CN112057427B - 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有(S)‑7‑[4‑(1‑丙烯酰基哌啶)]‑2‑(4‑苯氧基苯基)4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺的口服固体片剂及其制备方法。本发明所述口服固体片剂具有良好的药物释放特性，且用药方便，释放迅速高效，对设备无特殊要求，制剂工艺简单，能够保证制剂稳定性，便于运输和储藏，适合规模化生产。

Description

一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制 备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，本发明描述了一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)抑制剂，尤其是(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的口服固体片剂及其制备方法。

背景技术：

国际申请WO2014173289A公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosine Kinase，BTK)，更具地为(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通用名为Zanubrutinib)，其化学结构如下：

Zanubrutinib属于第二代BTK抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤(FL)、非生发中心亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(non-GCB DLBCL)等。

Zanubrutinib的原料药物略有吸湿性。DSC结果表明，该化合物熔化时具有明确的吸热峰，其起始温度和峰值温度分别为139℃和144℃。该原料药的熔点为145℃，低于片剂开发的理想熔点150℃，且物料粘性较大，这对Zanubrutinib的片剂开发、大规模工业化生产带来了巨大的挑战。另外，Zanubrutinib的溶解度具有pH依赖性，属于生物药剂学分类系统II类(低溶解性、高渗透性)药物，因此，迫切需要开发出一种Zanubrutinib片剂，其中活性成分能够快速地从制剂中溶出，从而保持药物在全肠道中快速释放以具有良好的生物利用度。

发明内容：

为了克服Zanubrutinib原料药(API)在理化性质方面的不足，如粘性大、流动性差、溶解度差等，并且保证药物的良好溶出度，本发明提供了一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂Zanubrutinib的口服固体片剂及其制备方法。本发明的发明人意料不到地发现，一定量的胶态二氧化硅作为助流剂以及其它赋形剂对改善药物粘冲问题、保证药物良好的溶出速度具有显著贡献。本发明的Zanubrutinib口服固体片剂能够在pH 1.2(HCl)的含十二烷基硫酸钠的介质中较为快速的释放，例如在一些处方辅料配比时在30～60min内溶出度能够达到80％以上；优选地在一些处方辅料配比时Zanubrutinib在30分钟内溶出达到95％以上。并且，本发明的Zanubrutinib口服固体片剂对生产设备无特殊要求，制剂工艺简单、产品稳定、生产成本低。

在本发明的一个方面中，提供了一种含有Zanubrutinib的口服固体片剂，其含有：(1)Zanubrutinib 20％～70％(质量百分比)，优选为30％～50％(质量百分比)；(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本发明的一些实施方案中，所述Zanubrutinib可以为其任意固体形态，如晶型(如WO2018033853A中公开的晶型A)、无定形、或晶型与无定形的混合物。优选地，所述Zanubrutinib为晶型A、无定形、或晶型A与无定形的混合物。在本发明的一些具体实施方案中，所述Zanubrutinib的粒径在40μm以下。

在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

在本发明的一些实施方案中，所述赋形剂任意地选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂以及它们的任意组合。

在本发明的一些具体实施方案中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的任意组合。

在本发明的一些具体实施方案中，所述填充剂为乳糖，其含量为约20％～70％，优选为约40％～60％，均为质量百分比。

在本发明的一些具体实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素，微晶纤维素为內加填充剂，并且微晶纤维素填充剂的含量为约10％～50％，优选为约30％～50％，均为质量百分比。

在本发明的一些具体实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合时，乳糖和微晶纤维素的含量分别为约0％～70％和约0％～50％，优选为约40％～60％和约4％～10％，均为质量百分比。

在本发明的一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、蔗糖以及它们的任意组合。

在本发明的一些具体实施方案中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述羟丙甲纤维素的含量为约0～10％，优选为约0～5％，均为质量百分比。

