SK10912001A3

SK10912001A3 - Derivát benzamidu a liečivo obsahujúce túto látku

Info

Publication number: SK10912001A3
Application number: SK1091-2001A
Authority: SK
Inventors: Hideo Kato; Noriyuku Kado; Jun Sakaguchi
Original assignee: Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-02-02
Publication date: 2002-02-05
Also published as: MXPA01007705A; IL144525A0; ZA200107244B; US6638951B1; PT1149832E; MY122570A; IL144525A; CZ20012759A3; CA2362211C; WO2000046201A1; DE60001100T2; NO20013816D0; AU2324400A; US20040087622A1; CO5170447A1; CN1339026A; AU755124B2; DE60001100D1; HUP0105359A2; PL203831B1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nového derivátu benzamidu, alebo jeho soli, ktorý má výborný zvyšujúci účinok na motilitu gastrointestinálneho traktu a je užitočný ako látka na terapiu zažívacích chorôb, predovšetkým ako látka zlepšujúca motilitu gastrointestinálneho traktu.

Doterajší stav techniky

Patent Japanese Patent Unexamined Publication (Kokai) č.

5-262724/1993 zaregistrovaný súčasným prihlasovateíom uvádza, že 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínoctová kyselina a jej etylesterový derivát majú zvyšujúce účinky na funkcie gastrointestinálneho traktu (zvyšujúci účinok na motilitu hornej časti gastrointestinálneho traktu a zvyšujúci účinok na motilitu spodnej časti gastrointestinálneho traktu).

Bolo zistené, že hore uvedené zlúčeniny majú zvyšujúci účinok na motilitu hornej časti gastrointestinálneho traktu a spodnej časti gastrointestinálneho traktu. Problémom 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínoctovej kyseliny je však nedostatočná perorálna absorpcia. Jej etylesterový derivát má tiež problém z pohladu účinnosti a bezpečnosti, derivát napríklad nie je vhodný na perorálne podanie, pretože spôsobuje nežiadúce vediajšie účinky, ako je napríklad vracanie. Z tohto dôvodu je žiadúce vyvinúť liek, ktorý má zlepšenú perorálnu dostupnosť v porovnaní s 4-(4-amino-5-chlqro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínoctovou kyselinou a má znížené alebo žiadne vediajšie účinky spôsobované jej etylesterovým derivátom.

Podstata vynálezu

Vynálezcovia predkladaného vynálezu uskutočnili intenzívne skúmanie esterov kyseliny octovej hore uvedeného derivátu benzamidu, aby vyriešili hore spomínané problémy. V svojom výsledku zistili, že nové benzamidové deriváty, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, tzn. esterové deriváty alkylu majúceho 3 až 6 uhlíkových atómov, ktoré majú väčší počet uhlíkových atómov, ako známe deriváty benzamidu, majú neočakávane zvyšujúce účinky na motilitu gastrointestinálneho traktu. Tiež preukázali, že emetický účinok spôsobený derivátom etylesteru bol pri týchto zlúčeninách nižší alebo bol eliminovaný, a tieto zlúčeniny boli extrémne užitočné ako látka na terapeutickú liečbu zažívacích chorôb. Tieto zlúčeniny môžu byť podané perorálne, predovšetkým ako látka zlepšujúca funkciu motility zažívacieho traktu, ako napríklad ako látka stimulujúca defekáciu. Predkladaný vynález bol dosiahnutý na základe týchto zistení.

Predkladaný vynález sa teda týka nových zlúčenín reprezentovaných nasledujúcim vzorcom (I) alebo ich sólami:

kde R predstavuje alkylovú skupinu majúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, prednostne predstavuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 3 až 6 uhlíkových atómov.

Podlá prednostných foriem predkladaného vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I), kde R predstavuje alkylovú skupinu majúcu 4 až uhlíkových atómov, prednostne nerozvetvenú alebo rozvetvenú ·· ·· • · · · · • · · · ·· ···· • · · · • ··· • · · • · • · · · · • ·· ·· ··· alkylovú skupinu majúcu 4 až 5 uhlíkových atómov. Napríklad sú poskytnuté zlúčeniny majúce ako R n-butylovú alebo n-pentylovú skupinu.

Z iného pohľadu predkladaného vynálezu sú poskytnuté liečivá obsahujúce zlúčeninu reprezentovanú hore uvedeným všeobecným vzorcom (I), alebo jej fyziologicky prijatelnou solou ako aktívnou zložkou. Liečivá poskytnuté predkladaným vynálezom sú vhodne používané napríklad ako liek na terapiu a prevenciu zažívacích chorôb, predovšetkým ako liek zlepšujúci funkciu motility gastrointestinálneho traktu.

