MXPA04006163A - Formas de dosis de liberacion sostenida del orden-cero y metodo de fabricacion de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a formas de dosis solidas de liberacion sostenida del orden-cero adecuadas para la administracion de un amplio rango de medicamentos terapeuticamente activos, especialmente aquellos que son solubles el agua y a un proceso de fabricacion de las mismas. La forma de dosis comprende (a) a un nucleo de matriz que comprende etilcelulosa y el agente activo y (b) un recubrimiento de polimero hidrofobico moldeando todo el nucleo de la matriz.

Description

Eurasian patent (AM, AZ, B Y, KG, KZ, MD, RU, TJ, T ), — befare the expiration of the time limil for amending ¡he European patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, claims and io be republished in the event of receipt of ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, SI, SK, amendments TR), OAP1 patent (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, MI., MR, NE, SN, TD, TG). For two-letter codes and other abbrevialions, refer to the "Guid- Published: ance Notes on Codes and Abbrevialions" appearing at the begin- — wiíh inlernational searc report ning of each regular issue of the PCTG zette. 1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DEL ORDEN-CERO Y MÉTODO DE FABRICACIÓN DE LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se relaciona a formas de dosificación de liberación sostenida del orden-cero adecuadas para la administración de un amplio rango de medicamentos terapéuticamente activos, especialmente aquéllos que son solubles en agua, y a un proceso para fabricar los mismos.

Descripción de la Técnica Relacionada Existe una necesidad significante para un sistema de liberación farmacéutico el cual libera al agente activo, especialmente un agente altamente soluble, en un perfil de liberación de orden-cero y sobre un período de tiempo extendido. Las formas de dosificación de liberación sostenida son bien conocidas en la técnica. Como se utiliza en la presente, una forma de dosificación de liberación sostenida se refiere a una forma de dosificación de fármacos la cual libera su contenido de fármaco gradualmente y sobre un período extendido de tiempo después de que el fármaco hace contacto con los fluidos del medio ambiente. Por "fluido ambiental", se entiende que la formulación se coloca en una solución acuosa (por ejemplo, disolución in-vitro), en el fluido gástrico simulado (por ejemplo, 2 de acuerdo con el USP Basket Method (es decir, 37°C, 100 RPM, la primera hora 700 mi de fluido gástrico con o sin enzimas a pH 1.2, cambiando luego a 900 mi a pH 7.5), o en el fluido gastrointestinal (in vivo). Estas formas de dosificación son deseables en el tratamiento de un número de enfermedades debido a que la concentración del fármaco se mantiene en el cuerpo durante largos períodos de tiempo, conduciendo a la reducción en la frecuencia de dosificación. Estas formas de dosificación pueden formularse en una variedad de formas o estructuras físicas, incluyendo tabletas, grageas, cápsulas de gel, parches bucales, suspensiones, soluciones, geles, etc. Más versiones de liberación sostenida las cuales están disponibles en el mercado, sin embargo, no tienen un perfil de liberación del orden-cero, es decir, no producen niveles de concentración sanguínea uniforme durante un período de tiempo prolongado. Inicialmente, la velocidad de la liberación del fármaco a partir de más formulaciones incrementa rápidamente y se sigue por una velocidad continuamente declinada de liberación a una velocidad exponencial. Este tipo de liberación de fármaco se clasifica en categorías como la liberación de primer orden. Las formas de dosificación de liberación del orden-cero son también conocidas en la técnica. El término "formas de dosificación de liberación del orden-cero" se refiere a una forma de dosificación que libera su contenido de fármaco a una velocidad uniforme o casi uniforme independiente de la 3 concentración del fármaco (en la forma de dosificación) durante un período dado de liberación. Las formas de dosificación del orden-cero generalmente proporcionan el valor terapéutico máximo, mientras minimizan los efectos secundarios. Las formas de dosificación de liberación del orden-cero permiten a uno reducir la frecuencia de dosificación comparada a las formas de dosificación menos sostenidas o más desigualmente liberadas, de este modo mejora la dosis de conformidad con la parte de los sujetos. Las formas de dosificación de liberación del orden-cero también tienden a maximizar el valor terapéutico mientras minimizan los efectos secundarios. Mientras las formas de dosificación de liberación sostenida del orden-cero se conocen en la técnica, proporcionando tal forma de dosificación se ha probado que es difícil, particularmente con agentes farmacéuticos altamente solubles a la carga elevada de fármaco. Se ha encontrado en la técnica que la solubilidad elevada en agua del ingrediente activo tiende a generar un producto que es susceptible al fenómeno conocido como "dosis de descarga". Es decir, la liberación del ingrediente activo se demora durante un tiempo pero una vez liberado inicia la velocidad de liberación que es muy elevada. La mayoría de los sistemas disponibles en la técnica son incapaces de suministrar al agente activo con un perfil del orden-cero durante más de 12 horas. Se han inventado numerosos sistemas de matriz en un 4 esfuerzo para lograr la liberación del orden-cero de varios agentes activos. Se han descrito varios sistemas de liberación controlada que comprenden un agente activo disperso en una matriz insoluble revestida por un revestimiento insoluble, en el cual el agente activo se expone a través de una abertura en el revestimiento. Por ejemplo, EPA 259219 describe un sistema en forma de anillo en el cual la abertura está presente en el centro del anillo; la Patente Norteamericana No. 3,851,648 describe un dispositivo cilindrico en el cual la abertura corre a lo largo de la longitud del cilindro y define una cavidad; la Patente Europea No. 0 656 204 describe una tableta farmacéutica que tiene forma lenticular. La base para estos sistemas es que el área de la superficie del agente activo expuesto se incrementa continuamente como ganancias de disolución, para compensar durante la trayectoria de difusión incrementada entre la abertura y el núcleo de disolución. La Patente Norteamericana No. 4,972,448 describe un cilindro adecuado recubierto que tiene una banda circunferencial expuesta. La Patente Norteamericana No. 5,114,719 describe un dispositivo polimérico para el suministro extendido de moléculas pequeñas, solubles en agua en el cual la liberación de fármacos se controla por una forma específica para cargar las moléculas biológicamente activas en el núcleo. La Patente Norteamericana No. 4,838,177 describe un 5 sistema de matriz para liberar los fármacos insolubles en el sistema en forma granular que comprende un núcleo generalmente cilindrico el cual se recubre en una o ambas caras con un material polimérico inerte o insoluble. El núcleo se obtiene por la compresión de la sustancia activa y un polímero o mezcla de polímeros dilatable y gelable. El perfil de liberación en este sistema se controla por el alto grado de dilatación del núcleo. La Patente Norteamericana No. 6,033,685 describe una tableta en capas que comprende una capa de la matriz y una capa de barrera laminada en una o ambas caras de la capa de matriz. La Patente Europea No. 0 598 309 describe un sistema de matriz en donde la matriz que contiene el fármaco comprende polímeros hidrofílicos dilatables. Se han desarrollado otros sistemas de matriz que no requieren la presencia de un agujero o abertura en el recubriendo del polímero que rodea un núcleo de matriz. La Patente Norteamericana No. 4,919,939 describe una tableta que comprende una matriz de núcleo que comprende un polímero soluble en agua, un agente gelificante de hidroxipropilmetilcelulosa y un fármaco soluble en agua, con una capa de revestimiento del polímero de etilcelulosa permeable al agua que rodea el núcleo. La Patente Norteamericana Número 4,892,742 describe formulaciones de tabletas de liberación controlada que incluyen un núcleo que comprende un ingrediente activo soluble en agua 6 en una matriz polimérica ¡nsoluble en agua, y un revestimiento de membrana que comprende un polímero de velocidad controlada. Los únicos métodos específicamente descritos aquí