PL215587B1

PL215587B1 - Kompozycja tabletki pramipeksolu o ciaglym uwalnianiu

Info

Publication number: PL215587B1
Application number: PL375696A
Authority: PL
Inventors: Gregory E. Amidon; Loksidh D. Ganorkar; John M. Heimlich; Ernest J. Lee; Robert M. Noack; Joseph P. Reo; Connie J. Skoug
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2013-12-31
Also published as: AP2005003205A0; AU2003261241A1; EA200702187A1; SI1531814T1; CN1671382A; US8399016B2; RS51719B; WO2004010997A8; MA27328A1; IL166078A0; AR040681A1; GEP20074048B; KR20050062516A; CY1110408T1; JP2005538106A; EA200500079A1; PA8578301A1; US20050226926A1; US20100316710A1; JP4700963B2

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy preparatów tabletki, i w szczególności kompozycji tabletki o ciągłym uwalnianiu dla doustnego dostarczania rozpuszczalnego w wodzie leku lub proleku, na przykładzie dichlorowodorku pramipeksolu.

Wiele aktywnych środków farmaceutycznych, włączając leki i proleki, zestawiono jako doustnie dostarczane formy dawkowania zapewniające ciągłe uwalnianie (inaczej znane jako powolne uwalnianie lub przedłużone uwalnianie) takich środków przez okres czasu skuteczny, by umożliwić podawanie raz dziennie. Dobrze znany układ do zestawiania takiej formy dawkowania zawiera matrycę obejmującą polimer hydrofilowy, w którym środek jest dyspergowany; środek jest uwalniany przez pewien okres czasu w przewodzie pokarmowym po rozpuszczeniu lub erozji matrycy. Formy dawkowania o ciągłym uwalnianiu obejmujące taki układ matrycy są dogodnie wytwarzane jako tłoczone tabletki, opisane w niniejszym zgłoszeniu jako tabletki matrycowe.

Leki i proleki mające stosunkowo wysoką rozpuszczalność w wodzie, np. rozpuszczalność około 10 mg/ml lub powyżej, stwarzają wyzwania zestawiającemu preparat, a chcącemu dostarczyć formę dawkowania o ciągłym uwalnianiu, i im wyższa jest rozpuszczalność, tym większe są wyzwania. Te wyzwania są dobrze zilustrowane w przypadkach dichlorowodorku pramipeksolu, który ma rozpuszczalność w wodzie około 200 mg/ml.

Pramipeksol(1) to agonista receptora dopaminowego D2 przydatny w leczeniu choroby Parkinsona. Pramipeksol jako dichlorowodorek jest handlowo dostępny w USA jako tabletki Mirapex® firmy Pharmacia & Upjohn. Są to tabletki o natychmiastowym uwalnianiu o mocy dawki 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg i 1,5 mg, przeznaczone do podawania ustnego pojedynczej tabletki trzy razy dziennie, by dostarczyć dzienną dawkę 0,375 do 4,5 mg. Patrz: Physicians' Desk Reference 57th edition (2003), 2768-2772. Dawki w niniejszym zgłoszeniu są wyrażone w ilościach monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu, o ile nie podano inaczej; 1,0 mg monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu jest równoważny około 0,7 mg zasady pramipeksolu.

Ν'

I

Η

Tryb dawkowania trzy razy dziennie tabletek dichlorowodorku pramipeksolu o natychmiastowym uwalnianiu jest dobrze tolerowany, lecz zdyscyplinowanie pacjenta uległoby znacznej poprawie jeśli tryb raz-dziennie byłby możliwy. Z tego względu, będzie zaznaczone, że pierwotnym wskazaniem dla leku (choroba Parkinsona) jest schorzenie, które staje sie bardziej mocniejsze wraz z zaawansowanym wiekiem i często towarzyszy mu osłabienie pamięci. Tryb raz-dziennie byłby szczególnie przydatny w zwiększeniu zdyscyplinowania u starszych pacjentów.

Obecni wynalazcy ustalili, że preparat monohydrat dichlorowodorek pramipeksolu w tabletce o matrycy hydrofilowej jest zazwyczaj nieodpowiedni, by dostarczyć właściwości ciągłego uwalniania spójne z dawkowaniem raz dziennie. Charakterystykę uwalniania można dalej zmodyfikować przez powlekanie tabletki powłoką o ciągłym uwalnianiu. Taka powłoka w typowym przypadku obejmuje polimer hydrofobowy i hydrofilowy porofor.

Potrzeba dostarczenia powłoki na tabletce matrycowej stwarza dalsze problemy. Dodatkowe operacje manipulowania związane z etapem powlekania wymagają wystarczającego stopnia twardości tabletki, by uniknąć rozerwania i/lub ścierania tabletki podczas tych operacji, szczególnie w sytuacji wytwarzania z dużą szybkością.

Jest trudność z wytworzeniem tabletki mającej odpowiednią kombinacją właściwości ciągłego uwalniania i manipulowania, gdzie lek jest z jednej strony o relatywnie wysokiej rozpuszczalności, jak w przypadku dichlorowodorku promipeksoIu.

Opis patentowy USA nr 6,197,339 ujawnia tabletkę o ciągłym uwalnianiu obejmującą (Z)-2-butenodionan (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-onu (1:1) (maleinian sumanirolu) w matrycy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) i skrobię. Tabletkę

PL 215 587 B1 ujawniono jako przydatną w leczeniu choroby Parkinsona. Skrobie ujawnione jako odpowiednie w niej obejmują skrobię preżelatynizowaną.

Opis patentowy USA nr 5,458,887 ujawnia tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu obejmującą rdzeń osmotyczny, który składa sie z leku w mieszaninie ze składnikiem pęczniejącym w wodzie, takim jak HPMC lub tlenek polietylenu, i powłokę, która obejmuje polimer odporny na wodę i niewielką ilość związku rozpuszczalnego w wodzie, który działa jako porofor. Po utworzeniu porów w powłoce przez rozpuszczenie związku rozpuszczalnego w wodzie, środek pęczniejący w wodzie jest określany jako rozszerzający rdzeń i dostarcza powierzchnię bogatą w lek w kontakcie z płynem żołądkowojelitowym.

Opis patentowy USA nr 5,656,296 ujawnia preparat o podwójnym kontrolowanym ciągłym uwalnianiu obejmujący rdzeń, który obejmuje lek i zaróbkę o niskiej temperaturze topnienia, oraz warstwę powłoki na rdzeniu, która obejmuje niezależny od pH nierozpuszczalny w wodzie polimer i rozpuszczalny w wodzie polimer tworzący warstewkę (film).

Europejskie Zgłoszenie Patentowe Nr EP 0 933 079 ujawnia skrobię uważaną za odpowiednią do wytwarzania tabletek mających dużą twardość, a mimo to zdolnych do szybkiego rozpadu w ośrodku wodnym. Wytrzymałość na rozciąganie końcowych tabletek jest obliczona z twardości.

Opisy patentowe i publikacje cytowane powyżej są włączone do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji tabletki o ciągłym uwalnianiu, rozpuszczalnej w wodzie soli pramipeksolu, która jest odpowiednia do podawania doustnego raz dziennie. Dalszym przedmiotem jest dostarczenie takiej kompozycji mającej wystarczającą twardość, aby wytrzymać operację tabletkowania o dużej szybkości, w szczególności aby nie ulegać erozji podczas nanoszenia warstwy powłoki. Dalszym przedmiotem jest dostarczenie tabletki farmaceutycznej, obejmującej rozpuszczalną w wodzie sól pramipeksolu, która dostarcza trwający przez cały dzień efekt terapeutyczny na ośrodkowy układ nerwowy (CNS) osobnika w przypadku podawania raz dziennie, bez zasadniczo zwiększonego występowania niekorzystnych efektów ubocznych.

Obecny wynalazek dostarcza taką kompozycję farmaceutyczną.

Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletki doustnej, zawierająca rozpuszczalną w wodzie sól pramipeksolu w ilości od 0,1 do 10 mg na tabletkę, wyrażone jako równoważnik monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że sól zdyspergowana jest w matrycy zawierającej:

(a) Od 20% do 70% wagowych hydrofilowego polimeru wybranego z grupy obejmującej metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karmelozę sodową i karbomer, oraz (b) Od 25% do 75% wagowych preżelatynizowanej skrobi do otrzymywania sprasowanych tabletek zawierających tą skrobię, przy czym skrobia ma wytrzymałość na rozciąganie co najmniej

-2 -2 -2 0,15 kN cm^-2, korzystniej co najmniej 0,175 kN cm^-2, a jeszcze korzystniej co najmniej 0,2 kN cm^-2, mierzoną według trójosiowego testu rozciągania, przy frakcji ciała stałego wynoszącej od 0,75 do 0,85.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy skrobia jest obecna w ilości od 40% do 70%, a bardziej korzystnie od 45% do 65% wagowych.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest również, gdy polimerem hydrofitowym jest hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) i gdy polimer hydrofilowy jest obecny w ilości od 30% do 60%, korzystnie od 35% do 50% wagowych.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest też, gdy sól pramipeksolu ma rozpuszczalność nie mniejszą niż 50 mg/ml, korzystnie nie mniejszą niż 100 mg/ml, oraz gdy sól pramipeksolu jest dichlorowodorkiem. Zawartość pramipeksolu wynosi korzystnie od 0,2 do 6 mg, a korzystniej od 0,3 do 5 mg na tabletkę, wyrażone jako równoważne monohydratowi dichlorowodorku pramipeksolu.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy ponadto obejmuje ona powłokę na tabletce, którą korzystnie jest warstwą kontrolującą uwalnianie. Korzystnie, gdy warstwa kontrolująca uwalnianie stanowi od 1% do 15% wagowych masy tabletki. Korzystnie jest też, gdy wymieniona powłoka jest powłoką niefunkcyjną.