Z iného aspektu predkladaného vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I), alebo jej fyziologicky prijateľnou solou na výrobu hore uvedených liečiv? spôsob terapie a prevencie zažívacích chorôb, ktorý zahŕňa krok podania cicavcovi vrátane človeka terapeuticky a/alebo preventívne účinného množstva zlúčeniny reprezentovanej hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo jej fyziologicky prijateľnou solou; a spôsob zlepšenia funkcie motility gastrointestinálneho traktu, ktorý zahŕňa krok podania cicavcovi vrátane človeka terapeuticky a/alebo preventívne účinného množstva zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo jej fyziologicky prijateľnou solou.

Najlepší spôsob rozpracovania vynálezu

V hore uvedenom všeobecnom vzorci (I) podlá predkladaného vynálezu môžu byt alkylové skupiny majúce 3 až 6 uhlíkových atómov reprezentované R nerozvetvené, rozvetvené, cyklické alebo ich kombinácie, a prednostne alkylové skupiny s nerozvetveným alebo rozvetveným retazcom. Príklady alkylovej skupiny majúcej 3 až 6 uhlíkových atómov zahŕňajú napríklad n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, cyklopro- 4 •e ···· ·· ·· ··· ·· · · ··· • ··· · · · · · • ······ ··· ·· ·· ··· pylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc-pentylovú skupinu, 1-cyklopropyletylovú skupinu, 2-cyklopropyletylovú skupinu, 2-metylcyklopropy Imety lovú skupinu, cyklobutylmetylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu a podobne. Príklady alkylovej skupiny s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom zahŕňajú napríklad n-progylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc-pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, a podobne.

Zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) podía predkladaného vynálezu môžu byť premenené na soli, prednostne fyziologicky prijateíné soli, podía požiadaviek. Vytvorené soli môžu byť ďalej premenené na svoje voíné bázy. Príklady zlúčenín podía predkladaného vynálezu zahŕňajú kyslé adičné soli. Príklady zahŕňajú soli s minerálnymi kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, soli s organickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina valérová, kyselina pivalová, kyselina trifluóroctová, kyselina akrylová, kyselina olejová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina šťaveíová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina malónová, kyselina mliečna, kyselina glutárová, kyselina sebaková, kyselina glukónová, kyselina laurová, kyselina steárová, kyselina undekánová, kyselina mandíová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina nikotínová, kyselina pikrová, kyselina adipová, kyse·· ···· • · • ···

- 5 • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··· lina aspartová, kyselina glutámová, kyselina 10-gáforsulfónová, ich opticky aktívne substancie, a podobne.

Zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo ich soli podlá predkladaného vynálezu môžu existoval: v akejkoľvek kryštalickej forme v závislosti od výrobných podmienok, a môžu tiež existovat ako hydráty alebo solváty. Kryštalické formy, hydráty, solváty a ich zmesi tiež spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Navyše zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) podlá predkladaného vynálezu môžu mat jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov v závislosti od typu R. V rozsahu vynálezu sú tiež všetky opticky aktívne zlúčeniny alebo diastereomery založené na jednom alebo viacerých asymetrických uhlíkových atómoch, a tiež akékoľvek ich zmesi alebo racemáty.

Špecifické príklady zlúčenín reprezentovaných hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) podlá predkladaného vynálezu zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny a ich soli. Predkladaný vynález však nie je obmedzený na tieto príklady.

(1) n-Propyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1piperidínacetát, (2) Izopropyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidínacetát, (3) n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidínacetát, (4) Izobutyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidínacetát, (5) n-Pentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidínacetát, ·· ···· • · • ···

- 6 • · · • · ······· • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · (6) Izopentyl 4- (4-amino-5-chloro~2-metoxybenzamido)-lpiperxdínacetát, (7) n-Hexyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidínacetát, (8) Izohexyl 4-(4-amino-5-chloro~2-metoxybenzamido)-lpiperidxnacetát.

Prednostné zlúčeniny predkladaného vynálezu zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny.

1) n-Butyl. 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidxnacetát,

2) n-Pentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-lpiperidínacetát.

Zlúčeniny reprezentované hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) podlá predkladaného vynálezu môžu byt pripravené napríklad spôsoby vysvetlenými ďalej. Avšak spôsoby prípravy zlúčenín nie sú obmedzené na tieto spôsoby.

