JP2005538105A

JP2005538105A - 水不溶性ポリマーおよび水溶性の小孔形成物質からなる２層により被覆された固体剤形の製造方法

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Publication number: JP2005538105A
Application number: JP2004524711A
Authority: JP
Inventors: アーネスト・ジェイ・リー; ジョン・エム・ハイムリック; ロバート・エム・ノーアク; デイヴィッド・ジェイ・ダブルユー・グラント
Original assignee: ファルマシア・コーポレーション
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-24
Publication date: 2005-12-15
Also published as: WO2004010982A1; AU2003261223A1; US20040137156A1; EP1526843A1; MXPA05001003A; TW200413033A; AR040684A1; CA2488860A1; BR0312876A

Abstract

活性物質がその中に分散された圧縮錠剤のような固体剤形を、水不溶性コーティングポリマーおよび水溶性の小孔形成物質からなるコーティング溶液で少なくとも２回コーティングし、少なくとも第一のコーティング工程後に硬化させる被覆固体剤形の製造方法が開示される。本発明の方法は、きわめて短い硬化時間で、硬化されたコーティング固体剤形の製造を可能にする。本発明の製造方法により製造されるコーティング固体剤形は長期にわたり延長される放出特性を有することが見出された。

Description

他出願との関連

本出願は、2002年７月25日の出願に係わる米国特許特許仮出願一連番号60／398,370の利益を享受するものである。

本発明は、被覆された固体剤形およびその製造方法に関し、さらに特定すれば、フィルムコーティングされた固体剤形およびそれを製造するための多段工程硬化法に関する。

フィルムコーティングされた固体剤形製剤は、本技術分野において周知である。フィルムコーティングは、活性物質を湿気、空気もしくは光から保護するため、不快な味覚もしくは臭気を遮蔽するため、腸溶性コーティングおよび持続放出性組成物として薬物の放出を修飾するため、機械的強度を改良するため、ならびに製品の同一性および美的外観等の改良のために有用である。

フィルムコーティングとは、たとえば、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ノンパレイユ、カプセル等のような固体剤形の表面上への薄い、実質的に均一なフィルムの沈積を包含する。コーティングは、一般的には通常、スプレー技術により材料の移動床に連続的に適用されるが、手作業による適用操作も使用されてきた。コーティングされた剤形はついで、場合により高温で硬化させることによって、最終製品を提供することができる。

フィルムコーティング製剤中の主要な成分には、一般に、ポリマー、可塑剤、および溶媒が包含される。大部分のポリマーは水性または有機溶媒ベースいずれかの系の溶液として使用される。別の系では、水不溶性ポリマーたとえばエチルセルロースの水性分散液が使用される。

一般に、フィルムコーティングは厚ければ厚いほど、固体剤形の内容に応じてコーティングに期待される保護の程度は大きい。さらに、フィルムコーティングは厚ければ厚いほど、期待される固体剤形からの薬剤の放出は長く持続される。残念ながら、上述のような慣用技術を用いて製造される厚いフィルムコーティングは、脆弱化をもたらすひびおよび気泡の入ったコーティングを生じるか、またはフィルムコーティングにより与えられる他の保護層を弱体化することが見出されている。たとえば、６重量％のコーティングを有する固体剤形は、著しい硬化時間を要求し、硬化を完成するためにはたとえば２〜３日を要することが見出されている。６重量％のコーティングを有するコーティング剤形は、コーティングにひびまたは気泡を有するという欠点を有し、その意図された目的でのコーティングを役に立たないものとしてしまう（未報告研究）。

フィルムコーティングされた製剤およびその製造方法は、これまで多くの特許に開示されている。それらの特許の一部は次の通りである。

米国特許5,472,712、5,681,585、5,958,549、6,129,933および6,316,031には、治療用活性な薬剤を含有するエチルセルロースの水性分散液で固体剤形をコーティングすることによって製造されるコーティングを有する、安定化された固体の制御放出剤形が開示されている。各場合とも単一層のコーティングは、コーティングされた基板を高温および高相対湿度でコーティングする単一工程において、高温および／または高相対湿度の保存条件に暴露しても実質的に影響されることのない安定な溶出プロフィルが達成されるまで硬化
させた。開示された一参考例においては、コーティングされたこの固体剤形は、約60℃の温度および60〜100％の相対湿度において48〜72時間オーブンでの硬化を実施することによって得られた。参考例にはまた、生成物を２時間またはそれ以上、60℃での熱乾燥により硬化させても、生成物は、実質的に一定の溶出プロフィルを提供する安定した終点には決して到達しないという欠点があることも開示されている。