Kompozycja według wynalazku ponadto charakteryzuje się tym, że tabletka ma rdzeń zawierający monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości wynoszącej 0,375 mg, albo 0,75 mg, albo

1,5 mg, albo 3 mg, albo 4,5 mg, zdyspergowany w matrycy obejmującej (a) HPMC typu 2208 w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do masy tabletki, oraz

PL 215 587 B1 (b) preżelatynizowaną skrobię o wytrzymałości na rozciąganie wynoszącej co najmniej 0,15 kN cm^-2przy frakcji ciała stałego wynoszącej 0,8, w ilości od 45% do 65% wagowych w stosunku do masy tabletki, gdzie wytrzymałość na rozciąganie mierzy się według trójosiowego testu rozciągania, przy czym wspomniany rdzeń jest otoczony powłoką, która stanowi od 2% do 7% wagowych masy tabletki i obejmuje oparty na etylocelulozie składnik hydrofobowy lub nierozpuszczalny w wodzie, oraz oparty na HPMC składnik porotwórczy, w ilości od 10% do 40% wagowych w stosunku do masy składnika opartego na etylocelulozie.

Kompozycja według wynalazku korzystnie wykazuje odpowiednie właściwości ciągłego uwalniania, takie by zapewnić terapeutyczną skuteczność przy podawaniu doustnym nie częściej niż raz dziennie osobnikowi, u którego istnieje taka potrzeba.

Ponadto w opisie przedstawiono sposób leczenia osobnika mającego stan lub chorobę, dla której agonista receptora D2 jest wskazany, przy czym sposób ten obejmuje doustne podawanie osobnikowi kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki o ciągłym uwalnianiu, takiej jak opisano powyżej.

Określenie rozpuszczalny w wodzie w niniejszym zgłoszeniu oznacza o rozpuszczalności co najmniej około 10 mg/ml.

O ile nie podano inaczej, rozpuszczalność w niniejszym zgłoszeniu oznacza rozpuszczalność w wodzie w 20-25°C w dowolnym fizjologicznie dopuszczalnym pH, np. w dowolnym pH w zakresie około 4 około 8. W przypadku soli, odniesienie w niniejszym zgłoszeniu do rozpuszczalności w wodzie dotyczy soli, a nie postaci wolnej zasady pramipeksolu.

Frakcja ciała stałego to stosunek bezwzględnej do pozornej gęstości wypraski skrobi. Wypraska w niniejszym zgłoszeniu jest tłoczoną tabletką, wytwarzaną np. na tabletkarce, składającą się tylko z próbki skrobi, dla której jest pożądane zmierzenie wytrzymałości na rozciąganie. Frakcja ciała stałego reprezentatywna dla tabletki to frakcja ciała stałego wybrana tak, by była podobna do frakcji ciała stałego tabletek wytwarzanych według wynalazku. Zazwyczaj będzie wybrana frakcja ciała stałego około 0,75 do około 0,85, przykładowo 0,8.

Określenie doustnie dostarczane w niniejszym zgłoszeniu oznacza odpowiednie do podawania ustnego, włączając podawanie przezustne i wewnątrzustne (np. podjęzykowe lub dopoliczkowe), lecz tabletki niniejszego wynalazku są dostosowane w pierwszym rzędzie do podawania przezustnego, tj., do połykania, w typowym przypadku całości lub fragmentów, z pomocą wody lub innego płynu do picia.

Osobnik w niniejszym zgłoszeniu to zwierzę dowolnego gatunku, korzystnie ssak, najkorzystniej człowiek. Stany i choroby u osobnika, dla którego szczególny środek jest określony w niniejszym zgłoszeniu jako wskazany nie są ograniczone do stanów i chorób, dla których środek został explicite zatwierdzony przez organ rejestracyjny, lecz także obejmują inne stany i choroby znane lub uważane przez lekarza jako wrażliwe na leczenie tym środkiem. Leczenie w niniejszym zgłoszeniu obejmuje kurację profilaktyczną, o ile kontekst nie wymaga inaczej.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 to wykres pokazujący zależność wytrzymałości na rozciąganie próbek preżelatynizowanej skrobi, oznaczoną metodą próby według wynalazku stosując czas przebywania 4 sekundy (Przykład 1 w niniejszym zgłoszeniu) względem trójosiowej wytrzymałości na rozciąganie.

Fig. 2 to wykres pokazujący zależność wytrzymałości na rozciąganie próbek preżelatynizowanej skrobi, oznaczoną metodą próby według wynalazku stosując czas przebywania 90 sekund (Przykład 1 w niniejszym zgłoszeniu) względem trójosiowej wytrzymałości na rozciąganie.

Fig. 3 to wykres pokazujący korelacje wytrzymałości na rozciąganie próbek preżelatynizowanej skrobi z maksymalną twardością tabletki zawierającą te próbki.

Fig. 4 to wykres pokazujący profile rozpuszczania in vitro trzech różnych preparatów tabletki o ciągłym uwalnianiu 0,375 mg monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu, opisane w sposób bardziej pełny w Przykładzie 10.

Fig. 5 to wykres z badania PK u ludzi pokazujący przebieg czasowy średniego stężenia pramipeksolu w osoczu po podawaniu doustnym 0,375 mg dichlorowodorku pramipeksolu, bądź jako tabletki 0,125 mg o natychmiastowym uwalnianiu podawane trzy razy w odstępach 8-godz. bądź jako pojedynczą dawkę 0,375 mg każdej z trzech różnych tabletek o ciągłym uwalnianiu, jak opisano w sposób bardziej pełny w Przykładzie 10.

Fig. 6 przedstawia korelację in vitro/in vivo dla 0,375 mg tabletki dichlorowodorku pramipeksolu z Przykładu 5.

PL 215 587 B1

Fig. 7 przedstawia korelację in vitro/in vivo dla 0,375 mg tabletki dichlorowodorku pramipeksolu z Przykładu 6.

Fig. 8 przedstawia korelację in vitro/in vivo dla 0,375 mg tabletki dichlorowodorku pramipeksolu z Przykładu 9.

Szczegółowy opis wynalazku

W jednym wykonaniu, wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną w postaci dostarczanej doustnie tabletki obejmującej rozpuszczalną w wodzie sól pramipeksolu.

Korzystne sole mają rozpuszczalność nie mniejszą niż około 50 mg/ml, korzystniej nie mniejszą niż około 100 mg/ml.

Należy rozumieć, że wymienienie pramipeksolu lub jego soli w niniejszym zgłoszeniu obejmuje ich racematy, enancjomery, formy polimorficzne, hydraty i solwaty.

Pramipeksol (I) jest stosowany korzystnie w postaci jego enancjomeru S, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propyloamino)-benzotiazolu. Korzystną solą pramipeksolu jest dichlorowodorek, najkorzystniej w postaci monohydratu.

Kompozycje pramipeksolu według wynalazku są korzystnie odpowiednie do podawania nie więcej niż raz dziennie. Takie kompozycje są przydatne w leczeniu jakiegokolwiek stanu lub choroby CNS, dla której pramipeksol ma terapeutyczną użyteczność, lecz szczególnie choroby Parkinsona i związanych z nią powikłań.

Pramipeksol i jego sole przydatne w niniejszym zgłoszeniu można wytwarzać sposobami znanymi per se, włączając sposoby ujawnione w patentach i innej literaturze dotyczącej pramipeksolu.

Ilość soli pramipeksolu obecnej w kompozycji według wynalazku jest wystarczająca, by dostarczyć dzienną dawkę o jednej do niewielkiej liczby, np. jednej do około 4, tabletek podawanych o jednym czasie. Korzystnie, pełna dzienna dawka jest dostarczana w pojedynczej tabletce.

Ilość soli pramipeksolu, wyrażona jako monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu równoważna, około 0,1 do około 1 mg na tabletkę, lub około 0,05% do około 5% wag. kompozycji, będzie zazwyczaj odpowiednia. Korzystnie, ilość około 0,2 do około 6 mg, korzystniej ilość około 0,3 do około 5 mg, na tabletkę jest obecna. Szczególne ilości dawki na tabletkę rozpatrywane w niniejszym zgłoszeniu obejmują 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 i 4,5 mg monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu.

Kompozycja według niniejszego wynalazku obejmuje sól pramipeksolu, jak określono powyżej, dyspergowaną w matrycy obejmującej polimer hydrofilowy i skrobię o wytrzymałości na rozciąganie co -2 najmniej około 0,15 kNcm^-2 przy frakcji ciała stałego reprezentatywnej dla tabletki, np. około 0,75 do około 0,85, przykładowo 0,8.

