PT874849E

PT874849E - Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos

Info

Publication number: PT874849E
Application number: PT96935226T
Authority: PT
Inventors: Mark A Sanner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 2002-01-30
Also published as: DE69615404D1; PL327539A1; SI0874849T1; TNSN96164A1; ES2161377T3; ATE205846T1; AR005102A1; CN1205704A; EP0874849B1; JP3204456B2; RU2162470C2; CZ192998A3; NO309936B1; HUP9900611A2; HUP9900611A3; NO982843D0; DE69615404T2; MX9805088A; PE25998A1; MA26413A1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS OCTA-HIDRO-PIRROLO[l,2-a]PIRAZINA 2,7-SUBSTITUÍDOS " A presente invenção diz respeito a novos derivados octa-hidro-1//--pirrolo[l,2-a]pirazina 2,7-substituídos farmacologicamente activos, seus sais de adição de ácido e a alguns seus precursores. Os compostos desta invenção são ligandos para subtipos de receptor de dopamina, especialmente o receptor D4 de dopamina e são por conseguinte úteis no tratamento de desordens do sistema de dopamina.

Antecedentes da Invenção

As técnicas biológicas moleculares têm revelado a existência de vários subtipos do receptor de dopamina. Verificou-se que o subtipo receptor Di de dopamina ocorre em pelo menos duas formas distintas. Duas formas do subtipo de receptor D2 e pelo menos uma forma do subtipo de receptor D3 foram também descobertas. Mais recentemente, foram descritos os subtipos de receptor D4 (Van Tol et al., Nature (Londres), 1991, 350, 610) e D5 (Sunahara et al., Nature (Londres), 1991, 350, 614).

Os compostos da presente invenção, sendo ligandos para subtipos de receptor de dopamina, especialmente o receptor D4 de dopamina, são, de acordo com isto, úteis no tratamento ou prevenção de desordens do sistema de dopamina.

Os receptorcs D4 dc dopamina são mais prevalecentes nos cérebros de pacientes esquizofrénicos (Seeman, et al., Nature, 1993, 365, 441) em relação a controlos normais. Os antagonistas do receptor de dopamina são úteis para o tratamento de desordens psicóticas, tais como esquizofrenia, e os compostos da presente invenção, sendo ligandos para subtipos do receptor de dopamina, são em concordância úteis no tratamento ou prevenção de desordens psicóticas, especialmente psicose afectiva, esquizofrenia e desordens esquizoafectivas.

Uma vez que os receptores de dopamina controlam um grande números de eventos farmacológicos e, por outro lado, nem todos estes eventos são conhecidos presentemente, há uma possibilidade de os compostos que actuam no receptor D4 de dopamina poderem exercer uma larga gama de efeitos terapêuticos em animais. A WO 94/10162 (publicada em 11 de Maio de 1994) e a WO 94/10145 (publicada em 11 de Maio de 1994) reportam que ligandos de dopamina são de uso no tratamento e/ou prevenção de desordens do sistema de dopamina, incluindo esquizofrenia, náusea, doença de Parkinson, discinesias tardias e efeitos secundários extrapiramidais associados com o tratamento por agentes neurolépticos convencionais, síndroma maligno neuroléptico e desordens da função hipotalâmica-pituitária tais como hiperprolactinemia e amenorreia. A motilidade do tracto gastrintestinal superior é tida como estando sob o controlo do sistema de dopamina. Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por conseguinte, ser usados na prevenção e/ou tratamento de desordens gastrintestinais e na facilitação do esvaziamento gástrico.

Agentes que induzem dependência tais como cocaína e anfetamina têm-se mostrado interactuar com o sistema de dopamina. Os compostos capazes -3-de contrariar este efeito, incluindo os compostos de acordo coin a presente invenção, podem em concordância ter valor na prevenção ou redução da dependência de um agente indutor de dependência. A dopamina é conhecida como sendo um vasodilatador periférico; por exemplo, tem sido mostrado que exerce um efeito dilatador no leito vascular renal. Isto implica que os compostos da presente invenção podem ser benéficos no controlo do fluxo de sangue vascular. A localização do rriRNA de receptor de dopamina no coração da ratazana e vasos grandes tem sido anotada. Isto sugere um papel para os ligandos do receptor de dopamina no controlo da firnção cardiovascular quer por afectação da contractilidade cardíaca e do músculo liso quer por modulação da secreção de substâncias vasoactivas. Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por conseguinte, servir para assistência na prevenção e/ou tratamento de tais condições como hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. A presença de mRNA do receptor D4 na retina do rato tem sido notada (Cohen, et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 1992, 89, 12093), sugerindo que a dopamina e receptores D4 têm um papel na função ocular. Os compostos desta invenção podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento de desordens oculares. Além disso, os receptores D4 influenciam a biossíntese da melatonina na retina do pintainho (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203) e visto que a melatonina tem sido usada para o tratamento de desordens do sono, os compostos desta invenção podem também ser úteis para o tratamento de desordens do sono.

Diafi, et al. (J. Het. Chem., 1990, 27, 2181) descrevem certos derivados de pirrolo[l,2-a]pirazina 2,7-substituídos do composto II para os quais não é reivindicada nenhuma actividade biológica.

Nakamura, et al. (Pedido de Patente Japonesa JP05097819 A2 930420, publicado em 20 de Abril de 1993) descrevem derivados e análogos do composto III que são antagonistas do factor de activação de plaquetas (PAF) para o tratamento da asma e doenças cardiovasculares.

Sumário da Invenção

Esta invenção diz respeito a um composto de fórmula I

I

Ri—(CH2)m-X—(CH2)n em que R, representa fenilo, naftilo, benzoxaao,^ indolil0; indolonil0j benzimidazolilo, quinolilo. tailo, benzofnrilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 representa H ou alquilo Q-Có; -5-

V R-3 representa fcnilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; R4 representa H ou alquilo CrC6; R5 representa H ou alquilo Ci-C6; em que cada grupo de Ri e R3 pode ser independentemente e facultativamente substituído por um até quatro substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, -alcoxi CrC6, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, fenilo, -COR4, -COOR4, -alquilo C(-C6, -alquilo CrC6 substituído por um até seis halogéneos, -cicloalquilo C3-C6 e trifluorometoxi; X representa O, S, SO, SO2, NR4, C=0, CH(OH), CHR4, O R4 11 I ou — C - N—;

O O R4 O

II II I II — O- C —, — C-O—, — N-C — m representa 0,1 ou 2; n representa 0,1 ou 2; todos os seus estereoisómeros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R, representa fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazolilo ou quinolilo; em que R] c R3 podem ser indcpcndcntcmcntc substituídos por um ate três substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, -NR4R5, -alcoxi Cj-Cô, -COOR4, -CONR4R5, -alquilo CrC6, -alquilo CrC6 substituído por um até seis halogéneos, -cicloalquilo C3-C6 e trifluorometoxi; -6-

R-2 representa H ou CH3, X representa O, C=0, CHOH, -C(=0)0- ou CH2; m representa 0 ou 1; n representa 0 ou 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que

Ri representa fenilo ou fenilo substituído; R3 representa fenilo, piridinilo ou pirimidinilo substituído ou não substituído; X representa O, -C(=0)0- ou CH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R2 representa H; X representa O; m representa 0; n representa 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R2 representa H; -7-

X representa Ο; m representa 1; n representa 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R2 representa H; X representa -G(=0)0-; m representa 0; n representa 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ri representa fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo; R3 representa cloropiridinilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ri representa fluorofenilo, difluorofenilo ou cianofenilo; R3 representa fluoropirimidinilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R3 representa 5-cloro-piridin-2-ilo; ou um seu sal farmaccuticamcntc aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R3 representa 5-fluoro-pirimidin-2-ilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de fórmula I em que R3 representa 5-cloro-piridin-2-ilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos preferidos da invenção são: (75, 8a5)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo [ 1,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l ,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(4-fluorobenzil)oxi-2-(5-cloropiridin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oc-ta-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; benzoato de (7S, 8aó)-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro--pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-ilo; (7S, 8aó)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidm-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; (75, 8aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,-7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; (75, 8a5)-7-(4-fluorobenzil)oxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; benzoato de (75, 8a5)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hi-dro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-ilo; (75, 8a5)-7-(3-cianobenzil)oxÍ-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens do sistema de dopamina num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens psicóticas tais como psicose afectiva, esquizofrenia e desordens esquizoafectivas num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens do movimento tais como efeitos secundários extrapiramidais provenientes de agentes neurolépticos, síndroma maligno neuroléptico, discinesia tardia ou síndroma de Gilles De La Tourette num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens do movimento tais como doença de Parkinson ou doença de Huntington num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens gastrintestinais tais como secreção ácida gástrica num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens gastrintestinais tais como vómitos num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de abuso de químicos, dependências ou abuso de substância química num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens vasculares e cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens oculares num mamífero, incluindo um humano.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de desordens do sono num mamífero, incluindo um humano.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens do sistema de dopamina num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens psicóticas tais como psicose afectiva, esquizofrenia e desordens esquizoafectivas num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens do movimento tais como efeitos secundários extrapiramidais provenientes de agentes neurolépticos, síndroma maligno neuroléptico, discinesia tardia ou síndroma de Gilles De La Tourette num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens do movimento tais como doença de Parkinson ou doença de Himtington num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens gastrintestinais tais como secreção ácida gástrica num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens gastrintestinais tais como vómitos num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de abuso de químicos, dependências ou abuso de substância química num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens vasculares e cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de desordens oculares num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Esta invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica -14-para o tratamento ou prevenção de desordens do sono num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento ou prevenção de tal desordem.

Num outro aspecto, esta invenção diz respeito a compostos de

fórmula IV

em que n representa 0 ou 1; Y representa CH ou N; Z representa cloro ou fluoro; todos os seus estereoisómeros; que são intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula I.

Os compostos preferidos de fórmula IV, os quais são intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula I, são: (75, 8a5)-7-hidroximetil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hi-dro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina, (75, 8a5)-7-hidroximetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa--hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina, (7R, 8a5)-7-hidroxi-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pir-rolo[ 1,2-a]pirazina, - 15- t

(7R, 8aiS)-7-hidroxi-2-(5-lluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro--pirrolo[ 1,2-a]pirazina, (7S, 8aS)-7-hidroxi-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pir-rolo[l,2-a]pirazina e (7S, 8aó)-7-hidroxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro--pirrolo[ 1,2-a]pirazina.

Esta invenção também diz respeito a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Os compostos de fórmula I são de natureza básica e por conseguinte é capaz de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos de fórmula I são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, i.e., sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiode-to, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucaronato, saca-rato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenos-sulfonato e p-toluenossulfonato. O termo "um ou mais substituintes", conforme aqui usado, inclui desde um até ao número máximo de substituintes possível com base no número de locais de ligação disponíveis. O químico de perícia vulgar reconhecerá que certas combinações de substituintes será quimicamente instável e evitará tais combinações ou altemativamente protegerá grupos sensíveis com grupos de protecção bem conhecidos. - 16-

O termo "alquilo", conforme aqui usado, a menos que indicado de outra maneira, inclui radicais hidrocarbonetos monovalentes saturados tendo porções lineares, ramificadas ou cíclicas ou suas combinações. O termo "alcoxi", conforme aqui usado, a menos que indicado de outra maneira, diz respeito a radicais que têm a fórmula -O-alquilo, em que "alquilo" é definido como anteriormente.

Os compostos de fórmula I contêm centros quirais e por conseguinte existem em formas enantioméricas diferentes. Esta invenção diz respeito a todos os estereoisómeros de compostos de fórmula I e às suas misturas. O termo "desordens do sistema de dopamina", conforme aqui referido, diz respeito a desordens cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou facilitado por alteração (i.e., aumento ou diminuição) da neurotransmissão mediada por dopamina.

