JPH06100602A - 経口固形製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 不快な味を有する薬物と、冷水可溶分が４０
％以下、膨潤容積が３〜１５ｍｌ／ｇである加工澱粉を
含有することを特徴とする不快な味がマスキングされた
経口固形製剤、およびその製造方法。 【効果】 製剤の不快な味をマスキングするために、膨
潤性の加工澱粉以外に特別な添加剤を使用しないので、
従来のコーティング法にみられるバイオアベイラビリテ
ィの低下の問題がない。また、通常の造粒方法で良いの
で、コーティング法と比べて工程が短く、操作が簡単で
あるから、容易に実施することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、不快な味を有する薬物
に、特定の加工澱粉を配合することにより、不快な味を
マスキングした経口固形製剤およびその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】薬物の不快な味をマスキングすること
は、製剤を服用し易くし、服薬のコンプライアンスを高
めるという点で重要である。従来、マスキング方法とし
ては、高分子基剤を用い、フィルムコーティングを施
す方法（例えば、特開平１−１００１１６号公報）、
高分子基剤を薬物と共に混合し、マトリクス構造とする
方法（例えば特開昭６３−１５０２２０号公報）、庶
糖、サッカリン、アスパルテーム等の甘味料を添加する
方法（例えば特開平２−９６５２６号公報）等があっ
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、、に示す
方法では、高分子基剤によって口中での薬物の溶出を抑
えることにより不快な味のマスキングを達成しているた
め、同時に体内での薬物の溶出性も阻害され、バイオア
ベイラビリティが低下するという問題があった。また、
コーティングという工程が増える、有機溶媒を必要とす
る等の問題もあった。またに示す方法では、薬物の不
快な味の閾値は著しく低く、マスキング効果は不十分で
あった。

【０００４】

【課題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、鋭意検討の結果、冷水可溶分が４０％以下、膨潤容
積が３〜１５ｍｌ／ｇである加工澱粉を配合することに
よって、上記における問題を解決し、本発明を完成し
た。即ち、本発明は、不快な味を有する薬物と、冷水可
溶分が４０％以下、膨潤容積が３〜１５ｍｌ／ｇである
加工澱粉を含有することを特徴とする不快な味がマスキ
ングされた経口固形製剤、および不快な味を有する薬物
の水溶液を、冷水可溶分が４０％以下、膨潤容積が３〜
１５ｍｌ／ｇである加工澱粉を含有する粉体に加え、混
合することを特徴とする不快な味がマスキングされた経
口固形製剤の製造方法に関する。

【０００５】本発明の経口固形製剤は、特定の加工澱粉
を配合することによって、口中での薬物の不快な味をマ
スキングする効果が高いことが特徴であるが、特に溶出
速度抑制のための高分子基剤を配合する必要はないこ
と、および膨潤性の加工澱粉を配合することにより、体
内での薬物の溶出を妨げバイオアベイラビリティを低下
させるという問題がない。また、薬物を水溶液として、
水に対して膨潤性の高い該加工澱粉を含有する粉体に混
合することにより、該加工澱粉の粒子内部まで薬物が浸
透し易くなるため、マスキング効果がより高くなる。ま
た、コーティング機器を特に必要とせず、通常の製剤で
使用される造粒機器を使用して経口固形製剤を製造する
ことができるので、容易に実施できるという利点もあ
る。

【０００６】以下本発明について詳細に説明する。本発
明で言う薬物の不快な味とは、苦味、酸味、渋味のこと
であるが、経口固形製剤においては特に苦味が問題とな
る場合が多い。苦味を有する薬物としては、スルピリ
ン、塩酸メトクロプラミド、塩酸プロメタジン、塩酸ク
ロルプロマジン、塩酸ジルチアゼム、硫酸ジベカシン、
硫酸グアネチジン、硫酸サルブタモール、硝酸ナファゾ
リン、酒石酸アリメマジン、臭化プロパンテリン、パン
トテン酸カルシウム、アミノフィリン、クロラムフェニ
コール、ニコチン酸アミド、ビタミンＢ１、ビタミンＢ
２リン酸エステル、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。ま
た、これらの混合物でも構わない。薬物は水溶液として
用いるため水に溶解することが必要であり、薬物の配合
量とも関係するが、薬物の溶解度としては、常温１００
ｍｌの水に対する溶解度が好ましくは０．１ｇ以上であ
り、特に好ましくは１ｇ以上である。