コーティングを硬化させるために要する時間を短縮し、したがって全体の製造時間を短縮するコーティング固体剤形の製造方法を有することが望ましい。また欠点のないコーティング固体剤形の製造方法を有することが望ましい。コーティングにおけるひびまたは気泡は、活性物質を直接環境に暴露し、活性物質の湿気、空気もしくは光からの保護、不快な味覚もしくは臭気からの遮蔽、腸溶性コーティングおよび持続放出組成物としての薬物放出性の修飾、機械的強度の改良、ならびに製品同一性および美的外観等の改良を損なうことになる。

したがって、本発明の目的は、固体剤形のコーティングを短時間で硬化させる方法を提供することである。本発明の他の目的はひびおよび／または気泡のない固体剤形のコーティング方法を提供することにある。本発明の他の目的ならびに利点は、以下の開示および実施例ならびに添付した特許請求の範囲を通読すれば明瞭になるものと確信する。

（ａ）コーティング溶液は水不溶性のポリマーおよび水溶性の小孔形成物質を含有し、固体剤形はその中に活性物質を含み、そのようなコーティング溶液による第一の被覆をそのような固体剤形に適用する工程、（ｂ）工程（ａ）で被覆された固体剤形を硬化させる工程、ならびに（ｃ）固体剤形にコーティング溶液による第二の被覆を適用する工程からなる固体剤形の製造方法を提供する本発明の一実施態様が、驚くべきことに、上述の目的に合致することが見出されたのである。

他の実施態様においては、本発明は上述の本発明の製造方法に従って製造されて被覆された固体剤形が意図される。

図１は４種の異なるプラミペキソールのコーティング錠すなわち20％または25重量％の小孔形成物質を含有する３％または５％のいずれかで被覆されたプラミペキソール錠剤からの、プラミペキソールの放出をpH 6.5の水性緩衝溶液中で経時的に測定したグラフである。

図２は40％または50重量％の小孔形成物質を含有する４％または６重量％のいずれかで被覆された、５種の異なる硬化および２種の非硬化クリンダマイシン塩酸塩からのクリンダマイシン塩酸塩の放出を示すグラフである。

「水不溶性のポリマー」の語は医薬的に許容される固体剤形のコーティングへの使用に好適なポリマーを意味する。本発明の方法および被覆固体剤形における使用に好適な水不溶性ポリマーには、モノ−、ジ−、トリアシレートおよび混合エステテルのようなセルロースエステル、たとえばセルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルローストリプロピオネート；エチルセルロースのようなセルロースエーテル；ナイロン；ポリカルボネート；ポリ（ジアルキルシロキサン）；ポリ（メタクリル酸）エステル；ポリ（アクリル酸）エステル；ポリ（フェニレンオキシド）；ポリ（ビニルアルコール）；芳香族窒素含有ポリマー；ポリマー性エポキシド；再生セルロース；可逆性浸透への使用または透析への適用に適した膜形成材料、アガールアセテート；アミローストリアセテート、β−グルカンアセテート；アセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートスクシネート；セルロースアセテートジメチルアミノアセテート；セルロースアセテートエチルカルボネート；セルロースアセテートクロロアセテート；セルロースアセテートエチルオキサレート；セルロースアセテートプロピオネート；ポリ（ビニルメチルエーテル）コポリマー；セルロースアセテートブチルスルホネート；セルロースアセテートオクテート；セルロースアセテートラウレート；セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート；ローカスバムビーンのトリアセテート；ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート；セルロースアセテートブチレート；ワックスまたはワックス様物質；脂肪族アルコール；シェラック；ゼイン；水素添加植物油；Surelease（登録商標, Colorcon, Westpoint, PA, USA）等ならびにそれらの組合せが包含される。水不溶性ポリマーには、とくにエチルセルロースまたはSurelease（登録商標）が好ましい。