Os compostos de acordo com a presente invenção, sendo ligandos para subtipos de receptor de dopamina, especialmente o receptor D4 de dopamina, no interior do corpo, são, em concordância, de uso no tratamento ou prevenção de desordens do sistema de dopamina.

Constitui conhecimento geralmente aceite que os receptores de dopamina são importantes para muitas funções no corpo animal. Por exemplo, funções alteradas destes receptores participam na génese da psicose, habituação/vício, sono, alimentação, aprendizagem, memória, comportamento sexual e pressão sanguínea. -17- ^.'/Ο

Esta invenção diz respeito a ligandos de dopamina que são úteis no tratamento e/ou prevenção de desordens do sistema de dopamina, incluindo esquizofrenia, náusea, doença de Parkinson, discinesias tardias e efeitos secundários extrapiramidais associados com o tratamento por agentes neurolépticos convencionais, síndroma maligno neuroléptico e desordens da função hipotalâmica-pituitária tais como hiperprolactinemia e amenorreia. A motilidade do tracto gastrintestinal superior é tida como estando sob o controlo do sistema de dopamina. Os compostos de acordo com a presente invenção são de utilidade prevenção ou tratamento de desordens gastrintestinais e na facilitação do esvaziamento gástrico.

Agentes que induzem dependência tais como cocaína e anfetamina têm-se mostrado interactuar com o sistema de dopamina. Os compostos capazes de contrariar este efeito, incluindo os compostos de acordo com a presente invenção, têm em concordância valor na prevenção ou redução da dependência de um agente indutor de dependência. A dopamina é conhecida como sendo um vasodilatador periférico; por exemplo, tem sido mostrado que exerce um efeito dilatador no leito vascular renal. Isto mostra que os compostos da presente invenção são benéficos no controlo do fluxo de sangue vascular. A localização do mRNA de receptor de dopamina no coração e vasos grandes da ratazana tem sido anotada. Isto sugere um papel para os ligandos do receptor de dopamina no controlo da função cardiovascular, quer por afectação da contractilidade cardíaca e do músculo liso quer por modulação da secreção de substâncias vasoactivas. Os compostos de acordo com a presente invenção prestam, por conseguinte, assistência na prevenção ou tratamento de condições tais como hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. A presença de mRNA do receptor D4 na retina do rato tem sido notada (Cohen, et al., Proc. Naí. Acad. Sei., 1992, 89, 12093), sugerindo que a dopamina e os receptores D4 têm um papel na função ocular. Os compostos desta invenção podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento de desordens oculares. Além disso, os receptores D4 influenciam a biossíntese da melatonina na retina do pintainho (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994,166, 203) e uma vez que a melatonina tem sido usada para o tratamento de desordens do sono, os compostos desta invenção podem do mesmo modo ser úteis para o tratamento de desordens do sono.

Descrição Detalhada da Invenção

Os compostos de fórmula I são prontamente preparados por métodos que são sumariados nos esquemas.

Ainda que as vias globais e os vários intermediários nos Esquemas sejam novos, os passos químicos individuais são geralmente análogos a transformações químicas conhecidas. São encontradas condições geralmente adequadas na técnica anterior. O isolamento e purificação dos produtos é conseguida por procedimentos padrão que são conhecidos de um perito vulgar de química. Condições particularmente bem adequadas são abaixo exemplificadas.

Conforme aqui usada, a expressão "solvente inerte na reacção" diz respeito a um sistema solvente no qual as componentes não interagem com os materiais de partida, reagentes, intermediários de produtos de uma maneira que afecta adversamente o rendimento do produto desejado.

Durante qualquer das sequências sintéticas seguintes pode ser -19- ÂS- h η Λ necessário e/ou desejável proteger grupos reactivos ou sensíveis em qualquer das moléculas consideradas. Isto pode ser realizado por meio de grupos de protecção convencionais, tais como os descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; e T. W. Green e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991. A expressão "grupo de protecção de azoto", conforme aqui usada, significa uma porção que quando acoplada com um azoto básico permanecerá inerte enquanto outras reacções são levadas a cabo. O grupo de protecção de azoto pode em seguida ser removido sob condições suaves produzindo o grupo amino livre. Esta invenção contempla dois tipos de grupos de protecção de azoto: aqueles que podem ser removidos por tratamento com ácido forte e aqueles que podem ser removidos por hidrogenação.

Exemplos de grupos de protecção removidos por ácido forte são os grupos terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trimetilsililetoxi-carbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, tritilo, acetilo e benzoílo.

Exemplos de grupos de protecção de azoto removidos por hidrogenação são os grupos benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, 2-feniletiloxicarbonilo, benzilo, p-metoxibenziloxicarbonilo e /?-nitrobenziloxi-carbonilo. Um grupo de protecção de azoto preferido é o benzilo.

Os compostos de fórmula VII são intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula I. Os compostos de fórmula VII em que n é 0 são conhecidos (Diafi, L., et al., J. Het. Chem., 1990,27,2181). Os compostos de fórmula VII em que n é 1 podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Os compostos de fórmula VII em que n é 2 podem ser preparados de acordo com o Esquema 2. -20- ?/k' ------ O Esquema 1 sumaria métodos adequados para a preparação de compostos de fórmula VII em que n é 1. Os compostos das fórmulas V e VI em que R.2 representa hidrogénio ou metilo são conhecidos (Jones, R. C. F., Howard, K. J., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,1993, 2391) e exemplos adicionais de VII em que R2 representa um alquilo Q a C6 de cadeia linear, ramificada ou cíclico podem ser preparados por este método usando ésteres de acrilato onde o substituinte R2 é colocado na posição 2 do material de partida acrilato. Os compostos VI podem ser convertidos para VII pela acção de um agente de redução de hidreto forte num solvente inerte na reacção, preferivelmente um éter tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 65 °C. São conhecidos muitos agentes de redução adequados, particularmente hidretos de alumínio e boro, e hidreto de alumínio e lítio ou diborano são agentes de redução preferidos. Os compostos VII preparados por este método podem ser produzidos na forma de uma mistura de estereoisómeros e os estereoisómeros são separados por métodos cromatográficos conhecidos de um químico de perícia vulgar. O composto V em que R2 representa hidrogénio pode ser usado para preparar VIII pela acção de uma base num solvente de álcool inferior tal como metanol, etanol ou propanol com uma base de amina, em que 1,8-diazabici-clo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) são bases preferidas, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, onde a temperatura preferida se situa desde cerca de 20 °C até cerca de 60 °C. A redução de VIII para IX pode ser realizada por exposição da mistura de VIII com um catalisador de metal nobre, em que o paládio é o catalisador de metal nobre preferido, em que o metal pode ser convenientemente suspenso num suporte sólido inerte tal como carvão vegetal, num solvente tal como acetato de -21 -

etilo ou hexano ou uma sua mistura, numa atmosfera de gás hidrogénio a uma pressão de cerca de 1 até 100 atmosferas, em que a pressão de gás hidrogénio preferida é cerca de uma até cerca de dez atmosferas. O composto IX pode ser convertido para VII pela acção de um agente de redução de hidreto forte num solvente inerte na reacção, preferivelmente um éter tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 65 °C. São conhecidos muitos agentes de redução adequados, particularmente hidretos de alumínio e boro, e hidreto de alumínio e lítio ou diborano são agentes de redução preferidos. Os compostos VII preparados por este método podem ser produzidos na forma de uma mistura de estereoisómeros e os estereoisómeros são separados por métodos cromatográficos conhecidos de um químico de perícia vulgar. O composto IX pode ser convertido para o composto VI por tratamento de uma solução de IX num solvente de éter, tetra-hidrofurano (THF), com uma base amida de metal alcalino, preferivelmente diisopropilamida de lítio ou hexametildissilazida de potássio, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de -100 °C, preferivelmente desde cerca de -50 °C até cerca de -80 °C, seguido pela adição de um agente de alquilação apropriado, tal como um haleto de alquilo, em que haletos de alquilo de um até seis átomos de carbono e brometo ou iodeto são preferidos. O composto IX preparado por este método pode ser convertido para VII pela acção de um agente de redução de hidreto forte num solvente inerte na reacção, preferivelmente um éter tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 65 °C. São conhecidos muitos agentes de redução adequados, particularmente hidretos de alumínio e boro, e hidreto de alumínio e lítio ou diborano são agentes de redução preferidos.

Com referência ao Esquema 2, os compostos de fórmula VII em que n é 2 podem ser preparados a partir dos compostos VII em que n é 1 por se tratar em primeiro lugar o composto VII (n=l) com um cloreto de alquilo ou arilsulfonilo, onde o cloreto de metanossulfonilo ou o cloreto de tolilsulfonilo são preferidos, num solvente inerte na reacção, onde são preferidos o cloreto de metileno ou o clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 20 °C na presença de uma base de trialquilamina, onde são preferidas a trietilamina ou a diisopropil-etil-amina. O tratamento do éster de alquil ou arilsulfonilo assim formado com um sal cianeto de metal alcalino, onde é preferido o cianeto de potássio, num solvente polar, em que a dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO) são preferidos, a uma temperatura desde cerca de 20 °C até cerca de 100 °C, em que é preferido o intervalo 50 °C até 80 °C, é um método que pode ser usado para produzir X. A conversão do nitrilo X para o aldeído XI pode ser conseguida pelo tratamento de uma solução de X num solvente de éter, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF), com um agente de redução hidreto, preferivelmente hidreto de diisobutilalumínio, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 80 °C, preferivelmente desde cerca de 20 °C até cerca de 60 °C. São conhecidos muitos reagentes capazes de reduzirem o aldeído XI para o álcool VII onde n é 2 e esta transformação pode ser convenientemente realizada usando um hidreto de boro, preferivelmente boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente de álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. O Esquema 3 sumaria métodos para a preparação de compostos I a partir de compostos VII em que X representa O, S, NR4, C(=0)0, C(=0)NR4 ou CHR4.

Com referência ao Esquema 3, um método para o acoplamento de álcoois VJU com compostos das fórmulas R]-(CH2)niXH em que X representa O, S, NR4, C(=0)0 ou C(=0)NR4 para produzir ΧΠ envolve a conversão da porção álcool de VII para um grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou arilsulfonilo como primeiro passo de um processo de dois passos. O éster de alquil ou arilsulfonilo é preparado primeiro pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com álcool VII na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietilamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, um composto de fórmula Ri-(CH2)mXH em que X representa O, S, NR», C(=0)0 ou C(=0)NR4, é combinado com uma base adequada tal como um hidreto de metal alcalino, preferivelmente hidreto de sódio, ou um carbonato de metal alcalino, preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e o derivado alquil ou arilsulfonilo de VII num solvente inerte na reacção polar, preferivelmente dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 150 °C, preferivelmente desde cerca de 50 °C até cerca de 100 °C.

