RU2162470C2

RU2162470C2 - 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения

Info

Publication number: RU2162470C2
Application number: RU98111742/04A
Authority: RU
Inventors: А. СЭННЕР Марк (US); А. СЭННЕР Марк
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 2001-01-27
Also published as: DE69615404D1; PL327539A1; SI0874849T1; TNSN96164A1; ES2161377T3; ATE205846T1; AR005102A1; CN1205704A; EP0874849B1; JP3204456B2; CZ192998A3; NO309936B1; HUP9900611A2; HUP9900611A3; NO982843D0; DE69615404T2; MX9805088A; PE25998A1; MA26413A1; CA2240594C

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил; R₂ - Н или (C₁-C₄) алкил; R₃ представляет фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; где каждая группа R₁ и R₃ может независимо и необязательно быть замещенной от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из групп, включающих фтор, хлор, бром, иод, циано, нитро, - (C₁-C₆)алкокси, -NR₄R₅, -NR₄COR₅, -CONR₄R₅, фенил, -COR₄, -COOR₄, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил, замещенный одним-шестью атомами галогена, -(C₃-C₆) циклоалкил и трифторметокси; Х обозначает О, NR₄, С = О, СН (ОН), СНR₄ или группу (а), (b), (с) или (d); R₄ или R₅ - Н или (C₁-C₆) алкил, m = 0, 1 или 2; n = 0, 1 или 2, всем его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения данного изобретения являются лигандами подтипов допаминовых рецепторов, особенно рецептора допамина D₄, и вследствие этого применимы для лечения заболеваний допаминовой системы. Описываются промежуточные соединения, способ лечения и фармацевтическая композиция. 4 c. и 19 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым фармакологически активным 2,7-замещенным производным октагидро-1Н-пирроло-[1,2-а] пиразина, их аддитивным солям с кислотами и некоторым их предшественникам. Соединения по данному изобретению являются лигандами подтипов рецепторов допамина, в частности рецептора допамина D₄, и поэтому могут использоваться при лечении расстройств допаминовой системы.

Предпосылки изобретения
Методы молекулярной биологии показали существование нескольких подтипов допаминовых рецепторов. Показано, что подтип рецептора допамина D₁ существует по меньшей мере в двух отдельных формах. Были также обнаружены две формы подтипа рецептора D₂ и по меньшей мере одна форма подтипа рецептора D₃. В последнее время были описаны подтипы рецептора D₄ (Van Tol et al. Nature, (London), 1991, 350, 610) и D₅ (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).

Соединения по данному изобретению, являющиеся лигандами подтипов допаминовых рецепторов, в частности рецептора допамина D₄, соответственно применимы для лечения или профилактики расстройств допаминовой системы.

Рецепторы допамина D₄ больше преобладают в тканях мозга больных шизофренией, по сравнению с нормальной контрольной группой (Seeman et al. Nature, 1993, 365, 441). Для лечения психопатических заболеваний, таких как шизофрения, могут использоваться антагонисты рецепторов допамина и соединения по настоящему изобретению, являющиеся лигандами подтипов допаминовых рецепторов, в частности рецептора допамина D₄, соответственно могут использоваться при лечении или профилактике психопатических заболеваний, в частности аффективного психоза, шизофрении и шизоэмоциональных расстройств.

Поскольку допаминовые рецепторы регулируют большое число фармакологических случаев и, с другой стороны, не все эти случаи известны в настоящее время, возможно, что соединения, которые влияют на рецептор допамина D₄, могут проявлять широкий спектр терапевтических эффектов у животных.

В WO 94/10162 (опубликован 11 мая 1994) и WO 94/10145 (опубликован 11 мая 1994) сообщено, что допаминовые лиганды могут использоваться при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезни Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапирамидные побочные эффекты, вызванные применением обычных нейролептических средств, злокачественным нейролептическим синдромом и нарушениями гипоталамо-гипофизарной функции, такими как гиперпролактинемия и аминорея.

Считают, что моторика верхнего отдела желудочно-кишечного тракта регулируется допаминовой системой. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных заболеваний и для облегчения опорожнения желудка.

Показано, что вещества, вызывающие наркотическую зависимость, такие как кокаин и амфетамин, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противостоять этому эффекту, в том числе соединения по данному изобретению, могут быть ценными при предотвращении или уменьшении зависимости от вызывающего зависимость средства.

Известно, что допамин расширяет периферические кровеносные сосуды; например показано, что он оказывает расширяющее действие на почечное сосудистое ложе. Отсюда следует, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезными при регулировании кровотока в сосудах.

Была отмечена локализация допаминового рецептора мРНК в сердце и крупных сосудах крысы. Это подтверждает роль лигандов допаминовых рецепторов в регулировании сердечно-сосудистой деятельности либо путем влияния на сократимость миокарда и гладкой мышцы, либо путем модуляции секреции вазоактивных веществ. Вследствие этого, соединения данного изобретения могут способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертония и застойная сердечная деятельность.

Было отмечено наличие D₄ рецепторной мРНК в сетчатке мыши (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), подтверждая, что рецепторы допамина и D₄ играют роль в зрительной функции. Вследствие этого, соединения данного изобретения могут использоваться при лечении глазных болезней. Далее, рецепторы D₄ влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Novak, Neuroscience Lett. , 1994, 166, 203), и поскольку мелатонин применяют для лечения нарушений сна, соединения данного изобретения могут также применяться для лечения нарушений сна.

Diafi et al. (J.Het.Chem., 1990, 27, 2181) описывают некоторые 2,7-замещенные пирроло[1,2-а]пиразиновые производные соединения II, для которых не заявляется биологическая активность.

Nakamura et al. (японская патентная заявка JP 05097819 A2 930420, опубликована 20 апреля 1993) описывают производные и аналоги соединения III, которые являются антагонистами фактора активации тромбоцитов (ФАТ) для лечения астмы и сердечно-сосудистых заболеваний.

Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединению формулы I

где R₁ представляет фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил,
R₂ представляет H или (C₁-C₆)алкил;
R₃ представляет фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил;
R₄ представляет H или (C₁-C₆)алкил;
R₅ представляет H или (C₁-C₆)алкил;
где каждая группа R₁ и R₃ может независимо и необязательно быть замещенной от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из групп, включающих фтор, хлор, бром, иод, циано, нитро,
-(C₁-C₆)алкокси, -NR₄R₆, -NR₄COR₅, -CONR₄R₅, фенил, -COR₄, -COOR₄, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил, замещенный одним-шестью атомами галогена, -(C₃-C₆)циклоалкил и трифторметокси;
X обозначает O, C=O, CH(OH), CHR₄,

или

m = 0, 1 или 2;
т = 0, 1 или 2;
всем его стереоизомерам; или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где
R₁ представляет фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил или хинолил;
где R₁ и R₃ может независимо содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, иод, циано, -NR₄R₅ -(C₁-C₆)алкокси, -COOR₄, -CONR₄R₆, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил, замещенный от одного до шестью галогенами, -(C₃-C₆)циклоалкил и трифторметокси;
R₂ представляет H или CH₃;
X представляет O, C=O, CHOH, -C(=O)O- или CH₂;
m равно 0 или 1;
n равно 0 или 1;
его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где
R₁ представляет фенил или замещенный фенил;
R₃ представляет замещенные или незамещенные фенил, пиридинил или пиримидинил;
X представляет О, -C(=O)O- или CH₂; или
к их фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где
R₁ представляет H;
X представляет O;
m равно 0;
n равно 1;
или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I,
где R₂ представляет H;
X представляет O;
m равно 1;
n равно 0; или
их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где
R₂ представляет H;
X представляет -C(=O)-;
m равно 0;
n равно 0;
или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где
R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил;
R₃ представляет хлорпиридинил; или
их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где
R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил;
R₃ представляет фторпиримидинил; или
их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I, где
R₃ представляет 5-хлорпиридин-2-ил; или
к его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I, где
R₃ представляет 5-фторпиримидин-2-ил; или
к его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются:
1. (7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2- (5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
2. (7S, 8аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлорпиридин- 2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
3. (7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
4. (7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
5. (7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
6. (7S, 8aS)-7-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-а]пиразин-7-ил бензоат;
7. (7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
8. (7S, 8аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
9. (7S,8аS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
10. (7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин:
11. (7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
12. (7S, 8aS)-7-(4-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин-7-ил бензоат;
13. (7S,8aS)-7-(3-цианобензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразин;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Для указанных соединений представлены показатели активности (см. приложение)
Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики расстройств допаминовой системы у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких расстройств.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики психопатических заболеваний, таких как аффективный психоз, шизофрения и шизоэмоциональные расстройства у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение указанным млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как экстрапирамидные побочные эффекты от нейролептических препаратов, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия или синдром Gilles De La Tourette у млекопитаюцих, в том числе у человека, предусматривающему введение указанным млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких нарушений.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, таких как желудочная секреция кислоты у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, таких как рвота у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к методу лечения или профилактики злоупотребления химикалиями, зависимости от химикалиев или злоупотребления веществами млекопитающими, в том числе человеком, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики сосудистых или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертония, у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики глазных болезней у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных болезней.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики нарушений сна у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики расстройств допаминовой системы у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики психопатических расстройств, таких как аффективный психоз, шизофрения и шизоэмоциональные расстройства у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как экстрапирамидные побочные эффекты от нейролептических препаратов, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия или синдром Gilles De La Tourette, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, таких как желудочная секреция кислоты у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, таких как рвота, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики злоупотребления химикалиями, зависимости от химикалиев или злоупотребления веществами млекопитающими, в том числе человеком, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики сосудистых или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертония, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики глазных болезней у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных болезней.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики нарушений сна у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы IV

где n равно 0 или 1;
Y представляет CH или N;
Z представляет хлор или фтор;
всем их стереоизомерам; которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы I.

Предпочтительными соединениями формулы IV, которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы I, являются:
(7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразин,
(7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин,
(7R, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин,
(7R, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин,
(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин и
(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин.

Данное изобретение относится также к фармацевтически приемлемым аддитивным солям соединений формулы I. Соединения формулы I являются по своей природе основаниями и способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей соединений формулы I, являются такие, которые образуют нетоксичные аддитивные соли, например, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты и пара-толуол-сульфонаты.

Термин "один или несколько заместителей" здесь подразумевает наличие от одного до максимально возможного числа заместителей по числу свободных валентных мест.

Специалисту-химику ясно, что определенные сочетания заместителей могут быть химически нестабильными, и он будет избегать таких сочетаний или, в качестве альтернативы, защитит чувствительные группы хорошо известными защитными группами.

Термин "алкил", если не определен иначе, обозначает здесь насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с линейными, разветвленными или циклическими группами или их сочетаниями.

Термин "алкоксигруппа", если не определен иначе, обозначает здесь радикалы формулы -O-алкил, где "алкил" определен выше. Соединения формулы I содержат хиральные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.

Термин "заболевания допаминовой системы" обозначает здесь заболевания, лечение и профилактика которых могут быть достигнуты или облегчены путем изменения (увеличения или уменьшения) передачи нервного импульса в синапсах посредством допамина.

