, und der wäßrige Teil wurde mit einem gleichen Volumen frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Die Blitzchromatographie der gesamten Probe (3,8 g Silikagel, 32 bis 63 mesh; wobei mit Ethylacetat eluiert wurde) lieferte die Titelverbindung in Form eines farblosen amorphen Feststoffs, 16,8 mg (12,3 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,51. HRMS 410,1759 entsprechend dem Masse-Ion C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S.

Beispiel 17

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- ((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

3,3-Tetramethylenglutarimid (18,3 mg, 0,11 mmol) wurde zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (4,4 mg von 60 % Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion; 2,64 mg, 0,11 mmol Natriumhydrid) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 0,5 ml) zugegeben. Der Ansatz wurde 20 Minuten gerührt und unter trockenem Stickstoff auf 60ºC erwärmt. Eine Lösung des Mesylat-Titelprodukts von Beispiel 5 (20 mg, 0,55 mmol) in wasserfreiem DMF (1,0 ml) wurde zugegeben, und die entstehende Mischung wurde 6 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer gut gerührten Mischung von Methylenchlorid/Wasser (jeweils 15 ml), deren pH auf 10 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und schließlich im Vakuum zu einem farblosen amorphen Feststoff eingeengt. Die Kristallisation der gesamten Probe aus Isopropanol lieferte 13,2 mg (55 % Ausbeute) des vorliegenden Titelprodukts; Schmelzpunkt 208 bis 209ºC. HRMS 436,2466, entsprechend dem Masse-Ion C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;.

Beispiel 18

Razemisches (7R*,9aS*)-7-(Azidomethyl)-2-(benzo[d]isoxazol- 3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem Mesylat-Titelprodukt von Beispiel 5 (473 mg, 1,29 mmol) und Natriumazid (170 mg, 2,58 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5,0 ml), wurde 17 Stunden bei 100ºC gerührt. Die heterogene Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt zu einem öligen Rückstand, der dann in einer gut gerührten Mischung von Methylenchlorid/Wasser (jeweils 20 ml), deren pH auf 11,5 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), auf getrennt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was das vorliegende Titelprodukt lieferte (worin die Wasserstoffatome 7 und 9a in trans-Stellung sind) in Form eines hellgelben amorphen Feststoffs (370 mg, 91,2 % Ausbeute).
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 9:2:0,2, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat- Spray): 0,78.
Mit der gleichen Methode wurde das 8R*,9aS* -8-(Methansulfonyloxymethyl)-Titelprodukt von Beispiel 39 in das entsprechende (8R*,9aS*)-8-(Aminomethyl)-Derivat, in dem die Wasserstoffatome 8 und 9a in cis-Stellung sind, umgewandelt.

Beispiel 19

Razemisches (7S*,9aS*)-7-(Aminomethyl)-2-(benzo[d]isoxazol- 3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Lösung des Azid-Titelproduktes von Beispiel 18 in einer Ethanol/Methanol-Mischung (2 ml bzw. 1 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung 2,5 Stunden lang hydriert (50 psi, 26 mg, 5 % Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator). Der Katalysator wurde unter Stickstoff filtriert, und das entstehende Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was das Titelprodukt in Form eines farblosen amorphen Feststoffs lieferte (50 mg, 99 % Ausbeute).
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 9:2:0,2, bezogen auf Volumen, Kaliumpermanganat- Spray): 0:15.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, 53,7, 48,2, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.
Mit der gleichen Methode wird das entsprechende 8-(Azidomethyl)-Derivat in das entsprechende 8-(Aminomethyl)-Derivat umgewandelt.

Beispiel 20

Eine Mischung, bestehend aus dem Amin-Titelprodukt von Beispiel 19 (31 mg, 0,11 mmol) und 3,3-Tetramethylenglutaranhydrid (20 mg, 0,12 mmol, Aldrich Chemical Co.) in Xylolen (1,0 ml, Siedebereich 139 bis 144ºC), wurde 10 Minuten gerührt und auf 105ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Xylol sorgfältig im Vakuum entfernt (es trat ein erhebliches Schäumen auf), was das uncyclisierte Säureamid als Zwischenprodukt in Form eines farblosen Feststoffs lieferte [DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,39], das für die Imid-Bildung ohne Reinigung verwendet wurde. Die gesamte Probe wurde 3 Stunden gerührt und auf 105ºC in Essigsäureanhydrid (2,0 ml) erwärmt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum entfernt, was einen festen Rückstand lieferte, der dann in einer gut gerührten Mischung von Methylenchlorid/Wasser (10 ml bzw. 5 ml), deren pH auf 9 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt (33 mg). Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (550 mg Silikagel, 32 bis 63 mesh; wobei anfangs mit Methylenchlorid eluiert wurde und dann die Polarität des Elutionssystemes erhöht wurde durch Zugabe von Methanol auf ein endgültiges Verhältnis von Methylenchlorid zu Methanol von 98:2, bezogen auf Volumen) lieferte die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (16,4 mg, 34,8 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,42. HRMS m/z 436,2466 (M, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;O&sub3;N&sub4;).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 172,4, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2, 122,1, 116,2, 110,5, 60,0, 59,6, 54,3, 53,7, 48,2, 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.
Eine Probe des reinen amorphen Produktes kristallisierte leicht aus Isopropanol (Schmelzpunkt 208 bis 209ºC). Das kristalline Produkt war in jeder Hinsicht identisch zu dem mit der Methode von Beispiel 17 hergestellten.

Beispiel 21

Razemisches (7R*,9aS* )-7-(Cyclohexylmethyl-carbonylaminomethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer gut gerührten Lösung von Cyclohexylessigsäure (23 mg, 0,16 mmol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (25 mg, 0,16 mmol), 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid- metho-p-toluolsulfonat (100 mg, 0,25 mmol) und das Amin- Titelprodukt von Beispiel 19 (36 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (jeweils 10 ml), deren pH auf 9 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat), aufgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (2,0 g Silikagel, 32 bis 63 mesh; wobei mit Ethylacetat:Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen,eluiert wurde) lieferte die vorliegende Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff, 10 mg (19,5 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,43. HRMS 410,2684, entsprechend dem Massenion C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;.

Beispiel 22

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(4-(4- fluorbenzoyl)piperidinomethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer Lösung von 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin (11,9 mg, 0,058 mmol) in Methylisobutylketon (0,2 ml) wurden Natriumcarbonat (15,2 mg, 0,14 mmol), Kaliumiodid (1 mg) und eine Lösung des Mesylat-Titelprodukts von Beispiel 5 (21 mg, 0,058 mmol) in Methylisobutylketon (0,3 ml) zugegeben, und die entstehende Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (20 ml bzw. 10 ml) (pH 11) gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und der wäßrige Teil wurde zweimal mit 25 ml frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt zu einem farblosen Feststoff. Die Kristallisation der gesamten Probe aus Isopropanol lieferte die vorliegende Titelverbindung, 13,9 mg, 56,7 % Ausbeute; Schmelzpunkt 179 bis 181ºC. DC Rf (Ethylacetat/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,17.