Podlá prvej formy prípravy zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môže byt zlúčenina reprezentovaná hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) pripravená reakciou amínovej zlúčeniny reprezentovanej nasledujúcim vzorcom (II):

(H) v rozpúštadle v prítomnosti zásady sa zlúčeninou reprezentovanou nasledujúcim všeobecným vzorcom (III):

•· ···· • · · • ··· • · · • · ···· ··· ·· ··· ·· x-ch₂coor (iii) kde R má rovnaký význam, ako je definované hore, a X predstavuje halogénový atóm alebo odstupujúcu skupinu, ako je napríklad p-toluénsulfonyloxy skupina a metánsulfonyloxy skupina.

Rozpúšťadlá použité v preparáte môžu byť akékoívek rozpúšťadlá, pokial neinhibujú reakciu. Príklady zahŕňajú alkoholické rozpúšťadlá, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol a 2-metoxyetanol, aromatické uhlovodíkové rozpúšťadla, ako sú napríklad benzén, toluén a xylén, aprotické polárne rozpúšťadlá, ako sú napríklad etylacetát, acetón, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, N,N-dimetylformamid a dimetysulfoxid, a podobne. Príklady zásady zahŕňajú napríklad anorganické zásady, ako sú napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, a podobne. Reakcia môže byť uskutočnená v teplotnom rozmedzí od izbovej teploty do refluxnej teploty rozpúšťadla.

Podlá druhej formy prípravy zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môže byť zlúčenina reprezentovaná hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) pripravená konvenčným spôsobom reakciou karboxylovej kyseliny reprezentovanej nasledujúcim vzorcom (IV):

s aktivátorom karboxylovej kyseliny, aby došlo k premene karboxylovej kyseliny na kyslý chlorid, zmiešaný kyslý anhydrid, a podobne, a potom reakcii výsledného produktu v rozpúšťadle v prítomnosti alebo za absencie zásady s amínovou zlúčeninou reprezentovanou nasledujúcim všeobecným vzorcom (V):

- 8 Η_ΖΝ -ο —I

CHjCOOR (V) «« ···· • · · é ··· • · · • · ···· ··· kde R má rovnaký význam, ako je definované hore.

Príklady aktivátoru karboxylovej kyseliny používaného v hore uvedenom preparáte zahŕňajú napríklad tionylchlorid, oxalylchlorid, etylchlórformát, pivaloylchlorid, l,ľ-karbonyldiimidazol, 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, anhydrid kyseliny propylfosfónovej, a podobne. Použité rozpúšťadlá môžu byť akékolvek rozpúšťadlá, pokial neinhibujú reakciu. Príklady zahŕňajú halogénované uhlovodíkové rozpúšťadlá, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform a 1,2-dichlóretán, aromatické rozpúšťadlá, ako sú napríklad benzén, toluén a xylén, aprotické polárne rozpúšťadlá, ako sú napríklad etylacetát, acetón, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, N,N-dimetylformamid a dimetysulfoxid, a podobne. Príklady zásady zahŕňajú napríklad organické zásady, ako sú napríklad trietylamín, N,N-diizopropyletylamín, l,8-diazabicyklo(5,4,0)-7-undecén, pyridín a 4-dimetylaminopyridín, anorganické zásady, ako sú napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, a podobne. Reakcia môže byť vykonaná v teplotnom rozmedzí od teploty Q'C do refluxnej teploty rozpúšťadla.

Podlá tretej formy prípravy zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môže byť zlúčenina reprezentovaná hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) pripravená reakciou karboxylovej kyseliny reprezentovanej nasledujúcim vzorcom (VI):

H₂N—/V-CONH—^1-CHaCOOH (VI) OCH»

·· ····	• ··	·· ·
• · ·	·· · ·	• · ··
• ···	• · ·	• · ·
• ·	• •é ··	·· ···

v rozpúšťadle v prítomnosti zásady so zlúčeninou reprezentovanou nasledujúcim všeobecným vzorcom (VII):

Y-R (VII) kde R má rovnaký význam, ako je definované hore a Y predstavuje halogénový atóm alebo odstupujúcu skupinu, ako je napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina a metánsulfonyloxyskupina.

