NO334298B1 - Tablettpreparat med forlenget frigjøring av pramipexol - Google Patents

Abstract

Farmasøytisk preparat med langvarig frigjøring, i form av en oralt avleverbar tablett, omfatter et vannløselig salt av pramipexol, dispergert i en matriks omfattende en hydrofil polymer og en stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,15 kN cm-2 ved en faststoff -fraksjon som er representativ for en tablett.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tablettutformninger, og mer spesielt et

tablettpreparat med langvarig frigjøring for oral avgivelse av et vannløselig medikament eller prodroge, eksemplifisert ved pramipexol-dihydroklorid.

Mange aktive farmasøytiske midler, innbefattende medikamenter og prodroger, er blitt utformet som oralt avleverbare doseringsformer som gir langvarig frigjøring (ellers kjent som langsom frigjøring eller forlenget frigjøring) av slike midler over et tidsrom som er effektivt til å muliggjøre administrering én gang daglig. Et velkjent system for utforming av slike doseringsformer innbefatter en matriks omfattende en hydrofil polymer hvor midlet er dispergert; midlet frigjøres over et tidsrom i gastrointestinaltraktus ved oppløsing eller erodering av matriksen. Doseringsformer med langvarig frigjøring omfattende et slikt matrikssystem fremstilles hensiktsmessig som komprimerte tabletter, beskrevet her i dokumentet som "matrikstabletter".

Medikamenter og prodroger med forholdsvis høy løselighet i vann, for eksempel en løselighet på ca. 10 mg/ml eller høyere, representerer utfordringer for utformeren som ønsker å tilveiebringe en doseringsform med langvarig frigjøring, og jo høyere løseligheten er, jo større er utfordringene. Disse utfordringer er grundig illustrert når det gjelder pramipexol-dihydroklorid, som har en løselighet i vann på ca. 200 mg/ml.

Pramipexol (I) er en dopamin-D2-reseptor-agonist egnet ved behandling av Parkinsons sykdom. Pramipexol som dets dihydrokloridsalt er kommersielt tilgjengelig i USA som Mirapex®-tabletter fra Pharmacia & Upjohn. Disse er tabletter med umiddelbar frigjøring i styrker på 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg og 1,5 mg, utformet for oral administrering av en enkelt tablett tre ganger pr. dag for tilveiebringelse av en daglig dose på 0,375-4,5 mg. Se Physicians' Desk Reference 57. utgave (2003), 2768-2772. Doser her er uttrykt i mengder av pramipexoldihydroklorid-monohydrat dersom ikke annet er spesifisert; 1,0 mg pramipexoldihydroklorid-monohydrat er ekvivalent med ca. 0,7 mg pramipexol-base.

Et doseringsregime tre ganger daglig for pramipexoldihydroklorid-tabletter med umiddelbar frigjøring tolereres godt, men pasientens velbefinnende ville bli sterkt forbedret hvis et regime én gang daglig var mulig. I denne forbindelse skal det bemerkes at den primære indikasjon for medikamentet, Parkinsons sykdom, er en lidelse som blir mer alminnelig utbredt med alderen, og som ofte er ledsaget av nedsatt hukommelse. Et én gang daglig-regime ville være spesielt anvendelig til forbedring av velbefinnendet hos eldre pasienter.

Det er funnet av de nærværende oppfinnere at utforming av pramipexol-dihydroklorid i en hydrofil matrikstablett vanligvis er utilstrekkelig til å gi langvarig frigjørings-egenskaper i overensstemmelse med dosering én gang daglig. Frigjøringskarakteristikaene kan modifiseres ytterligere ved at tabletten belegges med et belegg for langvarig frigjøring. Et slikt belegg omfatter typisk en hydrofob polymer og en hydrofil poredanner.

Behovet for å påføre et belegg over matrikstabletten gir opphav til ytterligere problemer. De ytterligere håndteringsoperasjoner som inngår i et beleggingstrinn, fordrer en tilstrekkelig grad av tabletthardhet til å unngå tablett-brekkasje og/eller -slitasje under disse operasjoner, spesielt i en høyhastighets-fremstillingssituasjon.

Det har vist seg å være vanskelig å utforme en tablett med en egnet kombinasjon av langvarig frigjørings- og håndteringsegenskaper, hvor medikamentet har forholdsvis høy løselighet, noe som er tilfellet for pramipexol-dihydroklorid.

US-patent nr. 6 197 339 beskriver en tablett med langvarig frigjøring,

omfattende (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-kinolin-2(1H)-on-(Z)-2-butendioat (1:1) (sumanirolmaleat) i en matriks omfattende hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) og stivelse. Tabletten er beskrevet å være nyttig ved behandling av Parkinsons sykdom. Stivelsestyper beskrevet å være egnet i nevnte patent

innbefatter pregelatinert stivelse.

US-patent nr. 5 458 887 beskriver en tablett med regulert frigjøring, omfattende en osmotisk kjerne som består av et medikament i blanding med en vann-svellbar komponent så som HPMC eller polyetylenoksid, og et belegg som omfatter en vannbestandig polymer og en mindre mengde av en vannløselig forbindelse som virker som poredanner. Ved dannelse av porer i belegget ved oppløsing av den vannløselige forbindelse sies det at det vann-svellbare middel utvider kjernen og gir en medikament-rik overflate i kontakt med gastrointestinalt fluid.

US-patent nr. 5 656 296 beskriver en dobbeltregulerings-utformning med langvarig frigjøring, omfattende en kjerne som omfatter et medikament og en eksipiens med lavt smeltepunkt, og et belegglag over kjernen som omfatter en pH-uavhengig vann-uløselig polymer og en vannløselig filmdannende polymer.

Europeisk patentsøknad nr. EP 0 933 079 beskriver en stivelse som sies å være egnet for fremstilling av tabletter med høy hardhet, men som likevel er i stand til hurtig oppløsing i et vandig medium. Strekkfasthet for de ferdige tabletter utregnes ut fra hardheten.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et

tablettpreparat med langvarig frigjøring av et vannløselig salt av pramipexol som er egnet for oral administrering én gang daglig. Det er et ytterligere formål å tilveiebringe et slikt preparat med tilstrekkelig hardhet til å motstå en høyhastighets-tablettfremstillingsoperasjon, spesielt å motstå erosjon under påføring av et belegglag. Det er et ytterligere formål å tilveiebringe en farmasøytisk tablett omfattende et vannløselig salt av pramipexol som gir terapeutisk effekt gjennom hele dagen ved administrering én gang daglig, uten noen vesentlig øket forekomst av uheldige bivirkninger.

Det er nå tilveiebrakt et farmasøytisk preparat med langvarig frigjøring i form av en oralt avleverbar tablett omfattende et vannløselig salt av pramipexol dispergert i en matriks omfattende en hydrofil polymer og en stivelsestype med en strekkfasthet på minst 0,15 kN cm"<2>ved en faststoff-fraksjon som er representativ for tabletten. Preparatet oppviser fortrinnsvis langvarig frigjørings-egenskaper som er passende til å gi terapeutisk effektivitet ved oral administrering ikke mer enn én gang daglig til et individ som trenger det.

Det er oså tilveiebrakt et preparat som beskrevet over for behandling av Parkinson's sykdom eller en komplikasjon assosiert fra denne.

Betegnelsen "vannløselig" her i dokumentet betyr en løselighet på minst ca. 10 mg/ml. Dersom ikke annet er spesifisert, angir "løselighet" her i dokumentet en løselighet i vann ved 20-25°C ved hvilken som helst fysiologisk akseptabel pH, for eksempel ved hvilken som helst pH i området fra ca. 4 til ca. 8. Når det gjelder et salt, gjelder henvisning her i dokumentet til løselighet i vann saltet, ikke den frie baseform av pramipexol.