「水溶性の小孔形成物質」の語は、それらをコーティング層に導入した場合、孔部またはチャンネルを形成する医薬的に許容される材料を意味する。本発明の被覆された固体剤形のコーティングを製造するために使用されるコーティング溶液中に包含される水溶性の小孔形成する物質は、本来、とくに好ましくは、約0.1〜約200μmの平均粒子サイズを有する。本発明の使用に適するためには、水溶性の小孔形成物質は、水または水性媒体に溶解し、フィルムコーティング時に水不溶性ポリマーを溶解する有機溶媒に不溶性でなければならない。好適な小孔形成物質には、アルカリ金属塩、たとえば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、コハク酸マグネシウム、クエン酸、塩化リチウム、硫酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カルシウム、重炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム等およびそれらの混合物；水溶性の親水性ポリマー、たとえばセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下HMPCという）、ヒドロキシプロピリメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、蛋白質誘導材料、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよび水溶性ポリデキストロース；ならびにサッカライドおよびポリサッカライド、たとえばプルラン（pulllan）、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトール、Opadry（登録商標, Colorcon, Westpoint, PA, USA）等、並びにそれらの混合物が包含される。小孔形成物質はHPMCまたはOpadry（登録商標）が好ましい。

本発明の方法による固体剤形のコーティングに用いられるコーティング溶液は水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーを包含する。好ましい一実施態様においては、コーティング溶液はOpadry（登録商標）およびエチルセルロースを含む。他の好ましい実施態様においては、コーティング溶液はSurelease（登録商標）およびOpadry（登録商標）を含む。コーティング溶液は、本技術分野における通常の技術を有する熟練者には周知の方法、たとえばスプレーコーティングにより固体剤形に適用される。

「固体剤形」の語は、錠剤、散剤、顆粒剤、ノンパレイユ、カプセル等のような基体を意味し、その中に活性物質が分散されている。

「活性物質」の語は、疾患の診断、治療、緩和、処置または予防または他の医学的目的に有用な任意の医薬的もしくは生理学的物質、組成物、生物活性化合物、またはそれらの組み合わせを意味する。「活性物質」の語は広く解釈すべきであり、化学的組成または生物活性によって限定すべきではない。本発明の方法によって被覆される固体剤形中に含まれる好適な活性物質の例には、プラミペキソール、スマニロール、クリンダマイシン、ト
ルテロジン、レボキセチン、N−｛5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]フェニル｝アセトアミドおよびその塩、N−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミドおよびその塩ならびに他の抗生物質化合物またはCNS成分を有する障害の処置に適当な化合物が包含される。本発明の好ましい一実施態様においては、活性物質はプラミペキソールである。他の好ましい実施態様においては、活性物質はクリンダマイシンである。

本発明の方法における任意の実施態様は、コーティングされた錠剤、散剤、顆粒剤、ノンパレイユ、カプセル等の被覆固体剤形を提供するために使用され、この場合、活性物質は固体剤形内に分散される。

固体剤形のコーティングは少なくとも２回以上の多重工程によって適用される。固体剤形への少なくとも２回の適用工程によるコーティング溶液の適用は、この場合、コーティング溶液の比較的薄い層を適用し別個に硬化させると、コーティング溶液の総量は同じでも単一工程で硬化させたときよりも速やかな硬化を提供することが見出された。本発明によって適用されるコーティング溶液の各層は、得られる被覆された固体剤形の重量に対して、好ましくは約0.1〜約４％、さらに好ましくは約0.5〜約３％、なおさらに好ましくは約２〜約３％に相当する。本発明の方法に従い多重工程によって、５％もしくはそれ以上、またはさらに６％もしくはそれ以上のコーティング溶液を適用して濃いコーティングを施した被覆固体剤形は、同量のコーティングで被覆しついで単一工程で硬化させたコーティングで製造した被覆固体剤形とは異なり、驚くべきことにひびまたは気泡を生じない。このような濃いコーティングを単一工程で適用し硬化させるために要する時間は、驚くべきことに同量のコーティングを多重工程で適用し硬化させるために要する時間より有意に長い。単一工程で適用される濃いコーティングの硬化には、少なくとも24時間、ときには完了まで２ないし３日を要するが、これに反し本発明の方法においては、各コーティング層が薄いので、硬化工程の時間はかなり短くてすむ。

