JPH06500120A - 精神弛緩剤のパーヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 精神弛緩剤のパーヒドロ−１Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン 発明の背景 本発明は、以下の式（Ｉ）で表されるある糧のパーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１， ２−ａ〕ピラジン、この化合物で精神病を治療するための医逼組成物及び方法、 並びにこの化合物の合成に役立つある種の中間体に関する。

式： （式中、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｌ′はピラゾロ、トリアゾロ、テトラシロ又は 環状イミド基のいずれかを示す）で表される構造的に関連するパーヒドロ−ＩＨ −ピリド〔１゜２−ａ〕ピラジンは有効な不安解消活性を有すると報告されてい る（Ｂｒｉｇｈｔ及びＤｅｓａｉによるＰＣＴ国際出願公開−０９０７０８１４ ４号）。

種々の化合物が精神病の治療に役立つ神経弛緩活性を有すると報告されている。

これらには、式：〔式中、ｔは１又は２であり−Ａ　ｒはナフチル又は種々の二 環式ヘテロアリール基のひとつ（例えばベンズ・ｒソチアゾイル）であり、Ｘ″ 及びＹ５は１オニするフェニル基と一緒になって間様の二環式へテロアリール基 を形成する（１．ｏｗｅ　ＩＩＩ等による米国特許第４．８３１．０３１号）〕 で表されるピペリジン誘導体、並びに式： 〔式中、Ｑはある種の二環式へテロアリール基を示し、Ａｌｋはアルカンジイル であり、ｘｌはＯ，Ｓ、ＮＨ又は置換ＮＨを示す（Ｋｅｎｎｉｓ等の米国特許第 ４，９５７，９１６号）〕で表される化合物が含まれる。

１１Ω厘上 本発明は、ラセミ体及び光学活性体のパーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ） ピラジン、又はこれらの医薬的に許容できる酸は加塩に間し、この化合物は、式 。

Ｚ　ｌｉ　Ｈ又はＣＩであり、 Ｙは０又はＳであり、 ｎは１，２．３又は４であり。

Ｌ及びＸが別々の場合、ＸはＨ又は（Ｃ，−〇よ）アルキル、ＬはＲ（ＣＨ２） 　、ｃｏ　Ｉ式中ｍは０．１，２又は３であり、Ｒは（Ｃ１−ＣＩ　）アルキル 、（ＣコーＣテ）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフラニ ル、チェニル、ベンゾチェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル又は芳 香環若しくは複素芳香環上でフルオロ、クロロ。

（ＣＩ　Ｃ２）アルキル若しくは（ＣＩ−Ｃ２）アルコキシで置換された前述の 基のひとつである）であり、Ｌ及びＸが一緒の場合、Ｌ及びＸは式（ａ）：（式 中、ＹｌはＣＨＪ、Ｓ、ＯスはＮＨであり、Ｙ２及びＹコは別々の場合は各々独 立して水素又はメチルであり、−緒の場きは（Ｃ）（：ｉ（式中、ｑは２，３． ４又は５である）であり、ｐは１又は２であり、ｒは０又は１である）、式（式 中、Ｓは０又は１であり、−−−−は結合又は非結合を示す）、式（Ｃ）： （式中、Ｘ　’はＣＨ又はＮである）、式（ｄ）：（式中　１％Ｉ、Ｒ２及びＲ １は各々独立してＨ又はＣＨ，であり、−−−一は結合又は非結合を示す）、式 （ｅ）：（式中、Ｒ’ハフ　ｚ　ニル又はＦ、Ｃｌ　、（ＣＩ−Ｃｍ）フルキル 若しくは（Ｃ＋　−Ｃ２）アルコキシで置換されたフェニルである）、式（ｆ） ： 又は式（ｇ）： で表される〕で表される。

これらの化合物では、ピリドピラジン環系の７位又は８位で置換された基は９ａ 位の水素ととｚ形であっても五１７Ｘ形であってもよい、化合物の製造が簡単で 、一般に活性がより良いために置換基が８位にあるときには、一般に８位の置換 基と９ａ位の水素とが互いにトランス形である化合物、換言すれば８位と９ａ位 の水素原子が互いにシス形である化合物が好ましい、Ｙ及びＺは一般に好ましく は酸素及び水素である。Ｌ及びＸが別々の場合、Ｘは好ましくは水素であり、Ｌ は好ましくはＲ（ＣＨ，）。ｃｏ（式中Ｒはフェニル又は（ｃｉ−ｃｍ）シクロ アルキルであり、ｎは１又は２である）である、Ｌ及びＸが一緒の場合、Ｌ及び Ｘは好ましくは前記部分式（ａ）、特に式中のＹｌがＣＨ才で、ｐ及びｒがそれ ぞれ１で、ｙｔ及びｙｓが一緒のものがよい。

位の水素と五シフ７１形である化合物では、絶対立体化学式： で表される化合物は一般に、その！像異性＃（鏡像）よりも活性が高い０式（１ ａ）では、立体化学名称は例外なく９ａＳであるが、７位の立体化学名称はｎ、 Ｌ及びＸの正確な値によって異なる。しかしながら、式（１ａ）でｎが２のとき には、７位の立体化学名称は必ず７互になる。

本発明は更に、神経を弛緩させる量の式（Ｉ）の化合物で精神病患者を治療する ための医薬組成物及び方法に間する。

本発明は更に、式（１）の化合物の合成に役立つ中間体〔式中、Ｚ、Ｙ及びｎの 意味は先に定義した通りであり。

２＋はＮＨＸ　（Ｘの意味は先に定義した通りである）。

ＯＨ，０５ＯｚＲｓ　（Ｒｉは（Ｃ＋　−Ｃ、）アルキル、フェニル若しくはト リルである）、Ｎ、、ＣＮ又は式：（式中、Ｙ’、Ｙζｙｉ、ｐ及びｒの意味は 先に定義した通りである）で表されるが、ＺｌがＣＮのときにｎは４以外である 〕、式（ｉｉ）　： （式中、第１の場合にはＢは（ＣＩ−Ｃ２）アルコキシカルボニルであり、ＸＩ はＣｍＯであり、第２の場合にはＸｌはＣＨ２”Ｃ’あり、Ｂ　ハＨＯＣＨｘ　 テあル）、式（ｉｉｉ）　：〔式中、第１のＰ４合にはＡは水素又は接触水素化 によって除去できるアミン保護基であり、Ｂ１は義した通りである）であり、第 ２の場合にはＡは接触水素化によって除去できるアミン保護基であり、Ｂ１はＺ ’−（ＣＨ，）。−（Ｚ　ｌ及びｎの意味は先に定義した通りである）である〕 、式（ｉｖ）： （式中、Ｒ６は（ＣＩ−Ｃ））アルキルである）、及び式（式中、Ｒ１の意味は 先に定義した通りである）で表される。

１里９ＪすＬダヱ朋 式Ｉで表される本発明の抗精神病剤には非常に一般的な製造方法が幾つかあるの で、本発明は容易に実施される。

一般に有効な前駆体は式： （式中、ｎ、Ｘ及びＹの意味は先に定義した通りである）で表されるアミノ化合 物である０式（’Ｉ＞のこれから誘導された物質のＬとＸとが異なる場合には、 この製造方法が好ましい、何故ならば、式（Ｖ［Ｉ）のアミンは、式Ｒ（ＣＩ（ ２＞、Ｃ０ＯＨで表さ？Ｌるｆｌの活性１ヒ形！ｔＱ（例えば酸塩化物、酸無水 物、又は酸をアルコキシクロロホルメート又はフェノキシクロロホルメートと相 互作用させて生成した従来の混成無水物）を使用して容易にアシル化されるか又 は従来のペプチド結合形成試薬（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）で活 性化されるからである。誘導される物質のＬとＸとが一緒の場合には、対応する 環状無水物を過剰にして式（ｖｒｒ）（式中、Ｘは必ず水素である）の第一アミ ンを加熱して、ＬとＸとが一緒になって、前記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ ｄ）のジラジカルを形成する化合物とする。又は一般により穏やかな温度条件下 で莫質的に１当量の環状無水物を反応させて、半分がアミド、半分が酸の中間体 を生成し、次いでこれを入手の簡単な無水物（例えば無水酢酸）で加熱して環化 して環状イミドとする。ＬとＸが一緒になって、前記式（ｅ）又は（ｆ）のジラ ジカルを形成するときには、同時に生成する酸を中和する塩基の存在下で請求核 置換基（例えばクロロ、ブロモ又はメタンスルホニルオキシ）で適切に置換され た前駆体から化合物（Ｉ）を同様に製造することができる。このような核置換反 応の適切な条件を以下で詳しく説明する。

ＬとＸとが一緒になって、前記式（ｇ）の基を形成するときには、対応するスル ホン酸を２段階の核置換によって核置換基で適切に置換し、得られたアミン／ス ルホン酸を例えば過剰無水酢酸で加熱して環化し、化合物（Ｉ）を製造すること ができる。

以下で詳しく説明する方法に従って、式（ａ）で表される必要なアミン前駆体を 製造する。光学活性体が望ましいときには、以下で説明するようにジアステレオ マー塩を介して光学活性酸でこの前駆体アミンを分割することができる。

更には、一般に有効な前駆体は、式： 〔式中、ｎ及びＹの意味は先に定義した通りであり、Ｄは核置換基（例えばクロ ロ、ブロモ又はメタンスルホニルオキシ）である〕で表される物質である。いわ ゆるメシレ−トエステルが好ましい、何故ならばこの物質は対応するアルコール から容易に製造できるからである。製造方法は以下で詳しく説明する０式（Ｉ） の誘導される物質のＬとＸとが一緒になっているときには、この方法が好ましい 製造方法である。何故ならば、必要とされる核１換基は一般に簡単に得られるか らである。ＬとＸとが一緒になってイミド又は環状スルホンアミドを形成すると きに好ましい試薬は１例えば式： で表される対応するイミドのアニオン誘導体である。

Ｌ及びＸが一緒になって、式： で表されるような単純なピペリジン誘導体から得られるときには、一般に対応す るアニオン形態よりもむしろ遊離アミンを使用する。二次反応を適切な時間内で 終了させるために、このような核置換反応は通常試薬の一方を過剰にして実施す る。これは通常、最も容易に入手できる試薬を過剰にして行う。本発明の場合は 一般にイミドアニオン又はアミンである。副産物として生成するモル当量の酸を 中和するように、一般に少なくとも１モル当量の過剰の塩基の存在下で反応を実 施する。これはアミン試薬自体であってもよいし、より塩基性が強く、比較的求 核的でない塩基（例えばトリエチルアミン又は２．６−ルチジン）であってもよ い、一般に反応不活性溶媒中で、好ましくは試薬を可溶化し、より速い反応をも たらすような比較的極性の溶媒中で核置換する。温度は重要ではないが、一般に は適当に速く反応を進めるように室温より高い範囲とする。但し、望ましくない 副反応及び分解を促進するほど高くなってはならない。

製造方法で使用するアルコールは、以下で詳しく説明するように対応するＥｙＸ −及び丘ユ之ｌ−ピペリジンジカルボン酸エステルから容易に製造され得る。こ のようなアルコールは、光学活性酸でジアステレオマーエステルを生成すること によって潜在的に分割される。このようなエステルは一般に、例えば従来のクロ マトグラフィー法によって分離し得る。ジアステレオマーエステルを一旦分離し た後、加水分解して、所望の光学活性なアルコールが得られる。

第３の一般的な方法は、式： （式中のｎ、Ｌ及びＸの意味は先に定義した通りである）で表される前駆本化合 物を、式： （式中のＹ及びＺの意味は先に定義した通りである）で表される適切な３−クロ ロベンゾ（ｄ）イソキサゾール／イソチアゾール誘導体と反応させることである 。ピペリジン誘導体と式（ＶＩＩＩ）で表されるハロ又はメシレート誘導体との 反応のところで説明したのど実質的に同一の核置換条件下でこの反応を実施する 。

この場合も、一般に従来の方法に従って対応するＥ／Ｘ　−又は−Ｅｊ≦／Ｘ− ピペリジンジカルボン酸ジエステルがら式（ＩＸ）の最初に必要なアミンを製造 する。この場合も、式（■χ）の塩基性アミノ化合物が、光学活性酸で生成され たジアステレオマー塩の形態の、従来の光字分割に適した基質である。

臨床学的に有効な全ての抗精神病剤は、Ｄ−２受容体へのドーパミン結合を阻害 し、ドーパミンを媒介とする動物の挙動の機能的拮抗作用を示す、１準的な抗精 神病剤は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用するが、Ｄ−２結合阻害能力 は臨床学的な経口用量と非常に高い相関関係を示す唯一のものである（　Ｃｒｅ ｅｓｅ等、５ｃｉｅｎｃｅ、１９２：４８１−４８３．１９７６）　、この臨床 作用は、精神分裂病患者の死後の脳の研究（Ｌｅｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、　２７４ ：８９７，１９７８＞で実証されているように、前脳への中辺縁−中皮質（ｓ＋ ｅｓｏｌｉｍｂｉｃ−ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ　）ドーパミン気中（ｐｒｏｊ ｅｃｔｉｏｎｓ）への作用、特に増加した受容体密度によって引き起こされるド ーパミン過敏性の阻害によって生じると考えられている。