"Faststoff-fraksjon" er forholdet mellom absolutt og tilsynelatende tetthet av et kompakt stykke av stivelsen. Et "kompakt stykke" her i dokumentet er en komprimert tablett, fremstilt for eksempel på en tablettpresse, bestående av bare en prøve av stivelse for hvilken det er ønskelig å måle strekkfasthet. En "faststoff-fraksjon som er representativ for tabletten" er en faststoff-fraksjon valgt til å være lik faststoff-fraksjonen av tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen. En faststoff-fraksjon på fra 0,75 til 0,85, illustrerende 0,8, vil typisk bli valgt.

Betegnelsen "oralt avleverbar" her i dokumentet angir egnet for oral, innbefattende peroral og intraoral (f.eks. sublingval eller bukkal) administrering, men tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse er hovedsakelig tilpasset for peroral administrering, dvs. for svelging, typisk hele eller delte, ved hjelp av vann eller annet drikkbart fluid.

Et "individ" her i dokumentet er et dyr av hvilken som helst spesies, fortrinnsvis et pattedyr, mest foretrukket et menneske. Tilstander og forstyrrelser hos et individ for hvilket et spesielt middel her i dokumentet sies å være "indikert" er ikke begrenset til tilstander og forstyrrelser for hvilke midlet er blitt uttrykkelig godkjent av en lovgivende myndighet, men innbefatter også andre tilstander og forstyrrelser kjent for eller antatt av en lege å være mottakelig for behandling med midlet. "Behandling" her i dokumentet omfatter profylaktisk behandling dersom ikke sammenhengen krever annet. Fig. 1 er et diagram som viser forholdet mellom strekkfasthet av partier av pregelatinert stivelse, bestemt ved en test-fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen under anvendelse av en 4 sekunders holdetid (eksempel 1 her i dokumentet), og triaksial strekkfasthet. Fig. 2 er et diagram som viser forholdet mellom strekkfasthet av partier av pregelatinert stivelse, bestemt ved en test-fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen under anvendelse av en 90 sekunders holdetid (eksempel 1 her i dokumentet), og triaksial strekkfasthet. Fig. 3 er et diagram som viser sammenhengen mellom strekkfasthet av partier av pregelatinert stivelse og maksimal hardhet av tabletter inneholdende disse partier. Fig. 4 er et diagram som viser oppløsingsprofiler in vitro for tre forskjellige 0,375 mg tablettutformninger med langvarig frigjøring, av pramipexoldihydroklorid-monohydrat, som mer fullstendig beskrevet i eksempel 10. Fig. 5 er et diagram fra en PK-undersøkelse hos mennesker, som viser tidsforløpet for middel-pramipexolkonsentrasjon i plasma etter oral administrering av 0,375 mg pramipexol-dihydroklorid, enten som en 0,125 mg tablett med umiddelbar frigjøring administrert tre ganger med 8 timers mellomrom, eller som en enkelt dose på 0,375 mg av hver av tre forskjellige tabletter med langvarig frigjøring, som beskrevet mer fullstendig i eksempel 10. Fig. 6 viser in vitro/in vivo-sammenheng for 0,375 mg pramipexol-dihydroklorid-tablettene ifølge eksempel 5. Fig. 7 viser in vitro/in vivo-sammenheng for 0,375 mg pramipexol-dihydroklorid-tablettene ifølge eksempel 6. Fig. 8 viser in vitro/in vivo-sammenheng for 0,375 mg pramipexol-dihydroklorid-tablettene ifølge eksempel 9.

Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat i form av en oralt avleverbar tablett omfattende et vannløselig salt av pramipexol.

Foretrukne salter har en løselighet som ikke er lavere enn 50 mg/ml, mer foretrukket ikke lavere enn 100 mg/ml.

Det vil være klart at omtale av pramipexol eller et salt derav her i dokumentet omfatter racemater, enantiomerer, polymorfer, hydrater og solvater derav.

Pramipexol (I) anvendes fortrinnsvis i form av sin S-enantiomer, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)-benzotiazol. Et foretrukket salt av pramipexol er dihydrokloridsaltet, mest foretrukket i form av monohydratet.

Pramipexolpreparater ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis egnet for administrering ikke mer enn én gang daglig. Slike preparater er anvendelige ved behandling av hvilken som helst CNS-tilstand eller -forstyrrelse for hvilken pramipexol har terapeutisk anvendbarhet, men spesielt Parkinsons sykdom og komplikasjoner forbundet med denne.

Pramipexol og dets salter som er anvendelige her, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i og for seg er kjent, innbefattende fremgangsmåter beskrevet i patenter og annen litteratur som gjelder pramipexol.

Mengden av pramipexolsalt som finnes i et preparat ifølge oppfinnelsen, er tilstrekkelig til å gi en daglig dose i fra én til en liten mengde, for eksempel fra én til ca. 4, tabletter for administrering på én gang. Den fullstendige daglige dose avgis fortrinnsvis i en enkelt tablett.

En mengde av pramipexolsalt, uttrykt som pramipexoldihydroklorid-monohydrat-ekvivalent, på fra 0,1 til 10 mg pr. tablett, eller fra 0,05 til 5 vekt%, basert på preparatet, vil vanligvis være egnet. Fortrinnsvis er det til stede en mengde på fra 0,2 til 6 mg, mer foretrukket en mengde på fra 0,3 til. 5 mg pr.

tablett. Spesifikke doseringsmengder pr. tablett påtenkt her innbefatter 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 og 4,5 mg pramipexoldihydroklorid-monohydrat.

Et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et pramipexolsalt som definert ovenfor, dispergert i en matriks omfattende en hydrofil polymer og en stivelse med en strekkfasthet på minst 0,15 kN cm"<2>med en faststoff-fraksjon som er representativ for tabletten, for eksempel fra 0,75 til 0,85, illustrerende 0,8.

Hydrofile polymerer som er anvendelige i det foreliggende, er farmasøytisk akseptable polymere materialer med et tilstrekkelig antall og fordeling av hydrofile substitutenter så som hydroksy- og karboksygrupper til å gi hydrofile egenskaper til polymeren som helhet. Egnede hydrofile polymerer innbefatter metylcellulose, HPMC (hypromellose), karmellose-(karboksymetyl-cellulose)-natrium og karbomer (polyakrylsyre). Mer enn én slik polymer kan eventuelt anvendes.

HPMC er en foretrukket hydrofil polymer. Det er tilgjengelig forskjellige typer og kvaliteter av HPMC. Ved én utførelsesform anvendes HPMC type 2208, som fortrinnsvis oppfyller spesifikasjonene angitt i en standard-farmakopé så som USP 24. HPMC type 2208 inneholder 19-24 vekt% metoksy- og 4-12 vekt% hydroksypropoksy-substituenter. Spesielt egnede HPMC har nominell viskositet i området fra ca. 100 til ca. 10 000 mPa s; illustrerende er en egnet HPMC type 2208 en type med en nominell viskositet på ca. 4 000, med en målt viskositet på fra ca. 3 000 til ca. 5 600 mPa s. En slik HPMC er for eksempel tilgjengelig som Methocel® K4MP fra Dow Chemical Co., og hovedsakelig ekvivalente produkter er tilgjengelige fra andre fabrikanter.

Mengden av hydrofil polymer i preparatet avhenger av den spesielle polymer som velges, av det aktive farmasøytiske middel og av den ønskede langvarig frigjørings-profil. Imidlertid inngår den hydrofile polymer typisk i en mengde på fra 20 til 70 vekt%, fortrinnsvis fra 30 til 60 vekt%, og mer foretrukket fra 35 til. 50 vekt%, basert på preparatet. I det illustrerende tilfelle med HPMC type 2208 vil en egnet mengde vanligvis finnes i området fra 30 til. 60 vekt%, fortrinnsvis fra. 35 til. 50 vekt%, for eksempel ca. 40 vekt%, basert på preparatet.