para hacer tales formulaciones involucran el uso de alcohol y otros solventes utilizados en el proceso. Las formulaciones de cloruro de potasio, producidas como se ilustra en la sección de los Ejemplos de la solicitud de cloruro de potasio liberado dentro de 6 a 8 horas en un estudio de velocidad de liberación. (Véase Tabla I). Esta velocidad de liberación es demasiado rápida para hacer tales formulaciones útiles para la administración una vez al día. Varias formas de dosificación de liberación sostenida conocidas en la técnica se preparan utilizando la técnica llamada granulación en húmedo. La granulación en húmedo involucra varias etapas las cuales pueden incluir: trituración de fármacos y excipientes, mezclado los polvos triturados, preparación de solución aglutinante, mezclando de la solución aglutinante con la mezcla de polvo para formar una masa húmeda, tamización áspera de la masa húmeda, secado de gránulos humectados, tamización de gránulos secos, mezcla de gránulos tamizados con el lubricante y desintegrante, y comprensión de tableta. La granulación en húmedo es un proceso costoso debido a que se requieren varias etapas de proceso e involucra equipos de manejo de material considerable. Generalmente, el agua residual y el calor son hostiles al ingrediente activo. Los procedimientos de granulación en húmedo involucran agua y/o 7 calor. Lo que se necesita es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación del orden-cero con una velocidad suficientemente extendida de liberación para permitirle se administre una vez al día. Lo qué también se necesita es un método para hacer tales formas de dosificación en la ausencia sustancial de calor, agua residual, y otros solventes para mejorar la supervivencia de cualquier ingrediente activo incorporado en la formulación. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación para agentes activos solubles en agua el cual libera el agente activo del orden-cero durante un período por lo menos de 12 horas. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación sólida de liberación sostenida del orden-cero que puede prepararse fácilmente en la escala de producción y que no tiene las desventajas antes mencionadas. Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la fabricación de una tableta de liberación sostenida del orden-cero en el cual el proceso es simple y permite la fabricación de la tableta en una escala de producción. Se ha encontrado sorprendente e inesperadamente que un sistema de suministro proporcionado para la presente 8 invención es capaz de suministrar agentes activos que tienen un amplio rango de solubilidad, en particular aquéllos que son libres o muy soluble en el perfil de liberación del orden-cero durante un período que excede las 12 horas y es capaz de fabricarse o producirse a escala por granulación seca convencional que no utiliza solvente o calor. La presente invención se relaciona por consiguiente a una forma de dosificación sólida de liberación sostenida del orden-cero que comprende: (a) un núcleo de matriz que comprende al menos un agente activo soluble en agua y etilcelulosa intragranular, granulada y comprimida junto con celulosa extragranular, y (b) un revestimiento de película que comprende un polímero hidrofóbico, en donde el revestimiento de película reviste completamente el núcleo de matriz. En una modalidad preferida, el polímero hidrofóbico en el revestimiento de película es etilcelulosa. En otra modalidad preferida, el revestimiento de película además comprende un formador de poro. La presente invención también se relaciona a un proceso para fabricar una tableta de liberación sostenida del orden-cero que contiene a un agente activo soluble en agua, que comprende las etapas de: (a) preparar una primera mezcla que comprende el agente activo y etilcelulosa intragranular; (b) granular la primera mezcla para obtener un producto granular; (c) preparar una segunda mezcla que comprende etilcelulosa 9 extragranular; (d) preparar una tercera mezcla que comprende el producto granular y la segunda mezcla; (e) comprimir la tercera mezcla en un núcleo de tableta; y (f) aplicar un revestimiento de película al núcleo de la tableta, tal revestimiento de película comprende polímero hidrofóbico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que representa el perfil de liberación en un regulador de fosfato pH 6.8 de la formulación (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina preparada de acuerdo con el procedimiento establecido en el Ejemplo 1. A-% de Liberación de Fármaco; B-Liberación de Matriz Etilcelulosa con Revestimiento Surelease/HPMC 85/15; C-Tiempo (Horas); D-Revestimiento Ethocel 3%; E-Revestimiento Ethocel 8%: F-Revestimiento Ethocel 10%; La Figura 2 es una gráfica que muestra el perfil de liberación en el regulador de fosfato pH 6.8 de tres formulaciones de clindamicina HCI, preparado con 4%, 6%, y 7% de revestimiento Surelease/HPMC 80/20, como se describe en el Ejemplo 2. A-% de Liberación; B-Liberación de Clindamicina HCL a partir del Revestimiento Surelease/HPMC 80/20 de Matriz de Ethocel; C-Tiempo (Horas); D-Revestimiento 4%; E-Revestimiento 6%: F-Revestimiento 7%; La Figura 3 es una gráfica que muestra el perfile de bíoabsorción después de la administración oral de la dosis única 10 de 600 mg de cada una de tres formulaciones de clindamicina HCI, preparadas por la liberación del orden-cero extendida rápida, media, y lenta, y dos dosis rápidas de 300 mg de una formulación comercial de clindamicina HCI, Cleocin® (Pharmacia Corp.). A-Concentración (ng/mL); B-Tiempo (H); C-Rápida; D-Media; E-Lenta; F-Cleocin BID; G-MIC90 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se proporciona para una forma de dosificación sólida que comprende (a) un núcleo de matriz que comprende al menos un agente activo soluble en agua y etilcelulosa intragranular, granulada y comprimida junto con etilcelulosa extragranular, y (b) un revestimiento de película que comprende un polímero hidrofóbico, en donde el revestimiento de película, reviste completamente el núcleo de matriz. En una modalidad particular del núcleo de matriz además está comprendido de al menos un rellenador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad el núcleo de matriz además comprende al menos un lubricante. En una modalidad preferida el polímero hidrofóbico en el revestimiento de película es etilcelulosa. En todavía otra modalidad preferida el revestimiento de película además comprende por lo menos un formador de poro. 11 El término "intragranular", como se utiliza aquí, se refiere a un componente de una formulación que se granula con por lo menos uno de los otros componentes de una formulación. El término "extragranular", como se utiliza aquí, se refiere a un componente de una formulación que se combina con componentes intragranulares, después de que los componentes ¡ntragranulares han sido granulados. El término "orden-cero", como se utiliza aquí, se refiere a una velocidad de liberación sostenida del agente activo uniforme o casi uniforme de una forma de dosificación, independiente de la concentración del agente activo en la forma de dosificación durante un período dado de liberación. Las formas de dosificación sólidas de la presente invención se proporcionan para la liberación sostenida, de orden-cero o substancialmente de orden-cero del agente activo. El agente activo incrustado en el núcleo de matriz se difunde a través de los canales formados en la matriz y el revestimiento de película. El núcleo de matriz se prepara mediante métodos de granulación seca convencionales sin utilizar un solvente. El revestimiento de película se aplica utilizando un proceso convencional conocido en la técnica. Las tabletas recubiertas de la presente invención tienen una doble ventaja en permitir la fácil fabricación y suministrar la liberación del medicamento en una forma sustancialmente lineal durante un periodo de tiempo extendido. 