No caso em que X representa O ou S e m é 0, os compostos XII podem ser preparados a partir de VII por combinação de quantidades aproximadamente equimolares de VII, um álcool de fórmula RiOH ou um tiol de fórmula RiSH, triarilfosfina, preferivelmente trifenilfosfina (Ph3P), e azodicarboxilato de dialquilo, preferivelmente azodicarboxilato de dietilo (DEAD), num solvente éter relativamente polar tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

Os compostos XII em que X representa C(=0)0 podem ser convenientemente preparados por reacção de VII com um haleto de ácido carboxílico da fórmula Ri(CH2)mC(=0)Y, em que Y representa um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro, num solvente inerte na reacçao, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, acompanhado por uma base suave, preferivelmente trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou piridina, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 35 °C. Num outro método preferido, o composto XII pode ser preparado por combinação de VII com um composto da fórmula Ri(CH2)mC02H, uma triarilfosfma, preferivelmente trifenilfosfina (Ph3P), e azodicarboxilato de dialquilo, preferivelmente azodicarboxilato de dietilo (DEAD), num solvente éter relativamente polar, tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

No caso em que X representa O e m é 1 ou 2, XII pode ser convenientemente preparado por reacção de VII com um composto de fórmula Ri-(CH2)m-L em que L é um grupo separável e uma base adequada tal como um hidreto de metal alcalino, preferivelmente hidreto de sódio, ou um carbonato de metal alcalino, preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio, num solvente inerte na reacção, preferivelmente um solvente polar tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou acetonitrilo, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. O termo "grupo separável" refere-se a grupos que podem ser substituídos por outros grupos sob condições adequadas e inclui, por exemplo, halogéneo, alquil inferior-sulfonilo e arilsulfonilo. Metanossulfonilo, bromo ou iodo são grupos separáveis preferidos.

Um método de preparação de compostos de fórmula XII em que X representa CHR* a partir de VII envolve a conversão da porção álcool de VII para um grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de arilsulfonilo como primeiro passo de um processo de dois passos. O éster de -25- Á't vJa. Y H —v alquil ou arilsulfonilo é primeiro preparado pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com VII na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietilamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, o derivado de alquil ou arilsulfonilo é combinado com um composto da fórmula Ri(CH2)mCH(R4)MgY em que Y representa um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo e um sal de cobre (I), preferivelmente brometo cuproso ou iodeto cuproso, num solvente éter, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura desde cerca de -100 °C até cerca de 50 °C, preferivelmente desde cerca de -80 °C até cerca de 25 °C.

Os compostos de fórmula XII podem ser convertidos em compostos ΧΙΠ por combinação de ΧΠ com um catalisador de metal nobre num material sólido inerte, preferivelmente paládio sobre carvão vegetal, num solvente polar tal como um álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, niuna atmosfera de gás hidrogénio a uma pressão de cerca de uma até vinte atmosferas e a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. Altemativamente, ΧΠΙ pode ser convenientemente preparado a partir de ΧΠ pela acção de formato de amónio e um catalisador de metal nobre, preferivelmente paládio sobre carvão vegetal, num solvente polar tal como água ou um álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, ou uma mistura de água e um álcool inferior, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de compostos de fórmula ΧΙΠ usando métodos que são directamente análogos aos descritos por Bright e Desai (Pat. dos E.U.A. N° 5 122 525). O termo "forma activada de R3" significa um derivado químico de R3 tendo a fórmula N ,

em que L representa um grupo separável. O termo "grupo separável" (L) diz respeito a grupos que podem ser substituídos por outros grupos sob condições adequadas e inclui, por exemplo, halogéneo, alquil inferior-sulfonilo e arilsulfonilo. Formas activadas de R3 podem também ser derivados de benzeno carregando um grupo que retira um electrão (EWG) e um grupo separável (L) nas posições orto ou para relativas uma à outra:

EWG

Quando a forma activada de R3 representa um derivado de benzeno, os halogéneos são os grupos separáveis preferidos, especialmente fluoro, e nitro ou ciano são exemplos de grupos que retiram um electrão preferidos. A reacção do composto ΧΙΠ com uma forma activada de R3 para formar I é convenientemente levada a cabo em solventes inertes na reacção tais como água, álcoois CrC6 ou dimetilsulfóxido, em que água, propanol, butanol ou pentanol são preferidos, a uma temperatura desde cerca de 30 °C até cerca de 170 °C, preferivelmente desde cerca de 60 °C até cerca de 110°C. A presença de um aceitador de ácido tal como trialquilamina ou um carbonato alcalino pode ser útil e o carbonato dc sódio ou o carbonato de potássio são preferidos.

Os compostos de fórmula I em que X representa O, S, NR4, C(=0)0, C(=0)NR4 ou CHR4 podem ser preparados a partir de VII removendo primeiro o grupo de protecção de azoto benzilo. A formação de aminoálcoois XIV a partir de VII por este método pode ser convenientemente levada a cabo por combinação de VII com um catalisador de metal nobre num material sólido inerte, preferivelmente paládio sobre carvão vegetal, num solvente polar tal como um álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, numa atmosfera de gás hidrogénio a uma pressão de cerca de uma até vinte atmosferas e a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. Altemativamente, XIV pode ser convenientemente preparado a partir de VII pela acção de formato de amónio e um catalisador de metal nobre, preferivelmente paládio sobre carvão vegetal, num solvente polar tal como água ou um álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, ou uma mistura de água e um álcool inferior, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

Os compostos XV podem ser preparados por reacção de XIV com uma forma activada de R3 num solvente inerte na reacção tal como água, álcoois Cj-Có ou dimetilsulfóxido, em que água, propanol, butanol ou pentanol são preferidos, a uma temperatura desde cerca de 30 °C até cerca de 170 °C, preferivelmente desde cerca de 60 °C até cerca de 110°C. A presença de um aceitador de ácido tal como trialquilamina ou um carbonato alcalino pode ser útil e o carbonato de sódio ou 0 carbonato de potássio são preferidos.

Um método útil para o acoplamento dos álcoois XV com compostos da fórmula Ri-(CH2)mXH em que X representa O, S, NR4, C(=0)0 ou C(=0)NR4 para produzir I envolve a conversão da porção álcool de XV para um grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de -28- -28- Λ* , η ι arilsulfonilo como primeiro passo de um processo de dois passos. O éster de alquil ou éster de arilsulfonilo é preparado primeiro pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com álcool XV na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietílamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, um composto de fórmula Ri-(CH2)mXH em que X representa O, S, NR*, C(=0)0 ou C(=0)NR4 é combinado com uma base adequada tal como um hidreto de metal alcalino, preferivelmente hidreto de sódio, ou um carbonato de metal alcalino, preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e o derivado alquil ou arilsulfonilo de XV num solvente polar inerte na reacção, preferivelmente dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 150 °C, preferivelmente desde cerca de 50 °C até cerca de 100 °C.

No caso em que X representa O ou S e m é 0, os compostos I podem ser preparados a partir de XV por combinação de quantidades aproximadamente equimolares de XV, um álcool de fórmula RtOH ou um tiol de fórmula R]SH, triarilfosfina, preferivelmente trifenilfosfina (Ph3P), e azodicarboxilato de dialquilo, preferivelmente azodicarboxilato de dietilo (DEAD), num solvente éter relativamente polar tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

Os compostos I em que X representa Oemél ou 2, podem ser convenientemente preparados por reacção de XV com um composto de fórmula Ri-(CH2)m-L em que L é um grupo separável e uma base adequada tal como um hidreto de metal alcalino, preferivelmente hidreto de sódio, ou um carbonato de metal alcalino, preferivelmente carbonato de sódio ou carbonato de potássio, num 29- Α * /<\^ tfjgàm */ ' η solvente inerte na reacção, preferivelmente um solvente polar tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou acetonitrilo, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. O termo "grupo separável" refere-se a grupos que podem ser substituídos por outros grupos sob condições adequadas e inclui, por exemplo, halogéneo, alquil inferior-sulfonilo e arilsulfonilo. Metanossulfonilo, bromo ou iodo são grupos separáveis preferidos.

Os compostos I em que X representa C(=0)0 podem ser convenientemente preparados por reacção de XV com um haleto de ácido carboxílico da fórmula Ri (CH2)mC(=0)Y, em que Y representa um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, acompanhado por uma base suave, preffivelmente trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina ou piridina, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 35 °C. Num outro método preferido, o composto I pode ser preparado por combinação de XV com um composto da fórmula R1(CH2)mC02H, uma triarilfosfma, preferivelmente trifenilfosfina (Ph3P), e azodicarboxilato de dialquilo, preferivelmente azodicarboxilato de dietilo (DEAD), num solvente éter relativamente polar, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

Os compostos I em que X representa C(=0)N(Ri) podem ser convenientemente preparados por conversão da porção álcool de XV num grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou arilsulfonilo como primeiro passo dc um processo de dois passos. O éster de alquil ou arilsulfonilo é -30-

r ! í. preparado primeiro pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com XV na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietilamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, o derivado alquil ou arilsulfonilo é combinado com um composto da fórmula Ri-(CH2)mC(=0)NHR4 e uma base, preferivelmente hidreto de sódio ou carbonato de potássio, num solvente polar, preferivelmente dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. Nos casos em que R4 representa hidrogénio, o tratamento do composto I em que X representa C(=0)NH com um composto de fórmula R4-L, em que L representa um grupo separável, preferivelmente cloro, bromo, iodo, éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de arilsulfonilo, e uma base, preferivelmente hidreto de sódio, num solvente polar inerte na reacção, preferivelmente dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C, é um outro método preferido para a preparação de compostos de fórmula I em que X representa C(=0)N(R4).

Um método para a preparação de compostos de fórmula I em que X representa CHR4 a partir de XV envolve a conversão da porção álcool de XV para um grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de arilsulfonilo como primeiro passo de um processo de dois passos. O éster de alquil ou de arilsulfonilo é preparado primeiro pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com XV na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietilamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, o derivado alquil ou arilsulfonilo é combinado com um composto da fórmula Ri(CH2)mCH(R4)MgY em que Y representa um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, e um sal de cobre (I), preferivelmente brometo cuproso ou iodeto cuproso, num solvente éter, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura desde cerca de -100 °C até cerca de 50 °C, preferivelmente desde cerca de -80 °C até cerca de 25 °C. O Esquema 4 sumaria métodos adequados para a preparação de compostos I em que X representa C(=0), CH(OH) ou CHR4.

Um método para a preparação de compostos de fórmula XVI a partir de compostos de fórmula XV envolve a conversão da porção álcool de XV para um grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de arilsulfonilo como primeiro passo de um processo de dois passos. O éster de alquil ou de arilsulfonilo é preparado primeiro pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com XV na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietilamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, o derivado alquil ou arilsulfonilo é combinado com um cianeto de metal alcalino, preferivelmente cianeto de sódio ou cianeto de potássio, num solvente polar inerte na reacção, preferivelmente dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 35 °C até cerca de 70 °C.

Os compostos de fórmula I em que X representa C(=0) podem ser preparados por tratamento de XVI com um composto da fórmula Rj(CH2)m-MgY em que Y representa um átomo dc halogcnco, preferivelmente cloro, bromo ou -32-

At í—-

4_ ( «-A iodo, num solvente éter, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF) ou éter dietíli-co, a uma temperatura desde cerca de -30 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. A hidrólise da mistura de reacção num segundo passo com uma solução aquosa diluída de um ácido inorgânico forte, preferivelmente ácido clorídrico ou ácido sulfurico, pode ser benéfica.

Muitos reagentes capazes de reduzir compostos de fórmula I em que X representa C(=0) para compostos de fórmula I em que X representa CH(OH) são conhecidos e esta transformação pode ser convenientemente realizada usando um hidreto de boro, preferivelmente boro-hidreto de sódio, num solvente álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C.

Um método para a preparação de compostos de fórmula I em que X representa CH(R4) a partir de compostos de fórmula I em que X representa CH(OH) envolve a conversão da porção álcool de I em que X representa CH(OH) para um grupo separável tal como éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de arilsulfonilo como primeiro passo de um processo de dois passos. O éster de alquil ou de arilsulfonilo é preparado primeiro pela reacção de um cloreto de alquil ou arilsulfonilo com I em que X representa CH(OH) na presença de uma trialquilamina, preferivelmente trietilamina, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 30 °C. Num segundo passo, o derivado alquil ou arilsulfonilo é combinado com um composto da fórmula Rt-MgY em que Y representa um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro, bromo ou iodo, e um sal de cobre (I), preferivelmente brometo cuproso ou iodeto cuproso, num solvente éter, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietann, a uma temperatura desde cerca de -100 °C até cerca de 50 °C, preferivelmente desde cerca de -80 °C até cerca de 25 °C. c -33- O Esquema 5 sumaria métodos adequados para a preparação de compostos de fórmula I em que X representa 0C(=0) ou N(R4)C(=0).