Det antas, uten at man er bundet av noen teori, at funksjonen av den hydrofile polymer er at den gir forlenget og langvarig frigjøring av pramipexolen, for eksempel ved gradvis oppløsing eller erosjon av polymeren i gastrointestinaltraktus.

Stivelsestyper som er anvendelige i det foreliggende, innbefatter stivelsestyper fra hvilken som helst egnet botanisk kilde, for eksempel mais, hvete, ris, tapioka og potet. Foretrukne stivelsestyper har et forholdsvis høyt forhold mellom amylose og amylopektin, inneholdende for eksempel minst 20%, mer foretrukket minst 25%, amylose. Spesielt foretrukket er pregelatinert stivelse, som er en type modifisert stivelse som er blitt bearbeidet for å gjøre stivelsen mer flytbar og direkte komprimerbar. Delvis eller helt pregelatinerte stivelsestyper kan anvendes.

Det antas, uten at man er bundet av noen teori, at den primære funksjon hos stivelsen i et preparat ifølge oppfinnelsen er som bindemiddel. En stivelsestype som oppfyller strekkfasthetskriteriet definert her i dokumentet, kan omtales som et "superbindemiddel".

Mengden av stivelse i preparatet er typisk høyere enn det som vanligvis finnes av bindemiddel i tablettutformninger. Egnede mengder vil vanligvis finnes i området fra 25 til 75 vekt%. Mengden av stivelse er fortrinnsvis fra 40 til 70 vekt%, mer foretrukket fra. 45 til 65 vekt.%, for eksempel ca. 50 vekt.%, basert på preparatet.

Strekkfastheten av en stiveIsesprøve kan måles ved hvilken som helst egnet test. Illustrerende testmetoder er beskrevet av Hiestand & Smith (1984), Powder Technology 38, 145-159, og av Hiestand & Smith (1991) International Journal of Pharmaceutics 67, 231 -246.

Et eksempel på en strekkfasthetstest som kan anvendes (omtalt her i dokumentet som en "triaksial strekkfasthets-test"), fordrer tilbereding av en serie av kompakte stykker av stivelsesprøven, fulgt av bestemmelse av strekkfastheten for de kompakte stykker under anvendelse av et datamaskin-styrt multifunksjons-tablettestapparat (MTT). De kompakte stykker fremstilles med forskjellige grader av kompresjonskraft under tilveiebringelse av kompakte stykker med et område av faststoff-fraksjon. Siden en tablettutformning med langvarig frigjøring typisk har en faststoff-fraksjon på ca. 0,8, er det nyttig å fremstille kompakte stykker som nærmer seg en slik faststoff-fraksjon.

Absolutt tetthet av stivelsesprøven kan bestemmes under anvendelse av et helium-luft-pyknometer.

En datamaskin-kontrollert triaksial tablettpresse anvendes til fremstilling av de kompakte stykker. Spenningseffekt fra stanse- og form-lastcellene ("punch and die load cells") i tablettpressen blir først nullstilt. Stansen og formen smøres med magnesiumstearatpulver, og form-montasjen anbringes i pressen. Kompresjons-og dekompresjonsparametere velges på datamaskinen. Den ønskede mengde stivelse som skal komprimeres, veies og helles i formens hulrom. Det resulterende pulversjikt utjevnes med en spatel. Stansen innsettes i formen, og den datamaskinregulerte kompresjons/dekompresjons-syklus startes.

Umiddelbart før slutten av kompresjonsfasen registreres tykkelsen av det kompakte stykke målt ved LVDT (lineær variabel differensial-transformator). Ved slutten av kompresjonsfasen registreres den endelige kompresjonskraft målt ved spenning av stanse-lastcellen.

Ved slutten av dekompresjonsfasen trekkes stanse- og formstemplene tilbake. Det kompakte stykke fjernes fra formen og inspiseres med henblikk på defekter, så som sprekking eller fastklebing. Sprekkingen kan reduseres ved øking av dekompresjonstiden. Hvis det kompakte stykke er fritt for defekter, måles dets lengde, bredde, tykkelse og vekt for å muliggjøre utregning av tilsynelatende tetthet. Faststoff-fraksjonen utregnes ved dividering av absolutt tetthet med tilsynelatende tetthet.

Ved forberedelse av MTT for bestemmelse av strekkfasthet kjøres et egnet dataprogram. Presseinnretningen ("the platen") skrus til lastcellen i MTT, og strekkfasthets-montasjen får gli inn i MTT midt imot presseinnretningen. Lastcellesignalet overvåkes via datamaskinen, og nullforskyvningen på signalkondisjonerings-innretningen justeres under tilveiebringelse av en positiv basislinjespenning så nær null som mulig. Det velges en foroverhastighet som vil generere en tidskonstant på ca. 15 sekunder (vanligvis vil den valgte hastighet være fra ca. 0,8 til ca. 1,2 mm s"<1>).

Det kompakte stykke som skal testes, anbringes i holderen for strekkfasthetsmontasjen. Motoren settes i gang via datamaskinen, hvorved presseinnretningen styres mot det kompakte stykke til overflaten av det kompakte stykke detekteres, og presseinnretningen stoppes noen få millimeter fra det kompakte stykke. Oscilloskopet settes i gang for registrering av kraften påført på det kompakte stykke, og motoren startes på nytt. Presseinnretningen styres inn i det kompakte stykke til det påvises en sprekking, enten ved at den synes eller høres, og motoren reverseres umiddelbart.

Den høyeste trykkraft registreres fra oscilloskopsporet. Strekkfastheten utregnes ut fra den høyeste trykkraft under anvendelse av passende data-programvare.

Data avsettes fra flere kjøringer med anvendelse av kompakte stykker i et område av faststoff-fraksjoner på omkring 0,8, og strekkfasthet ved en faststoff-fraksjon på 0,8 beregnes. Hvis strekkfastheten ved en faststoff-fraksjon på 0,8 er ca. 0,15 kN cm"<2>eller høyere, anses stivelsesprøven for å være egnet for anvendelse ved fremstilling av et preparat ifølge oppfinnelsen.

Det er nå, overraskende nok, blitt oppdaget at en mye enklere test, som lettere kan tilpasses implementering innenfor en fabrikasjonsramme, kan anvendes til beregning av en stivelsesprøves strekkfasthet, spesielt til bestemmelse av om hvorvidt stivelsesprøven har en strekkfasthet på minst 0,15 kN cm"<2>ved en faststoff-fraksjon som er representativ for en ønsket langvarig frigjørings-tablett.

I henhold til denne test tilberedes kompakte stykker av stivelsesprøven på en automatisert standard-tablettpresse under et område av kompresjonskrefter. Foreksempel er en Carver-presse (f.eks. modell 3888.1 DT0000), utstyrt med innrettingsverktøy med flat overflate, med egnet diameter (f.eks. ca. 0,7 cm for et kompakt stykke på 300 mg), operert ved kompresjonskrefter på fra ca. 4 til ca. 16 kN i en holdetid på minst ca. 4 sekunder, funnet å gi tilfredsstillende resultater. Eksempelvis kan slike kompakte stykker fremstilles ved 4,45, 6,67, 8,90 og 13,34 kN). Det anvendes fortrinnsvis en holdetid på minst ca. 10 sekunder, mer foretrukket minst ca. 30 sekunder, enda mer foretrukket minst ca. 60 sekunder. Som en illustrasjon er en holdetid på 90 sekunder funnet å gi tilfredsstillende resultater. Vekt, diameter og tykkelse av hvert kompakte stykke måles nøyaktig (alternativt kan diameteren antas å være lik diameteren av innrettingsverktøyet) for å muliggjøre utregning av tilsynelatende tetthet og følgelig faststoff-fraksjon, idet absolutt tetthet er blitt målt som beskrevet ovenfor, for eksempel ved helium-luft-pyknometri.