本発明の方法および被覆固体剤形に用いられる、与えられたコーティングのための硬化時間および条件は、コーティング溶液の成分、とくに水不溶性ポリマーの硬化性に依存する。硬化は水不溶性ポリマーのガラス転移温度またはそれ以上の温度で実施される。一般に、硬化される温度がガラス転移温度以上に高いほど、コーティングの硬化に要する時間は短い。硬化時間は、与えられた任意のコーティング溶液および硬化条件について実験的に測定することができる。硬化時間はまた、硬化されるコーティング層の厚さに依存する。コーティングおよび硬化の条件は、好ましくは各硬化工程が各コーティング層の硬化に十分な時間行われるが、各硬化工程あたり約１分〜約１時間未満、好ましくは約30分未満、さらに好ましくは約15分未満実施される。水不溶性ポリマーがエチルセルロースで、コーティングが約３％の重量増加をもたらすように適用される場合、硬化は少なくとも約70℃の床温度で約15分間実施することができる。

本発明の方法に用いられるコーティング溶液中における水不溶性ポリマーと水溶性の小孔形成物質の相対量は、それらによって被覆された固体剤形からの活性物質の放出速度に有意に影響する。任意の与えられた被覆固体剤形のための水不溶性ポリマーと小孔形成物質の適切な比率および所望の放出速度を決定するためには標準的なアッセイ法を使用することができる。以下の実施例７および12にはこのようなアッセイを例示する。コーティング溶液中における小孔形成物質の割合は、好ましくは約10〜約60％、さらに好ましくは約15〜約50％、なおさらに好ましくは約20〜約40％である。

本発明によりコーティングされた固体剤形は、好ましくは以下「錠剤コア」と呼ぶ錠剤を意味する。固体剤形が錠剤コアである場合、それは任意に少なくとも１種の賦形剤たとえば緩衝剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、または抗接着剤を含有する。

緩衝剤を添加する場合、緩衝剤はpHを、錠剤コア内に分散された活性物質が安定化されるpHに維持するように設計することが好ましい。錠剤コア内への使用に好適な緩衝剤の例には一塩基性リン酸カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、重炭酸ナトリウム、TRISおよびTHAMが包含される。錠剤コア中の活性物質が緩衝剤なしでも安定な場合には、錠剤コアのサイズを最小にするために緩衝剤の添加は省略することが好ましい。

錠剤コア中に賦形剤として添加できる好適な医薬的に許容される希釈剤には、たとえば無水ラクトースおよびラクトースモノハイドレートを含むラクトース；直接打錠可能なデンプンおよび加水分解デンプンを含むデンプン（たとえば、Celutab−登録商標およびEmdex−登録商標）；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（Cerelose−登録商標2000）およびデキストロースモノハイドレート；二塩基性リン酸カルシウムジハイドレート；スクロースベースの希釈剤；製菓用シュガー：一塩基性硫酸カルシウムモノハイドレート；硫酸カルシウムジハイドレート；顆粒乳酸カルシウムトリハイドレート；デキストレート；イノシトール；加水分解穀粒固体；アミロース；微結晶セルロースを含むセルロース、α−および無定形セルロースの食品用原料（たとえばRexcel−登録商標）および粉末セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン等が包含される。選択される希釈剤（単数または複数）は、適当な流動性と、錠剤が所望の場合には圧縮性を示すことが好ましい。

結合剤は好ましくは錠剤コア中に包含され、錠剤化すべき粉末に十分な接着性を付与し、正常な処理操作たとえばサイジング、滑沢化、圧縮および包装を可能にするが、一方、錠剤の崩壊および組成物の摂取時における吸収を可能にする。好適な結合剤には、アラビアゴム；トラガントゴム；スクロース；ゼラチン；グルコース；デンプンたとえばそれらに限定されるものではないがプレゼラチン化デンプン（たとえば、National−登録商標1511およびNational−登録商標1500）；セルロースたとえばそれらに限定されるものではないがメチルセルロース、微結晶セルロース、およびカルメロースナトリウム（たとえばTylose−登録商標）；アルギン酸およびアルギン酸の塩；マグネシウムアルミニウムシリケート；PEG；グアールゴム：ポリサッカライド酸；ベントナイト；ポビドンたとえばポビドンK−15、K−30およびK−29/32；ポリメタクリレート；HPMC、ヒドロキシプロピルセルロース（たとえばKlucel−登録商標）；ならびにエチルセルロース（たとえばEthocel−登録商標）の単独または組み合わせが包含される。