在本发明的一些具体实施方案中，所述粘合剂为交联羧甲基纤维素钠，其含量为约0％～10％，优选为约0％～5％，均为质量百分比。

在本发明的一些实施方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合。

在本发明的一些具体实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠含量为约0.5％～5％，优选为约1％～3％，均为质量百分比。

在本发明的一些实施方案中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠(SLS)，所述十二烷基硫酸钠的含量为约0％～5％，优选为0.5％～1.0％，均为质量百分比。

在本发明的一些实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉的以及它们的任意组合。

在本发明的一些具体实施方案中，所述助流剂为胶态二氧化硅，所述胶态二氧化硅含量为约0.1％～20％，为质量百分比。当胶态二氧化硅的含量小于0.1％(质量百分比)时，胶态二氧化硅不能有效地分散API，从而不能保证片剂的快速崩散和API的溶出；而当胶态二氧化硅的含量大于20％(质量百分比)时，由于体积巨大导致对于商业化生产不利。更优选地，胶态二氧化硅的含量为约4％～8％，为质量百分比。

在本发明的一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠以及它们的任意组合。

在本发明的一些具体实施方案中，所述润滑剂优选为硬脂酸镁，其含量为约0.1％～2％，优选为约0.3％～1％，均为质量百分比。

更进一步地，在本发明所提供的Zanubrutinib口服固体片剂还进一步含有包衣剂。

在本发明的一些实施方案中，所述包衣剂选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇以及它们的任意组合。优选为欧巴代薄膜包衣粉。

本发明的一个方面中，本发明提供了一种制备所述Zanubrutinib口服固体制剂的方法，其制粒工艺选自粉末直压、干法制粒、湿法制粒，优选湿法制粒。

在本发明的一个方面中，本发明提供了所述Zanubrutinib口服固体片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)混合Zanubrutinib原料药和赋形剂(包括但并不限于，填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂)；

(2)将所述Zanubrutinib原料药和赋形剂的混合物用纯化水、或有机试剂(包括但不限于乙醇、丙酮)、或含有粘合剂的水溶液或有机溶液进行湿法制粒，干燥并整粒；

(3)任选地，将所述整粒后颗粒与外加赋形剂(包括但不限于填充剂、润滑剂、助流剂)混合，并压制成素片；

(4)任选地，对素片进行包衣，

其中，如果未进行步骤(3)，则将步骤(2)中获得的所述整粒压制成素片。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中所述有机试剂选自乙醇、丙酮以及它们的组合。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中所述外加赋形剂选自填充剂(如微晶纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如胶态二氧化硅)以及它们的任意组合。

在上述制备方法中，填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和包衣的具体实例和含量如上所述。

在上述制备方法中，通过通常使用的混合法，进行上述制备步骤(1)中的“混合”。使用设备，例如，料斗混合机、垂直造粒机、FLO-5M、V型混合机、转鼓混合机等，进行“混合”。

在上述制备方法中，可以使用通常的造粒方法进行上述制备步骤(2)中的制粒。使用设备，例如湿法制粒机等进行制粒。使用常规的压片机，如ZP10A进行压制。制片之后，在必要时，可以进行“干燥”。对于干燥来说，通常可以使用干燥制剂所使用的任何方法，例如，真空干燥、流态化床干燥，等。本文中可使用的下面的术语根据下述定义来使用。

除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。

如本文所使用术语“质量百分比”描述要原料药Zanubrutinib及各种赋形剂的含量，其是以相对于所述口服固体片剂的总质量计算。

如本文所使用的术语“制剂”是指包括活性药物成份(API)的物质的混合物、聚集体、溶液或其它组合，所述制剂适合于特定的施用途径，例如，适合于压缩成被设计用于在患者的疾病状态或病症的治疗、管理、预防等中口服施用的片剂的制剂。