Hardheten av hvert kompakt stykke fremstilt på denne måte bestemmes deretter ved hvilken som helst egnet tabletthardhetstest, for eksempel under anvendelse av en hardhetstestinnretning av typen Key HT 500. Hardheten er et mål for kraften som trenges for å forårsake knusing av det kompakte stykke, og uttrykkes typisk i enheter så som kilopond (kp) eller Strong-Cobb-enheter (SCU). En hardhet på ca. 10,2 kp eller ca. 14,4 SCU svarer til en kraft på 0,1 kN.

For foreliggende formål antas det at knusingsstyrke for det kompakte stykke er likeverdig med strekkfasthet. Følgelig kan strekkfasthet (aT, i kN cm"<2>) utregnes ut fra likningen

hvor F er kraften som trenges for å gi knusing (i kN), D er diameteren av det kompakte stykke (i cm) og H er tykkelsen av det kompakte stykke (i cm). Et kompakt stykke med diameter 0,7 cm og tykkelse 0,4 cm med en hardhet på 20 SCU (ekvivalent med en kraft på 0,139 kN) har for eksempel en utregnet strekkfasthet på 0,316 kN cm"<2>.

Forholdet mellom strekkfasthet og faststoff-fraksjon blir deretter fastslått for stivelsesprøven. Dette kan gjøres ved avsetting av data for strekkfasthet og faststoff-fraksjon i et diagram (faststoff-fraksjon har tendens til å øke med økende kompresjonskraft under fremstilling av det kompakte stykke) eller ved utføring av en regresjonsanalyse. Ut fra dette forhold kan strekkfasthet ved en standardisert verdi for faststoff-fraksjon beregnes. Den valgte standardiserte verdi er en verdi som er representativ for faststoff-fraksjonen av en ønsket tablett med langvarig frigjøring, f.eks. 0,8.

Hvor materialet i det kompakte stykke er pregelatinert stivelse, er det funnet at strekkfastheten bestemt i en enkel test som beskrevet umiddelbart ovenfor er overraskende nær en "sann" strekkfasthetsmåling bestemt ved den triaksiale strekkfasthets-testmetode beskrevet tidligere, som i sin tur i det vesentlige er lik metoder kjent på området, så som metoden beskrevet av Hiestand & Smith

(1984), som ovenfor.

Det er også funnet at en lengre holdetid (f.eks. 90 sekunder) ved test-fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir bedre korrelasjon med triaksial strekkfasthet enn en meget kort holdetid (f.eks. 4 sekunder). Se eksempel 1 nedenfor og fig. 1 og 2.

En spesielt foretrukket stivelse har en strekkfasthet på minst 0,175 kN cm"<2>, enda mer foretrukket minst 0,2 kN cm"<2>, ved en faststoff-fraksjon som er representativ for en ønsket langvarig frigjørings-tablett.

Selv blant kommersielt tilgjengelige pregelatinerte stivelsestyper, den foretrukne stivelsestype for anvendelse i et preparat ifølge oppfinnelsen, finnes det betydelig variasjon med hensyn til strekkfasthet. Pregelatinerte stivelsestyper som ikke oppfyller strekkfasthetskriteriet fastsatt her i dokumentet, kan ikke lett identifiseres uten testing, foreksempel ved en metode som beskrevet ovenfor. Slike pregelatinerte stivelsestyper er vanligvis uegnet for fabrikasjon i kommersiell målestokk av en matrikstablettutformning med langvarig frigjøring av et vannløselig medikament eller prodroge på grunn av et problem som angitt umiddelbart nedenfor.

En ubelagt tablett, eller en tablettkjerne før belegging, omfattende stivelse og en hydrofil polymer som funksjonerer som matriks for et vannløselig medikament eller prodroge, trenger å ha en viss minimumshardhet for å kunne være i stand til å motstå brekkasje og/eller abrasjon på grunn av mekaniske påkjenninger påført under en høyhastighets-tablettfremstillingsoperasjon (innbefattende alle trinn opp til og innbefattende fylling av tablettene i beholdere). Den minimale akseptable hardhet vil avhenge av en rekke faktorer, innbefattende graden av de mekaniske påkjenninger, men er typisk minst ca. 20 SCU, fortrinnsvis minst ca. 22 SCU, mer foretrukket minst ca. 24 SCU (ca. 17 kp).

Hardheten kan økes ved øking av kompresjonskraften som påføres av

tablettpressen, men bare opp til et visst nivå. I det minste når det gjelder tabletter beskrevet her i dokumentet, gir ytterligere økning i kompresjonskraften, over en viss kompresjonskraft, liten eller ingen ytterligere økning i tabletthardheten. Det finnes med andre ord en maksimal hardhet som kan oppnås ved kompresjon av et spesielt preparat av stivelse/hydrofil polymer/aktivt middel. En stivelse som gir en maksimal hardhet som er utilstrekkelig til å motstå de mekaniske påkjenninger ved en høyhastighets-tablettfremstillingsoperasjon, er uegnet for foreliggende formål. Som vist på fig. 3, er visse pregelatinerte stivelsestyper funnet å gi en maksimal hardhet på 20 SCU eller lavere; disse er nå identifisert som stivelsestyper med lav strekkfasthet (0,1 kN cm"<2>eller lavere i henhold til test-fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av en holdetid på 90 sekunder).

Selv om en maksimal hardhet på minst ca. 20 SCU er oppnåelig, kan den med en stivelse med lav strekkfasthet være oppnåelig bare ved anvendelse av ytterst høye kompresjonskrefter. Et krav om slike krefter reduserer hastigheten og effektiviteten og øker kostnaden med en tablettfremstillingsoperasjon, og er uønsket av disse grunner.

Hvor tabletter skal underkastes et ytterligere prosesstrinn etter kompresjon, spesielt et beleggingstrinn, blir eksponeringen for mekaniske påkjenninger sterkt øket. I henhold til en foretrukket utførelsesform omfatter tabletten med langvarig frigjøring ifølge oppfinnelsen derfor videre et belegg.

Når det gjelder pramipexolsalter med høy vannløselighet som spesifisert her i dokumentet, kan en hydrofil polymermatriks være utilstrekkelig til å gi langvarig frigjøring av tilstrekkelig lang varighet til at en administrering én gang daglig er mulig. Det antas at slike salter lett utlutes av den hydrofile matriks ved kontakt med et vandig medium så som gastrointestinalfluid. Det er derfor ønskelig å nedsette hastigheten for prosessen for medikamentfrigjøring ytterligere ved tilveiebringelse av et frigjøringsregulerende belegg rundt tabletten. Et slikt belegg omfatter typisk en hydrofob eller vann-uløselig polymerkomponent så som etylcellulose sammen med en hydrofil eller vannløselig poredannende komponent så som HPMC.

Hvor det anvendes en stivelse med en strekkfasthet på minst 0,15 kN cm"<2>, fortrinnsvis minst 0,175 kN cm"<2>, mer foretrukket minst 0,2 kN cm"<2>, ved en faststoff-fraksjon som er representativ for tabletten (f.eks. fra 0,75 til 0,85), er preparatet funnet å være spesielt egnet for en høyhastighets-tablettfremstillingsoperasjon som innbefatter et trinn for belegging av tabletten med et frigjøringsregulerende lag.