Hydrofilowe polimery przydatne w niniejszym zgłoszeniu są farmaceutycznie dopuszczalnymi polimerowymi materiałami mającymi wystarczającą liczbę i rozkład podstawników hydrofilowych, takich jak grupy, hydroksylowa i karboksylowa, by nadać właściwości hydrofilowe polimerowi jako całości. Odpowiednie polimery hydrofilowe obejmują, bez ograniczania, metylocelulozę, HPMC (hypromelozę), karmelozę (karboksymetylocelulozę) sodową i karbomer (kwas poliakrylowy). Można ewentualnie zastosować więcej niż jeden taki polimer.

HPMC jest korzystnym polimerem hydrofilowym. Są dostępne różne rodzaje i klasy HPMC. W jednym wykonaniu stosuje sie HPMC typu 2208, korzystnie spełniające specyfikacje podane w standardowej farmakopei, takiej jak USP 24. HPMC typu 2208 zawiera 19-24% wag. podstawników metoksy i 4-12% wag. hydroksypropoksy. Szczególnie odpowiednie HPMC mają nominalną lepkość sięgającą od około 100 do około 10000 mPa s; przykładowo odpowiedni HPMC typu 2208 ma nominalną lepkość około 4000, przy zmierzonej lepkości około 3000 do około 5600 mPa s.

Taki HPMC jest dostępny, np., jako Methocel® K4MP z Dow Chemical Co., a zasadniczo równoważne produkty są dostępne od innych wytwórców.

Ilość polimeru hydrofilowego w kompozycji zależy od szczególnego wybranego polimeru, od aktywnego środka farmaceutycznego i od żądanego ciągłego profilu uwalniania. Zazwyczaj, jednak, polimer hydrofilowy jest zawarty w ilości około 20% do około 70%, korzystnie około 30% do około 60% i korzystniej około 35% do około 50%, wag. kompozycji. W przykładowym przypadku HPMC typu 2208, odpowiednia ilość będzie zazwyczaj w zakresie od około 30% do około 60%, korzystnie około 35% do około 50%, np. około 40%, wag. kompozycji.

Uważa się, bez uzależniania się od teorii, że polimer hydrofilowy działa dostarczając przedłużone lub ciągłe uwalnianie pramipeksolu, np. przez stopniowe rozpuszczanie lub erozje polimeru w przewodzie pokarmowym.

PL 215 587 B1

Skrobie przydatne w niniejszym zgłoszeniu obejmują skrobie z jakiegokolwiek odpowiedniego źródła botanicznego, np. takiego jak kukurydza, pszenica, ryż, tapioka, ziemniak itp. Korzystne skrobie mają stosunkowo wysoki stosunek amylozy do amylopektyny, zawierając np. co najmniej około 20%, korzystniej co najmniej około 25%, amylozy. Szczególnie korzystna jest preżelatynizowana skrobia, która jest typu zmodyfikowanej skrobi, którą poddano obróbce, by uzyskać skrobię o większej płynności i bezpośrednio nadającą się do tłoczenia. Można stosować skrobie częściowo lub całkowicie preżelatynizowaną.

Uważa sie, bez uzależniania sie od teorii, że pierwotna funkcja skrobi w kompozycji według wynalazku to środek wiążący. Skrobia spełniająca kryterium wytrzymałości na rozciąganie określone w niniejszym zgłoszeniu może być określana jako środek superwiążący.

Ilość skrobi w kompozycji jest zazwyczaj wyższa niż jest typowo obecna jako środek wiążący w preparatach tabletkowych. Odpowiednie ilości będą zazwyczaj w zakresie około 25% do około 75% wag. Korzystnie ilość skrobi wynosi około 40% do około 70%, korzystniej około 45% do około 65%, np. około 50%, wag. kompozycji.

Wytrzymałość na rozciąganie próbki skrobi można zmierzyć dowolną odpowiednią próbą.

Przykładowe procedury prób opisali Hiestand & Smith (1984), Powder Technology 38,145-159, i Hiestand & Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246, które to artykuły włączono w niniejszym zgłoszeniu jako odsyłacz.

Przykład próby wytrzymałości na rozciąganie, która może być zastosowana (tu określana jako próba trójosiowej wytrzymałości na rozciąganie) wymaga wytworzenia szeregu wyprasek próbek skrobi, a następnie oznaczenia wytrzymałości na rozciąganie wyprasek stosując skomputeryzowany wielofunkcyjny tester tabletek (MTT). Wypraski są wytwarzane przy rozmaitych stopniach siły kompresji, by dostarczyć wypraski mające pewien zakres frakcji ciała stałego. Ponieważ preparat tabletki o przedłużonym uwalnianiu zazwyczaj ma frakcję ciała stałego około 0,8, przydatne jest, by wytworzyć wypraski przybliżające taką frakcje ciała stałego.

Bezwzględną gęstość próbki skrobi można oznaczyć stosując piknometr hel-powietrze.

By wytworzyć wypraski stosuje się sterowaną komputerem tabletkarkę trójosiową. Wyjście napięcia z czujnika do pomiaru nacisku stempla i matrycy tabletkarki jest najpierw zerowane. Stempel i matryca są smarowane proszkiem stearynianu magnezu i zestaw matrycy jest umieszczany w tabletkarce. Parametry kompresji i dekompresji są wybierane na komputerze. Zadana ilość skrobi do tłoczenia jest ważona i wsypywana do wgłębienia matrycy. Uzyskana warstwa proszku jest wyrównywana łopatką. Stempel jest wstawiany do matrycy i rozpoczyna się sterowany komputerem cykl kompresji/dekompresji.

Bezpośrednio przed końcem fazy kompresji, jest zapisywana grubość wypraski zmierzona przez LVDT. Przy końcu fazy kompresji jest zapisywana końcowa siła kompresji zmierzona przez napięcie czujnika do pomiaru nacisku stempla.

Przy końcu fazy dekompresji, stempel i suwaki matrycy są cofane.

Wypraska jest usuwana z matrycy i badana pod względem defektów, takich jak pękanie lub przywieranie. Pękanie można zmniejszyć przez zwiększenie czasu dekompresji. Jeśli wypraska jest pozbawiona defektów, jej długość, szerokość, grubość i ciężar są mierzone, by umożliwić obliczenie gęstości pozornej. Frakcje ciała stałego oblicza się przez podzielenie gęstości bezwzględnej przez gęstość pozorną.

Przygotowując MTT do oznaczenia wytrzymałości na rozciąganie, wykonuje sie odpowiedni program komputerowy. Płyta pomiarowa jest łączona śrubami z czujnikiem do pomiaru nacisku MTT i zespół wytrzymałości na rozciąganie jest przesuwany w MTT przeciwnie do płyty pomiarowej. Sygnał czujnika do pomiaru nacisku jest monitorowany poprzez komputer i jest regulowane przesunięcie zera na urządzeniu dopasowującym sygnał, by dostarczyć dodatnie napięcie linii podstawowej możliwie najbliżej zera. Prędkość postępowa jest wybrana tak, by wytworzyć stałą czasową około 15 sekund (zazwyczaj wybrana prędkość będzie wynosić około 0,8 do około 1,2 mm s-1).

Badana wypraska jest umieszczana w uchwycie zespołu wytrzymałości na rozciąganie. Silnik jest zainicjowany poprzez komputer, napędzając płytę pomiarową w kierunku wypraski do wykrycia powierzchni wypraski i zatrzymując płytę pomiarową kilka milimetrów od wypraski. Oscyloskop jest uruchamiany, by zapisywać siłę przyłożoną do wypraski i silnik jest restartowany. Płyta pomiarowa jest napędzana do wypraski aż będzie wykryte pęknięcie, wzrokowo bądź dźwiękowo, i silnik jest natychmiast cofany.

PL 215 587 B1

Maksymalna siła jest zapisywana na podstawie śladu oscyloskopu. Wytrzymałość na rozciąganie oblicza sie z maksymalnej siły stosując odpowiednie oprogramowanie komputerowe.

Z szeregu przebiegów, stosując wypraski w pewnym zakresie frakcji ciała stałego około 0,8, wykreślono dane i oceniono wytrzymałość na rozciąganie przy frakcji ciała stałego 0,8. Jeśli wytrzyma-2 łość na rozciąganie przy frakcji ciała stałego 0,8 wynosi około 0,15 kN cm^-2 lub powyżej, próbka skrobi jest uważana za odpowiednią do stosowania w wytwarzaniu kompozycji według wynalazku.

Obecnie zaskakująco odkryto, że można stosować znacznie prostszą próbę, która jest bardziej odpowiednia do wykonania w warunkach wytwarzania, by oszacowywać wytrzymałość na rozciąganie próbki skrobi, w szczególności by oznaczyć czy próbka skrobi ma wytrzymałość na rozciąganie co najmniej około -2

0,15 kN cm^-2 przy frakcji ciała stałego reprezentatywnej dla żądanej tabletki o ciągłym uwalnianiu.

Według tej próby, wypraski próbki skrobi są wytwarzane na standardowej zautomatyzowanej tabletkarce w pewnym zakresie sił ściskania. Np. okazało sie, że prasa Carver (np. Model 3888. 1DT0000) wyposażona w płaskie oprzyrządowanie o odpowiedniej średnicy (np., 10/32 cala lub około 0,7 cm dla wypraski 300 mg), pracująca przy siłach ściskania około 4 do około 16 kN (około 900 do około 3600 lbf) dla czasu przebywania co najmniej około 4 sekund daje zadowalające wyniki.