Použité rozpúšťadlá môžu byť akékoľvek rozpúšťadlá, pokiaľ neinhibujú reakciu. Príklady zahŕňajú aprotické polárne rozpúšťadlá, ako sú napríklad etylacetát, acetón, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, a podobne. Príklady zásady zahŕňajú napríklad anorganické zásady, ako sú napríklad hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, a organické zásady, ako sú napríklad trietylamín, N,N,-diizopropyletylamín, metoxid sodný, etoxid sodný, l,8-diazabicyklo(5,4,0) -7-undecén, a podobne. Reakcia môže byť vykonaná v teplotnom rozmedzí od teploty O'C do refluxnej teploty rozpúšťadla.

Podľa štvrtej formy prípravy zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môže byt zlúčenina reprezentovaná hore uvedeným všeobecným vzorcom (I) pripravená reakciou karboxylovej kyseliny reprezentovanej nasledujúcim vzorcom (VIII):

HO-R (VIII) kde R má rovnaký význam, ako je definované hore.

Príklady kyselinového katalyzátoru používaného v preparáte zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, a podobne. Alkoholová zlúčenina reprezentovaná hore uvedeným vzorcom (VIII) je použitá vo veľkom nadbytku, takže môže tiež slúžiť ako reakčné rozpúšťadlo. Reakcia je uskutočňovaná v teplotnom rozmedzí od teploty O’C do refluxnej teploty rozpúšťadla .

Východiskové materiály používané na prípravu zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu sú známe zlúčeniny s niekoľkými výnimkami. Ako pri nových zlúčeninách je ich príprava opísaná ako referenčné príklady.

Liečivá obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu reprezentovanú hore uvedeným všeobecným vzorcom (I), alebo jej fyziologicky prijateľnou soľou podľa predkladaného vynálezu sú všeobecne podávané ako preparáty na perorálne podávanie, ako sú napríklad kapsuly, tablety, jemné granuly, granuly, prášky a sirupy, alebo ako preparáty na parenterálne podanie, ako sú napríklad čapíky. Tieto preparáty môžu byť vyrobené konvenčným spôsobom pridaním jednej alebo viacerých farmakologicky alebo farmaceutický prijateľných látok k zlúčenine reprezentovanej hore uvedeným všeobecným vzorcom (I), alebo k jej fyziologicky prijateľnej soli podľa predkladaného vynálezu. Ako farmakologicky prijateľné aditívne látky pre preparáty na perorálne podanie alebo pre čapíky, môžu byť použité aditívne látky pre farmaceutické preparáty, ako sú napríklad excipientné látky, ako napríklad laktóza, D-manitol, sacharóza, kukuričný škrob a kryštalická celulóza; dezintegračné látky, ako sú napríklad karboxymetylcelulóza, kalcium karboxymetylcelulóza, čiastočne vopred želatinizovaný škrob, sodná zositovaná karmelóza a zositovaný povidón; lubrikačné látky, ako sú napríklad magnézium stearát, talk, hydrogenovaný olej, dimetylpolysiloxán, hydrátovaný silikón dioxid, koloidný silikón dioxid a karnaubský vosk; plastické látky, ako sú napríklad trietylcitrát, estery mastných kyselín glycerínu a polyetylénglykol; poťahovacie látky, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, sacharóza ·· ···· • · · · • ··· • · · • · • ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · a titánový oxid; zásady, ako sú napríklad polyetylénglykol, a stužené tuky a podobne.

Dávky lieku, ktorý je predmetom predkladaného vynálezu, sa môžu líšiť v závislosti od príznakov alebo veku pacienta, a podobne. Všeobecne môže byť dospelému podaná dávka v množstve 0,1 až 500 mg pri perorálnom podaní, alebo 0,02 až 300 mg pri parenterálnom podaní, raz alebo viackrát za deň v rozdelených častiach.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález bude ďalej vysvetlený odkazom na príklady uskutočnenia vynálezu. Predkladaný vynález však nie je obmedzený akýmikoľvek špecifickými detailmi opísanými v týchto príkladoch.

Príklad 1 n-Butyl-4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát metánsulfonát

Zmes 68,0 g 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-l-piperidínoctovej kyseliny, 27,5 g uhličitanu draselného a 510 ml suchého N,N-dimetylformamidu bola primiešavaná pri vonkajšej teplote 60°C počas 1,5 hodiny a bol do nej po kvapkách pridaný roztok 22,4 ml n-butylbromidu v 26 ml suchého N,N-dimetylformamidu. Zmes bola ďalej primiešavaná pri rovnakej teplote počas 1,5 hodiny. Do zmesi bola pridaná voda a bola vykonaná extrakcia etylacetátom. Extrakt bol premytý postupne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušený, a potom bolo rozpúšťadlo odparené. K zvyšku bol pridaný n-heptán a precipitované kryštály boli zberané filtráciou a bolo získaných 57,6 g bezfarbých kryštálov. Metánsulfonát produktu bol pripravený konvenčným spôsobom a re12 kryštalizovaný z vlhkého izopropanolu, čím došlo k získaniu bezfarbých kryštálov (bod topenia: 209-211,5^eC).