式（Ｉ）の化合物がＤ−２受容体での結合を置換する（　ｄｉｓｐｌａｃｅ）相 対的能力を以下で説明するように標準的な放射性配位子ホモジネート結合技術に 従って測定した。成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（検定毎 に３匹）を祈願し、脳を素早く取り出して、尾状付属器官−被殻を解剖しな、１ ００ｍＭ　ＮａＣ１と１　ｍ　Ｍ　Ｍ　ｇ　Ｃ１ｚとを含む５０容量の水冷５０ ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中で組織分均質化し、ＰＨを７．２に調整した。この 混合物を２度それぞれ２０，０００Ｘｇで１５分間遠心分離し、そのたびに上清 を捨てて、ベレットを新しい［衝液に再度懸濁させて、均質化した。最終ペレッ トを緩衝液に再度懸濁させて、濃度を５．６ｍｇ／ｍｌにした０次いでこの組織 懸濁液を、固定濃度の３Ｈ−スピロベリドール（０，２ｍＭ）　とｍ々の濃度の 試験薬とを含む管内に加えた。他の管は緩衝液のみ又は（＋）ブタクラモール飽 和濃縮物（１０ｍＭ＝“ブランク″）を含んでいた。管（最終容量１．０ｍ１） を３７℃で１５分間インキュベートし、次いでガラス繊維フィルターを用いて真 空下で素早く一過し、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞採取機内において１２ｍ１の水冷緩衝 液で洗浄した０次いでフィルターを除去し、５ｍｌのＢｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄ ｙＳａｆｅシンチレーション液を使用して、シンチレーション計数計でカウント した。得られた計数を使用して、ＩＣ，。、即ち各被検化合物で結合を半分阻害 するのに必要な試験薬の外挿濃度を出した（　Ｌｅｙｓｅｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｎ ｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７：３０７−３１６（１９７８）の方 法）。

更に本発明の化合物の抗精神病活性を、標準的な手続きに基づく方法を使用して 神経弛緩活性によって実ヱした。

ある方法では、成熟したオスのＳｏｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに適量の試 験化合物を皮下注射して前処理した。３０分後、０．１％アスコルビン酸塩溶液 に溶解した１ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの塩酸アポモルヒネを全てのラットに腹腔内注 射した。塩酸アポモルヒネの注射から５分、１５分、２５分、３５分及び４５分 後のラットの挙動を以下の雷同症的基準で評価した。０＝機敏であるが、動かな い；１＝かごの中で動く；２＝断続的に鼻で息をする；３＝絶えず鼻で息をし、 断続的に口で息をする；４＝絶えずかんだりなめる動作をする。

神経弛緩活性のある化合物で薬剤治療を行ったグループは治療を行わなかった対 照ラットと比べて、常開症の得点全体はドーパミン受容体での拮抗作用能力に応 じて下がる。

本発明の化合物はその生物活性によって、ヒトの患者の精神病を治療するのに有 効となる０例えばこれらの化合物は、精神分裂病型の精神病の治療に有効である 。特にこれらの化合物は精神病患者の不安、激昂、過剰攻撃、緊張及び社会的又 は感情的隠とんのような症状を排除又は改善するのに役立つ。

式＜Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩はヒトの患廿に準独で、又は好 ましくは医薬的に許容できる担体又は希釈剤と組み合わせた医薬組成物として、 標準的な３療方法に従って投与する。これらの組成物は経口投与又は非経口投与 する。非経口投与には、特に静脈内投与及び筋肉的投与が含まれる。更には式（ Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物中での活性成分対 担体の重量比は通常１：６〜２：１、好ましくは１：４〜１：１である。しかし ながらいずれの場合でも１選択する比率は活性成分の溶解度、検討する用量及び 正確な投与経路のような要因に依存する。

本発明の神経弛緩剤を経口投与する場合、化合物を例えば錠剤若しくはカプセル の形態で又は水溶液若しくは懸濁液として投与する０錠剤を経口投与する場合、 使用できる担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。潤滑剤（例えば ステアリン酸マグネシウム）を加えてもよい。

カプセル形態で経口投与する場合に有効な希釈剤はラクトース及び乾燥したコー ンスターチである。経口投与で水性懸濁液が必要なときには、活性成分を乳化剤 及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望とあれば、甘味料及び／又は芳香 剤を加えることができる。筋肉内及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液を 製造することができる。溶液のＰＨは適切に：ＦＩＩして、緩衝液で処理すべき である。

静脈内投与の場合、溶質の全濃度をｒＡ′Ｎして、調製物を等張にすべきである 。

精神病治療のために本発明の薬剤をヒトの患者で使用する場合、−日当たりの用 量は通常、処方する医師が決定する。更には、用量は個々の患者の年令、体重及 び感受性、並びに患者の症状の重さによって異なる。しがしながら大抵の場合、 精神病の治療に有効な一日当たりの用量は、１回で投与するのであれ、何回かに 分けて投与するのであれ、また経口投与であれ、非経口投与であれ約１〜５００ ｍｇ、好ましくは約５〜１００ｍｇである。これらの範囲以外の用量を使用せね ばならない場合もあり得る。

以下の実施例は単に更に例示するためのものである６本明細書で使用する命名法 （例えば相対立体化学（Ｒ＊、　Ｓ＊）及び絶対立体化学（旦、旦））はＲｉｇ ａｕｄｙ等によるＩＵＰＡＣＮｏｍｅｎ’ｃｌａｔｕｒｅ　ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９Ｅｄｉｔｉｏｎ。

Ｐｅｒｇｉｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）に基づく。

Ｘ韮■ニ ラセミ体の丘孟之２−１−　（２−（フタルイミド）エチル）ピペリジン−２５ −ジ　ルボン　ジメ　ル水（３リツトル）に溶解した炭酸ナトリウム（５００ｇ 。

４．７２ｍｏｌ）と、塩化メチレン（４，５リツトル）に溶解したΣユ之ｌ−２ ．５−ピペリジンジカルボン酸ジメチルエステルの塩酸塩（２８０ｇ、１．１８ ｍｏｌ）とからなる十分に撹拌した二相混合物に、２−フタルイミド−エチルト リフレート（４１７ｇ、１．２９ｍｏｌ）を塩化メチレン（３リツトル）に溶解 した溶液を定常流として３時間かけて加えた。有機相を分離し、水性相を新しい 塩化メチレン（３リツトル）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３リツトル ）で、次いでブライン（３す・ントル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水 し、最後に真空濃縮して、固体を得た。１５分間強く撹拌しながら残留物全体を 還流エーテル（３リツトル）中で摩砕した。室温に冷ました後に、溶液をヘキサ ン（３リツトル）中に注入し、得られた混合物を１８時間撹拌した。得られた無 色固体を一過して収集し、フィルターケークをヘキサン（１リツトル）で洗浄し た。真空乾燥して、表題化合物４３７．３ｇ　（収率９９．１％）を無色固体と して得た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／塩化メチレンの容量比−１：１；ヨードプ ラチネート噴ｉ）：０．５゜ 犬１０九ニ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦”）−４，６，７，８，９゜９ａ−へキサヒトｏ− ２Ｈ，３Ｈ−ピリドＣ１，２−ａ）−ピージン−１−ンー７−　ルボン　メ　ル 実雄側１の表題物質（１９４ｇ、０．５２ｒｉｏｌ＞を十分に撹拌しながらメタ ノール（３リツトル）に懸濁させた懸濁液に、ヒドラジンの一水塩（５７，１ｇ 、１．１４ｍｏｌ）を加えた０次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。塩 化メチレン（２リツトル）を加え、得られた混合物を１時間強く撹拌した。得ら れた白色固体を一過し、フィルターケークを塩化メチレン（１リツトル）で洗浄 して、廃棄した。Ｐ液を真空濃縮して、無色固体を得た。これを粗砕し、還流塩 化メチレン（３リツトル）中で１０分間強く撹拌した。冷却した混合物をｒ遇し 、得られたｒ液を真空濃縮して、本実施例の表題化合物（８９，４ｇ、収率８１ ，６％）を象牙色固体として得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容 量比＝９　：　１　；ヨードプラチネート噴霧）：０．３８゜ Ｘ簾贋」 ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−パーヒドロ−７−（ヒドロ　シメ　ル　−Ｉ Ｈ−と１　ド　１２−ａ　ピラジン実施例２の表題のアミド−エステル物質（２ ４４ｇ。

１．１５ｍｏｌ）を撹拌しながら無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５．５リツ トル）に懸濁させたスラリーに、１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（２ ，３３リツトル、２．３３ｍｏ＋）を窒素下で滴下し、その間反応混合物の温度 を４０℃以下に維持した。次いで混合物を還流下で１８時間加熱した。（室温に 冷ました）反応物に水（９０ｍｌ）を注意しながら滴下し、次いで１５％水酸化 ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）を加え、最後に更に水（２７０ｍｌ）を加えた後 、混合物を１時間撹拌した。不溶性無機塩を沢過して除去し、得られたｒ液を真 空濃縮して、本実施例の表題化合物（１７９，４ｇ、収率９０．６％）を淡黄色 固体として得た。化合物の純度は、更に精製しなくても次の段階で使用できるほ ど十分なものであった。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニ ア水溶液の容量比−３：ｌ：０．１、ヨードプラチネート噴霧）：０．１９゜ １立１ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）　２　（ベンゾＣｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）−パーヒドロ−７−（ヒドロキシメ　ル　−ＩＨ−と１ド　１２−ａ　ピラ ジン実施例３の表題のアルコール−アミン物質（１７９，４ｇ、１．０５ｍｏｌ ）と、３−クロロ−１，２−ベンゾ〔ｄ〕インキサゾール（１９４，２ｇ、１． ２６ｍｏｌ）と、１．８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデク−７−エン（ ＤＢＵ、１９７．９ｇ、１．３０ｍｏｌ）とを撹拌しながらピリジン（４００ｍ ｌ）に溶解した溶液を１００℃で１８時間加熱した。３５℃に冷ました後に、水 （３リツトル）、塩化メチレン（２，５リツトル）及び最後に炭酸ナトリウム飽 和水溶液（２リツトル）を加え、得られた二相混合物を３時間強く撹拌した。撹 拌中に生成した黄褐色の固体沈澱物を一過し、フィルターケークをまず水で、次 いでヘキサン（それぞれ１リツトル）で洗浄し、その後真空乾燥した。試料全体 （２１６ｇ）をイソプロピルアルコール（６３０ｍｌ）で摩砕し、次いで濾過し 、真空乾燥して、本実施例の表題化合物（１５４，５ｇ、収率５１％）を淡褐色 粉末として得た。この化合物の純度は、更に精製しなくても次の段階で使用でき るほど十分なものであった。

ＴＬＣＲｆ＜塩化メチレン／′メタノールの容量比−９゜１；ヨードブラチネー ト噴霧）　：　０　、　５０．　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ１６４．０，１６ １．１，１２９．５，１２２．３，１２２．１，１１６．２，１１０．５，６６ ．３，６０゜３．５８．７，５４．３，５３．７，４８．３，３９．１，２９． ０，２６．７゜ｌｊｊ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊’）−２−（ベンゾ〔ｄ〕インキサシ−ルー３− イル）パーヒドロ−７−（メタンスルホニルオキシメチル）−１８−ピリド（１ ，２−ａ）ピラジン 実施例４の表題のアルコール物質（１５４，０ｇ。

０．５４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（８１，７６ｍ１゜５９．６ｇ、０．５８ ９ｍｏｌ＞とを塩化メチレン（３，０リツトル）に撹拌しながら懸濁させて（５ ℃に）冷やしたスラリーに、塩化メタンスルホニル（４３，５５ｍ１，６４．５ ｇ、０．５６３ｍｏｌ）を塩化メチレン（３５０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分 で滴下した。更に３０分間撹拌した後、反応混合物をＴＬＣで監視すると（塩化 メチレン／メタノールの容量比＝９：１：ヨードプラチネート噴霧）、反応が不 完全であることが分がっな。更にトリエチルアミン（８，２３ｍ１，６．０ｇ、 ５９．３特表平６−５００１２０　（１３） ｍｍｏ　！　）及び塩化メタンスルホニル（４，３２ｍ１゜６．４ｇ、５５．９ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液として滴下してから３０分すると、 反応は完結していた。水（３リツトル）と塩化メチレン（１，５リツトル）とを 加え、二相混合物を強く撹拌して、有機相と水性相とを分離した６次いで水性部 分を新しい塩化メチレン（１，５リツトル）に抽出した。次いで有機抽出物を合 わせ、ブライン（２リツトルずつで２度）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水 した。真空濃縮して、本実施例の表題化合物を黄褐色固体として得た（１７８． ０ｇ、収率９０．２％）。

ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１；ヨードプラチネート 噴霧）　：　０　、２４　、　ＭＳ　ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ、ｃ１ｔＨ２−Ｎｓ ｏ、ｓ）。”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１６４．０，１６０，９，１２９．６ ゜１２２．４．１２２．１．１１６．０，１１０．５，７１．９，５９．９．５ ７．７，５４．０，５３．３　。

４８．１，３７．４，３５．９，２８．４，２６．２゜叉ｍ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾＣｄ）イソキサゾール−３−イ ル’）−７−（シアンメチル）パーヒドロ−ＩＨ−ビ１ド　１２−ａ　ピラジン 実施例５の表題のメシレート物ｆｆ（１７７，５ｇ。

０．４８６ｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（３５，７ｇ。

０．７２９ｍｏｌ）とを撹拌しながらＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３，０リ ツトル）に溶解した溶液を１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、得 られた黄褐色固体残留物を水／′塩化メチレン（それぞれ２．５リツトル）の二 相混合物に溶解した。十分に撹拌した混合物のｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶 液で）１０に調整した。次いで相を分離し、水性相を新しい塩化メチレン（１， ５リツトル）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１リツトルずつで２ 度）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮して、本実施例の表題化 合物を黄褐色固体として得た（１３７．３ｇ、収率９５，３％）。ＴＬＣＲｆ（ 酢酸エチル／ヘキサンの容量比＝１　：　１　：ヨードブラチネート噴霧）　： 　０　、２０　、　＋３ＣＮＮＲ（ＣＤＣ１３）δ１６４．０，１６１．０，１ ２９．６゜１２２．４，１２２．０，１１７．９．１１６．０　、１１０．５． ５９．９，５９．５．５３．９．５３．３　。