Przykładowo, takie wypraski można wytwarzać przy 1000, 1500, 2000 i 3000 Ibf (4,45, 6,67, 8,90 i 13,34kN). Stosuje się korzystnie czas przebywania co najmniej około 10 sekund, korzystniej co najmniej około 30 sekund, jeszcze korzystniej co najmniej około 60 sekund. Przykładowo, ustalono, że czas przebywania 90 sekund daje zadowalające wyniki. Ciężar, średnice i grubość każdej wypraski zmierzono dokładnie (alternatywnie, średnicę można przyjąć jako równą średnicy oprzyrządowania), by umożliwić obliczenie gęstości pozornej, a zatem frakcji ciała stałego, przy czym bezwzględna gęstość zmierzono jak opisano powyżej, np. za pomocą piknometrii hel-powietrze.

Twardość każdej wypraski tak wytworzonej jest następnie oznaczana za pomocą dowolnej odpowiedniej próby twardości tabletki, np. stosując aparat do pomiaru twardości Key HT 500. Twardość jest miarą siły wymaganej, by spowodować zgniatanie wypraski, i jest zazwyczaj wyrażona w jednostkach takich jak kilopondy (kp) lub jednostki Strong-Cobba (SCU). Twardość około 10,2 kp lub około 14,4 SCU odpowiada sile 0,1 kN.

Dla obecnych celów uważa się, że siła zgniatania wypraski jest równoważna wytrzymałości na -2 rozciąganie. Zatem wytrzymałość na rozciąganie (σ_τ, w kN cm^-) można obliczyć z równania στ = 2F/kDH gdzie F jest siłą wymaganą, by spowodować zgniatanie (w kN), D jest średnicą wypraski (w cm) i H jest grubością wypraski (w cm). Np. wypraska o średnicy 0,7 cm i grubości 0,4 cm mająca twar-2 dość 20 SCU (równoważna sile 0,139 kN) ma obliczoną wytrzymałość na rozciąganie 0,316 kN cm^-2.

Następnie dla próbki skrobi jest ustalana zależność miedzy wytrzymałością na rozciąganie i frakcją ciała stałego. Można to wykonać przez wykreślenie danych wytrzymałości na rozciąganie i frakcji ciała stałego na wykresie (frakcja ciała stałego ma tendencję do wzrostu wraz ze zwiększeniem siły kompresji podczas wytwarzania wypraski) lub przez wykonanie analizy regresji. Z tej zależności, można ocenić wytrzymałość na rozciąganie przy standaryzowanej wartości frakcji ciała stałego.

Wybrana standaryzowana wartość jest reprezentatywna dla frakcji ciała stałego żądanej tabletki o ciągłym uwalnianiu, np. 0,8.

Tam, gdzie materiał wypraski jest preżelatynizowaną skrobią, ustalono, że wytrzymałość na rozciąganie oznaczona w prostej próbie jak opisano bezpośrednio powyżej jest zaskakująco bliska prawdziwej wytrzymałości na rozciąganie oznaczonej przez uprzednio opisaną metodę próby trójosiowej wytrzymałości na rozciąganie, która z kolei jest zasadniczo podobna do sposobów znanych według stanu techniki, takich jakie ujawnili Hiestand & Smith (1984), op. cit.

Ustalono także, że dłuższy czas przebywania (np. 90 sekund) w metodzie próby według niniejszego wynalazku daje lepszą korelację z trójosiową wytrzymałością na rozciąganie niż bardzo krótki czas przebywania (np. 4 sekundy). Patrz Przykład 1 poniżej i Fig. 1 oraz 2.

Szczególnie korzystna skrobia ma wytrzymałość na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2, -2 jeszcze korzystniej co najmniej około 0,2 kN cm^-2, przy frakcji ciała stałego reprezentatywnej dla żądanej tabletki o ciągłym uwalnianiu.

Nawet pośród handlowo dostępnych preżelatynizowanych skrobi, korzystnego typu skrobi do stosowania w kompozycji wynalazku, istnieje znacząca różnica co do wytrzymałości na rozciąganie. Preżelatynizowane skrobie nie spełniające kryterium wytrzymałości na rozciąganie ustalonego w niniejszym zgłoszeniu nie są łatwo identyfikowane bez badania, np. sposobem ujawnionym powyżej.

PL 215 587 B1

Takie preżelatynizowane skrobie są zazwyczaj nieodpowiednie do wytwarzania w skali przemysłowej preparatu tabletki matrycowej o ciągłym uwalnianiu rozpuszczalnego w wodzie leku lub proleku, wskutek trudności opisanej bezpośrednio poniżej.

Niepowlekana tabletka, lub rdzeń tabletki przed powlekaniem, obejmujący skrobię i polimer hydrofilowy, działając jako matryca dla rozpuszczalnego w wodzie leku lub proleku, wymaga posiadania pewnej minimalnej twardości, aby była zdolna przeciwstawić się rozerwaniu i/lub ścieraniu wskutek napięć mechanicznych przykładanych podczas operacji tabletkowania o dużej szybkości (włączając wszystkie dotychczasowe etapy oraz napełnianie pojemników tabletkami). Minimalna dopuszczalna twardość będzie zależeć od liczby czynników, włączając ciężkość napięć mechanicznych, lecz zazwyczaj wynosi ona co najmniej około 20 SCU, korzystnie co najmniej około 22 SCU, korzystniej co najmniej około 24 SCU (około 17 kp).

Twardość można zwiększyć przez zwiększenie siły kompresji przyłożonej przez tabletkarkę, lecz tylko do pewnego poziomu. Przynajmniej w przypadku tabletek opisanych w niniejszym zgłoszeniu, powyżej pewnej siły kompresji, dalszy wzrost siły kompresji daje niewielki wzrost lub brak wzrostu twardości tabletki. Istnieje zatem, innymi słowy, maksymalna twardość osiągalna przez tłoczenie konkretnej kompozycji skrobia/polimer hydrofilowy/ środek aktywny. Skrobia zapewniająca maksymalną twardość nieodpowiednią, by wytrzymać napięcia mechaniczne operacji tabletkowania o dużej szybkości jest nieodpowiednia do obecnego celu. Jak przedstawiono na Fig. 3, ustalono, że pewne preżelatynizowane skrobie dostarczają maksymalną twardość 20 SCU lub mniej; są one obecnie identyfi-2 kowane jako skrobie mające niską wytrzymałość na rozciąganie (0,1 kN cm^-2 lub mniej według metody próby według wynalazku stosując czas przebywania 90 sekund).

Nawet jeśli maksymalna twardość co najmniej około 20 SCU jest osiągalna, w przypadku skrobi o niskiej wytrzymałości na rozciąganie może być ona osiągalna tylko przez użycie skrajnie wysokich sił kompresji. Wymaganie takich sił obniża szybkość i wydajność oraz zwiększa koszty operacji tabletkowania i z tych względów jest niepożądane.

W przypadkach, gdy tabletki mają być poddane dodatkowemu etapowi procesu po tłoczeniu, w szczególności etapowi powlekania, wystawienie na działanie napięć mechanicznych jest znacznie zwiększone. Zatem, według korzystnego wykonania, tabletka o ciągłym uwalnianiu według wynalazku ponadto obejmuje powłokę.

Dla soli pramipeksolu o dużej rozpuszczalności w wodzie, jak wyszczególniono w niniejszym zgłoszeniu, matryca polimeru hydrofilowego jest często nieodpowiednia, by dostarczyć ciągłe uwalnianie wystarczająco długie, by umożliwić podawanie raz dziennie. Uważa się, że takie leki są łatwo wymywane z matrycy hydrofitowej przy kontakcie z ośrodkiem wodnym, takim jak płyn żołądkowojelitowy. Jest zatem pożądane, by jeszcze spowolnić proces uwalniania leku przez zapewnienie kontrolującej uwalnianie powłoki wokół tabletki. Taka powłoka zazwyczaj obejmuje hydrofobowy lub nierozpuszczalny w wodzie składnik polimerowy, taki jak etyloceluloza razem z hydrofilowym lub rozpuszczalnym w wodzie składnikiem porotwórczym, takim jak HPMC.

W przypadku, gdy jest stosowana skrobia o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około -2 -2 -2

0,15 kN cm^-2, korzystnie co najmniej około 0,175 kN cm^-2, korzystniej co najmniej około 0,2 kN cm^-2, przy frakcji ciała stałego reprezentatywnej dla tabletki (np. około 0,75 do około 0,85), ustalono, że kompozycja szczególnie nadaje sie do operacji tabletkowania o dużej szybkości, która obejmuje etap powlekania tabletki warstwą kontrolującą uwalnianie.

Alternatywami dla etylocelulozy i HPMC - jako składników warstwy powłoki uwalniania - są inne celulozowe polimery (np. metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, estry celulozy, takie jak octan celulozy itp.), octan poliwinylu, poliwinylopirolidon, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego i ich estry, glikol polietylenowy, karagenian i inne żywice itp.

Warstwa kontrolująca uwalnianie, jeśli jest obecna, zazwyczaj zawiera około 1% do około 15%, korzystnie około 2,5% do około 10%, wag. tabletki jako całości. Składnik hydrofobowy lub nierozpuszczalny w wodzie, korzystnie obejmujący etylocelulozę, zazwyczaj zawiera około 1% do około 10%, korzystnie około 2% do około 7%, wag. tabletki jako całości. Składnik porotwórczy, korzystnie obejmujący HPMC, jest zazwyczaj obecny w ilości około 5% do około 50%, korzystnie około 10% do około 40%, wag. składnika nierozpuszczalnego w wodzie lub hydrofobowego.