12 Ninguna geometría especializada del núcleo de matriz es necesaria en la presente invención. El núcleo de matriz puede estar en cualquier forma conocida en la industria farmacéutica y adecuada para la liberación del fármaco, tal como en una forma esférica, cilindrica, o cónica. En el caso de la forma cilindrica, tienen generalmente las superficies planas, convexas, o cóncavas. Se prefieren las tabletas. Pueden combinarse uno o más agentes activos en una forma de dosificación única, dependiendo de la compatibilidad química de los ingredientes activos combinados y la capacidad para obtener la velocidad de liberación deseada desde la forma de dosificación sólida para cada ingrediente activo. Los agentes activos adecuados para las presentes invenciones comprenden cualquiera de los compuestos farmacológicamente activos solubles en agua. Los compuestos solubles en agua son aquellas moléculas que requieren 30 o menos partes de agua (solvente) para disolver una parte del compuesto (soluble). La Farmacopea de los Estados Unidos utiliza los términos descriptivos "soluble" significa solventes de 10 a 30 partes para disolver una parte soluble, "libremente soluble" significa solventes de 10 a 10 partes para disolver una parte soluble y "muy soluble" significa que al menos una parte del solvente se necesita para disolver totalmente una parte soluble. Para los propósitos de esta invención, todos los compuestos solubles en agua son adecuados para este sistema de suministro de fármaco. Se prefiere que los agentes 13 activos estén libremente y los compuestos muy solubles. Sin embargo, los agentes activos que o son libremente soluble o se acercan a "libremente soluble" son especialmente adecuados para esta invención. Los ejemplos de los agentes activos adecuados en la presente invención incluyen antihistaminas, antibióticos, agentes de antitubérculosis, agentes colinérgicos, antimuscarínicos, simpatomiméticos, agentes simpatolítico, fármacos autonómicos, preparaciones férricas, hemostáticos, fármacos cardíacos, agentes antihipertensivos, vasodilatadores, agentes antiinflamatorios no esferoidales, agonistas opiáceos, anticonvulsivos, tranquilizantes, estimulantes, barbitúricos, sedativos, expectorantes, antieméticos, fármacos gastrointestinales, antagonistas de metales pesados, agentes de antitiroide, relajantes del músculo liso urogenital y vitaminas. Los ejemplos de los agentes activos específicos incluyen reboxetina, clindamicina, (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina, sumanirol, pramipexol, atenolol, propoxifeno, metformin, metoprolol, amitriptilina, ranitidina, fexofenadina, quinapril, sildenafil, tramadol, verapamil, gabapentina, cloruro de potasio, alendronato, bupropion, levofloxacin, doxiciclina, venlafaxina, alopurinol, mononitrato de isosorbido, fosonipril, propanolol, prometazina, captopril, fluvastatin, cimetidina, sumatriptan, nortriptilina, naproxen, calaciclovir, doxepina, amoxicilina, azitromicina, diltiazem, cefprozil, aciclovir, ciprofloxacin , losarían, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera del 14 agente activo. Se prefiere que el agente activo se seleccione del grupo que consiste de reboxetina, clindamicina, clorhidrato de (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina, sumanirol, pramipexol, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de tal agente activo. El agente activo es más preferiblemente una forma de clindamicina. Cuando el agente activo está en forma de clindamicina, es adecuadamente en cualquiera de un número de formas biodisponibles, incluyendo pero no se limita a clindamicina HCI, fosfato de clindamicina, palmitato de clindamicina, base libre de clindamicina (amorfa), y base libre de clindamicina cristalina. La clindamicina preferiblemente está presente en al menos una forma como clindamicina HCI, fosfato de clindamicina, o base libre de clindamicina cristalina, más preferiblemente como clindamicina HCI o como base libre de clindamicina cristalina, aún más preferiblemente como clindamicina HCI. Se describe la base libre de clindamicina cristalina en la Solicitud de Patente Norteamericana Número 10/228,356, incorporada en la presente para referencia. Puede producirse la base libre de clindamicina cristalina por cualquiera de los dos procesos alternativos, ilustrados en la solicitud de patente antes mencionada. Un proceso ilustrativo de la preparación da la base libre de clindamicina cristalina involucra formar la base libre amorfa como un precipitado en el medio acuoso seguido por la agitación para cristalizar la base libre del precipitado. Un ejemplo 15 ilustrativo del método que involucra primero disolver una sal de clindamicina, por ejemplo, clorhidrato de clindamicina en un solvente, preferiblemente un solvente polar tal como, por ejemplo, agua. En caso de que esto continúe, agregar un material álcali, es decir una base, en un vehículo acuoso tal como por ejemplo, una solución de NaOH, tal como, por ejemplo, de manera preferible de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 N de solución de NaOH, de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 N de NaOH, y de manera más preferida de aproximadamente 0.5 N de NaOH. Esto resulta en la precipitación de la base libre amorfa. La base libre amorfa entonces se cristaliza por agitación del precipitado, por ejemplo, por sonicación o por agitación manual del precipitado, o por ambas, sonicación y por agitación manual del precipitado suspendido en el medio acuoso. La base libre cristalizada entonces se cosecha preferiblemente por centrifugación, seguida por la eliminación de la porción líquida. La base libre cristalizada se lava preferiblemente en por lo menos una etapa de lavado que involucra agregar una solución de lavado, sonicación, agitación, centrifugación y eliminación de la solución de lavado a partir del material cristalino. La solución de lavado es preferiblemente acuosa, más preferiblemente agua. En un método alternativo, la base libre de clindamicina cristalina puede producirse por una adición lenta de una sal de clindamicina, tal como clorhidrato de clindamicina, disuelto en un 16 solvente polar tal como agua en una solución alcalina acuosa que contiene una sustancia orgánica soluble en agua, preferiblemente un co-solvente de alcohol. La solución acuosa que contiene un álcali con un co-solvente de alcohol se prepara agregando el álcali, es decir la base, en un vehículo acuoso tal como, por ejemplo, una solución de NaOH. Por ejemplo, la solución de NaOH puede ser preferible de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 N de la solución de NaOH, de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 N de NaOH, y de manera preferida de aproximadamente 0.5 N de NaOH. El co-solvente de alcohol está presente, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, de manera más preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%. Cualquiera de un número de alcoholes que sea fácilmente miscible con el agua puede utilizarse, preferiblemente, metanol, etanol, n-propanol, t-butanol y similares. Típicamente los alcoholes de alto peso molecular son menos solubles en agua y menos preferidos. Los dioles tales como 1,2, etandiol(etilenglicol), 1,2 propandiol(propilenglicol) y 1,2 butandiol y trioles tales como 1,2,3 propantriol(glicerol) y similares también puede utilizarse como co-solvente. También es posible utilizar una solución acuosa de una sustancia orgánica soluble en agua tal como, por ejemplo, acetato de sodio. Una solución acuosa de una sal de clindamicina, tal como, por ejemplo el clorhidrato de clindamicina se prepara y se 17 agrega lentamente a la solución álcali con el co-solvente de alcohol, preferiblemente durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, de manera más preferida de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas y de manera más preferida de aproximadamente 45 minutos a 75 minutos. La cristalización se dejó continuar durante 1 a 24 horas y el material de base libre cristalino se aisló por filtración, centrifugación y decantación o similar. En una variación preferida de este método, la solución de clorhidrato de clindamicina se agrega en un horario de infusión de fase múltiple tal como, por ejemplo, una primera fase de infusión lenta durante aproximadamente una hora, seguido por una fase de infusión más rápida durante aproximadamente 30 minutos y concluyendo con la fase de infusión lenta durante aproximadamente una hora. El material obtenido por cualquiera de los métodos anteriores se aisla y se seca, por ejemplo, bajo una corriente de nitrógeno humedecido. El material seco además puede continuarse como por ejemplo, moliendo para producir un polvo seco. Más de un agente activo o forma de un agente activo único se utiliza adecuadamente en las formas de dosificación sólidas de la presente invención. La selección de la forma del agente activo o combinación de formas para incluir en cualquier forma de dosificación sólida dada de la presente invención