CN112402381B - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物。其特征在于包含：1）1‑10%盐酸克林霉素棕榈酸酯；2）70~95%蔗糖，其中蔗糖的粒度：大于600μm的不超过20%，小于180μm的不超过20%。本发明通过大量研究，采用一定粒度范围的蔗糖作为填充剂，意外的解决了盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒的含量均匀度问题。而采用与药物的粒度相近的粉碎蔗糖作为填充剂，均一性反而不好。

Description

一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及到一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸克林霉素棕榈酸酯是克林霉素的前体药物，口服给予盐酸克林霉素棕榈酸酯后，可很快水解出游离的克林霉素起效，吸收完全，而克林霉素有较高的抗菌作用，是林可霉素的2~8倍。克林霉素对许多革兰阳性需氧菌(不包括肠球菌)、链球菌、杆菌属、葡萄球菌具有抗菌活性，对许多厌氧杆菌、衣原体、支原体、疟原虫和马形虫也具有活性。作为杀菌药，本品主要是抑制细菌蛋白的合成，在氨基活化,转移和结合部位起抑制作用，作用点在核糖体50s亚单元处，此作用机理与红霉素相同。临床上本品主要用于治疗敏感菌引起的败血症，细菌性心内膜炎、肺炎、呼吸道感染、软组织感染、骨关节感染、耳部感染、泌尿生殖系统感染，特别是耐青霉素和红霉素而对本药敏感的细菌感染；厌氧菌引起的外阴道炎、输卵管炎、盆腔腹膜炎、子宫内膜炎和盆腔术后合并感染。

盐酸克林霉素棕榈酸酸酯颗粒中，活性成分在颗粒中的含量较低，为1-10%左右，因此，对于剂量低的药物的，其含量均匀度是制剂处方和工艺的挑战。

要解决药品含量均匀的问题的一般方法有：1）尽量的延长混合时间；2）采用湿法混合制粒并且尽量延长混合制粒时间；3）制备成固体分散体；4）采用共粉碎、共研磨法。5）降低辅料与原料药的粒度差异，提高混合和制粒的均一性。然而对于盐酸克林霉素棕榈酸酸酯颗粒来说，这些方法并不能解决含量均匀的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题为提供一种稳定的、含量均匀的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物。

为解决上述技术问题，本发明公开了一种稳定的、含量均匀的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物，其特征在于，包含如下成份：1）1~10%盐酸克林霉素棕榈酸酯；2）70~95%蔗糖，其中粒度大于600μm的蔗糖不超过20%，粒度小于180μm的蔗糖不超过20%。优选所述的蔗糖粒度范围为大于600μm的不超过10%，小于180μm的不超过20%。

进一步蔗糖粒度范围为大于600μm的不超过10%，小于180μm的不超过10%。

更进一步所述的蔗糖粒度范围为大于粒度范围为大于600μm小于180μm之和不超过10%。。

本发明所述小于600μm和大于180μm的蔗糖，可以分别通过24目和80目的筛网筛分得到。

本发明所使用的蔗糖可选自细砂糖（粒度小于600μm的不小于75%，小于300μm的不超过20%），幼砂糖（粒度大于500μm的不超过10%，小于180μm的不超过10%），必要时可以30目或者80目筛网过筛得到所需要的蔗糖颗粒。

本发明所公开的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物还可含有药学上可接受的表面活性剂，防腐剂，消泡剂西甲硅油、及香精。优选表面活性剂为0.5-2%的泊洛沙姆，防腐剂为0.02%-1%防腐剂的羟苯乙酯。

本发明所公开的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物可采用湿法制粒工艺制备，其中润湿剂选自乙醇和水，用量为1-5%，干燥温度为40~60℃，水分不大于0.5%。优选润湿剂的用量为1~3%。

优选采用一步制粒法方法制备，将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶于乙醇中，在流化床中物料温度为40~60℃，喷入到蔗糖颗粒上，干燥至水分小于0.5%。

本发明所述的湿法制粒是指在药物和辅料粉末中加入黏合剂或者润湿剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。

本发明所述的一步制粒又称流化床制粒，是在自下而上通过的热空气的作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入含有黏合剂的溶液，使粉末结聚成颗粒的方法。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。