Соединения по данному изобретению, будучи лигандами подтипов допаминовых рецепторов, особенно рецептора допамина D₄, внутри тела, соответственно, могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний допаминовой системы.

В целом, считается известным, что допаминовые рецепторы играют важную роль для различных функций тела животного. Например, изменение функций этих рецепторов влияет на возникновение психозов, наркотическую зависимость, сон, питание, обучаемость, память, сексуальное поведение и кровяное давление.

Данное изобретение относится к лигандам допамина, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний допаминовой системы, в том числе шизофрении, тошноты, болезни Паркинсона, поздней дискинезии и экстрапирамидных побочных эффектов, вызванных лечением обычными нейролептическими препаратами, злокачественного нейролептического синдрома и нарушений гипоталамо-гипофизарной функции, таких как гиперпролактинемия и аменорея.

Полагают, что подвижность верхних отделов желудочно-кишечного тракта регулируется допаминовой системой. Соединения по данному изобретению могут использоваться для профилактики или лечения желудочно-кишечных расстройств и облегчения опорожнения желудка.

Показано, что вызывающие зависимость вещества, такие как кокаин и амфетамин, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противостоять этому эффекту, в том числе соединения по данному изобретению, соответственно, являются ценными для профилактики или снижения зависимости от вызывающих зависимость веществ.

Известно, что допамин способствует расширению периферических сосудов, например оказывает расширяющее действие на почечное сосудистое ложе. Это показывает, что соединения по данному изобретению могут использоваться для регуляции кровотока в сосудах.

Отмечена локализация допаминовой рецепторной мРНК в сердце и крупных сосудах крыс. Это свидетельствует о роли лигандов допаминовых рецепторов в регуляции сердечно-сосудистой деятельности, либо способствуя сократительности сердечных и гладких мускулов, либо путем модуляции секреции сосудисто-активных веществ. Соединения по данному изобретению способствуют предотвращению или лечению таких состояний, как гипертония и застойная сердечная недостаточность.

Было отмечено наличие D₄ рецепторной мРНК в сетчатке крыс (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), свидетельствуя о том, что допамин и рецепторы D₄ играют роль в зрительной функции. Поэтому соединения по данному изобретению могут использоваться для лечения глазных болезней. Далее, рецепторы D₄ влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Nowak, Heuroscience Lett. , 1994, 166, 203) и, поскольку мелатонин может использоваться для лечения нарушений сна, соединения по данному изобретению могут также использоваться для лечения нарушений сна.

Подробное описание изобретения
Соединения формулы I легко получаются способами, представленными на схемах.

Хотя весь путь и различные промежуточные продукты, указанные на схемах, являются новыми, отдельные химические стадии в целом аналогичны известным химическим преобразованиям. Обычно, подходящие условия известны из существующей практики. Выделение и очистку продуктов проводят стандартными способами, известными химикам. Конкретные подходящие условия приведены в примерах ниже.

Выражение "реакционный инертный растворитель" здесь обозначает систему растворителей, компоненты которой не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными продуктами и не могут оказать неблагоприятного влияния на выход целевого продукта.

В процессе любой из следующих стадий синтеза необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы, присоединенные к любой молекуле. Это может быть достигнуто при помощи обычных защитных групп, таких, как описаны в T.W. Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; и T.W. Green и P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemstry, John Wiley & Sons, 1991.

Выражение "азотзащитная группа" обозначает здесь группу, которая, будучи присоединена к атому азота основного характера, остается инертной при протекании других реакций. Защитная группа для азота может быть затем удалена в мягких условиях с образованием свободной аминогруппы. В данном изобретении рассмотрены два типа азотзащитных групп, такие, которые могут быть удалены путем обработки сильной кислотой, и такие, которые могут быть удалены путем гидрирования.

Примерами азотзащитных групп, удаляемых сильной кислотой, являются трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, триметилсилилэтоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, тритил, ацетил и бензоил.

Примерами азотзащитных групп, удаляемых гидрированием, являются бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2-фенилэтилоксикарбонил, бензил, пара-метоксибензилоксикарбонил и пара-нитробензилоксикарбонил. Предпочтительной защитной группой для азота является бензил.

Соединения формулы VII являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы I. Соединения формулы VII, где n = 0, известны (Diafi.L. et al., J.Het.Chem., 1990, 27, 2181). Соединения формулы VII, где n = 1, могут быть получены в соответствии со схемой 1. Соединения формулы VII, где n = 2, могут быть получены в соответствии со схемой 2.

Схема 1 суммирует способы, подходящие для получения соединений VII, где n = 1. Соединения формул V и VI, где R₂ представляет водород или метил, известны (Jones, R. C. F; Howard, K.J. J.Chem.Soc. Perkin Trans., 1, 1993, 2391), a дополнительные примеры VII, где R₂ представляет линейный, разветвленный или циклический (C₁-C₆)алкил, могут быть получены этим способом с использованием эфиров ариловой кислоты, в которых заместитель R₂ находится в положении 2 исходного акрилата. Соединения VI могут быть преобразованы в VII под действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. Известно много подходящих восстановителей, в частности гидриды алюминия и бора; предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития или диборан. Соединения VII, синтезированные этим способом, могут быть получены в виде смеси стереоизомеров, и стереоизомеры могут быть разделены хроматографическими способами, известными химикам.

Соединение V, где R₂ представляет водород, может быть использовано для синтеза VIII под действием основания в низшем спирте в качестве растворителя, таком как метанол, этанол или пропанол, с амином в качестве основания; причем предпочтительными основаниями являются 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен(ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4,3,0] нон-5-ен; при температуре от около 0^oC до около 100^oC, причем предпочтительна температура от около 20^oC до около 60^oC. Восстановление VIII в IX может быть осуществлено действием газообразного водорода на смесь VIII и катализатора на основе благородного металла; причем в качестве благородного металла предпочтителен палладий; металл может быть суспендирован на твердом инертном носителе, таком как уголь; при давлении газообразного водорода от около 1 до 100 атмосфер; предпочтительно давление водорода от приблизительно одной до приблизительно десяти атмосфер. Соединение IX может быть преобразовано в VII под действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. Известно много подходящих восстановителей, в частности гидриды алюминия и бора; предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития и диборан. Соединения VII, синтезированные этим способом, могут быть получены в виде смеси стереоизомеров; стереоизомеры могут быть разделены хроматографическими способами, известными химикам. Соединение IX может быть преобразовано в соединение VI путем обработки раствора IX в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), амидом щелочного металла в качестве основания, предпочтительно диизопропиламидом лития или гексаметилдисилазидом калия при температуре от около 0^oC до около -100^oC, предпочтительно от около -50^oC до около -80^oC, с последующим прибавлением соответствующего алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид, причем предпочтительны алкилгалогениды, содержащие от одного до шести атомов углерода и бром или иод. Соединение IX, полученное этим способом, может быть преобразовано в VII под действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. Известно много подходящих восстановителей, в частности гидриды алюминия и бора; предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития или диборан.

Согласно схеме 2 соединения формулы VII, где n равно 2, могут быть получены из соединений VII, где n равно 1, сначала обработкой соединения VII (n= 1) алкил- или арилсульфонилхлоридом, где предпочтительны метансульфонилхлорид или толилсульфонилхлорид, в инертном реакционном растворителе, где предпочтительны метиленхлорид или хлороформ, при температуре от около 10^oC до около 20^oC, в присутствии триалкиламина в качестве основания, где предпочтительны триэтиламин или диизопропилэтиламин. Обработка образовавшихся при этом сложных алкил-или арилсульфониловых эфиров цианидом щелочного металла, где предпочтителен цианид калия, в полярном растворителе, где предпочтительны диметилформамид (ДМФА) или диметилсульфоксид (ДМСО), при температуре от около 20^oC до около 100^oC, предпочтительно от 50^oC до 80^oC, является способом, позволяющим получить X. Преобразование нитрила X в альдегид XI может быть осуществлено обработкой раствора X в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), гидридным восстановителем, предпочтительно гидридом диизобутилалюминия, при температуре от около 0^oC до около 80^oC, предпочтительно от около 20^oC до около 60^oC. Многие реагенты способны восстановить альдегид XI в спирт VII, где n = 2, и это превращение может быть обычно осуществлено путем применения гидрида бора, предпочтительно боргидрида натрия или цианоборгидрида натрия, в низшем спирте в качестве растворителя, предпочтительно в метаноле или этаноле, при температуре от около -10^oC до около 30^oC.

Схема 3 суммирует способы получения соединений I из соединений VII, где X представляет О, S, NR₄, C(=O)O, C(=O)NR₄ или CHR₄.

Согласно схеме 3 способ сочетания спиртов VII с соединениями формулы R₁-(CH₂)_m-XH, где X представляет O, S, NR₄ C(=O)O или C(=O)NR₄ с образованием XII заключается в преобразовании спиртовой группы VII в удаляемую группу, такую как сложный низший алкилсульфониловый эфир или сложный арилсульфониловый эфир в качестве первой стадии способа. Сложные алкил- или арилсульфониловые эфиры получают сначала взаимодействием алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом VII в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии соединение формулы R₁-(CH₂)_m-XH, где X представляет О, S, NR₄, C(= O)O или (C=O)NR₄, сочетают с подходящим основанием, таким как гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или с карбонатом щелочного металла, предпочтительно карбонатом натрия или карбонатом калия, и с алкил- или арилпроизводным VII в полярном инертном реакционном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО), при температуре от около 0^oC до около 150^oC, предпочтительно от около 50^oC до около 100^oC.

В том случае, если X представляет О или S, a m равно 0, соединение XII может быть получено из VII сочетанием примерно эквимолярных количеств VII, спирта формулы R₁OH или тиола формулы R₁SH, триарилфосфина, предпочтительно трифенилфосфина (Ph₃P), и диалкилазодикарбоксилата, предпочтительно диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД), в относительно полярном простом эфире в качестве растворителя, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Соединения XII, где X представляет C(=O)O, легко могут быть получены взаимодействием VII с галогенангидридом карбоновой кислоты формулы R₁(CH₂)_mC(= O)Y, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, в инертном реакционном растворителе; предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, в присутствии слабого основания, предпочтительно 4-(диметиламино) пиридина или пиридина, при температуре от около -10^oC до около 35^oC. В другом предпочтительном способе соединение XII может быть получено сочетанием VII с соединением формулы R₁(CH₂)_mCO₂H, триарилфосфином, предпочтительно трифенилфосфином (Ph₃P), и диалкилазодикарбоксилатом, предпочтительно диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД), в относительно полярном простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), 1,4-диоксане или 1,2-диметоксиэтане, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

В том случае, если X представляет O, a m равно 1 или 2, соединение XII легко может быть получено взаимодействием VII с соединением формулы R₁-(CH₂)m-L, где L представляет удаляемую группу, и подходящим основанием, таким как гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или карбонат щелочного металла, предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) или ацетонитрил, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC. Термин "удаляемая группа" относится к группам, которые могут быть заменены на другие группы в подходящих условиях, в том числе, например, галоген, низший алкилсульфонил или арилсульфонил. Предпочтительными удаляемыми группами являются метансульфонил, бром или иод.