【０００７】本発明で表現する「不快な味がマスキング
された」の意味は、服用して口中に３０秒含む間、その
味を感じない状態を表す。口中に製剤を含み、３０秒経
過後に不快な味を感じたとしても、通常は嚥下した後な
ので実用上問題ない。本発明に用いる加工澱粉は、冷水
可溶分が４０％以下、好ましくは１０％以下で、膨潤容
積が３〜１５ｍｌ／ｇのものを用いる。冷水可溶分が４
０％を上回る場合、固形製剤を口中に入れた時、糊状と
なって口中に留まり易くなるため、あるいは水に濡れ易
くなり薬物の溶解が速まるため、苦味を感じ易くなる。
また、冷水可溶分が多いと、薬物水溶液を加えた時に糊
効果がでるために、顆粒が大粒子になり易く顆粒の粒径
コントロールが難しくなるという問題もある。また、膨
潤容積が３ｍｌ／ｇ未満の場合、加工澱粉の粒子内部へ
の薬物の浸透が制限されるため、好ましくない。また、
膨潤容積が１５ｍｌ／ｇを越える加工澱粉を用いた場
合、口中で固形製剤は唾液を吸収し、口蓋に付着し易く
なるので、好ましくない。

【０００８】加工澱粉としては、上記性質を備えたもの
であれば良いが、例えば澱粉をアルファー化した後、冷
却して一部をベータ化して得た加工澱粉（特開昭５６−
９２７５１号公報、以下「ベータ化澱粉」と呼ぶ）や、
とうもろこし澱粉に水を加えた後、磨砕することにより
機械的にアルファー化させて得た加工澱粉（特公昭４６
−２１４７１号公報、以下「アルファー化澱粉」と呼
ぶ）や、とうもろこし澱粉、米澱粉、小麦澱粉等の穀類
澱粉種を水分の存在下で加熱し、外殻薄膜構造を破壊す
ることなく乾燥して得た、生澱粉の外殻薄膜構造を実質
的に温存する、実質的に非複屈折性の加工澱粉（特公昭
５９−４７６００号公報、以下「部分アルファー化澱
粉」と呼ぶ）等がある。

【０００９】なかでも、部分アルファー化澱粉は本発明
に最も適している。部分アルファー化澱粉は、６０タイ
ラーメッシュ以上の篩分留分を実質的に有しない粒度分
布を有し、その表面は大脳の表面に似た深いしわを持つ
凹凸構造を有する。苦味を有する薬物は、水溶液の状態
で、水に対して膨潤性の高い部分アルファー化澱粉粒子
内部に担持されるだけでなく、この表面のしわの部分に
まで担持されることになるので、他の加工澱粉と比較し
て最も効果が高くなる。また、冷水可溶分が１０％以下
と低いので、薬物の水溶液と混合する場合、液が増粘し
にくく、澱粉粒子内部まで液が浸透し易くなるので、薬
物の担持量が増すという利点がある。また、同時に製品
の粒径コントロールがし易いという利点もある。

【００１０】本発明の経口固形製剤の製造方法について
述べる。不快な味を有する薬物を水に溶解させた薬物水
溶液を作成し、冷水可溶分が４０％以下、膨潤容積が３
〜１５ｍｌ／ｇである加工澱粉を含有する粉体に加え、
混合あるいは造粒をし、所望の粒子径にした後、乾燥
し、造粒物とする。造粒機としては、製剤一般に使用さ
れている機械を使用する事ができるが、特に混合撹拌
機、高速撹拌機、転動型流動層造粒機、押し出し造粒
機、等の、造粒物に比較的剪断力がかかる機械を使用す
る事が好ましい。この造粒物を必要ならば解砕あるいは
篩分した後、顆粒剤、細粒、散剤とする。また、打錠す
ることにより錠剤の形態としても良い。

【００１１】薬物水溶液とする理由は、薬物と加工澱粉
等を混合してから水を加えた場合、薬物が溶ける前に水
が加工澱粉に吸収されるために、薬物が加工澱粉に充分
に担持されないからである。薬物は完全に溶解している
ほうが効果は高いが、完全に溶解していなくても、薬物
の種類、配合量等によっては７〜８割溶解していれば構
わない。水溶液は、薬物の溶解度付近まで、できるだけ
濃度を高めるほうが、加工澱粉に対する薬物の比率を増
すことができるので有利である。また、薬物水溶液にヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、白
糖、乳糖等の水溶性物質を添加しても良い。また、エタ
ノール、アセトン等水に混和する溶媒も添加して良い
が、多くなると加工澱粉の膨潤性が低下し、加工澱粉内
部への薬物担持量が減少するので、水に対する体積比は
等量以下にすべきである。塩化メチレン、エチルエーテ
ル等水に少量混和する溶媒も混和する範囲内で加えて構
わない。