Analýza C2.₉H₂₈C1N₃O₄.CH₄O₃S

Vyrátané % C, 48,63; H, 6,53; N, 8,51

Zistené % C, 48,37; H, 6,81; N, 8,44

Rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1, boli získané zlúčeniny z príkladov 2 až 7.

Príklad 2 n-Propyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát metánsulfonát

Vzhlad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 209-210°C

Analýza c₁₉h₂₆cin₃o₄.ch₄o₃s

Vyrátané % C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75

Zistené % C, 47,47; H, 6,41; N, 8,69

Príklad 3

Izopropyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido) -l-piperidínacetát metánsulfonát

Vzhlad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 125-130°C

Analýza C₁₈H₂₆C1N₃O₄.HC1.2H₂O

Vyrátané % C, 47,37; H, 6,85; N, 9,21

Zistené % C, 47,46; H, 6,67; N, 9,14

Príklad 4

Izobutyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido) -1-piperidínacetát metánsulfonát

Vzhlad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 207-208°C ·· ···· • · · · • ·*· • · · • ·

- 13 • e ·· • · · · • · · · • · · · · • ·· ··

Analýza C₁₉H₂₈C1N₃O₄.CH₄O₃S.1/4H₂O

Vyrátané % C, 48,19; H, 6,57; N, 8,43

Zistené % C, 48,14; H, 6,80; N, 8,36

Príklad 5 n-Pentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát metánsulfonát

Vzhľad: bezfarbé ihličky (ízopropanol) bod topenia: 202,5-203’C

Analýza C₂o^H30^C1N3⁰4-^CH4°3^S

Vyrátané % C, 49,65; H, 6,75; N, 8,27

Zistené % C, 49,46; H, 6,98; N, 8,22

L-tartarát

Vzhľad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 155,5-156,5’C

Analýza ^C20^H30^C^^N3°4 * ^C4^H6°6

Vyrátané % C, 51,29; H, 6,46; N, 7,48

Zistené % C, 51,13; H, 6,30; N, 7,40

Príklad 6

Izopentyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát metánsulfonát

Vzhľad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 199, 5-201’C

Analýza C₂₀H₃qC1N₃O₄.CH₄O₃S.3/4H₂O

Vyrátané % C, 48,36; H, 6,86; N, 8,06 zistené % C, 48,24; H, 6,64; N, 8,02

Príklad 7 n-Hexyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát hydrochlorid ·· ···· • · • ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ·· ·· ··· · • · · · · · ··· ·· ·· ·

Vzhlad: bezfarbé doštičky (izopropanol) bod topenia: 133-137C

Analýza C₂₁H₃₂C1N₃O₄.CH₄O₃S.HC1.1/2H₂O

Vyrátané % C, 53,50; H, 7,27? N, 8,91

Zistené % C, 53,26? H, 7,27; N, 8,82

Príklad 8 n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát hydrochlorid

K suspenzii 5,00 g 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido) -1-piperidínoctovej kyseliny v 75 ml n-butanolu bolo pridaných

1,80 g kyseliny sírovej a zmes bola zahrievaná pod spätným chladením 3 hodiny. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo odparené a zvyšok bol upravený na pH 9 až 10 pridaním vodného roztoku uhličitanu draselného. Potom bola zmes extrahovaná metylénchloridom. Extrakt bol premytý nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušený a potom bolo rozpúšťadlo odparené.

K zvyšku bola pridaná voda a pH bolo upravené na hodnotu 2 pomocou 10% kyseliny chlorovodíkovej. Precipitované kryštály boli zberané filtráciou a premyté postupne vodou a diizopropyléterom za vzniku 5,51 g žltastých kryštálov. Kryštály boli rekryštalizované z n-butanolu za vzniku hnedastých ihličiek (bod topenia: 133-136,5*C). Kryštály boli ďalej rekryštalizované z izopropanolu za vzniku bezfarbých ihličiek (bod topenia: 141-144’C). Analýza C₁₉H₂qC1N₃0₄.HC1.H₂O