Способ получения соединений формулы XII, где X представляет CHR₄, из VII предусматривает превращение спиртовой группы VII в удаляемую группу, такую как сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, на первой стадии способа. Сложноэфирные алкил- или арилсульфонильные группы получают сначала взаимодействием алкил- или арилсульфонилхлорида с VII в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии алкил- или арилсульфонилпроизводные сочетают с соединением формулы R₁(CH₂)_mCH(R₄)MgY, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, бром или иод, и солью меди (I), предпочтительно бромидом меди или иодидом меди, в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), 1,4-диоксане или 1,2-диметоксиэтане, при температуре от около - 100^oC до около 50^oC, предпочтительно от около -80^oC до около 25^oC.

Соединения формулы XII могут быть преобразованы в соединения формулы XIII контактированием XII с катализатором на основе благородного металла на инертном твердом носителе, предпочтительно с палладием на угле, в полярном растворителе, таком как низший спирт, предпочтительно метанол или этанол, в атмосфере газообразного водорода при давлении от приблизительно одной до двадцати атмосфер и температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC. В качестве альтернативы XIII может быть легко получен из XII действием формиата аммония и катализатора на основе благородного металла, предпочтительно палладия на угле, в полярном растворителе, таком как вода или низший спирт, предпочтительно метанол или этанол, или в смеси воды и низшего спирта, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы XIII применением способов, прямо аналогичных описанным Bright и Desai (патент США 5122525). Термин "активированная форма R₃" обозначает химическое производное R₃ формулы

где L представляет удаляемую группу Термин "удаляемая группа" (L) обозначает группу, которая может быть заменена на другие группы в подходящих условиях, в том числе, например, галоген, низший алкилсульфонил или арилсульфонил. Активированными формами R₃ могут также быть производные бензола, содержащие электроноакцепторную группу (EWG) и группу (L) в орто- или пара-положении друг к другу:

Если активированная форма R₃ является производной бензола, в качестве удаляемой группы предпочтительны галогены, особенно фтор, а в качестве примеров электроноакцепторных групп пред почтительны нитро- или цианогруппы. Взаимодействие соединения XIII активированной формой R₃ с образованием I легко идет в инертном реакционном растворителе, таком как вода, C₁-C₆ спирт или диметилсульфоксид, где предпочтительны вода, пропанол, бутанол или пентанол, при температуре от около 30^oC до около 170^oC, предпочтительно от около 0^oC до около
110^oC. Приемлемо присутствие акцептора кислоты, такого как триалкиламин или карбонат щелочного металла; предпочтительны карбонат натрия или карбонат калия.

Соединения формулы I, где X представляет О, S, NR₄, C(=O)O, C(=O)NR₄ или CHR₄ могут также быть получены из VII путем сначала удаления бензильной азотзащитной группы. Образование аминоспиртов XIV из VII этим способом легко осуществить путем контактирования VII с катализатором на основе благородного металла на инертном твердом носителе, предпочтительно с палладием на угле, в полярном растворителе, таком как низший спирт, предпочтительно метанол или этанол, в атмосфере газообразного водорода при давлении от приблизительно одной до двадцати атмосфер и температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC. В качестве альтернативы XIV может быть легко получен из VII действием формиата аммония и катализатора на основе благородного металла, предпочтительно палладия на угле, в полярном растворителе, таком как вода или низший спирт, предпочтительно метанол или этанол, или в смеси воды и низшего спирта, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Соединение XV может быть получено взаимодействием XIV с активированной формой R₃ в инертном реакционном растворителе, таком как вода, C₁-C₆ спирт или диметилсульфоксид, где предпочтительны вода, пропанол, бутанол или пентанол, при температуре от около 30^oC до около 170^oC, предпочтительно от около 60^oC до около 110^oC. Приемлемо присутствие акцептора кислоты, такого как триалкиламин или карбонат щелочного металла: предпочтительны карбонат натрия или карбонат калия.

Используемый способ сочетания спиртов XV с соединениями формулы R₁-(CH₂)_m-XH, где Х представляет О, S, NR₄ (C=O)O или C(=O)NR₄, с образованием I предусматривает преобразование спиртовой группы XV в удаляемую группу, такую как сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, на первой стадии способа. Сложноэфирные алкил- или арилсульфонильные группы получают сначала взаимодействием алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом XV в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии соединение формулы R₁-(CH₂)_mXH, где X представляет О, S, NR₄ (C= O)O или C(=O)NR₄, сочетают с подходящим основанием, таким как гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или с карбонатом щелочного металла, предпочтительно с карбонатом натрия или карбонатом калия, и алкил- или арилсульфонилпроизводным XV в полярном инертном реакционном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре от около 0^oC до около 150^oC, предпочтительно от около 50^oC до около 100^oC.

В тех случаях, когда X представляет О или S, a m равно 0, соединение I может быть получено из XV контактированием примерно эквимолярных количеств XV, спирта формулы R₁OH или тиола формулы R₁SH, триарилфосфина, предпочтительно трифенилфосфина (Ph₃P), и диалкилазодикарбоксилата, предпочтительно диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД), в относительно полярном простом эфире в качестве растворителя, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Соединения I, если X представляет О, а m равно 1 или 2, легко могут быть получены реакцией XV с соединением формулы R₁-(CH₂)_m-L, где L представляет удаляемую группу, и подходящим основанием, таким как гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или карбонат щелочного металла, предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) или ацетонитрил, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC. Термин "удаляемая группа" относится к группам, которые могут быть заменены на другие группы в подходящих условиях, в том числе, например, галоген, низший алкилсульфонил или арилсульфонил. Предпочтительными удаляемыми группами являются метансульфонил, бром или иод.

Соединения I, где X представляет C(=O)O, легко могут быть получены реакцией XV с галогенангидридом карбоновой кислоты формулы R₁(CH₂)_mC(=O)Y, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, в присутствии слабого основания, предпочтительно триэтиламина, 4-(диметиламино)пиридина или пиридина, при температуре от около -10^oC до около 35^oC. В другом предпочтительном способе соединение I может быть получено сочетанием XV с соединением формулы R₁(CH₂)_mCO₂H, триарилфосфином, предпочтительно трифенилфосфином (Ph₃P), и диалкилазодикарбоксилатом, предпочтительно диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД), в относительно полярном простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), 1,4-диоксане или 1,2-диметоксиэтане, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Соединения формулы I, где X представляет C(=O)NR₄, легко могут быть получены превращением спиртовой группы XV в удаляемую группу, такую как сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил на первой стадии двухстадийного способа. Сложноэфирные алкил- или арилсульфонильные группы получают сначала реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида с XV в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии алкил- или арилсульфонилпроизводное контактирует с соединением формулы R₁-(CH₂)_mC(=O)NHR₄ и основанием, предпочтительно гидридом натрия или карбонатом калия, в полярном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC. В тех случаях, когда R₄ представляет водород, другим предпочтительным способом получения соединений формулы I, где X представляет C(=O)N(R₄), является обработка соединения I, где X представляет C(= O)NH, соединением формулы R₄-L, где L представляет удаляемую группу, предпочтительно хлор, бром, иод, сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, и основанием, предпочтительно гидридом натрия, в полярном инертном реакционном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО), при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Способ получения соединений формулы I, где X представляет CHR₄, из XV предусматривает превращение спиртовой группы XV в удаляемую группу, такую как сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, на первой стадии двустадийного способа. Сложноэфирные алкил- или арилсульфонильные группы получают сначала реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида с XV в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии алкил- или арилсульфонилпроизводные контактируют с соединением формулы R₁-(CH₂)_mCH(R₄)MgY, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, бром или иод, и солью меди (I), предпочтительно бромидом меди, в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), 1,4-диоксане или 1,2-диметоксиэтане, при температуре от около -100^oC до около 50^oC, предпочтительно от около -8^oC до около 25^oC.

Схема 4 отражает способы, подходящие для получения соединений 1, где X представляет C(=O), CH(OH) или CHR₄.

Способ получения соединений XVI из XV предусматривает преобразование спиртовой группы XV в удаляемую группу, такую как сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, на первой стадии двустадийного способа. Сложноэфирные алкил- или арилсульфонильные группы получают сначала реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида с XV в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии алкил- или арилсульфонилпроизводные контактируют с цианидом щелочного металла, предпочтительно с цианидом натрия или цианидом калия, в полярном инертном реакционном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО), при температуре от около 25^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 35^oC до около 70^oC.

Соединения формулы I, где X представляет C(=O), могут быть получены обработкой XVI соединением формулы R₁-(CH₂)_mCH-(R₄)MgY, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, бром или иод, в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ) или диэтиловом эфире, при температуре от около -30^oC до около 60^oC, предпочтительно от около -10^oC до около 30^oC. Целесообразным на второй стадии может оказаться гидролиз реакционной смеси разбавленным водным раствором сильной неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты или серной кислоты.

Известно много реагентов, способных восстановить соединения I, где X представляет C(=O), в соединения I, где X представляет CH(OH); это преобразование обычно может быть проведено с применением гидрида бора, предпочтительно боргидрида натрия, в низшем спирте в качестве растворителя, предпочтительно в метаноле или этаноле, при температуре от около -10^oC до около 30^oC.

Способ получения соединений I, где X представляет CH(R₄), из I, где X представляет CH(ОН), предусматривает преобразование спиртовой группы I, где X представляет CH(ОН), в удаляемую группу, такую как сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, на первой стадии двустадийного способа. Сложноэфирные алкил- или арилсульфонильные группы получают сначала взаимодействием алкил- или арилсульфонилхлорида с I, где X представляет CH(ОН), в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии алкил- или арилсульфонилпроизводные контактируют с соединением формулы R₄-MqY, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, бром или иод, и солью меди (I), предпочтительно бромидом меди или иодидом меди, в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), 1,4-диоксане или 1,2-диметоксиэтане, при температуре от около -100^oC до около 50^oC, предпочтительно от около -80^oC до около 25^oC.

Схема 5 отражает способы, подходящие для получения соединений формулы I, где X представляет OC(=O) или N(R₄)C(=O).

Соединения XVII могут быть получены обработкой XVI водным раствором сильной неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты или серной кислоты, при температуре от около 20^oC до около 120^oC, предпочтительно от около 50^oC до около 100^oC.

Известно много способов, подходящих для сочетания карбоновых кислот формулы XVII со спиртами формулы R₁(CH₂)_m-OH с образованием соединений формулы I, где X представляет OC(=O). В предпочтительном способе карбоновую кислоту формулы XVII, спирт формулы R₁(CH₂)_m-OH, третичный амин, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин, и гидрат 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ), растворенные в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, обрабатывают гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ДЕК) при температуре от около 0^oC до около 50^oC, предпочтительно от около 10^oC до около 30^oC.

Известно много способов, подходящих для сочетания карбоновых кислот формулы XVII с аминами формулы R₁(CH₂)_m-NHR₄ с образованием соединений формулы I, где X представляет N(R₄)C(=O). В предпочтительном способе карбоновую кислоту формулы XVII, амин формулы R₂(CH₂)_m-NHR₄, третичный амин, предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин, и гидрат 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ), растворенные в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, обрабатывают гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ДЕК) при температуре от около 0^oC до около 50^oC, предпочтительно от около 10^oC до около 30^oC. В тех случаях, когда R₄ представляет водород, другим предпочтительным способом получения соединений формулы I, где X представляет N(R₄)C(=O), является обработка соединений I, где X представляет NHC(=O), соединением формулы R₄-L, где L представляет удаляемую группу, предпочтительно хлор, бром, иод, сложноэфирный низший алкилсульфонил или сложноэфирный арилсульфонил, и основанием, предпочтительно гидридом натрия, в полярном реакционном инертном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО), при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Схема 6 отражает способы получения соединений XVI, где n равно 1, a R₂ представляет водород.