Alternativer til etylcellulose og HPMC som komponenter i et frigjørings-beleggingslag innbefatter andre cellulosepolymerer (f.eks. metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose-natrium, cellulose-estere så som celluloseacetat.), polyvinylacetat, polyvinylpyrrolidon, polymerer og kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre og estere derav, polyetylenglykol, karragenan og andre gummityper.

Et frigjøringsregulerende lag utgjør, hvis til stede, typisk fra 1 til 15 vekt%, fortrinnsvis fra 2,5 til 10 vekt%, basert på tabletten som helhet. Den hydrofobe eller vann-uløselige komponent, som fortrinnsvis omfatter etylcellulose, utgjør typisk fra. 1 til 10 vekt.%, fortrinnsvis fra. 2 til 7 vekt.%, basert på tabletten som helhet. Den poredannende komponent, som fortrinnsvis omfatter HPMC, er typisk til stede i en mengde på fra 5 til 50 vekt.%, fortrinnsvis fra.10 til 40 vekt%, basert på den vann-uløselige eller hydrofobe komponent.

Belegget kan, hvis til stede, eventuelt inneholde ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser så som mykningsmidlerog fargestoffer.

Som en illustrasjon omfatter et frigjøringsregulerende lag i en mengde på fra 2,5 til 5 vekt%, basert på tablettkjernen (dvs. tablettvekten bortsett fra belegget), et etylcellulose-basert materiale (f.eks. Surelease® fra Colorcon) og et HPMC-basert poredannende materiale (f.eks. Opadry® fra Colorcon) i et vektforhold på fra 3:1 til 4:1.

Et frigjøringsregulerende lag eller belegg bør påføres med en tykkelse så ensartet som mulig for tilveiebringelse av optimal regulering av frigjørings-hastigheten for pramipexol.

Alternativt, eller i tillegg, omfatter tabletten med langvarig frigjøring, ifølge oppfinnelsen, et ikke-funksjonelt belegg. Et ikke-funksjonelt belegg kan omfatte en polymerkomponent, for eksempel HPMC, eventuelt med andre bestanddeler, for eksempel ett eller flere mykningsmidler, fargestoffer osv. Betegnelsen "ikke-funksjonelt" i foreliggende forbindelse betyr at det ikke har noen vesentlig effekt på tablettens frigjøringsegenskaper, og innebærer ikke at belegget ikke tjener noe nyttig formål. For eksempel kan et slikt belegg gi tabletten et distinktivt utseende, gi beskyttelse overfor abrasjon under innpakking og transportering, forbedre svelgingslettheten og/eller ha andre fordeler. Et ikke-funksjonelt belegg bør påføres i en mengde tilstrekkelig til å gi fullstendig dekking av tabletten. Typisk vil en mengde på fra 1 til 10 vekt%, mer typisk en mengde på fra 2,5 til 5 vekt.%, basert på tabletten som helhet, bli funnet egnet.

Ubelagte tabletter og kjerner av belagte tabletter ifølge oppfinnelsen kan eventuelt inneholde én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser i tillegg til stivelseskomponenten og den hydrofile polymerkomponent beskrevet ovenfor. Slike eksipienser innbefatter glidemidler og smøremidler. Andre vanlige eksipienser kjent på området kan også inngå.

Det kan anvendes et glidemiddel for forbedring av flytegenskapene hos pulver før og under tablettdannelse og for å redusere klumpdannelse. Egnede glidemidler innbefatter kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumtrisilikat, pulverformig cellulose, stivelse, talk og tribasisk kalsiumfosfat. Ved én utførelsesform innarbeides kolloidalt silisiumdioksid som glidemiddel i en mengde på opp til 2 vekt.%, fortrinnsvis fra 0,2 til 0,6 vekt%, basert på tabletten.

Det kan anvendes et smøremiddel for forbedring av frigjøringen av en tablett fra apparatur på hvilken den er dannet, for eksempel ved forhindring av adherens til overflaten av en øvre stanse ("plukking") eller nedre stanse ("klebing"). Egnede smøremidler innbefatter magnesiumstearat, kalsiumstearat, canolaolje, glycerylpalmitostearat, hydrogenert vegetabilsk olje, magnesiumoksid, mineralolje, poloksamer, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, natriumbenzoat, natriumlauryl-sulfat, natriumstearylfumarat, stearinsyre, talk, hydrogenert vegetabilsk olje og sinkstearat. Ved én utførelsesform innarbeides magnesiumstearat som smøremiddel i en mengde på fra 0,1 til 1,5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,3 til 1 vekt%, basert på tabletten. Tabletter kan være av hvilken som helst egnet størrelse og form, for eksempel runde, ovale, polygonale eller puteformede, og bærer eventuelt ikke-funksjonelle overflatemarkeringer. Spesielt når det gjelder belagte tabletter, er de fortrinnsvis utformet for å svelges hele, og er derfor typisk ikke forsynt med delingshakk. Tabletter ifølge oppfinnelsen kan innpakkes i en beholder, fulgt av et pakkeinnlegg som gir relevant informasjon, så som for eksempel doserings- og administreringsinformasjon, kontraindikasjoner, forholdsregler, medikament-interaksjoner og uheldige reaksjoner.

Det er oså tilveiebrakt et preparat som beskrevet over for behandling av Parkinson's sykdom eller en komplikasjon assosiert fra denne.Egnede daglige doseringsmengder innbefatter 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 og 4,5 mg pramipexoldihydroklorid-monohydrat.

Preparatet kan anvendes i kombinasjonsterapi med ett eller flere ytterligere medikamenter eller prodroger. Betegnelsen "kombinasjonsterapi" her i dokumentet angir et behandlingsregime hvor midlet som tilveiebringes ved preparatet over og et andre middel administreres individuelt eller sammen, sekvensielt eller samtidig, på en slik måte at det tilveiebringes en fordelaktig effekt ved samvirking av disse terapeutiske midler. En slik fordelaktig effekt kan innbefatte farmakokinetisk eller farmakodynamisk samvirking av de terapeutiske midler. Kombinasjonsterapi kan for eksempel muliggjøre administrering av en lavere dose av ett eller begge midler enn det som normalt ville bli administrert ved monoterapi, hvorved risiko eller forekomst av uheldige virkninger forbundet med høyere doser reduseres. Alternativt kan kombinasjonsterapi resultere i øket terapeutisk effekt ved den normale dose av hvert middel ved monoterapi. "Kombinasjonsterapi" her i dokumentet er ikke påtenkt å omfatte administrering av to eller flere terapeutiske midler som en del av separate monoterapi-regimer som tilfeldigvis og vilkårlig resulterer i sekvensiell eller samtidig behandling.

Preparater over kan være spesielt egnet for kombinasjons-terapier, spesielt hvor det andre middel er et middel som administreres eller kan administreres én gang daglig. Det er betydelige fordeler med hensyn til bekvemmelighet og velbefinnende for pasienten når begge komponenter ved en kombinasjonsterapi kan administreres på samme tid og med samme hyppighet. Dette gjelder spesielt for geriatriske pasienter eller slike som lider av hukommelsessvekkelse.

Ved samtidig administrering kan de to komponenter ved kombinasjonsterapien administreres i separate doseringsformer eller ved koutforming, dvs. i en enkelt doseringsform. Ved sekvensiell administrering i separate doseringsformer kan det andre middel administreres på hvilken som helst egnet måte og i hvilken som helst farmasøytisk akseptabel doseringsform, for eksempel på annen måte og/eller i en annen doseringsform enn for det foreliggende preparat. Ved en foretrukket utførelsesform blir begge komponenter ved kombinasjonsterapien utformet sammen i en enkelt doseringsform.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Strekkfasthet for seks kommersielt anskaffede partier av pregelatinert stivelse ble bestemt ved anvendelse av den triaksiale strekkfasthets-testmetode beskrevet ovenfor. Data for strekkfasthet ved en faststoff-fraksjon på 0,8 er vist i tabell 1.