Beispiel 23

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (2,2-di(methoxycarbonyl)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer Lösung von Dimethylmalonat (2,054 g, 15,5 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurden Natriumhydrid (0,77 g, 60 % Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion; 462 mg, 19,3 mmol Natriumhydrid) zugegeben und die gerührte Mischung wurde eine Stunde auf 55ºC erwärmt. Das Mesylat- Titelprodukt von Beispiel 5 (5,44 g, 14,9 mmol) wurde zugegeben, und die entstehende Mischung wurde 42 Stunden gerührt und auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen festen Rückstand zurückließ, der dann in einer gut gerührten biphasischen Mischung aus Methylenchlorid/gesättigtem wäßrigem Bicarbonat (jeweils 150 ml; pH = 8,9) gelöst wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, nach und nach mit gleichen Volumina Wasser und Kochsalz lösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Die gesamte Probe wurde in warmem Ethylacetat aufgenommen. Dann wurde Hexan zugegeben, bis die Lösung trübe wurde. Innerhalb von 3 Stunden Stehen bei Umgebungstemperatur kristallisierte das vorliegende Titelprodukt (2,60 g, 43,5 % Ausbeute; Schmelzpunkt 134 bis 138ºC).
DC Rf (Ethylacetat, Kaliumpermanganat-Spray): 0,36.

Beispiel 24

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (3-(methansulfonyloxy)propyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Das im Titel von Beispiel 23 genannte Dimethylmalonat-Derivat (0,65 g, 1,62 mmol) wurde heftig 3 Stunden in konzentrierter Salzsäure am Rückfluß erwärmt. Der pH der Reaktionsmischung (gekühlt auf Umgebungstemperatur) wurde durch tropfenweise Zugabe von 10 % wäßrigem Lithiumhydroxid auf 6,8 eingestellt. Das Einengen der Mischung im Vakuum lieferte das feste rohe Lithiumsalz des razemischen (7S*,9aS*)-7-(2-carboxymethyl)perhydro-2-(benzo[d]isoxazol- 3-yl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazins als Zwischenprodukt. Die gesamte Probe wurde 18 Stunden in Methanol-konz. Schwefelsäure (7,0 bzw. 0,12 ml) gerührt. Das Einengen im Vakuum lieferte einen öligen Rückstand, der in einer biphasischen Mischung von Ethylacetat/gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (jeweils 25 ml; pH = 7,8) gelöst wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (0,48 g). Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (25 g Silikagel, 32 bis 63 mesh, wobei anfangs mit Methylenchlorid eluiert wurde und schließlich mit Methylenchlorid/Methanol = 97:3, bezogen auf Volumen) lieferte den entsprechenden reinen Methylester (0,23 g, 41,8 % Ausbeute) als farbloses Öl.
DC Rf (Ethylacetat, Kaliumpermanganat-Spray): 0,20.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 174,0, 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 61,3, 60,2, 54,1, 53,7, 51,6, 48,2, 35,6, 31,5, 30,2, 29,5, 29,2.
Eine Reaktionsmischung, bestehend aus diesem Methylester (23 mg, 0,07 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid (0,167 ml einer 1,0 m Lösung in Tetrahydrofuran; 0,17 mmol Lithiumaluminiumhydrid) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,5 ml), wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit einer Lösung von Methanol (7 Tropfen) und Tetrahydrofuran (5 ml) abgeschreckt. Die anorganischen Stoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was das entsprechende Alkoholprodukt, das razemische (7S*,9aS*)-2-(Benzo(d]isoxazol-3- yl)perhydro-7-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin, als farblosen amorphen Feststoff (15,9 mg, 75,4 % Ausbeute) lieferte.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen, Kaliumpermanganat-Spray): 0,35.
¹³C-NMR (CD&sub3;OD) δ 165,1, 162,2, 131,2, 123,8, 123,7, 116,9, 111,0, 63,0, 62,5, 61,7, 55,0, 54,5, 48,9, 36,7, 31,6, 31,4, 30,6, 29,9.
Mit der Methode von Beispiel 5 wurde dieser Alkohol (20 mg, 0,06 mmol) in den vorliegenden, im Titel genannten Mesylatester umgewandelt, als amorpher Feststoff in quantitativer Ausbeute isoliert. DC Rf (Ethylacetat, Kaliumpermanganat- Spray): 0,17.

Beispiel 25

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(6-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)- perhydro-7-(hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 4 wurde das Alkoholamin-Titelprodukt von Beispiel 3 (203 mg, 1,19 mmol) mit 3,6-Dichlorbenzo[d]isoxazol in das vorliegende Titelprodukt (206 mg, 53,8 % Ausbeute) umgewandelt und als fahlgelber amorpher Feststoff isoliert. Bei diesem Produkt blieben die Wasserstoff-Substituenten 7 und 9a in trans-Stellung.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,41.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,2, 160,6, 136,1, 123,3, 122,8, 114,9, 110,8, 65,9, 60,2, 58,7, 54,1, 53,4, 48,0, 39,0, 29,8, 26,7.

Beispiel 26

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(6-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)- perhydro-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-1H- pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit den Methoden der Beispiele 5 und 17 wurde das Titelprodukt von Beispiel 25 (66 mg, 0,165 mmol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt (13,7 mg, 17,6 % Ausbeute) und als farbloser Feststoff isoliert.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,64.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 172,4, 164,4, 160,9, 136,0, 123,2, 122,7, 115,1, 110,8, 59,9, 59,5, 54,2, 53,6, 48,2, 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,0, 28,3, 24,3.

Beispiel 27

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(6-Chlorbenzo(d)isoxazol-3-yl)- perhydro-7-(hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 4 wurde das razemische (7S*,9aS* )-7-(Hydroxymethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (300 mg, 1,76 mmol; auch als cis-7-Hydroxymethyl- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin bezeichnet, hergestellt aus Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat mit den Methoden der Herstellungsbeispiele 1 bis 5 der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung Internationale Veröffentlichungsnummer WO 90/08144) mit 6-Chlorbenzo[d]isoxazol in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt (369 mg, 65 % Ausbeute) und als farbloser Feststoff isoliert. Bei diesem Produkt sind die Wasserstoffatome in den Positionen 7 und 9a in cis-Stellung, wie durch die spezifische 7S*,9aS*-Stereochemie angedeutet.
DC Rf Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,30.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,3, 160,6, 136,1, 123,3, 122,7, 114,9, 110,8, 67,6, 60,1, 58,2, 54,1, 53,6, 48,3, 34,4, 26,9, 26,3.

Beispiel 28

Razemisches (7S,9aS* )-2-(6-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-1H- pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit den Methoden der Beispiele 5 und 17 wurde der Titel- Alkohol von Beispiel 27 (13,8 mg, 0,04 mmol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt (20 mg, 100 % Ausbeute) und als farbloser Schaum isoliert.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,73.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 172,5, 164,4, 160,8, 136,0, 123,1, 122,8, 115,1, 110,8, 60,4, 58,5, 54,1, 53,6, 48,2, 45,1, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,8, 24,3.