活性物質がプラミペキソールの場合、プレゼラチン化デンプンおよびHMPCまたは両者の混合物がとくに好ましい結合剤である。

活性物質がクリンダマイシンである場合、特定の薬物との組成物の既知の適合性により、微結晶セルロースがとくに好ましい結合剤である。特殊な顆粒微結晶セルロース（すなわち乾燥工程後、微結晶セルロースを湿顆粒組成物に添加する）の使用も、硬度（錠剤の場合）および／または崩壊時間を改良するために用いることができる。乾燥顆粒中に含まれる微結晶セルロースも同様に錠剤コアの硬度を改良する。

錠剤コア中に賦形剤として含まれる好適な医薬的に許容される滑沢剤（抗接着剤および／またはグライダント）には、単独でまたは組み合わせで、グリセリルベヘネート（たとえばCompritol−登録商標888）；ステアリン酸およびその塩、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウム；水素添加植物油（たとえばSterotex−登録商標）；コロイド状シリカ；コロイド状二酸化ケイ素、タルク；ワックス；ホウ酸；ナトリウムベントナイト；酢酸ナトリウム；フマール酸ナトリウム；塩化ナトリウム；DL−ロイシン；PEG（たとえばCarbowax−登録商標4000および）Carbowax−登録商標6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウムが包含される。コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの使用が本発明の錠剤コアにおける滑沢剤としてとくに好ましい。本発明の錠剤コアに賦形剤として含まれるとくに好適な滑沢剤は錠剤コアの圧縮時における装置と顆粒混合物の間の摩擦を低下させる。

好ましい抗接着剤またはグライアントは、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、コーンスターチ、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩であり、とくに好ましくはコロイド状二酸化ケイ素またはタルク、さらに好ましくはコロイド状二酸化ケイ素である。このような抗接着剤またはグライアントは、たとえば、装置表面への製剤の粘着を低下させ、また配合物中の静電気を低下させるために使用される。

医薬技術において公知であって、固体剤形またはコーティングとして使用できる着色剤、風味剤及び甘味剤等のような他の賦形剤は、本発明の方法において固体剤形として適用できた。

〔実施例〕
本発明はさらに以下の実施例によって例示する。これらの実施例は本発明の例示を意図するものであり、その範囲の制限または限定に使用すべきではない。

以下の実施例２〜５に掲げた錠剤コア成分量を用いて、以下の操作に従って、プラミペキソールの圧縮錠を調製した。
１．錠剤コア成分（すなわち、プラミペキソール、HPMC 2208 4000cps、プレゼラチン化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム）のすべてを、約30メッシュの医薬用スクリーンを通して篩過した。
２．ステアリン酸マグネシウムを除く錠剤コア成分のすべてを、低速せん断力ミキサー（ブレンダーまたはビンブレンダー）中約24rpmで約10〜約30分間乾燥混合した。
３．ステアリン酸マグネシウムを秤量し、工程３からの混合物の残部と合し、さらに２〜５分間混合した。
４．工程４から得られた混合物のサンプルを錠剤プレスの使用により錠剤に圧縮した。
５．圧縮した錠剤をついで以下の実施例２〜５に記載のようにコーティングし、硬化させた。

以下の表１に示す錠剤コア成分量を用い実施例１に記載のように圧縮プラミペキソール錠を調製し、Surelease（登録商標）と約25重量％の小孔形成物質（Opadry−登録商標）からなるコーティング溶液により以下に記載のように被覆した。

本実施例で用いたコーティング溶液は、まず水106.682ｇにOpadry （登録商標）6.0037ｇを加え、45分間混合して調製した。ついでSurelease（登録商標）72.045ｇをOpadry（登録商標）混合物に加え、さらに30分間混合してコーティング溶液を得た。

コーティング溶液を約３％の理論的な重量増加があるように圧縮錠に適用した。上記表１には本操作のこの工程で錠剤あたり約３％の理論的重量増加があるように、各錠剤に適用したSurelease（登録商標）およびOpadry（登録商標）の量を示す。