Powłoka, jeśli jest obecna, może ewentualnie zawierać dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak plastyfikatory, barwniki itp.

PL 215 587 B1

Przykładowo, warstwa kontrolującą uwalnianie w ilości około 2,5% do około 5% wag. rdzenia tabletki (tj. ciężaru tabletki wyłączając powłokę) obejmuje materiał oparty na etylocelulozie (np. Surelease®, Colorcon) i materiał porotwórczy oparty na HPMC (np. Opadry®, Colorcon) w stosunku wagowym około 3:1 do około 4:1.

Warstwa kontrolująca uwalnianie lub powlekanie powinna być nałożona możliwie o jednolitej grubości, by dostarczyć optymalną kontrolę szybkości uwalniania pramipeksolu.

Alternatywnie lub dodatkowo, tabletka o ciągłym uwalnianiu według wynalazku obejmuje powłokę niefunkcyjną. Niefunkcyjna powłoka może obejmować składnik polimerowy, np. HPMC, ewentualnie z innymi składnikami, np. jeden lub więcej plastyfikatorów, barwniki itp. Określenie niefunkcyjna w obecnym kontekście oznacza brak zasadniczego wpływu na właściwości tabletki dotyczące uwalniania, i nie implikuje, że powłoka nie służy przydatnemu celowi. Np. taka powłoka może nadawać tabletce wyróżniający się wygląd, zapewniać ochronę przed ścieraniem podczas pakowania i transportu, poprawiać łatwość połykania i/lub ma inne korzyści. Niefunkcyjna powłoka powinna być nanoszona w ilości wystarczającej, by dostarczyć pełne pokrycie tabletki. Zazwyczaj będzie odpowiednia ilość około 1% do około 10%, bardziej ilość około 2,5% do około 5%, wag. tabletki jako całości.

Niepowlekane tabletki i rdzenie powlekanych tabletek według wynalazku ewentualnie zawierają jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek oprócz składników - skrobi i polimeru hydrofilowego - opisanych powyżej. Takie zaróbki obejmują bez ograniczania: substancje smarujące i poślizgowe. Mogą być włączone także inne typowe zaróbki znane według stanu techniki.

Substancja smarująca może być stosowana, by poprawić właściwości reologiczne proszku przed i podczas tabletkowania i by zmniejszyć zbrylanie. Odpowiednie substancje smarujące obejmują krzemionkę koloidalną, trójkrzemian magnezu, sproszkowaną celulozę, skrobię, talk, trójzasadowy fosforan wapnia itp. W jednym wykonaniu, krzemionkę koloidalną jest zawarta jako substancja smarująca w ilości do około 2%, korzystnie około 0,2% do około 0,6%, wag. tabletki.

Substancja poślizgowa może być stosowana, by poprawić uwalnianie tabletki z urządzenia, na którym jest ona kształtowana, np. przez zapobieganie przyleganiu do czoła górnego stempla (wybieranie) lub dolnego stempla (przywieranie). Odpowiednie substancje poślizgowe obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia, olej kanola, palmitostearynian glicerylu, uwodorniony olej roślinny, tlenek magnezu, olej mineralny, poloksamer, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, benzoesan sodu, laurylosiarczan sodowy, sól sodową stearylofumaranu, kwas stearynowy, talk, uwodorniony olej roślinny, stearynian cynku itp. W jednym wykonaniu, stearynian magnezu jest zawarty jako substancja poślizgowa w ilości około 0,1% do około 1,5%, korzystnie około 0,3% do około 1%, wag. tabletki.

Tabletki mogą być jakiegokolwiek odpowiedniego kształtu i wielkości, np. okrągłe, owalne, wielokątne lub poduszko-kształtne, i ewentualnie mogą mieć niefunkcyjne oznaczenia na powierzchni. Szczególnie w przypadku tabletek powlekanych, są one korzystnie przeznaczone do połykania w całości i nie są zatem zazwyczaj zaopatrzone w nacięcie do dzielenia. Tabletki według wynalazku można pakować w pojemnik, zaopatrywać w ulotkę zapewniającą odpowiednią informację, taką jak np. informacja o dawkowaniu i podawaniu, przeciwwskazaniach, środkach ostrożności, oddziaływaniach i niekorzystnych działaniach leku.

Jest także dostarczony sposób leczenia osobnika mającego stan lub chorobę, dla której aktywny środek farmaceutyczny o rozpuszczalności nie mniejszej niż około 10 mg/ml jest wskazany, przy czym sposób ten obejmuje doustne podawanie osobnikowi kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu obejmującej środek dyspergowany w matrycy obejmującej polimer -2 hydrofilowy i skrobię o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,15 kN cm^-2 przy frakcji ciała stałego reprezentatywnej dla tabletki. Korzystnie, kompozycja jest podawana nie więcej niż raz dziennie.

W szczególnym wykonaniu, stanem lub chorobą jest choroba Parkinsona lub związane z nią powikłanie.

Odpowiednie dzienne ilości dawki obejmują 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 i 4,5 mg monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu.

W dalszym wykonaniu, kompozycja według wynalazku jest podawana w terapii skojarzonej z jednym lub więcej dodatkowymi lekami lub prolekami. Określenie terapia skojarzona w niniejszym zgłoszeniu oznacza tryb leczenia, w którym środek dostarczony przez kompozycję według wynalazku i drugi środek są podawane pojedynczo lub razem, kolejno lub równocześnie, w taki sposób, by dostarczyć korzystny efekt współdziałania tych środków terapeutycznych. Taki korzystny efekt może obejmować, lecz nie jest ograniczony do, współdziałania farmakokinetycznego lub farmakodynamicznego środków terapeutycznych.

PL 215 587 B1

Terapia skojarzona może np. umożliwić podawanie niższej dawki jednego lub obydwu środków niż byłyby normalnie podawane podczas monoterapii, zatem obniżając ryzyko lub występowanie niekorzystnych efektów związanych z wyższymi dawkami. Alternatywnie, terapia skojarzona może prowadzić do zwiększonego efektu terapeutycznego przy normalnej dawce każdego środka w monoterapii. Terapia skojarzona w niniejszym zgłoszeniu w zamierzeniu nie obejmuje podawania dwóch lub więcej środków terapeutycznych jako części oddzielnych trybów monoterapii, które przy tym i dowolnie prowadzą do leczenia sekwencyjnego lub równoczesnego.

Kompozycje według wynalazku mogą być szczególnie przydatne w terapiach skojarzonych szczególnie tam, gdzie drugi środek jest tym, który jest lub może być podawany raz dziennie. Występują znaczące korzyści co do wygody i zdyscyplinowania chorego, gdy obydwa składniki terapii skojarzonej można podawać w tym samym czasie i z tą samą częstością. Ma to szczególnie miejsce w przypadku pacjentów geriatrycznych lub cierpiących na osłabienie pamięci.

W przypadku podawania równocześnie, dwa składniki terapii skojarzonej można podawać w oddzielnych formach dawkowania lub we wspólnym preparacie, tj., w pojedynczej formie dawkowania. W przypadku podawania kolejno lub w oddzielnych formach dawkowania, drugi środek można podawać dowolną odpowiednią drogą i jakakolwiek farmaceutycznie dopuszczalną formą dawkowania, np. drogą i/lub w postaci dawkowania innej niż obecna kompozycja. W korzystnym wykonaniu, obydwa składniki terapii skojarzonej są zestawione razem w pojedynczej formie dawkowania.

Przykłady

P r z y k ł a d 1

Wytrzymałość na rozciąganie sześciu handlowo otrzymanych partii preżelatynizowanej skrobi oznaczono stosując procedurę próby trójosiowej wytrzymałości na rozciąganie opisaną w niniejszym zgłoszeniu powyżej. Dane wytrzymałości na rozciąganie przy frakcji ciała stałego 0,8 przedstawiono w Tablicy 1.

T a b l i c a 1.

Wytrzymałość na rozciąganie próbek preżelatynizowanej skrobi przy frakcji ciała stałego 0,8 (procedura próby trójosiowej)

Partia	Wytrzymałość na rozciąganie (kN cm^-2)
1	0,323
2	0,220
3	0,074
4	0,119
5	0,287
6	0,236

Zaobserwowano znaczne różnice wytrzymałości na rozciąganie preżelatynizowanych skrobi, -2 sięgające od 0,074 do 0,323 kN cm^-2. Partie 3 i 4, wykazujące najniższe wartości wytrzymałości na rozciąganie, pochodziły od jednego wytwórcy. Partie 1, 5 i 6, wykazujące najwyższe wartości wytrzymałości na rozciąganie, pochodziły od drugiego wytwórcy. Partia 2, wykazująca pośrednią wartość wytrzymałości na rozciąganie, pochodziła od trzeciego wytwórcy.

P r z y k ł a d 2

Wytrzymałość na rozciąganie tych samych sześciu partii preżelatynizowanej skrobi oznaczono następującą uproszczoną procedurą próby.