Beispiel 29

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isothiazol-3-yl)perhydro- 7-(hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus den gemischten Titelprodukten von Herstellungsbeispiel 4 unten (230 mg, 1,38 mmol), 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (460 mg, 2,78 mmol), Natriumcarbonat (280 mg, 2,78 mmol) und Kaliumiodid (20 mg) in Isoamylalkohol (5,0 ml), wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (20 g Silikagel, 32 bis 64 mesh, wobei mit Ethylacetat/Methanol = 15,2, bezogen auf Volumen, eluiert wurde) lieferte 49 mg (17 %) des vorliegenden Titelprodukts (erhalten aus trans-Piperidin-2,5-dicarboxylatester, so daß die Wasserstoff-Substituenten 7 und 9a in trans-Stellung sind) in Form eines amorphen Feststoffs.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,28, MS m/z 365,1 (M, C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 141,8, 133,0, 132,0, 127,8, 126,7, 116,8, 110,0, 66,0, 61,8, 61,6, 58,4, 55,9, 55,6, 39,0, 28,8, 26,6.

Beispiel 30

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isothiazol-3-yl)perhydro- 7-(hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung von razemischem (7S*,9aS* )-7-(Hydroxymethyl)perhydro-1H-pyridopyrazin (auch als cis-7-(Hydroxymethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin bezeichnet), das gemäß dem Herstellungsbeispiel 5 auf Seite 28 der oben zitierten WO 90/08144 hergestellt wurde, (1,62 g, 9,56 mmol), 3-chlor-1,2-benzisothiazol (1,47 g, 8,69 mmol), Natriumcarbonat (2,20 g, 19 mmol) und Isoamylalkohol (8,0 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Methylenchlorid (100 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Eine Blitzchromatographie der gesamten Probe (30 g Silikagel, 32 bis 64 mesh, wobei anfangs mit Ethylacetat und schließlich mit Ethylacetat/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen, eluiert wurde) lieferte die vorliegende Titelverbindung (700 mg, 26,6 % Ausbeute) als amorphen Feststoff.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,34.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 142,9, 133,5, 132,8, 127,8, 126,7, 116,7, 109,8, 65,6, 61,8, 57,1, 56,0, 55,6, 34,7, 25,9, 25,8.

Beispiel 31

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzyloxycarbonyl)perhydro-7- (hydroxymethyl)-1H-pyrido[1-2a]pyrazin

Zu einer Lösung des Titelprodukts von Beispiel 3 (640 mg, 3,76 mmol) in Aceton/Wasser (6,3 ml bzw. 2,2 ml) wurde eine Lösung von Benzylchlorformiat (0,61 ml, 729 mg, 4,27 mmol) in Aceton (2,0 ml) tropfenweise mehrere Minuten lang zugegeben, während der pH der Mischung auf 9,5 gehalten wurde, durch zwischenzeitliche tropfenweise Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat. Nach Abschluß der Zugabe wurde der Ansatz 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Aceton-Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Ethylacetat (60 ml) und Wasser (30 ml) wurden zugegeben, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 9,5 eingestellt (Natriumcarbonat). Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt (940 ing). Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe [10 g, Silikagel, 32 bis 63 mesh, wobei anfangs mit Ethylacetat (100 mg) und anschließend mit Ethylacetat/Methanol (100 ml, 97:3, bezogen auf Volumen) und schließlich mit Ethylacetat/Methanol (200 ml, 90:10, bezogen auf Volumen) eluiert wurde] lieferte die vorliegende Titelverbindung als farbloses Öl, 350 mg (30,6 % Ausbeute).
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 9:2:0,2, bezogen auf Volumen): 0,63.

Beispiel 32

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzyloxycarbonyl)perhydro-7- ((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer gekühlten (5ºC) und gerührten Lösung des mit einer N-Carbobenzyloxygruppe geschützten Zwischenprodukts von Beispiel 31 (328 mg, 1,07 mmol) und von Triethylamin (0,164 ml, 1,18 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,087 ml, 1,13 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Minuten gerührt. Methylenchlorid (10 ml) und Wasser (15 ml) wurden zugegeben, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 9,5 eingestellt (in wäßriges Natriumhydroxid). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei gleichen Volumina Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, was den rohen Mesylatester als Zwischenprodukt lieferte. Die gesamte Probe wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 2,0 ml) gelöst, und die entstehende Lösung wurde zu einer DNF-(3,0 ml)-Lösung von Natrium-3,3-tetramethylenglutarimid, das aus Natriumhydrid (47 mg 60 % Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion, 28,2 mg, 1,18 mmol Natriumhydrid) und 3,3-Tetramethylenglutarimid (198 mg, 1,18 mmol, Aldrich Chemical Co.) hergestellt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 19 Stunden auf 90ºC erhitzt. Das Einengen im Vakuum lieferte ein Öl, das in einer gut gerührten Mischung aus Ethylacetat/Wasser (jeweils 30 ml) gelöst wurde, wobei der pH auf 2,0 eingestellt wurde (6n konzentrierte Salzsäure). Die Phasen wurden getrennt, und der wäßrige Extrakt wurde mit einem frischen gleichen Volumenanteil an Ethylacetat gerührt, dessen pH auf 8,5 eingestellt war (gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat). Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Untersuchung mit NMR zeigte, daß das gewünschte Produkt mit restlichem 3,3-Tetramethylenglutarimid verunreinigt war, das durch eine zusätzliche basische Aufarbeitung (Methylenchlorid/Wasser, jeweils 30 ml, dessen pH mit Natriumcarbonat auf 9,0 eingestellt war) entfernt wurde. Die Einengung im Vakuum des wasserfreien, mit Natriumsulfat getrockneten organischen Extraktes lieferte die vorliegende Titelverbindung als farbloses viskoses Öl, 230 mg (47,9 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1; Kaliumpermanganat- Spray): 0,60.

Beispiel 33

Razemisches (7R*,9aS* )-7-((3,3-Tetramethylenglutarimido)methyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Lösung des Titelprodukts von Beispiel 32 (230 mg, 0,51 mmol) in einer Mischung aus Ethanol/Methanol (10 ml bzw. 2 ml) wurde 2 Stunden lang in einer Parr-Vorrichtung hydriert (50 psig Wasserstoffdruck über 110 mg 20 % Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator). Der Katalysator wurde unter Stickstoff filtriert und das entstehende Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was die vorliegende Titelverbindung als farbloses viskoses Öl lieferte, 150 mg (92 % Ausbeute).