４８．１，３２．９，２９．６，２８．７，２２．１．この物質の７位と９ａ位 の水素は尚Ｆ１ｚ区形である。

同一の方法によって、実施例２４の表題のメシレート物質を、対応するニトリル であるラセミ体の（７旦＊、９ａ互＊）　２　（ベンゾ（ｄ）イソキサゾール− ３−イル）−７−（３−シアノプロピル）パーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１，２− ａ）ピラジンに変換する。この化合物も７位と９ａ位の水素置換基がトランス形 である。

え立［Ｚ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦”）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ（ ｄ）インキサシ−ルー３−イル）パーヒドロ−ＩＨ−ビ１ド　１２−ａ　ビージ ン実施例６の表題のニトリル物質（１３６，９ｇ。

０．４６２ｍｏ、Ｉ）を無水テトラヒドロフラン（３，５リツトル）に撹拌しな がら加えた混合物に、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）をテトラヒドロフ ランに溶解した１、０Ｍ溶液（６９３ｍｌ、０．６９３ｍｏｌ）を１時間で滴下 した。反応物を還流下で６時間加熱し、次いで、室温で１８時間撹拌し、最後に 水／テトラヒドロフラン（それぞれ２６ｍ１及び３０ｍ１）、１５％水酸化ナト リウム水溶液（２６ｍ　ｌ　）及び水（８０ｍｌ）を注意しながら滴下して反応 停止させた。混合物を０，５時間撹拌した。無水硫酸ナト１人ラム（４００ｇ＞ を加え、無機塩を沢過した。

フィルターケークをテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）及び塩化メチレン（１リ ツトル）で洗浄した。洗液をｒ液と合わせ、得られた溶液を真空濃縮して、本実 施例の表題化合物を黄色固体として得た（１３１．９ｇ、収率９５％）。

ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝９： １：０．１；ヨードプラチネート噴霧）：０．２８．’コＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　 ２　）δ１６４．０，１６１．１．Ｌ２９．４゜１２２．２．１２２．１　、１ １６．２．１１０．４．６１．７，６０．２．５４．２．５３．８．４８．３　 。

３９．７，３８．７，３３．９，３０．７，２９．４゜同一の方法で、前実施例 の３−シアノプロピル置換物質を対応する４−アミノブチル誘導体に変換し、次 にこの誘導体を実施例１０〜１２の方法で対応するイミド誘導体に変換する。

爽１■上 光学活性体の（７Ｓ、９ａＳ）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ（ｄ ）インキサシ−ルー３−イル）パーヒ′ローＩＨ−ピ１ド　１２−ａ　ビージン 実施例７の表題のラセミ体アミン（１３１，５ｇ。

０．４３８ｍｏｌ）を還流エタノール（２，４リツトル）に溶解した。Ｓ−（＋ ）−マンデル酸（６６，６ｇ。

０．４３８ｍｏｌ）を加えて、透明溶液を製造し、これをゆっくり冷却して、室 温で１８時間放置した。無色の結晶質沈澱物を濾過し、ケークを３００ｍ１ずつ のジエチルエーテルで３度洗浄した。真空乾燥して、（不完全分割）無色の結晶 質塩を９２．６ｇ得たく融点：２０５〜２１０℃）、次いで試料全体をエタノー ル（１，８リツトル）中に１時間還流させて、溶液−懸濁液を得た。これを室温 に冷まして、濾過した。フィルターケークを３００ｍ１のジエチルエーテルで２ 度洗浄し、次いで真空乾燥して、７５．６ｇの無色の結晶質塩を得たく融点：２ １４〜２１７℃）、これをさらにＳ−（＋）−マンデル酸塩として光学分割し、 それを７旦、９ａＳ−（−）−鏡像異性体の単離に用いた。再度試料全体をエタ ノール（１，０リツトル）中に０．５時間還流させ、室温に冷まして、１８時間 放置した。？通し、次いでフィルターケークをジエチルエーテルで洗浄し、真空 乾燥して、無色結晶を６６．３ｇ得た（融点：２１６〜２１８℃）、１リツトル のエタノールを結晶化溶媒として使用するこの結晶化手順を更に５回繰り返して 、７旦、９ａ旦−（−）−鏡像異性体の分割されたＳ−（＋）−マンデル酸塩を ４５．１ｇ得たく融点：２２３〜２２４℃）。試料全体を塩化メチレン（２，５ リツトル）／′水（１，４リツトル）の二相混合物に溶解し、ｐ）（を（炭酸ナ トリウム飽和水溶液で）９に１３した。相を分離し、水性部分を新しい２リツト ルの塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、合わせた有機抽出 物を真空濃縮して、７位と９ａ位の水素置換基がΣ１２区形である本実施例の表 題化合物（２９，９ｇ、収率４５．４％）を無色非晶質固体として得た。〔α〕 習−８，６５°　（ｃ＝３．７３．塩化メチレン）。

’　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）δニラセミ体アミンの場合と同じである。

本実施例化合物のキシルＭｏ５ｈｅｒアミド誘導体と７旦、９ａ旦−（±）一対 応物質（実施例９の物質）の対応する誘−アミンが本実施例の７３，９ａＳ−（ −）−アミンに光学分割されたことを確認した。後者のＭｏ５ｈｅｒアミド誘導 体の単結晶Ｘ線回折研究によって、実施例８及び実施例９の表題物質の絶対立体 化学が判明した。

Ｋ１且上 光学活性体の（７Ｒ，９ａ尺）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ〔ｄ 〕インキサシ−ルー３−イル）パーヒドロ−ＩＨ−ピリド　１２−ａ　ピラジン 実施例７の表題のラセミ体アミン（１，４０ｇ。

３．７９ｍｍｏｌ）とＲ−（−）−マンデルｗｉ（５７７ｍｇ、３．７９ｍｍｏ ｌ）とをエタノール（２４ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１８時間放置した。そ の間に重厚な結晶質塊が生成した。結晶質固体を沢過し、ジエチルエーテルで洗 浄し、真空乾燥した（２７０ｍｇ）　、試料全体を高温エタノール（５ｍｌ）に 溶解した。溶液を真空濃縮して、容量を４ｍｌにし、室温で１８時間放置して、 完全に結晶化させた。結晶質塊を沢通し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥 して、本実施例の表題の７Ｒ，９ａＲ−（＋）−アミンのＲ−（−）−マンデル 酸塩１０７ｍｇ（収率１２．５％）を得た。融点２１８〜２２２℃；〔α〕２Ｄ ０−１９．６°　（ｃ＝０．５６．メタノール）。

試料全体を十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ８ｍｌ及び４ｍ１）の混 合物に溶解し、ｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）９．５に調整した０分離 した有機抽出物を同量の水で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃 縮して、分割右旋性アミン（５１ｍｇ、全体収率７．３％）を無色非晶質固体と して得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容 量比＝９：１：０．１；ヨードブラチネート噴Ｘ＞　：０．２８；　（α〕２ｏ 。＋７．８６”　（ｃ＝１．２２、塩化メチレン）。

及１皿１ユ 立二二二旦詠２乙法」。

ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾＣｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（２−（３゜３−テトラメチレングルタルイミド）エチル ）−１Ｈ−イミド　１２−ａ　ピージン 実施例７の表題のラセミ体アミン物質（４６５ｍｇ。

１．５４ｍｍｏｌ）と３，３−テトラメチレングルタル酸無水物（２９０ｍｇ、 １．７０ｍｍｏｌ、＾Ｉｄｒｉｅｈ　Ｃｈｅｎｉｃａｌ　Ｃｏ、）とをキシレン （６ｍｌ、沸点範囲＝１３９〜１４４℃）に加えた混合物を１８時間強く還流さ せた。反応中に生成した不溶性タールからキシレン溶液を注意しながらデカント した。次いでタールを新しいキシレン（４ｍ　ｌ　＞で完全に抽出した０合わせ たキシレン部分を真空′ａｍして、油状物＜０．６５ｇ）を得た。試料全体をフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて（２０ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシ ュ；最初は酢酸エチル／ヘキサン＝１．１で溶離し、クロマトグラフィー進行中 に溶離系のヘキサン含量を減らし、終了時には純度１００％の酢酸エチル溶離液 とする）、本実施例の表題化合物（７５ｍｇ、収率１０．８％）を無色非晶質固 体として得た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル溶離液、過マンガン酸カリウム噴霧）＝ ０．２５゜ 丸１皿エユ ｔユ１コし二ｆ黴旦 ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（２−（３゜３−トリメチレングルタルイミド）エチル） −１Ｈ−ピリド　１２−ａ　ピージン 実施例７のラセミ体アミン物質（９８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏ＋）と３．３−テ トラメチレングルタル酸無水物（５５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とを“キシレ ン”（４，０ｍｌ、沸点範囲：１３９〜１４４℃）に加えた混合物を撹拌し、１ ５０℃で１５分間加熱した。キシレン溶媒を注意しながら真空除去して（かなり の泡が発生）、未精製中間体の非環化酸−アミドを琥珀色固体として得た。

反応混合物を１００〜１１０℃で２．５時間加熱して、無水酢酸（１，０ｍ１） 中で試料全体を脱水環化した。混合物を真空濃縮して、固体残留物を得た。これ をイン１０パノールから結晶化して、本実施例の表題化合物を４８．０ｍｇ（収 率３３，７％）得た（融点：１６３．９〜１６５．３℃）。”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ２）δ１７１．７，１６４．０，１６１．０゜１２９．５　、１２２．２　（ ２）　、　１１６．０　、１１０．５，６１．３．６０．２，５４．２．５３． ７．４８．２　。

４４．９，３７．４．３５．１．３４．１．３２．７，３１　、１．３０．４． ２９．３　、１４．７゜え１皿上ユ Ｌ工二ユｚｌ豆玉 光学活性体の（７旦、９ａ旦）−２−（ベンゾ〔ｄ〕インキサシ−ルー３−イル ）パーヒドロ−７−（２−（３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル） −１Ｈ−ピリド　１２−ａ　ピージン 実施例８の表題の７３，９ａ’Ｓ−（−）−アミン物質（１，５３ｇ、５．０９ ｍｍｏｌ＞と３，３−テトラメチレングルタル酸無水物（Ｏ１９４ｇ、５．５９ ｍｍｏ　１゜＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）とをキシレン（６０ ｍ’ｌ、沸点範囲＝１３９〜１４４℃）に加えた混合物を撹拌しながら１５０℃ で１５時間加熱した。キシレンを注意しながら真空除去して（かなりの泡が発生 ）、未精製の非環化酸−アミドを琥珀色固体として得た（ＴＬＣＰｆ　（塩化メ チレン／メタノールの容量比＝９　：　ｌ　：ヨードプラチネート噴霧）＋０． ４５）。化合物の純度は精製しなくてもイミドを生成するのに十分なものであっ た。試料全体を撹拌しながら無水酢酸（４２ｍｌ）中にて１００〜１１０℃で２ ．５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、固体残留物を得、これを十分に 撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ６０ｍ１及び５０ｍ１）の混合物中に分配 し、ｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）９．５に調整した。相を分離し、水 性相を同量の新しい塩化メチレンで抽出した。

合わせた有機抽出物を真空濃縮して、黄色固体を得た。試料全体をフラッシュク ロマトグラフィーにかけて（３０ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシュ：最初は 塩化メチレンで溶離し、次いでメタノールを加えて溶離系の極性を増し、最終的 に塩化メチレン／メタノールの容量比を９７：３にする）、純粋な（種々の溶離 系でのＴＬＣ検査；過マンガン酸カリウム噴霧）表題化合物を無色非晶質固体と して得た（１．４０ｇ、収率６１％）、〔α〕２０°−４．６°　（Ｃ＝２．３ ．塩化メチレン）、ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル；過マンガン酸カリウム噴霧）：０ ．２５゜ＨＲＭＳ　ｍＨｚ４５０．２６３９（Ｍ、Ｃ２，Ｈ３，０，Ｎ、）。” ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ１７２．１，１６４．０゜１Ｂ１．１，１２９．５， １２２．２＜２）、１１６．２，１１０．５，６１．３，６０．２．５４．２， ５３．７　。

４８．２，４４．９．３９．５．３７．５．３７．４．３４．２，３２．６．３ ０．４　、２９．３．２４．２　。

非晶質物質の試料２３０ｍｇを２度インプロパツール（２ｍｌずつ）から結晶化 して、１５０ｍｇの無色結晶（収率６５．２％）を得たく融点：１５７〜１５８ ℃）。非晶質材料及び結晶質材料の分光特性及び旋光性は同一であった。

キラル型ＡＧＰ（Ｃ１−糖タンパク質）カラム（移動相：０、ＯＩＭリン酸二水 素カリウム水溶液／アセトニトリル／ジメチルオクチルアミン＝９００　：　１ ００　：　Ｏ；　２　、流量：０．９ｍｌ／分；波長２１５ｎｍでの紫外ＨＰＬ Ｃ検出器）を使用するエナンチオ選択性定量高性能液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）検定を開発した。この検定によって、表題化合物の光学純度は９５％以 上であると判明した。

夫五且ユニ ＡΣに二上１ 実施例１２の表題の非晶質物質６９．６ｍｇ（０，１５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチ ル（１ｍｌ）に溶解した。メタンスルホンＭ（１６，６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏ ｌ；９８％、＾１ｄｒｉｅｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を加え、得られた溶 液を室温で２時間撹拌した。その間に重厚な結晶雪塊が生成した。物質を濾過し 、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、実施例１２の表題物質のモノメシ レート塩５４ｍｇ　（収率６３．９％）を無色針状結晶として得た（融点＝２１ １〜２１２℃）、〔α）Ｖ−３，７°（ｃ＝２．１、塩化メチレン）。１３ＣＮ ＮＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７２．５，１６４．２゜１５９．７，１３０．２，１２ ３．１　、１２１．４　、１１５．３．１１０．７，６１．４，５９．６，５２ ．３　。