Wytworzono wypraski z każdej partii skrobi na prasie Carver, Model 3888. 1DT0000 wyposażonej w płaskie oprzyrządowanie 10/32 cala (0,7 cm), przy siłach ściskania 1000, 1500, 2000 i 3000 Ibf (4,45, 6,67, 8,90 i 13,34 kN), dla czasu przebywania 4 sekundy lub 90 sekund. Wypraski dodatkowych trzech partii preżelatynizowanej skrobi (Partie 7,8 i 9), od tego samego wytwórcy co partie 3 i 4, wytworzono stosując jedynie czas przebywania 90 sekund. Ciężar i grubość każdej wypraski zmierzono (średnica była równa średnicy oprzyrządowania), by umożliwić obliczenie gęstości pozornej. Gęstość bezwzględną każdej partii skrobi zmierzono za pomocą piknometrii hel-powietrze. Frakcje ciała stałego obliczono jako stosunek gęstości pozornej do bezwzględnej.

Twardość (siła wymagana, by spowodować zgniatanie) każdej wypraski oznaczono stosując aparat do pomiaru twardości Key HT 500. Wytrzymałość na rozciąganie obliczono z tej siły i wymiarów wypraski, stosując równanie

PL 215 587 B1 στ = 2F/rcDH jak opisano w niniejszym zgłoszeniu powyżej.

Wykonano analizę regresji, by oznaczyć zależność wytrzymałości na rozciąganie względem każdej partii skrobi, i obliczono wytrzymałość na rozciąganie przy standaryzowanej frakcji ciała stałego 0,8. Dane przedstawiono w Tablicy 2.

T a b l i c a 2.

Wytrzymałość na rozciąganie próbek preżelatynizowanej skrobi we frakcji ciała stałego 0,8 (uproszczona procedura próby wynalazku)

Partia	Wytrzymałość na rozciąganie (kN cm^-2)
	Czas przebywania 4s	Czas przebywania 90s
1	0,301	0,306
2	0,227	0,191
3	0,092	0,085
4	0,134	0,096
5	0,316	0,277
6	0,333	0,242
7	b.d.	0,087
8	b.d.	0,088
9	b.d.	0,172

Korelację wytrzymałości na rozciąganie zmierzoną w uproszczonej próbie stosując czas przebywania 4 sekundy (ten Przykład) z wytrzymałością na rozciąganie zmierzoną przez procedurę próby trójosiowej z Przykładu 1 przedstawiono graficznie na Fig. 1.

Korelację wytrzymałości na rozciąganie zmierzoną w uproszczonej próbie stosując czas przebywania 90 sekund (ten Przykład) z wytrzymałością na rozciąganie zmierzoną procedurą próby trójosiowej z Przykładu 1 przedstawiono graficznie na Fig. 2.

Obydwa czasy przebywania wykazały silną korelację, lecz korelacja była szczególnie bliska w przypadku, gdy uproszczoną próbę wykonano przy czasie przebywania 90 sekund. Wnioskuje sie, że uproszczona próba, taka jak opisana w niniejszym zgłoszeniu, może być stosowana, by oszacowywać wytrzymałość na rozciąganie partii skrobi w celu przewidywania czy ta partia skrobi będzie odpowiednia do wytwarzania preparatu tabletki o ciągłym uwalnianiu według niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d 3

Wytworzono tabletki o ciągłym uwalnianiu maleinianu sumanirolu o składzie podanym w Tablicy 3. Moc tabletki w mg jest wyrażona w odniesieniu do sumanirolu-zasady.

T a b l i c a 3.

Skład tabletek maleinianu sumanirolu z Przykładu 3

Składnik	Moc tabletki
	0,5	1	2	4	8	8	12	24
	Ilość (% wag.)
Sumanirolu maleinian	0,23	0,45	0,9	1,8	3,6	3,6	5,4	10,9
HPMC typ 2208, 4000 mPas	35,00	35,00	35,0	35,0	35,0	35,0	35,0	35,0
Preżelatynizowana skrobia	63,87	63,65	63,2	62,3	60,5	60,0	58,2	52,5
Krzemionka koloidalna	0,40	0,40	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Stearynian magnezu	0,50	0,50	0,5	0,5	0,5	1,0	1,0	1,0

Wszystkie składniki oprócz substancji poślizgowej (stearynian magnezu) przesiano, by usunąć zbrylenia i zmieszano starannie w mieszarce o niskiej sile ścinania pracując przy 24 obr/min przez 10-30 minut. Następnie substancję poślizgową przesiano do mieszarki i materiały mieszano przez

PL 215 587 B1 dalsze 2-5 minut. Uzyskaną mieszaninę z substancjami poślizgowymi tłoczono do poduszkokształtnych tabletek 350 mg stosując tabletkarkę Kilian S 100.

P r z y k ł a d 4

Tabletki podobne do tych z Przykładu 3 wytwarzano stosując preżelatynizowane skrobie z partii 1-6 zbadanych w Przykładach 1 i 2. Oznaczono maksymalną twardość tabletek otrzymywanych z każdej z partii preżelatynizowanej skrobi.

Maksymalną twardość skorelowano z wytrzymałością na rozciąganie użytej partii preżelatynizowanej skrobi, zmierzoną w uproszczonej próbie z Przykładu 2 stosując czas przebywania 90 sekund. Wyniki podano na Fig. 3. Korelacja była zasadniczo liniowa.

W kolejnych próbach zastosowano tabletki o różnej twardości jako rdzenie do powlekania i badano na odporność na erozje podczas operacji powlekania o dużej szybkości. Ustalono, że rdzenie tabletek o twardości co najmniej około 24 SCU (około 17 kp) mają dopuszczalną odporność na erozje.

Jak przedstawiono na Fig. 3, ten stopień twardości jest osiągalny stosując preżelatynizowaną skrobię -2 o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2.

Preżelatynizowane skrobie z partii 3 i 4 były nieodpowiednie, miały wytrzymałość na rozciąga-2 nie mniej niż około 0,15 kN cm^-2 i dawały tabletki o maksymalnej twardości nie większej niż około 20 SCU (około 14 kp).

P r z y k ł a d 5

Wytworzono tabletki o ciągłym uwalnianiu dichlorowodorku pramipeksolu o składach podanych w Tablicy 4.

T a b l i c a 4.

Skład tabletki dichlorowodorku pramipeksolu z Przykładu 5

Składnik	Ilość (mg)
Monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu	0,375	0,75	1,5	3,0	4,5	0,375	0,375	4,5
HPMC typ 2208, 4000 mPa s	140,0	140,0	140,0	140,0	140,0	70,0	157,5	157,5
Preżelatynizowana skrobia	206,5	206,1	205,4	203,9	202,4	101,5	189,0	184,9
Krzemionka koloidalna	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Stearynian magnezu	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75
Ogółem	350	350	350	350	350	175	350	350

Tabletki wytwarzano sposobem postępowania opisanym w Przykładzie 3, stosując preżelatyni-2 zowaną skrobię o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2.

P r z y k ł a d 6

Wytworzono tabletki powlekane o ciągłym uwalnianiu dichlorowodorku pramipeksolu o składzie podanym w Tablicy 5.

T a b l i c a 5.

Skład tabletek powlekanych z Przykładu 6

Składnik	ilość(mg)
Monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu	0,375
HPMC typ 2208, 4000 mPas	140,0
Preżelatynizowana skrobia	206,5
Krzemionka koloidalna	1,4
Stearynian magnezu	1,75
Ogółem rdzeń	350
materiał powłokowy oparty na etylocelulozie (Surelease®)	7,88
Materiał powłokowy oparty na HPMC (Opadry®)	2,63
Ogółem powłoka	10,5

PL 215 587 B1

Rdzenie tabletek wytwarzano dokładnie jak w Przykładzie 5, stosując preżelatynizowaną skrobię -2 o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2. Roztwór powlekający wytwarzano następująco. Materiał Opadry® oparty na HPMC w ilości 6,004 g dodano do 106,682 g wody i mieszano przez 45 minut uzyskując mieszaninę HPMC. Następnie do mieszaniny HPMC dodano 72,045 g Surelease® materiału opartego na etylocelulozie i mieszano przez dalsze 30 minut uzyskując roztwór powlekający.

Roztwór powlekający naniesiono na rdzenie tabletek w ilości zapewniającej 3% wzrostu ciężaru. Uzyskane tabletki powlekane utrwalono stosując 12-calowy (około 30-cm) bęben do powlekania Vector LCDS lub 24-calowy (około 60-cm) Thomas Accela-Coata przez około 15 minut w temperaturze złoża co najmniej około 70°C. Po utrwaleniu, temperaturę obniżono przez okres około 8 minut do temperatury na wylocie około 45°C.

P r z y k ł a d 7

Wytworzono tabletki powlekane o ciągłym uwalnianiu dichlorowodorku pramipeksolu o składzie podanym w Tablicy 6.

T a b l i c a 6.

Kompozycja tabletek powlekanych z Przykładu 7

Składnik	ilość(mg)
Monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu	0,375
HPMC typ 2208, 4000 mPa s	140,0
Preżelatynizowana skrobia	206,5
Krzemionka koloidalna	1,4
Stearynian magnezu	1,75
Ogółem rdzeń	350
Materiał powlekający oparty na etylocelulozie (Surelease®)	8,4
Materiał powlekający oparty na HPMC (Opadry®)	2,1
Ogółem powłoka	10,5

Rdzenie tabletek wytwarzano dokładnie jak w Przykładzie 5, stosując preżelatynizowaną skro-2 bię o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2. Roztwór powlekający wytwarzano następująco. Materiał powlekający oparty na HPMC (Opadry®) w ilości 4,801 g dodano do 103,041 g wody i mieszano przez 45 minut otrzymując mieszaninę HPMC. Następnie, 76,819 g materiału powlekającego opartego na etylocelulozie (Surelease®) dodano do mieszaniny HPMC i mieszano przez dalsze 30 minut otrzymując roztwór powlekający.