Os compostos XVII podem ser preparados por tratamento de XVI com uma solução aquosa de um ácido inorgânico forte, preferivelmente ácido clorídrico ou ácido sulfurico, a uma temperatura desde cerca de 20 °C até cerca de 120 °C, preferivelmente desde cerca de 50 °C até cerca de 100 °C. São conhecidos muitos métodos que são adequados para o acoplamento de ácidos carboxílicos de fórmula XVII com álcoois da fórmula Ri(CH2)m-OH para formar compostos de fórmula I em que X representa OC(=0). Num método preferido, um ácido carboxílico de fórmula XVII, um álcool de fórmula Ri(CH2)m-OH, uma amina terciária, preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)piridina, e hidrato de 1-hidroxibenzotria-zolo (HOBT) dissolvido num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, é tratado com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida (DEC) a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 50 °C, preferivelmente desde cerca de 10 °C até cerca de 30 °C. São conhecidos muitos métodos que são adequados para o acoplamento de ácidos carboxílicos de fórmula XVII com aminas da fórmula Ri(CH2)m-NHR4 para formar compostos de fórmula I em que X representa N(R4)C(=0). Num método preferido, um ácido carboxílico de fórmula XVII, uma amina da fórmula Ri(CH2)m-NHR4, uma amina terciária, preferivelmente trietilamina ou diisopropiletilamina, e hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo (HOBT) dissolvido num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, é tratado com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (DEC) a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 50 °C, prefe- -34-

rivelmente desde cerca de 10 °C até cerca de 30 °C. Em casos em que R4 representa hidrogénio, o tratamento do composto I em que X representa NHC(=0) com um composto de fórmula R4-L, em que L representa um grupo separável, preferivelmente cloro, bromo, iodo, éster de alquil inferior-sulfonilo ou éster de arilsulfonilo, e uma base, preferivelmente hidreto de sódio, num solvente polar inerte na reacção, preferivelmente dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C, é um outro método preferido para a preparação de compostos de fórmula I em que X representa N(R4)C(=0). O Esquema 6 sumaria métodos adequados para a preparação do composto de fórmula XIV em que n é 1 r R2 representa hidrogénio. Métodos para a preparação de estereoisómeros do composto XVIII foram relatados por Bridges et al. (J. Med. Chent., 1991, 34, 717). A formação da amina XIX a partir de XVIII pode ser convenientemente levada a cabo pela combinação de XVIII com um catalisador de metal nobre num material sólido inerte, preferivelmente paládio sobre carvão vegetal, num solvente polar tal como um álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, numa atmosfera de gás hidrogénio a uma pressão de cerca de uma até vinte atmosferas e a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C. Altemativamente, XIX pode ser convenientemente preparado a partir de XVIII pela acção de formato de amónio e um catalisador de metal nobre, preferivelmente paládio sobre carvão vegetal, num solvente polar tal como água ou um álcool inferior, preferivelmente metanol ou etanol, ou uma mistura de água e um álcool inferior, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 60 °C.

Um método preferido para a preparação do composto de fórmula XX a partir do composto de fórmula XIX envolve a combinarão de 2-(ftaliinido)-acetaldeído com o composto XIX, um sal de metal alcalino de um ácido carboxí-lico, preferivelmente acetato de sódio ou propionato de sódio, e um agente de redução de hidreto de boro, preferivelmente (triacetoxi)boro-hidreto de sódio, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de 5 °C até cerca de 30 °C num primeiro passo de um processo de dois passos. Num segundo passo, o derivado de 2-(fta-limido)etilo assim formado é combinado com uma amina primária capaz de causar a remoção do grupo de protecção de ftalimido, prefrivelmente hidrato de hidrazina ou metilamina, em água ou num solvente de álcool inferior, preferivelmente água, metanol ou etanol, ou uma sua mistura, a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente desde cerca de 5 °C até cerca de 30 °C. O composto XX é convertido para XIV em que n é 1 pela acção de um agente de redução de hidreto forte num solvente inerte na reacção, preferivelmente um éter tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano ou 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 65 °C. São conhecidos muitos agentes de redução adequados, particularmente hidretos de alumínio e boro, e hidreto de alumínio e lítio ou diborano são os agentes de redução preferidos.

Os compostos I em que X representa S podem ser convertidos para os compostos I em que X representa SO pela acção de um agente de oxidação, preferivelmente cerca de um equivalente molar de ácido p-cloroperoxibenzóico, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -100 °C até cerca de 0°C, preferivelmente desde cerca de -80 °C até cerca de -20 °C. -36- /<\ V i ! r ?<-s s 1. '-i

Os compostos I em que X representa S ou SO podem ser convertidos para os compostos I em que X representa S02 pela acção de um agente de oxidação, preferivelmente ácido /?-cloroperoxibenzóico, num solvente inerte na reacção, preferivelmente cloreto de metileno ou clorofórmio, a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 50 °C, preferivelmente desde cerca de 0 °C até cerca de 30 °C.

Esquema 1

Esquema 2

XI VII (n=2)

Esquema 3 “0-<CH2)»TCOffln K2

VII

Rr(CH2)m X-(CH2)„ τΟΟβπ r2 ΧΠ HO-(CH2)„-t<3Q(h r2

XIV

Rr(CH2)m -X-(CH2)„ tCOnh K2 xm N' HO-(CH2)n

NR,

R

R,-(CH2)m-X-(CH2)„ -tOOíRj

Esquema 4 HO-(CH2)

Rr(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n i |

Rr(CH2)m-CHR4-(CH2)n

Esí“eiB, s

Esquema (j

Me02C —<CX

XVIII HO NCbz C02Me KXi XIV (n = 1)

Me°2C—O-í.1 I

XIX C02Me

Me02C

NH

XX

Os novos compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (aqui "os compostos terapêuticos desta invenção") são úteis como agentes dopaminérgicos, i.e., eles possuem a capacidade de alterar a neuro-transmissão mediada por dopamina em mamíferos, incluindo humanos. Eles são por conseguinte capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento de -39-uma variedade de condições em mamíferos, cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuada ou facilitada por um aumento ou diminuição da neurotransmissão mediada por dopamina.

Os compostos da fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Ainda que tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração em animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente um composto da fórmula I a partir de uma mistura de reacção na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último de volta ao composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos bases desta invenção com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. No seguimento de cuidadosa evaporação do solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido. O sal de ácido desejado pode tàmbém ser precipitado a partir de uma solução da base livre num solvente orgânico por adição à solução de um ácido mineral ou orgânico apropriado.

Os compostos terapêuticos desta invenção podem ser administrados oralmente, transdermicamente (e.g. através do uso de um emplastro), parente-ricamente ou topicamente. A administração oral é preferida. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em dosagens que se situam numa gama desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1000 mg por dia, ou 1 mg até 1000 mg por dia em alguns casos, ainda que possam ocorrer variações que dependem do peso e condição da pessoa que está a ser tratada e da via particular de administração escolhida. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser empregues doses ainda maiores sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, com a condição de que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.

Os compostos terapêuticos da invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com agentes de suporte ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das duas vias anteriormente indicadas, e esta administração pode ser levada a cabo numa única dose ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos compostos terapêuticos desta invenção podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem diferentes, i.e., podem ser combinados com vários agentes de suporte inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, sprays, cremes, unguentos, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhantes. Tais agentes de suporte incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, por exemplo. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas.

Para administração oral, os comprimidos que contêm vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregues em companhia com vários desintegrantes tais como amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, conjuntamente com ligantes de granulação semelhantes a polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco são muitas vezes úteis para o propósito de fazer comprimidos. As composições sólidas de um lipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos neste contexto incluem também lactose ou açúcar de leite bem como polietileno-glicóis de elevada massa molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material corante ou tintas e, se assim desejado, emulsionantes e/ou agentes de suspensão bem como, conjuntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e as suas várias combinações.

Para administração parentérica, podem ser empregues soluções de um composto da presente invenção, quer em óleo de sésamo ou de amendoim quer em propileno-glicol aquoso. As soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas, se necessário, e o diluente líquido deve tomar-se primeiro isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para o propósito de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para propósitos de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é prontamente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos peritos na técnica.

Adicionalmente, é também possível administrar os compostos da presente invenção topicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode, preferivelmente, ser feito por meio de cremes, geleias, geles, pastas, pomadas e semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica padrão. A actividade dopaminérgica está relacionada com a capacidade dos compostos se ligarem a receptores de dopamina em mamíferos e a capacidade relativa dos compostos desta invenção de inibirem a ligação de [3H]-espiperona a subtipos de receptor D4 de dopamina humana expressa em linhas de célula clonal foi medida usando o procedimento seguinte. A determinação, da capacidade de ligação ao receptor D4 foi descrita por Van Tol et al., (Nature, 1991, 350, 610). Linhas de célula clonal expressando o receptor D4 de dopamina humana são cultivadas e homogeneizadas (polytron) num tampão de Tris.HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) contendo EDTA 5 mM, cloreto de cálcio (CaC^) 1,5 mM, cloreto de magnésio (MgCk) 5 mM, cloreto de potássio (KC1) 5mM e cloreto de sódio (NaCl) 120 mM. Os homogenatos são centrifugados durante 10 15 min a 48 000 g e os péletes resultantes são ressuspensos num tampão a uma concentração de 150-250 mg/mL. Para experiências de saturação, alíquotas de 0,75 mL de homogenato de tecido são incubados em triplicado com concentrações crescentes de [3H]-espiperona (70,3 Ci/mmol; concentração final de 10-3000 pM) durante 30-120 minutos a 22 °C num volume total de 1 mL. Para experiências de ligação de competição, os ensaios são iniciados pela adição de 0,75 mL de membrana e incubada em duplicado com as concentrações indicadas de ligandos de competição (10'14-10‘3 M) e/ou [3H]-espiperona (100-300 pM) durante 60-120 min a 22 °C. Os ensaios são terminados por filtração rápida através de um colhedor de células Brandell e os filtros são subsequentemente monitorizados para trítio conforme descrito por Sunahara, R. K. et al. (Nature, 1990, 346, 76). Para todas as experiências, a ligação de [ H]-espiperona específica é definida como a inibida por (+)-butaclamol 1-10 mM. Os dados de ligação são analisados por ajustamento de curva dos mínimos quadrados não linear. Os compostos dos exemplos foram testados neste ensaio e verificou-se que todos têm afinidades de ligação (Kj) pelo deslocamento de [3H]-espiperona de menos de 2 micromolar.

Os exemplos seguintes são proporcionados unicamente para propósitos de ilustração e não limitam a invenção que é definida pelas reivindicações.

Exemplo 1 (7RS, 8a5i?)-7-(4-Fluorofenoxi)metiI-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 2,00 g (5,9 mmol) de (7RS, 8aiS7?)-7-(4-fluorofeno-xi)metil-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 2) e 4,1 mL (20,6 mmol) de formato de amónio aquoso 5 M em 50 mL de metanol foi tratada com uma lama aquosa de 0,200 g de Pd a 10%/C. A mistura de reacção foi refluxada durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido em vácuo para dar um resíduo oleoso. A (7RS, 8aS7?)-7-(4-fluorofeno-xi)metil-2-fenilmetil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina foi combinada com 1,2 g (9,1 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A., et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602), 2,0 g (9,1 mmol) de carbonato de sódio em 100 mL de água e a mistura foi gentilmente refluxada durante 16 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografía "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano 90:10 deu 0,744 g (27%) do composto mencionado em título. P.F. (Ponto de Fusão) (-HC1) 120-122 °C. 13C-NMR (Ressonância Magnética Nuclear) (base, CDCI3): δ 31,4, 35,3, 43,8, 49,0, 51,5, 57,6, 61,5, 71,4, 115,39, 115,50, 115,62, 115,92, 144,96, 145,24, 149,9,153,2,155,1,155,7,158,8.