Способы получения стереоизомеров соединений XVIII сообщены Bridges et al. (J.Med.Chem., 1991, 34, 717). Образование амина XIX из XVIII может быть легко осуществлено путем контактирования XVIII с катализатором на основе благородного металла, предпочтительно с палладием на угле, в полярном растворителе, таком как низший спирт, предпочтительно метанол или этанол, в атмосфере газообразного водорода под давлением от примерно одной до двадцати атмосфер и при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC. В качестве альтернативы XIX может быть легко получен из XVIII действием формиата аммония и катализатора на основе благородного металла, предпочтительно палладия на угле, в полярном растворителе, таком как вода или низший спирт, предпочтительно метанол или этанол, или в смеси воды и низшего спирта, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Предпочтительный способ получения соединения XX из соединения XIX предусматривает на первой стадии двустадийного способа контактирование 2-(фталимидо)ацетальдегида с соединением XIX, солью щелочного металла карбоновой кислоты, предпочтительно ацетатом натрия или пропионатом натрия, и гидридом бора в качестве восстановителя, предпочтительно (триацетокси)боргидридом натрия, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около 5^oC до около 30^oC. На второй стадии полученное 2-(фталимидо)этилпроизводное контактируют с первичным амином, способном вызвать удаление фталимидной защитной группы, предпочтительно с гидразингидратом или метиламином, в воде или низшем спирте в качестве растворителя, предпочтительно в воде, метаноле или этаноле или их смеси, при температуре от около 0^oC до около 60^oC, предпочтительно от около 5^oC до около 30^oC.

Соединение XX превращают в XIV, где n = 1, действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. В качестве подходящих восстановителей известно много реагентов, в частности гидриды алюминия и бора, но предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития или диборан.

Соединения I, где X представляет S, могут быть превращены в соединения I, где X представляет SO, действием окислителя, предпочтительно примерно одного молярного эквивалента метахлорнадбензойной кислоты, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -100^oC до около 0^oC, предпочтительно от около -80^oC до около -20^oC.

Соединения I, где X представляет S или SO, могут быть превращены в соединения I, где X представляет SO₂, действием окислителя, предпочтительно метахлорнадбензойной кислоты, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 50^oC, предпочтительно от около 0^oC до около 30^oC.

Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь "терапевтические соединения по данному изобретению") могут использоваться в качестве допаминергических агентов, то есть они обладают способностью изменять нейротрансмиссию посредством допамина у млекопитающих, в том числе у человека. Благодаря этому они способны выступать в качестве терапевтических средств для влияния на различные состояния млекопитающих, лечение или профилактика которых могут быть достигнуты или облегчены увеличением или уменьшением нейротрансмиссии посредством допамина.

Соединения формулы I, будучи по своей природе основаниями, способны к образованию большого разнообразия различных солей с разными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли могут быть фармацевтически приемлемы для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем превратить последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом и, наконец, перевести полученное свободное основание в фармацевтически приемлемую соль. Аддитивные соли с кислотами соединений основного характера данного изобретения легко получить путем обработки основания практически эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в виде раствора в воде или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного упаривания растворителя легко получается целевая твердая соль. Желаемая соль с кислотой может также быть получена осаждением из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления раствора соответствующей минеральной или органической кислоты.

Терапевтические составы по данному изобретению могут быть введены перорально, трансдермально (например, путем нанесения пятен), парентерально или местно. Предпочтительно пероральное введение. Обычно эти соединения желательно вводить в дозах в пределах от около 0,1 мг до около 1000 мг в день или, в некоторых случаях, от 1 мг до 1000 мг в день, хотя могут быть вариации в зависимости от веса и состояния пациента и, в частности, от изменения способа применения. В некоторых случаях уровни доз ниже нижней границы вышеупомянутых пределов могут быть более адекватными, тогда как в других случаях могут применяться еще более высокие дозы без отрицательного побочного эффекта при условии, что такие большие дозы дробят на несколько малых доз для введения в течение дня.

Терапевтические соединения по данному изобретению могут вводиться одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями при любом из указанных способов введения; причем такое введение может производиться в единичных или дробных дозах. Более предпочтительно, новые терапевтические соединения данного изобретения могут быть введены в самых различных дозированных формах, например они могут быть смешаны с различными фармацевтически приемлемыми носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых конфет, аэрозолей, кремов, смазок, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители содержат разбавители или наполнители, например стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители. Более того, фармацевтические составы для перорального применения могут также содержать подслащивающие вещества и/или отдушки.

Таблетки для перорального применения, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут применяться одни или с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал из кассавы), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими для гранулирования, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатине и аравийской камеди. Кроме того, в процессе таблетирования часто применяются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также быть изготовлены в виде содержимого желатиновых капсул; предпочтительными материалами в этой связи являются как лактоза или молочный сахар, так и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если желательны водные суспензии или эликсиры для перорального применения, активный ингредиент может быть смешан с различными подслащивающими агентами или отдушками, окрашенными веществами или красителями и, при желании, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, и, кроме того, с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные подходящие комбинации.

Для парентерального введения могут использоваться растворы соединения данного изобретения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть, если необходимо, буферными, причем жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов производится в стерильных условиях стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными на практике.

Дополнительно возможно применение соединений по данному изобретению местно для лечения воспалительных состояний кожи и в этих случаях предпочтительно приготовление их в форме кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии со стандартными фармацевтическими способами.

Допаминергическая активность относится к способности соединений связывать допаминовые рецепторы млекопитающих, и относительная способность соединений данного изобретения ингибировать [³H]-спипероны, связанные с подтипами рецептора допамина D₄ человека, выраженная в клональных клеточных линиях, была измерена следующим способом.

Определение способности связывания рецептора D₄ было описано Van Tol et al. (Nature, 1991, 350, 610). Клональные клеточные линии, отражающие допаминовый рецептор D₄ человека, были собраны и гомогенизированы (политрон) в 50 ммолярном Трис: HCl (pH 7,4 при 4^oC) буфере, содержащем 5 ммоль EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1,5 ммоль хлорида кальция (CaCl₂), 5 ммоль хлорида магния (MgCl₂), 5 ммоль хлорида калия (KCl) и 120 ммоль хлорида натрия (NaCl). Гомогенаты центрифугировали 10-15 мин при 48,000 g и полученные пластинки ресуспендировали в буфере при концентрации 150-200 мг/мл. Для завершения эксперимента 0,75 мл аликвоты тканевого гомогената инкубировали в трипликате, который снижает концентрации [³H]-спиперонов (70,3 Cl/ммоль; конечная концентрация 10-3000 pM) за 30-120 минут при 22^oC в общем объеме 1 мл. Для сравнительного опыта связывания пробы инициировали путем прибавления 0,75 мл мембраны и инкубировали в дупликате с определенной концентрацией сравнительных лигандов (10^-14-10^-3 М) и/или [³H]-спиперона (100-300 pM) за 60-120 мин при 22^oC. Пробы завершали быстрым отфильтровыванием через культуру клеток Brandell и фильтры немедленно подвергали мониторингу тритием как описано Sunahara, R.K. et al. (Nature, 1990, 346, 76). Во всех опытах специфическое связывание [³H]-спиперона определялось по его связыванию 1-10 ммолярным (+)- бутакламолом. Данные связывания анализировались подбором нелинейных квадратных уравнений. Соединения примеров были подвергнуты такой пробе и было найдено, что они имеют сродство связывания (K_i) для замещения [³H]-спиперона менее 2 микромолярностей. Указанные показатели приведены в приложении для соединений 1-13.

Следующие примеры служат в качестве иллюстраций и не ограничивают изобретения, которое определено в формуле изобретения.

ПРИМЕР 1.

(7RS,8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 2,00 г (5,9 ммоль (7RS,8aSR)-7-(4-фторфенокси) метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразина (Получение 2) и 4,1 мл (20,6 ммоль) 5М водного формиата аммония в 50 мл метанола обрабатывали водной пастой 0,200 г 10%-ного Pd/C. Реакционную смесь кипятили 48 часов. Смесь отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме, получая маслянистый остаток. Неочищенный (7RS, 8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-a] пиразин объединяли с 1,2 г (9,1 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) и 2,0 г (9,1 ммоль) карбоната натрия в 100 мл воды и смесь осторожно кипятили 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x). Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле со смесью (90: 10) этилацетат:гексан дала 0,744 г (27%) названного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 120-122^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃): δ 31.4, 35.3, 43.8, 49.0, 51.5, 57.6, 61.5, 71.4, 115.39, 115.50, 115.62, 115.92, 144.96, 145.24, 149.9, 153.2, 155.1, 155.7, 158.8.

Анализ для C₁₈H₂₀F₂N₄O.

Вычислено: C, 62.41; H, 5.82; N, 16.18;
Найдено: C, 62.05; H, 5.99; N, 16.33.

ПРИМЕР 2.

(7SR,8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 0,870 г (2,6 ммоль) (7RS,8aSR)-7- (4-фторфенокси)метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло [1,2-а] пиразина (Получение 2) и 1,8 мл (8,9 ммоль) 5М водного формиата аммония в 50 мл метанола обрабатывали водной пастой 0,100 г 10%-ного Pd/C. Реакционную смесь кипятили 24 часа. Смесь отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме, получая маслянистый остаток. Неочищенный (7SR, 8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло [1,2-а] -пиразин объединяли с 0,373 г (2,8 ммоль) 2-хлор-5-фтор-пиримидина (Dunaiskis, A. et al. Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) и 0,650 г (6,1 ммоль) карбоната натрия в 50 мл воды и смесь осторожно кипятили 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x). Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 85:15 этилацетатом:гексаном дала 0,444 г (50%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 211-213^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃): δ 31.7, 35.2, 43.8, 49.1, 51.4, 56.6, 62.3, 72.5, 115.45, 115.56, 115.89, 144.95, 145.24, 149.9, 153.2, 155.1, 155.6, 158.79, 158.90.

Анализ для C₁₈H₂₀F₂N₄O:
Вычислено: C, 62.41; H, 5.82; N, 16.18;
Найдено: C, 62.15; H, 5.99; N, 16.38.

ПРИМЕР 3.

(7RS, 8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтopпиpимидин-2-ил)-7 -метил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 0,745 г (2,80 ммоль) (7RS,8aSR)-7-гидроксиметил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразина (Получение 5) и 0,43 мл (3,08 ммоль) триэтиламина в 30 мл сухого метиленхлорида охлаждали до 0^oC и обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,228 мл, 2,94 ммоль) в 15 мл сухого метиленхлорида. Через 1 час раствор промывали водой (2x), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 0,915 г (95%) мезилата в виде светло-желтого твердого вещества.