【００１２】粉体における加工澱粉の配合比率は、剤
形、薬物の配合量等により異なってくるが、おおよそ２
０％以上配合されていれば有効である。５０％以上加工
澱粉が配合されていればさらに効果は高いが、まず薬物
水溶液と加工澱粉のみとを混合あるいは造粒し、その後
必要に応じて他の添加剤を配合する方法が、加工澱粉へ
の薬物担持が充分なされるという点で、最も効果的であ
る。この方法において薬物配合量が少ない場合には、後
で述べる薬物と加工澱粉の比率が適当であれば、粉体に
おける加工澱粉の配合比率は２０％以下であっても構わ
ない。他の添加剤としては、とうもろこし澱粉等の澱粉
類、白糖、乳糖などの糖類、結晶セルロース、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体等
通常使用される添加剤が使用される。

【００１３】薬物と加工澱粉の比率は、投与すべき薬物
量、薬物の溶解度、製剤の重量等により決定されるので
あるが、好ましくは１／１００〜５／１程度である。５
／１以上になると不快な味のマスキング効果はほとんど
無くなる。特に好ましくは１／１００〜２／１程度であ
る。この方法で得た顆粒剤、錠剤等に、不快な味のマス
キングを完全なものにするために、高分子基剤を用いて
さらにコーティングするのは構わないが、コーティング
のみによりマスキングを行うときと比べて、その使用量
はかなり抑えることができる。もちろん吸湿防止、美観
を目的として施されるコーティングについては、この限
りではない。

【００１４】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明する。な
お、加工澱粉と経口固形製剤の評価方法は下記の通りで
ある。 《加工澱粉》 ・冷水可溶分（％） ２５℃の純水２９７ｍｌに試料３ｇ（乾燥物換算）を加
え、エースホモジナイザー（日本精機（株）製）を用
い、１５００ｒｐｍで２分間撹拌する。次に得られた懸
濁液をろ紙を用いてろ過する。ろ液３０ｍｌを取り、１
０５℃で恒量になるまで乾燥する。残渣重量を１０００
倍し、用いた試料重量で除した値を冷水可溶分とする。

【００１５】・膨潤容積（ｍｌ／ｇ） ２５℃の純水約８０ｍｌに試料５ｇを加え、マグネチッ
クスターラーを用いて分散させる。分散液を共栓付１０
０ｍｌメスシリンダーに入れ、純水を加え１００ｍｌと
する。密栓し２４時間静置後、膨潤した試料容積を５で
除し膨潤容積とする。 《経口固形製剤》 ・苦味官能試験 経口固形製剤約２５０ｍｇを口に含み、苦味を感じるま
での時間で表す。

【００１６】

【実施例１】純水とスルピリンを重量比１：１で混合
し、スルピリン水溶液を作成した。とうもろこし澱粉が
原料である部分アルファー化澱粉（旭化成工業（株）
製、商品名ＰＣＳ＜登録商標＞、以下ＰＣＳと略す。冷
水可溶分２．２％、膨潤容積８．６ｍｌ／ｇ）２００ｇ
とスルピリン水溶液１００ｇを品川式万能混合機（三英
製作所（株）製）で混合した後、フラッシュミル（不二
パウダル（株）製）で破砕した。造粒物を４０℃で一昼
夜乾燥後、篩分して、顆粒剤を得た。この顆粒剤は、苦
味官能試験の結果、３０秒後も苦味を感じなかった。

【００１７】

【実施例２】水分含有量５０％の米澱粉を１００℃に加
熱しアルファー化した後、５℃で約２時間冷却し、一部
ベータ化させた後、乾燥し、粉砕して得たベータ化澱粉
（冷水可溶分６．０％、膨潤容積５．５ｍｌ／ｇ）を使
用する以外は実施例１と同様に操作し、顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、苦味官能試験の結果、３０秒後も苦味を
感じなかった。

【００１８】

【実施例３】とうもろこし澱粉が原料であるアルファー
化澱粉（カラコン（株）製、商品名スターチ１５００、
冷水可溶分２１．０％、膨潤容積９．２ｍｌ／ｇ）を使
用する以外は実施例１と同様に操作し、顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、苦味官能試験の結果、３０秒後も苦味を
感じなかった。