Análise calculada para C18H20F2N4O: C - 62,41; H - 5,82; N - 16,18;

Encontrado: C - 62,05; H - 5,99; N - 16,33%. -44- -44- fluoropirimidin-2-il)- o[l,2-a|pirazina ) de (7SR, 8a5/?)-7-(4-fluorofe->-pirrolo[l,2-a]pirazina (Prepa-iónio aquoso 5 M em 50 mL de )0 g de Pd a 10%/C. A mistura dura foi filtrada e o solvente foi A (7SR, 8aS/?)-7-(4-fluorofeno-irrolo[l,2-a]pirazina foi combi-pirimidina (Dunaiskis, A., et al., g (6,1 mmol) de carbonato de nte refluxada durante 16 horas, ente, a mistura foi extraída com combinadas foram secas (sulfato ação por cromatografia "flash" pexano 85:15 deu 0,444 g (50%) 211-213 °C. 13C-NMR (base, 3, 72,5, 115,45, 115,56, 115,89, 9, 158,90. •>2,41; H - 5,82; N-16,18; •>2,15; H - 5,99; N-16,38%.

Exemplo 2 (7SR, 8a*Si?)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-( -l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrol

H

Uma solução de 0,870 g (2,6 mmo noxi)metil-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidr<l ração 2) e 1,8 mL (8,9 mmol) de formato de air metanol foi tratada com uma lama aquosa de 0,1 de reacção foi refluxada durante 24 horas. A mii removido em vácuo para dar um resíduo oleoso xi)metil-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-nada com 0,373 g (2,8 mmol) de 2-cloro-5-fluoro Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602), 0,65 sódio em 50 mL de água e a mistura foi gentilmg Depois de arrefecimento até à temperatura ambi cloreto de metileno (3x). As camadas orgânicas de magnésio), filtradas e evaporadas. A purifi sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo: do composto mencionado em título. P.F. (ΉΟΓ CDC13): δ 31,7, 35,2, 43,8, 49,1, 51,4, 56,6, 62 144,95,145,24,149,9; 153,2,155,1,155,6,158,/ Análise calculada para CigH2oF2N40: C -

Encontrado: C - -45-

i 5 1 t..

Exemplo 3 (7RS, 8aSJ?)-7-(4-FIuorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidm-2-il)--7-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,745 g (2,80 mmol) de (7RS, SaSK^-hidroxi-metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2--a]pirazina (Preparação 5) e 0,43 mL (3,08 mmol) de trietilamina em 30 mL de cloreto de metileno foi arrefecida até 0 °C e tratada com cloreto de metanos-sulfonilo (0,228 mL; 2,94 mmol) em 15 mL de cloreto de metileno seco. Após 1 h, a solução foi lavada com água (2x), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 0,915 g (95%) de mesilato na forma de um sólido amarelo pálido.

Uma solução de 0,23 g (2,0 mmol) de 4-fluorofenol em 10 mL de dimetilformamida seca foi tratada com 0,096 g (2,4 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. Uma solução de 0,25 g (0,73 mmol) de mesilato em 10 mL de dimetilformamida seca foi adicionada e a solução foi aquecida a 100 °C durante 72 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água c extraída com eter dietílico (2x). A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com éter de petróleo:éter dietílico 2:1 deu 0,15 g (58%) do composto mencionado em título. P.F.(HCl) 158-160 °C. 13C-NMR (base, CDC13): δ 26,4,39,9,40,6, -46- ÁΟ

Ι 53,2, 155,4, 155,7, 158,8, 158,9. HRMS (Espectro de Massa de Alta Resolução) calculado para C19H23F2N4O (MH+): 361,1840; encontrado: 361,1861.

Exemplo 4 (7RS, 8aiS7?)-7-Fenoximetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--7-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,745 g (2,80 mmol) de (7RS, 8aiS7?)-7-hidroxi-metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2--a]pirazina (Preparação 5) e 0,43 mL (3,08 mmol) de trietilamina em 30 mL de cloreto de metileno foi arrefecida até 0 °C e tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,228 mL; 2,94 mmol) em 15 mL de cloreto de metileno seco. Após 1 h, a solução foi lavada com água (2x), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 0,915 g (95%) de mesilato na forma de um sólido amarelo pálido.

Uma solução de 0,19 g (2,0 mmol) de fenol em 10 mL de dimetil-formamida seca foi tratada com 0,096 g (2,4 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. Uma solução de 0,25 g (0,73 mmol) de mesilato em 10 mL de dimetilformamida seca foi adicionada e a solução foi aquecida a 100 °C durante 72 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter dietílico (2χ). A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash'' sobre gel de sílica eluindo com éter de petróleo:éter dietílico 2:1 deu 0,18 g (72%) do composto mencionado em título. P.F. (HCI) 189-191 °C. 13C-NMR (base, CDC13): δ 26,4,40,0, 40,6, 43,8,49,1, 51,6, 62,8, 64,5, 75,3,114,5, 120,7, 129,4, 145,0, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9,159,3. HRMS calculado para C19H23FN4O (MH+): 343,1934; encontrado : 343,1951.

Exemplo 5 (7AS, 8aiSA)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma mistura de 3,8 g (26 mmol) de 2,5-dicloropiridina, 1,3 g (12 mmol) de carbonato de sódio, 1,3 g (5,2 mmol) de (7RS, 8a£R)-7-(4-fluoro-fenoxi)metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 2) e 20 mL de álcool isoamílico foi aquecida em refluxo durante 18 h. O solvente foi evaporado, o resíduo recebido em água e acetato de etilo e o pH foi ajustado para 11 com carbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de média pressão (MPLC) sobre gel de sílica deu 35 mg (2%) do composto mencionado em título. P.F. ( HCI) 202-206 °C. HRMS calculado para C19H21CIFN3O (MH+): 362,1435; encontrado: 362,1451.

Exemplo 6 (7$,8a5)-7-(4-Fluorofenoxi)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- -l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,971 g (4,18 mmol) de (7/?, 8aS)-7-hidroxi--2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Diafi, L., et al., J. Hei. Chem., 1990, 27, 2181), 0,703 g (6,27 mmol) de 4-fluorofenol e 1,32 g (5,02 mmol) de trifenilfosfina em 20 mL de tetra-hidrofurano seco foi tratada com 0,79 mL (5,02 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. Foi adicionado excesso de HC1 (g) em éter dietílico, o precipitado foi recolhido num funil de B chner, lavando com acetato de etilo. O resíduo gomoso foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e hidróxido de amónio aquoso, as camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo (2x), a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por MPLC sobre gel de sílica com acetato de etilo:metanol 95:5 deu 1,3 g (95%) de (7iS, 8aó)-7-(4-fluorofenoxi)-2-fenilmetil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2--a]pirazina. IJma solução de 0,83 g (2,5 mmol) de (IS, 8aS)-7-(4-fluorofenoxi)~ -2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina em lOmL de metanol e 1,8 mL de formato de amónio aquoso (5 M) foi tratada com uma lama aquosa de 0,325 g de paládio a 10% sobre carbono e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi filtrada através de Celite, -49-

evaporada, reevaporada com outros 100 mL de clorofórmio, dissolvida em 100 mL de clorofórmio, seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A amina crua (0,61 g; ca. 2,5 mmol), 0,50 g (3,75 mmol) de 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (Dunaiskis, A., et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602), 0,86 g (6,2 mmol) de carbonato de potássio e 15mL de 2-propanol foram refluxados durante 5,5 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo (3x). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2x) e água salgada (lx), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por MPLC sobre gel de sílica partindo com acetato de etilorhexano 70:30 e saltando até acetato de etilo:hexano 50:50 em 30 min, deu 0,30 g (36%) do composto mencionado em título. P.F. (-HC1) 90-95 °C. 13C-NMR (base, CDC13): δ 36,6, 43,6, 48,7, 60,5, 62,1, 75,6, 115,67, 115,98, 116,08, 116,18, 144,97, 145,26 149,9, 153,2, 153,8, 155,6, 158,8. HRMS calculado para C17H19F2N4O (MH+): 333,1527; encontrado: 333,1556.

Exemplo 7 (7/f,8aS)-7-(4-Fluorobenzil)oxi-2-(5-fluoropirimidln-2-il)- -l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,75 g (3,15 mmol) de (77?, 8aS)-7-hidroxi--2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 6) e 0,79 mL (6,3 mmol) de brometo de 4-fluorobenzilo em 30 mL de dimetilformamida seca foi tratada com 0,15 g (3,8 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 18 h. A

mistura foi arrefecida, diluída com água e extraída com éter dietílico (5x). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com acetato de etilo:hexano 50:50 deu 0,090 g (8%) do composto mencionado em título. P.F. (-HC1) 74-79 °C. 13C-NMR (base, CDC13): δ 35,6, 43,9, 48,9, 51,2, 60,4, 60,7, 70,7, 76,7, 115,1, 115,4, 129,35, 129,46, 133,9, 144,9 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 164,0. HRMS calculado para Ci8H2oF2N40 (MH+): 347,1683; encontrado: 347,1671.

Exemplo 8 (75,8a5)-7-(4-Fluorobenzil)oxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-aJpirazina

Uma solução de 1,15 mL (10,2 mmol) de álcool 4-fluorobenzílico em 35 mL de dimetilformamida seca foi tratada com 0,48 g (12 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 min. Uma solução de 1,15 g (3,64 mmol) de (7/?, 8a5)-7-metanossulfoniIoxi--2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 7) em 35 mL de dimetilformamida seca foi adicionada e a solução foi agitada a 100 °C durante 18 h. A solução foi arrefecida, diluída com água e extraída com éter dietílico (2x). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com acetato dc ctilo deu 0,25 g (20%) do composto mencionado em -51 -

5.- % título. P.F. (D-(-)-tartarato) 76-81 UC. 13C-NMR (base, CDC13): δ 36,3, 43,6, 48,8, 51,3, 60,2, 61,9, 70,4, 76,6, 115,0, 115,3, 129,43, 129,53, 134,0, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 158,9, 160,6, 163,9. HRMS calculado para C18H20F2N4O (MH+): 347,1683; encontrado: 347,1706.

Exemplo 9

Benzoato de (75,8a5)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pir rolo [1,2-a] pir azin-7-ilo

Uma solução de 2,0 g (8,4 mmol) de (7R, 8aiS)-7-hidroxi-2-(5--fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 6), 1,54 g (12,6 mmol) de ácido benzóico, 2,65 g (10,1 mmol) de trifenilfosfma e 1,59 mL (10,1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) em 85 mL de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e a cromatografia "flash" sobre gel de sílica com hexanoracetato de etilo 1:1 deu 2,5 g de material parcialmente purificado. Uma segunda cromatografia com cloreto de metileno:metanol 10:1 deu 1,68 g (59%) do composto mencionado em título. P.F. (-HC1) 134-135,5 °C. 13C-NMR (base, CDCI3): δ 36,1, 43,7, 48,7, 51,2, 60,4, 61,8, 73,2, 128,3, 129,7, 130,1, 133,0, 145,0, 145,3, 150,0, 153,1, 158,9, 166,7. HRMS calculado para Ci8H2oF2N40 (MH+): 343,1570; encontrado: 343,1585. -52- /¾.