Powlekanie do 3% wzrostu ciężaru i utrwalenie tabletek powlekanych wykonano dokładnie jak w Przykładzie 6.

P r z y k ł a d 8

Wytworzono tabletki powlekane o ciągłym uwalnianiu dichlorowodorku pramipeksolu o składzie podanym w Tablicy 7.

T a b l i c a 7.

Skład tabletek powlekanych z Przykładu 8

Składnik	ilość(mg)
1	2
Monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu	0,375
HPMC typ 2208, 4000 mPa s	140,0
Preżelatynizowana skrobia	206,5
Krzemionka koloidalna	1,4
Stearynian magnezu	1,75
Ogółem rdzeń	350

PL 215 587 B1 cd. tabeli 7

1	2
Materiał powlekający oparty na etylocelulozie (Surelease®)	13,13
Materiał powlekający oparty na HPMC (Opadry®)	4,38
Ogółem powłoka	17,5

Rdzenie tabletek wytwarzano dokładnie jak w Przykładzie 5, stosując preżelatynizowane skro-2 bie o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2. Roztwór powlekający wytwarzano następująco. Materiał powlekający oparty na HPMC (Opadry®) w ilości 10,003 g dodano do 177,737 g wody i mieszano przez 45 minut otrzymując mieszaninę HPMC. Następnie 120,03 g materiału powlekającego opartego na etylocelulozie (Surelease®) dodano do mieszaniny HPMC i mieszano przez dalsze 30 minut otrzymując roztwór powlekający.

Powlekanie do 3% wzrostu ciężaru i utrwalenie tabletek powlekanych wykonano dokładnie jak w Przykładzie 6. Po tym pierwszym etapie utrwalenia, powlekanie powtórzono uzyskując całkowity wzrost ciężaru tabletek około 5%, a następnie wykonano utrwalenie przez około 15 minut w temperaturze złoża co najmniej około 70°C. Po utrwaleniu, temperaturę obniżono przez okres około 8 minut do temperatury na wylocie około 45°C.

P r z y k ł a d 9

Wytworzono tabletki powlekane o ciągłym uwalnianiu dichlorowodorku pramipeksolu o składzie podanym w Tablicy 8.

T a b l i c a 8.

Skład tabletek powlekanych z Przykładu 9

Składnik	Ilość (mg)
Monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu	0,375
HPMC typ 2208, 4000 mPa s	140,0
Preżelatynizowana skrobia	206,5
Krzemionka koloidalna	1,4
Stearynian magnezu	1,75
Ogółem rdzeń	350
Materiał powlekający oparty na etylocelulozie (Surelease®)	14,0
Materiał powlekający oparty na HPMC (Opadry®)	3,5
Ogółem powłoka	17,5

Rdzenie tabletek wytwarzano dokładnie jak w Przykładzie 5, stosując preżelatynizowane skrobie -2 o wytrzymałości na rozciąganie co najmniej około 0,175 kN cm^-2. Roztwór powlekający wytwarzano następująco. Materiał powlekający oparty na HPMC (Opadry®) w ilości 8,002 g dodano do 171,735 g wody i mieszano przez 45 minut otrzymując mieszaninę HPMC. Następnie, 128,032 g materiału powlekającego opartego na etylocelulozie (Surelease®) dodano do mieszaniny HPMC i mieszano przez dalsze 30 minut uzyskując roztwór powlekający.

Powlekanie do 5% całkowitego wzrostu ciężaru i utrwalenie tabletek powlekanych wykonano dokładnie jak w Przykładzie 8.

P r z y k ł a d 10

Profile rozpuszczania tabletek dichlorowodorku pramipeksolu 0,375 mg każdego z Przykładów 5, 6 i 9 określono w standardowej próbie rozpuszczania in vitro USP w następujących warunkach. Zastosowano aparat 1 USP do mieszania ośrodka rozpuszczania (900 ml 0,05 M buforu fosforanowego o pH 6,8) przy prędkości obrotowej trzpienia 100 obr/min w temperaturze 37°C.

Dane podano na Fig. 4. Niepowlekana tabletka z Przykładu 5 i tabletka z Przykładu 6 z 3% powłoką zawierającą 25% poroforu wykazywały bardzo podobne całkowite profile rozpuszczania. Przy bliższym zbadaniu jednak zauważono, że niepowlekana tabletka z Przykładu 5 wykazała szybsze początkowe rozpuszczanie tak, że w czasach pobierania próbek 1 godz. i 2 godz. procent rozpuszczenia był większy niż w przypadku tabletki powlekanej z Przykładu 6. Np. po 1 godz., powlekana tabletka z Przykładu 6 wykazała jedynie 11% rozpuszczenia, podczas gdy niepowlekana tabletka

PL 215 587 B1 z Przykładu 5 wykazała 15% rozpuszczenia. Podobnie, po 2 godz., powlekana tabletka z Przykładu 6 wykazała nie więcej niż 20% rozpuszczenia, podczas gdy niepowlekana tabletka z Przykładu 5 wykazała 24% rozpuszczenia.

Rozpuszczanie tabletki z Przykładu 9 o 5% powłoki zawierającej 20% poroforu wykazało profil rozpuszczania znacznie wolniejszy niż każdej z tabletek z Przykładu 5 lub z Przykładu 6.

P r z y k ł a d 11

Badania in vivo prowadzono na zdrowych ochotnikach ludzkich w celu oszacowania biodostępności pramipeksolu w postaci 0,375 mg tabletek z Przykładów 5, 6 i 9 o ciągłym lub przedłużonym uwalnianiu (XR) przez porównanie z referencyjnym podawaniem szybko uwalniających (IR) tabletek dichlorowodorku pramipeksolu oraz w celu ocenienia bezpieczeństwa pramipeksolu, gdy jego profil absorpcji jest zmieniony, jak to ma miejsce w tych tabletkach o przedłużonym uwalnianiu.

Metoda

Badanie przebiegało według otwartego 4-drożnego randomizowanego projektu krzyżowego i było prowadzone na zdrowych ochotnikach męskich i żeńskich w wieku od 18 do 55 lat. W trakcie przebiegu badania, które było prowadzone w jednym ośrodku, ochotnicy otrzymywali każde z czterech podawań. Ogółem zakwalifikowano 12 ochotników. Ochotnicy nie przyjmowali pokarmów przez noc, a następnie otrzymali doustną dawkę 0,375 mg monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu. W przypadku preparatu IR, którym były tabletki Miarapex® ,trzy równo podzielone dawki po 0,125 mg każda podawano w odstępach 8-godzinnych, począwszy od godzin rannych. W przypadku preparatów XR z Przykładów 5, 6 i 9 pojedynczą tabletkę 0,375 mg podawano w godzinach rannych. Próbki krwi pobierano w okresie czasu wynoszącym 48 godzin w celu oszacowania PR. Niekorzystne działania uboczne rejestrowano w tym samym 48-godzinnym okresie czasu.

Stężenia pramipeksolu w osoczu oceniono ilościowo za pomocą metody HPLC-MS/MS, zwalidowanej w zakresie 0,05-15 ng/ml. Wszystkie oznaczenia analityczne spełniały bioanalityczne kryteria akceptacji w odniesieniu do wzorców kalibracji i kontroli jakości. Próbki przed analizą nie były rozcieńczane, ponieważ wszystkie stężenia próbek znajdowały sie w granicach oceny ilościowej.

Parametry PK pramipeksolu oszacowano metodami niekompartmentowymi, stosując program regresji nieliniowej Kinetika (Innaphase). Do analizy danych wykorzystano poszczególne dane stężenia w osoczu i bieżące punkty czasowe pobierania krwi dla każdego ochotnika. Stężenia w osoczu poniżej granicy oznaczalności we wczesnych punktach czasowych ustalono na poziomie zerowym, podczas gdy te w fazie końcowej były wyłączone z analizy.

Dane absorpcji in vivo dla pramipeksolu otrzymano sposobem dekonwolucji przy użyciu programu Kinetika. Aby wykonać tą analizę danych najpierw wykonano dopasowanie danych dla pramipeksolu z podawania referencyjnego do jednokompartmentowego modelu dyspozycji PK z absorpcją pierwszego rzędu. Na podstawie tego dopasowania, wykonano symulacje stężeń pramipeksolu w osoczu dla 0,375 mg dożylnej jednej dużej dawki pramipeksolu. Te symulowane stężenia pramipeksolu wykorzystano w procedurze dekonwolucji.

Korelacje in vitro/in vivo dla każdej z formulacji XR pramipeksolu sprawdzono poprzez ocenę liniowej zależności absorpcji in vivo w funkcji uwalniania in vitro.

Przewidywanie średnich stężeń w stanie stacjonarnym na podstawie powtórzonego codziennego dawkowania wykonano przez interpolowanie godzinnych stężeń z obserwowanych danych stężenie/czas dla pojedynczych ochotników, a następnie zgodnie z zasadą superpozycji, oszacowując stężenia podczas 6-dniowego dawkowania. Oceny okresu półtrwania uzyskane z tego badania, które były zgodne z wartościami podanymi wcześniej, wskazują, że stan stacjonarny można osiągnąć w 4-tym dniu. Parametry stanu stacjonarnego T_max, C_max, C_min, AUC_0-T, C_avg, (obliczone jako AUC_0-24/t) i FR (stosunek zmienności, obliczony jako (C_max-C_min)/C_avg również oszacowano podczas tego badania.