５０．５，４５．７，４４．６，３９．８，３７．５．３６．０，３１．４，３ １．１．２８．６，２６．１　。

２４．２゜ 実験をスゲールを大きくして繰り返しく４６８ｍｇ。

１．０４ｍｍｏｌ）、同一の結晶質物質（５００ｍｇ）を８８％の収率で得た。

実施例１２に記載のエナンチオ選択性定量ＨＰＬＣ検定でこのモノメシレート塩 の光学純度が９８％以上であると判明した。

え１皿１Ａ 光学活性体の（７旦、９ａ旦）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イル ）パーヒドロ−７−（２−（３，３−テトラメチレングルタルイミド）エチル） −１Ｈ−ピリド　１２−ａ　ピラジン 実施例１２の方法によって、実施例９の右旋性アミン物質（２５ｍｇ、０．０８ ３ｍｍｏｌ）を、本実施例の表題物質（１５ｍｇ、収率４０％）に変換し、無色 非晶質固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム噴 霧）：０．２５．Ｃα〕習＋３．６３°　（Ｃ＝０．７７、塩化メチレン）、実 施例１２に記載のエナンチオ選択性ＨＰＬＣ検定によって、表題化合物の光学純 度が９５％以上であると判明した。

Ｋ１且ユｊ ラセミ体の（７互＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（２−（シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ）エチル ）−ＬＨ−イミド　１２−ａ　ビージン シクロヘキシル酢酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ。

＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を無水塩化メチレン（２ｍｌ）に 十分撹拌しながら溶解した溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍ ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル ）カルボジイミドメト−ｐ−ｔ−ルエンスルホネート（１４５ｍｇ。

０．３４ｍｍｏｌ、＾Ｉｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）と、実施例７ の表題のアミン物質（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とを加え、得られた混合物 を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を十分に撹拌した塩化メ チレン／水の混合物（それぞれ１０ｍ１）中に分配して、ｐＨを（炭酸ナトリウ ム飽和水溶液で）９に調整した。分離した有機相を真空濃縮して、固体を得た。

試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（２，０ｇのシリカゲル、３ ２〜６３メツシュ；容量比が９７：３の塩化メチレン／メタノールで溶離）、本 実施例の表題化合物１２ｍｇ（収率１７％）を無色非晶質固体として得た。ＴＬ ＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム噴 霧）　：　０　、４０　、ＨＲＭＳ　＋＊／ｚ　４２４．２８５４（Ｍ、Ｃｚｓ ＨｚｓＯ２Ｎ＜）。

１１皿土玉 ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）イソキサゾール−３−イ ル）パーヒドロ−７−（２−（２−テノイルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピリド（ １，２−ａ）ビージン 実施例７の表題のアミン物質（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏ　＋　）と、トリエ チルアミン（０，０５１ｍ１゜３７．２ｍｇ、Ｏ１３７ｍｍｏｌ）と、２−テノ イルクロライド（０，０３９ｍ１，５３．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、＾Ｉｄｒ ｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）とを無水塩化メチレン（５，０ｍ１）に溶 解した溶液を室温で１時間撹拌した。

同量の水を加えた。十分に撹拌した混合物のｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液 で）９．５に調整した。相を分離し、水性部分を同量の新しい塩化メチレンで抽 出した０合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウム で）脱水し、真空濃縮して、固体を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフ ィーにかけて（３，８ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシュ；酢酸エチルで溶離 ）、表題化合物１６．８ｍｇ　（収率１２．３％）を無色非晶質固体として得た 。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１．過マンガン酸カリ ウム噴霧）：０　、５１　、８８ＭＳ４１０．１７５９は質量イオンＣ２Ｊ２Ｊ ４０２Ｓに相当する。

え１璽１１ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（（３，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル）− １Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン 水素化ナトリウム（６０％水素化ナトリウム鉱油分散液４．４ｍｇ　；　２．６ ４ｍｇ、Ｏ，ｌｌｍｍｏｌの水素化ナトリウム）を十分に撹拌しながら無水Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．５ｍｌ＞に懸濁させた懸濁液に、３． ３−テトラメチレングルタルイミド（１８，３ｍｇ。

０、ｌｌｍｍｏｌ）を加えた０反応物を撹拌し、乾燥窒素下にて６０℃で２０分 間加熱した。実施例５の表題のメシレート物質（２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏりを 無水ＤＭＦ（１，０ｍ１）に溶解した溶液を加え、得られた混合物を１００℃で ６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を十分に撹拌した塩化メチレン／水 （それぞれ１５ｍ１）の混合物中に分配し、ｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液 で）１０に調整した。有機相を分離し、活性炭で処理し、濾過し、（無水硫酸ナ トリウムで）脱水し、最後に真空濃縮して、無色非晶質固体を得た。イソプロパ ツールから試料全体を結晶化させて、本実施例の表題化合物を１３．２ｍｇ（収 率５５％）得た（融点＝２０８〜２０９℃）　、　ＨＲＭＳ４３６．２４６６は 質量イオンＣ２５ＨｚＪ４０ｚに相当する。

釆ｍ溢 ラセミ体の（７旦＊１９ａ旦＊）−７−（アジドメチル）−２−（ベンゾ（ｄ） インキサシ−ルー３−イル）パーヒ′ローＩＨ−ビ１ド　１２−ａ　ビージン実 施例５の表題のメシレート物質（４７３ｍｇ。

１．２９ｍｍｏ　ｌ　）と、アジ化ナトリウム（１７０ｍｇ。

２．５８ｍｍｏｌ）とを無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５，０ｍ１）に加 えた混合物を１００℃で１７時間撹拌した。不均質な反応混合物を真空濃縮して 、油状残留物を得た１次いでこれを十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ ２０ｍ１＞の混合物中に分配し、ｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）１１． ５に調整した。有機相を分離し、無水［酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮して、 本実施例の表題物質（７位と９ａ位の水素原子が一１２≦／Ｘ形である）を淡黄 色非晶質固体として得た（３７０ｍｇ、収率９１．２％）、ＴＬＣＲｆ（酢酸エ チル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝９：２：０．２．過マンガ ン酸カリウム噴霧）＋０．７８゜ 同一の方法で、実施例３９の表題の（８旦＊、９ａＳ”）−８−（メタンスルホ ニルオキシメチル）物質を、対応する（８旦＊１９ａ互”）−８−（アミノメチ ル）誘導体（８位と９ａ位の水素原子はＺス形である）に変換する。

Ｗユニ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−７−（アミノメチル）−２−（ベンゾ（ｄ） インキサシ−ルー３−イル）パーヒドロ−ＩＨ−ビ薯ド　１２−ａ　ビージン実 施例１８の表題のアジド物質をエタノール／メタノールの混合物（それぞれ２ｍ ｌ及び１ｍ１）に溶解した溶液をＰａｒｒ装置（５０ｐｓｉ、５％パラジウム− 炭触媒２６ｍｇ＞で２．５時間水素化した。窒素下で触媒を濾過し、得られたｒ 液を真空濃縮して、本実施例の表題物質を無色非晶質固体として得た（５０ｍｇ 、収率９９％）、ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液 の容量比＝９：２：０．２、過マンガン酸カリウム噴霧　）：０．１５．’コＣ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ□）δ　１６４．０，１６１．０，１２９．５゜１２２．３． １２２．２，１１６．１．１１０．４，６０．３．５９．６，５４．２，５３． ７，４８．２　。

４６．４．３９．６，２９．０，２８．２゜同一の方法で、対応する８−（アジ ドメチル）誘導体を対応する８−（アミノメチル）誘導体に変換する。

及胤且又ユ ラセミ体の（７旦＊、９ａ互”）−２−（ベンゾ（ｄ）イ、ツキサシ−ルー３− イル）パーヒドロ−７−（（３，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル） −１８−ピリド１２−ａ　ビージン 実施例１９の表題のアミン物質（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏ　１　）及び３．３ −テトラメチレングルタル酸無水物（２０ｍｇ、ｏ、１２ｍｍｏｌ、＾１ｄｒｉ ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）をキシレン（１，０ｍｌ、沸点範囲１３９〜 １４４℃）に加えた混合物を撹拌して、１０５℃で１０分間加熱した。

室温に冷ました後に、キシレンを注意しながら真空除去しくかなりの泡が発生） 、非環化酸アミド中間体を無色固体として得た（ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／ メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．３９）、これ を精製せずに使用して、イミドを生成した。試料全体を撹拌し、無水酢酸（２， ０ｍ１）中にて１０５℃で３時間加熱した。過剰無水酢酸を真空除去して、固体 残留物を得た６次いでこれを十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ１０ｍ １及び５ｍ１）の混合物中に分配し、ｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）９ に調整した。有機相を（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃縮して、固体（ ３３ｍｇ）を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（５５０ ｍｇのシリカゲル、３２〜６３メツシュ；最初は塩化メチレンで溶離し、次いで メタノールを加えて溶離系の極性を増し、塩化メチレン／メタノールの最終容量 比を９８：２にする）、表題化合物を無色非晶質固体として得た（１６．４ｍｇ 、収率３４．８％）。

ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９＝１、過マンガン酸カリウ ム噴霧）：　０．４２すＨＲＭＳ　ｍＨｚ４３６．２４６６（Ｍ、ＣｚｓＨｓｉ ’ＯＪ＜＞、　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７２．４，１６４．０゜１６１． １．１２９．５，１２２．２．１２２．１．１１６．２，１１０．５．６０．０ ，５９．６．５４．３　。

５３．７，４８．２，４４．９．４２．８．３９．４．３７．７．３５．９．２ ９．１．２８．４．２４．３゜純粋非晶質物質の試料はイソプロパツールから容 易に結晶化した（′＠点：２０８〜２０９℃）、結晶質物質は実施例１７の方法 で製造した物質と全ての点で同一であった。

Ｋ胤ｆｌｕニ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−７−（シクロヘキシルメチルカルボニルアミ ノメチル）−２−（ベンゾ（ｄ）イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−ＩＨ −ピリド〔１゜２−ａ　ビージン シクロヘキシル酢酸（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ。

＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を十分に撹拌しながら無水塩化メ チレン（１ｍｌ＞に溶解した溶液に、１−しドロキシベンゾトリアゾール（２５ ｍｇ、０．１６ｍｍｏ＋）と、１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチ ル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート（１００ｍｇ。

０．２５ｍｍｏ　Ｉ　）と、実施例１９の表題のアミン物質（３６ｍｇ、０．１ ３ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真 空除去し、残留物を十分に攪拌した塩化メチレン／水（それぞれ１０ｍ１）の混 合物中に分配し、ｐＨを（炭酸ナトリウム飽和水溶液で）９にｙＪ整した６分離 した有機相を真゛空濃縮して、固体を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラ フィーにかけて（２’、Ｏｇのシリカゲル、３２〜６３メツシュ；容量比が９＝ １の酢酸エチル：メタノールで溶離）、本実施例の表題化合物１０ｍｇ（収率１ ９．５％）を無色非晶質固体として得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノー ルの容量比＝９＋１、過マンガン酸カリウム噴霧’）：　０．４３゜［ＩＲＭＳ ４１０．２６８４は質量イオンＣ２４Ｈ３４Ｎ４０２に相当する。

夫胤■ユ１ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊＞−２−＜ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イ ル）−７−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノメチル）パーヒドロ− ＩＨ−ピリド１２−ａ　ビージン ４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン（１１，９ｍｇ、ｏ、０５８ｍｍｏ ｌ）をメチルイソブチルケトン（０，２ｍ１）に溶解した溶液に、炭酸ナトリウ ム（１５，２ｍｇ、ｏ、１４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１ｍｇ）と、実施 例５の表題のメシレート物質（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をメチルイソブ チルケトン（０，３ｍ１）に溶解した溶液とを加えた。得られた混合物を４時間 還流させた。溶媒を真空除去し、残留物を十分に撹拌した塩化メチレン／水（そ れぞれ２’Ｏｍｌ及び１０ｍ１）の混合物（ｐＨ１１）に溶解した。相を分離し 、水性部分を２５　’ｍ　ｌの新しい塩化メチレンで２度抽出した。

合わせた有機抽出−を活性炭で処理し、（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空 濃縮して、無色固体を得た。試料全体をインプロパツールから結晶化させて、本 実施例の表題化合物１３．９ｍｇ（収率５６．７％）を得たく融点１７９〜１８ １℃）、ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸 カリウム噴霧）：０、　１７゜ ｍ旦 ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（２，２−ジ（メトキシカルボニル）エチル）−ＩＨ−ピ リド〔１，２−ａ　ビージン マロン酸ジメチル（２，０５４ｇ、１５．５ｍｍｏ　Ｉ＞を無水Ｎ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（６０％水素 化ナトリウム鉱油分散液０．７７ｇ；４６２ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌの水素化ナ トリウム）を加え、撹拌混合物を５５℃で１時間加熱した。実施例５の表題のメ シレート物質（５，４４ｇ。