Exemplo 10 (75, 8a5)-7-(4-Fluorobenzil)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

, Uma solução de 0,25 g (0,99 mmol) de (75, 8a5)-7-hidroximetil--2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 13), 0,167 g (1,49 mmol) de 4-fluorofenol, 0,31 g (1,19 mmol) de trifenilfosftna e 0,19 mL (1,2 mmol) de azodicarboxilato de dietílo (DEAD) em 10 mL de tetra-hidrofurano seco foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com hidróxido de sódio 1 Μ. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com hexano:acetato de etilo 1:1 e uma segunda cromatografia com hexano:acetato de etilo 3:1 deu 0,185 g (54%) do composto mencionado em título. P.F. (HC1) 207,5-208 °C. 13C-NMR (base, CDC13): δ 31,7, 35,2, 43,8, 49,1, 51,4, 56,6, 62,3, 72,5, 115,5, 115,6, 115,9, 144,9, 145,2, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,8, 158,9. m/z(MH+)347.

Exemplo 11 (75,8a5)-7-(Fenoxi substituído)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazinas

-53- Λ* /<vs-

Ρ ''

Os compostos seguintes foram preparados a partir de (75, 8a5)-7--hidroximetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2--a]pirazina (Preparação 13) e o fenol apropriado de acordo com o método descrito no Exemplo 10. lla. (75,8a5)-7-(3-Cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidiii-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. (-HC1) 83-85 °C. HRMS calculado para Ci9H2iFN50 (MH+): 354,1730; encontrado: 354,1716. llb. (75,8a5)-7-(4-Cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 183-185 °C. HRMS calculado para C19H21FN50 (MH+): 354,1730; encontrado: 354,1719. llc. (75,8a5)-7-(3,5-Difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirímidin-2-iI)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

P.F. (-HC1) 205-206 °C. HRMS calculado para C18H20F3N4O (MH+): 365,1589; encontrado: 365,1592. lld. (75,8a5)-7-(2-Nitrofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo [ 1,2-a] pirazina P.F. (-HC1) 151-153 °C. HRMS calculado para Ci8H21FN503 (MH+): 374,1628; encontrado: 374,1638. lie. (75,8a5)-7-(3-Nitrofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 92-95 °C. HRMS calculado para C18H21FN503 (MH+): 374,1628; encontrado: 374,1647. llf. (75, 8a5)-7-(4-Nitrofenoxi)metiI-2-(5-fIuoropiriinidiii-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 189-191 °C. HRMS calculado para C18H21FN503 (MH+): 374,1628; encontrado: 374,1647. llg. (75, 8a5)-7-(3-(Trifluorometil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimi-din-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-alpirazina HRMS calculado para C19H21F4N4O (MH+): 397,1651; encontrado: 397,1642. llh. (75,8a5)-7-(4-(Cianometil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2--il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 65-67 °C. HRMS calculado para C20H23FN5O (MH+): 368,1887; encontrado: 368,1898. 11 i. (75,8a5)-7-(4-((Metoxicarbonil)metil)fenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-l ,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo [1,2-a] pirazina P.F. (-HC1) 50-52 °C. HRMS calculado para C21H25FN4O3 (MH+): 401,1989; encontrado: 401,1965. llj. (75,8a5)-7-(3-(Metoxicarbonil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimi-din-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 74-79 °C. HRMS calculado para C20H24FN4O3 (MH+): 387,1832; encontrado: 387,1866. llk. (75,8a5)-7-(3-(Etmil)fenoxi)nietil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pírrolo[l,2-a]pirazína P.F. ( HC1) 73-76 °C. HRMS calculado para C20H22FN4O (MH+): 353,1778; encontrado: 353,1805. 111. (7S, 8aiS)-7-(3-(Etoxi)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- -1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo [1,2-a] pirazina P.F. (-HC1) 169-170 °C. HRMS calculado para C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040; encontrado: 373,2016. 1 lm. (7S, 8aiS)-7-(Fenoxi)metil-2-(5-fluoropiriraidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,-8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. (HC1) 76-79 °C. HRMS calculado para C18H22FN40 (MH+): 329,1778; encontrado: 329,1784.

Exemplo 12 (7S, 8aiS)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)--1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo [ 1,2-a] pirazina

Uma solução de 0,25 g (0,93 mmol) de (75, 8aS)-7-hidroximetil--2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 14), 0,157 g (1,40 mmol) de 4-fluorofenol, 0,29 g (1,12 mmol) de trifenilfosfina e 0,18 mL (1,1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) em 10 mL de tetra-hidrofurano seco foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com hidróxido de sódio 1 Μ. A fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com hexano:acetato de etilo 1:1 deu 0,24 g (71%) do composto mencionado em título. -56- C—«—wt.{ <·_ P.F. (HC1) 221-224 °C. HKMS calculado para C19H22CIFN3O (MH+): 362,1435; encontrado: 362,1415.

Exemplo 13 (75, 8a5)-7-(Fenoxi substituído)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazinas

Os compostos seguintes foram preparados a partir de (75, 8aS)-7--hidroximetil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pi-razina (Preparação 14) e o fenol apropriado de acordo com o método descrito no Exemplo 12. 13a. (75,8a5)-7-(3-Cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridm-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 220-224 °C. HRMS calculado para C20H22CIN4O (MH+): 369,1482; encontrado: 369,1472. 13b. (75,8a5)-7-(4-Cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com éter etílico. P.F. (-HC1) 245 °C (dec). HRMS calculado para C20H22CIN4O (MH+): 369,1482; encontrado: 369,1465. 13c. (75,8a5)-7-(3,5-Difluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com éter dietílico:éter de petróleo 65:35. P.F. (-HC1) 220 °C (dec). HRMS calculado para Ci9H2iC1F2N30 (MH+): 380,1341; encontrado: 380,1309. 13d. (75, 8a5)-7-(4-(Metoxicarbonil)metilfenoxi)metil-2-(5-cloropiri-din-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. ( HC1) 186-189 °C. HRMS calculado para C22H27C1N303 (MH+): 416,1741; encontrado: 416,1765.

Exemplo 14 (75,8a5)-7-(3-Cianofenoxi)metil-2-(5-cianopiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 1,0 g (6,4mmol) de (75,8ajS)-7-hidroximetil--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 13, Passo A), 1,77 g (12,8 mmol) de 2-cloro-5-cianopiridina e 2,71 g (25,6 mmol) de carbonato de sódio em 50 mL de álcool isoamílico foi aquecida em refluxo durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo é água, o pH foi ajustado para 11 com carbonato de sódio, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar (75,8a5)-7-hidroximetil-2-(5-cianopiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirro-lo[l,2-a]pirazina. -58- A (75, 8 a5)-7-hidroxunetil-2-(5-cianopiridin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina, 1,6 g (13,4 mmol) de 3-cianofenol e 2,8 g (11 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano seco, a solução foi tratada com 1,7 mL (11 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.

0 solvente foi evaporado, o resíduo foi recebido em acetato de etilo e lavado com NaOH 1 Μ. A fase orgânica foi extraída com HC11 M (3x) e o ácido aquoso foi lavado com acetato de etilo (lx). A fase aquosa foi tomada básica com NaOH 1 M, extraída com acetato de etilo (3x) e a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash” sobre gel de sílica com acetato de etilo.hexano 75:25 deu 0,603 mg (19%) do composto mencionado em título. P.F. (ΉΟ) 197-200 °C. HRMS calculado para C21H22N5O (MH+): 360,1824; encontrado: 360,1802.

Exemplo 15 (75,8a5)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-(4-cianofenil)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,25 g (0,97 mmol) de (75, 8a5)-7-hidroximetil--2-(4-cianofenil)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 16), 0,164 g (1,46 mmol) de 4-fluorofenol, 0,31 g (1,15 mmol) de trifenilfosfina em 10 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com 0,18 mL (1,15 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi repartido entre clorofórmio e hidróxido de sódio 1 M. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com acetato de etilo:hexano 1:1 deu 0,225 g (66%) do composto mencionado em título. P.F. (-HC1) 81-85 °C. HRMS calculado para C21H23FN3O (MH+): 352,1825; encontrado: 352,1817.

Exemplo 16 (75, 8a£)-7-(Fenoxi substituído)metil-2-(4-cianofenil)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Os compostos seguintes foram preparados a partir de (7S, 8a-S)-7--hidroximetil-2-(4-cianofenil)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 16) e o fenol apropriado de acordo com o método descrito no Exemplo 15. 16a. (7S, 8a5)-7-(3-Cianofenoxi)metil-2-(4-cianofenil)-l,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. 114-118 °C. HRMS calculado para C22H23N40 (MH+): 359,1872; encontrado: 359,1877. 16b. (7S, 8a5)-7-(4-Cianofenoxi)metil-2-(4-cianofenil)-l,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hldro-plrrolo[l,2-a]piraziua P.F. 128-135 °C. HRMS calculado para C22H23N4O (MH+): 359,1872; encontrado: 359,1879. 16c. (7S, 8aS)-7-(3-Etoxifenoxi)metil-2-(4-cianofenil)-l,2,3,4,6,7,8,- 8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina P.F. 94-98 °C. HRMS calculado para C23H28N3O2 (MH+): 378,2182; encontrado: 378,2145.

Exemplo 17

Benzoato de (7S, 8aS)-2-(5-cloropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-7-ilo

Uma solução de 0,595 g (2,35 mmol) de (7S, 8aS)-7-hidroxi-2-(5--cloropiridin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 17), 0,430 g (3,52 mmol) de ácido benzóico e 0,738 g (2,81 mmol) de trifenilfosfma em 25 mL de tetra-hidrofurano seco foi tratada com 0,44 mL (2,8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com cloreto de metileno:acetona 10:1. Uma segunda cromatografia da fracção principal com o mesmo sistema deu 0,63 g (75%) do composto mencionado em título. P.F. (-HC1) 202-205 °C. HRMS calculado para C19H21CIN3O2 (MH+): 358,1322; Encontrado: 358,1320.

Exemplo 18 (75,8a5)-7-(4-Fluorobenzil)oxi-2-(5-cloropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hÍdro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,23 g (0,91 mmol) de (75,8a5)-7-hidroxi--2-(5-cloropiridin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 18) em 10 mL de tetra-hidrofurano seco foi tratada com 40 mg (1,0 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%), seguido por 0,125 mL (1,0 mmol) de brometo de 4-fluorobenzilo e 17 mg (0,05 mmol) de iodeto de tetra--n-butilamónio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e aquecida até 50 °C durante 4h. A suspensão foi arrefecida, o solvente foi evaporado e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 95:5 deu 0,135 g (41%) do composto mencionado em título. P.F. (-HC1) 165-168 °C. HRMS calculado para C19H22CIFN3O (MH+): 362,1435; encontrado: 362,1451.

Exemplo 19 (75, 8a5)-7-(3-Cianobenzil)oxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

-62- 4 In 3.V *>- r

Lr %

Uma solução de 0,60 g (2,5 mmol) de (75,8a5)-7-hidroxi--2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 15) em 310 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com 0,41 g (10 mmol) de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%), seguido por 0,75 mL (3,8 mmol) de brometo de 3-cianobenzilo e 30 mg (0,1 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamónio. A mistura foi agitada a 50 °C 16h, arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e água salgada, seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica MPLC com acetato de etilo deu 0,11 g (12%) do composto mencionado em título. P.F. (ΉΟ) 95-100 °C. HRMS calculado para Ci9H21FN50 (MH+): 345,1730; encontrado: 345,1739.