Det ble observert en stor variasjon i strekkfasthet for pregelatinerte

stivelsestyper, i området fra 0,074 til 0,323 kN cm"<2>. Partiene 3 og 4, som viste de laveste verdier for strekkfasthet, var fra én fabrikant. Partiene 1, 5 og 6, som viste de høyeste verdier for strekkfasthet, var fra en andre fabrikant. Parti 2, som viste en mellomverdi for strekkfasthet, var fra en tredje fabrikant.

Eksempel 2

Strekkfasthet for de samme seks partier av pregelatinert stivelse ble bestemt ved den følgende forenklede testmetode.

Kompakte stykker av hvert stivelsesparti ble tillaget på en Carver-presse, modell 3888.1 DT0000 utstyrt med 0,7 cm innrettingsverktøy med flat overflate, ved kompresjonskrefter på 4,45, 6,67, 8,90 og 13,34 kN, med en holdetid på 4 sekunder eller 90 sekunder. Kompakte stykker av ytterligere tre partier av pregelatinert stivelse (partiene 7, 8 og 9) fra samme fabrikant som for partiene 3 og 4 ble fremstilt ved anvendelse av kun en holdetid på 90 sekunder. Vekt og tykkelse av hvert kompakt stykke ble målt (diameteren var lik diameteren for innrettingsverktøyet) for å muliggjøre utregning av tilsynelatende tetthet. Absolutt tetthet for hvert stivelsesparti ble målt ved helium-luft-pyknometri. Faststoff-fraksjon ble utregnet som forholdet mellom tilsynelatende og absolutt tetthet.

Hardhet (kraft som trenges for å gi knusing) av hvert kompakt stykke ble bestemt ved anvendelse av en hardhetstestingsinnretning av typen Key HT 500. Strekkfastheten ble utregnet ut fra denne kraft og dimensjoner av det kompakte stykke under anvendelse av likningen

som beskrevet ovenfor.

Det ble utført en regresjonsanalyse for bestemmelse av forholdet mellom strekkfasthet og faststoff-fraksjon for hvert stivelsesparti, og strekkfasthet ved en standardisert faststoff-fraksjon på 0,8 ble utregnet. Dataene er vist i tabell 2.

Sammenheng mellom strekkfasthet målt i den forenklede test med anvendelse av en 4 sekunders holdetid (dette eksempel) og strekkfasthet målt ved den triaksiale testmetode ifølge eksempel 1 er vist grafisk på fig. 1.

Sammenheng mellom strekkfasthet målt i den forenklede test med anvendelse av en 90 sekunders holdetid (dette eksempel) og strekkfasthet målt ved den triaksiale testmetode ifølge eksempel 1 er vist grafisk på fig. 2.

Begge holdetider viste en sterk sammenheng, men sammenhengen var spesielt nær når den forenklede test anvendte en 90 sekunders holdetid. Det konkluderes med at den forenklede test som beskrevet her i dokumentet kan anvendes til beregning av strekkfastheten for et stivelsesparti for det formål å forutsi om hvorvidt dette stivelsespartiet vil være egnet for fremstilling av en

tablettutformning med langvarig frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 3

Det ble fremstilt sumanirolmaleat-tabletter med langvarig frigjøring med sammensetningene vist i tabell 3. Tablettstyrken i mg er uttrykt som sumanirolbase.

Alle bestanddeler bortsett fra smøremidlet (magnesiumstearat) ble siktet for fjerning av klumper og blandet grundig i en blandeinnretning med lav skjærkraft som ble drevet ved 24 omdr. pr. min. i 10-30 minutter. Smøremidlet ble deretter siktet i blandeinnretningen, og materialene ble blandet i ytterligere 2-5 minutter. Den resulterende smurte blanding ble komprimert til 350 mg puteformige tabletter under anvendelse av en tablettfremstillingsmaskin av typen Kilian S100.

Eksempel 4

Tabletter i likhet med tablettene ifølge eksempel 3 ble fremstilt under anvendelse av pregelatinerte stivelsestyper fra partiene 1-6 testet i eksemplene 1 og 2. Maksimal hardhet av tablettene som kunne oppnås med hvert parti av pregelatinert stivelse, ble bestemt.

Maksimal hardhet ble sammenholdt med strekkfastheten for det anvendte parti av pregelatinert stivelse, målt ved den forenklede test ifølge eksempel 2 under anvendelse av en 90 sekunders holdetid. Resultatene er vist på fig. 3. Sammenhengen var hovedsakelig lineær.

I påfølgende tester ble det anvendt tabletter med forskjellig hardhet som kjerner for belegging, og disse ble testet med henblikk på bestandighet overfor erosjon i løpet av en høyhastighets-beleggingsoperasjon. Tablettkjerner med en hardhet på minst ca. 24 SCU (ca. 17 kp) ble funnet å ha akseptabel bestandighet overfor erosjon. Som vist på fig. 3, er denne hardhetsgrad oppnåelig ved anvendelse av pregelatinert stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,175 kN cm"<2>. Pregelatinerte stivelsestyper fra partiene 3 og 4 var uegnet, med strekkfasthet på under ca. 0,15 kN cm"<2>og som ga tabletter med en maksimal hardhet på ikke mer enn ca. 20 SCU (ca. 14 kp).

Eksempel 5

Det ble fremstilt pramipexoldihydroklorid-tabletter med langvarig frigjøring, med sammensetninger vist i tabell 4.

Tablettene ble fremstilt ved hjelp av metoden beskrevet i eksempel 3, under anvendelse av pregelatinert stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,175 kN cm .

Eksempel 6

Det ble fremstilt belagte tabletter med langvarig frigjøring av pramipexol-dihydroklorid, med sammensetningen vist i tabell 5.

Tablettkjernene ble fremstilt nøyaktig som i eksempel 5, under anvendelse av pregelatinert stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,175 kN cm"<2>. En beleggingsløsning ble tilberedt som følger. HPMC-basert materiale av typen Opadry® i en mengde på 6,004 g ble tilsatt til 106,682 g vann, og dette ble blandet i 45 minutter under tilveiebringelse av en HPMC-blanding. Deretter ble 72,045 g etylcellulose-basert materiale av typen Surelease® tilsatt til HPMC-blandingen, og dette ble blandet i ytterligere 30 minutter under tilveiebringelse av en beleggingsløsning.

Beleggingsløsningen ble påført på tablettkjernene i en mengde som ga en vektøkning på 3%. De resulterende belagte tabletter ble herdet under anvendelse av en beleggingspanne av typen Vector LCDS (ca. 30 cm) eller Thomas Accela-Coata (ca. 60 cm) i ca. 15 minutter ved en sjikttemperatur på minst ca. 70°C. Etter herding ble temperaturen nedsatt trinnvis i løpet av et tidsrom på ca. 8 minutter til en utstøtingstemperatur på ca. 45°C.

Eksempel 7

Det ble fremstilt belagte tabletter av pramipexol-dihydroklorid med langvarig frigjøring, med sammensetningen vist i tabell 6.