depende, por lo menos en parte, de las propiedades de liberación 18 deseadas y la solubilidad de cada forma del agente activo. Por ejemplo, la clindamicina HCI es altamente soluble en agua, mientras la base libre de clindamicina cristalina es considerablemente menos soluble. La base libre de clindamicina amorfa es al menos soluble en todas las formas de clindamicina listadas en lo anterior. Utilizando dos o más formas diferentes de clindamicina en una composición de la presente invención cada una de las cuales tiene una solubilidad diferente en agua, uno puede variar la velocidad de liberación de clindamicina después de la administración oral. Sin embargo, las velocidades de liberación también pueden controlarse utilizando varios excipientes, polímeros, y matrices tales como se describe en lo siguiente. De este modo, se contempla pero no necesariamente para las formulaciones de la presente invención comprender más de una forma de clindamicina. La cantidad del agente activo en el núcleo de matriz puede ajustarse basado en una variedad de parámetros tales como las propiedades físico-químicas de los agentes activos, solubilidad, niveles de dosis terapéuticos requeridos, media vida en la sangre, etc. Generalmente, el contenido del agente activo es de aproximadamente 1% a aproximadamente 85%, pero es preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 75%, más preferible de aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, y aún de manera más preferida de aproximadamente 50% a 70%, en donde el porcentaje en peso se basa en el peso total del 19 núcleo de matriz. El núcleo de matriz contiene preferiblemente por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo. Se entenderá que una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo para cualquier sujeto dado es dependiente Inter alia del peso corporal del sujeto. Donde el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro), por ejemplo, la cantidad de clindamicina requerida para proporcionar concentraciones de suero en la sangra consistente con la efectividad terapéutica es relativamente menos que la cantidad requerida para proporcionar las concentraciones de suero de la sangre comparables en un humano adulto o un animal grande. La etilcelulosa adecuada para utilizarse en el núcleo de matriz en la presente invención puede ser de un grado de viscosidad de tipo estándar que contiene 46.5% o más grupos etoxi o un grado de viscosidad de tipo medio que contiene menos de 46.5% grupos etoxi. Los ejemplos de un grado adecuado de etilcelulosa están disponible de Dow Chemical Co. de Midland, Mich. bajo el nombre comercial ETHOCEL® y muestran una viscosidad en una solución al 5% medida a 25°C en el solvente de 80% de tolueno y 20% de alcohol de aproximadamente 6-100 cps, preferiblemente 9-11 cps y el más preferido de aproximadamente 10 cps. El tamaño de partículas de los rangos de etilcelulosa de 3-60 µ?t? con 3-15 µp? siendo los más preferidos. El mismo tipo de etilcelulosa se utiliza preferiblemente como la etilcelulosa 20 intragranular y extragranular en el núcleo de matriz de las formulaciones presentes. Se prefieren ciertas cantidades relativas de etilcelulosa intragranular y etilcelulosa extragranular en el núcleo de matriz, en vista de la facilidad de elaboración y otros factores descritos, aquí en lo siguiente. El contenido total de etilcelulosa en el núcleo de matriz es preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 99%, de manera más preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%, más preferiblemente de 20% a aproximadamente 35%, y aún más aún preferiblemente de 20% a aproximadamente 30%, por peso, relativo del peso total del núcleo de matriz. A través de la selección y combinación de los excipientes, las composiciones pueden mostrar proporcionadas realizaciones mejoradas con respecto a, entre otras propiedades, eficacia, biodisponibilidad, tiempo de supresión, estabilidad, compatibilidad de fármaco y excipientes, seguridad, perfil de disolución, perfil de desintegración, y/u otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas. Donde la composición se formula como una tableta, la combinación de los excipientes seleccionados proporciona tabletas que pueden mostrar mejora entre otras propiedades, en el perfil de disolución, dureza, resistencia a la trituración, y/o friabilidad. El núcleo de matriz de las formas de dosificación sólida de la presente invención puede incluir al menos un rellenador 21 farmacéuticamente aceptable como un excipiente. El término "rellenadores" utilizado aquí significa los rellenadores que se utilizan para la producción farmacéutica ordinaria, e incluye excipientes que facilitan la compresión de los materiales en polvo y da consistencia a las formas de dosificación sólida. Los siguientes son ejemplos de rellenadores adecuados para el uso en el núcleo de matriz de la presente invención: celulosa microcristalina, citrato de sodio, fosfato de dicalcio, dióxido de silicio coloidal, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, y acacia, con celulosa microcristalina se prefiere. De los diferentes tipos de celulosa microcristalina disponibles en el mercado, Avicel-PH-101 y, Avicel-PH-102 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa, EUA) se prefieren. El rellenador puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% del peso total de núcleo de matriz no recubierto. El contenido del rellenador en el núcleo de matriz puede incrementarse o disminuirse basado en varios factores tales como la carga del agente activo, la solubilidad del agente activo y el perfil de liberación deseado. Generalmente el contenido del rellenador está en orden inverso con la carga del agente activo. Se prefiere que el rellenador este presente en una cantidad de hasta aproximadamente 20% del peso total del núcleo del matriz para cargas muy elevadas del agente activo y de aproximadamente 30% a 50% del peso total del núcleo de matriz 22 para cargas muy bajas del agente activo. El núcleo de matriz de la forma de dosificación sólida de la presente invención puede además comprender al menos un lubricante farmacéuticamente aceptable (incluyendo anti-adherentes y/o deslizantes) como un excipiente. El término "lubricante" como se utiliza en esta descripción incluye excipientes que reducen la fricción de ¡nter-partícula dentro de la forma de dosificación sólida, reduciendo las fuerzas de reacción que aparecen en las paredes de la matriz. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sales de los mismos, incluyendo magnesio, calcio y estearatos de sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; laurilsulf ato de sodio; y laurilsulfato de magnesio. El lubricante se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste de sales de ácido esteárico tales como estearato de cálcico y estearato de magnésico, ácido esteárico, familia de estearato, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. El estearato de magnesio es un lubricante particularmente preferido. Cuando esta presente, la cantidad del lubricante presente en el núcleo de matriz es preferiblemente de aproximadamente 0.1% a 23 aproximadamente 3.0, de manera más preferida de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2.0%, y más preferiblemente de 0.25% a aproximadamente 1.0%, en peso, con relación al peso total del núcleo de matriz no recubierto. Las formas de dosificación sólidas de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los diluyentes adecuados ilustrativamente incluyen, ya sea en forma individual o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo almidón directamente comprimible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™), manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y monohidrato de la dextrosa; dihidrato de fosfato de calcio dibásico; diluyentes a base de sacarosa; azúcar para confitería; monohidrato de sulfato de calcio monobásico; dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato de lactato de calcio granular; dextratos; inositol; sólidos de cereal hidrolizado; el amilosa; celulosas incluyendo celulosa microcristalina, celulosa amorfa (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato cálcico; glicina; bentonita; y polivinilpirrolidona. Tales diluentes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 5% a aproximadamente 99%, de manera preferida de aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, y másde manera preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, del