Exemplo 20 (75,8a5)-7-(4-(2-Hidroxietil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidiii-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,13 g (0,33 mmol) de (75, 8a5)-7-(4-((metoxi-carbonil)metil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro--pirrolo[l,2-a]pirazina (Exemplo 1 li) em 15 mL de éter etílico anidro foi adicionada a uma suspensão arrefecida em gelo de 0,025 g (0,65 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 15 mL de éter etílico anidro e a mistura de reacçao -63-

,η κ. \ ^·χ foi agitada durante 30 min. A reacção foi cuidadosamente arrefecida a 0 °C com 0,025 mL de água, 0,025 mL de hidróxido de sódio a 15% e 0,075 mL de água. O precipitado que se formou foi filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado em vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com acetato de etilo:metanol 95:5 deu 0,075 g (63%) do composto mencionado em título. P.F. ( HC1) 145-147 °C. HRMS calculado para C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040 encontrado: 373,2054.

Exemplo 21 (7S, 8aiS)-7-(3-(Hidroximetil)fenoxi)metiI-2-(5-fluoropiriinidín-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,15 g (0,39 mmol) de (7S,8ajS)-7-(3-(metoxi-carbonil)fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirro-lo[l,2-a]pirazina (Exemplo llj) em 15 mL de éter etílico anidro foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 0,029 g (0,78 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 15 mL de éter etílico anidro e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. A reacção foi cuidadosamente arrefecida a 0 °C com 0,029 mL de água, O, 029 mL de hidróxido de sódio a 15% e 0,087 mL de água. O precipitado que se formou foi filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado em vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 95:5 deu 0,099 g (72%) do composto mencionado em título. P. F. (-HC1) 85-89 °C. HRMS calculado para C^FN^ (MH+): 359,1883 encontrado: 359,1895. -64-

Exemplo 22 (7.S, 8aiS)-7-(4-(2-HidroxietH)fenoxi)metiI-2-(5-cIoropiridin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,15 g (0,33 mmol) de (7S, 8aS)-7-(4-((metoxi-carbonil)metil)fenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pir-rolo[l,2-a]pirazina (Exemplo 13d) em 15 mL de éter etílico anidro foi adicionada gota a gota a uma suspensão arrefecida em gelo de 0,027 g (0,65 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 15 mL de éter etílico anidro e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. A reacção foi cuidadosamente arrefecida a 0 °C com 0,027 mL de água, 0,027 mL de hidróxido de sódio a 15% e 0,081 mL de água. O precipitado que se formou foi filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado em vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio.metanol 95:5 deu 0,13 g (95%) do composto mencionado em título. P.F. (HC1) 199-202 °C. HRMS calculado para C21H27C1N302 (MH+): 388,1792 encontrado: 388,1807.

Exemplo 23 (7S, 8aó)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-(6-cloropirazin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma mistura de 0,500 g (2,00 mmol) de (7SR, 8&SK)-7-(4-fluoro-fenoxi)metil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 3), 1,49 g (10,0 mmol) de 2,6-dicloropirazina e 0,508 g (4,79 mmol) de carbonato de sódio em 50 mL de álcool isoamílico foi aquecida em refluxo durante 16 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo, o resíduo recebido em acetato de etilo e água e o pH foi ajustado para 11 com carbonato de sódio e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia "flash” sobre gel de sílica com acetato de etilo.hexano 90:10 deu 0,491 g (68%) do composto mencionado em título. P.F. ( HC1) 209-212 °C. HRMS calculado para C18H2iClFN40 (MH+): 363,1388; encontrado: 363,1384.

Exemplo 24 (7S, 8a5)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-(6-cloropiridazin-3-il)--1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo [ 1,2-a] pirazina

Uma mistura de 0,500 g (2,00 mmol) de (7SR, 8a57?)-7-(4-fluoro-fenoxi)metil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 3), 1,49 g (10,0 mmol) de 3,6-dicloropiridazina e 0,508 g (4,79 mmol) de carbonato de sódio em 50 mL de álcool isoamílico foi aquecida em refluxo durante 48 h. A -66- ku rfr C. mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo, o resíduo recebido em acetato de etilo e água, o pH foi ajustado para 11 com carbonato de sódio e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com acetato de etilorhexano 90:10 deu 0,478 g (66%) do composto mencionado em título. P.F. (HC1) 229 °C (dec). HRMS calculado para C18H21CIFN4O (MH+): 363,1388; encontrado: 363,1404.

Preparação 1 7-Hidroximetil-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma suspensão de 3,20 g (84,3 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 30 mL de THF foi arrefecida até 0 °C e tratada gota a gota com uma solução de 8,00 g (27,7 mmol) de 7-metoxicarbonil-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hi-dro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Jones, R. C. F., Howard, K. J., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,1993, 2391) em 80 mL de tetra-hidrofurano. Após 30 min, a reacção foi cuidadosamente extinta com 3 mL de água, 3 mL de hidróxido de sódio a 15% e 9 mL de água. A mistura foi filtrada, o resíduo recebido em acetato de etilo e lavado com água salgada. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 6,09 g (89%) do composto mencionado em título na forma de uma mistura de isómeros (7RS, 8aSR)- e (757?, 8a57?)- de suficiente pureza para uso na reacção seguinte (Preparação 2). m/z (MH+): 247. -67- ¥}λ- Κ’ί * Âxi $ η v.„..

Preparação 2 (7RS, SaSR)- e (7SR, 8aS7?)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil--1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidr o-pirrolo [1,2-a] pirazina

metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 1), 4,10 g (36,5 mmol) de 4-fluorofenol e 7,70 g (29,4 mmol) de trifenilfosfina em 50 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C foi tratada gota a gota com 4,6 mL (29,3 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e foi agitada durante 24 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi recebido em acetato de etilo e lavado com NaOH 1 Μ (3x). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar o produto cru na forma de um óleo escuro. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:metanol 95:5 deu 2,27 g (27%) do isómero (7RS, 8aSR)- e 0,410 g (5%) do isómero (7SR, SaSR). (7RS, 8aiS'i?)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hi-dro-pirrolo[l,2-a]pirazina: 13C—NMR (CDC13): δ 32,0, 35,5, 51,5, 52,5, 56,4, 57.7, 62,7, 62,9, 72,7, 115,45, 115,55, 115,86, 127,0, 128,2, 129,2, 138,3, 155,1, 155.6, 158,8. (7SR, 8aSR)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-2-fenilmetil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hi-dro-pirrolo[l,2-a]pirazina: 13C-NMR (CDC13): δ 31,6, 35,4, 51,6, 52,5, 57,4, 57.6, 61,7, 62,9, 71,6, 115,40, 115,51, 115,60, 115,91 127,0, 128,2, 129,2, 138,2, 155.13.155.15.155.7, 158,8. -68-

/") {

Preparação 3 (7SR, 8&S/?)-7-(4-Fluorofenoxi)metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro--pirrolo[l,2-a]pirazina

H

Uma mistura de 1,20 g (3,53 mmol) de (75ff,8aSK)-7-(4-fluoro-fenoxi)metil-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 2), 30 mL de metanol e 2,5 mL de formato de amónio 5,0 M foi tratada com uma lama aquosa de 0,15 g de paládio a 10% sobre carbono. A mistura foi aquecida em refluxo durante 48 h, arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi recebido em hidróxido de amónio aquoso diluído e extraído com clorofórmio (3x). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 0,874 g (99%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDCI3): δ 32,0, 34,5, 45,2, 50,9, 53,4, 57,0, 63,7, 72,6, 115,4, 115,5, 115,8, 155,1, 155,6, 158,7. HRMS calculado para Ci4H20FN2O (MH+): 251,156; encontrado: 251,155.

Preparação 4 (7RS, 8aAi?)-7-Hidroximetil-7-metil-2-fenilmetil--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

H

Uma solução de 3,33 g (11 mmol) de (7RS, 8aó7?)-7-metoxicarbo- -69-

! I ·. t, nil-7-metil-2-fenilmetil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]piraziu-1 -ona (Jones, R. C. F., Howard, K. J., J. Chem. Soc. Perkin Tratts., 1,1993, 2391) em 125 mL de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de 1,26 g (33 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 125 mL de THF seco. A solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e cuidadosamente extinta com 1,26 mL de água, 1,26 mL de hidróxido de sódio a 15% e 3,78 mL de água. Após agitação durante 30 min, a mistura foi filtrada através de Celite, seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 9:1 deu 1,67 g (58%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (base, CDC13): δ 25.3, 39,7, 41,8, 51,1, 51,6, 57,1, 62,3, 62,9, 63,3, 71,3, 127,0, 128,2, 128,7, 129.2.138.3. m/z(MH+)261.

Preparação 5 (7RS, 8&S7?)-7-Hidroximetil-7-metil-2-(5-fluoropiriinidm-2-iI)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 1,65 g (6,35 mmol) de (7RS, 8aóR)-7-hidroximetil--7-metil-2-fenilmetil-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 4) em 20 mL de metanol foi misturada com 4,4 mL (22,2 mmol) de formato de amónio aquoso 5 M, foi adicionada uma lama aquosa de 0,825 g de paládio a 10% sobre carbono e a mistura foi agitada à temperatura ambiente ao longo da noite. A solução foi filtrada através de Celite e evaporada para dar (7RS, 8a5R)-7-hidroximetil-7-metil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pira- zina de pureza suficiente para uso no passo seguinte. -70-

Uma mistura de (7RS, 8a57?)-7-hidroximetil-7-metil-1,2,3,4,6,7,8,-8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (1,08 g; 6,35 mmol), 0,925 g (6,98 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A., et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) e 1,48 g (13,96 mmol) de carbonato de sódio e 65 mL de água foi aquecida a 90 °C durante 72 h. A solução foi arrefecida e extraída com clorofórmio (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio:metanol (95:5) deu 0,80 g (47%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDCI3): δ 25,5, 39,5, 41,7, 43,3, 48,7, 51,2,62,3, 63,8,71,0,144,9,145,2,149,8,153,1, 158,9. m/z (MH+) 267.

Preparação 6 (7R, 8aiS)-7-Hidroxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Passo A

Uma solução de 9,75 g (42,0 mmol) de (77?, 8aS)-7-hidroxi--2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Diafi, L., et al., J. Het. Chem., 1990,27,2181) e 29,4 mL de formato de amónio 5 M em 140 mL de metanol foi tratada com uma lama aquosa de 4,9 g de paládio a 10% sobre carbono e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada para dar (77?, 8aS)-7-hidroxi--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-aJpirazina na forma dc um óleo límpido.

Passo B

Uma mistura da (7R, 8aS)-7-hidroxi-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro- -pirrolo[ 1,2-a]pirazina crua, 9,96 g (52,5 mmol) de 2-cloro-5-fluoropiriinidina (Dunaiskis, A., et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602), 13,4 g (126 mmol) de carbonato de sódio e 450 mL de água foi aquecida a 95 °C durante 72 horas. A mistura foi arrefecida, extraída com clorofórmio (2x) e a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:metanol (95:5) deu 8,54 g (85%) do composto mencionado em título. Ο

Ι 53,2, 158,9. m/z (MH+) 239.

Preparação 7 (7R, 8aS)-7-Metanossulfoniloxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 1,00 g (4,20 mmol) de (7RS, 8aS!/?)-7-hidroxi--2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazina (Preparação 6) e 0,644 mL (4,62 mmol) de trietilamina em 40 mL de cloreto de metileno foi arrefecida até 0°C e foi-lhe lentamente adicionado 0,34 mL (4,41 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em 20 mL de cloreto de metileno. Após 30 min foi adicionada água e o pH foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio 1 M. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada com água (2 x), seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 1,15 g (86%) do composto mencionado em título de pureza suficiente para uso nas reacções subsequentes, m/z (MH+) 317.