Tablettkjerner ble fremstilt nøyaktig som i eksempel 5, under anvendelse av pregelatinert stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,175 kN cm"<2>. En beleggingsløsning ble tilberedt som følger. Opadry® HPMC-basert materiale i en mengde på 4,801 g ble tilsatt til 103,041 g vann, og dette ble blandet i 45 minutter under tilveiebringelse av en HPMC-blanding. Deretter ble det tilsatt 76,819 g Surelease® etylcellulose-basert materiale til HPMC-blandingen, og dette ble blandet i ytterligere 30 minutter under tilveiebringelse av en beleggingsløsning.

Belegging til en 3% vektøkning og herding av de belagte tabletter ble utført nøyaktig som i eksempel 6.

Eksempel 8

Det ble fremstilt belagte tabletter av pramipexol-dihydroklorid, med langvarig frigjøring, med sammensetningen vist i tabell 7.

Tablettkjerner ble fremstilt nøyaktig som i eksempel 5, under anvendelse av pregelatinert stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,175 kN cm"<2>. En beleggingsløsning ble tilberedt som følger. Opadry® HPMC-basert materiale i en mengde på 10,003 g ble tilsatt til 177,737 g vann, og dette ble blandet i 45 minutter under tilveiebringelse av en HPMC-blanding. Deretter ble det tilsatt 120,03 g Surelease® etylcellulose-basert materiale til HPMC-blandingen, og dette ble blandet i ytterligere 30 minutter under tilveiebringelse av en beleggingsløsning.

Belegging til en 3% vektøkning og herding av de belagte tabletter ble utført nøyaktig som i eksempel 6. Etter dette første herdetrinn ble beleggingen gjentatt under tilveiebringelse av en total tablettvektøkning på ca. 5%, fulgt av herding i ca. 15 minutter ved en sjikttemperatur på minst ca. 70°C. Etter herding ble temperaturen trinnvis nedsatt over et tidsrom på ca. 8 minutter til en utstøtings-temperatur på ca. 45°C.

Eksempel 9

Det ble fremstilt belagte tabletter av pramipexol-dihydroklorid, med langvarig frigjøring, med sammensetningen vist i tabell 8.

Tablettkjerner ble fremstilt nøyaktig som i eksempel 5, under anvendelse av pregelatinert stivelse med en strekkfasthet på minst ca. 0,175 kN cm"<2>. En beleggingsløsning ble tilberedt som følger. Opadry® HPMC-basert materiale i en mengde på 8,002 g ble tilsatt til 171,735 g vann, og dette ble blandet i 45 minutter under tilveiebringelse av en HPMC-blanding. Deretter ble det tilsatt 128,032 g Surelease® etylcellulose-basert materiale til HPMC-blandingen, og dette ble blandet i ytterligere 30 minutter under tilveiebringelse av en beleggingsløsning.

Belegging til en 5% vektøkning og herding av de belagte tabletter ble utført nøyaktig som i eksempel 8.

Eksempel 10

Oppløsingsprofiler for tablettene med 0,375 mg pramipexol-dihydroklorid ifølge hvert av eksemplene 5, 6 og 9 ble evaluert i en standard-in vitro-USP-oppløsingsanalyse under følgende betingelser. USP-apparat 1 ble anvendt til omrøring av et oppløsingsmedium (900 ml av 0,05 M fosfatbuffer ved en pH på 6,8) ved en spindelrotasjonshastighet på 100 omdr. pr. min. og en temperatur på 37°C.

Data er vist på fig. 4. Den ubelagte tablett ifølge eksempel 5 og tabletten ifølge eksempel 6 med et 3% belegg omfattende 25% poredannende middel viste meget liknende totale oppløsingsprofiler. Ved nøye undersøkelse vil man imidlertid bemerke at den ubelagte tablett ifølge eksempel 5 viste hurtigere begynnelses-oppløsing, slik at på prøvetakingstids-tidspunktene etter 1 og 2 timer var den prosentvise oppløsing høyere enn for den belagte tablett ifølge eksempel 6. Etter 1 time viste for eksempel den belagte tablett ifølge eksempel 6 bare 11 % oppløsing, mens den ubelagte tablett ifølge eksempel 5 viste 15% oppløsing. På liknende måte viste den belagte tablett ifølge eksempel 6 ikke mer enn 20% oppløsing etter 2 timer, mens den ubelagte tablett ifølge eksempel 5 viste 24% oppløsing.

Oppløsing av tabletten ifølge eksempel 9 med et 5% belegg omfattende 20% poredanner viste en oppløsingsprofil som var mye mer langsom enn for både

tabletten ifølge eksempel 5 og tabletten ifølge eksempel 6.

Eksempel 11

En in vivo-undersøkelse ble utført hos friske frivillige personer for fastsettelse av biotilgjengeligheten av pramipexol utformet som 0,375 mg

tablettene med langvarig eller forlenget frigjøring (XR) ifølge eksemplene 5, 6 og 9 ved sammenlikning med en referansebehandling med pramipexoldihydroklorid-tabletter med umiddelbar frigjøring (IR), og for vurdering av sikkerheten av pramipexol når dens absorpsjonsprofil er forandret som i disse forlenget frigjørings-tabletter.

Metode

Undersøkelsen fulgte et 4-veis randomisert åpen-merkings-overkrysningsmønster og ble utført hos friske menn og kvinner i alderen fra 18 til 55 år. Individene fikk hver av de fire behandlinger i løpet av undersøkelsen, som ble utført ved et enkelt senter. Totalt 12 individer ble medtatt. Individene fastet natten over og fikk så en 0,375 mg oral dose av pramipexoldihydroklorid-monohydrat. Når det gjaldt IR-utformningen, som ble anskaffet som Mirapex®-tabletter, ble tre likelig delte doser med 0,125 mg i hver gitt med 8 timers mellomrom, idet man startet om morgenen. Når det gjaldt XR-utformningene ifølge eksemplene 5, 6 og 9, ble en enkelt tablett på 0,375 mg gitt om morgenen. Serie-blodprøver ble tatt i løpet av et tidsrom på 48 timer for PK-fastsettelse. Uheldige forhold ble registrert i løpet av det samme 48 timers tidsrom.

Pramipexolkonsentrasjoner i plasma ble kvantifisert ved en HPLC-MS/MS-metode, validert over analyseområdet 0,05-15 ng/ml. Alle kjøringer oppfylte bioanalytisk aksept-kriterier for kalibreringsstandarder og kvalitetskontroll. Prøvene ble ikke fortynnet før analyse, siden alle prøvekonsentrasjoner var innenfor kvantifiseringsgrensene.

PK-parametere for pramipexol ble beregnet ved ikke-oppdelings ("non-compartmental")-metoder, under anvendelse av det ikke-lineære regresjons-program Kinetica fra Innaphase. Individuelle plasmakonsentrasjonsdata og de virkelige tidspunkter for blodprøve-taking fra hvert individ ble anvendt ved analysen. Plasmakonsentrasjoner under den nedre kvantifiseringsgrense på tidlige tidspunkter ble satt til null, mens konsentrasjonene i den terminale fase ble utelukket fra analysen.

In vivo-pramipexolabsorpsjonsdata ble oppnådd ved en avdekkings-("deconvolution")-rutine med anvendelse av Kinetica-programmet. For utførelse av denne analyse ble det først laget en tilpasning av pramipexoldataene fra referansebehandlingen til en åpen én-avdelings-PK-disposisjonsmodell med førsteordens absorpsjon. Basert på denne tilpasning ble plasma-pramipexolkonsentrasjoner simulert for en intravenøs 0,375 mg bolusdose av pramipexol. Disse simulerte pramipexolkonsentrasjoner ble anvendt ved avdekkingsrutinen.

In vitro/in vivo-korrelasjonene for hver av pramipexol XR-utformningene ble undersøkt ved evaluering av et lineært forhold av in vivo-absorpsjon som funksjon av in vitro-oppløsing.