コーティングされた錠剤をついで、Vector LCDSコーティングパンまたはThomas Accela−Cottaコーティングパンのいずれかを用いて約15分間、床温度少なくとも70℃で硬化さ
せた。硬化後、温度を、約８分を要して約45℃の排気温度まで低下させた。

圧縮したプラミペキソール錠は表１に示す量の錠剤コア成分を用い、以下のように調製し、以下に記載のSurelease（登録商標）および約20重量％の小孔形成物質（Opadry−登録商標）からなるコーティング溶液で被覆した。

本実施例で用いたコーティング溶液は、まず水103.04114ｇにOpadry （登録商標）4.8012ｇを加え、45分間混合して調製した。ついでSurelease（登録商標）76.8192ｇをOpadry（登録商標）混合物に加え、さらに30分間混合してコーティング溶液を得た。

コーティング溶液を約３％の理論的な重量増加があるように圧縮錠に適用した。上記表２には本操作のこの工程で錠剤あたり約３％の理論的重量増加があるように、各錠剤に適用したSurelease（登録商標）およびOpadry（登録商標）の量を示す。

コーティングされた錠剤をついで、Vector LCDSコーティングパンまたはThomas Accela−Cottaコーティングパンのいずれかを用いて約15分間、床温度少なくとも70℃で硬化させた。硬化後、温度を、約８分を要して約45℃の排気温度まで低下させた。

圧縮したプラミペキソール錠は上記実施例２に記載のようにして製造した錠剤に用いたのと同じ量の錠剤あたりの各錠剤コア成分を用いて、上記実施例１に記載のように調製した。実施例２においては、錠剤は同じくSurelease（登録商標）および約25重量％の小孔形成物質（Opadry−登録商標）からなるコーティング溶液で被覆した。しかしながら本例では錠剤は２回コーティングし、硬化させた。以下に記載のように調製した各錠剤中に使用された各成分の量は表３に示す。

本実施例で用いたコーティング溶液は、まず水177.7367ｇにOpadry（登録商標）10.0025ｇを加え、45分間混合して調製した。ついでSurelease（登録商標）約120.03ｇをOpadry（登録商標）混合物に加え、さらに30分間混合してコーティング溶液を得た。コーティング溶液は、圧縮錠に約３％の理論的重量増加が達成されるように適用した。

コーティングされた錠剤をついで、Vector LCDSコーティングパン（12”）またはThomas
Accela−Cottaコーティングパン（24”）を用いて約15分間、床温度少なくとも70℃で硬化させた。硬化後、温度を、約８分を要して約45℃の排気温度まで低下させた。

ついで、錠剤重量の総増加が約５％になるまでコーティング工程を反復し、続いて約15分間、床温度少なくとも70℃で硬化させた。硬化後、温度を、約８分を要して約45℃の排気温度まで低下させた。

圧縮したプラミペキソール錠は上記実施例３に記載のようにして製造した錠剤に用いたのと同じ量の錠剤あたりの各錠剤コア成分を用いて、上記実施例１に記載のように調製した。実施例３のように、錠剤は同じくSurelease（登録商標）および約25重量％の小孔形成物質（Opadry−登録商標）からなるコーティング溶液で被覆した。しかしながら本例では錠剤は２工程コーティングし、硬化させた。本例に記載のように調製した各錠剤中に使用された各成分の量は表４に示す。

本実施例で用いたコーティング溶液は、まず水171.7352ｇにOpadry（登録商標）8.002 g を加え、45分間混合して調製した。得られた混合物に、ついでのSurelease（登録商標）128.032ｇを加え、さらに30分間混合してコーティング溶液を得た。

コーティング溶液は、錠剤あたり３％の理論的重量増加が達成されるまで適用し、ついで硬化、冷却し、第二の工程では、上記実施例４に記載したと同じコーティング、硬化および冷却操作を用いて、錠剤あたり約５％の理論的総重量増加が達成されるまで適用した。

コーティングした圧縮プラミペキソール錠は、上記実施例２〜５のいずれかに記載したと同じ比率の錠剤コア成分を用いて、実施例１に記載のように調製し、この例に掲げたのと同じコーティング混合物で被覆した。