本发明的湿法制粒的方法可为：将蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、盐酸克林霉素棕榈酸酯加入湿法混合制粒机，预混，再开启搅拌桨与剪切刀，再加入乙醇进行制粒，制粒后的湿物料转入流化床40~60℃干燥，水分控制在1%以下，将干颗粒过筛或整粒，与樱桃香精在混合器中混合至均匀，分装即可制成成品。

蔗糖在药学中作为填充剂使用，一般过80目筛。通常认为，填充剂的粒度与药物的粒度相近，有利于混合制粒的均一性。盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药的粒度为D₉₀为200μm左右，因此采用粉碎后过80目的蔗糖（小于180μm），应该更加容易混合均匀。

本发明通过大量研究，采用一定粒度范围（粒度大于600μm的不超过25%，粒度小于180μm的不超过20%）的蔗糖作为填充剂，意外的解决了盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒的含量均匀度问题。而采用与药物的粒度相近的粉碎蔗糖作为填充剂，均一性反而不好。

同时，发现组合物中的水分也很重要，直接影响组合的物理稳定性。

具体实施方式

以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以1kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 37.5g（以克林霉素计）

蔗糖 920g

泊洛沙姆 13g

羟苯乙酯 0.3g

西甲硅油 0.06g

樱桃香精 5g

药用乙醇 20ml

2）制备方法：

(a)将蔗糖过筛，选取粒度大于600μm的不超过25%、小于180μm的不超过20%的蔗糖备用；羟苯乙酯进行粉碎、过筛，选取粒度范围不大于300μm备用；

(b)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；

(c)将称量的蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、盐酸克林霉素棕榈酸酯依次加入湿法制粒机中预混，时间180S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间180S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥30min，得到水分为0.5%的干颗粒；

(d)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合至均匀，分装制成成品。

实施例2：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以5kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 0.5kg（以克林霉素计）

蔗糖（细砂糖） 4kg

泊洛沙姆 150g

羟苯乙酯 5g

西甲硅油 2g

樱桃香精 20g

药用乙醇 150ml

2）制备方法：

(a)将蔗糖（细砂糖）过筛，选取粒度大于600μm的不超过25%，且小于300μm的不超过20%的蔗糖备用；羟苯乙酯进行粉碎、过筛，选取粒度范围不大于300μm备用；

(b)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；

(c)将称量的蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、盐酸克林霉素棕榈酸酯依次加入湿法制粒机中预混，时间120S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间240S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥40min，得到干颗粒；

(d)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合至均匀，分装制成成品。

实施例3：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以10kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 0.75kg（以克林霉素计）

蔗糖（幼砂糖） 8.6kg

泊洛沙姆 130g

羟苯乙酯 8g

西甲硅油 2g

樱桃香精 25g

药用乙醇 200ml

2）制备方法：

(a)蔗糖（幼砂糖）过筛，选取粒度大于500μm的不超过10%、小于180μm的不超过10%的蔗糖备用；羟苯乙酯进行粉碎、过筛，选取粒度范围不大于250μm备用；(b)称取处方量的蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、盐酸克林霉素棕榈酸酯，加入湿法制粒机中预混，时间180S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间120S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥35min，得到干颗粒；

(c)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合，分装制成成品。

实施例4：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以20kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 0.75kg（以克林霉素计）

蔗糖（细砂糖） 18.4kg

泊洛沙姆 0.26g

羟苯乙酯 6g

西甲硅油 1.2g

樱桃香精 0.1kg

药用乙醇 40ml

2）制备方法：

(a)将蔗糖过筛，选取粒度大于600μm和小于300μm的不超过10%的蔗糖备用；羟苯乙酯进行粉碎、过筛，选取粒度范围不大于300μm备用；

(c)将蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、盐酸克林霉素棕榈酸酯依次加入湿法制粒机中预混，时间240S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间240S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥50min，得到干颗粒；

(d)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合，分装制成成品。

实施例5：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以100kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 7.5kg（以克林霉素计）

蔗糖 86kg

泊洛沙姆 1.3kg

羟苯乙酯 30g

西甲硅油 6g

樱桃香精 0.35kg

药用乙醇 200ml

2）制备方法：

(a)将蔗糖过筛，选取粒度大于600μm和小于180μm的不超过10%的蔗糖备用；羟苯乙酯进行粉碎、过筛，选取粒度范围不大于300μm备用；

(b)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和辅料；

(c)将称量的蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、盐酸克林霉素棕榈酸酯依次加入湿法制粒机中预混，时间180S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间150S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥30min，得到干颗粒。