Vyrátané % C, 50,45? H, 6,91; N, 9,29 zistené % C, 50,37; H, 6,58; N, 9,26

Referenčný príklad 1 n-Butyl 4-terc-butoxykarbonylamino-l-piperidínacetát ·· ·· • · · · · • · I · ·· ···· • · · · • ··· • · · • ·

- 15 • · · · · • ·· ·· ···

Suspenzia 1,00 g 4-(terc-butoxykarbonylamino)piperidínu a 0,72 ml trietylamínu v 6 ml suchého N,N-dimetylformamidu bola premiešavaná pri vnútornej teplote 50C a bol do nej po kvapkách pridaný roztok 0,79 g n-butylchlóracetátu v 4 ml suchého N,N-dimetylformamidu. V premiešavaní sa pokračovalo pri rovnakej teplote počas 1 hodiny. Potom bola do zmesi pridaná voda a precipitované kryštály boli zberané filtráciou. Kryštály boli premyté postupne vodou a n-heptánom a bolo získaných 1,46 g bezfarbých šupiniek (bod topenia: 115,5116,5’C).

Analýza ^C16^H30^ClN2°4

Vyrátané % C, 61,12; H, 9,62; N, 8,91 zistené % C, 60,90; H, 9,60; N, 8,88

Referenčný príklad 2 n-Buty1 4-amino-1-piperidínacetát

Roztok kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole (6 ml) bol pridaný k 1,35 g n-butyl 4-terc-butoxykarbonylamino-l-piperidín acetátu a zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 15 minút. Rozpúšťadlo bolo odparené a k zvyšku bolo pridaných 5 ml tetrahydrofuránu a 1,3 ml trietylamínu. Precipitovaná pevná látka bola sfiltrovaná a rozpúšťadlo filtrátu bolo odparené za vzniku 1,04 g bezfarbého oleje.

Hmotové spektrum m/z: 214 (M⁺)

IR spektrum (tek.) cm^-1: 2960, 2940, 1746

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 0, 93 (3H), t, J=7,5 Hz), 1,37 (2H, sex, J=7,5 Hz), 1,45-1,55 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m),

1,86 (2H, d, J=12 HZ), 2,02 (2H, brs), 2,20-2,30 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,90 (2H, d, J=12 Hz), 3,21 (2H, s),

4,12 (2H, t, J=7, 5 Hz).

• ·· ·· ·· · · · · · • · e · · ·· ···· • · · • ··· • · • ·

- 16 • · · · · ··· ·· ··

Príklad 9 n-Butyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-1-piperidínacetát

Metánsulfonát

K suspenzii 1065 g 4-amino-5-chloro-2-metoxybenzoovej kyseliny v 11 1 suchého tetrahydrofuránu bolo pridaných 821 ml trietylamínu a zmes bola premiešavaná pri chladení ladom počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi bolo po kvapkách pridaných 526 ml etylchlórformátu a premiešavané pri chladení ladom počas 1,5 hodiny. K reakčnej zmesi bol pridaný roztok 1260 g n-butyl

4-amino-l-piperidínacetátu v 2,4 1 suchého tetrahydrofuránu a zmes bola premiešavaná pri chladení ladom počas 2 hodín. Precipitovaná pevná látka bola sfiltrovaná a rozpúšťadlo filtrátu bolo odparené. K zvyšku bol pridaný roztok vodného uhličitanu draselného a bol extrahovaný metylizobutylketónom. Extrakt bol premytý nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušený a potom bolo rozpúšťadlo odparené. Zvyšok bol premytý diizopropyléterom za vzniku 1759 g bezfarbých kryštálov (voíná báza). Metánsulfonát produktu bol pripravený konvenčným spôsobom a rekryštalizovaný z vlhkého izopropanolu za vzniku bezfarbých kryštálov (bod topenia: 209-211,5*C). Získaná zlúčenina bola identická so zlúčeninou získanou v príklade 1 v IR spektre a v NMR spektre.

Pri použití hore uvedenej volnej bázy boli konvenčným spôsobom pripravené nasledujúce kyslé adičné soli.