この実施例では、錠剤は約５％の理論的重量増加のために単一工程でコーティングする。錠剤はついで上記実施例２または３に記載のように硬化させ冷却する。

得られた錠剤は錠剤のコーティング中に気泡もしくはひびまたはその両者のような不完全性を含有することがある。このような不完全性は上記実施例２〜５によって製造したいずれの錠剤にも見出されなかった。

実施例２〜５に記載のように製造された４種の異なるタイプのプラミペキソールの被覆錠剤（25％小孔形成物質で３％コーティング、20％小孔形成物質で３％コーティング、25％小孔形成物質で５％コーティング、および20％小孔形成物質で５％コーティング）について、pH 6.8の水溶液中への経時的放出速度を試験した。放出速度の結果のプロットを以下の図1に掲げる。

図１によると試験した４種のタイプそれぞれの被覆錠剤は、24時間後もプラミペキソールの長時間にわたる放出を示した。しかしながら、５％のコーティングを施した２つのタイプの錠剤は、３％のみのコーティングを施した錠剤に比較して有意に遅い放出速度を示
した。20％のみの小孔形成物質と約５％のコーティングを施した錠剤は、試験したすべてのタイプの錠剤中で最も遅い放出速度を生じた。

ローラーコンパクション操作を用いて、クリンダマイシン塩酸塩圧縮錠の様々なバッチを調製した。圧縮錠の作成に用いるすべての錠剤コア成分（すなわち、クリンダマイシン塩酸塩、エトセル、およびステアリン酸マグネシウム）を篩過するためには20メッシュのスクリーンを使用した。このような錠剤それぞれの製造に使用した各成分の量、およびこのような錠剤それぞれのコーティングおよび硬化に用いた操作は以下の実施例９〜11に掲げる。

圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠は、上記実施例８に記載のように、以下の表５に示す量の錠剤コア成分を用いて製造した。

圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠を、Surelease（登録商標）および約20％HPMC、小孔形成物質からなるコーティング溶液の表５に示す量でコーティングして、約４％の総理論的重量増加を生じさせた。コーティングは２工程で適用し、各コーティング工程後、各コーティング工程後に実施例２〜５の記載と同様にして硬化および冷却工程を使用した。コーティング溶液は、２回の各コーティング工程で約２％の重量増加を生じるように適用した。

圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠は、上記実施例８に記載のように、以下の表６に示す量の錠剤コア成分を用いて製造した。

圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠を、錠剤あたりSurelease（登録商標）および約20％HPMCからなるコーティング溶液の表６に示す量でコーティングして、約６％の総理論的重量増加を生じさせた。コーティングはそれぞれ２％、３工程で適用して、各コーティング工程後、実施例２〜５の記載と同様にして硬化および冷却工程を行った。

圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠は、上記実施例８に記載のように、以下の表７に示す量の錠剤コア成分を用いて製造した。

実施例10および11に記載のようにして製造された被覆圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠は、薬物放出剤としては有用性の限られた遅い放出速度を有することが明らかにされた。被覆圧縮クリンダマイシン塩酸塩錠の付加的ないくつかのサンプルを、Surelease（登録商標）と40％または50％の小孔形成物質（HPMC）からなるコーティング混合物を用いて、４％または６％のいずれかのコーティング総重量％になるように製造した。上記実施例９〜10に使用したのと同じ量の錠剤コア成分を用いた。６％のコーティングおよび40％の小孔形成物質で製造した１セットの錠剤を除いて、すべての錠剤を実施例９〜10に記載と同じ方法で３回コーティングし、硬化させた。

被覆錠はまた、理論的な重量増加が６％になるようにただ１回コーティングした錠剤も製造した。しかしながら、この最後のセットの錠剤は、たとえば気泡もしくはひびまたは両者による不完全性を示すことが見出された。これらの錠剤は以下に記載の放出試験には包含させなかった。