本文使用的“包衣”不局限于涂覆所包衣的对象(含有Zanubrutinib的素片)的整个表面的情形，还可以指部分涂覆所包衣的对象、在所包衣的对象吸收或吸附肠溶衣组分、或者涂覆内核的素片的情形。根据本发明所制备的口服固体片剂的硬度在60N-220N，并且在30分钟内的溶出度超过85％。

在本发明的一些实施方案中，所述固体口服片剂中Zanubrutinib的含量通常为每个片剂含有约70mg～约400mg的Zanubrutinib，优选含有约80mg，160mg或320mg的Zanubrutinib。

在本发明的一些实施方案中，所述固体口服片剂中还可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。

在本发明的一些实施方案中，所述固体口服片剂可以采用多种可能的形状(椭圆体、胶囊、两面凸的圆形灯)来制备。

附图说明：

图1为Zanubrutinib的晶型A的X射线粉末衍射图。

图2为实施例1的Zanubrutinib口服固体片剂的药物累积溶出度(体外溶出)示意图。

图3为实施例8和实施例9的Zanubrutinib口服固体片剂的药物累积溶出度(体外溶出)示意图。其中，实施例8的药物溶出速度显著优于实施例9。

具体实施方式：

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下文中，除非另作说明，否则温度以℃计。试剂购自商业提供商例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且无需进一步纯化即可使用，除非另作说明。

实施例1

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格160mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将53.2g的乳糖、2g的交联羧甲基纤维素钠、1g的十二烷基硫酸钠和34.8g的Zanubrutinib加入高剪切制粒机(MYCROMIX，由BOSCH制造)中混合5分钟，加入适量纯化水进行制粒，干燥后整粒，再加入4.5g的胶态二氧化硅、4g的微晶纤维素和0.5g的硬脂酸镁并进行混合。混合后压片，得到素片。用2.4g的欧巴代对上述素片进行包衣，得到含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：体外溶出实验通过自动取样溶出仪(型号：708+850DS，购自AGILENT)测定，选用USP<711>“溶出度”采用篮法，设定自动取样溶出仪水浴温度37±0.5℃，转速100rpm，选用pH 1.2(HCl)+0.5％SLS溶出介质，体积为900mL。分别于10min、15min、30min、45min、60min取样，将所有样品过0.45μm滤膜，按样品溶出度测定方法测定分析。如图2所示，本发明的Zanubrutinib口服固体片剂在pH 1.2(HCl)+0.5％SLS介质中，在30min时即有大于90％的Zanubrutinib被溶出，能满足快速释放要求。

如下实施例2-12均按照实施例1的方法测定药物累积溶出度(体外溶出)。

实施例2

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格160mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将55.6g的乳糖、2.2g的交联羧甲基纤维素钠、1.1g的十二烷基硫酸钠、4.3g的胶态二氧化硅和36.2g的Zanubrutinib加入高剪切制粒机中混合5分钟，加入适量纯化水进行制粒，干燥后整粒，再加入0.5g的硬脂酸镁并进行混合。混合后压片，得到素片，即为含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：在30min时约90％的Zanubrutinib被溶出。

实施例3

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格160mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将49.2g的乳糖、2g的交联羧甲基纤维素钠、1g的十二烷基硫酸钠和33.3g的Zanubrutinib加入高剪切制粒机中混合5分钟，加入2g的羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，干燥后整粒，再加入4g的胶态二氧化硅、8g的微晶纤维素和0.5g的硬脂酸镁并进行混合。混合后压片，得到素片，即为含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

实施例4

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将50g的Zanubrutinib、4g的交联羧甲基纤维素钠、12.0g的胶态二氧化硅、1g的十二烷基硫酸钠、32.5g的微晶纤维素过筛后在高剪切制粒机中混合，再加入0.5g硬脂酸镁并混合均匀。将混合后的粉末直接压片，得到素片。用包含2.4g的欧巴代的包衣液对上述素片进行包衣，得到含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：药物在30min的溶出度(％)约为80％。