Hydrobrómid

Vzhlad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 198-201*C ·· ···· • · • ···

Analýza Ο^₉Η2₈^1Ν₃Ο₄·ΗΒΓ·Η2θ Vyrátané % C, 45,93; H, 6,29; N, 8,46 Zistené % C, 45,85; H, 6,09; N, 8,41

Nitrát

Vzhíad: bezfarbé hranoly (izopropanol) bod topenia: 168-170’C

Analýza C^₉H2₈C1N₃O₄ · NNO₃

Vyrátané % C, 49,51; H, 6,34; N, 12,16

Zistené % C, 49,52; H, 6,20; N, 12,10

Sulfát

Vzhíad: bezfarbé ihličky (vlhký izopropanol) bod topenia: 220-223*C (rozklad)

Analýza CigH₂gCiN₃o₄.h₂o₄s Vyrátané % C, 46,01; H, 6,10; N, 8,47 Zistené % C, 45,99; H, 5,93; N, 8,38

Fosfát

Vzhíad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 100-104*C Analýza C₁₉H₂₈ClN₃0₄.H₃0₄P.l/4 H₂O Vyrátané % C, 45,60; H, 6,35; N, 8,40 Zistené % C, 45,54; H, 6,08; N, 8,40

Funarát

Vzhíad: bezfarbé hranoly (izopropanol) bod topenia: 178-180*C Analýza c₁₉h₂₈cin₃o₄.c₄h₄o₄Vyrátané % C, 53,75; H, 6,28; N, 8,18 Zistené % C, 53,49; H, 6,09; N, 8,15 ·· ·· • · · · · • · · · ·· ···· » · · • ··· • ·· ·· ···

Maleát

Vzhlad: bezfarbé hranoly (izopropanol) bod topenia: 124-126’C

Analýza ^C19^H28^C1N3°4’^C4^H4°4 *l/2H₂0 Vyrátané % C, 52,82? H, 6,36; N, 8,03 Zistené % C, 52,60; H, 6,19; N, 8,07 p-Toluénsulfonát

Vzhlad: bezfarbé ihličky (izopropanol) bod topenia: 208-211’C

Analýza C₁₉H28^C1N3°4’^C7^H8°3^S

Vyrátané % C, 54,78? H, 6,36? N, 7,37 Zistené % C, 54,55; H, 6,34; N, 7,35

L-Tartarát

Vzhlad: bezfarbé hranolky (izopropanol) bod topenia: 186-187*C (rozklad)

Analýza Cl9^H28^C1N3°4-^C4^H6°6

Vyrátané % C, 50,41; H, 6,25? N, 7,57

Zistené % C, 50,14? H, 6,13; N, 7,57

Malonát

Vzhlad: bezfarbé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod topenia: 105-106*C (rozklad)

Analýza Ci₉H₂8^C1N3°4’^C3^H4°4’¹/^2H2°

Vyrátané % C, 51,71; H, 6,51; N, 8,08

Zistené % C, 51,41; H, 6,24; N, 8,18

Sukcinát

Vzhlad: bezfarbé hranolky (izopropanol-diizopropyléter)

• · ·· bod topenia: 110-111’C (rozklad)

Analýza Cl9H₂8^ClN3°4-^C4^H6°4

Vyrátané % C, 53,54? H, 6,64? N, Ô,14 Zistené % C, 53,34; H, 6,50; N, 8,11

D(+)Malát

Vzhľad: bezfarbé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod topenia: 111-112”C (rozklad)

Analýza c₁₉h₂₈cin₃o₄.c₄h₆o₅Vyrátané % C, 51,93; H, 6,44? N, 7,90 Zistené % C, 51,76; H, 6,28; N, 7,93

L(-)Malát

Vzhľad: bezfarbé hranolky (izopropanol-diizopropyléter) bod topenia: 111-112*C (rozklad)

Analýza C₁₉H28^C1N3°4-^C4^H6°5

Vyrátané % C, 51,93; H, 6,44; N, 7,90

Zistené % C, 51,71? H, 6,30; N, 7,87

Príklad 1 zloženia preparátu

Na výrobu tablety boli nasledujúce zložky zmiešané konvenčným spôsobom.

Zlúčenina z príkladu 1 Laktóza

Kukuričný škrob

Polyvinylpyrolidón Magnéziumstearát Hydroxypropylmetylcelulóza Polyetylénglykol Titánový oxid mg dostatočné množstvo 15 mg mg mg mg

0,5 mg

100 mg

·· ····	•		··	··	•
• · ·	··	•	•	• ·	··
• ···	•	•	•	• ·	•

• ·	···		··	··	·· ·

Príklad 2 zloženia preparátu

Na výrobu kapsuly boli nasledujúce zložky zmiešané konvenčným spôsobom a naplnené do tvrdej kapsuly.

Zlúčenina z príkladu 9 Laktóza

Kalcium karboxymetylcelulóza Hydroxypropylcelulóza Magnézium stearát mg dostatočné množstvo 5 mg 1 mg 1 mg mg

Príklad 3 zloženia preparátu (prášok)

Na výrobu prášku boli nasledujúce zložky zmiešané konvenčným spôsobom.