Beispiel 34

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isothiazol-3-yl)perhydro- 7-((3,3-tetramethylenglutarimido)methyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem Titelprodukt von Beispiel 33 (90 mg, 0,28 mmol), 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (95,2 mg, 0,56 mmol) und Natriumcarbonat (60 mg, 0,56 mmol) in Isoamylalkohol (1,0 ml), wurde eine Stunde gerührt und auf 110ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf 50ºC gekühlt, und zusätzliches 3-Chlorbenzisothiazol (95,2 mg, 0,56 mmol) wurde zugegeben. Der Ansatz wurde dann 3 Stunden gerührt und auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Methylenchlorid (10 ml) zugegeben, die entstehende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (3 g Silikagel, 32 bis 63 mesh, wobei anfangs mit Ethylacetat/Hexan, dann mit Ethylacetat und schließlich mit Ethylacetat/Methanol/konzentriertem wäßrigem Ammoniak = 9:2:0,1, bezogen auf Volumen, eluiert wurde) lieferte die vorliegende Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff, 25 mg (19,7 % Ausbeute).
DC Rf (Ethylacetat/Hexan = 1:1, bezogen auf Volumen): 0,18.

Beispiel 35

Razemisches Dimethyl-cis-1-(cyanomethyl)piperidin-2,4-dicarboxylat

Eine Mischung, bestehend aus dem Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 5, Dicarbonsäure-dimethylester (12,4 g, 61,6 mmol), Bromacetonitril (5,15 ml, 8,87 g, 73,9 mmol), wasserfreiem Natriumcarbonat (26 g, 0,25 mol) und Kaliumiodid (1,73 g, 10,4 mol) in Methylisobutylketon (283 ml), wurde 18 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (200 ml bzw. 100 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und der wäßrige Teil wurde zweimal mit 100 ml frischem Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als viskoses Öl in quantitativer Ausbeute lieferte (14,8 g).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,78.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 173,7, 171,8, 114,1, 62,1, 52,4, 51,9, 51,5, 43,3, 39,8, 31,7, 27,4.

Beispiel 36

Razemisches Methyl-(8R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2H,3H- pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-8-carboxylat

Eine Lösung des Titelproduktes von Beispiel 35 (14,80 g, 61,6 mmol) in Methanol/Ethylacetat (250 ml bzw. 100 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung (50 psig Wasserstoffdruck, 25,2 g Raney-Nickel als Katalysator) 18 Stunden bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem amorphen Feststoff eingeengt. Die Kristallisation der gesamten Probe aus Isopropylalkohol lieferte die Titelverbindung (5,21 g, 39,9 % Ausbeute) als farblosen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 185 bis 186ºC.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,3.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 174,8, 170,6, 64,2, 54,8, 51,7, 50,8, 41,6, 40,9, 29,7, 27,6.

Beispiel 37

Razemisches (8R*,9aS*)-8-(Hydroxymethyl)perhydro-1H- pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 3 wurde das Esteramid-Titelprodukt von Beispiel 36 (5,21 g, 24,6 mmol) reduziert, was das vorliegende, im Titel genannte Alkoholamin lieferte (3,33 g, 81 % Ausbeute), das als farbloser amorpher Feststoff isoliert wurde.
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 1:1:0,15, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat- Spray): 0,24.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 67,8, 60,4, 54,8, 54,7, 51,3, 38,3, 32,8, 30,3, 28,5.

Beispiel 38

Razemisches (8R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8- (hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem als Titelprodukt genannten Alkoholamin von Beispiel 37 (20,0 g, 117 mmol), 3-Chlor- 1,2-benzisoxazol (36,1 g, 235 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 25,4 g, 25 ml, 167 mmol) in 2,6-Lutidin (19,6 ml), wurde 18 Stunden gerührt und auf 140ºC erhitzt. Mehr DBU (25,4 g, 25 ml, 167 mmol) und 2,6-Lutidin (20 ml) wurden zugegeben, und der Ansatz wurde weitere 7 Stunden bei 140ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (jeweils 200 ml) extrahiert. Der abgetrennte wäßrige Anteil wurde zweimal mit 50 ml frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit gleichen Volumina Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und zu einem Feststoff im Vakuum eingeengt. Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (414 g, Silikagel, 32 bis 63 mesh, wobei mit Methylenchlorid/Methanol = 9:1 bezogen, auf Volumen, eluiert wurde) lieferte die Titelverbindung (worin die Wasserstoff-Substituenten 8 und 9a in cis-Stellung sind) als farblosen amorphen Feststoff, 15,7 g, 46,7 % Ausbeute.
DC Rf (Ethylacetat/Methanol = 15,2, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,18.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 163,9, 160,9, 129,6, 122,3, 122,2, 116,0, 110,4, 67,3, 59,6, 55,0, 53,7, 53,6, 48,1, 38,1, 32,5, 28,4.

Beispiel 39

Razemisches (8R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8- (methansulfonyloxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 5 wurde der mit N-Benzisoxazol substituierte Alkohol von Beispiel 38 (15,7 g, 5,46 mmol) in das entsprechende Mesylat-Titelprodukt umgewandelt (19 g, 95 % Ausbeute), das als fahlgelber amorpher Feststoff isoliert wurde.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,53.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 163,8, 160,9, 129,5, 122,3, 122,1, 115,9, 110,3, 73,6, 58,9, 54,3, 53,7, 53,6, 48,2, 37,2, 35,3, 31,9, 28,0.

Beispiel 40

Razemisches (8R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-8- (cyanomethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem Mesylat-Titelprodukt von Beispiel 39 (2,0 g, 5,47 mmol) und Natriumcyanid (805 mg, 16,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (32 ml), wurde 18 Stunden gerührt und auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (jeweils 150 ml), deren pH auf 9,5 eingestellt war (6n wäßriges Natriumhydroxid), gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und der wäßrige Teil wurde zweimal mit 100 ml frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt zu einem gelben Feststoff (1,53 g). Die Kristallisation der gesamten Probe aus Isopropanol/Methylenchlorid lieferte die reine Titelverbindung, 707 mg, 43,6 % Ausbeute; Schmelzpunkt 164 bis 166ºC.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 118,2, 116,0, 110,5, 59,1, 54,6, 53,6, 53,5, 48,3, 35,1, 32,8, 31,3, 24,2.

Beispiel 41

Razemisches (8R*,9aS* )-8-(2-Aminoethyl)-2-(benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 7 wurde das Nitril-Titelprodukt von Beispiel 40 (700 mg, 2,36 mol) reduziert, was das vorliegende Titelprodukt lieferte (610 mg, 86 % Ausbeute), das als gelbes Öl isoliert wurde. Bei diesem Produkt sind die Wasserstoff-Substituenten 8 und 9a immer noch in cis- Stellung.
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 1:1:0,15, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat- Spray): 0,14.

Beispiel 42

Razemisches (8R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8- (2,2-di(methoxycarbonyl)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 23 wurde das Mesylat-Titelprodukt von Beispiel 39 (19,0 g, 52 mmol) in das vorliegende mit Dimethylmalonat substituierte Titelprodukt umgewandelt (7,80 g, 37 % Ausbeute), das als viskoses gelbes Öl isoliert wurde.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, Kaliumpermanganat- Spray): 0,54.