实施例5

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格80mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将23.8g的乳糖、40g的微晶纤维素、2g的交联羧甲基纤维素钠、1g的十二烷基硫酸钠、4g的胶态二氧化硅和26.7g的Zanubrutinib加入流化床后，喷入含有2g羟丙甲纤维素的水溶液进行制粒，干燥后加入的硬脂酸镁并进行混合。混合后进行压片，得到素片。用包含1.5g的欧巴代的包衣液对上述素片进行包衣，得到含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

实施例6

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格80mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将26.7g的Zanubrutinib、2g的交联羧甲基纤维素钠、4g的胶态二氧化硅、1g的十二烷基硫酸钠、35.8g的乳糖和30g的硅化微晶纤维素过筛后在高剪切制粒机中混合，再加入0.5g硬脂酸镁并混合均匀。粉末直接压片，欧巴代包衣液包衣，得到含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

实施例7

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将50.0g的Zanubrutinib、4g的交联羧甲基纤维素钠、8g的胶态二氧化硅、1g的十二烷基硫酸钠、36.5g的乳糖过筛后在高剪切制粒机中混合，再加入0.5g的硬脂酸镁并混合均匀。粉末直接压片，得到素片，即为含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：药物在30min约为40％。

实施例8

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将50.0g的Zanubrutinib、36.5g的微晶纤维素、4g的交联羧甲基纤维素钠、8g的胶态二氧化硅、1g的十二烷基硫酸钠过筛后在高剪切制粒机中混合，再加入0.5g的硬脂酸镁并混合均匀。将粉末直接压片，得到素片，即为含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：药物的溶出曲线见图3，可以看出，溶出在30min大于80％。

实施例9

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将60g的Zanubrutinib、33.7g的微晶纤维素、4g的交联羧甲基纤维素钠、0.8g的胶态二氧化硅、1g的十二烷基硫酸钠过筛后在高剪切制粒机中混合，再加入0.5g的硬脂酸镁并混合均匀。将粉末直接压片，得到素片，即为含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：药物的溶出曲线见图3，可以看出，溶出在30min小于60％

实施例10

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：将53.2g的乳糖、2g的交联羧甲基纤维素钠、1g的十二烷基硫酸钠和34.8g的Zanubrutinib加入高剪切制粒机(MYCROMIX，由BOSCH制造)中混合5分钟，加入适量纯化水进行制粒，干燥后整粒，再加入4.5g的胶态二氧化硅、4g的微晶纤维素和0.5g的硬脂酸镁并进行混合。混合后压片，得到素片，即使含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：药物在60min的溶出度(％)约为80％。

实施例11

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：按照实施例10类似的方法，可以制备含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

药物累积溶出度(体外溶出)测试：药物在60min的溶出度(％)小于80％。

实施例12

Zanubrutinib口服固体片剂的制备，规格320mg

处方为(每100g素片)：

制备工艺：按照实施例10类似的方法，可以制备含有Zanubrutinib的口服固体片剂。

尽管前述说明书教导了本发明的原理，并为了举例说明的目的提供了实施例，但是本发明的实践包括在下述权利要求的范围内的所有常见变化、适应和/或修饰。本公开所涉及的文献通过引用并入本文中。

Claims (4)

1.一种含有Zanubrutinib的口服固体片剂，其含有：(1)Zanubrutinib；(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂；

所述Zanubrutinib为晶型A；

所述口服固体片剂的处方为：

或

其中所述晶型A的X射线粉末衍射图包含具有以下2θ角度值的衍射峰：14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。

2.根据权利要求1所述的口服固体片剂，其中，所述晶型A的X射线粉末衍射图包含具有以下2θ角度值的衍射峰：12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。

3.根据权利要求1或2所述的口服固体片剂，其中，所述晶型A的X射线粉末衍射图与图1一致。

4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的口服固体片剂的方法，其中，所述口服固体片剂的制粒方法为湿法制粒。