Zlúčenina z príkladu 9

Laktóza

D-manitol

Hydroxypropylcelulóza

Talk mg dostatočné množstvo 500 mg mg 2 mg

1000 mg

Príklad 3 zloženia preparátu (čapík)

Na výrobu čapíka boli nasledujúce zložky zmiešané konvenčným spôsobom.

Zlúčenina z príkladu 9 5 mg

Stužený tuk 1295 mg

1300 mg ·· ·· • · · · · • · · · ·· ···· • · · • ··· • · • · • ·· ·· ···

Účinky na motilitu hrubého čreva psov pri vedomí sú uvedené ako príklady demonštrujúce výborné účinky zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, a výsledky testov demonštrujúce ich emetické účinky fretiek sú tiež uvedené ako vedia j ši efekt. Testovaná zlúčenina z príkladu 5 bola použitá ako sol metánsulfónovej kyseliny a nasledujúce zlúčeniny uvedené v patente Japanese Patent Unexamined Publication No.

5-262724/1993 boli použité ako referenčné zlúčeniny:

Referenčná zlúčenina 1: hydrochlorid 4-(4-amino-5-chloro-2metoxybenzamido)-1-piperidínoctovej kyseliny,

Referenční zlúčenina 2: hydrochlorid etyl 4-(4-amino-5-chloro-2-metoxybenzamido)-l-piperidínoctovej kyseliny.

Tabulka 2

Testovaná zlúčenina	Počet testovaných fretiek	Dávka (mg/kg, p.o.)	Počet psov s vracaním
Kontrola	8	0	0
Príklad 1	8	10	0
Príklad 2	8	10	2
Príklad 4	8	10	1
Príklad 5	8	10	0
Príklad 7	8	10	1
Referenčná
zlúčenina 1	8	10	0
Referenčná
zlúčenina 2	8	10	8

·· • · • ·

Incidencia vracania pozorovaná pri perorálne podanej referenčnej zlúčenine 2 nebola indukovaná, alebo len velmi mierne indukovaná zlúčeninami predkladaného vynálezu.

Priemyselná využiteľnosť

Nové benzamidové deriváty alebo ich soli majú vynikajúce zvyšujúce účinky na motilitu gastrointestinálneho traktu a sú perorálne dostupné so zníženým výskytom vedľajších účinkov a sú preto extrémne užitočné ako liečivá pri terapii a/alebo prevencii zažívacích chorôb, alebo ako látky zlepšujúce motilitu gastrointestinálneho traktu, ako sú napríklad látky stimulujúce defekáciu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina reprezentovaná nasledujúcim všeobecným vzorcom:

kde R predstavuje alkylovú skupinu majúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alebo jej sol.
2. Zlúčenina alebo jej sol podlá patentového nároku 1, kde R je alkylová skupina s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom majúca 3 až 6 uhlíkových atómov.
3. Zlúčenina alebo jej sol podlá patentového nároku 1, kde R je alkylová skupina s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom majúca 4 až 5 uhlíkových atómov.
4. Zlúčenina alebo jej sol podlá patentového nároku 1, kde R je n-butylová skupina alebo n-pentylová skupina.
5. Liečivo, ktoré obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej fyziologicky prijateľnú sol podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4.
6. Liečivo podľa patentového nároku 5, ktoré je používané na liečbu a/alebo prevenciu zažívacích chorôb.
7. Liečivo podlá patentového nároku 5, ktoré je používané na zlepšenie motility zažívacieho traktu.

• · ·· ···· • · • ··· • ·· ·· ·· · · · • · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· e
8. Látka zlepšujúca motilitu gastrointestinálneho traktu, ktorá obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4.
9. Použitie zlúčeniny alebo jej fyziologicky prijateľnej soli podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva podľa patentových nárokov 6 alebo 7.
10. Spôsob liečby a/alebo prevencie zažívacích chorôb, ktorý zahŕňa podanie cicavcovi vrátane človeka terapeuticky a/alebo preventívne účinného množstva zlúčeniny alebo jej fyziologicky prijateľnej soli podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4.
11. Spôsob na zlepšenie motility gastrointestinálneho traktu, ktorý zahŕňa podanie cicavcovi vrátane človeka terapeuticky a/alebo preventívne účinného množstva zlúčeniny alebo jej fyziologicky prijateľnej soli podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4.