(d)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合，分装制成成品。

对比实施例1：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以1kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 37.5g（以克林霉素计）

蔗糖 910g

泊洛沙姆 13g

糖精钠 10g

羟苯乙酯 0.3g

西甲硅油 0.06g

樱桃香精 5g

药用乙醇 20ml

2）制备方法：

(a)将蔗糖粉碎、过80目筛（不大于180μm的蔗糖），备用；

(b)称取处方量的蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、糖精钠、盐酸克林霉素棕榈酸酯，加入湿法制粒机中预混，时间240S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间240S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥1h，得到干颗粒；

(d)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合，分装制成成品。

对比实施例2：

1）处方：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒处方组成如下，以100kg制剂，其中含：

盐酸克林霉素棕榈酸酯 7.5kg（以克林霉素计）

蔗糖 85kg

泊洛沙姆 1.3kg

糖精钠 1kg

羟苯乙酯 30g

西甲硅油 6g

樱桃香精 0.35kg

药用乙醇 200ml

2）制备方法：

(a)将蔗糖过筛，选取粒度大于600μm的蔗糖备用；

（b）羟苯乙酯进行粉碎、过筛80目筛网，备用；

(c)称取处方量的盐酸克林霉素棕榈酸酯和其他辅料；

(d)将称量的蔗糖、羟苯乙酯、西甲硅油、泊洛沙姆、糖精钠、盐酸克林霉素棕榈酸酯依次加入湿法制粒机中预混，时间240S；将处方量的乙醇加入湿法制粒机中，同时开启搅拌和剪切进行制粒，制粒时间240S，制粒完毕后，将湿颗粒转入流化床于40~60℃下干燥15min，得到干颗粒；

(d)将干颗粒整粒，与樱桃香精在混合器中混合，分装制成成品。

本发明所公开的实施例及对比例检测结果如下：

实施例1-5和对比实施例1-2，每个实施例取10个样品，每个样品约2g，高效液相法测定含量均匀度，高效液相色谱条件如下：检测方法高效液相色谱法（参照中国药典2015年版四部通则0512），具体如下：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂

流动相：甲醇-水-三乙胺（95：5：0.5）（用50%磷酸调节pH值至5.0）

检测波长 ：210nm流速：0.8ml/min柱温：30℃

进样体积：20µl溶剂：水

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，克林霉素棕榈酸酯峰与克林霉素B棕榈酸酯峰（相对保留时间约为0.90）间的分离度应不小于2.0。

供试品溶液：精密量取羟苯乙酯检查项下的供试品溶液10ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含克林霉素1.5mg的溶液。

对照品溶液：取克林霉素棕榈酸酯对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含克林霉素1.5mg的溶液。

按中国药典采用卡尔费休测定水分。

并进行稳定性考察（放置温湿度40℃,RH75%）。

*含量均匀度： A + 2 .2 S <15，则样品的含量均匀度符合规定。RSD≤5%，样品均匀性良好。

实验结果表明：本发明采用控制蔗糖粒度范围实施例制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒的含量的均一性明显高于对比实施例的。同时，水分越低，制剂的稳定性情况越好。

Claims (5)

1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒组合物，其特征在于，包含如下成份：1）1~10%盐酸克林霉素棕榈酸酯；2）70~95%蔗糖，其中粒度大于600μm的不超过25%，粒度小于180μm的不超过20%；所述组合物的水分小于0.5%；

所述组合物还含有药学上可接受的表面活性剂，防腐剂，消泡剂西甲硅油及香精；所述表面活性剂为0.5-2%的泊洛沙姆，所述防腐剂为0.02%-1%的羟苯乙酯；所述组合物采用湿法制粒工艺制备，其中润湿剂选自乙醇和水，用量为1-5%，干燥温度为40~60℃，水分不大于0.5%；所述润湿剂的用量为1~3%；采用一步制粒法，将盐酸克林霉素棕榈酸酯和其他组分溶于乙醇中，在流化床中物料温度为40~60℃，喷入到蔗糖颗粒上，干燥至水分小于0.5%。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述蔗糖，粒度大于600μm的不超过10%，粒度小于300μm的不超过10%。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述蔗糖，粒度大于600μm且小于180μm之和不超过10%。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述蔗糖为细砂糖，其粒度小于300μm的不超过20%。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述蔗糖为幼砂糖，其中粒度大于500μm的不超过10%，粒度小于180μm的不超过10%。