Forutsigelse av middel-likevektskonsentrasjoner som oppstår ved gjentatt daglig dosering, ble utført ved interpolering av konsentrasjoner pr. time fra individuelle individers observerte konsentrasjons/tids-data, og deretter ved overleggingsprinsippet, idet man anslo konsentrasjonene i løpet av den 6. doseringsdag. Estimater av halveringstid oppnådd ved denne undersøkelse, som var i overensstemmelse med verdier rapportert tidligere, tyder på at likevekt vil oppnås på den 4. dag. Likevektsparameterne Tmaks, Cmaks, Cmin, AUC0-T, CgjSn (utregnet som AUCoWt) og FR (fluktuasjonsforhold, utregnet som Cmaks- Cmin/Cgjsn) ble også beregnet i løpet av denne utøvelse.

Resultater

Blant de 12 medtatte individer fullførte 10 undersøkelsen. To individer ble utelukket før de fikk referansebehandlingen, og derfor ble deres data ikke medtatt i PK-analysen.

Middel-plasmapramipexolkonsentrasjoner i løpet av fastsettelses-tidsrommet på 48 timer er vist på fig. 5. PK-beregninger fra de individelle individ-data er vist i tabell 9.

Kumulative middel-absorpsjonsdata (opp til 24 timer) for XR-tablettene er vist i tabell 10, sammen med tilsvarende in vitro-oppløsingsdata fra eksempel 10.

In vitro/in vivo-korrelasjonsavsetninger oppnådd fra dataene i tabell 7 er vist på fig. 3-5 for XR-tablettene ifølge henholdsvis eksemplene 1, 2 og 5.

Beregnede PK-parametere utregnet ut fra forutsette likevekst-konsentrasjoner er oppført i tabell 11.

Individene som ble utelukket fra undersøkelsen, opplevde en ikke-alvorlig uheldig hendelse, ortostatisk hypotensjon. Begge individene fikk behandling med XR-tabletten ifølge eksempel 1 når denne uheldige hendelse oppsto.

Det ble ikke rapportert noen alvorlige uheldige hendelser i undersøkelsen. Den hyppigst rapporterte hendelse var ortostatisk hypotensjon, hvorav alle, bortsett fra to, ble ansett for å være av forbigående art. Antallene av individuelle ikke-alvorlige uheldige hendelser rapportert for hver behandling er angitt i tabell

12.

Middel-pramipexolkonsentrasjonsprofil i plasma vist på fig. 5 viser tydelig at

tablettene ifølge eksemplene 5, 6 og 9 effektivt forlenget frigjøringen av pramipexol i forhold til IR-tabletten. XR-tablettene ifølge eksempel 5 og 6 viser en forsinkelse på ca. 1 time med hensyn til igangsetting av absorpsjon, mens kvantifiserbare nivåer av pramipexol ikke ble observert før ca. 3 timer etter administrering av XR-tabletten ifølge eksempel 9.

De oppnådde PK-parametere oppført i tabell 9, spesielt Cmaks- og Tmaks-dataene, tyder på at blant XR-tablettene viste tabletten ifølge eksempel 5 den hurtigste, og tabletten ifølge eksempel 9 den mest langsomme absorpsjon, idet

tabletten ifølge eksempel 6 var mellomliggende med hensyn til dette.

Den relativt høye forekomst av ikke-alvorlige uheldige hendelser forbundet med tabletten ifølge eksempel 5 tyder på at den relativt hurtige frigjøring av pramipexol fra denne utformning, som fører til en forholdsvis høy CmakS, er uheldig for sikkerhetsprofilen for en slik utformning. På den annen side oppviser tablettene ifølge eksemplene 6 og 9 en sikkerhetsprofil som er minst like gunstig som IR-tabletten administrert tre ganger daglig. Som vist i tabell 11, var det forutsette fluktuasjonsforhold også størst for tabletten ifølge eksempel 5. Som vist på fig. 6-8, ble det påvist en sterk in vitro/in vivo-korrelasjon innenfor hver utformning. Overraskende nok atskilte in vitro-oppløsingsdataene imidlertid ikke tydelig den ubelagte tablett ifølge eksempel 5 fra den belagte tablett ifølge eksempel 6, bortsett fra, som understreket ovenfor, på de tidligste prøvetakingstidspunkter.

Claims (15)

1. Forlenget-frigjøring farmasøytisk preparat i form av en oralt avleverbar tablett omfattende et vann-oppløselig salt av pramipexol, dispergert i en matrikskarakterisert vedat det farmasøytiske preparatet omfatter: (a) en hydrofil polymer, valgt fra gruppen bestående av metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karmellosenatrium og karbomer og (b) en stivelse egnet for å oppnå en sammenpresset tablett bestående av nevnte stivelse og som har en strekkfasthet på minst 0,15 kN cm"<2>, fortrinnsvis minst 0,175 kN cm"<2>, og mer foretrukket minst 0,2 kN cm"<2>ved en faststoff-fraksjon på mellom 0,75 og 0,85, hvor strekkfastheten blir målt i henhold til den triaksiale strekkfasthets-testen.

2. Preparat ifølge krav 1, hvor stivelsen er en pregelatinert stivelse.

3. Preparat ifølge ett av kravene 1 eller 2, hvor stivelsen er til stede i en mengde på fra 25 til 75 vekt%, fortrinnsvis fra 40 til 70 vekt%, og mer foretrukket fra 45 til 65 vekt%.

4. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den hydrofile polymer er hydroksypropylmetylcellulose.

5. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den hydrofile polymer er til stede i en mengde på fra 20 til 70 vekt%, fortrinnsvis fra 30 til 60 vekt%, og mer foretrukket fra 35 til 50 vekt%.

6. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor saltet har en løselighet ikke lavere enn 50 mg/ml, fortrinnsvis ikke lavere enn 100 mg/ml.

7. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor saltet er pramipexol-dihydroklorid.

8. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, som omfatter fra 0,1 till0 mg, fortrinnsvis fra 0,2 til 6 mg, og mer foretrukket fra 0,3 til 5 mg pramipexol pr. tablett, uttrykt som pramipexoldihydroklorid-monohydratekvivalent.

9. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, videre omfattende et belegg på tabletten.

10. Preparat ifølge krav 9, hvor belegget er et frigjøringsregulerende lag.

11. Preparat ifølge krav 10, hvor det frigjøringsregulerende lag utgjør fra 1 til 15 vekt.%, basert på tabletten.

12. Preparat ifølge krav 9, hvor belegget er et ikke-funksjonelt belegg.

13. Preparat ifølge krav 1 som har en kjerne omfattende pramipexoldihydrokloridmonohydrat i en mengde på 0,375, 0,75, 1,5, 3 eller 4,5 mg, dispergert i en matriks omfattende: (a) HPMC type 2208 i en mengde på 35% til 50 vekt% av tabletten og (b) en pregelatinert stivelse egnet for å oppnå en sammenpresset tablett bestående av nevnte stivelse og som har en strekkfasthet på minst 0,15 kN cm"<2>ved en faststoff-fraksjon på 0,8, i en mengde på 45% til 65 vekt% av tabletten, og hvor strekkfastheten er målt i henhold til den triaksiale strekkfasthets-testen, nevnte kjerne omsluttet av at belegg som utgjør 2% til 7% av vekten til tabletten, nevnte belegg omfattende en etylcellulose-basert hydrofob eller vann-uoppløselig komponent og en HPMC-basert pore-dannende komponent i en mengde på 10% til 40 vekt% av den etylcellulose-baserte komponenten.

14. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 for behandling av Parkinson's sykdom eller en komplikasjon assosiert fra denne.

15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, hvor preparatet ikke administreres mer enn én gang daglig.