【００１９】

【比較例１】スルピリン原末５０ｍｇを用いて苦味官能
試験を行ったところ、２秒後に苦味を感じた。

【００２０】

【比較例２】とうもろこし澱粉（日澱化学（株）製、冷
水可溶分０．４％、膨潤容積１．８ｍｌ／ｇ）をＰＣＳ
の代わりに使用する以外は実施例１と同様に操作し、顆
粒剤を得た。この顆粒剤は、苦味官能試験の結果、４秒
後に苦味を感じた。

【００２１】

【比較例３】水分含有量３５％のばれいしょ澱粉をロー
ルミルで加熱磨砕３回行い、熱風乾燥機で乾燥し、次い
でバンタムミルで粉砕して得た加工澱粉（冷水可溶分４
８．０％、膨潤容積１６．５ｍｌ／ｇ）を使用する以外
は実施例１と同様に操作し、顆粒剤を得た。この顆粒剤
は、苦味官能試験の結果、１２秒後に苦味を感じた。

【００２２】

【比較例４】ＰＣＳ２００ｇとスルピリン原末５０ｇを
乳鉢で軽く混合した後、苦味官能試験を行った。その結
果、３秒後に苦味を感じた。また、この混合物を混合撹
拌機に入れ、純水６０ｇを加え混合し、乾燥し、顆粒剤
を作成した。この顆粒剤は、苦味官能試験の結果、８秒
後に苦味を感じた。

【００２３】

【実施例４】スルピリン水溶液４５０ｇを用いて実施例
１と同様に混合した後、さらに乳糖２００ｇを加えて混
合し、実施例１と同様な操作で、顆粒剤を得た。この顆
粒剤は、苦味官能試験の結果、３０秒後も苦味を感じな
かった。

【００２４】

【実施例５】ＰＣＳ２００ｇのうち１００ｇを結晶セル
ロース（旭化成工業（株）製、アビセル＜登録商標＞Ｐ
Ｈ−１０１）に置き換える以外は実施例１と同様に操作
し、顆粒剤を得た。この顆粒剤は、苦味官能試験の結
果、３０秒後も苦味を感じなかった。

【００２５】

【実施例６】塩酸ジルチアゼムを１０％、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ型）を２％含む薬物水溶液を調整
した。次にＰＣＳ１５０ｇを転動型流動層造粒機（フロ
イント産業（株）製、スパイラフロー−ミニ）に仕込ん
で、６０℃の温風を送り撹拌しながら、薬物水溶液５０
０ｇを添加し、造粒、乾燥後、篩分した。この顆粒剤
は、苦味官能試験の結果、３０秒後も苦味を感じなかっ
た。

【００２６】

【実施例７】パントテン酸カルシウムを２０％、ヒドロ
キシプロピルセルロース（Ｌ型）を２％含む薬物水溶液
を調整した。次にＰＣＳ１ｋｇを高速撹拌造粒機（深江
工業（株）製、ＦＳ−１０）に仕込んで撹拌しながら、
薬物水溶液１ｋｇを添加し、造粒、乾燥後、篩分した。
この顆粒剤は、苦味官能試験の結果、３０秒後も苦味を
感じなかった。

【００２７】

【発明の効果】不快な味を有する薬物水溶液と、冷水可
溶分が４０％以下、膨潤容積が３〜１５ｍｌ／ｇである
特定された物性を持つ加工澱粉を含有する粉体を、通常
の医薬品製造で使用される造粒機を用いて混合すること
によって、不快な味が効果的にマスキングされた経口固
形製剤を得ることができる。従来のコーティング法と比
べて工程が短く、操作が簡単であるため、容易に実施で
きる。また、コーティング法にみられるバイオアベイラ
ビリティの低下の問題もない。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 不快な味を有する薬物と、冷水可溶分が
   ４０％以下、膨潤容積が３〜１５ｍｌ／ｇである加工澱
   粉を含有することを特徴とする不快な味がマスキングさ
   れた経口固形製剤。
2. 【請求項２】 不快な味を有する薬物の水溶液を、冷水
   可溶分が４０％以下、膨潤容積が３〜１５ｍｌ／ｇであ
   る加工澱粉を含有する粉体に加え、混合することを特徴
   とする不快な味がマスキングされた経口固形製剤の製造
   方法。