Beispiel 43

Razemisches (8R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8- (3-hydroxypropyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 24 wurde das mit Dimethylmalonat substituierte Titelprodukt von Beispiel 42 (6,34 g, 16 mmol) in das vorliegende im Titel genannte Alkohol-Produkt umgewandelt (0,95 g, 18,8 % Ausbeute), das als viskoses gelbes Öl isoliert wurde.
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 1:1:0,15, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat- Spray): 0,64.

Beispiel 44

Razemisches (8R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-8- (3-(methansulfonyloxy)propyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 5 wurde das Alkohol-Titelprodukt von Beispiel 43 (0,95 g, 3,01 mmol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt (0,89 g, 75 % Ausbeute), das als gelbes Öl isoliert wurde.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,50.
Schließlich wurden die imidsubstituierten Produkte (mit den Wasserstoffatomen 8 und 9a in cis-Stellung) erhalten, indem dieses Mesylat mit dem geeigneten Natriumimid mit der Methode von Beispiel 17 umgesetzt wurde.

Beispiel 45

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (hydroxymethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus razemischem (7S*,9aS*)-7- (Hydroxymethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (siehe Beispiel 27; 500 mg, 2,93 mmol), 3-Chlor-1,2-benzisoxazol (890 mg, 5,86 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 446 mg, 0,438 ml, 2,93 mmol) in 2,6-Lutidin (0,5 ml) wurde 18 Stunden gerührt und auf 145ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der teerartige Rückstand wurde gründlich mit Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was einen dunkelbraunen Rückstand lieferte. Die Blitz-Chromatographie der gesamten Probe (20 g Silikagel, 32 bis 63 mesh; wobei mit Ethylacetat/Methanol = 95:5, bezogen auf Volumen, eluiert wurde) lieferte 350 mg (41,7 %) der Titelverbindung (worin die Wasserstoff-Substituenten 7 und 9a in cis-Stellung bleiben) als farblosen amorphen Feststoff. HRMS m/z 287,1639 (M, C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 67,5, 60,2, 58,2, 54,2, 53,7, 48,3, 34,4, 26,9, 26,3.

Beispiel 46

Razemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (methansulfonyloxy)methyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 5 wurde das Titel-Alkohol-Produkt von Beispiel 45 (8,0 g, 27,8 mmol) in das vorliegende Mesylat-Zwischenprodukt umgewandelt (9,57 g, 94,2 % Ausbeute), das als gelber amorpher Feststoff isoliert wurde.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,76.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 71,1, 60,2, 55,7, 54,0, 53,6, 48,3, 37,1, 33,4, 24,7, 24,2.

Beispiel 47

Mit der Methode von Beispiel 6 wurde das im Titel von Beispiel 46 genannte Mesylat-Produkt (3,39 g, 9,28 mmol) in das vorliegende im Titel genannte Nitrilprodukt umgewandelt (1,5 g, 54,5 % Ausbeute), das als farbloser Feststoff isoliert wurde.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,72.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 163,9, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 119,7, 116,1, 110,4, 60,1, 59,4, 53,9, 53,6, 48,3, 31,2, 26,8, 24,1, 19,5.

Beispiel 48

Razemisches (7R*,9aS* )-7-(2-Aminoethyl)-2-(benzo[d)isoxazol-3-yl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 7 wurde das im Titel genannte Nitril-Produkt von Beispiel 47 (1,50 g, 5,06 mmol) zu dem vorliegenden im Titel genannten Amin reduziert (1,34 g, 88,2 % Ausbeute), das als viskoses gelbes Öl isoliert wurde.
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 1:1:0,15, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat- Spray): 0,20.
Die schließlich imidsubstituierten Produkte mit den Wasserstoff-Substituenten 7 und 9a in cis-Stellung werden gewonnen, indem dieses Aminprodukt mit den geeigneten Säureanhydriden mit den Methoden der Beispiele 10 bis 12 umgesetzt wird.

Beispiel 49

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (2,2-di(methoxycarbonyl)ethyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 23 wurde das Mesylat-Titelprodukt von Beispiel 46 (9,57 g, 26 mmol) in das vorliegende Dimethylmalonat-Derivat umgewandelt (6,54 g, 61,5 % Ausbeute), das als hellgelbes Öl isoliert wurde.
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,67.
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 170,1, 169,9, 163,9, 161,1, 129,4, 122,2(2), 116,2, 110,4, 60,5, 58,7, 54,2, 53,6, 52,5, 50,1, 48,2, 31,3, 30,2, 27,2, 24,5.

Beispiel 50

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (3-hydroxypropyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 24 wurde das Dimethylmalonat- Titelprodukt von Beispiel 49 (6,54 g, 16 mmol) in den vorliegenden, im Titel genannten Alkohol umgewandelt (897 mg, 17,7 % Ausbeute), der als hellgelber amorpher Feststoff isoliert wurde.
DC Rf (Ethylacetat/Methanol/konzentrierter wäßriger Ammoniak = 1:1:0,15; Kaliumpermanganat-Spray): 0,71.

Beispiel 51

Razemisches (7R*,9aS*)-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)perhydro-7- (3-(methansulfonyloxy)propyl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit der Methode von Beispiel 5 wurde das Alkohol-Titelprodukt von Beispiel 50 (897 mg, 2,85 mmol) in das vorliegende im Titel genannte Mesylat umgewandelt (1,02 g, 90,5 % Ausbeute), das als viskoses gelbes Öl isoliert wurde.
DC Rf (Ethylacetat; Kaliumpermanganat-Spray): 0,35.

Beispiel 52

Unter Verwendung der Methoden der vorhergehenden Beispiele und der cis-7-substituierten Verbindungen der Formel
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb (4-(4-Fluorobenzoyl)-piperidino)methyl 2-(2,2-Dimethylglutarimido)ethyl (Thiazolidin-2,4-dion-3-yl)methyl Ethylacetat Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb (3,3-Tetramethylenglutarimido)methyl 2-(Succinimido)ethyl 2-(3,3-Tetramethylenglutarimido)ethyl 3-(3,3-Pentamethylenglutarimido)propyl 2-(2,2-Dimethylglutarimido)ethyl 2-(Cyclopropylcarbonylamino)ethyl 2-(Cyclohexylcarbonylamino)ethyl 2-(Cyclopentylmethylcarbonylamino)ethyl 2-(Cyclohexylmethylcarbonylamino)ethyl 2-(Cyclopentylcarbonylamino)ethyl Ethylacetat Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb 2-(Cyclobutylcarbonylamino)ethyl 2-(Benzoylamino)ethyl 2-(4-(Cyclohexyl)butyryl)amino)ethyl *Quelle des Ausgangsmaterials/Kupplungsmethode bRf-Werte sind angegeben für Dünnschichtchromatographie (DC) auf Silicagel mit KMnO&sub4;-Spray; HRMS = Hochauflösendes Massenspektrum, die angegebenen Werte sind die für das Masse-Ion und sind sehr eng an den theoretischen Werten