Preparação 8 7-Metoxicarbonilo-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro- -pirrolo[l,2-a]pirazin-l-ona

O

Uma solução de 8,6 g (27 mmol) de 2-fenilmetil-2,3,5,6,7,7a-hexa--hidro-l//-pirrolo[l,2-c]imidazol-5,7-dioato de dimetilo (Jones, R. C. F., Howard, K. J., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1,1993, 2391) e 2,0 mL (13 mmol) de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) em 150 mL de metanol foi aquecida em refluxo durante 16 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água (2x), seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado para dar 6,45 g (84%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDC13): δ 32,9, 43,9, 45,6, 50,6, 50,8, 63,1,106,0,127,7, 128,0, 128,8, 136,2, 148,1, 165,7, 170,0. HRMS calculado para C16Hi9N203 (MH+): 287,1396 encontrado: 287,1406.

Preparação 9 (7·SR, 8a.57?)-7-Metoxicarbonilo-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro--pirrolo [1,2-a] pir azin-l-ona

Uma mistura de 40,0 g (140 mmol) de 7-metoxicarbonilo-2-fenilme-til-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-l-ona (Preparação 8) e 10 g de paládio a 5% sobre carvão vegetal em 600 mL de acetato de etilo foi agitada num aparelho de Parr sob 50 psi (3,45-105 Pa) de gás hidrogénio durante 6,5 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado para dar 38,4 g (95%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDC13): δ 31,8, 41,4, 44,8, 46,5, 49,6, 52,1, 55,2, 64,0, 127,5, 128,1, 128,7, 128,8, 136,6, 169,6, 174,8. HRMS calculado para C16H22N2O3 (MH+): 289,1552 encontrado: 289,1549.

Preparação 10 (7SR, 8a5i?)-7-Hidroximetil-2-fenilmetil--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

H HO \

Um frasco de três tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e funil de gotejamento foi carregado com 100 mL de tetra-hidrofurano seco e 2,4 g (63 mmol) de hidreto de alumínio e lítio (LAH) e uma solução de 6,0 g (21 mmol) de (7SR, 8aS!fl)-7-Metoxicarbonilo-2-fenilmetil-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-l-ona (Preparação 9) em 60 mL de tetra-hidro-fiirano seco foram colocados num funil de gotejamento. A suspensão de hidreto de alumínio e lítio foi aquecida em refluxo e a solução de éster foi adicionada ao longo de um período de 30-60 min. O refluxo continuou durante outras 4 h, a reacção foi arrefecida num banho de gelo e extinta por adição cuidadosa de 2,4 mL de água, 2,4 mL de hidróxido de sódio a 15% e 7,2 mL de água. A agitação continuou até se formar um precipitado branco, a mistura foi filtrada -74-

Ai h*.rfr £ \ através de celite e o filtrado foi evaporado para dar 5,0 g (97%) do composto mencionado em título de suficiente pureza para uso nas reacções subsequentes. 13C-NMR (CDC13): δ 31,1, 37,2, 51,3, 52,6, 57,4, 62,8, 62,9, 67,4,127,0,128,2, 129,2, 138,2. HRMS calculado para C15H23N2O (MH+): 247,1810 encontrado: 247,1800.

Preparação 11 (75,8a5)-7-Metoxicarbonil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro~ pirrolo[l,2-a]pirazin-l-ona

MeC^C····

Uma mistura de 77,3 g (16 mmol) de éster de dimetilo de

Ar-benziloxicarbonil-c/s-4-carboxi-L-prolina (Bridges, R. J. et al.; J. Med. Chem., 1991, 34, 717) e 169 mL (55 mmol) de formato de amónio 5 M em 1000 mL de metanol foi tratada com tuna lama aquosa de 15,5 g de paládio a 10% sobre carbono. Depois de 4 horas, a mistura foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado até cerca de 500 mL, saturado com bicarbonato de sódio e extraído com clorofórmio (5x). A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída com clorofórmio (3x). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 39,8 g (88%) de éster de dimetilo de m-4-carboxi-L-prolina.

Uma mistura de 39,8 g (213 mmol) de éster de dimetilo de cz's-4-carboxi-L-prolina, 40,2 g (213 mmol) de 2-(ftalimido)acetaldeído (Preparação 12) e 17,5 g (213 mmol) de acetato de sódio anidro em 2150 mL de cloreto de metileno seco foi tratada com 67,7 g (319 mmol) de -75-(triacetoxi)boro-hidreto de sódio em pequenas porções ao longo de um período de 1 hora. A solução foi agitada durante 16 horas, foi adicionada água e o pH foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio 1 Μ. A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 73,8 g (96%) de éster de dimetilo de A/-(2-(ftalimido)etil-cw-4-carboxi-L-prolina.

Uma solução de 73,8 g (205 mmol) de éster de dimetilo de A-(2-(ftalimido)etil-cis-4-carboxi-L-prolina e 44,1 mL (513 mmol) de metilamina aquosa a 40% em 3100 mL de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica partindo com éter dietílico:metanol 4:1 e terminando com éter dietílico:metanol 2:1 para dar 37,0 g (91%) do composto mencionado em título de suficiente pureza para uso nas reacçóes subsequentes, m/z (MH+) 199.

Uma outra amostra do composto mencionado em título foi de novo purificada por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com éter etílico:metanol (9:1 até 8:2) e formou um sólido branco ao repousar. P.F. 70-74 °C. 13C-NMR (de-DMSO): δ 32,2, 40,5, 42,4, 46,6, 52,6, 55,8, 64,0, 173,9, 176,2. HRMS calculado para C9Hi5N203 (MH+): 199,1083; encontrado: 199,1091.

Preparação 12 2-(Ftalimido)acetaldeído

-76- -76-

? 1 !'

Uma solução de 50,0 g (190 mmol) de (ftalimido)acetaldeído-acetal dietílico em 300 mL de tolueno foi tratada com 150 mL de ácido trifluoroacético a 50% e a mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A solução foi concentrada em vácuo e foram adicionados 100 mL de acetato de etilo. O precipitado branco foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo arrefecido em gelo (100 mL) para dar 30,0 g (78%) do composto mencionado em título.

Preparação 13 (75,8a5)-7-Hidroximetil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidr o-pirrolo [1,2-a] pir azina

Passo A

Uma solução de 1,75 g (8,84 mmol) de (75, 8aS)-7-metoxicarbonil--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazin-l-ona (Preparação 11) em 100 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 0,67 g (18 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 100 mL de tetra-hidrofurano em refluxo. Após agitação durante 1 h, a solução foi arrefecida e cuidadosamente extinta com 0,67 mL de água, 0,67 mL de hidróxido de sódio a 15% e 2,0 mL de água. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar 1,4 g de (75, 8a5)-7-hidroximetil-l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2--a]pirazina de suficiente pureza para uso nas reacções subsequentes. -77-

Passo B

Uma mistura de 1,38 g (8,84 mmol) de (75, 8a5)-7-hidroximetil- -l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina, 1,30 g (9,87 mmol) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (Dunaiskis, A., et al., Org. Prep. Proc. Iní., 1995, 27, 600-602) e 2,85 g (26,9 mmol) de carbonato de sódio e 90 mL de água foi aquecida a 95 °C durante 16 horas. A solução foi arrefecida e extraída com clorofórmio (2x), a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 9:1 deu 0,97 g (43%) do composto mencionado em título. P.F. 123-124 °C. m/z (MH+) 253. 13C-NMR (CDC13): δ 30,9,37,1,

Preparação 14 (75, 8a5)-7-Hidroximetil-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hídro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma mistura de 0,50 g (3,2 mmol) de (75, 8a5)-7-hidroximetil--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pinOlo[l,2-a]pirazina (Preparação 13, Passo A), 2,37 g (16,0 mmol) de 2,5-dicloropiridina, 0,85 g (8,0 mmol) de carbonato de sódio e 35 mL de álcool isoamílico foi refluxada durante 48 horas. A solução quente foi filtrada e o filtrado foi evaporado. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 9:1 deu 0,25 g (29%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDC13): δ 31,1, 37,3, 44,7, 49,7, 51,2, 57,2, 62,5, 66,9, 107,9, 119,9, 137,1, 146,1, 157,6. m/z(MH+)268. -78-

ι a £ /Λ, 7' ’* * \

Preparação 15 (75,8a5)-7-Hidroxi-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 1,58 g (4,61 irnnol) de benzoato de (75, 8aó)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pira-zin-7-ilo (Exemplo 9) em 200 mL de metanol foi tratada com 50 mL de hidróxido de sódio aquoso a 15%. Depois de 30 min, o solvente foi removido e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada para dar 0,922 g (84%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDC13): δ 39,4, 43,7, 49,0, 51,2, 62,2, 63,6, 69,9,144,9,145,2,149,9,153,2,158,9. m/z (MH+) 239.

Preparação 16 (75,8a5)-7-Hidroximetil-2-(4-cianofenil)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pir rolo [1,2-a] pirazina

Uma mistura de 1,5 g (9,6mmol) de (75,8a5)~7-hidroximetil--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 13, Passo A), -79- U. i/r‘i τρ<· | Η 1,75 g (14,4 mmol) de 4-lluorobenzonitrilo e 2,04 g (19,2 mmol) de carbonato de sódio em 10 mL de DMSO foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etiloréter dietílico 1:1 (3x). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmiormetanol 9:1 deu 0,925 g (37%) do composto mencionado em título. 13C-NMR (CDCI3): δ 31,1, 37,2, 46,7, 51,0, 51,8, 57,6, 62,3, 67,3, 100,1, 114,3, 120,0, 133,5, 153,4. m/z (MH+) 258.

Preparação 17 (7R, 8aS)-7-Hidroxi-2-(5-cloropiridiii-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma mistura de 3,81 g (26,8 mmol) de (7R, 8aS)-7-hidroxi--l,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina (Preparação 6, Passo A), 19,8 g (134 mmol) de 2,5-dicloropiridina, 7,10 g (67,0 mmol) de carbonato de sódio e 275 mL de álcool isoamílico foi aquecida em refluxo durante 72 horas. A mistura foi arrefecida até cerca de 100 °C, filtrada a quente e o filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 9:1 deu 0,63 g (9%) do composto mencionado em título de pureza suficiente para uso em reacções subsequentes, m/z (MH+) 254.

Preparação 18 (75, 8a5)-7-Hidroxi-2-(5-cloropiridin-2-il)-l,2,3,4,6,7,8,8a--octa-hidro-pirrolo[l,2-a]pirazina

Uma solução de 0,52 g (1,45 irnnol) de benzoato de (75, 8a5)-2-(5--cloropiridin-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hidro-pirrolo[ 1,2-a]pirazin-7-ilo (Exemplo 17) em 50 mL de metanol foi tratada com 50 mL de hidróxido de sódio aquoso a 15% e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi concentrado até metade em vácuo e o resíduo foi extraído com clorofórmio (3x). A fase orgânica combinada foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" sobre gel de sílica com clorofórmio:metanol 9:1 deu 0,25 g (68%) do composto mencionado em título. P.F. (base) 167-168 °C. m/z (MH+) 254.

Lisboa, 26 de Outubro de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industria) RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

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REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I

R,—(CH2)m-X—(CH2)n em que Ri representa fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benzimidazòlilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 representa H ou alquilo Ci-C6; R3 representa fenilo, piridinilo, pirímidinilo, pirazinilo ou piridazinilo; R4 representa H ou alquilo CrC6; Rs representa H ou alquilo Ci-C6; em que cada grupo de Ri e R3 pode ser independentemente e facultativamente substituído por um até quatro substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, -alcoxi CrC6, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, fenilo, -COR4, -COOR4, -alquilo CrC6, -alquilo C]-C6 substituído por um até seis halogéneos, -cicloalquilo C3-C6 e trifluorometoxi; X representa O, S, SO, S02, NR4, C=0, CH(OH), CHR4, OO R4 O C R4 O O R4 II II II II — O- C —, — C-O—, — N-C— ou — C - N—; m representa 0,1 ou 2;