Раствор 0,23 г (2,0 ммоль 4-фторфенола в 10 мл сухого ДМФА обрабатывали 0,096 г (2,4 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь нагревали при 50^oC 1 час. Прибавляли раствор 0,25 г (0,73 ммоль) мезилата в 10 мл сухого ДМФА и раствор нагревали при 100^oC 72 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x). Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 2: 1 петролейным эфиром:диэтиловым эфиром дала 0,15 г (58%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 158-160^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃); δ 26.4, 39.9, 40.6, 43.8, 49.1, 51.6, 62.8, 64.5, 76.0, 115.3, 115.5, 115.6, 115.9, 145.0, 145.2, 149.9, 153.2, 155.4, 155.7, 158.8, 158.9.

Масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS), вычислено для C₁₉H₂₃F₂N₄O (МН+); 361.1840; найдено: 361.1861.

ПРИМЕР 4.

(7RS,8aSR)-7-феноксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-7- метил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,745 г (2,80 ммоль) (7RS,8aRS-7-гидроксиметил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-7-метил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 5) и 0,43 мл (3,08 ммоль) триэтиламина в 30 мл сухого метиленхлорида охлаждали до 0^oC и обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,228 мл, 2,94 ммоль) в 15 мл сухого метиленхлорида. Через 1 час раствор промывали водой (2x), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 0,915 г (95%) мезилата в виде светло-желтого твердого вещества.

Раствор 0,19 г (2,0 ммоль) фенола в 10 мл сухого ДМФА обрабатывали 0,096 г (2,4 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь нагревали при 50^oC 1 час. Прибавляли раствор 0,25 г (0,73 ммоль) мезилата в 10 мл сухого ДМФА и раствор нагревали при 100^oC 72 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x). Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 2:1 петролейным эфиром: диэтиловым эфиром дала 0,18 г (72%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 189-191^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃): δ 26.4, 40.0, 40.6, 43.8, 49.1, 51.6, 62.8, 64.5, 75.3, 114.5, 120.7, 129.4, 145.0, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 159.3.

HRMS, вычислено для C₁₉H₂₃FN₄O (MH+): 343,1934; найдено: 343, 1951.

ПРИМЕР 5.

(7RS,8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2- ил)1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Смесь 3,8 г (26 ммоль) 2,5-дихлорпиридина, 1,3 г (12 ммоль) карбоната натрия, 1,3 г (5,2 ммоль) (7RS,8aSR)-7-(4-фторфенокси) метил-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]-пиразина (Получение 2) и 20 мл изоамилового спирта нагревали при кипячении 18 часов. Растворитель упаривали, остаток выливали в воду и этилацетат, и доводили pH до 11 карбонатом натрия. Слои разделяли, и органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией на силикагеле под средним давлением с этилацетатом дала 35 мг (2%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 202-206^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁ClFN₃O (МН+): 362, 1435 найдено: 362,1451.

ПРИМЕР 6.

(7S, 8aS)-7-(4-фторфенокси)-2-(6-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 0,971 г (4,18 ммоль) (7R, 8aS)-7-гидрокси-2- фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразина (Diafi. L. et al., J.Het. Chem. , 1990, 27, 2181), 0,703 г (6,27 ммоль) 4-фторфенола и 1,32 г (5,02 ммоль) трифенилфосфина в 20 мл сухого ТГФ обрабатывали 0,79 мл (5,02 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и раствор перемешивали при комнатной температуре 21 час. Прибавляли избыток HCl (газа) в диэтиловом эфире, осадок собирали на воронке Бюхнера, промывая этилацетатом. Смолистый остаток растворяли в смеси этилацетата и водного гидроксида аммония, слои разделяли, водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (2x), объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка ЖХСД на силикагеле 95:5 этилацетатом: метанолом дала 1,3 г (95%) (7S,8аS)-7-(4-фторфенокси)-2-фенил-метил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-а]пиразина.

Раствор 0,83 г (2,5 ммоль) (7S,8аS)-7-(4-фторфенокси)-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a]-пиразина в 10 мл метанола и 1,8 мл 5М водного формиата аммония обрабатывали водной пастой 0,325 г 10%-ного палладия на угле, и смесь перемешивали при комнатной температуре 24 часа. Смесь отфильтровывали через целит, упаривали, снова упаривали со 100 мл хлороформа, растворяли в 100 мл хлороформа, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Неочищенный амин (0,61 г, около 2,5 ммоль), 0,50 г (3,75 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (Dunaiskis. A., et al., Org. Prep.Proc. Int. , 1995, 27, 600-602), 0,86 г (6,2 ммоль) карбоната натрия и 15 мл пропан-2-ола кипятили 5,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенную органическую фазу промывали водой (2x) и рассолом (1x), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка ЖХСД на силикагеле от 70:30 этилацетатом:гексаном до 50:50 этилацетатом:гексаном в течение 30 мин дала 0,30 г (36%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 90-95^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃):

36.6, 43.6, 48.7, 60.5, 62.1, 75.6, 115.67, 115.98, 116.08, 116.18, 144.97, 145.26, 149.9, 153.2, 153.8, 155.6, 158.8.

HRMS, вычислено для C₁₇H₁₉F₂N₄O (MH+): 333,1527; найдено: 333,1556.

ПРИМЕР 7.

(7R,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,75 г (3,15 ммоль) (7R,8aS)-7-гидрокси-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразина (Получение 6) и 0,79 мл (6,3 ммоль) 4-фторбензилбромида в 30 мл сухого ДМФА обрабатывали 0,15 г (3,8 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь нагревали при 100^oC 18 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (5x). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 50:50 этилацетатом: гексаном дала 0,090 г (8%) указанного в заголовке соединения с т. пл. (·HCl) 74-79^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃): δ 35.6, 43.9, 48.9, 51.2, 60.4, 60.7, 70.7, 76.7, 115.1, 115.4, 129.35, 129.46, 133.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 164.0.

HRMS, вычислено для C₁₈H₂₀F₂N₄O (MH+): 347,1683; найдено: 347,1671.

ПРИМЕР 8.

(7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 1,25 мл (10,2 ммоль) 4-фторбензилового спирта в 35 мл сухого ДМФА обрабатывали 0,48 г (12 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь перемешивали при 50^oC 30 мин. Прибавляли раствор 1,15 г (3,64 ммоль) (7R, 8aS)-7- метансульфонилокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-а]пиразина (Получение 7) в 35 мл сухого ДМФА и раствор перемешивали при 100^oC 18 часов. Раствор охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле этилацетатом дала 0,25 г (20%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·D-(-)-тартрат) 76-81^oC.

¹³С ЯМР (основание, CDCl₃): δ 36.3, 43.6, 48.8, 51.3, 60.2, 61.9, 70.4, 76.6, 115.0, 115.3, 129.43, 129.53, 134.0, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 160.6, 163.9.

HRMS, вычислено для C₁₈H₂₀F₂N₄O (MH+): 347,1683; найдено: 347,1706.

ПРИМЕР 9.

(7S, 8aS)-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a]пиразин-7-ил бензоат

Раствор 2,0 г (8,4 ммоль) (7R,8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразина (Получение 6), 1,54 г (12,6 ммоль) бензойной кислоты, 2,65 г (10,1 ммоль) трифенилфосфина и 1,59 мл (10,1 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) в 85 мл ТГФ перемешивали при обычной температуре 16 часов. Растворитель упаривали,
флэш-хроматография на силикагеле (1:1) гексаном:этилацетатом дала 2,5 г частично очищенного продукта. Повторная хроматография 10:1 метиленхлоридом: метанолом дала 1,68 г (59%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 134-135,5^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃): δ 36.1, 43.7, 51.2, 60.4, 61.8, 73.2, 128.3, 129.7, 130.1, 133.0, 145.0, 145.3, 150.0, 153.1, 158.9, 166.7.

HRMS, вычислено для C₁₈H₂₀FN₄O (MH+): 343,1570; найдено: 343,1570.

ПРИМЕР 10.

(7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 0,25 г (0,99 ммоль) (73,8aS)-7-гидроксиметил-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октатидропирроло-[1,2-а] пиразина (Получение 13), 0,167 г (1,49 ммоль) 4-фторфенола, 0,31 г (1,19 ммоль) трифенилфосфина и 0,19 мл (1,2 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) в 10 мл ТГФ перемешивали при обычной температуре 16 часов. Растворитель упаривали, остаток растворяли в хлороформе и промывали 1М гидроксидом натрия. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 1:1 гексаном:этилацетатом и повторная хроматография 3:1 гексаном: этилацетатом дала 0,185 г (54%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 207,5-208,5^oC.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃): δ 31.7, 35.2, 43.8, 49.1, 51.4, 56.6, 62.3, 72.5, 115.5, 115.6, 115.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 155.1, 155.6, 158.8, 158.9.

Масс-спектр m/z (MH+) 347.

ПРИМЕР 11.

(7S, 8aS)-7-(замещенные фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) -1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразины

Следующие соединения были получены из (7S,8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-а] пиразина (Получение 13) и соответствующих фенолов по способу, описанному в примере 10.

11а.

(7S,8aS)-7-(3-Циaнoфенoкcи)метил-2-(5-фтopпиpимидин-2-ил) -1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразин: т.пл. (·HCl) 83-85^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁FN₅O (МН+): 354,1730; найдено: 354,1716.

11b.

(7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 183-185^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁FN₅O (MH+): 354,1730; найдено: 354,1719.

11c.

(7S, 8aS)-7-(3,5-дифторфенокси) метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т.пл. (·HCl) 205-206^oC. HRMS, вычислено для C₁₈H₂₀F₃N₄O (MH+): 365,1589; найдено: 365,1592.

11d.

(7S,8aS)-7-(2-нитpoфенoкcи)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 151-153^oC. HRMS, вычислено для C₁₈H₂₁FN₅O₃ (MH+) 374,1628; найдено: 374,1638.

11e.

(7S,8aS)-7-(3-нитрофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразин: т.пл. (·HCl) 92-95^oC. HRMS, вычислено для C₁₈H₂₁FN₅O₃ (MH+): 374,1628; найдено: 374,1647.

11f.

(7S,8aS)-7-(4-нитpoфенoкcи)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) -1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 189-191^oC. HRMS, вычислено для C₁₈H₂₁FN₅O₃ (MH+): 374,1628; найдено: 374.1647.

11g.

(7S, 8aS)-7-(3-(трифторметил)фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) -1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁F₄N₄O (MH+): 397,1651; найдено: 397,1642.

11h.

(7S, 8aS)-7-(4-(цианометил)фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 65-67^oC. HRMS, вычислено для C₂₀H₂₃FN₅O (MH+): 368,1887; найдено: 368,1898.

11i.

(7S, 8aS)-7-(4-((метоксикарбонил)метил)фенокси)метил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т.пл. (·HCl) 50-52^oC. HRMS, вычислено для C₂₁H₂₅FN₄O₃ (МН+): 401,1989; найдено: 401,1965.

11j.

(7S, 8aS)-7-(3-(метоксикарбонил)фенокси)метил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] -пиразин: т.пл. (·HCl) 74-79^oC. HRMS, вычислено для C₂₀H₂₄FN₄O₃ (МН+): 387,1832; найдено: 387,1866.

11k.

(7S, 8aS)-7-(3-(этинил)фенокси)метил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин: т.пл. (·HCl) 73-76^oC. HRMS, вычислено для C₂₀H₂₂FN₄O (МН+): 353,1778; найдено: 353,1805.