１４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を撹拌して、１００℃で４２時間加 熱した。溶媒を真空除去して、固体残留物を得た１次いでこれを十分に撹拌した 塩化メチレン／重炭酸塩飽和水溶液の二相混合物（それぞれ１５０ｍ１、ｐＨ＝ ８．９）に溶解した。有機相を分離し、同量の水及びブラインで続けて洗浄し、 （無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃縮して、固体を得た。試料全体を暖か い酢で放置すると３時間以内に、本実施例の表題物質が結晶化した（２．６０ｇ 、収率４３，５％：融点１３４〜１３８’Ｃ）、ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル、過マ ンガン酸カリウム噴霧）：０．３６゜ Ｋ厳且ユＡ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦”）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）バーしドロー７−　（３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル）−ＩＨ− ピリド〔１，２−ａ　ビージン 実施例２３の表題のマロン酸ジメチル誘導体（０，６５ｇ＋　１．６２ｍｍｏｌ ）を濃塩酸中に３時間激しく還流させた。１０％水酸化リチウム水溶液を滴下し て、（室温に冷ました）反応混合物のｐＨを６，８に調整した。混合物を真空濃 縮して、中間体であるラセミ体の（７Ｓ”、９ａ旦本）−７−（２−カルボキシ メチル （ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イル）−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラ ジンの固体状で未精製のリチウム塩を得た．試料全体をメタノール−濃硫酸（そ れぞれ７．０ｍｌ及び０．１２ｍｌ）中で１８時間撹拌した．真空濃縮して、油 状残留物を得た．これを酢酸エチル／重炭酸ナトリウム鉋和水溶液（それぞれ２ ５ｍ　Ｉ　；　ｐＨ＝７．８＞の二相混合物に溶解した．有機相を分離し、真空 濃縮して、油状物（０．４８ｇ）を得た．試料全体をフラッシュクロマトグラフ ィーにかけて（２５ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシユ、最初は塩化メチレン で溶離し、最終的に塩化メチレン／メタノールの容量比を９７二３にする）、対 応する純粋なメチルエステル（０．２３ｇ、収率４１．８％）を無色油状物とし て得た，ＴＬＣ　Ｒｆ（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．２０。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１７４．０，１６４．０．１６１．０．１２９．５ ，１２２．３，１２２．１　。

１１６、１　、１１０．５，６１　、３，６０．２　、５４．１　、５３．７， ５１．６，４８．２，３５．６，３１　、５　。

３０、２，２９．５，２９．２。

このメチルエステル（２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏ　ｌ＞と水素化リチウムアルミ ニウム（０．１６７ｍｌの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；０．１７ｍｍｏｌ の水素化リチウムアルミニウム）とを無水テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に 加えた反応混合物を４時間還流させた．反応物を室温に冷まし、メタノール（７ 滴）及びテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）で反応を停止させた．無機物をＰ通 し、Ｐ液を真空濃縮して、対応するアルコール物質であるラセミ体の（７互＊， ９ａ旦＊）−２−　（ベンゾ〔ｄ）イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７ −（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピラジンを無色非 晶質固体として得た（１５．９ｍｇ、収率７５．４％）。

ＴＬＣ　Ｒｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリ ウム噴霧）：０．３５。

目ＣＮＭＲ（ＣＤ，００）δ１６５．１，１６２．２，１３１．２，１２３．８ ，１２３．７，１１６．９。

１１１、０，６３．０，６２．５，６１．７，５５。０，５４．３，４８．９， ３６．７，３１．６，３１．４。

３０、６，２９．９。

実施例５の方法で、このアルコール（２０ｍｇ。

０、０６ｍｍｏ　１　＞を定量的な収率で本実施例の表題のメシレートエステル に変換し、非晶質固体として単離した。

ＴＬＣ　Ｒｆ（酢酸エチル、過マンガン酸カリウム噴霧）ラセミ体の（７旦＊， ９ａ旦＊）−２−（６−クロロベンゾＣｄ）インキサシ−ルー３−イル）パーヒ ドロ−７−（ヒ゛ロ　シメ　ル　−ＩＨ−イミド　１　２−ａ　ビージン実施例 ４の方法によって、実施例３の表題のアルコール−アミン物質（２０３ｍｇ，１ ．１９ｍｍｏｌ）と３，６−ジクロロベンゾ（ｄ）インキサゾールとを本実施例 の表題物質（２０６ｍｇ、収率５３，８％）に変換し、淡黄色非晶質固体として 単離した。この物質では、７位と９ａ位の水素置換基はＥ１Ｚス形のままである 。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリ ウム噴霧）　：　０　、４１　、”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１６４．２，１６ ０．６゜１３６．１，１２３．３，１２２．８，１１４．９Ｊ１０．８，６５． ９，６０．２，５８．フ、５４．１．’５３．４，４８．０，３９．０，２８． ８，２６．７゜Ｋ１且λ玉 ラセミ体の（７Ｒ”、９ａ旦＊＞−２−＜６−クロロベンゾ（ｄ）インキサシ− ルー３−イル）パーヒドロ−７−（（３，３−テトラメチレングルタルイミド） メチル）−１Ｈ−ビ”１２−ａ　ビージン 実施例５及び実施例１７の方法によって、実施例２５の表題のアルコール物質（ ６６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ＞を本実施例の表題物質（１３，７ｍｇ、収率１ ７．６％）に変換し、無色固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メ タノールの容量比＝９＝１、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．６４．’コＣＮ ＮＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ１７２．４，１６４．４゜１６０．９，１３６．０， １２３．２，１２２．７．１１５．１，１１０．８，５９．９，５９．５，５４ ．２　。

５３．６，４８．２，４４．９，４２．８，３９．４，３７．７，３５．９，２ ９．０，２８．３，２４．３゜ｍニ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（６−クロロベンゾ（ｄ）イソキサゾー ル−３−イル）パーヒドロ−７−〈（ヒドロキシメチル）−ＩＨ−ピリド〔に２ ａ）ピラジン 実施例４の方法によって、ラセミ体の（７旦＊、９ａＳ＊）−７−（ヒドロキシ メチル）パーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン（３００ｍｇ、１． ７６ｍｍｏ　１　；　”１Ｘ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６゜７．８ ，９．９ａ−オクタヒトｏ−ＩＨ−ピリド〔１，２−ａ）ピラジンとも称し、国 際特許出願公開ＷＯ９０１０８１４４の製造例１〜５に従って＞Ｘ−ピペリジン −２゜５−ジカルボン酸ジメチルから製造）と、６−クロロベンゾ（ｄ）イソキ サゾールとを本実施例の表題物質（３６９ｍｇ、収率６５％）に変換し、無色固 体として単離した。

この物質では、７位及び９ａ位で置換された水素原子は、特定の７旦＊、９ａ旦 ＊−立体化学で指定されるようにに玉形である。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メ タノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．３０゜”ＣＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１，）δ１６４．３，１６０．８，１３６．１，１２３．３，１２２ ．７，１１４．９゜１１０．８，６７．６，６０．１，５８．２，５４．１，５ ３．６，４８．３，３４．４，２６．９．２Ｂ、３゜叉ｍえ３ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（６−クロロベンゾ（ｄ）イソキサゾー ル−３−イル）パーヒドロ−７−（（３，３−テトラメチレングルタルイミド） メチル）−１比二炙丈丘旦上−＾二立工呈ユ乏之−−−一−−−−−実施例５及 び実施例１７の方法によって、実施例２７の表題のアルコール物質（１３，８ｍ ｇ、０．０４ｍｍｏ　＋　＞を本実施例の表題物質（２０ｍｇ、収率１００％） に変換し、無色の泡として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの 容量比≧９＝１、過マンガン酸カリウム噴霧）　：　０　、７３　、　’３ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７２．５，１６４．４，１６０．８゜１３６．０，１２ ３．１，１２２．８，１１５．１，１１０．８，６０．４，５８．５，５４．１ ，５３．６゜４８．２，４５．１．４１．５．３９．４，３７．６．３２．９． ２５．０．２４．８　、２４．３　。

ｍ罎ニ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦本）−２−（ベンゾ（ｄ）イソチアゾール−３−イ ル）パーヒドロ−７−（ヒドロキシメ　ル　−ＩＨ−と１ド　１２−ａ　ビージ ン後記の製造例４の表題の混合物質（２３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏ　ｌ　）と、 ３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール（４６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ） と、炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（２ ０ｍｇ）とをイソアミルアルコール（５，０ｍ１）に加えた混合物を還流下で１ ８時間加熱した０反応混合物をｒ過し、Ｐ液を真空濃縮して、油状物を得た。試 料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（２０ｇのシリカゲル；３２〜 ６４メツシユ、容量比が１５．２の酢酸エチル／メタノールで溶離）、（−Ｅｊ 」４スーピベリジン−２，５−ジカルボン酸エステルから誘導され、従って７位 と９ａ位の水素置換基がＬ１ｚ区形である）本実施例の表題物質を４９ｍｇ（１ ７％）非晶質固体として得た。

ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９＝１、過マンガン酸カリウ ム噴霧）：０．２８．ＭＳ鴎／２３６５．１側、Ｃ＋ｙＨ２Ｊ＊Ｏ＜Ｓ）、１３ ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ’ｓ）δ　１４１．８，１３３．０゜１３２、ＯＪ２７．８ ．１２６．７，１１６．８　、１１０．０．６６．０，６１．８．６１．６，５ ８．４　。

５５．９，５５．６，３９．０，２８．８，２６．６゜Ｋ１且旦ニ ラセミ体の（７旦本、９ａ旦本）−２−（ベンゾ（ｄｌイソチアゾール−３−イ ル）パーヒドロ−７−（ヒドロキシメ　ル〉−ＩＨ−ピリド　１２−ａ　ピラジ ン先に引用した国際特許出願公開ＷＯ９０１０８１４４の２８ページの製造例５ に基づいて製造したラセミ体の（７Ｓ”、９ａＳ”）−７−（ヒドロキシメチル ）パーヒドロ−ＬＨ−ピリドピラジン（ｋＸ−７−（ヒドロキシメチル）パーヒ ドロ−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラジンとも称する〕　（１，６２ｇ、９． ５６ｍｍｏ　１　）と、３−りり。

−１，２−ベンズイソチアゾール（１，４７ｇ、８．６９ｍｍｏ　１　）と、炭 酸ナトリウム（２，２０ｇ、１９ｍｍｏ　ｌ　）と、イソアミルアルコール（８ ，０ｍ１）との混合物を還流下で１８時間加熱した。塩化メチレン（１００ｍｌ ）を加え、混合物を沢通した。Ｐ液を真空濃縮して、油状物を得た。試料全体を フラッシュクロマトグラフィーにかけて（３０ｇのシリカゲル；３２〜６４メツ シユ、最初は酢酸エチルで溶離し、最終的に酢酸エチル／メタノールの容量比を ９：１にする〉、本実施例の表題化合物（７００ｍｇ、収率２６．６％）を非晶 質固体として得た。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１、 過マンガン酸カリウム噴霧）：０．３４゜目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ１４２ ．９，１３３．５，１３２．８，１２７．８，１２６．７，１１６．７゜１０９ ．８，６５．６．６１．８．６１．６．５７．１．５６．０．５５．．６．３４ ．７．２５．９，２５．８　。

叉ＪＬＬΣ上 ラセミ体の（７Ｒ”、９ａ旦＊）−２−（ベンジルオキシカルボニル）パーヒド ロ−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−と１ド　１２−ａ　ピージン 実施例３の表題物質＜６４０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をアセトン／水（それぞ れ６．３ｍｌ及び２．２ｍ１）に溶解した溶液に、ペンジルクロロホルメー）（ ０，６１ｍ１，７２９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をアセトン（２，０ｍ１）に溶 解した溶液を数分間で滴下し、その間炭酸ナトリウム飽和水溶液を断続的に滴下 して混合物のｐＨを９．５に維持した０滴下し終わると、反応物を室温で５分間 撹拌した。アセトン溶媒を真空除去し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ ）とを加えて、十分に撹拌した混合物のｐＨを（炭酸ナトリウムで）９．５に調 整した０分離した有機相を（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃縮して、波 状物（９４０ｍｇ）を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて 〔１０ｇのシリカゲル；３２〜６３メツシユ、最初は酢酸エチル（１００ｍｇ） 、次いで酢酸エチル／メタノール（１００ｍｌ、容量比は９７　：　３）　、最 後に酢酸エチル／メタノール（２００ｍｌ、容量比は９０：１０）で溶離する〕 、本実施例の表題化合物（３５０ｍｇ、収率３０．６％）を無色油状物として得 た。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝９ 　：　２　：　０．２）：０．６３゜ え１且ユニ ラセミ体の（７Ｈ本、９ａ旦＊）−２−（ベンジルオキシカルボニル）パーヒド ロ−７−１３，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル−ＩＨ−ピリドＣ１ ，２−ａ）ピージン Ｎ−カルボベンジルオキシで保護した実施例３１の中間体（３２８ｍｇ、１．０ ７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０，１６４ｍ１，１．１８ｍｍｏｌ）とを 撹拌しながら塩化メチレン（７ｍ　ｌ　）に溶解して（５℃に）冷やした溶液に 、塩化メタンスルホニル溶液（０，０８７ｍ１゜１．１３ｍｍｏｌ）を滴下した ０反応混合物を室温で１５分間撹拌した。塩化メチレン（１０ｍｌ）と水（１５ ｍｌ）とを加え、十分に撹拌した混合物のｐＨを（ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液 で）９．５に調整した。有機相を分離し、同量の水で３度洗浄し、（無水硫酸ナ トリウムで）脱水し、真空濃縮して、未精製のメシレートエステル中間体を得た 。

試料全体を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ。

２．０ｍ１）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％水素化ナトリウム鉱油分散液 ４７ｍｇ、２８．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌの水素化ナトリウム）と、３．３− テトラメチレングルタルイミド＜１９８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ。

＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ＋＊１ｃａｌ　Ｃｏ、）とから製造したナトリウム３， ３−テトラメチレングルタルイミドをＤＭＦ　（３，０ｍ１）に溶解した溶液に 、得られた溶液を加えた。混合物を撹拌して、９０℃で１９時間加熱した。真空 濃縮して、油状物を得た。これを十分に撹拌した酢酸エチル／水（それぞれ３０ ｍ１）の混合物に溶解し、（６Ｎ濃塩酸で）ｐＨを２゜０に調整した。相を分離 し、水性抽出物を新しい同量の酢酸エチルと撹拌し、（炭酸ナトリウム飽和水溶 液で＞ｐＨを８．５に調整した０分離した有機相を真空濃縮して、油状物を得た 。ＮＭＲ検査によって、所望の物質が３．３−テトラメチレングルタルイミド残 留物で汚染されていることが判明した。塩基性物質（塩化メチレン／水、それぞ れ３０ｍ１、ｐＨを炭酸ナトリウムで９．０に調整）を更に加えてこの汚染物を 除去した。無水硫酸ナトリウムで脱水した有機抽出物を真空濃縮して、本実施例 の表題化合物を無色粘性油状物として得た（２３０ｍｇ、収率４７．９％）、Ｔ ＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム 噴霧）：０．６０゜１１且１ニ ラセミ体のく７旦＊、９ａ旦”）−７−１３，３−テトラメチレングルタルイミ ド）メチル）パーヒドロ−ＩＨ−イミド　１２−ａ　ピージン 実施例３２の表題物質＜２３’Ｏｍｇ、０．５１ｍｍｏ　１）をエタノール／メ タノールの混合物（それぞれ１０ｍ１及び２ｍｌ＞に溶解した溶液を、Ｐａｒｒ 装置（水素圧：５０ｐｓｉｇ、２０％の水酸化パラジウム−炭触媒１１０ｍｇ） 上で２時間水素化した。触媒を窒素下で一過し、得られたｒ液を真空濃縮して、 本実施例の表題化合物を無色粘性油状物として得た（１５０ｍｇ、収率９２％） 。

天ｍユ」。

ラセミ体の（７Ｒ”、９ａＳ”）　２−（ベンゾ（ｄ）イソチアゾール−３−イ ル）パーヒドロ−７−（（３，３−テトラメチレングルタルイミド）メチル−Ｉ Ｈ−ピリド〔１，２−ａ　ピラジン 実施例３３の表題物質（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−１，２ −ベンズイソチアゾール（９５゜２ｍｇ、ｏ、５６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウ ム（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とをイソアミルアルコール（１゜０ｍ１）に 加えた混合物を撹拌して、１１０℃で１時間加熱した。混合物を５０℃に冷まし 、更に３−クロロベンズイソチアゾール（９５，２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を 加えた０次いで反応物を撹拌して、１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました 後に、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物をＰ通し、ｒ液を真空 濃縮しで、油状物を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（ ３ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシユ、最初は酢酸エチル／ヘキサンで、次い で酢酸エチルで、最後は容量比が９：２：０．１の酢酸エチル／メタノール／濃 縮アンモニア水溶液で溶離する）、本実施例の表題化合物を無色非晶質固体とし て得た（２５ｍｇ、収率１９．７％）、ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／ヘキサンの容 量比＝１　：　１）　：０．１８゜ 尺１亘旦ｊ ラセミ体の乞、Ｉ！、−１−（シアノメチル）ピペリジン−２゜４−ジ　ルボン 　ジン　ル 製造ｆｓ５の表題物質であるジカルボン酸ジメチルエステル（１２，４ｇ、６１ ．６ｍｍｏｌ）と、ブロモアセトニトリル（５，１５ｍ１，８．８７ｇ、７３． ９ｍｍｏｌ）と、無水炭酸ナトリウム（２６ｇ、０．２５ｍｏｌ＞と、ヨウ化カ リウム（１，７３ｇ、１０．４ｍｏｌ）とをメチルイソブチルケトン＜２８３ｍ 　１　）に加えた混合物を撹拌して、１８時間還流させた０反応物を一過し、溶 媒を真空除去し、残留物を十分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ２００ｍ １ｉび１００ｍ１）の混合物に溶解した。相を分離し、水性部分を１００ｍ１の 新しい塩化メチレンで２度抽出した。有機抽出物を合わせ、（無水［！！ナトリ ウムで）脱水し、真空濃縮して、表題化合物を粘性油状物として定量的な収率で 得た（１４．８ｇ）、ＴＬＣＲｆ　（塩化メチレン／メタノールの容量比＝＝９ ：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．７８．’コＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ １７３．７，１７１．８゜１１４、１．６２．１．５２．４，５１．９．５１． ５，４３．３．３９．８，３１．７，２７．４　。

Ｘ１透旦玉 ラセミ体の（８Ｒ本、９ａ旦＊）−４，６，７，８，９゜９ａ−ヘキサヒトｏ− ２Ｈ，３Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピージン−１−ンー８−　ル１、ン　メ　ル 実雄側３５の表題物質（１４゜８０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）をメタノール／酢酸 エチル（それぞれ２５０ｍ１及び１００ｍ１）に溶解した溶液を、Ｐａｒｒ装置 （水素圧：５０ｐｓｉｇ、ラネーニッケル触媒２５．２ｇ）上にて室温で１８時 間水素化した。触媒を一過し、ｒ液を真空濃縮して、非晶質固体を得た、試料全 体をイソプロピルアルコールから結晶化させて、表題化合物（５，２１ｇ、収率 ３９．９％）を無色結晶質固体として得た（融点＝１８５〜１８６℃）、ＴＬＣ Ｒｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１．過マンガン酸カリウム噴霧 ）：０　、３　、　目ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）δ１７４．８，１７０．６，６４ ．２，５４．８，５１．７゜５０．８，４１．８，４０．９，２９．７，２７． ６゜Ｋ東匠旦ｌ ラセミ体の（８Ｒ本、９ａＳ”）−８−（ヒドロキシメチル　パーヒドロ−ＩＨ −ピ１ド　１２−ａ　ピージン実施例３の方法によって実施例３６の表題のエス テル−アミド物質（５，２１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を還元して、本実施例の表 題のアルコール−アミン（３，３３ｇ、収率８１％）を生成し、無色非晶質固体 として単離した。

ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝１：１ ：０．１５、過マンガン酸カリウム噴霧）　：　０　、２４　、　Ｉ３ＣＮＭＲ （ＣＤＣＩ、）δ８７．８，６０．４，５４．８゜５４．７，５１．３，３８． ３，３２．８，３０．３，２８．５゜え１五旦１ ラセミ体の（８ａ本、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−８−（ヒドロキシメ　ル　−ＩＨ−イミド　２−ａ　ピージン 実施例３７の表題のアルコール−アミン物質（２０、Ｏｇ＋　１１７ｍｍｏｌ） と、３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール（３６，１ｇ、２３５ｍｍｏｌ ）と、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、２ ５．４ｇ、２５ｍ１，１６７ｍｍｏ　Ｉ）とを２．６−ルチジン（１９，６ｍ１ ）に加えた混合物を撹拌して、１４０℃で１８時間加熱した。更にＤＢＵ　（２ ５゜４ｇ、２５ｍ１，１６７ｍｍｏｌ＞と、２．６−ルチジン（２０ｍｌ）とを 加え、反応物を１４０℃で更に７時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を十 分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ２００ｍ１）の混合物で抽出した。

分離した水性部分を５０ｍ１の新しい塩化メチレンで２度抽出した０合わせた有 機抽出物を同量の水で３度洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃縮 して、固体を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（４１４ ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシユ、容量比が９：１の塩化メチレン／メタノ ールで溶離）、（８位と９ａ位の水素置換基が”ｉＸ形である）表題化合物を無 色非晶質固体として得た（１５．７ｇ、収率４６，７％）。

ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノールの容量比＝１５：２、過マンガン酸カリウ ム噴霧）：０．１８．’コＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ１６３．９，１６０．９， １２９．６，１２２．３，１２２．２，１１６．０，１１０．４゜６７．３．５ ９．６，５５．０．５３．７，５３．６．４８．１．３８．１．３２．５．２８ ．４゜１１透旦１ ラセミ体の（８且＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−８−（メタンスルホニルオキシメチル）−１Ｈ−ピリド（１， ２−ａ）ピラジン 実施例５の方法によって、実施例３８のＮ−ベンズイソキサゾールで置換された アルコール（１５，７ｇ。

５．４６ｍｍｏｌ）を対応する表題のメシレート物質（１９ｇ、収率９５％）に 変換し、淡黄色非晶質固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノ ールの容量比＝９：ｌ、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．５３゜１３ＣＮＭＲ （ＣＤＣＩ　３）δ　１６３．８，１６０．９，１２９．５，１２２．３，１２ ２．１，１１５．９゜１１０．３．７３．６，５８．９，５４．３，５３．７， ５３．６．４８．２，３７．２，３５．３．３１．９　。

２８．０゜ １１皿ユニ ラセミ体のく８且＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）−８−（シアノメチル）バーヒ゛ローＩＨ−ビｌ’１２−ａ　ピージン実施 例３９の表題のメシレート物質（２，０ｇ。

５．４７ｍｍｏ　！　）とシアン化ナトリウム（８０５ｍｇ。

１６．４ｍｍｏｌ）とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に加えた混 合物を撹拌して、１００℃で１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を十 分に撹拌した塩化メチレン／水（それぞれ１５０ｍ１＞の混合物に溶解し、（６ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で）ｐＨを９．５に調整した。相を分離し、水性部分 を１００ｍ１の新しい塩化メチレンで２度抽出した０合わせた有機抽出物を（無 水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃縮して、黄色固体を得た（１．５３ｇ）、 インプロパツール／塩化メチレンから試料全体を結晶化させて、純粋な表題化合 物を７０７ｍｇ（収率４３．６％）得た。融点＝１６４〜１６６℃。

目ＣＮＮＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ１６４．０，１６０．９，１２９．６，１２２ ．４，１２２．１，１１８．２゜１１６．０．１１０．５．５９．１．５４．６ ，５３．６．５３．５．４８．３，３５．１．３２．８．３１．３　。

２４．２゜ 叉ＪＵＬ４１ ラセミ体の（８旦＊、９ａ旦＊）−８−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾＣ ｄ）インキサシ−ルー３−イル）パーヒドロ−ＩＨ−ピｌ”１２−ａ　ピージン 実施例７の方法によって、実施例４０の表題のニトリル物質（７００ｍｇ、２． ３６ｍｏｌ）を還元して、本実施例の表題物質（６１０ｍｇ、収率８６％）を生 成し、黄色油状物として単離した。この物質では８位と９ａ位の水素置換基は尚 ’ｉＸ形である。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液 の容量比＝１　：　１　：０．１５、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．１４゜ 罠ｍニ ラセミ体の（８旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−８−（２，２−ジ（メトキシカルボニル）エチル）　−ＬＨ− ピリド〔１，２−ａ　ビージン 実施例２３の方法によって実施例３９の表題のメシレート物質（１９，０ｇ、５ ２ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジメチルで置換された本実施例の表題物質（７，８０ ｇ、収率３７％）に変換し、粘性黄色油状物として単離した。

ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウ ム噴霧）：０．５４゜Ｋ五透Ａニ ラセミ体の（８Ｒ”、９ａＳ”）−２−（ベンゾＣｄ）イソキサゾール−３−イ ル）パーヒドロ−８−（３−ヒドロ１乙１炙胚［二上比二旦ユ且工土−＾二盈工 よ１１上実施例２４の方法によって、マロン酸ジメチルで置換された実施例４２ の表題物質＜６．３４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を本実施例の表題のアルコール物質（ ０，９５ｇ、収率１８．８％）に変換し、粘性黄色油状物として単離した。

ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝１：１ ：０．１５、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．６４゜ 及五五まＡ ラセミ体の（８旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）イソキサゾール−３−イ ル）パーヒドロ−８−（３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピ リド〔１，２−ａ　ビージン 実施例５の方法によって実施例４３の表題のアルコール物質（０，９５ｇ、３． Ｏｌｍｍｏｌ）を本実施例の表題物質（０，８９ｇ、収率７５％）に変換し、黄 色油状物として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの容量比＝９ ：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．５０゜ このメシレートを実施例１７の方法で適切なナトリウムイミドと反応させて、イ ミドで置換された最終生成物（８位と９ａ位の水素原子はυ形である）を得た。

Ｋ１匠Ａ玉 ラセミ体の（７Ｓ”、９ａＳ”）−２−（ベンゾ〔ｄ〕インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（しドロキシメ　ル　−ＩＨ−イミド　１２−ａ　ビージ ンラセミ体の（７Ｓ”、９ａＳ”）−７−（ヒドロキシメチル）パーヒドロ−Ｉ Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピラジン（実施例２７を参照；　５００ｍｇ、２．９ ３ｍｍｏ　ｌ）と、３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール（８９０ｍｇ。

５．８６ｍｍｏ　＋　）と、１，８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデク− ７−エン（ＤＢＵ、４４６ｍｇ。

０．４３８ｍ１，２．９３ｍｍｏｌ）とを２，６−ルチジン（０，５ｍ１）に加 えた混合物を撹拌して、１４５℃で１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、ター ル残留物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で完全に抽出した。不溶物を濾過し、溶 媒を真空除去して、暗褐色残留物を得た。試料全体をフラッシュクロマトグラフ ィーにかけて（２０ｇのシリカゲル、３２〜６３メツシュ；容量比が９５＝５の 酢酸エチル／メタノールで溶離）、表題化合物（７位と９ａ位の水素置換基は上 形のままである）３５０ｍｇ（４１゜７％）を無色非晶雪面−として得た。　Ｈ ＲＭＳ　ｍ／ｚ２８７．ＬａＢ５（Ｍ。

Ｃ１ａＨｚ１ＮｚＯ□）、　ＩコＣＮＮＲ（ＣＤＣＩ　２　）δ　１Ｂ４．０． １Ｂ１．０．１２９．５，１２２．３゜１２２゜１，１１６．１，１１０．５， ６７．５，６０．２，５８．２，５４．２，５３．７，４８．３，３４゜４゜２ ８．９，２６．３゜ え１涯Ａ玉 ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３−イ ル）パーヒドロ−７−（メタンスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピリド［１ ，２−ａ）ピラジン 実施例５の方法によって実施例４５の表題のアルコール物質（８，０ｇ、２７． ８ｍｍｏ＋）を本実施例ｆ）メジＬｙ−ト中間体（９，５７ｇ、収率９４．２％ ）に変換し、黄、色非晶質固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メ タノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：０．７６、’コＣＮ ＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）δ１６３．９，１６１．０，１２９．５゜１２２．３． １２２．２．１１８．１　、１１０．４．７１　、１．６０．２，５５．７，５ ４．０，５３．６　。