peso total de 24 la composición. El diluente o diluentes seleccionados preferiblemente muestran propiedades de flujo adecuadas, dónde las tableteas son de compresibilidad deseada. La celulosa microcristalina es un diluyente preferido, particularmente cuando el agente activo es clindamicina. La celulosa microcristalina es químicamente compatible con clindamicina. El uso de la celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina agregada a una composición granular) puede usarse para mejorar la dureza (para tabletas) y/o tiempo de desintegración. Esto típicamente proporciona composiciones que tienen velocidades de liberación adecuada de clindamicina, estabilidad, fluidabilidad, y/o propiedades de secado a un costo de diluyente relativamente bajo. Se proporciona un substrato de alta densidad elevada que ayuda a la densificación durante la granulación y por lo tanto mejora las propiedades de flujo de mezcla. A través de la selección y combinación de los excipientes, las composiciones pueden proporcionarse mostrando realización mejorada con respecto a, entre otras propiedades, la eficacia, biodisponibilidad , tiempo de supresión, estabilidad, compatibilidad del fármaco y excipientes, seguridad, perfil de disolución, perfil de desintegración y/u otras propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas. Donde la composición se formula como una tableta entre otras propiedades, en el perfil de disolución, dureza, resistencia a la trituración y/o friabilidad. 25 Las formas de dosificación sólida de la presente invención opcional mente comprenden uno o más agentes aglutinantes farmacéuticamente aceptables o adhesivos como los excipientes, particularmente para formulaciones de tableta. Tales agentes aglutinantes y adhesivos preferiblemente imparten cohesión suficiente en el polvo que se tabletea para permitir las operaciones de procesamiento normales tales como tamaño, lubricación, compresión y empacado, aunque también permiten que la tableta se desintegre y la composición se absorba en la ingestión. Los agentes aglutinantes adecuados y los adhesivos incluyen, ya sea individualmente o en combinación, acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1511 y National™ 1500); celulosas tales como, pero no limitadas a, celulosa microcristalina, metilcelulosa y carmelosa de sodio (por ejemplo, Tilose™); ácido algínico y sales del ácido algínico; silicato de magnesio-aluminio; PEG; goma guar; ácidos de polisacáridos; bentonitas; providona, por ejemplo providona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; EPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Tales agentes aglutinantes y/o adhesivos, si están presentes, constituyen un total de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%, de manera preferida de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 15%, y másde manera preferida de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, del peso total de 26 la forma de dosificación sólida. Las formas de dosificación sólida de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más agentes de humectación farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los ejemplos no limitantes de los tensioactivos que pueden utilizarse como agentes humectantes en las composiciones de la invención incluyen los compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfosuccinato de dioctil de sodio, éteres de polioxietilen alquilfenilo, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietlleno y polioxipropileno), glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites, por ejemplo polioxietileno (8); mono- y diglicéridos caprílicos/caprichos (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); éteres de alquilpolioxietileno, por ejemplo cetoesteariléter de polioxietileno (20), ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitan polioxietileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglicol™ de Gattefossé), sulfato lauril de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de 27 sorbitan, por ejemplo monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y monoestearato de sorbitan, tiloxapol, y mezclas de los mismo. Tales agentes humectantes, si están presentes, constituyen un total de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 15%, de manera preferida de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 10%, y de manera más preferida de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, del peso total de la forma de dosificación sólida. Los anti-adherentes adecuados incluyen talco, maicena, DL-leucina, sulfato de lauril de sodio, sílice coloidal, y estearatos metálicos. El talco es un anti-adherente preferido o deslizante utilizado, por ejemplo, para reducir la adhesividad de la formulación en las superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. El talco o sílice coloidal, si están presentes, constituyen aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, de manera más preferida de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, del peso total de la composición. Otros excipientes tales como colorantes, saborizantes y edulcorantes se conocen en la técnica farmacéutica y pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención. Las tabletas pueden recubrirse, por ejemplo con un revestimiento entérico, o no recubrirse. Las composiciones de la invención además pueden comprender, por ejemplo, agentes de regulación. 28 Las formas de dosificación sólida de la presente invención se granulan antes de la compresión. La granulación, entre otros efectos, densifica las composiciones trituradas resultando en propiedades de flujo mejoradas, características de compresión mejoradas y de fácil medición o de dispersión en peso de las composiciones para la encapsulación o la realización de tabletas. El tamaño de partícula secundario resulta de la granulación (es decir tamaño de gránulo) que no es estrechamente crítico, esto es importante solo que el tamaño de gránulo promedio preferiblemente es tal que permite el proceso y manejo convenientes y, para las tabletas, permite la formación de una mezcla directamente compresible que forma tabletas farmacéuticamente aceptables. El revestimiento de película de la forma de dosificación sólida de la presente invención comprende un polímero hidrofóbico sin dilatación. El revestimiento de película completamente reviste el núcleo de matriz total y además controla la liberación del agente activo. Los polímeros hidrofóbicos sin dilatación adecuados para el uso en el revestimiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, material insoluble en agua tal como una cera o sustancia similar a cera, alcoholes grasos, laca, zeina, aceites vegetales hidrogenados, celulosas insolubles en agua, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, polímeros de ácido acrílico y/o metacrílico, y cualquier otros sólidos lentamente digeribles o dispersables conocidos en 29 la técnica. La etilcelulosa es un polímero hidrofóbico preferido para el uso en el revestimiento de película. La etilcelulosa adecuada para el uso en el revestimiento de película en la presente invención puede ser una dispersión de etilcelulosa normal que contiene etilcelulosa, un plastificante adecuado, y estabilizadores. Un ejemplo de un grado adecuado de la dispersión de etilcelulosa está disponible de Colorcon, Inc., de West Point, PA, bajo el nombre comercial SURELEASE® que contiene aproximadamente 25% de los sólidos en peso y combinaciones para formar una película adecuada cuando se aplica a las tabletas. El polímero acrílico hidrofóbico adecuado utilizado en los revestimientos de la presente invención comprende copolímeros de ásteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios. Tales copolímeros algunas veces se refieren a copolímeros de metacrilato de amonio, y son comercialmente disponibles de Rohm Pharma AG, por ejemplo, bajo el nombre comercial Eudragit®. Los copolímeros de metacrilato de amonio se describen en NF XVII como copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrflico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el revestimiento acrílico se deriva de una mezcla de os lacas de resinas acrílica utilizadas en la formulación de 30 dispersiones acuosas, comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo el nombre comercial Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D, respectivamente. Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D son copolímeros de ésteres acrílico y metacrílico con un bajo contenido de los grupos de amonio cuaternario, la relación molar de los grupos de amonio en el resto de los ésteres (met)acrílicos neutros es de 1:20 en Eudragit® RL 30 D y 1:40 en el Eudragit® RS 30 D. La El término medio del peso molecular es de aproximadamente 150,000. Las designaciones de código referidas en las propiedades de permeabilidad de estos agentes, RL para la permeabilidad elevada y RS para la baja permeabilidad. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. Sin embargo, los revestimientos formados del mismo son dilatables y permeables en las soluciones acuosas y los fluidos digestivos. Las dispersión de Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse juntas en una cualquier relación deseada para obtener últimamente una formulación liberada controlada que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación controladas deseables pueden obtenerse, por ejemplo, de un revestimiento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL y 50% de Eudragit® RS, y 10% de Eudragit® RL: Eudragit®90% RS, y 100% Eudragit® RS. El revestimiento de película se aplica preferiblemente al núcleo de matriz para lograr un nivel de ganancia en peso 31 desde aproximadamente 1% a aproximadamente 33%, preferiblemente desde aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, más preferiblemente desde 3% a aproximadamente 12%, y más aún preferiblemente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 10%. Sin embargo, el revestimiento de película puede ser menor o mayor dependiendo de muchos factores tales como las propiedades físicas del o los fármacos solubles incluidos en la formulación, la velocidad de liberación deseada y la carga de fármaco deseada. El revestimiento de la película además puede comprender uno o más formadores de poro. La adición del formador de poro ayuda además a ajusta la liberación del agente activo desde la forma de dosificación sólida de liberación controlada de la presente invención. El término "formador de poro" incluye materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse desde el revestimiento en el ambiente de uso. En la exposición a los fluidos en el ambiente de uso, los formadores son, por ejemplo, disueltos y los canales y poros se forman de tal manera que se llenan con el fluido ambiental. Los formadores de poro pueden ser inorgánicos u orgánicos y pueden ser sólidos y líquidos. Los sólidos formadores de poro tienen un tamaño, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a 200 mieras e incluyen sales de metal álcali tales como carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de 32 sodio, sales de calcio adecuadas, y similares. Los formadores de poro pueden ser polímeros hidrofílicos solubles en agua. Los ejemplos de los polímeros hidrofílicos adecuados incluyen metilcelulosa de hidroxipropilo, éteres de celulosa, materiales derivados de proteína, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, polietilenglicol, polidextrosa soluble en agua, sacáridos y polisacáridos, tales como pullulan, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa, sorbitol y similares. De estos formadores de poro de polímero hidrofílico, se prefiere particularmente la hidroxipropilmetilcelulosa. Una forma adecuada de hidroxipropilmetil celulosa es aquella que tiene una viscosidad en el rango de 3 a 100 cps a 20°C. (U.S. Nacional Formulary XIII), y preferiblemente una viscosidad de aproximadamente 3 cps a 20°C. La cantidad del formador de poro incluida en los revestimientos de película de la presente invención pueden ser hasta aproximadamente 50%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, más preferiblemente de 15 a aproximadamente 50%, y aún de manera más preferida de aproximadamente 20 a 50%, en peso con relación al peso total del revestimiento de película. Las cantidades relativas al formador de poro y etilcelulosa en el revestimiento de película; pueden variar para 33 ajustarse a la velocidad de liberación, con las proporciones largas del formador de poro resultando en las velocidades de liberación más rápidas comparadas con las proporciones más pequeñas de las mismas. En una modalidad preferida, el revestimiento de película comprende aproximadamente 50% a aproximadamente 100% en peso de etilcelulosa y aproximadamente 50% a 0% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. En otra modalidad preferida, el revestimiento de película comprende aproximadamente 50% a aproximadamente 90% de etilcelulosa y aproximadamente 50% a aproximadamente 10% de hidroxipropilmetilcelulosa. En una modalidad más preferida, el revestimiento de película comprende aproximadamente 50% a 85% de etilcelulosa y aproximadamente 50% a aproximadamente 15% de hidroxipropilmetilcelulosa. En una modalidad particularmente preferida, el revestimiento de película comprende más de manera preferida de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de etilcelulosa y aproximadamente 50% a aproximadamente 20% de hidroxipropilmetilcelulosa. La forma de dosificación sólida de la presente invención preferiblemente libera el agente activo contenido en la misma a una velocidad del orden-cero durante un período de al menos 8 horas después de la administración oral, aún más preferiblemente durante un período de al menos 18 horas después de la administración oral. La formulación de la dosificación sólida de la presente invención preferiblemente es una tableta recubierta preparada 34 utilizando técnicas convencionales conocidas en el arte. El núcleo de matriz se prepara mediante tecnologías de granulación en seco convencionales conocidas en la técnica. Una primera mezcla comprende el agente activo y una primera porción de etilcelulosa, la etilcelulosa intragranular se mezcla en seco. Si un lubricante se utiliza, la primera mezcla además comprende una porción del lubricante. La primera mezcla entonces se granula para formar un producto granular. El producto granular entonces se combina con una segunda mezcla que comprende la porción restante de etilcelulosa para incluirse en el núcleo de matriz, la etilcelulosa extragranular. La segunda mezcla además comprende un lubricante o rellenador farmacéuticamente aceptable o ambos, cuando cualquiera o ambos componentes adicionales se incluyen en el núcleo de matriz. El producto granular preparado de la primera mezcla se mezcla entonces con la segunda mezcla para formar una tercera mezcla. Entonces la tercera mezcla se comprime para formar el núcleo de matriz. La etapa de compresión puede hacerse con una máquina para hacer tabletas convencionales. Finalmente, el revestimiento de película polimérica se aplica al núcleo de matriz en una cacerola de revestimiento o por técnicas de aspersión convencionales. El revestimiento de película polimérica comprende preferiblemente etilcelulosa. Para facilitar la fabricación de la forma de dosificación sólida de la presente invención, y para mantener el perfil de 35 liberación de la forma de dosificación sólida presente, es necesario que la etilcelulosa en el núcleo de matriz tenga una porción dentro del gránulo (etilcelulosa intragranular) y una porción exterior del gránulo (etilcelulosa extragranular). La etilcelulosa extragranular es de preferencia aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, de manera más preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, y aún de manera más preferida de aproximadamente 8% a aproximadamente 10% del peso de núcleo de matriz. La cantidad total de etilcelulosa en el núcleo de matriz es de manera preferida de aproximadamente 15% a aproximadamente 99%, en peso, con relación al peso total del núcleo de matriz, más de manera preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%, en peso, con relación al peso total del núcleo de matriz, aún más de manera preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 35%, en peso, con relación al peso total del núcleo de matriz. Las formas de dosificación sólidas producidas por el proceso de la presente invención, describen inmediatamente lo anterior, son extremadamente durables, y no se deterioran apreciablemente durante el proceso de disolución. Las formas de dosificación sólida preferiblemente mantienen su integridad por un período de tiempo extendido durante la disolución, y se libera lentamente el fármaco en un orden-cero o en una forma sustancialmente de orden-cero durante un período de al menos 12 36 horas. Las formas de dosificación sólidas también de manera preferible no se dilatan apreciablemente en el medio de disolución, lo cual permite para las tabletas retener una cubierta funcional sin ruptura durante un periodo extendido del proceso de disolución. La cubierta funcional además controla la liberación del fármaco de la forma de dosificación sólida. Las características de cualquier forma de dosificación sólida particular y el proceso para producir la forma de dosificación sólida de la presente invención pueden ajustarse para adecuar una variedad de fármacos con características diferentes para producir cualquier velocidad de liberación deseada dada. Las formas de dosificación sólidas de la presente invención también son particularmente útiles para el suministro de los agentes activos en la forma de fármacos solubles que requieren una carga elevada de fármaco. La liberación de tales fármacos puede ser lenta a una velocidad de liberación deseada modificando los componentes del sistema. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizar la descripción precedente, la práctica de la presente invención en su alcance más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar las diversas formas de dosificación sólidas y/o realizar los diversos procedimientos de la invención y se interpretarán como meramente ilustrativos, y no son limitantes a la descripción precedente en ninguna forma en absoluto. Aquellos expertos en la técnica reconocerán en forma 37 oportuna las variaciones adecuadas de los procedimientos como en los ingredientes de las formas de dosificación sólida y el proceso de hacer las mismas.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se prepararon tabletas de 75 mg (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina que tienen la siguiente fórmula (mostrada para la formulación de revestimiento al 10%) de acuerdo al procedimiento descrito en lo siguiente: Cant. (mq) % en peso Componente Ingredientes Intra-granulares 75' 42.9 (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N- n-propilpiperidina BULK DRUG (FBE) 43.75 25.0 Ethocel Std 10 Prem. FP Etilcelulosa 0.4375 0.25 Magnesium Stearate NF-Powder Food Grade-V- Bolted Ingredientes extra-granulares 28.43** 16.2 Polvo de Revestimiento de Celulosa Microcristalina NF 26.25 15.0 Ethocel Std 10 Prem. FP Etilcelulosa 38 0.7 0.4 Dióxido de Silicón Coloidal NF 0.4375 0.25 Magnesium Stearate NF-Powder Food Grade-V- Bolted 175.0 Peso Total de la Tableta Revestimiento (ganancia en peso al 10%) 2.625 hidroxipropilmetilcelulosa 14.875 Surelease 192.5 Peso total del Sistema *Para ajustarse por la potencia API. **l_a cantidad de la Celulosa Microcristalina por tableta se ajustará (q.s.'d) de modo que el total del API + la Celulosa Microcristalina = 103.43 mg. Los siguientes procedimientos se utilizaron para preparar las tabletas recubiertas de acuerdo a la fórmula establecida en lo anterior: Fase Granular: 1. Se pesaron todos los ingredientes intragranulares con excepción del Magnesium Stearate NF-Powder Food Grade-V-Bolted. 2. Los ingredientes pesados en la etapa 1 se tamizaron utilizando un tamiz manual de 30 mallas. 3. Los ingredientes tamizados se mezclaron en seco en un mezclador adecuado (un mezclador PK) durante 7 minutos. 4. El estearato de magnésico intragranular entonces se 39 peso y se mezcló manualmente con una porción de la mezcla de la etapa 3. 5. Los ingredientes se mezclaron en la etapa 4, se colocaron en el contenedor de mezcla con los ingredientes restantes de la etapa 4, y se mezclaron durante unos 3 minutos adicionales. 6. La mezcla resultante se corrió en un compactador de rodillo para lograr una banda adecuada. 7. La banda compactada de rodillo además se procesa en una segunda etapa de molienda, utilizando un molino adecuado (un molino Cornil). 8. El material restante después de la primera etapa de molienda se separó por tamización, utilizando tamices de 20 y 80 mallas. Todo el material retenido en el tamiz de 80 mallas se separa y se retiene como el material de la granulación final. El material que pasa a través de todos los tamices se pasa a través del compactador de rodillo para otra etapa de granulación. El material retenido en el tamiz de 20 mallas se somete a la segunda etapa de molienda (etapa 7). 9. Las etapas 6-8 se repiten tres veces o hasta que se obtenga un rendimiento aceptable. 10. El material molido final se dimensiona pasando los gránulos a través de un tamiz de 16 mallas. El material pasa a través del tamiz de 16 mallas, se coloca en un tamiz de 80 mallas. El material que se retuvo en el tamiz de 80 mallas se 40 utilizó para el procesamiento adicional.

Fase Extragranular: 11. Todos los ingredientes extragranulares, con excepción del Magnesium Stearate NF Powder Food Grade -V- Bolted se pesaron. El peso de los ingredientes extragranulares se ajustó para igualar el rendimiento del material intragranular en la etapa 10, anterior. 12. Los materiales de la etapa 11 se tamizaron utilizando un tamiz manual de 30 mallas. 13. Los ingredientes extragranulares tamizados de la etapa 12 se mezclaron en seco con el material intragranular molido final de la etapa 10, en un mezclador adecuado (un mezclador PK) durante 7 minutos. 14. El estearato magnésico extragranular se pesó y se mezcló manualmente con una porción de la mezcla de la etapa 13. 15. Los ingredientes premezclados de la etapa 14 se colocaron nuevamente en el mezclador que contiene el resto de los ingredientes extragranulares de la etapa 13 y se mezclaron durante unos 3 minutos adicionales. 16. Las tabletas se comprimieron utilizando un mecanizado en forma de cápsula de 0.540 x 0.230" para obtener tabletas de dureza adecuada. 17. Las tabletas resultantes se cubrieron utilizando una 41 mezcla 80/20 de HPMC/Surelease para lograr la ganancia del peso específico. 18. Las tabletas recubiertas resultantes se probaron en un regulador de fosfato de pH 6.8, de acuerdo al procedimiento descrito en la Farmacopea XXIII Norteamericana, Aparato 1 a 100 rpm, con n = 3. Figura 1 muestras el perfil de liberación de la tableta (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina con la formulación anterior, preparada y probada en un regulador de fosfato pH 6.8.

Ejemplo 2 Se prepararon tabletas de 600 mg de Clindamicina HCI que tienen la siguiente fórmula (mostrada para la formulación de revestimiento al 6%) de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, anterior: Cant. (mg) % en peso Componente Ingredientes Intra-granulares 600* 76.44 Clindamicina HCI 162.7 18.08 Ethocel Std 10 Prem. FP Etilcelulosa 2.2 0.25 Magnesium Stearate NF Powder Food Grade-V-Bolted Ingredientes extra-granulares 42 44.89 4.99 Ethocel Std 10 Prem. FP Etilcelulosa 2.24 0.25 Magnesium Stearate NF Powder Food Grade-V-Bolted 900.12 100 Peso total de la Tableta Revestimiento (ganancia en peso al 6%) 10.8 Hidroxipropilmetilcelulosa 43.2 Surelease® Grade E-7-19010 (Colorcon, Inc.) 954.1 Peso Total del Sistema *Para ajustarse por la potencia API. La Figura 2 muestras el perfil la liberación de las tabletas de Clindamicina de HCI de 600 mg, preparadas como se describió inmediatamente en lo anterior, con un regulador de fosfato pH 6.8.

Ejemplo 3 Tres juegos de tabletas revestidas de clindamicina HCI se prepararon, como se describe en el Ejemplo 1, anterior utilizando la misma fórmula como en el Ejemplo 2. Las tres formulaciones de prueba descritas en lo anterior se designaron para tres velocidades diferentes de liberación rápida (liberación a 6 horas) media (liberación a 9 horas), y lenta (liberación a 11 horas). La biodisponibilidad de la clindamicina HCI de cada una de las formulaciones antes citadas se comparó a la biocapacidad 43 de la clindamicina HCI de dos dosis de 300 mg sucesivas de una formulación comercial de liberación inmediata de clindamicina, Cápsulas de Cleocina, dónde la administración de las dosis de Cleocina se separaron por 12 horas. Todas las dosis se administraron oralmente a voluntarios humanos. 20 adultos voluntarios saludables se incluyeron en el estudio. Los resultados del estudio se muestran en la Figura 3, siguiente. La clindamicina HCI biodisponible se encontró en las corrientes sanguíneas de todos los voluntarios administrados por las formulaciones de liberación extendida, aún 16 horas después de la administración. Para comparación, la cantidad de clindamicina HCI biodisponible de las formulaciones de liberación inmediata se desprende dramáticamente después de la administración oral, y desciende bajo MIC90 aproximadamente 8 horas después de la administración.