Wyniki

Z 12 zakwalifikowanych ochotników, 10 zakończyło badanie. Dwóch ochotników wykluczono przed podaniem referencyjnym, dlatego ich dane nie zostały włączone do analizy PK.

Średnie stężenia pramipeksolu w osoczu po 48-godzinym okresie oceny pokazano na Fig. 5. Oceny PK pochodzące z indywidualnych danych ochotników zamieszczono w tablicy 9.

PL 215 587 B1

T a b l i c a 9.

Parametry PK (średnia ± odchylenie standardowe)

Parametr	Tabletka IR Mirapex®ⁱ	Tabletki XR
Przykład 5	Przykład 6	Przykład 9
AUCo-, (ng. h/ml)	9,93±3,05	9,05±3,24	9,66±2,91	8,91±4,15
AUCo-48 (ng. h/ml)	8,60±2,63	7,76±2,83	7,60±2,00	7,07±2,77
Cmax (ng/ml)	0,433±0,083*	0,332±0,076	0,282±0,069	0,242±0,062
^Tmax^(h)	15,9±3,5*	6,2±2,0	12,0±5,3	15,6±6,2
Ti/2(h)	9,1±2,6	11,4±4,1	11,9±2,8	12,1±6,0

*) osiągnięte po trzeciej tabletce 0,125 mg

Średnie kumulatywne dane absorpcji (do 24 godzin) dla tabletek XR pokazano w Tablicy 10, łącznie z odpowiadającymi im danymi uwalniania in vitro z Przykładu 10.

T a b l i c a 10.

Dane in vitro uwalniania i in vivo absorpcji dla tabletek XR

Czas (h)	Przykład 5	Przykład 6	Przykład 9
% uwaln. (in vitro)	% abs. (in vivo)	% uwaln. (in vitro)	% abs. (in vivo)	% uwaln. (in vitro)	% abs. (in vivo)
0	0	0,0	0	0,0	0	0,0
1	15	10,6	11	3,3	2	0,0
2	24	21,1	20	13,2	7	0,5
4	36	43,2	34	30,0	20	15,0
6	47	52,3	46	39,4	31	23,9
8	55	57,8	55	45,6	41	29,6
12	69	68,6	70	57,1	56	41,6
16	79	75,5	80	67,4	69	51,1
24	90	83,6	92	83,2	85	64,8

Wykresy korelacji in vivo /in vitro na podstawie danych Tablicy 7 pokazano na Fig. 3-5 dla tabletek XR z Przykładów 1, 2 i 5, odpowiednio.

Oszacowane parametry PK obliczone z przewidywanych stężeń w stanie stacjonarnym podano w Tablicy 11.

T a b l i c a 11.

Oszacowane parametry PK w stanie stacjonarnym (średnia ± odchylenie standardowe)

Parametr	Tabletka IR Mirapex®	Tabletki XR
Przykład 5	Przykład 6	Przykład 9
^T max ^(h) )		5,4 ± 1,9	5,6 ± 1,3	8,0 ± 2,8
Cmax (ng/ml)	0,53 ± 0,13	0,49 ± 0,15	0,48 ± 0,14	0,41 ± 0,14
Cmin ( ng/ml)	0,29 ± 0,14	0,22 ± 0,12	0,27 ± 0,11	0,25 ± 0,15
Cavg (ng/ml)	0,40 ± 0,13	0,36 ± 0,14	0,38 ± 0,12	0,34 ± 0,15
AUC0-, (ng.h/ml	9,63 ± 3,12	8,66 ± 3,29	9,00 ± 2,92	8,06 ± 3,52
FR	0,66 ± 0,22	0,87 ± 0,31	0,61 ± 0,18	0,62 ± 0,45

Ochotnicy wykluczeni z badania doświadczali nie będącego poważnym efektu ubocznego podciśnienia ortostatycznego. Ochotnicy ci otrzymali leczenie tabletką XR z Przykładu 1, gdy wystąpił u nich efekt uboczny.

PL 215 587 B1

Nie zanotowano w trakcie badania żadnych poważnych niekorzystnych działań ubocznych. Najczęściej występującym efektem było podciśnienie ortostatyczne; za wyjątkiem dwóch przypadków wszystkie miały charakter przejściowy. Liczbę pojedynczych efektów ubocznych nie będących poważnymi zanotowanych w każdym rodzajów podawań zamieszczono w tablicy 12.

T a b l i c a 12.

Liczba zanotowanych efektów ubocznych nie będących poważnymi.

	Tabletka IR Mirapex®	Tabletki XR
Przykład 5	Przykład 6	Przykład 9
Liczba ochotników	10	12	11	10
Wszystkie zdarzenia	9	17	8	5
Podciśnienie ortostatyczne	1	5	2	1

Dyskusja

Profil średniego stężenia pramipeksolu w osoczu pokazany na Fig. 5. jasno wskazuje, że tabletki z Przykładów 5, 6 i 9 skutecznie wydłużyły uwalnianie pramipeksolu względem tabletki IR. Tabletki XR z Przykładów 5 i 6 wykazują opóźnienie około 1 godziny w początku absorpcji, podczas gdy w przypadku tabletki XR z Przykładu 9 poziomy pramipeksolu zdolne do oszacowania ilościowego nie były obserwowane do 3 godzin po podaniu.

Pochodne parametry PK podane w Tablicy 9, w szczególności dane Cmax i Tmax, wskazują, że z tabletek XR tabletka z Przykładu 5 wykazywała najszybszą absorpcję, podczas gdy tabletka z Przykładu 9 wykazywała najwolniejszą absorpcję, tabletka z Przykładu 6 wykazywała pośrednie zachowanie.

Względnie wysokie występowanie niepoważnych efektów ubocznych związanych z tabletką z Przykładu 5 sugeruje, że względnie szybkie uwalnianie pramipeksolu z tego preparatu, prowadzące do względnie wysokiej wartości Cmax wpływa szkodliwie na profil bezpieczeństwa takiego preparatu. Z drugiej strony, tabletki z Przykładów 6 i 9 wykazują bezpieczny profil, który jest co najmniej tak korzystny jak w przypadku tabletki IR podawanej trzy razy dziennie. Jak pokazano w Tablicy 11, przewidywany stosunek zmienności był także największy dla tabletki z Przykładu 5. Jak pokazano na Fig. 6-8, silna korelacja in vitro/in vivo występuje w przypadku każdego preparatu. Zaskakująco jednakże, dane uwalniania in vitro nie różnicują w sposób klarowny niepowlekanej tabletki z Przykładu 5 i powlekanej tabletki z Przykładu 6, za wyjątkiem jak pokazano wyżej, najkrótszych czasów próbkowania.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletki doustnej, zabierająca rozpuszczalną w wodzie sól pramipeksolu w ilości od 0,1 do 10 mg na tabletkę, wyrażone jako równoważnik monohydratu dichlorowodorku pramipeksolu, znamienna tym, że sól zdyspergowana jest w matrycy zawierającej:

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że skrobia jest obecna w ilości od 40% do 70%, korzystnie od 45% do 65% wagowych.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że polimerem hydrofilowym jest hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

4. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że polimer hydrofilowy jest obecny w ilości od 30% do 60%, korzystnie od 35% do 50% wagowych.

5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że sól pramipeksolu ma rozpuszczalność nie mniejszą niż 50 mg/ml, korzystnie nie mniejszą niż 100 mg/ml.

PL 215 587 B1

6. Kompozycja według jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że sól pramipeksolu jest dichlorowodorkiem.

7. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawartość pramipeksolu wynosi od 0,2 do 6 mg, a korzystniej od 0,3 do 5 mg na tabletkę, wyrażone jako równoważne monohydratowi dichlorowodorku pramipeksolu.

8. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że ponadto obejmuje powłokę na tabletce.

9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że powłoka jest warstwą kontrolującą uwalnianie.

10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że warstwa kontrolująca uwalnianie stanowi od 1% do 15% wagowych masy tabletki.

11. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że powłoka jest powłoką niefunkcyjną.

12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka ma rdzeń zawierający monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości 0,375 mg, albo 0,75 mg, albo 1,5 mg, albo 3 mg, albo

4,5 mg, zdyspergowany w matrycy obejmującej (a) HPMC typu 2208 w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do masy tabletki, oraz (b) preżelatynizowaną skrobię o wytrzymałości na rozciąganie wynoszącej co najmniej 0,15 kN cm^-2, przy frakcji ciała stałego wynoszącej 0,8, w ilości od 45% do 65% wagowych w stosunku do masy tabletki, gdzie wytrzymałość na rozciąganie mierzy się według trójosiowego testu rozciągania, przy czym wspomniany rdzeń jest otoczony powłoką, która stanowi od 2% do 7% wagowych masy tabletki i obejmuje oparty na etylocelulozie składnik hydrofobowy lub nierozpuszczalny w wodzie oraz oparty na HPMC składnik porotwórczy, w ilości od 10% do 40% wagowych w stosunku do masy składnika opartego na etylocelulozie.