ついで、クリンダマイシン塩酸塩の放出試験を、上述のように単一工程硬化によって製造した錠剤を除くすべてについて実施した。各錠剤を、pH 6.8のリン酸塩緩衝水溶液中に置き、溶液中に放出されたクリンダマイシン塩酸塩の量を様々な時点で測定した。試験結果のプロットを以下の図２に示す。図２は６％のコーティングおよび約40％の小孔形成物質の錠剤は安定した放出速度の遅延化を示して約13時間で試験液中に約80％のクリンダマイシンを放出し、一方４％コーティングした40％小孔形成物質による硬化製剤では８〜９時間に80％の放出、６％コーティングした、50％小孔形成物質では８時間に80％の放出、他のすべてのコーティング錠剤では約5.5時間で80％の放出が達成された。驚くべきことに、非硬化コーティング６％および４％の錠剤（約40％小孔形成物質）は互いに同じ放出速度、試験したコーティング錠のいずれよりも最も速いおよび最も延長の少ない放出速度を有した。

４種の異なるプラミペキソールのコーティング錠すなわち20％または25重量％の小孔形成物質を含有する３％または５％のいずれかで被覆されたプラミペキソール錠剤からの、プラミペキソールの放出をpH 6.5の水性緩衝溶液中で経時的に測定したグラフである。 40％または50重量％の小孔形成物質を含有する４％または６重量％のいずれかで被覆された、５種の異なる硬化および２種の非硬化クリンダマイシン塩酸塩からのクリンダマイシン塩酸塩の放出を示すグラフである。

Claims

（ａ）コーティング溶液は水不溶性のポリマーおよび水溶性の小孔形成物質から構成され、固体剤形はその中に分散された活性物質を含み、コーティング溶液による第一の被覆を固体剤形に適用する工程、（ｂ）工程（ａ）で被覆された固体剤形を硬化させる工程、ならびに（ｃ）固体剤形にコーティング溶液による第二の被覆を適用する工程からなる固体剤形を製造する方法。
工程（ａ）における固体剤形へのコーティング溶液による第一の被覆は約0.5〜約３％、より好ましくは約１％〜約３％、最も好ましくは約２〜約３％の重量百分率の増加を生じるように適用される請求項１記載の方法。
硬化工程は、水不溶性ポリマーのガラス転移温度以上の温度で、被覆固体剤形が硬化するのに十分な時間実施する請求項１記載の方法。
硬化工程は約30分未満で完了させる請求項３記載の方法。
硬化工程は、少なくとも約70℃の床温度において、少なくとも約15分間実施される請求項３記載の方法。
水不溶性ポリマーは主として、セルロースエステル、モノ−、ジ− およびトリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルローストリプロピオネート；エチルセルロース、ナイロン、ポリカルボネート、ポリ（ジアルキルシロキサン）、ポリ（メタクリル酸）エステル、ポリ（アクリル酸）エステル、ポリ（フェニレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、芳香族窒素含有ポリマー、ポリマー性エポキシド、再生セルロース、可逆性浸透または透析への使用に適した膜形成材料、アガールアセテート、アミローストリアセテート、β−グルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリ（ビニルメチルエーテル）コポリマー、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートオクテート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、ローカストガムビーンのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ワックスまたはワックス様物質、脂肪族アルコール、シェラック、ゼイン；水素添加植物油、Surelease（登録商標）ならびにそれらのいかなる組合せからなる群より選択される請求項１記載の方法。
水不溶性ポリマーはエチルセルロースである請求項１記載の方法。
水溶性の小孔形成物質は主として、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、コハク酸マグネシウム、クエン酸、塩化リチウム、硫酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カルシウム、重炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトール、Opadry（登録商標）およびそれらのいかなる組合せからなる群より選択される請求項１記載の方法。
水溶性の小孔形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の方法。
固体剤形は、主として錠剤、粉末剤、顆粒剤、ノンパレイユおよびカプセルからなる群より選択され、好ましくは錠剤である請求項１記載の方法。
活性物質はプラミペキソールおよびクリンダマイシンからなる群より選択される請求項１記載の方法。
工程（ｃ）における第二のコーティング適用後、さらに固体剤形のを硬化工程を含む請求項１記載の方法。
水溶性の小孔形成物質は、被覆固体剤形からの活性物質の延長された放出を促進する量でコーティング中に存在させる請求項１記載の方法。
水溶性の小孔形成物質は、コーティング溶液中に約10重量％〜約60重量％存在させる請求項１３記載の方法。
請求項１に記載の方法によって製造される被覆固体剤形。