11l.

(7S,8aS)-7-(3-(этокси)фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 169-170^oC. HRMS, вычислено для C₂₀H₂₆FN₄O₂ (МН+): 373,2040; найдено: 373,2016.

11m.

(7S, 8aS)-7-(фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин: т. пл. (·HCl) 76-79^oC. HRMS, вычислено для C₁₈H₂₂FN₄O (MH+): 329,1778; найдено: 329,1784.

ПРИМЕР 12.

(7S, 8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 0,25 г (0,93 ммоль) (7S,8aS)-7-гидроксиметил-2- (5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] -пиразина (Получение 14), 0,157 г (1,40 ммоль) 4-фторфенола, 0,29 г (1,12 ммоль) трифенилфосфина и 0,18 мл (1,1 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) в 10 мл сухого ТГФ перемешивали при обычной температуре 16 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в хлороформе и промывали 1М гидроксидом натрия. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 1:1 гексаном:этилацетатом дала 0,24 г (71%) указанного в заголовке соединения, т.пл. (·HCl) 221-224^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₂ClFN₃O (МН+): 362,1435; найдено: 362,1415.

ПРИМЕРЫ 13.

(7S,8aS)-7-(Замещенные фенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразины

Следующие соединения были получены из (7S,8aS)-7- гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-а] пиразина (Получение 14) и соответствующих фенолов по способу, описанному в примере 12.

13а. (7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 220-224^oC. HRMS, вычислено для C₂₀H₂₂ClN₄O (МН+): 369,1482, найдено: 369,1472.

13b. (7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразин. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с этиловым эфиром, т.пл. (·HCl) 245^oC (разл.). HRMS, вычислено для C₂₀H₂₂ClN₄O (МН+): 369,1482, найдено: 369,1465.

13с. (7S, 8aS)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил-2- (5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразин. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 65:35 диэтиловым эфиром:петролейным эфиром, т.пл. (·HCl) 220^oC (разл. ). HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁ClF₂N₃O (МН+): 380,1341, найдено: 380,1309.

13d. (7S, 8aS)-7-(4-(метоксикарбонил)метилфенокси)метил-2- (5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин: т. пл. (·HCl) 186-189^oC. HRMS, вычислено для C₂₂H₂₇ClN₃O₃ (МН+): 416,1741, найдено: 416,1765.

ПРИМЕР 14.

(7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-цианопиридин-2-ил) -1,2,3,4,6,7,8,8a-oктагидропирроло[1,2-а]пиразин

Раствор 1,0 г (6,4 ммоль) (7S,8aS)-7-гидроксиметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 13, стадия А), 1,77 г (12,8 ммоль) 2-хлор-5-цианопиридина и 2,71 г (25,6 ммоль) карбоната натрия в 50 мл изоамилового спирта нагревали при кипячении 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и водой, доводили pH до 11 карбонатом натрия, слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая (7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5- цианопиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразин.

(7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-цианопиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а] пиразин, 1,16г (13,4 ммоля) 3-цианофенола и 2,8 г (11 ммоль) трифенилфосфина растворяли в 20 мл сухого ТГФ, раствор обрабатывали 1,7 мл (11 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и реакционную смесь перемешивали при обычной температуре 16 ч. Растворитель упаривали, остаток выливали в этилацетат и промывали 1M NaOH. Органическую фазу экстрагировали 1M HCl (3x) и водную кислоту промывали этилацетатом (1х). Водную фазу подщелачивали 1M NaOH, экстрагировали этилацетатом (3x) и объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 25:75 гексаном:этилацетатом дала 0,603 г (19%) указанного в заголовке соединения, т.пл. (·HCl) 197-200^oC. HRMS, вычислено для C₂₁H₂₂N₅O (МН+): 360,1824; найдено: 360,1802.

ПРИМЕР 15.

(7S, 8aS)-7-(4-фтоpфенoкcи)метил-2-(5-цианофенил)- 1,2,3,4,5,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,25 г (0,97 ммоль) (7S,8aS)-7-гидроксиметил-2-(4- цианофенил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 16), 0,164 г (1,46 ммоль) 4-фторфенола, 0,31 г (1,15 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл ТГФ обрабатывали 0,18 мл (1,15 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и раствор перемешивали при обычной температуре 16 ч. Растворитель удаляли в роторном испарителе и остаток распределяли между хлороформом и 1М гидроксидом натрия. Слои разделяли и органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 1:1 этилацетатом:гексаном дала 0,225 г (66%) указанного в заголовке соединения с т.пл.(·HCl) 81-85^oC. HRMS, вычислено для C₂₁H₂₃FN₃O (МН+): 352,1825, найдено: 352,1817.

ПРИМЕРЫ 16.

(7S,8aS)-7-(замещенные фенокси)метил-2-(4-цианофенил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразины

Следующие соединения были получены из (7S,8aS)-7- гидроксиметил-2-(4-цианофенил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-а]пиразина (Получение 16) и соответствующих фенолов по способу, описанному в примере 15.

16а. (7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(4-цианофенил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a] пиразин: т.пл. (·HCl) 114-118^oC. HRMS, вычислено для C₂₂H₂₃N₄O (МН+): 359,1872, найдено: 359,3877.

16b. (7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(4-цианофенил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин: т. пл. 128-135^oC. HRMS, вычислено для C₂₂H₂₃N₄O (МН+): 359,1872, найдено: 359,1879.

16c. (7S,8aS)-7-(3-этоксифенокси)метил-2-(4-цианофенил) 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин: т. пл. 94-98^oC. HRMS, вычислено для C₂₃H₂₈N₃O₂ (МН+): 378,2182; найдено: 378,2145.

ПРИМЕР 17.

(7S, 8aS)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-а]пирааин-7-ил бензоат

Раствор 0,595 г (2,35 ммоль) (7R,8aS)-7-гидрокси-2-(5- хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]- пиразина (Получение 17), 0,430 г (3,52 ммоль) бензойной кислоты и 0,738 г (2,81 ммоль) трифенилфосфина в 25 мл сухого ТГФ обрабатывали 0,44 мл (2,8 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и смесь перемешивали при обычной температуре 16 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле 10:1 метиленхлоридом: ацетоном. Повторная хроматография основной фракции в той же системе дала 0,63 г (75%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 202-205^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁ClN₃O₂ (МН+): 358,1322, найдено: 358,1320.

ПРИМЕР 18.

(7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирролло[1,2-а]пиразин

Раствор 0,23 г (0,91 ммоль) (7S,8aS)-7-гидрокси-2-(5- хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]-пиразина (Получение 18) в 10 мл сухого ТГФ обрабатывали 40 мг (1,0 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия), затем 0,125 мл (1,0 ммоль) 4-фторбензилбромида и 17 мг (0,05 ммоль) иодида тетра-н-бутиламмония. Смесь перемешивали при обычной температуре 16 ч. и нагревали при 50^oC 4 ч. Суспензию охлаждали, растворитель упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 95:5 хлороформом: метанолом дала 0,135 г (41%) указанного в заголовке соединения с т.пл, (·HCl) 165-168^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₂ClFN₃O (МН+): 362,1435, найдено: 362,1451.

ПРИМЕР 19.

(7S,8aS)-7-(3-цианобензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-окгагидропирроло[1,2-a] пиразин

Раствор 0,60 г (2,5 ммоль) (7S,8aS)-7-гидрокси-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 15) в 30 мл ТГФ обрабатывали 0,41 г (10 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия), затем 0,75 г (3,8 ммоль) 3-цианобензилбромида и 30 мг (0,1 ммоль) иодида тетра-н-бутиламмония. Смесь перемешивали при 50^oC 16 ч., охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка ЖХСД на силикагеле этилацетатом дала 0,11 г (12%) указанного в заголовке соединения с т. пл. (·HCl) 95-100^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₁FN₃O (МН+): 345,1730; найдено: 345,1739.

ПРИМЕР 20.

(7S, 8aS)-7-(4-(2-гидpoкcиэтил)фенoкcи)метил-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,13 г (0,33 ммоль) (7S,8aS)-7-(4-((метоксикарбонил)метил) фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a] пиразина (Пример 11i) в 15 мл безводного этилового эфира прибавляли по каплям к охлаждаемой льдом суспензии 0,025 г (0,65 ммоль) алюмогидрида лития в 15 мл безводного этилового эфира, и смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь осторожно гасили при 0^oC 0,025 мл воды, 0,025 мл 15%-ного гидроксида натрия и 0,075 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме; очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле 95:5 этилацетатом: метанолом дала 0,075 г (63%) указанного в заголовке соединения с т.пл.(·HCl) 145-147^oC. HRMS, вычислено для C₂₀H₂₆FN₄O₂ (МН+): 373,2040; найдено: 373,2054.

ПРИМЕР 21.

(7S, 8aS)-7-(3-(гидроксиметил)фенокси)метил-2-(6-фторпиримидин-2-ил) -1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,15 г (0,39 ммоль) (7S, 8as)-7-(3-(метоксикарбонил) фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a] пиразина (Пример 11j) в 15 мл безводного этилового эфира прибавляли по каплям к охлаждаемой льдом суспензии 0,029 г (0,78 ммоль) алюмогидрида лития в 15 мл безводного этилового эфира и смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь осторожно гасили при 0^oC 0,029 мл воды, 0,029 мл 15%-ного гидроксида натрия и 0,087 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме; очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле 95:5 хлороформом: метанолом дала 0,099 г (72%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 85-89^oC. HRMS, вычислено для C₁₉H₂₄FN₄O₂ (МН+): 359,1883; найдено: 359,1895.

ПРИМЕР 22.

(7S, 8aS)-7-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,15 г (0,33 ммоль) (7S,8aS)-7-(4-((метоксикарбонил))метил) фенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Пример 13d) в 15 мл безводного этилового эфира прибавляли по каплям к охлаждаемой льдом суспензии 0,027 г (0,65 ммоль) алюмогидрида лития в 15 мл безводного этилового эфира и смесь перемешивали 30 минут. Реакционную смесь осторожно гасили при 0^oC 0,027 мл воды, 0,027 мл 15%-ного гидроксида натрия и 0,081 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме; очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле 95:5 хлороформом: метанолом дала 0,13 г (95%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 199-202^oC. HRMS, вычислено для C₂₁H₂₇ClN₃O₂ (МН+): 388,1792; найдено: 388,1807.

ПРИМЕР 23.

(7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(6-хлорпиразин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Смесь 0,500 г (2,00 ммоль) (7SR,8aSR)-(4-фторфенокси)- метил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-а]пиразина (Получение 3), 1,49 г (10,0 ммоль) 2,6-дихлорпиразина и 0,508 г (4,79 ммоль) карбоната натрия в 50 мл изоамилового спирта нагревали при кипячении 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до обычной температуры, растворитель удаляли в вакууме, остаток выливали в этилацетат и воду, доводили pH до 11 карбонатом натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле 90: 10 этилацетатом:гексаном дала 0,491 г (68%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 209-212^oC. HRMS, вычислено для C₁₈H₂₁ClFN₄O (МН+): 363,1388; найдено: 363,1384.

ПРИМЕР 24.