４８．３，３７．１，３３．４，２４．７，２４．２゜夫１且Ａ１ ラセミ体の（７Ｒ＊、９ａ旦＊）−２−＜ベンゾ（’ｄ）インキサシ−ルー３− イル）−７−（シアノメチル）パーヒドロ−Ｈ−ピ１　゛　−ａ　ビージン 実施例６の方法によって実施例４６の表題のメシレート物質（３，３９ｇ、９． ２８ｍｍｏｌ）を本実施例の表題のニトリル物質（１，５ｇ、収率５４．５％） に変換し、無色固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの 容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：　０　、７２　、　Ｉ’ＣＮＮ Ｒ（ＣＤＣ１，）δ１６３゜９，１８１．０，１２９．５，１２２．３゜１２２ ．１．１１９．７’、　１１６．１．１１０．４．８０．１．５９．４，５３． ９．５３．６．４＆、３　。

３１．２，２６．８，２４．１，１９．５゜衷ＪＬＬ先旦 ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−７−（２−アミノエチル）−２−（ベンゾ（ ｄ）インキサシ−ルー３−イル）バーヒ′ローＩＨ−ピ１ド　１２−ａ　ビージ ン実施例７の方法によって実施例４７の表題のニトリル物質（１，５０ｇ、５． ０６ｍｍｏ　１）を還元して、本実施例の表題アミン（１，３４ｇ、収率８８． ２％）を生成し、粘性黄色油状物として単離した。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル／メ タノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝１＝１：０．１５、過マンガン酸カ リウム噴霧）：０．２０゜実施例１０〜１２の方法でこのアミン物質を適切な酸 無水物と反応させて、７位と９ａ位の水素置換基が５ｉ７．形であるイミドで置 換された最終生成物を製造する。

１胤且且ニ ラセミ体の（７且＊、９ａ旦＊　）−２−（ベンゾ（ｄ）イソキサゾール−３− イル）パーヒドロ−７−（２，２−ジ（メトキシカルボニル）エチル）−１Ｈ− ピリド〔１，２−ａ　ビージン 実施例２３の方法によって実施例４６の表題のメシレー、ト物質（９，５７ｇ、 ２６ｍｍｏｌ＞を本実施例のマロン酸ジメチル誘導体（６，５４ｇ、収率６１． ５％）に変換し、淡黄色油状物として単離した。ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メ タノールの容量比＝９：１、過マンガン酸カリウム噴霧）：Ｑ、６７、’コＣＮ ＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ１７０．１，１６９．９゜１６３．９，１６１．１　、 １２９．４．１２２．２（２）　、１１６．２，１１０．４．６０．５，５８． ７　。

’５４．２．５３．６．５２．５．５０．１．４８．２．３１．３．３０．２． ２７．２，２４．５　。

１１Ｍ１厘 ラセミ体の（７且＊、９ａ旦＊）−”２−（ベンゾ（ｄ）インキサシ−ルー３− イル）パーヒドロ−７−（３−ヒドロシ　ロビル　−　Ｈ−ピｌ’ｌ　−ａ　ピ ージン実施例２４の方法によって実施例４９の表題のマロン酸ジメチル物質（６ ，５４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を本実施例の表題のアルコール（８９７ｍｇ、収率１ ７．７％）に変換し、淡黄色非晶質固体として単離した。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチ ル／メタノール／濃縮アンモニア水溶液の容量比＝１：１：０．１５、過マンガ ン酸カリウム噴霧）二０．７１゜ 火ＪＭＪＬ５１ ラセミ体の（７旦＊、９ａ旦＊）−２−（ベンゾ（ｄ）イソキサゾール−３−イ ル）パーヒドロ−７−（３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピ リド〔１，２−ａ　ピージン 実施例５の方法によって実施例５０の表題のアルコール物質（８９７ｍｇ、２． ８５ｍｍｏｌ）を本実施例の表題のメシレー）　（１，０２ｇ、収率９０．５％ ）に変換し、粘性黄色油状物として単離した。ＴＬＣＲｆ（酢酸エチル；過マン ガン酸カリウム噴Ｈ）：０．３５゜１１五ｉユ 前述した各実施例の方法を使用して、式：で表される他の２ノー７−置換化合物 を以下のように製造した。

実施例５３ 前述した実施例の方法を使用して、式・で表される池のトランス−７−置換化合 物と以下のように製造した６ 衷ｉＬΣＡ 前述した実施例の方法を使用して、式：で表される他の乞スー８−置換化合物を 以下のように製造した。

誓ｊ１九１ Ｌ、、２２２−５−　（メトキシカルボニル）ピペリジン−２＝（２０ｇ、０゜ ０７７ｍｏｌ）と、サリチルアルデヒド（３ｍｌ、約０．０１４ｍｏｌ）と、酢 酸（２００ｍｌ）とを合わせ、還流下で２４時間加熱した。混合物を冷却し、真 空ストリップして、濃厚油状物を得た。この残留物を３００ｍ１のイソプロピル アルコール中に取り、再度ストリップして、２００ｍ１にした。この時点までに 生成物が沈澱し始めた。２時間粗砕した後に、沢過し、空気乾燥して、表題物質 を回収した（９．２０ｇ；融点＝１８４℃（軟化）、１９１〜２００℃（分解） 　）　、　’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３゜３００ＭＨｚ　）δ：　３．７３　（ｓ 、３８）　、　３．６２　（ｓｅｐｔｅｔ、２Ｈ）　、３．１５　（ｔ。

ＩＨ）、２．９０　（ｓ、ＩＨ）、２．３０　（ｍ、２Ｂ）、１．７４　（ｍ、 ’２０）。

母液をストリップして、更に残存するトランス−異性体を含む未精製のＥ／Ｘ− ５（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸４．５２ｇを回収した。

この材料は、本方法で２２−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルの代わ りに再循環させるのに適している。

サリチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用しても同一の生成物が得 られたが、所望されるにス酸とＪ二１Ｚｌ酸との平衡混合物の製造にはより時間 がかかった。

１１血ユ Ｅユ之ｌ及び＞Ｘ−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−ル７、ン　９ ユニユ’）　、、−乙−ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（１１２ｇ 、０．５６ｍｏｌ）と、サリチルアルデヒド（３Ｉｎｌ、０．０５６ｍｏｌ）と 、氷酢酸（６００ｍｌ）とを合わせ、得られた混合物を約１００℃で６０時間加 熱した。

混合物を冷却し、次いで真空ストリップし、て、濃厚油状物を得た。これを８０ ０ｍ１のイソプロピルアルコールと撹拌すると、表題物質６１．７ｇ＜５９％） が結晶化した。

物質の比率を’ＨＮＭＲ（Ｄ２０．３００ＭＨ２）で測定した。３．１３ｐｐｍ （ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）でのピークはＥユｚ区であることを示し、３． ３３ｐｐｍ（ｄｄ、ＬＨ）でのピークは’ｉｌｌであることを示した。

乳産■旦 Ｅユ之ヌービベリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルの一雫轡ガ閘岬甲へ一一 一旬廿一午々−１吻１内制−■す１□−リー□嘲り噴φ酬−哨―哨−−酔１偶引 曽−９リーｒ橢１峠９哨噂−叶−←−`□□噛−□へ□閘を嘴艷□弓−ψ−ラ■ すｕ山１法差 前製造例の表題の物質混合物（１５，１ｇ。

０．０８ｍｏｌ）を２００ｍ１のメタノールに懸濁させ、Ｎ２下、０〜５℃で撹 拌した。塩化チオニル（７，３５ｍ　ｌ　、　０　、１　ｍ　ｏ　Ｉ　）を約５ 分間で滴下した。３０分後、混合物を室温に暖め、１時間後還流下で６時間暖め た。冷却すると、表題物質（６，８ｇ）が反応混合物から結晶化した。母液をス トリップして、容量を少なくし、イソプロピルアルコールで２００　ｍ、　ｌに 希釈して、第２及び第３の生成物（５，３ｇ及び０１６３ｇ）を得た１表題物質 の合わせた収率は６７％であった（融点：２０７〜２０９℃）。

分析計算値：　Ｃ，４５，４８，Ｈ，６，７９，Ｎ、５．８９゜実測値：　ｃ、 ４ｓ、ａ４．ｎ、ｓ、ｓｓ；Ｎ；ｓ、ｓｚ。

母液から回収できるにスービペリジンー２．５−ジカルボン酸ジメチルを前述し た製造例１又は２の出発材料として再循環させる。

１区１ 同様にして、製造例１の表題物質を本製造例の表題物質に変換する。

１産１ ラセミ体の（７Ｓ”、９ａ旦＊）−７−（ヒドロキシメチル）パーヒドロ−ＩＨ −ピリド（１，２−ａ）ピラジンとラセミ体の（７Ｒ”、９ａＳ”）　７−　（ ヒドロキシメチル）パーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１，２−ａ）ピラジンとの７　 ：　Ｏム 国際特許出願Ｗ０９０１０８１４４の２６〜２７ページに記載の製造例１〜４に よって、（“ｋス”即ち（７Ｓ＊。

９ａ旦＊）−異性体を結晶化により分離することなく）ピリジン−２，５−ジカ ルボン酸ジメチルを、ラセミ体の１−オキソパーヒドロ−ＩＨ−ピリド（１，２ −ａ）ピラジン−７−カルボン酸メチルに油状物として変換した。前述した国際 特許出願Ｗ０９０１０８１４４の２８ページの製造例５に従ってこの混合物のＬ 　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４還元により、本製造例の表題物質をほとんど定量的な収率で 得た。３００ＭＨｚの’Ｈ−ＮＭＲで物質の比率を推定した。

１遺１ｊ −セミ　のシスーピ１ジン−２４−ジ　ルハン　ジン止 ピリジン−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（１４８，５ｇ、０．７６ｍ ｏｌ）を酢酸エチル（１，５リツトル）に溶解した溶液を、Ｐａｒｒ装置（５０ ｐｓｉｇの水素圧、４、Ｏｇの酸化白金触媒）上にて室温で１８時間水素化した 。触媒を一過し、ｒ液を真空濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を十分に撹拌 した塩化メチレン／水（それぞれ４リツトル及び１リツトル）の混合物に溶解し 、（炭酸ナトリウムで）ｐＨを９．５に調整した。

相を分離し、水性部分を新しい１リツトルずつの塩化メチレンで２度抽出した１ 合わせた有機抽出物を（無水硫酸ナトリウムで）脱水し、真空濃縮して、粘性黄 色油状物を得た。前記手順を同一規模で繰り返し、２回分の表題物質を合わせた （２９０．１ｇ、収率９４．７％）、ＴＬＣＲｆ（塩化メチレン／メタノールの 容量比＝９　：　１　；過マンガン酸カリウム噴霧）：０．３６（同一系のジメ チルエステル出発材料のＲｆ：０．８２）。

１遺１玉 ’ｉ７．−Ｎ−（２−（フタルイミド）エチル）ピペリジン−１２，０ｇ　（４ ５，６ｍｍｏ　１＞のフタルイミドアセドアｌレデヒドジエチルアセタール（＾ １ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、。

Ｉｎｃ、）を３６ｍ１の酢酸と１．３４ｍ１の濃縮ＨＣＩとに溶解した溶液を４ ５〜５０℃で２時間加熱した。溶液を２０℃に冷ました後に、９．０８ｇの乞区 −ピベリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルを加え、２０〜２５℃で更に３０ 分間撹拌した。１２．０８ｇ　（５７ｍｍｏ　ｌ　）のＮａ（ＯＡｃ）ｓＢＨを 何度かに分けて３０分で加えて、得られた淡橙色溶液を処理し、３０〜３５℃で 更に３０分間撹拌した。溶液を２０℃に冷まし、１２０ｍ１のＨ２Ｏと１２０ｍ １のＣＨｔｃ　ｌ　２とで希釈し、次いで振盪して、相を分離した。有機相をま ず５０ｍ１のＨ，Ｏで、次いで５０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄した。ＣＨ２ Ｃｌ２を３６ｍ１のＥｔＯＨで置換し、次いで１００ｍ１のヘキサンを加えて、 固体を結晶化した。これを２０〜２５℃で一晩粗砕した。この固体を一過し、乾 燥して、本製造方法の表題物質１３．５ｇ　（７９，４％）を９７〜１００℃で 融解する固体として得た。

Ｌ１旦 ７０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２と、９．８ｇ　（５１ｍｍｏ　Ｉ）のＮ−（２−ヒドロ キシエチル）フタルイミドと、６．１ｍｌ　（０，５２ｍｍｏｌ）の２．６−ル チジンとの撹拌製金物を一４℃に冷却した。温度を１５℃以下に維持しながら、 トリフルオロメタンスルホーン酸無水物（８，９ｍｌ。

０．５３ｍｍｏ　１　）を１時間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を１５ 〜２０℃で１．２５時間撹拌し、次いで４０ｍ１のＨ，０１４０ｍ１の２Ｎ　Ｈ ＣＩ及び４０ｍ１のＨ，Ｏで順次洗浄して、Ｎ−（（２−トリフリルオキシ）エ チル）フタルイミド溶液を得た。２０〜２５℃で別々の反応容器に５０ｍ１のＣ Ｈ２Ｃ１２と、５５ｍ１のＨ，Ｏと、１０．６ｇ　（０，１ｍｏｌ）のＮ　ａ　 ２　ＣＯｓとを充填した。