Claims (36)

1. 44
2. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificación sólida, caracterizada porque comprende un núcleo de matriz que comprende etilcelulosa intragranular y un agente activo soluble en agua granulado y comprimido junto con etilcelulosa extragranular; y un revestimiento de película que comprende un polímero hidrofóbico, en donde el revestimiento de película reviste completamente el núcleo de matriz. 2. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo se libera a una velocidad de orden-cero durante un periodo de al menos 8 horas, preferiblemente durante un periodo de al menos 12 horas, después de la administración oral a un sujeto.
3. 3. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la forma de dosificación sólida es una tableta.
4. 4. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de reboxetina, clindamicina, (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilp¡peridina, sumanirol, pramipexol, atenolol, propoxifeno, metformin, metoprolol, amitriptilina, ranitidina, fexofenadina, quinapril, sildenafil, tramadol, verapamil, gabapentina, cloruro de potasio, alendronato, bupropion, levofloxacin, doxiciclina, venlafaxina, 45 alopurinol, mononitrato de ¡sosorbido, fosonipril, propanolol, prometazina, captopril, fluvastatin, cimetidina, sumatriptan, nortriptilina, naproxen, calaciclovir, doxepina, amoxicilina, azitromicina, diltiazem, cefprozil, aciclovir, ciprofloxacin, losarían, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera del agente activo.
5. 5. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de reboxetina, clindamicina, clorhidrato de (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidin, sumanirole, pramipexol, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera del agente activo.
6. 6. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo es clindamicina HCI o base libre de clindamicina cristalina, más preferiblemente clindamicina HCI.
7. 7. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la etilcelulosa intragranular y extragranular juntas están presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 99%, en peso del núcleo de matriz.
8. 8. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el núcleo de matriz además comprende un rellenador.
9. 9. La forma de dosificación sólida de conformidad con 46 la reivindicación 8, caracterizada porque el rellenador se seleccionado de grupo que consiste de celulosa microcristalina, citrato de sodio, fosfato de dicalcio, dióxido de silicio coloidal, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, y acacia.
10. 10. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el rellenador es celulosa microcristalina.
11. 11. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad del rellenador es hasta 50% en peso del núcleo de matriz.
12. 12. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el núcleo de matriz además comprende un lubricante.
13. 13. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste de sales ácidas esteáricas, ácido esteárico, familia del estearato, fumarato estearil de sodio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.
14. 14. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el lubricante es estearato de magnesio.
15. 15. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de 47 lubricante es de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3.0%, en peso, del núcleo de matriz.
16. 16. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el revestimiento de película comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 33%, en peso, con relación al peso del núcleo de matriz.
17. 17. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el polímero hidrofóbico del revestimiento de película se selecciona del grupo que consiste de cera, sustancia similar a cera, alcoholes grasos, laca, zeina, aceites vegetales hidrogenados, celulosas insolubles en agua, acetato de celulosa, polímeros de ácido acrílico y polímeros de ácido metacrílico.
18. 18. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el polímero hidrofóbico comprende etilcelulosa.
19. 19. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la etilcelulosa es de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% en peso del revestimiento de película, y el revestimiento de película además comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.
20. 20. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el 48 revestimiento de película además comprende informador de poro.
21. 21. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el formador de poro se selecciona del grupo que consiste de carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa y materiales derivados de la proteína, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, polietilengl icol , pullulan, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa y sorbitol.
22. 22. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el formador de poro es el hidroxipropilmetilcelulosa.
23. 23. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la cantidad del formador de poro en el revestimiento de película es de aproximadamente 50%, en peso, del revestimiento de película.
24. 24. La forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el agente activo está en una cantidad de 1% a 85%, en peso, del núcleo del matriz.
25. 25. Una forma de dosificación sólida, caracterizada porque comprende: un núcleo de matriz que comprende, con relación al ¾5 49 peso del peso total del núcleo de matriz, aproximadamente 20% a aproximadamente 45% de etilcelulosa, hasta aproximadamente 50% de celulosa 5 microcristalina, y aproximadamente 40% a aproximadamente 80% de un agente activo soluble en agua, en donde la etilcelulosa, la celulosa microcristalina, y el agente activo se granulan y comprimen juntos; y 10 un revestimiento de película comprende, con relación al peso del peso total del revestimiento de película, aproximadamente 50% a aproximadamente 95% de etilcelulosa, y aproximadamente 5% a aproximadamente 50% de 15 hidroxipropilmetilcelulosa, en donde el revestimiento de película completamente reviste el núcleo de matriz, y en donde el revestimiento de película comprende aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, en peso, con relación al peso del núcleo de matriz. 20
26. 26. La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de reboxetina, clindamicina, (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina, sumanirol, pramipexol, y sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de 25 los agentes activos. 50
27. 27. Un proceso para hacer una forma de dosificación sólida: a. preparar una primera mezcla que comprende el agente activo y la etilcelulosa intragranular; b. granular la primera mezcla para obtener un produicto granular; c. preparar una segunda mezcla que comprende etilcelulosa extragranular; d. preparar una tercera mezcla que comprende el producto granular y la segunda mezcla; e. comprimir la tercera mezcla para formar un núcleo de matriz; y f. aplicar un revestimiento de película al núcleo de matriz, el revestimiento de película comprende polímero hidrofóbico.
28. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la etilcelulosa extragranular está presente en la segunda mezcla en una cantidad desde aproximadamente 3% a aproximadamente 15%, en peso, con relación al peso del núcleo de matriz.
29. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de reboxetina, clindamicina, (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina, sumanirol, pramipexol, atenolol, propoxifeno, metformin, metoprolol, amitriptilina, ranitidina, fexofenadina, 51 quinapril, sildenafil, tramadol, verapamil, gabapentina, cloruro de potasio, alendronato, bupropion, levofloxacin, doxiciclina, venlafaxina, alopurinol, mononitrato de isosorbido, fosonipril, propanolol, prometazina, captopril, fluvastatin, cimetidina, sumatriptan, nortriptilina, naproxen, calaciclovir, doxepina, amoxicilina, azitromicina, diltiazem, cefprozil, aciclovir, ciprofloxacin, losartan, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los agentes activos.
30. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de reboxetina, clindamlcina, clorhidrato de (-)-S-3-(3-metilsulfonilfenil)-N-n-propilpiperidina, sumanirol, pramipexol, y sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los agentes activos.
31. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el polímero hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de cera, sustancia similar a cera, alcoholes grasos laca, zeina, aceites vegetales hidrogenados, celulosas insolubles en agua, acetato de celulosa, polímeros de ácido acrílico, y polímeros de ácido metacrílico.
32. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el polímero hidrófilo es etilcelulosa.
33. 33. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el revestimiento de película además comprende un formador de poro. 52
34. 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el formador de poro se selecciona del grupo que consiste de carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa y materiales derivados de la proteína, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, polietilenglicol, pullulan, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, mañosa, galactosa y sorbitol.
35. 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el formador de poro es hidroxipropilmetilcelulosa.
36. 36. Una forma de dosificación sólida hecha por el proceso de conformidad con la reivindicación 26.