(7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(6-хлорпиридазин-3- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Смесь 0,500 г (2,00 ммоль) (7SR, 8аSR)-7-(4-фторфенокси) метил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 3), 1,49 г (10,0 ммоль) 3,6-дихлорпиридазина и 0,508 г (4,79 ммоль) карбоната натрия в 50 мл изоамилового спирта нагревали при кипячении 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до обычной температуры, растворитель удаляли в вакууме, остаток выливали в этилацетат и воду, доводили pH до 11 карбонатом натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле 90: 10 этилацетатом: гексаном дала 0,478 г (66%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (·HCl) 229^oC (разл. ). HRMS, вычислено для C₁₈H₂₁ClFN₄O (МН+): 363,1388; найдено: 363,1404.

ПОЛУЧЕНИЕ 1.

7-Гидроксиметил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин

Суспензию 3,20 г (84,3 ммоль) алюмогидрида лития в 30 мл сухого ТГФ охлаждали до 0^oC и обрабатывали по каплям раствором 8,00 г (27,7 ммоль) 7-метоксикарбонил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин-1-она (Jones R.C.F., Howard, K.J., J.Chem.Soc., Perkin Trans, 1, 1993, 2391) в 80 мл сухого ТГФ. Через 30 минут реакционную смесь осторожно гасили 3 мл воды, 3 мл 15%-ной NaOH и 9 мл воды. Смесь фильтровали, фильтрат упаривали, остаток выливали в этилацетат и промывали рассолом. Органический слой сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 6,09 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде смеси (7RS,8aSR)- и (7SR,8aSR)- изомеров достаточной степени чистоты для использования в следующей реакции (Получение 2). m/z (МН+) 247.

ПОЛУЧЕНИЕ 2.

(7RS,8aSR)- и (7SR,8aSR)-7-(4-фтоpфенoкcи)метил-2-фенилметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 6,00 г (24,35 ммоль) 7-гидроксиметил-2-фенилметил- 1,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 1), 4,10 г (36,5 ммоль) 4-фторфенола и 7,70 г (29,4 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл сухого ТГФ при 0^oC обрабатывали по каплям 4,6 мл (29,3 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 24 ч. Растворитель упаривали, остаток выливали в этилацетат и промывали 1M NaOH (3x). Органический слой сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт в виде темного масла. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 95:5 этилацетатом:метанолом дала 2,27 г (27%) (7RS,8aSR)-изомера и 0,410г (5%) (7SR,8aSR)-изомера.

(7RS,8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a]пиразин:
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 32.0, 35.5, 51.5, 52,5, 56.4, 57.7, 62.7, 62.9, 72.7, 115.45, 115.55, 115.86, 127.0, 128.2, 129.2, 138.3, 155.1, 155.6, 158.8.

(7SR,8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a]пиразин:
¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 31.6, 35.4, 51.6, 52.5, 57.4, 57.6, 61.7, 62.9, 71.6, 115.40, 115.51, 115.60, 115.91, 127.0, 128.2, 129.2, 138.2, 155.13, 155.15, 155.7, 158.8.

ПОЛУЧЕНИЕ 3.

(7SR, 8aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-а] пиразин

Смесь 1,20 г (3,53 ммоль) (7SR,8аSR)-7-(4-фторфенокси)-метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a] -пиразина (Получение 2), 30 мл метанола и 2,5 мл 5.0 М формиата аммония обрабатывали водной пастой 0,15 г 10%-ного палладия на угле. Смесь нагревали при кипячении 48 ч, охлаждали до обычной температуры, фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Остаток выливали в разбавленный водный гидроксид аммония и экстрагировали хлороформом (3x). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 0,874 г (99%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 32.0, 34.5, 45.2, 50.9, 53.4, 57.0, 63.7, 72.6, 115.4, 115.5, 115.8, 155.1, 155.6, 158.7.

HRMS вычислено для C₁₄H₂₀FN₂O (MH+): 251,156; найдено: 251,155.

ПОЛУЧЕНИЕ 4.

(7RS, 8aSR)-7-гидpoкcиметил-7-метил-2-фенилметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 3,33 г (11 ммоль) (7RS,8аSR)-7-метоксикарбонил-7- метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло-[1,2-a]пираэин-1-она (Jones, R.C. F. ; Howard, K.J. J.Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1993, 2391) в 125 мл сухого ТГФ прибавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 1,26 г (33 ммоль) алюмогидрида лития в 125 мл сухого ТГФ. Раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре и осторожно гасили 1,26 мл воды, 1,26 мл 15%-ной NaOH и 3,78 мл воды. После перемешивания в течение 30 минут смесь фильтровали через целит, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 9:1 хлороформом: метанолом дала 1,67 г (58%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (основание, CDCl₃)

25.3, 39.7, 41.8, 51.1, 51.6, 57.1, 62.3, 62.9, 63.3, 71.3, 127.0, 128.2, 128.7, 129.2, 138.3. m/z (MH+) 261.

ПОЛУЧЕНИЕ 5.

(7RS,8aSR)-7-гидроксиметил-7-метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 1,65 г (6,35 ммоль) (7RS,8aSR)-7-гидроксиметил-7- метил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 4) в 20 мл метанола смешивали с 4,44 мл 5М водного формиата аммония, прибавляли водную пасту 0,825 г 10%-ного палладия на углероде и смесь перемешивали при обычной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали через целит и упаривали, получая (7RS,8aSR)-7-гидроксиметил-7-метил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.

Смесь (7RS, 8aSR)-7-гидроксиметил-7-метил-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a] пиразина (1,08 г, 6,35 ммоль), 0,925 г (6,98 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (Dunaiskis, A. et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) и 1,48 г (13,96 ммоль) карбоната натрия и 65 мл воды нагревали при 90^oC 72 ч. Раствор охлаждали и экстрагировали хлороформом (3x). Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 95:5 хлороформом:метанолом дала 0,80 г (47%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 25.5, 39.5, 41.7, 43.3, 48.7, 51.2, 62.3, 63.8, 71.0, 144.9, 145.2, 149.8, 153.1, 158.9. m/z (MH+) 267.

ПОЛУЧЕНИЕ 6.

(7R, 8aS)-7-Гидpoкcи-2-(5-фтopпиpимидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Стадия А.

Раствор 9,75 г (42,0 ммоль) (7R,8aS)-7-гидрокси-2-фенилметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Diafi, L. et al., J.Het. Chem. , 1990, 27, 2181) и 29,4 мл 5M формиата аммония в 140 мл метанола обрабатывали водной пастой 4,9 г 10%-ного палладия на угле и смесь перемешивали при обычной температуре 18 ч. Смесь фильтровали через целит и упаривали, получая (7R,8aS)-7-гидрокси-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a] пиразин в виде светлого масла.

Стадия Б.

Смесь неочищенного (7R,8aS)-7-гидрокси-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a] пиразина, 9,96 г (52,5 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (Dunaiskis.A., et al., Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) 13,4 г (126 ммоль) карбоната натрия и 450 мл воды нагревали при 95^oC 72 ч. Смесь охлаждали, экстрагировали хлороформом (2x) и объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле элюированием 95: 5 этилацетатом: метанолом дала 8,54 г (85%) названного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (основание, CDCL₃): δ 39.1, 43.7, 48.7, 51.0, 60.2, 62.9, 69.4, 144.95, 145.24, 149.9, 153.2, 158.9. m/z (MH+) 239.

ПОЛУЧЕНИЕ 7.

(7R,8aS)-7-метaнcульфoнилoкcи-2-(6-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 1,00 г (4,20 ммоль) (7R,8aS)-7-гидрокси-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 6) и 0,644 мл (4,62 ммоль) триэтиламина в 40 мл метиленхлорида охлаждали до 0^oC и медленно прибавляли 0,34 мл (4,41 ммоль) метансульфонилхлорида в 20 мл метиленхлорида. Через 30 минут прибавляли воду и доводили pH до 10 1M NaOH. Слои разделяли, органическую фазу промывали водой (2x), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 1,15 г (86%) указанного в заголовке соединения достаточной степени чистоты для использования в последующих реакциях, m/z (MH+) 317.

ПОЛУЧЕНИЕ 8.

7-Метоксикарбонил-2-фенилметил-1,2,3,4,8,8a-гексагидропирроло[1,2-a] пиразин-1-он

Раствор 8,6 г (27 ммоль) диметилового эфира 2-фенилметил-2,3,5,6,7,7a-гексагидро-1Н-пирроло [1,2-c]-имидазол-5,7- дикарбоновой кислоты (Jones, R. C. F. ; Howard, K.J. Chem. Soc., Perkin Trains, 1, 1993, 2391) и 2,0 мл (13 ммоль) 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) в 150 мл метанола нагревали при кипячении 16 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой (2x), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 6,45 г (84%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 32.9, 43.9, 45.6, 50.5, 50.8, 63.1, 106.0, 127.7, 128.0, 128.8, 136.2 148.1, 165.7, 170.0.

HRMS, вычислено для C₁₆H₁₉N₂O₃ (MH+); 287,1396; найдено: 287,1406.

ПОЛУЧЕНИЕ 9.

(7SR, 8aSR)-7-метоксикарбонил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a]пиразин-1-он

Смесь 40,0 г (140 ммоль) 7-метоксикарбонил-2-фенилменил- 1,2,3,4,8,8a-гексагидропирроло[1,2-a] пиразин-1-она (Получение 8) и 10 г 5%-ного Pd на угле в 600 мл этилацетата встряхивали 6,5 ч в аппарате Парра под давлением газообразного водорода 3,402 атм. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали, получая 38,4 г (95%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 31.8, 41.4, 44.8, 46.5, 49.6, 52.1, 55.2, 64.0, 127.5, 128.1, 128.8, 136.6, 169.6, 174.8.

HRMS, вычислено для C₁₆H₂₂N₂O₃ (MH+): 289,1552; найдено: 289,1549.

ПОЛУЧЕНИЕ 10.

(7SR, 8aSR)-7-гидроксиметил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a]пиразин

В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и капельной воронкой, загружали 100 мл сухого ТГФ и 2,4 г (63 ммоль) алюмогидрида лития (АГЛ); а раствор 6,0 г (21 ммоль) (7SR,8aSR)-7-метоксикарбонил-2-фенилметил-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a] пиразин-1-она (Получение 9) в 60 мл сухого ТГФ помещали в капельную воронку. Суспензию АГЛ нагревали при кипячении, и в течение 30-60 минут прибавляли раствор сложного эфира. Кипячение продолжали еще 4 ч, реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и осторожно гасили 2,4 мл воды, 2,4 мл 15%-ного NaOH и 7,2 мл воды. Перемешивание продолжали до образования белого осадка, смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали, получая 5,0 г (97%) указанного в заголовке соединения, достаточно чистого для использования в последующих реакциях.

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 31.1, 37.2, 51.3, 52.6, 57.4, 62.8, 62.9, 67.4, 127.0, 128.2, 129.2, 138.2.

HRMS, вычислено для C₁₅H₂₃N₂O (MH+): 247,1810; найдено: 247,1800.

ПОЛУЧЕНИЕ 11.