１５分間撹拌した後に、乙−ビベリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチル（１１ ，９ｇ、５０ｍｍｏ　１　＞と前記試薬溶液とを加え、混合物を２０〜２５℃で １．２５時間撹拌した。有機相を分離し、３０ｍ１の水で洗浄し、ヘキサンと沸 騰させてＣＨ２Ｃｌ２を置換して、最終容量を１２５ｍ１にした。この間に本方 法の表題物質が結晶化し始めた。

０〜５℃で１時間撹拌して、粗砕した後に、−過して表題物質１６．７ｇを回収 しな（融点＝９８〜１００’Ｃ）。

１豆工 炭酸ナトリウム（５００ｇ、４．７２ｍｏｌ）を水（３リツトル）に加えた物と 、９Ｘ−２，５−ビベリジンジヵルボン酸ジメチルエステル（２４０ｇ、１．１ ８ｍｏｌ）を塩化メチレン（４，５リツトル）に加えた物とを十分に撹拌した二 相混合物に、２−フタルイミドエタノールトリフレート（４１７ｇ、１．２９ｍ ｏｌ）を塩化メチレン（３リツトル）に溶解した溶液を定常流として３時間で加 えた。

有機相を分離し、水性相を新しい塩化メチレン（３リツトル）で抽出した０合わ せた有機抽出物を水（３リツトル）で、次いでブライン（３リツトル）で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで脱水し、最後に真空濃縮して、固体を得な。

残留物全体を還流エーテルく３リツトル）中で１５分間強く撹拌して、摩砕した 。室温に冷ました後に、溶液をヘキサン（３リツトル）中に注入し、得られた混 合物を１８時間撹拌した。濾過して表題物質を収集し外。

１遺■ユ （７旦＊、９ａ旦”）−４，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒト０−２Ｈ，３Ｈ −ピリド（１，２−ａ）ピラジン−１−ンー７−　ルボン　メ　ル ２４０ｒｎｌのメタノールと、１６．６ｇ　（４４ｍｍｏ　１　）の製造例６の 表題物質と、５．７４ｍ１　（９７ｍｍｏ　１）の５４％ヒドラジンとの混合物 を２０〜２５℃で１７時間撹拌した０次いで混合物を２００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ、 で希釈し、１時間粗砕し、７５ｍ１のＣＨ２Ｃｌ　２洗液で濾過して、ジイミド 副産物を回収した０合わせたｒ液と洗液とを蒸留して、２２５ｍ１に濃縮し、Ｃ Ｈ２Ｃｌ　２／メタノールをイソプロピルアルコールで置換して、最終容量を２ ００ｍ１にした。２時間かけてゆっくりと５０℃から８℃に冷ました後に、濾過 して、表題物質９．２ｇを回収した。

ＣＨｚＣｌ　２から再結晶化させて、バッチ全体を精製して、表題の精製物質７ ．４５ｇを得た。これは、先に引用したＢｒｉｇｈｔ等の国際特許比＊ＷＯ９０ １０８ｉ４４の製造例４の物質と同一であった。

国際調査報告 ｐｃｒｍ　ＰＣＴｎ％Ｍ＋ＯｌＷｍ１　Ｓｆｉ　１？＋１　ｐｋ＋２＋１　ｏｓ ＊＋国際調査報告 ＵＳ　９１０８３７８ ＳＡ　５６４４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 し及びＸが別々の場合、ＸはＨ又はＣ１−Ｃ２アルキルでＬはＲ（ＣＨ２）ｍＣ Ｏ（式中ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフ チル、フリル、ベンゾフラニル、チェニル、ベンゾチェニル、ピロリル、インド リル、イソインドリル、ノルポルニルメチル又は芳香環若しくは複素芳香環上で Ｆ，Ｃ１，Ｃ１−Ｃ２アルキル若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換された前述 の基のひとつであり、ｍは０，１，２又は３である）であり、Ｌ及びＸが一緒の 場合は式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化 学式、表等があります▼；｛式中、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、Ｒ４はフェニル又 はＦ，Ｃｌ，Ｃ１−Ｃ２アルキル若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフ ェニルであり、Ｘ１はＣＨ又はＮであり、 Ｙ１はＣＨ２，Ｓ，Ｏ又はＮＨであり、Ｙ２及びＹ３は別々の場合は独立してＨ 又はメチルであり、一緒の場合は（ＣＨ２）ｑ（ｑは２，３，４又は５である） であり、 ｐは１又は２であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 −−は結合又は非結合を示す｝で表され、ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＨ又はＣｌであり、 ｎは１，２，３又は４である〕で表されるラセミ体若しくは光学活性体のパーヒ ドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ビラジン又はその医薬的に許容できる酸付加 塩。 ２．▲数式、化学式、表等があります▼で表される基がピリドピラジン環系の７ 位に付くことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．ＹがＯであり、ＺがＨであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４．ＸがＨであることを特徴とする請求項３記載の化合物。 ５．ピリドヒラジン環系の７位で置換された水素が９ａ位の水素とトランス形で あることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６．ＲがＣ３−Ｃ７シクロアルキル又はフェニルであり、ｍが０又は１であるこ とを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７．ｎが２であり、Ｒがシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルで あることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８．ピリドビラジン環系の７位で置換された水素が９ａ位の水素とシス形である ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ９．ｍが０又は１、ｎが２、ＲがＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである ことを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０．ｍが１、Ｒがシクロペンチルであることを特徴とする請求項９に記載の化 合物。 １１．ｍがＯ、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル又はフェニルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １２．Ｌ及びＸが一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 １３．ピリドビラジン環系の７位で置換された水素が９ａ位の水素とトランス形 であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。 １４．ｎが１又は２、ｐ及びｒがそれぞれ１、Ｙ１がＣＨ２、Ｙ２及びＹ３が一 緒になっていることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。 １５．ｎが１、ｑが４であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。 １６．ｎが２、ｑが３又は４であることを特徴とする請求項１４に記載の化合物 。 １７．ピリドピラジン環系の７位で置換された水素が９ａ位の水素とシス形であ ることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。 １８．ｎ及びｐがそれぞれ２、ｒがＯ、Ｙ２及びＹ３がそれぞれメチルであるこ とを特徴とする請求項１７に記載の化合物。 １９．Ｌ及びＸが一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ２０．−−が非結合を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであることを特徴 とする請求項１９に記載の化合物。 ２１．ｎが２であり、ピリドピラジン環系の７位で置換された水素が９ａ位の水 素とトランス形であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。 ２２．▲数式、化学式、表等があります▼で表される基がピリドピラジン環系の ８位に付き、これが９ａ位の水素とトランス形であり、ＺがＨ、ＹがＯであるこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２３．ＸがＨであることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。 ２４．Ｌ及びＸが一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。 ２５．ｎが２、ｐ及びｒがそれぞれ１、ｑが４、Ｙ１がＣＨ２、Ｙ２及びＹ３が 一緒になっていることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。 ２６．光学活性体であることを特徴とする請求項１から２５のいずれか一項に記 載の化合物。 ２７．７Ｓ，９ａＳ立体化学を有することを特徴とする請求項２６に記載の化合 物。 ２８．神経を弛緩させるのに有効な量の請求項１から２７のいずれか一項に記載 の化合物と医薬的に許容できる担体とを含んでいる精神病治療用医薬組成物。 ２９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＨ又はＣｌであり、 Ｚ１はＮＨＸ（ＸはＨ若しくはＣ１−Ｃ２アルキルである），ＯＨ，ＯＳＯ２Ｒ ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル若しくはトリルである），Ｎ３，ＣＮ 又は式：▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｙ２及びＹ３は別々の場合はそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、一 緒の場合は（ＣＨ２）ｑ（ｑは２，３，４又は５である）であり、ｐは１又は２ であり、ｒはＯ又は１である｝で表され、 ｎは１，２，３又は４であるが、Ｚ１がＣＮのときは４以外である〕で表される ラセミ体又は光学活性体のパーヒドロ−１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン。 ３０，ＹがＯ、ＺがＨであることを特徴とする請求項２９に記載の化合物。 ３１．ｎが２であり、Ｚ１−（ＣＨ２）Ｎ−置換基がピリドピラジン環系の７位 で置換されることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。 ３２．Ｚ１がＮＨ２又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。 ３３．Ｚ１がＮＨ２であり、７位で置換された水素が９ａ位の水素とトランス形 であることを特徴とする請求項３２に記載の化合物。 ３４．Ｚ１が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ２及びＹ３は一緒になっており、ｐ及びｒはそれぞれ１であり、ｑは ３又は４である）で表されることを特徴とする請求項３２に記載の化合物。 ３５．光学活性体であることを特徴とする請求項３３又は３４に記載の化合物。 ３６．７Ｓ，９ａＳ立体化学を有することを特徴とする請求項３５に記載の化合 物。 ３７．相対立体化学式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、第１の場合にはＢはＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｘ１はＣ＝Ｏ、 第２の場合にはＢはＨＯＣＨ２、Ｘ１はＣＨ２である）で表される化合物。 ３８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、第１の場合にはＡはＨ又は接触水素化によって除去できるアミン保護基 、Ｂ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌ及びＸが別々の場合、ＸはＨ又はＣ１−Ｃ２アルキル、ＬはＲ（ＣＨ ２）ｍＣＯ（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェ ニル、ナフチル、フリル、ベンゾフラニル、チェニル、ベンゾチェニル、ピロリ ル、インドリル、イソインドリル、ノルボルニルメチル又は芳香環若しくは複素 芳香環上でＦ，Ｃｌ，Ｃ１−Ｃ２アルキル若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換 された前記の基のひとつであり、ｍは０，１，２又は３である）であり、Ｌ及び Ｘが一緒の場合は式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化 学式、表等があります▼（式中、 Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、Ｒ４はフェニル又 はＦ，Ｃｌ，Ｃ１−Ｃ２アルキル若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフ ェニルであり、Ｘ１はＣＨ又はＮであり、 Ｙ１はＣＨ２，Ｓ，Ｏ又はＮＨであり、Ｙ２及びＹ３は別々の場合は独立してＨ 又はメチルであり、一緒の場合は（ＣＨ２）ｑ（ｑは２，３，４又は５である） であり、 ｐは１又は２であり、 ｒは０又は１であり、 ｓは０又は１であり、 −−は結合又は非結合を示す）で表され、ｎは１，２，３又は４である｝で表さ れ、第２の場合には、 Ａは接触水素化によって除去できるアミン保護基であり、Ｂ１はＺ１−（ＣＨ２ ）ｎ− ｛式中、Ｚ１はＮＨ２，ＯＨ，ＯＳＯ２Ｒ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキル、フェ ニル若しくはトリルである），Ｎ３，ＣＮ又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｙ１はＣＨ２，Ｓ，Ｏ又はＮＨであり、Ｙ２及びＹ３は別々の場合は独立してＨ 又はメチルであり、一緒の場合は（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは２，３，４又は５で ある）であり、ｐは１又は２であり、ｒは０又は１である）で表され、ｎは１， ２，３又は４であるが、Ｚ１がＣＮのときは４以外である｝である〕で表される 化合物。 ３９．相対立体化学式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（式 中、各Ｒ６は独立してＣ１−Ｃ３アルキルである）で表される化合物。 ４０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｌ及びＸが別々の場合、ＸはＨ又はＣ１−Ｃ２アルキルで、ＬはＲ（ＣＨ２）Ｍ ＣＯ（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、 ナフチル、フリル、ベンゾフラニル、チェニル、ベンゾチェニル、ピロリル、イ ンドリル、イソインドリル、ノルボルニルメチル又は芳香環若しくは複素芳香環 上でＦ，Ｃ１，Ｃ１−Ｃ２アルキル若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換された 前記の基のひとつであり、ｍは０，１，２又は３である）であり、Ｌ及びＸが一 緒の場合は式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式 、表等があります▼（式中、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はメチルであり、Ｒ４はフェニル又 はＦ，Ｃｌ，Ｃ１−Ｃ２アルキル若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフ ェニルであり、Ｘ１はＣＨ又はＮであり、 Ｙ１はＣＨ２，Ｓ，Ｏ又はＮＨであり、Ｙ２及びＹ３は別々の場合は独立してＨ 又はメチルであり、一緒の場合は（ＣＨ２）ｑ（ｑは２，３，４又は５である） であり、 ｐは１又は２であり、 ｒは０又は１であり、 Ｓは０又は１であり、 −−は結合又は非結合を示す）で表され、ＹはＯ又はＳであり、 ＺはＨ又はＣｌであり、 ｎは１，２，３又は４である〕で表されるラセミ体又は光学活性体のパーとドロ −１Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンの製造方法であって、 （ａ）ＬとＸとが別々のときは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸ，Ｙ及びｎの意味は先に定義した通りである）で表される化合物を、 式Ｒ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ（式中のＲ及びｍの意味は先に定義した通りである） で表される化合物の活性形態と反応させてアシル化し、（ｂ）ＬとＸとが一緒の ときには、反応不活性溶媒中で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＹ及びｎの意味は先に定義した通りであり、Ｄは求核置換基である）で 表される化合物を、（ｉ）Ｌ及びＸが一緒になってイミド又は環状スルホンアミ ドを形成するときはそのアニオン誘導体と、（ｉｉ）Ｌ及びＸが一緒になって単 純なピペリジン誘導体を形成するときはその遊離アミン形態と反応させるか、又 は （ｃ）求核置換条件下で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＬ，Ｘ及びｎの意味は先に定義した通りである）で表される化合物を、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＹ及びＺの意味は先に定義した通りである）で表される化合物と反応さ せることからなる方法。 ４１．反応（ａ）を使用するときには活性化形態が酸塩化物、酸無水物又は混成 無水物であり、反応（ｂ）を使用するときにはＤがクロロ、ブロモ又はメタンス ルホニルオキシであり、反応（ｃ）を使用するときは前記条件が極性の反応不活 性溶媒中の反応を含んでいることを特徴とする請求項４０に記載の方法。