Beispiel 53

Unter Verwendung der Methoden der vorhergehenden Beispiele und der trans-7-substituierten Verbindungen der Formel
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb Ethylacetat Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb 2-(3,3-Tetramethylenglutarimido)ethyl 3-(3,3-Tetramethylenglutarimido)propyl 2-(3,3-Pentamethylenglutarimido)ethyl (2,2-Dimethylglutarimido)methyl 2-(Cyclopentylcarbonylamino)ethyl 2-(Cyclopentylacetylamino)ethyl ethyl acetat Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb 2-(Cyclohexylcarbonylamino)ethyl 2-((Phenylacetyl)amino)ethyl 2-(Cycloheptylcarbonylamino)ethyl 2-(Cyclobutylcarbonylamino)ethyl Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb 2-(3-Cyclohexylpropionylamino)ethyl 2-(3-Cyclopentylpropionylamino)ethyl *Quelle des Ausgangsmaterials/Kupplungsmethode bRf-Werte sind angegeben für Dünnschichtchromatographie (DC) auf Silicagel mit KMnO&sub4;-Spray; HRMS = Hochauflösendes Massenspektrum, die angegebenen Werte sind die für das Masse-Ion und sind sehr eng an den theoretischen Werten cReaktant aus (1R,3S)-(+)-Kamphersäure dReaktant aus D-(-)-2,10-Kamphersultam eReaktant aus 2-Norbornanessigsäure

Beispiel 54

Unter Verwendung der Methoden der vorhergehenden Beispiele und der cis-8-substituierten Verbindungen der Formel
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiele* Ausbeute Eigenschaftenb (5,5-Tetramethylenthiazolidin-2,4-dion-3-yl)methyl 2-(3,3-Tetramethylenglutarimido)ethyl 3-(3,3-Tetramethylenglutarimido)propyl 3-(3,3-Pentamethylenglutarimido)propyl 3-(3,3-Trimethylenglutarimido)propyl 3,3-Tetramethylenglutarimido)methyl Ethylacetat *Quelle des Ausgangsmaterials/Kupplungsmethode bRf-Werte sind angegeben für Dünnschichtchromatographie (DC) auf Silicagel mit KMnO&sub4;-Spray; HRMS = Hochauflösendes Massenspektrum, die angegebenen Werte sind die für das Masse-Ion und sind sehr eng an den theoretischen Werten

Herstellungsbeispiel 1

trans-5-(Methoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure

Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat (20 g, 0,077 mol), Salicylaldehyd (3 ml, etwa 0,014 mol) und Essigsäure (200 ml) wurden vereinigt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und im Vakuum zu einem dicken Öl abgezogen. Dieser Rückstand wurde in 300 ml Isopropylalkohol aufgenommen und wieder auf 200 ml abgezogen, wobei das Produkt auszufallen begann. Nach zweistündigem Granulieren wurde das Titelprodukt durch Filtration gewonnen und an der Luft getrocknet, 9,20 g; Schmelzpunkt 184ºC (Erweichung), 191 bis 200ºC (Zers.).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 3,73 (s, 3H), 3,62 (Septett, 2H), 3,15 (t, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Die rohe cis-5-(Methoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure, die eine geringe zusätzliche Menge trans-Isomer enthielt, 4,52 g, wurde durch Abziehen der Mutterlaugen gewonnen. Dieses Material ist geeignet, um in das vorliegende Verfahren zurückgeführt zu werden, anstelle von Dimethyl-cis- piperidin-2,5-dicarboxylat.
Der Ersatz von Benzaldehyd für Salicylaldehyd ergab die gleichen Produkte, aber die gewünschte Gleichgewichtsmischung von cis- und trans-Säuren wurde langsamer erreicht.

Herstellungsbeispiel 2

3:1 Mischung von trans- und cis-5-(Methoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure

Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat (112 g, 0,56 mol), Salicylaldehyd (3 ml, 0,056 mol) und Eisessig (600 ml) wurden vereinigt und die entstehende Mischung 60 Stunden auf etwa 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, dann im Vakuum zu einem dicken Öl abgezogen, aus dem 61,7 g (59 %) der Titelprodukte beim Rühren mit 800 ml Isopropylalkohol kristallisierten. Das Produktverhältnis wurde mit ¹H-NMR (D&sub2;O, 300 MHz) bestimmt, wobei ein Peak bei 3,13 ppm (t, 1H, J=14,5 Hz) ein Hinweis auf trans ist und ein Peak bei 3,33 ppm (dd, 1H) ein Hinweis auf cis ist.

Herstellungsbeispiel 3

Dimethyl-trans-piperidin-2,5-dicarboxylat-hydrochlorid

Methode A

Die Titelprodukt-Mischung des vorhergehenden Herstellungsbeispiels (15,1 g, 0,08 mol) wurde in 200 ml Methanol suspendiert und unter Stickstoff bei 0 bis 5ºC gerührt. Thionylchlorid (7,35 ml, 0,1 mol) wurde tropfenweise 5 Minuten lang zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und nach einer Stunde 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Beim Abkühlen kristallisierte das Titelprodukt (6,8 g) aus der Reaktionsmischung. Eine zweite und dritte Ernte (5,3 g und 0,63 g) wurden erhalten, indem die Mutterlaugen abgezogen wurden auf ein geringes Volumen und auf 200 ml mit Isopropylalkohol verdünnt wurden. Die vereinigte Ausbeute des vorliegenden Titelprodukts war 67 %; Schmelzpunkt 207 bis 209ºC.
Analyse berechnet: C 45,48; H 6,79; N 5,89.
Gefunden: C 45,34; H 6,55; N 5,82.
Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat, das aus den Mutterlaugen zu gewinnen ist, wird als Ausgangsmaterial in Herstellungsbeispiel 1 oder 2 oben zurückgeführt.

Methode B

In gleicher Weise wird das Titelprodukt von Herstellungsbeispiel 1 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt.

Herstellungsbeispiel 4

70:30-Mischung von razemischem (7S*,9aS* )-7-Hydroxymethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin und razemischem (7R*,9aS*)-7-Hydroxymethyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit den Methoden der Herstellungsbeispiele 1 bis 4 auf den Seiten 26 bis 27 der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 90/08144 wurde Dimethylpyridin-2,5-dicarboxylat in eine Mischung von razemischem Methyl-1-oxoperhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-carboxylat als Öl umgewandelt (d. h. ohne Abtrennung durch Kristallisation des "cis"-oder (7S*,9aS*)- Isomers). Die Reduktion dieser Mischung mit LiAlH&sub4; gemäß Herstellungsbeispiel 5 auf Seite 27 der WO 90/08144 lieferte die vorliegenden Titelprodukte in nahezu quantitativer Ausbeute. Das Produktverhältnis wurde mit 300 MHz ¹H-NMR abgeschätzt.

Herstellungsbeispiel 5

Razemisches Dimethyl-cis-pyridin-2,4-dicarboxylat

Eine Lösung von Pyridin-2,4-dicarbonsäure-dimethylester (148,5 g, 0,76 mol) in Ethylacetat (1,5 l) wurde bei Umgebungstemperatur in einer Parr-Vorrichtung (50 psig Wasserstoffdruck über 4,0 g; Platinoxid-Katalysator) 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde in einer gut gerührten Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (4 l bzw. 1 l), deren pH auf 9,5 eingestellt war (Natriumcarbonat), gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und der wäßrige Teil wurde zweimal mit 1 l Anteilen frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem viskosen gelben Öl eingeengt. Das obige Verfahren wurde im selben Maßstab wiederholt, und die Titelprodukte aus beiden Durchläufen wurden vereinigt (290,1 g, 94,7 % Ausbeute).
DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1, bezogen auf Volumen; Kaliumpermanganat-Spray): 0,36 (Rf des Dimethylester-Ausgangsmaterials im selben System: 0,82).

Herstellungsbeispiel 6

Dimethyl-cis-N-(2-(phthalimido)ethyl)piperidin-2,5-dicarboxylat

Methode A

Eine Lösung von 12,0 g (45,6 mmol) Phthalimido-acetaldehyddiethylacetal (Aldrich Chemical Co., Inc.) in 36 ml Essigsäure und 1,34 ml konzentrierter HCl wurden zwei Stunden auf 45 bis 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf 20ºC wurden 9,08 g Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat zugegeben, und das Rühren wurde weitere 30 Minuten bei 20 bis 25ºC fortgesetzt. Die entstehende hellorange Lösung wurde portionsweise mit 12,08 g (57 mmol) Na(OAc)&sub3;BH 30 Minuten lang versetzt und weitere 30 Minuten bei 30 bis 35ºC gerührt. Die Lösung wurde auf 20ºC gekühlt und mit 120 ml H&sub2;O und 120 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und dann geschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zuerst mit 50 ml H&sub2;O und dann 50 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Der Ersatz des CH&sub2;Cl&sub2; durch 36 ml EtOH und die anschließende Zugabe von 100 ml Hexan führte zur Kristallisation eines Feststoffs, der über Nacht bei 20 bis 25ºC granulieren gelassen wurde. Die Filtration und das Trocknen dieses Feststoffes lieferten 13,5 g (79,4 %) des vorliegenden Titelprodukts als Feststoff, der bei 97 bis 100ºC schmolz.

Methode B

Eine gerührte Mischung von 70 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 9,8 g (51 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid und 6,1 ml (0,52 mmol) 2,6-Lutidin wurde auf -4ºC gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8,9 ml, 0,53 mmol) wurde langsam über eine Stunde zugegeben, wobei die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Die entstehende Mischung wurde 1,25 Stunden bei 15 bis 20ºC gerührt, dann nach und nach mit 40 ml H&sub2;O, 40 ml 2n HCl und 40 ml H&sub2;O gewaschen, was eine Lösung von N-((2- Trifluoryloxy)ethyl)phthalimid lieferte. Bei 20 bis 25ºC wurde ein getrenntes Reaktionsgefäß mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 55 ml H&sub2;O und 10,6 g (0,1 mol) Na&sub2;CO&sub3; beschickt. Nach 15 Minuten Rühren wurden Dimethyl-cis-piperidin-2,5-dicarboxylat (11,9 g, 50 mmol) und die obige Reagenzien-Lösung zugegeben und die Mischung 1,25 Stunden bei 20 bis 25ºC gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und das CH&sub2;Cl&sub2; verdrängt durch Sieden mit Hexan auf ein Endvolumen von 125 ml, wobei das vorliegende Titelprodukt zu kristallisieren begann. Nach einstündigem Rühren und Granulieren bei 0 bis 5ºC wurde das vorliegende Titelprodukt, 16,7 g, durch Filtration gewonnen, Schmelzpunkt 98 bis 100ºC.

Methode C

Zu einer gut gerührten biphasischen Mischung, die aus Natriumcarbonat (500 g, 4,72 mol) in Wasser (3 l) und cis- 2,5-Piperidin-dicarboxylat-dimethylester (240 g, 1,18 mol) in Methylenchlorid (4,5 l) bestand, wird eine Lösung von 2-Phthalimido-ethanoltriflat (417 g, 1,29 mol) in Methylenchlorid (3 l) in einem ständigen Strom über 3 Stunden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit frischem Methylenchlorid (3 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (3 l), dann mit Kochsalzlösung (3 l) gewaschen, getrocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und schließlich im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der gesamte Rückstand wird in rückfließendem Ether (3 l) unter heftigem Rühren 15 Minuten verrieben. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wird die Lösung in Hexane (3 l) gegossen, und die entstehende Mischung wird 18 Stunden gerührt. Das Titelprodukt wird durch Filtration gesammelt.

Herstellungsbeispiel 7

Methyl-(7S*,9aS* )-4,6,7,8,9,9a-Hexahydro-2H,3H-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylat

Eine Mischung von 240 ml Methanol, 16,6 g (44 mmol) des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 6 und 5,74 ml (97 mmol) 54 % Hydrazin wurde 17 Stunden bei 20 bis 25ºC gerührt. Die Mischung wurde dann mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, eine Stunde granuliert und das Diimid-Nebenprodukt durch Filtration gewonnen und mit 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und durch Destillation auf 225 ml eingeengt, und das CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol wurde durch Isopropanol ersetzt auf ein Endvolumen von 200 ml. Nach langsamem Abkühlen von 50ºC auf 8ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden wurde das Titelprodukt, 9,2 g, durch Filtration gewonnen. Die gesamte Charge wurde durch Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, was 7,45 g des gereinigten Titelprodukts lieferte, das identisch war mit dem Produkt von Herstellungsbeispiel 4 der oben zitierten WO 90/08144 von Bright et al..

Claims

1. Razemisches oder optisch aktives Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin

die Gruppe L-N(X)-CH&sub2;)n an die 7- oder 8-Stellung gebunden ist und worin

L und X getrennt genommen sind, wobei X H oder C&sub1;- C&sub2;-Alkyl ist und L R(CH&sub2;)mCO ist, oder L und X zusammengenommen sind und

sind, R ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Benzofuranyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Norbornylmethylrest oder einer dieser Reste, der am aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit F, Cl, C&sub1;- C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituiert ist, ist;

R¹, R² und R³ unabhängig H oder Methylreste sind;

R&sup4; ein Phenylrest oder ein mit F, Cl, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituierter Phenylrest ist;

X¹ CH oder N ist;

Y O oder S ist;

Y¹ CH&sub2;, S, O oder NH ist;

Y² und Y³ getrennt genommen sind und unabhängig H oder Methylreste bedeuten oder Y² und Y³ zusammengenommen sind und (CH&sub2;)q bedeuten;

Z H oder Cl ist;

m 0, 1, 2 oder 3 ist;

n 1, 2, 3 oder 4 ist;

p 1 oder 2 ist;

q 2, 3, 4 oder 5 ist;

r 0 oder 1 ist;

s 0 oder 1 ist und

... eine Bindung oder keine Bindung bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe L- -(CH&sub2;)n- in Position 7 des Pyridopyrazin-Ringsystems gebunden ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y O ist und Z H ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X H ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin der an Position 7 substituierte Wasserstoff in dem Pyridopyrazin-Ringsystem in trans-Stellung zu dem Wasserstoff 9a ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest oder Phenylrest ist und m 0 oder 1 ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin n 2 ist und R ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest ist.

8. Verbindung nach Anspruch 4, worin der in Position 7 des Pyridopyrazin-Ringsystems substituierte Wasserstoff in cis-Stellung zu dem Wasserstoff in 9a ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin m 0 oder 1 ist, n 2 ist und R ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest oder ein Phenylrest ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin m 1 ist und R ein Cyclopentylrest ist.

11. Verbindung nach Anspruch 9, worin m O ist und R ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrest ist.

12. Verbindung nach Anspruch 3, worin L und X zusammengenommen sind und

bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin der in Position 7 des Pyridopyrazin-Ringsystems substituierte Wasserstoff in trans-Stellung zu dem Wasserstoff in 9a ist.

14. Verbindung nach Anspruch 13, worin

n 1 oder 2 ist;

p und r jeweils 1 sind;

Y¹ CH&sub2; ist und

Y² und Y³ zusammengenommen sind.

15. Verbindung nach Anspruch 14, worin n 1 ist und q 4 ist.

16. Verbindung nach Anspruch 14, worin n 2 ist und q 3 oder 4 ist.

17. Verbindung nach Anspruch 12, worin der in Position 7 des Pyridopyrazin-Ringsystems substituierte Wasserstoff in cis-Stellung zu dem Wasserstoff in 9a ist.

18. Verbindung nach Anspruch 17, worin

n und p jeweils 2 sind;

r 0 ist und

Y² und Y³ jeweils Methylreste sind.

19. Verbindung nach Anspruch 3, worin L und X zusammengenommen sind und

bedeuten.

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin ... keine Bindung bedeutet und R¹, R² und R³ jeweils H sind.

21. Verbindung nach Anspruch 20, worin n 2 ist und die in Position 7 des Pyridopyrazin-Ringsystems substituierte Gruppe in trans-Stellung zu dem Wasserstoff in 9a ist.

22. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe L- -(CH&sub2;)n- an Position 8 des Pyridopyrazin-Ringsystems gebunden ist und in trans-Stellung zu dem Wasserstoffatom in 9a ist;

Z H ist und Y O ist.

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin X H ist.

24. Verbindung nach Anspruch 22, worin L und X zusammengenommen sind und

bedeuten.

25. Verbindung nach Anspruch 24, worin

n 2 ist;

p und r jeweils 1 sind;

q 4 ist;

Y¹ CH&sub2; ist und

Y² und Y³ zusammengenommen sind.

26. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die optisch aktiv ist.

27. Verbindung nach Anspruch 26, die eine 7S,9aS-Stereochemie aufweist.

28. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von psychotischen Störungen, umfassend eine neuroleptisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

29. Razemisches oder optisch aktives Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin der Formel

worin

Y O oder S ist;

Z H oder Cl ist;

Z¹ NHX, OH, OSO&sub2;R&sup5;, N&sub3;, CN oder

ist, R&sup5; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Phenyl- oder Tolylrest ist;

X H oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist;

Y² und Y³ getrennt genommen sind und jeweils unabhängig H oder Methylreste bedeuten oder Y² und Y³ zusammengenommen sind und (CH&sub2;)q bedeuten;

n 1, 2, 3 oder 4 ist;

p 1 oder 2 ist;

q 2, 3, 4 oder 5 ist und

r 0 oder 1 ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Z¹ CN ist, n etwas anderes als 4 bedeutet.

30. Verbindung nach Anspruch 29, worin Y O ist und Z H ist.

31. Verbindung nach Anspruch 30, worin n 2 ist und der Substituent Z¹-(CH&sub2;)n- an Position 7 des Pyridopyrazin-Ringsystems substituiert ist.

32. Verbindung nach Anspruch 31, worin Z¹ NH&sub2; oder

ist.

33. Verbindung nach Anspruch 32, worin Z¹ NH&sub2; ist und der an Position 7 substituierte Wasserstoff in trans- Stellung zu dem Wasserstoff in 9a ist.

34. Verbindung nach Anspruch 32, worin Z¹

ist, Y² und Y³ zusammengenommen sind; p und r jeweils 1 sind und q 3 oder 4 ist.

35. Verbindung nach Anspruch 33 oder 34, die optisch aktiv ist.

36. Verbindung nach Anspruch 35, die eine 7S,9aS-Stereochemie aufweist.

37. Verfahren zur Herstellung eines racemischen oder optisch aktiven Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazins der Formel

worin

bedeuten, R ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Benzofuranyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Norbornylmethylrest ist oder eine dieser Gruppen, die am aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit F, Cl, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituiert ist;

R¹, R² und R³ jeweils unabhängig H oder Methylgruppen sind;

X¹ CH oder N ist;

Y O oder S ist;

Y¹ CH&sub2;, S, O oder NH ist;

Z H oder Cl ist;

m 0, 1, 2 oder 3 ist;

n 1, 2, 3 oder 4 ist;

p 1 oder 2 ist;

q 2, 3, 4 oder 5 ist;

r 0 oder 1 ist;

s 0 der 1 ist, und

... eine Bindung oder keine Bindung bedeutet, umfassend:

(a) wenn L und X getrennt genommen sind, das Acylieren einer Verbindung der Formel

worin X, Y und n wie oben definiert sind, durch Reaktion mit einer aktivierten Form einer Verbindung der Formel R(CH&sub2;)mCOOH, worin R und m wie oben definiert sind;

(b) wenn L und X zusammengenommen sind, das Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin Y und n wie oben definiert sind und D eine nukleophile austauschbare Gruppe ist, in einem reaktioninerten Lösungsmittel mit (i) wenn L und X zusammen ein Imid oder cyclisches Sulfonamid bilden, einem anionischen Derivat davon, oder (ii) wenn L und X zusammen ein einfaches Piperidinderivat bilden, der freien Aminform davon;

oder

(c) das Umsetzen unter nukleophilen Austauschbedingungen einer Verbindung der Formel

worin L, X und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

worin Y und Z wie oben definiert sind.

38. Verfahren nach Anspruch 37, worin

bei Anwendung von Reaktion (a) die aktivierte Form ein Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischtes Anhydrid ist;

bei Anwendung von Reaktion (b) D Chlor, Brom oder Methansulfonyloxy bedeutet; oder

bei Anwendung von Reaktion (c) die Bedingungen eine Reaktion in einem polaren reaktionsinerten Lösungsmittel einschließen.