(7S, 8aS)-7-метоксиксарбонил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин-1-он

Смесь 77,3 г (16 ммоль) диметилового эфира N-бензилоксикарбонил- цис-4-карбокси-L-пролина (Bridges, R.J. et al., J. Med.Chem., 1991, 34, 717) и 169 мл (55 ммоль) 5М формиата аммония в 1000 мл метанола обрабатывали 15,5 г водной пасты 10%-ного палладия на угле. Через 4 ч смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали до 500 мл, насыщали бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (5x). Водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали хлороформом (3x). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 39,8 г (88%) диметилового эфира цис-4-карбокси-L-пролина.

Смесь 39,8 г (213 ммоль) диметилового эфира цис-4-карбокси-L-пролина, 40,2 г (213 ммоль) 2-(фталимидо)ацетальдегида (Получение 12) и 17,5 г (213 ммоль) безводного ацетата натрия в 2150 мл сухого метиленхлорида обрабатывали 67,7 г (319 ммоль) (триацетокси)боргидрида натрия, небольшими порциями, в течение 1 ч. Раствор перемешивали 16 ч, прибавляли воду и доводили pH до 10 с помощью 1М гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли, сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 73,8 г (96%) диметилового эфира N-(2-(фталимидо)этил-цис-4- карбокси-L-пролина.

Раствор 73,8 г (205 ммоль) диметилового эфира N-(2-(фталимидо)этил-цис-4-карбокси-L-пролина и 44,1 мл (513 ммоль) 40%-ного водного метиламина в 3100 мл метанола перемешивали при обычной температуре 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 4:1 диэтиловым эфиром:метанолом до 2:1 диэтиловым эфиром:метанолом, получая 37,0 г (91%) указанного в заголовке соединения достаточной степени чистоты для использования в последующих реакциях. m/z (МН+) 199.

Отдельный образец названного в заголовке соединения подвергали дальнейшей очистке путем флэш-хроматографии на силикагеле элюированием этиловым эфиром: метанолом (от 9:1 до 8:2) и получили белое твердое вещество с т.пл. 70-74^oC.

¹³C ЯМР (d₆-DMSO) δ 32.2, 40.5, 42.4, 46.6, 52.6, 55.8, 64.0, 173.9, 176.2. HRMS, для C₉H₁₅N₂O₃ (MH+): 199,1083, найдено: 199,1091.

ПОЛУЧЕНИЕ 12.

2(Фталихидо)ацетальдегид

Раствор 50,0 г (190 ммоль) диэтилацеталя 2-(фталимидо)-ацетальдегида в 300 мл толуола обрабатывали 150 мл 50%-ной водной трифторуксусной кислоты и смесь тщательно перемешивали при обычной температуре 72 ч. Раствор концентрировали в вакууме и прибавляли 100 мл этилацетата. Белый осадок отфильтровывали и промывали охлажденным льдом этилацетатом (100 мл), получая 30,0 г (78%) указанного в заголовке соединения.

ПОЛУЧЕНИЕ 13.

(7S, 8aS)-7-гидpoксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Стадия А
Раствор 1,75 г (8,84 ммоль) (7S,8aS)-7- метоксикарбонил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин-1-она (Получение 11) в 100 мл ТГФ прибавляли по каплям к суспензии 0,67 г (18 ммоль) алюмогидрида лития в 100 мл кипящего ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч раствор охлаждали и осторожно гасили 0,67 мл воды, 0,67 мл 15%-ного гидроксида натрия и 2,0 мл воды. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая (7S,8aS)-7-гидроксиметил-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин достаточной степени чистоты для использования в последующих реакциях.

Стадия Б.

Смесь 1,38 г (8,84 ммоля) (7S,8aS)-7-гидроксиметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразина, 1,30 г (9,87 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (Dunaiskis, A. , et al.,Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 600-602) и 2,85 г (26,9 ммоль) карбоната натрия и 90 мл воды нагревали при 95^oC 16 ч. Раствор охлаждали и экстрагировали хлороформом (2x), объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 9:1 хлороформом:метанолом дала 0,97 г (43%), указанного в заголовке соединения с т.пл. 123-124^oC. m/z (МН+) 253.

¹³C ЯМР (CDCl₃):

30.9, 37.1, 43.8, 48.8, 53.1, 57.5, 62.6, 67.2, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.8.

ПОЛУЧЕНИЕ 14.

(7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Смесь 0,50 г (3,2 ммоль) (7S,8aS)-7-гидроксиметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 13, Стадия А), 2,37 г (16,0 ммоль) 2,5-дихлорпиридина, 0,85г (8,0 ммоль) карбоната натрия и 35 мл изоамилового спирта кипятили 48 ч. Горячий раствор фильтровали и фильтрат упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 9:1 хлороформом:метанолом дала 0,25 г (29%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 31.1, 37.3, 44.7, 49.7, 51.2, 57.2, 62.5, 66.9, 107.9, 119.9, 137.1, 146.1, 157.6. m/z (MH+) 268.

ПОЛУЧЕНИЕ 15.

(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 1,58 г (4,61 ммоль) (7S, 8aS)-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин-7-ил бензоата (Пример 9), в 200 мл метанола обрабатывали 50 мл 15%-ного гидроксида натрия. Через 30 минут растворитель удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли, органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая 0,922 г (84%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 39.4, 43.7, 49.0, 51.2, 62.2, 63.6, 69.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9. m/z (MH+) 239.

ПОЛУЧЕНИЕ 16.

(7S, 8aS)-7-гидросиметил-2-(4-цианофенил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- окгагидропирроло[1,2-a]пиразин

Смесь 1,5 г (9,6 ммоль) (7S,8aS)-7-гидроксиметил- 1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразин-7-ил бензоата (Получение 13, Стадия А), 1,75 г (14,4 ммоль) 4-фторбензонитрила и 2,04 г (19,2 ммоль) карбоната натрия в 10 мл ДМСО нагревали при 80^oC 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью (1:1) этилацетата:диэтилового эфира (3x). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 9:1 хлороформом: метанолом дала 0,925 г (37%) указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 31.1, 37.2, 46.7, 51.0, 51.8, 57.6, 62.3, 67.3, 100.1, 114.3, 120.0, 133.5, 153.4. m/z (MH+) 258.

ПОЛУЧЕНИЕ 17.

(7R, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло [1,2-a]пиразин

Смесь 3,81 г (26,8 ммоль) (7R,8aS)-7-гидрокси-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] пиразина (Получение 6, Стадия A), 19,8 г (134 ммоль) 2,5-дихлорпиридина, 7,10 г (67,0 ммоль) карбоната натрия и 275 мл изоамилового спирта нагревали при кипячении 72 ч. Смесь охлаждали до около 100^oC, фильтровали горячей и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле 9:1 хлороформом:метанолом дала 0,63 г (9%) указанного в заголовке соединения достаточной степени чистоты для использования в последующих реакциях. m/z (МН+) 254.

ПОЛУЧЕНИЕ 18.

(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8a-oктагидропирроло[1,2-a]пиразин

Раствор 0,52 г (1,45 ммоль) бензоата (7S,8aS)-2-(5- хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a-октагидропирроло[1,2-a] - пиразин-7-ила (Пример 17) в 50 мл метанола обрабатывали 50 мл 15%-ного водного гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Раствор упаривали наполовину в вакууме и остаток экстрагировали хлороформом (3x). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле 9:1 хлороформом: метанолом дала 0,25 г (68%) указанного в заголовке соединения с т.пл. (основание) 167-168^oC. m/z (МН+) 254.

Claims

1. Соединение формулы I

где R₁ представляет фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил или хинолил;
R₂ представляет Н или (C₁ - C₄)алкил;
R₃ представляет фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил;
где каждая группа R₁ и R₃ может быть независимо и необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, -(C₁ - C₆)алкокси, -NR₄R₅, -NR₄COR₅, -CONR₄R₅, фенил, -COR₄, -COOR₄, -(C₁ - C₆)алкил, -(C₁ - C₆)алкил, замещенный от одного до шести атомами галогена, -(C₃ - C₆)циклоалкил и трифторметокси;
Х представляет О, NR₄, C=O, CH(OH), CHR₄,

или

R₄ представляет Н или (C₁ - C₆)алкил;
R₅ представляет Н или (C₁ - C₆)алкил;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1 или 2,
все его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R₁ представляет фенил;
R₃ представляет фенил, пиридинил или пиримидинил,
где каждая из групп R₁ и R₃ могут быть независимо и необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, -(C₁ - C₆)алкокси, -COOR₄, -(C₁ - C₆)алкил, -(C₁ - C₆)алкил, замещенный от одного до шести атомами галогена, и трифторметокси;
R₂ представляет Н или CH₃;
X представляет О -С(=О)О-;
m равно 0 или 1;
n равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где R₂ представляет Н; Х представляет О; m равно 0; n равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где R₂ представляет Н; Х представляет О; m равно 1; n равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.2, где R₂ представляет Н; X представляет -С(=О)О-; m равно 0; n равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.3, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет хлорпиридинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.3, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет фторпиримидинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 4, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет хлорпиридинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 4, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет фторпиримидинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.5, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет хлорпиридинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.5, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет фторпиримидинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.6, где R₃ представляет 5-хлорпиридин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.7, где R₃ представляет 5-фторпиримидин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.9, где R₃ представляет 5-хлорпиридин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.9, где R₃ представляет 5-фторпиримидин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.10, где R₃ представляет 5-хлорпиридин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.11, где R₃ представляет 5-фторпиримидин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
(7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразин-7-ил бензоат;
(7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-7-ил бензоат;
(7S,8aS)-7-(3-цианобензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин.

19. Способ лечения или профилактики расстройств допаминовой системы у млекопитающего, заключающийся во введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ по п.19, где расстройство допаминовой системы выбрано из группы, включающей: психопатические заболевания, такие, как аффективный психоз, шизофрения и шизоэмоциональные расстройства; двигательные расстройства, такие, как экстрапирамидальный побочный эффект от нейролептических препаратов, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия или синдром Gilles De La Tourette; двигательные расстройства, такие, как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона; желудочно-кишечные заболевания, такие, как желудочная секреция кислоты или рвота; злоупотребления лекарствами, химическая зависимость или злоупотребления химическими веществами; сосудистые и сердечно-сосудистые заболевания, такие, как сердечная недостаточность и гипертония; глазные болезни и нарушения сна.

21. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройств допаминовой системы у млекопитающего, содержащая такое количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких заболеваний.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, где расстройство допаминовой системы выбрано из группы, включающей: психопатические заболевания, такие, как аффективный психоз, шизофрения и шизоэмоциональные расстройства; двигательные расстройства, такие, как экстрапирамидальный побочный эффект от нейролептических препаратов, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия или синдром Gilles De La Tourette; двигательные расстройства, такие, как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона; желудочно-кишечные заболевания, такие, как желудочная секреция кислоты или рвота; злоупотребления лекарствами, химическая зависимость или злоупотребления химическими веществами; сосудистые и сердечно-сосудистые заболевания, такие, как сердечная недостаточность и гипертония; глазные болезни и нарушения сна.

23. Соединения формулы VI

где n равно 0 или 1;
Y представляет CH или N;
Z представляет хлор или фтор,
все его стереоизомеры.

24. Соединение по п.23, выбранное из групп, включающей:
(7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин;
(7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин.