EA009663B1 - Лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая прамипексол, и способ лечения субъекта - Google Patents
Лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая прамипексол, и способ лечения субъекта Download PDFInfo
- Publication number
- EA009663B1 EA009663B1 EA200500079A EA200500079A EA009663B1 EA 009663 B1 EA009663 B1 EA 009663B1 EA 200500079 A EA200500079 A EA 200500079A EA 200500079 A EA200500079 A EA 200500079A EA 009663 B1 EA009663 B1 EA 009663B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablet
- dosage form
- starch
- tensile strength
- coating
- Prior art date
Links
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical group C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 54
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 18
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229950010601 pramipexole dihydrochloride monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 156
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 41
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 30
- 229960002652 pramipexole dihydrochloride Drugs 0.000 claims description 18
- VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyindole-1-carboxylate Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1O VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 229940096895 Dopamine D2 receptor agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 7
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000938 Guinea Pig Maximization Test Toxicity 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- -1 polymorphs Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Предложена лекарственная форма с замедленным высвобождением в форме таблетки, содержащей растворимую в воде соль прамипексола, диспергированную в матрице, содержащей гидрофильный полимер и крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/смпри относительном содержании твердого вещества, типичном для таблетки, а также лекарственная форма в форме таблетки, обеспечивающая пероральную доставку, имеющая ядро, содержащее моногидрат дигидрохлорида прамипексола в количестве примерно 0,375, 0,75, 1,5, 3 или 4,5 мг, диспергированный в матрице, содержащей (а) ГПМЦ типа 2208 в количестве примерно от 35 до 50 мас.% из расчета на таблетку и (б) предварительно желатинизированный крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/смпри относительном содержании твердого вещества 0,8, в количестве примерно от 45 до 65 мас.% из расчета на таблетку; причем указанное ядро, по существу, заключено в покрытие, которое составляет примерно от 2 до 7 мас.% от массы таблетки, при этом указанное покрытие содержит гидрофобный или не растворимый в воде компонент на основе этилцеллюлозы и порообразующий компонент на основе ГПМЦ в количестве примерно от 10 до 40 мас.% из расчета на компонент на основе этилцеллюлозы. Изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего состояние или заболевание, для которого показано применение агониста рецептора допамина D2 и включающий переоральное введение лекарственной формы в форме таблетки, содержащей растворимую соль прамипексола.
Description
Настоящее изобретение относится к рецептурам таблетки и более конкретно к композиции таблетки с замедленным высвобождением для пероральной доставки растворимого в воде лекарственного средства или пролекарства, примером которых является дигидрохлорид прамипексола.
Предшествующий уровень техники
Большое число активных фармацевтических агентов, в том числе лекарственные средства и пролекарства, изготавливают в виде доставляемых перорально дозированных лекарственных форм, обеспечивающих замедленное высвобождение (известных иначе как лекарственные формы с медленным высвобождением или отсроченным высвобождением) таких агентов в течение периода времени, эффективного, чтобы сделать возможным одно ежедневное введение. Хорошо известной системой для приготовления таких дозированных лекарственных форм является матрица, содержащая гидрофильный полимер, в котором распределен агент; агент высвобождается в течение некоторого периода времени в желудочнокишечном тракте по мере растворения или разрушения матрицы. Дозированные лекарственные формы с замедленным высвобождением, содержащие такую матричную систему, обычно готовят в виде прессованных таблеток, описываемых в данном случае как «матричные таблетки». Лекарственные средства и пролекарства, имеющие относительно высокую растворимость в воде, например растворимость примерно 10 мг/мл или выше, ставят сложные задачи для составителя рецептуры, желающего получить дозированную лекарственную форму с замедленным высвобождением, и чем выше растворимость, тем более сложными являются проблемы. Такие проблемы хорошо показаны в случае дигидрохлорида прамипексола, который имеет растворимость в воде примерно 200 мг/мл.
Прамипексол (I) представляет собой агонист рецептора допамина Ό2, применяемый при лечении болезни Паркинсона. Прамипексол в виде его дигидрохлорида коммерчески доступен в Соединенных Штатах как таблетки Мпарех® (Рйагтааа апб υρ)ο1ιιη). Эти таблетки представляют собой таблетки с немедленным высвобождением с эффективностью 0,125, 0,25, 0,5, 1,0 и 1,5 мг, предназначенных для перорального введения одной таблетки три раза в сутки для обеспечения суточной дозы от 0,375 до 4,5 мг. (См. РЬу81С1ап8' Эекк РеГегепсе 57-1Н еб., (2003), 2768-2772). Приведенные дозы выражены в количествах моногидрата дигидрохлорида прамипексола, если не оговорено особо; 1,0 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола соответствует примерно 0,7 мг прамипексола в виде основания.
Ежедневная схема приема лекарства три раза в сутки в случае таблеток дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением является хорошо переносимой, но соблюдение больным режима было бы намного лучше, если бы была возможна схема приема один раз в сутки. В этой связи следует отметить, что основное показание для лекарства, болезнь Паркинсона, является недугом, который становится более распространенным с возрастом и часто сопровождается ослаблением памяти. Схема приема лекарства один раз в сутки была бы особенно полезна для улучшения соблюдения режима пожилыми пациентами.
Заявителями настоящего изобретения установлено, что препарат дигидрохлорида прамипексола в гидрофильной матричной таблетке в целом не отвечает требованиям по обеспечению замедленного высвобождения, совместимого с введением лекарства один раз в сутки. Характеристики высвобождения могут быть дополнительно модифицированы за счет нанесения на таблетку покрытия с замедленным высвобождением. Такое покрытие обычно содержит гидрофобный полимер и гидрофильный порообразователь.
Необходимость нанесения покрытия поверх матричной таблетки вызывает дополнительные проблемы. Из-за дополнительных операций, возникающих на стадии нанесения покрытия, требуются таблетки с достаточной степенью твердости, чтобы исключить разрушение таблетки и/или ее истирание во время таких операций, в особенности в условиях высокоскоростного производства.
Оказывается, трудно получить таблетку, имеющую подходящее сочетание характеристик замедленного высвобождения и технологических свойств, когда лекарство представляет собой лекарство с относительно высокой растворимостью, как в случае дигидрохлорида прамипексола.
В патенте США № 6197339 описана таблетка с замедленным высвобождением, содержащая (Ζ)-2бутендиоат (В)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4,5-у]хинолин-2(1Н)-она (1:1) (суманиролмалеат) в матрице, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и крахмал. Таблетка, как описано, может быть использована при лечении болезни Паркинсона. Крахмалы, которые, как показано, являются подходящими в данном случае, включают предварительно желатинизированный крахмал.
Патент США № 5458887 раскрывает таблетку с контролируемым высвобождением, содержащую осмотическое ядро, которое состоит из смеси набухающего в воде компонента, такого как ГПМЦ или полиэтиленоксид, и покрытия, которое содержит устойчивый к воде полимер и незначительное количество растворимого в воде соединения, которое действует как порообразователь. При образовании пор в
- 1 009663 покрытии при растворении растворимого в воде соединения набухающий в воде компонент, как указано, растягивает ядро и обеспечивает контакт обогащенной лекарством поверхности с желудочно-кишечной жидкостью.
Патент США № 5656296 раскрывает двойную рецептуру с контролируемым замедленным высвобождением, содержащую ядро, которая содержит лекарство и низкоплавкий наполнитель, и слой, покрывающий ядра таблетки, который содержит независящий от рН нерастворимый в воде полимер и растворимый в воде пленкообразующий полимер.
В Европейской патентной заявке № ЕР 0933079 описан крахмал, который, как показано, приемлем для приготовления таблеток, имеющих высокую твердость и все еще обладающих способностью быстро диспергироваться в водной среде. Предел прочности на разрыв полученных таблеток рассчитывают из твердости.
Патенты и публикации, процитированные выше, включены в описание в качестве ссылки.
Цель настоящего изобретения состоит в разработке композиции с замедленным высвобождением растворимой в воде соли прамипексола, которая приемлема для перорального введения один раз в сутки. Еще одна цель настоящего изобретения состоит в разработке композиции, имеющей достаточную твердость, чтобы выдержать высокопроизводительную операцию таблетирования, в особенности противостоять разрушению во время нанесения покрывающего слоя. Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической таблетки, содержащей растворимую в воде соль прамипексола, которая обеспечивает пролонгированный терапевтический эффект при введении один раз в сутки без значительного увеличения вредных побочных эффектов.
Суть изобретения
В настоящее время предложена лекарственная форма с замедленным высвобождением в форме таблетки, обеспечивающая пероральную доставку, содержащая растворимую в воде соль прамипексола, диспергированную в матрице, содержащей гидрофильный полимер и крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2 при относительном содержании твердого вещества, типичном для таблетки. Также предложена лекарственная форма в форме таблетки, имеющая ядро, содержащее моногидрат дигидрохлорида прамипексола в количестве примерно 0,375, 0,75, 1,5, 3 или 4,5 мг, диспергированный в матрице, содержащей (а) ГПМЦ типа 2208 в количестве примерно от 35 до 50 мас.% из расчета на таблетку, и (б) предварительно желатинизированный крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2, при относительном содержании твердого вещества 0,8, в количестве примерно от 45 до 65 мас.% из расчета на таблетку; причем указанное ядро, по существу, заключено в покрытие, которое составляет примерно от 2 до 7 мас.% от массы таблетки, при этом указанное покрытие содержит гидрофобный или не растворимый в воде компонент на основе этилцеллюлозы и порообразующий компонент на основе ГПМЦ в количестве примерно от 10 до 40 мас.% из расчета на компонент на основе этилцеллюлозы.
Кроме того, предложен способ лечения больного, имеющего состояние или заболевание, для которого показано применение агониста рецептора допамина Ό2, причем способ включает пероральное введение лекарства в форме таблетки, описанной выше, содержащей растворимую в воде соль прамипексола.
Определение «водорастворимый» в данном случае означает, что растворимость составляет по меньшей мере примерно 10 мг/мл. Если не оговорено особо, «растворимость» в данном случае означает растворимость в воде при 20-25°С при любом физиологически приемлемом значении рН, например при любом значении рН в интервале примерно от 4 до 8. В случае соли ссылка на растворимость в воде относится к соли, а не к прамипексолу в форме свободного основания.
Определение «относительное содержание твердого вещества» представляет собой отношение абсолютной плотности к кажущейся плотности брикета крахмала. «Брикет» в данном случае представляет собой прессованную таблетку, полученную, например, на таблетирующей машине, содержащую только образец крахмала, для которого необходимо измерить предел прочности на разрыв. «Относительное содержание твердого вещества, типичное для таблетки» представляет собой относительное содержание твердого вещества, выбранное так, чтобы оно было аналогично относительному содержанию твердого вещества таблетки, полученной в соответствии с настоящим изобретением. Обычно выбирается относительное содержание твердого вещества примерно от 0,75 до 0,85, например 0,8.
Определение «пероральнодоставляемая» в данном случае означает подходящую для орального, включая пероральное и внутриротовое (например, подъязычное или трансбуккальное) введение лекарства, но таблетки настоящего изобретения адаптированы, главным образом, для перорального введения, т.е. глотания целиком или измельченными с использованием воды или другой питьевой жидкости.
«Субъект» в данном случае представляет собой животное любого вида, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека. Состояния и заболевания у пациента, для которых конкретный агент, как указано в работе, «имеет показания для применения», не ограничены условиями и заболеваниями, для которых агент специально одобрен регулирующим ведомством, а также включает другие состояния и заболевания, которые, как известно или как полагает врач, должны поддаваться лечению с помощью этого агента. Понятие «лечение» в данном случае включает профилактическое лече
- 2 009663 ние, если по контексту не требуется иное.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий соотношение предела прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала, который определен с помощью метода испытания настоящего изобретения с использованием времени выдержки 4 с (пример 1), и трехмерного предела прочности на разрыв;
фиг. 2 - график, иллюстрирующий соотношение предела прочности партий предварительно желатинизированного крахмала, который определен с помощью метода испытания настоящего изобретения с использованием времени выдержки 90 с (пример 1), и трехмерного предела прочности на разрыв;
фиг. 3 - график, иллюстрирующий корреляцию предела прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала с максимальной твердостью таблеток, содержащих эти партии;
фиг. 4 - график, иллюстрирующий профили растворения ίη νίίτο трех различных рецептур 0,375 мг таблеток моногидрата дигидрохлорида прамипексола с замедленным высвобождением, что более подробно описано в примере 10;
фиг. 5 - график, полученный из РК изучения человека, иллюстрирующий изменение во времени средней концентрации в плазме прамипексола после перорального введения 0,375 мг дигидрохлорида прамипексола или в виде 0,125 мг таблеток с немедленным высвобождением, вводимых три раза в сутки с 8-часовыми интервалами, или в виде разовой дозы 0,375 мг каждой из трех различных таблеток с замедленным высвобождением, что более полно описано в примере 10;
фиг. 6 иллюстрирует корреляцию ίη νίΐτο/ίη νίνο для 0,375 мг таблеток дигидрохлорида прамипексола примера 5;
фиг. 7 иллюстрирует корреляцию ίη νίΐτο/ίη νίνο для 0,375 мг таблеток дигидрохлорида прамипексола примера 6;
фиг. 8 иллюстрирует корреляцию ίη νίΐτο/ίη νίνο для 0,375 мг таблеток дигидрохлорида прамипексола примера 9.
Подробное описание изобретения
В одном из вариантов осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию в форме обеспечивающей пероральную доставку таблетки, содержащей растворимую в воде соль прамипексола.
Предпочтительные соли имеют растворимость не менее чем примерно 50 мг/мл, более предпочтительно не менее чем примерно 100 мг/мл.
Следует понимать, что упоминание прамипексола или его соли в данном случае включает их рацематы, энантиомеры, полиморфы, гидраты и сольваты.
Прамипексол (I) используют предпочтительно в форме его 8-энантиомера, (8)-2-амино-4,5,6,7тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. Предпочтительной солью прамипексола является его дигидрохлорид наиболее предпочтительно в форме моногидрата.
Композиции прамипексола настоящего изобретения предпочтительно приемлемы для введения не более чем один раз в сутки. Такие композиции могут быть использованы при лечении любого состояния ЦНС или заболевания, в случае которого прамипексол находит терапевтическое применение, но в особенности болезни Паркинсона и осложнений, связанных с ней.
Прамипексол и его соли, применяемые в данном случае, могут быть получены известными способами, в том числе способами, раскрытыми в патентах и другой литературе, относящихся к прамипексолу.
Количество соли прамипексола, присутствующее в композиции настоящего изобретения, является достаточным, чтобы обеспечить суточную дозу от одной и до небольшого числа, например от одной до примерно 4 таблеток, которые вводят одновременно. Предпочтительно полную суточную дозу вводят в одной таблетке.
Количество соли прамипексола, выраженное в виде эквивалента моногидрата дигидрохлорида прамипексола примерно от 0,1 до 10 мг на таблетку или примерно от 0,05 до 5 мас.% из расчета на композицию, обычно является приемлемым.
Предпочтительно в одной таблетке присутствует количество примерно от 0,2 до 6 мг, более предпочтительно примерно от 0,3 до 5 мг. Конкретные дозированные количества из расчета на таблетку, предполагаемые в данном случае, составляют 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 и 4,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола.
Композиция настоящего изобретения содержит соль прамипексола, описанную выше, распределенную в матрице, содержащей гидрофильный полимер и крахмал, имеющую предел прочности по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2 при относительном содержании твердого вещества, типичном для таблетки, например, примерно от 0,75 до 0,85, например 0,8.
Гидрофильные полимеры, используемые в данном случае, представляют собой фармацевтически приемлемые полимерные материалы, имеющие достаточное число и распределение гидрофильных заместителей, таких как гидроксильные и карбоксильные группы, чтобы придать гидрофильные свойства полимеру в целом. Подходящими гидрофильными полимерами являются, без ограничения, метилцеллюлоза, ГПМЦ (гипромеллоза), натрийкармеллоза (карбоксиметилцеллюлоза) и карбомер (полиакриловая
- 3 009663 кислота). Необязательно может быть использован более чем один из таких полимеров.
ГПМЦ является предпочтительным гидрофильным полимером. Доступны различные типы и сорта ГПМЦ. В одном из вариантов используют ГПМЦ, тип 2208, предпочтительно удовлетворяющую спецификациям, принятым в стандартной фармакопее, таким как Б8Р 24. ГПМЦ, тип 2208, содержит 19-24 мас.% метокси- и 4-12 мас.% гидроксипропоксизаместителей. Особенно приемлемые ГПМЦ имеют номинальную вязкость в интервале примерно от 100 до 10000 мПа-с; например, подходящая ГПМЦ типа 2208 представляет собой ГПМЦ, имеющую номинальную вязкость примерно 4000 с измеренной вязкостью примерно от 3000 до 5600 мПа-с. Такая ГПМЦ доступна, например, как МебюсеГ' К4МР (Όο\ν С11ст1са1 Со.), а по существу эквивалентные продукты доступны от других производителей.
Количество гидрофильного полимера в композиции зависит от конкретного выбранного полимера, от активного фармацевтического агента и от желаемого профиля замедленного высвобождения. Однако обычно гидрофильный полимер содержится в количестве примерно от 20 до 70%, предпочтительно примерно от 30 до 60% и более предпочтительно примерно от 35 до 50 мас.% из расчета на массу композиции. В типичном случае ГПМЦ типа 2208 подходящее количество обычно будет находиться в интервале примерно от 30 до 60%, предпочтительно примерно от 35 до 50%, например, примерно 40 мас.% из расчета на композицию.
Полагают, но без ссылки на какую-либо теорию, что гидрофильный полимер действует, чтобы обеспечить отсроченное или замедленное высвобождение прамипексола, например, за счет замедленного растворения или разрушения полимера в желудочно-кишечном тракте.
Используемые крахмалы включают крахмалы из любого подходящего растительного источника, например кукурузы, пшеницы, риса, тапиоки, картофеля и т.д. Предпочтительные крахмалы имеют сравнительно высокое отношение амилозы к амилопектину и содержат, например, по меньшей мере примерно 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 25% амилозы. Особенно предпочтительным является предварительно желатинизированный крахмал, который представляет собой тип модифицированного крахмала, который подвергали обработке для придания ему большей текучести и способности к прямому прессованию. Могут быть использованы частично или полностью предварительно желатинизированные крахмалы.
Полагают, без ссылки на какую-либо теорию, что основная функция крахмала в композиции изобретения заключается в том, что он действует как связующий агент. Крахмал, удовлетворяющий критерию прочности на разрыв, который определен в документе, называется «суперсвязующим веществом».
Количество крахмала в композиции в целом выше, чем обычно присутствует в качестве связующего вещества в рецептурах таблеток. Предпочтительные количества в общем случае будут находиться в интервале примерно от 25 до 75 мас.%.
Предпочтительно количество крахмала составляет примерно от 40 до 70%, более предпочтительно примерно от 45 до 65%, например, примерно 50 мас.% из расчета на композицию.
Предел прочности на разрыв образца крахмала может быть измерен любым подходящим методом испытания. Типичные методики испытания описаны в публикациях НюМапб аиб 8тй11 (1984), Ро^бег Тсс1то1оду 38, 145-159 и Н1е81аиб апб 8тйй (1991), 1п1ета1юпа1 1оита1 ок Рйагтасеибск 67, 231-246, причем эти статьи включены в описание в качестве ссылки.
Пример методики испытания на предел прочности на разрыв, которая может быть использована (далее называется методом испытания трехмерного предела прочности на разрыв), требует приготовления серии брикетов образцов крахмала, после чего следует определение предела прочности брикета с использованием компьютеризированного многофункционального прибора для испытания таблеток (МТТ). Брикеты получают с различными степенями сжимающего усилия, чтобы получить брикеты, имеющие некоторый интервал относительного содержания твердого вещества. Так как рецептура таблетки с замедленным высвобождением обычно имеет относительное содержание твердого вещества примерно 0,8, целесообразно готовить брикеты приблизительно с таким относительным содержанием твердого вещества.
Абсолютную плотность образца крахмала можно определить с использованием гелий-воздушного пикнометра.
Для приготовления брикетов используют регулируемый компьютером трехмерный пресс для таблетирования. Вывод разности потенциалов от поршня и датчик нагрузки пресс-формы пресса для таблетирования вначале находятся на нулевой отметке. Поршень и пресс-форму смазывают порошком стеарата магния и сборку пресс-формы помещают в пресс. Параметры сжатия и снижения сжимающего усилия выбирают на компьютере. Желаемое количество крахмала, которое необходимо уплотнить, взвешивают и высыпают в полость пресс-формы. Полученный слой порошка выравнивают с помощью шпателя. Поршень вводят в пресс-форму и запускают контролируемый компьютером цикл сжатие/снижение сжимающего усилия.
Перед самым окончанием фазы сжатия записывают толщину брикета, которую измеряют с помощью БУЭТ (поступательного регулируемого дифференциального преобразователя). В конце фазы сжатия записывают конечное сжимающее усилие, измеренное с помощью разности потенциалов датчика
- 4 009663 нагрузки поршня.
В конце фазы снижения сжимающей нагрузки поршень и салазки пресс-формы отводят назад. Брикет извлекают из пресс-формы и просматривают на наличие дефектов, таких как образование трещин или прилипание. Образование трещин может быть уменьшено за счет увеличения времени снижения сжимающей нагрузки. Если брикет не имеет дефектов, измеряют его длину, ширину, толщину и массу, чтобы иметь возможность рассчитать кажущуюся плотность. Относительное количество твердого вещества рассчитывают путем деления абсолютной плотности на кажущуюся плотность.
При подготовке МТТ для определения предела прочности на разрыв руководствуются подходящей компьютерной программой. Столик прибора прижимают винтами к датчику нагрузки МТТ и комплект для определения прочности на разрыв вдвигают в МТТ напротив столика. За сигналом от датчика нагрузки наблюдают с помощью компьютера и смещение нуля на формирователе сигнала регулируют так, чтобы получить положительную базовую линию напряжения как можно ближе к нулю. Скорость перемещения вперед выбирают так, чтобы получить постоянное время примерно 15 с (обычно выбранная скорость будет составлять примерно от 0,8 до 1,2 мм/с).
Брикет, который необходимо испытать, помещают в держатель комплекта для определения прочности на разрыв. Двигатель запускают через компьютер, перемещая столик прибора к брикету до тех пор, пока поверхность брикета не откроется, и останавливают столик в нескольких миллиметрах от брикета. Запускают осциллоскоп, чтобы записать усилие, прикладываемое к брикету, и снова запускают двигатель. Столик перемещают к брикету до обнаружения трещины или зрительно, или по звуку и двигателю немедленно дают задний ход.
Максимальное усилие записывают из сигналов осциллоскопа. Предел прочности на разрыв рассчитывают из максимального усилия с использованием подходящей компьютерной программы.
Данные нескольких опытов с использованием брикетов с интервалом относительных количеств твердого вещества около 0,8 наносят на график и оценивают предел прочности на разрыв при относительном содержании твердого вещества 0,8. Если предел прочности на разрыв при относительном содержании твердого вещества 0,8 составляет примерно 0,15 кН/см2 или больше, образец крахмала, как полагают, подходит для использования при приготовлении композиции в соответствии с изобретением.
В настоящее время неожиданно установлено, что намного более простой способ испытания, способ, который более приспосабливаем к реализации в условиях производства, может быть использован для оценки предела прочности на разрыв образца крахмала, в особенности для определения, имеет ли образец крахмала предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2 при относительном содержании твердого вещества, типичном для желаемой таблетки с замедленным высвобождением.
В соответствии с этим методом испытания брикеты образца крахмала готовят на стандартном автоматическом прессе для таблетирования с использованием ряда сжимающих усилий. Например, пресс Сагуег (например, модель 3888.1ΌΤ0000), снабженный инструментальной оснасткой с плоской поверхностью подходящего диаметра (например, 10/32 дюйма или примерно 0,7 см для брикета массой 300 мг), работающий при сжимающих усилиях примерно от 4 до 16 кН (примерно от 900 до 3600 фунт-сила) при времени выдержки по меньшей мере примерно 4 с, как установлено, дает удовлетворительные результаты. Например, такие брикеты могут быть получены при 1000, 1500, 2000 и 3000 фунт-сила (4,45, 6,67, 8,90 и 13,34 кН). Предпочтительно используют время выдержки под давлением по меньшей мере примерно 10 с, более предпочтительно по меньшей мере примерно 30 с, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно 60 с. Например, установлено, что время выдержки 90 с дает удовлетворительные результаты. Массу, диаметр и толщину каждого брикета измеряют точно (с другой стороны, диаметр может быть принят равным диаметру инструментальной оснастки), чтобы иметь возможность рассчитать кажущуюся плотность и, следовательно, относительное содержание твердого вещества, причем абсолютную плотность измеряют так, как описано выше, например, с помощью гелий-воздушного пикнометра.
Твердость каждого брикета, полученного таким образом, затем определяют любым подходящим способом определения твердости таблетки, например, с использованием прибора для определения твердости Кеу ΗΤ500. Твердость представляет собой величину усилия, которое требуется, чтобы вызвать разрушение брикета, и ее обычно выражают в единицах, таких как килофунт (кФ) или в единицах 81гоидСоЬЬ (8СИ). Твердость примерно 10,2 кФ или примерно 14,4 8СИ соответствует усилию 0,1 кН.
В случае настоящего изобретения считается, что прочность на раздавливание брикета эквивалентна пределу прочности на разрыв. Таким образом, предел прочности на разрыв (пт, в кН/см2) может быть рассчитан из уравнения пт = 2Ρ/πΌΗ, где Р представляет собой усилие, требуемое для раздавливания, кН, Ό представляет собой диаметр брикета, см и Н представляет собой толщину брикета, см.
Например, брикет диаметром 0,7 см и толщиной 0,4 см, имеющий твердость 20 8СИ (эквивалентно усилию 0,139 кН), имеет рассчитанный предел прочности на разрыв 0,316 кН/см2.
Затем для каждого образца крахмала устанавливают соотношение между пределом прочности на
- 5 009663 разрыв и относительным содержанием твердого вещества. Это может быть осуществлено путем нанесения данных для предела прочности на разрыв и относительного содержания твердого вещества на график (относительное содержание твердого вещества имеет тенденцию увеличиваться с повышением сжимающего усилия во время приготовления брикета) или путем проведения регрессионного анализа. Из этого соотношения можно оценить предел прочности на разрыв при стандартизированном значении относительного содержания твердого вещества. Выбранное стандартизированное значение представляет собой значение, которое является типичным относительным содержанием твердого вещества желаемой таблетки с замедленным высвобождением, например, 0,8.
Когда материал брикета представляет собой предварительно желатинизированный крахмал, установлено, что предел прочности на разрыв, который определен при испытании образца так, как описано только что выше, неожиданно близок к «правильно» измеренному пределу прочности на разрыв, определенному с помощью метода определения трехмерного предела прочности на разрыв, описанного ранее, который, в свою очередь, по существу аналогичен методам, известным в данной области техники, таким как методы, описанные в публикации Шейапй апй 8шйй (1984), ор ей.
Установлено, что более длительное время выдержки под давлением (например, 90 с) в методе испытания настоящего изобретения дает более хорошую корреляцию с трехмерным пределом прочности на разрыв, чем очень короткое время выдержки (например, 4 с). См. ниже пример 1 и фиг. 1 и 2.
Особенно предпочтительный крахмал имеет предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2, даже более предпочтительно по меньшей мере примерно 0,2 кН/см2, при относительном содержании твердого вещества, типичном для желаемой таблетки с замедленным высвобождением.
Даже среди коммерчески доступных предварительно желатинизированных крахмалов, предпочтительного типа крахмала для использования в изобретении, существует значительный разброс в пределе прочности на разрыв. Предварительно желатинизированные крахмалы, не удовлетворяющие критерию предела прочности на разрыв, представленному в данном случае, трудно идентифицировать без проведения испытаний, например, с помощью описанных выше способов. Такие предварительно желатинизированные крахмалы в целом не приемлемы для промышленного производства рецептуры матричной таблетки с замедленным высвобождением растворимого в воде лекарства или пролекарства из-за проблемы, описанной ниже.
Таблетка без покрытия или ядро таблетки до нанесения покрытия, содержащие крахмал и гидрофильный полимер, выполняющие функцию матрицы для растворимого в воде лекарства или пролекарства, должны иметь некоторую минимальную твердость, чтобы они были способны сопротивляться разрушению и/или истиранию вследствие механических деформаций, возникающих во время высокоскоростной операции таблетирования (в том числе все стадии вплоть до и включая заполнение таблетками контейнеров). Минимально приемлемая твердость будет зависеть от ряда факторов, в том числе от серьезности механических деформаций, но обычно составляет по меньшей мере примерно 20 8СИ, предпочтительно по меньшей мере примерно 22 8СИ, более предпочтительно по меньшей мере примерно 24 8СИ (примерно 17 кФ).
Твердость может быть увеличена за счет повышения сжимающего усилия, прикладываемого с помощью пресса для таблетирования, но только до определенного уровня. По меньшей мере, в случае таблеток, описанных в данной работе, выше некоторого сжимающего усилия дальнейшее повышение сжимающего усилия дает незначительное или совсем не дает дополнительного повышения твердости таблетки. Другими словами, существует максимальная твердость, которая может быть достигнута путем прессования определенной композиции крахмал/гидрофильный полимер/активный агент. Крахмал, обеспечивающий максимальную твердость, не отвечающую требованиям с точки зрения сопротивления механическим деформациям операции высокоскоростного таблетирования, не приемлем для целей настоящего изобретения. На фиг. 3 показано, что некоторые предварительно желатинизированные крахмалы, как установлено, дают максимальную твердость 20 8СИ или менее; в данном случае их определяют как крахмалы, имеющие низкий предел прочности на разрыв (0,1 кН/см2 или менее в соответствии с методом испытания настоящего изобретения с использованием времени выдержки 90 с).
Даже если максимальная твердость по меньшей мере примерно 20 8СИ достижима, в случае крахмала с низким пределом прочности на разрыв она может быть достигнута только с использованием экстремально высоких сжимающих усилий.
Необходимость таких усилий снижает скорость и производительность и увеличивает стоимость операции таблетирования, и по этим причинам такие усилия не желательны.
Когда таблетки должны быть подвергнуты дополнительной технологической стадии после прессования, в особенности стадии нанесения покрытия, риск механических деформаций значительно возрастает. Таким образом, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления таблетка с замедленным высвобождением настоящего изобретения также содержит покрытие.
В случае солей прамипексола с высокой растворимостью в воде, описанных в работе, матрица гидрофильного полимера может не отвечать требованиям для обеспечения замедленного высвобождения в течение достаточно длительного периода времени, чтобы сделать возможным ежедневное введение один раз в сутки. Полагают, что такие соли легко вымываются из гидрофильной матрицы при контакте с вод
- 6 009663 ной средой, такой как желудочно-кишечные жидкости. Таким образом, желательно дополнительно замедлить процесс высвобождения лекарства за счет создания контролирующего высвобождение покрытия вокруг таблетки. Такие покрытия обычно содержат гидрофобный или нерастворимый в воде полимерный компонент, такой как этилцеллюлоза, вместе с гидрофильным или растворимым в воде порообразующим компонентом, таким как ГПМЦ.
Когда используют крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2, предпочтительно по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2, более предпочтительно по меньшей мере примерно 0,2 кН/см2 при относительном содержании твердого вещества, типичном для таблетки (например, примерно от 0,75 до 0,85), композиция, как установлено, особенно подходит для операции высокоскоростного таблетирования, которая включает стадию нанесения на таблетку покрытия с контролирующим высвобождение слоем.
Альтернативными для этилцеллюлозы и ГПМЦ материалами в качестве компонентов высвобождающего покрывающего слоя являются другие целлюлозные полимеры (например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы и др.), поливинилацетат, поливинилпирролидон, полимеры и сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты и их сложные эфиры, полиэтиленгликоль, каррагенан и другие камеди и т. д.
Контролирующий высвобождение слой, если он присутствует, обычно составляет примерно от 1 до 15%, предпочтительно примерно от 2,5 до 10 мас.% из расчета на таблетку в целом. Гидрофобный или не растворимый в воде компонент, предпочтительно содержащий этилцеллюлозу, обычно составляет примерно от 1 до 10%, предпочтительно примерно от 2 до 7 мас.% из расчета на таблетку в целом. Порообразующий компонент, предпочтительно содержащий ГПМЦ, обычно присутствует в количестве примерно от 5 до 50%, предпочтительно примерно от 10 до 40 мас.% из расчета на не растворимый в воде или гидрофильный компонент.
Покрытие, если оно присутствует, может необязательно содержать дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как пластификаторы, красители и др.
Например, контролирующий высвобождение слой в количестве примерно от 2,5 до 5 мас.% из расчета на ядро таблетки (т.е. масса таблетки без покрытия) содержит материал на основе этилцеллюлозы (например, 8иге1еа5е® о£ Со1огсоп) и порообразующий материал на основе ГПМЦ (например, Орабгу® о£ Со1огсоп) в массовом соотношении приблизительно от 3:1 до 4:1.
Контролирующий высвобождение слой или покрытие должны быть нанесены при толщине как можно более равномерной, чтобы обеспечить оптимальный контроль скорости высвобождения прамипексола.
Альтернативно или дополнительно таблетка с замедленным высвобождением настоящего изобретения имеет нефункциональное покрытие. Нефункциональное покрытие может содержать полимерный компонент, например, ГПМЦ, необязательно с другими ингредиентами, например с одним или несколькими пластификаторами, красителями и др. Определение «нефункциональное» в данном контексте означает покрытие, не оказывающее существенного влияния на характеристики высвобождения таблетки, и не подразумевает, что покрытие не имеет полезного действия. Например, такое покрытие может придавать таблетке отличительный внешний вид, обеспечивать защиту от истирания во время упаковки и транспортировки, улучшать легкость глотания и/или иметь другие положительные качества. Нефункциональное покрытие должно быть нанесено в достаточном количестве, чтобы обеспечить полное укрытие таблетки. Обычно приемлемым является количество примерно от 1 до 10%, более типично количество примерно от 2,5 до 5 мас.% из расчета на таблетку в целом.
Таблетки без покрытия и ядра таблеток с покрытием настоящего изобретения могут необязательно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей помимо крахмального и гидрофильного полимерного компонентов, описанных выше. Такие наполнители представляют собой, без ограничения, способствующие скольжению агенты и смазывающие вещества. Также могут быть использованы другие обычные наполнители, известные в данной области.
Способствующий скольжению агент (глидант) может быть использован для улучшения характеристик текучести порошка до или во время таблетирования и для уменьшения комкования. Подходящими способствующими скольжению агентами являются коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция и т.д. В одном из вариантов изобретения коллоидный диоксид кремния используется в качестве способствующего скольжению агента в количестве примерно до 2%, предпочтительно в количестве примерно от 0,2 до 0,6 мас.% из расчета на таблетку.
Смазывающее вещество может быть использовано для улучшения извлечения таблетки из устройства, на котором она формуется, например, за счет предупреждения прилипания к поверхности верхнего поршня («отдирание») или к нижнему поршню («прилипание»). Подходящими смазывающими веществами являются стеарат магния, стеарат кальция, рапсовое масло, пальмитостеарат глицерина, гидрированное растительное масло, оксид магния, минеральное масло, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота,
- 7 009663 тальк, гидрированное растительное масло, стеарат цинка и др. В одном из вариантов осуществления изобретения стеарат магния используют в качестве смазывающего вещества в количестве примерно от 0,1 до 1,5%, предпочтительно примерно от 0,3 до 1 мас.% из расчета на таблетку.
Таблетки могут быть любого подходящего размера и формы, например круглые, овальные, многоугольные или в форме подушечки, и необязательно имеют нефункциональные поверхностные маркировки. Особенно в случае таблеток с покрытием их предпочтительно выполняют так, чтобы их можно было глотать целиком, и поэтому они обычно не снабжаются зарубками для разламывания таблетки. Таблетки изобретения могут быть упакованы в контейнеры, снабженные вкладышем в упаковку, которая дает необходимую информацию, такую как, например, информация по дозировке и введению, противопоказаниям, лекарственным взаимодействиям и побочным реакциям.
Также предложен способ лечения пациента, имеющего состояние или заболевание, для которого показано применение агониста рецептора допамина Ό2, и это способ включает пероральное введение пациенту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме таблетки, содержащей растворимую в воде соль прамипексола, диспергированную в матрице, содержащей гидрофильный полимер и крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2 при относительном содержании твердого вещества, типичном для таблетки. Предпочтительно композицию вводят не более чем один раз в сутки.
В конкретном варианте осуществления изобретения состояние или заболевание представляет собой болезнь Паркинсона или осложнения, связанные с ней.
Подходящими ежедневными дозированными количествами являются 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 и 4,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола.
В еще одном варианте изобретения композицию настоящего изобретения вводят при комбинированном лечении с одним или несколькими дополнительными лекарствами или пролекарствами. Определение «комбинированное лечение» в данном случае означает схему лечения, где агент, обеспечиваемый композицией изобретения, и второй агент вводят по отдельности или вместе, последовательно или одновременно, таким образом, чтобы получить положительный эффект от совместного действия таких фармацевтических агентов. Таким положительным эффектом является, но без ограничения, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие терапевтических агентов. Комбинированное лечение, например, может давать возможность введения более низкой дозы одного или обоих агентов, чем обычно использовалось бы при лечении одним агентом, снижая таким образом риск или случаи вредных эффектов, связанных с более высокими дозами. С другой стороны, комбинированное лечение может привести к повышенному терапевтическому эффекту при обычной дозе каждого агента в случае монолечения. «Комбинированное лечение» в данном случае не подразумевает введение двух или нескольких терапевтических агентов как части отдельных монотерапевтических схем лечения, которое случайно и произвольно приводит к последовательному или одновременному лечению.
Композиции изобретения особенно могут подходить для комбинированного лечения, особенно когда второй агент представляет собой агент, который вводят или который может быть введен один раз в сутки. Для пациентов есть значительные преимущества в удобстве и соблюдении схемы приема лекарства, когда оба компонента комбинированного лечения могут быть введены в одно и то же время и с одной и той же частотой. Это особенно важно в случае пожилых пациентов или пациентов, страдающих от ухудшения памяти.
При одновременном введении два компонента комбинированного лечения могут быть введены в отдельных дозированных лекарственных формах или в совместных рецептурах, т. е. в одной дозированной лекарственной форме. При введении последовательно или в отдельных дозированных лекарственных формах, второй агент может быть введен с помощью любого подходящего способа введения и в любой фармацевтически приемлемой дозированной лекарственной форме, например, способом и/или в дозированной лекарственной форме, отличных от настоящей композиции. В предпочтительном варианте оба компонента комбинированного лечения готовят вместе в одной дозированной лекарственной форме.
Примеры
Пример 1.
Предел прочности на разрыв шести коммерчески полученных партий предварительно желатинизированного крахмала определяют с использованием методики измерения трехмерного предела прочности на разрыв, описанной выше. Данные по пределу прочности на разрыв при относительном содержании твердого вещества 0,8 представлены в табл. 1.
- 8 009663
Таблица 1 Предел прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала при относительном содержании твердого вещества 0,8 (трехмерная методика испытания)
| Партия | Предел прочности на разрыв (кН/смг) |
| 1 | 0,323 |
| 2 | 0,220 |
| 3 | 0,074 |
| 4 | 0,119 |
| 5 | 0,287 |
| 6 | 0,236 |
Наблюдается значительное изменение предела прочности на разрыв предварительно желатинизированных крахмалов в интервале от 0,074 до 0,323 кН/см2. Партии 3 и 4, проявляющие наиболее низкие значения предела прочности на разрыв, получены от одного производителя. Партии 1, 5 и 6, проявляющие самые высокие значения предела прочности на разрыв, получены от второго производителя. Партия 2, проявляющая промежуточное значение предела прочности на разрыв, получена от третьего производителя.
Пример 2.
Пределы прочности на разрыв тех же самых партий предварительно желатинизированного крахмала определяют с помощью следующей упрощенной методики испытания.
Брикеты каждой партии крахмала готовят с помощью пресса Сагуег, Мобе1 3888.1ΌΤ0000, снабженного инструментальной оснасткой с плоской поверхностью диаметром 10/32 дюйма (0,7 см), при сжимающих усилиях 1000, 1500, 2000 и 3000 фунт-сила (4,45, 6,67, 8,90 и 13,34 кН), при времени выдержки 4 или 90 с. Брикеты трех дополнительных партий предварительно желатинизированного крахмала (партии 7, 8 и 9) от того же производителя, что и партии 3 и 4, готовят с использованием только времени выдержки 90 с. Массу и толщину каждого брикета измеряют (причем диаметр равен диаметру оснастки), чтобы иметь возможность рассчитать кажущуюся плотность. Абсолютную плотность каждой партии крахмала измеряют с помощью гелий-воздушного пикнометра. Относительное содержание твердого вещества рассчитывают как отношение кажущейся плотности к абсолютной плотности.
Твердость (усилие, требуемое, чтобы вызвать раздавливание) каждого брикета определяют с использованием прибора для определения твердости Кеу ΗΤ500. Предел прочности на разрыв рассчитывают из указанного усилия и размеров брикета с использованием уравнения пт = 2Ρ/π ΤΌΗ, которое описано выше.
Проводят регрессионный анализ для определения отношения предела прочности на разрыв к относительному содержанию твердого вещества для каждой партии крахмала и рассчитывают предел прочности на разрыв при стандартизированном относительном содержании твердого вещества 0,8. Полученные данные представлены в табл. 2.
Таблица 2 Предел прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала при относительном содержании твердого вещества 0,8 (упрощенная методика испытания настоящего изобретения)
Корреляция предела прочности на разрыв, измеренного упрощенной методикой испытания с использованием времени выдержки под давлением 4 с (данный пример), с пределом прочности на разрыв, измеренным с помощью трехмерной методики испытания примера 1, представлена графически на фиг. 1.
Корреляция предела прочности на разрыв, измеренного упрощенной методикой испытания с ис
- 9 009663 пользованием времени выдержки под давлением 90 с (данный пример), с пределом прочности на разрыв, измеренным с помощью трехмерной методики испытания примера 1, представлена графически на фиг. 2.
Оба времени выдержки под давлением проявляют строгую корреляцию, но такая корреляция особенно близка, когда в упрощенной методике испытания используется время выдержки под давлением 90 с. Можно сделать вывод, что упрощенное испытание, описанное в работе, может быть использовано для оценки предела прочности на разрыв партии крахмала с целью прогноза, будет ли данная партия крахмала приемлема для приготовления рецептуры таблетки с контролируемым высвобождением настоящего изобретения.
Пример 3.
Готовят таблетки суманирол-малеата с замедленным высвобождением, которые имеют композицию, представленную в табл. 3. Эффективность таблетки в мг выражена в виде основания суманирола.
Таблица 3
Композиция таблеток суманирол-малеата примера 3
| Ингредиент | Эффективность таблетки (мг) | |||||||
| 0,5 1 1 | 2 | 4 1 8 | 8 | 12 | 24 | ||||
| Количество (%, масс.) | ||||||||
| Суманирол-малеат | 0,23 | 0,45 | 0,9 | 1,8 | 3, 6 | 3,6 | 5, 4 | 10, 9 |
| ГПМЦ тип 2208, 4000 мПа.сек | 35, 0 | 35,0 | 35,0 | 35,0 | 35,0 | 35,0 | 35,0 | 35,0 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 63, 87 | 63, 65 | 63, 2 | 62,3 | 60, 5 | 60, 0 | 58,2 | 52,5 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0, 40 | 0,4 | о; 4 | 0,4 | 0,4 | 0, 4 | 0,4 | 0, 4 |
| Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0, 5 | 0, 5 | 0,5 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Все ингредиенты, за исключением смазывающего вещества (стеарат магния), просеивают, чтобы удалить комки, и тщательно смешивают в смесителе с низким сдвигающим усилием, работающем при 24 об./мин в течение 10-30 мин. Смазывающее вещество затем просеивают в смеситель и материалы смешивают в течение еще 2-5 мин. Полученную смазанную смесь прессуют в таблетки в форме подушечки массой 350 мг с использованием таблетирующей машины КШаи 8100.
Пример 4.
Готовят таблетки, аналогичные таблеткам примера 3, с использованием предварительно желатинизированных крахмалов партий 1-6, которые испытаны в примерах 1 и 2. Определяют максимальную твердость таблеток, которая может быть получена с каждой партией предварительно желатинизированного крахмала.
Максимальная твердость находится в корреляции с пределом прочности использованных партий предварительно желатинизированного крахмала, который измерен в упрощенном испытании примера 2 с использованием времени выдержки под давлением 90 с. Полученные результаты представлены в табл. 3. Корреляция, по существу, является линейной.
В последующих испытаниях таблетки различной твердости используют в качестве ядер для нанесения покрытия и испытывают на сопротивление разрушению во время высокоскоростной операции нанесения покрытия. Ядра таблеток, имеющие твердость по меньшей мере примерно 24 8СИ (примерно 17 кФ), как установлено, имеют допустимое сопротивление разрушению. Как показано на фиг. 3, такая степень твердости достигается с использованием предварительно желатинизированного крахмала, имеющего предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2. Предварительно желатинизированные крахмалы партий 3 и 4 являются неприемлемыми, так как имеют предел прочности менее чем примерно 0,15 кН/см2 и дают таблетки, имеющие максимальную твердость не более чем примерно 20 8Си (примерно 14 кФ).
Пример 5.
Готовят таблетки дигидрохлорида прамипексола с замедленным высвобождением, которые имеют композицию, представленную в табл. 4.
- 10 009663
Таблица 4
Композиция таблеток дигидрохлорида прамипексола примера 5
| Ингредиент | Количество (мг) | |||||||
| Моногидрат дигидрохлорида прамипексола | 0, 375 | 0,75 | 1,5 | 3,0 | 4,5 | 0, 375 | 0,375 | 4,5 |
| ГПМЦ тип 220Θ, 4000 мПа.сек | 140,0 | 140,0 | 140, 0 | 140,0 | 140, 0 | 70, 0 | 157, 5 | 157,5 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 206,5 | 206,1 | 205,4 | 203,9 | 202, 4 | 101,5 | 199, 0 | 104,9 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1, 4 |
| Стеарат магния | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 | 1,75 |
| Всего | 350 | 350 | 350 | 350 | 350 | 175 | 350 | 350 |
Таблетки готовят с помощью методики примера 3 с использованием предварительно желатинизированного крахмала, имеющего предел прочности по меньшей мере 0,175 кН/см2.
Пример 6.
Готовят покрытые таблетки с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола, имеющие композицию, представленную в табл. 5.
Таблица 5
Композиция таблеток с покрытием примера 6
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Моногидрат дигидрохлорида прамипексола | 0, 375 |
| ГПМЦ тип 2208, 4000 мПа.сек | 140,0 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 206,5 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,4 |
| Стеарат магния | 1,75 |
| Все ядро | 350 |
| Покрывающий материал на основе этилцеллюлозы (Зиге1еазе®) | 7,88 |
| Покрывающий материал на основе ГПМЦ (Орабгу®) | 2,63 |
| Все покрытие | 10, 5 |
Ядра таблеток готовят точно так, как в примере 5, с использованием предварительно желатинизированного крахмала, имеющего предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2. Покрывающий раствор готовят следующим образом. Покрывающий материал на основе ГПМЦ Орабгу® в количестве 6,004 г добавляют к 106,682 г воды и смешивают в течение 45 мин с получением смеси ГПМЦ. Затем к смеси ГПМЦ добавляют 72,045 г покрывающего материала на основе этилцеллюлозы 8иге1еа§е® и смешивают еще в течение 30 мин с получением покрывающего раствора.
Покрывающий раствор наносят на ядра таблеток в количестве, обеспечивающем увеличение массы на 3%. Полученные таблетки с покрытием отверждают с использованием 12-дюймовой (примерно 30 см) Уес1ог ЬС08 или 24-дюймовой (примерно 60 см) кюветы для нанесения покрытия Тйошак Ассе1а-Соа1а в течение примерно 15 мин при температуре слоя по меньшей мере примерно 70°С. После отверждения температуру понижают в течение примерно 8 мин до конечной температуры примерно 45°С.
Пример 7.
Готовят покрытые таблетки с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола, имеющие композицию, представленную в табл. 6.
- 11 009663
Таблица 6
Композиция таблеток с покрытием примера 7
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Моногидрат дигидрохлорида прамипексола | 0,375 |
| ГПМЦ тип 2208, 4000 мПа.сек | 140,0 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 206, 5 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,4 |
| Стеарат магния | 1,75 |
| Все ядро | 350 |
| Покрывающий материал на основе этилцеллюлозы (5иге1еазе®) | 8,4 |
| Покрывающий материал на основе ГПМЦ (Орабгу*) | 2, 1 |
| Все покрытие | 10, 5 |
Ядра таблеток готовят точно так же, как в примере 5, с использованием предварительно желатинизированного крахмала, имеющего предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2. Покрывающий раствор готовят следующим образом. Покрывающий материал на основе ГПМЦ Орабгу® в количестве 4,801 г добавляют к 103,041 г воды и смешивают в течение 45 мин с получением смеси ГПМЦ. Затем к смеси ГПМЦ добавляют 76,819 г покрывающего материала на основе этилцеллюлозы 8иге1еа8е® и смешивают еще в течение 30 мин с получением покрывающего раствора.
Нанесение покрытия с увеличением массы на 3% и отверждение покрытых таблеток проводят точно так, как в примере 6.
Пример 8.
Готовят покрытые таблетки с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола, имеющие композицию, представленную в табл. 7.
Таблица 7
Композиция таблеток с покрытием примера 8
| Ингредиент | Количество (мг) |
| Моногидрат дигидрохлорида прамипексола | 0, 375 |
| ГПМЦ тип 2208, 4000 мПа.сек | 140, 0 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 206, 5 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,4 |
| Стеарат магния | 1,75 |
| Все ядро | 350 |
| Покрывающий материал на основе этилцеллюлозы (Зиге1еабе®) | 13, 13 |
| Покрывающий материал на основе ГПМЦ (Орабгу®) | 4,38 |
| Все покрытие | 17,5 |
Ядра таблеток готовят точно так, как в примере 5, с использованием предварительно желатинизированного крахмала, имеющего предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2. Покрывающий раствор готовят следующим образом. Покрывающий материал на основе ГПМЦ Орабгу® в количестве 10,003 г добавляют к 177,737 г воды и смешивают в течение 45 мин с получением смеси ГПМЦ. Затем к смеси ГПМЦ добавляют 120,03 г покрывающего материала на основе этилцеллюлозы 8ите1еа§е® и смешивают еще в течение 30 мин с получением покрывающего раствора.
Нанесение покрытия с увеличением массы на 3% и отверждение покрытых таблеток проводят точно так, как в примере 6. После этой первой стадии отверждения нанесение покрытия повторяют с получением суммарного увеличения массы таблетки примерно 5% с последующим отверждением в течение примерно 15 мин при температуре слоя по меньшей мере примерно 70°С. После отверждения температуру понижают в течение примерно 8 мин до конечной температуры примерно 45°С.
Пример 9.
Готовят покрытые таблетки с замедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола, имеющие композицию, представленную в табл. 8.
- 12 009663
Таблица 8
Композиция таблеток с покрытием примера 9
| Ингредиант | Количество (мг) |
| Моногидрат дигидрохлорида прамипексола | 0, 375 |
| ГПМЦ тип 2208, 4000 мПа.сек | 140,0 |
| Предварительно желатинизированный крахмал | 206, 5 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,4 |
| Стеарат магния | 1,75 |
| Все ядро | 350 |
| Покрывающий материал на основе этилцеллюлозы (Зиге1еазе®) | 14,0 |
| Покрывающий материал на основе ГПМЦ (Орайгу®) | 3,5 |
| Все покрытие | 17, 5 |
Ядра таблеток готовят точно так, как в примере 5, с использованием предварительно желатинизированного крахмала, имеющего предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2. Покрывающий раствор готовят следующим образом. Покрывающий материал на основе ГПМЦ Орабгу® в количестве 8,002 г добавляют к 171,735 г воды и смешивают в течение 45 мин с получением смеси ГПМЦ. Затем к смеси ГПМЦ добавляют 128,032 г покрывающего материала на основе этилцеллюлозы 8иге1еа§е® и смешивают еще в течение 30 мин с получением покрывающего раствора.
Нанесение покрытия с увеличением массы на 5% и отверждение покрытых таблеток проводят точно так, как в примере 8.
Пример 10.
Профили растворения 0,375 мг таблеток дигидрохлорида прамипексола каждого из примеров 5, 6 и 9 оценивают стандартным методом оценки растворения ίη νίΐτο И8Р при следующих условиях.
Прибор 1 И8Р используют для перемешивания растворяющей среды (900 мл 0,05М фосфатного буфера при рН 6,8) при скорости вращения вала 100 об./мин и при температуре 37°С.
Данные представлены на фиг. 4. Непокрытая таблетка примера 5 и таблетка примера 6, имеющая 3%-ное покрытие, содержащее 25% порообразователя, проявляют очень похожие профили полного растворения. При тщательном анализе, однако, можно заметить, что непокрытая таблетка примера 5 имеет более быстрое начальное растворение, так что через 1 ч и через 2 ч оценки образцов процент растворенного вещества был больше, чем в случае таблетки с покрытием примера 6. Например, через 1 ч таблетка с покрытием примера 6 показывает только 11% растворения, тогда как непокрытая таблетка примера 5 дает 15% растворения. Аналогично через 2 ч таблетка с покрытием примера 6 показывает не более чем 20% растворения, тогда как непокрытая таблетка примера 5 дает 24% растворения.
Растворение таблетки примера 9, имеющей 5%-ное покрытие, содержащее 20% порообразователя, имеет профиль растворения намного более медленный, чем любая из таблеток примера 5 или примера 6.
Пример 11.
Исследование ίη νίνο проводят на здоровых людях-добровольцах с целью оценки биодоступности прамипексола, приготовленного в виде 0,375 мг таблеток с замедленным высвобождением или пролонгированным действием (ПВ) примеров 5, 6 и 9 путем сравнения со стандартным лечением с помощью таблеток дигидрохлорида прамипексола с немедленным высвобождением (НВ), и чтобы оценить безопасность прамипексола, когда его профиль поглощения меняется как в указанных таблетках с пролонгированным действием.
Способ.
Исследование соответствует открытому, 4-шаговому, рандомизованному перекрестному экспериментальному плану и проводится на здоровых женщинах и мужчинах возрастом от 18 до 55 лет. Участники эксперимента получают каждое из четырех видов лечения в ходе исследования, которое проводят при едином центре. Регистрируются все 12 участников. Участники воздерживаются от еды в течение ночи, и затем им дают 0,375 мг пероральную дозу моногидрата дигидрохлорида прамипексола. В случае рецептур с НВ, которые поставляются как таблетки Мтгарех®, три равно поделенные дозы по 0,125 мг каждая дают с 8-часовыми интервалами, начиная утром. В случае рецептур с ПВ примеров 5, 6 и 9 одну 0,375 мг таблетку дают утром. Отбирают серию образцов крови в течение 48-часового периода для оценки ФК (РК). Отрицательные явления регистрируют в течение того же 48-часового периода.
Концентрации прамипексола в плазме оценивают количественно с помощью метода ВЭЖХМС/МС, который дает достоверные данные в интервале оценки 0,05-15 нг/мл. Все опыты удовлетворяют
- 13 009663 критериям биоаналитической приемлемости для калибровочных стандартов и качественного контроля. Образцы не разбавляют перед проведением анализа, так как концентрации всех образцов находятся в пределах границ количественного определения.
Параметры ФК в случае прамипексола оценивают некомпартментальными методами с использованием программы нелинейной регрессии Ктейса оГ 1ппар11а5С. При анализе используют индивидуальные данные по концентрациям в плазме и фактические временные точки отбора образцов крови для каждого из участников. Концентрации в плазме ниже нижней границы количественного определения при ранних временных точках устанавливают на нулевой отметке, тогда как концентрации на конечной фазе эксперимента исключают из анализа.
Данные по абсорбции прамипексола ίη νίνο получают с помощью обычной методики обратной свертки с использованием программы Кшейса. Для проведения этого анализа вначале проводят подгонку данных для прамипексола из справочного лечения к однокомпартментальной открытой модели ФК распределения с первым порядком абсорбции. Основываясь на такой подгонке, концентрации прамипексола в плазме моделируют для 0,375 мг внутривенной ударной дозы прамипексола. Такие модельные концентрации прамипексола используют в методе обратной свертки.
Корреляции ίη νίΐτο/ίη νίνο для каждой из рецептур прамипексола с ПВ изучают путем оценки линейного соотношения абсорбции ίη νίνο как функцию растворения ίη νίΐτο.
Прогноз средних концентраций при стационарных условиях, возникающих при повторном ежедневном дозировании, осуществляют путем интерполяции ежечасных концентраций из данных наблюдаемая концентрация у отдельных участников/время, а затем с помощью принципа суперпозиций, оценивающего концентрации в течение 6-го дня введения доз. Оценки периода полувыведения, полученные при исследовании, которые согласуются с данными, полученными ранее, указывают на то, что стационарное состояние достигается на 4-й день. Кроме того, при проведении этого опыта определяют параметры стационарного состояния Тмакс, Смакс, Смин, АИС0-Т, Сср (рассчитано как АиС0-24/т) и Ей (коэффициент отклонения, рассчитанный как (Смакс-Смин)/Сср).
Результаты.
Из 12 зарегистрированных участников, завершают исследование 10. Два участника прекратили исследование до получения справочного лечения, поэтому их данные не включены в анализ ФК.
Средние концентрации прамипексола в плазме в течение 48-часового периода оценки представлены на фиг. 5. Оценки ФК, полученные из данных для отдельных участников, представлены в табл. 9.
Таблица 9
Параметры ФК (среднее значение±стандартное отклонение)
| параметр | Таблетка с НВ (Мхгарех*) | Таблетка с ПВ | ||
| Пример 5 | Пример 6 | Пример 9 | ||
| АиСо-,: (нг.час/мл) | 9,9313,05 | 9,0513,24 | 9,6612,91 | 8,9114,15 |
| АиСс-4а (нг.час/мл) | 8,6012,63 | 7,7612,83 | 7,60+2,00 | 7,0712,77 |
| Сиаде (ИГ/МЛ) | 0,433±О,083* | 0,332+0,076 | 0,28210,069 | 0,24210,062 |
| Тмзкс (Час) | 15,9+3,4* | 6,212,0 | 12, 015,3 | 15,6+6,2 |
| Т1/2 (час) | 9,1±2,6 | 11,4±4,1 | 11,912,8 | 12,116,0 |
* достигается после третьей 0,125 мг таблетки
Данные по средней кумулятивной абсорбции (до 24 ч) для таблеток с ПВ представлены в табл. 10 наряду с соответствующими данными по растворению ίη νίίτο из примера 10.
- 14 009663
Таблица 10
Данные по растворению ίη νίΙΐΌ и данные для абсорбции ίη у1уо для таблеток с ПВ
| Время (час) | Пример 5 | Пример б | Пример 9 | |||
| % раств. (ίη νίΐ,ΓΟ) | % абсор. (ίη νίνο) | % раств. (ίη νίίΓο) | % абсор. (ίη νίνο) | % раств. {ίη νίίτο) | % абсор» (ίη νίνο) | |
| 0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| 1 | 15 | 10, 6 | 11 | 3, 3 | 2 | 0, 0 |
| 2 | 24 | 21,1 | 20 | 13,2 | 7 | 0,5 |
| 4 | 36 | 43,2 | 34 | 30,0 | 20 | 15,0 |
| € | 47 | 52,3 | 46 | 39,4 | 31 | 23, 9 |
| 8 | 55 | 57,8 | 55 | 45, 6 | 41 | 29,6 |
| 12 | 69 | 68, 6 | 70 | 57, 1 | 56 | 41,6 |
| 16 | 79 | 75, 5 | 80 | 67,4 | 69 | 51,1 |
| 24 | 90 | 83,6 | 92 | 83,2 | 85 | 64,8 |
Графики корреляции ίη уйго/ίη у1уо, полученные на основании данных табл. 7, представлены на фиг. 3-5 для таблеток с ПВ примеров 1, 2 и 5 соответственно.
Оценочные параметры ФК, рассчитанные из предсказанных концентраций при стационарном состоянии, приведены в табл. 11.
Таблица 11 Оценочные параметры ФК при стационарном состоянии (среднее значение ± стандартное отклонение)
| Параметр | Таблетка с НВ (М±гарехф) | Таблетка с ПВ | ||
| Пример 5 | Пример б | Пример 9 | ||
| Тиакс (Час) | 5,4+1,9 | 5,6+1,3 | 8,0+2,8 | |
| Смэкс (нт/мл) | 0,53±0,13 | 0,49±0,15 | 0,48±0, 14 | 0,41±0,14 |
| Смин (нг/мл) | 0,29+0,14 | 0,22±0,12 | 0,27+0,11 | 0,25+0,15 |
| Сср (нг/мл) | 0,40+0,13 | 0,36±0,14 | 0,38+0,12 | 0,34±0,15 |
| АОСо-г (нг.час/мл) | 9,63±3,12 | 8,бб±3,29 | 9,00+2,92 | 8,06+3,52 |
| ЕК | 0,66±0,22 | 0,87±0,31 | 0,61±0,18 | 0,62±0,45 |
Участники эксперимента, отказавшиеся от дальнейшего участия, испытывали незначительное отрицательное явление, ортостатическую гипотензию. Оба участника получали лечение с помощью таблетки с ПВ примера 1, когда это отрицательное явление имело место.
При исследовании никаких серьезных отрицательных событий не было выявлено. Наиболее часто повторяющимся событием была ортостатическая гипотензия, которая во всех случаях, кроме двух, была временной по природе. Число индивидуальных незначительных отрицательных событий, установленное для каждого лечения, приведено в табл. 12.
Таблица 12 Установленное число незначительных отрицательных событий
| Таблетка с НВ (Мхгарех®) | Таблетка с ПВ | |||
| Пример 5 | Пример 6 | Пример 9 | ||
| N участников | 10 | 12 | 11 | 10 |
| Все события | 9 | 17 | 8 | 5 |
| Ортостатическая гипотензия | 1 | 5 | 2 | 1 |
Обсуждение результатов.
Профиль средних значений концентрации прамипексола в плазме, представленный на фиг. 5, однозначно показывает, что таблетки примеров 5, 6 и 9 эффективно продлевают высвобождение прамипексола в сравнении с таблеткой с НВ. Таблетки с ПВ примеров 5 и 6 дают задержку начала абсорбции при
- 15 009663 мерно в 1 ч, тогда как количественно определяемые уровни прамипексола не наблюдаются примерно до 3 ч после введения таблетки с ПВ примера 9.
Полученные параметры ФК, приведенные в табл. 9, в частности Смакс и Тмакс, показывают, что из таблеток с ПВ таблетка примера 5 проявляет самую быструю, а таблетка примера 9 самую медленную абсорбцию, причем таблетка примера 6 в этом случае имеет промежуточный показатель.
Относительно высокое число незначительных отрицательных событий, связанных с таблеткой примера 5, показывает, что относительно быстрое высвобождение прамипексола из такой рецептуры, приводящее к относительно высокому значению Смакс, является вредным для профиля безопасности такой рецептуры. С другой стороны, таблетки примеров 6 и 9 проявляют профиль безопасности, который, по меньшей мере, является таким же благоприятным, как в случае таблетки с НВ, вводимой ежедневно три раза в сутки. Как показано в табл. 11, предсказанный коэффициент отклонения также является наиболее высоким в случае таблетки примера 5. Как показано на фиг. 6-8, четкая корреляция ίη νίίΓο/ίη νίνο проявляется для каждой рецептуры. Неожиданно, однако, данные по растворению ίη νίίτο не показывали однозначного отличия непокрытой таблетки примера 5 от таблетки с покрытием примера 6, за исключением, как указывалось выше, наиболее ранних этапов отбора образцов.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственная форма с замедленным высвобождением в форме таблетки, обеспечивающая пероральную доставку, содержащая растворимую в воде соль прамипексола, диспергированную в матрице, содержащей гидрофильный полимер и крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2 при относительном содержании твердого вещества, типичном для таблетки.
- 2. Лекарственная форма по п.1, содержащая крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,175 кН/см2.
- 3. Лекарственная форма по п.1, содержащая крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,2 кН/см2.
- 4. Лекарственная форма по п.1, в которой крахмал представляет собой предварительно желатинизированный крахмал.
- 5. Лекарственная форма по пп.1-4, в которой крахмал находится в количестве примерно от 25 до 75%, предпочтительно примерно от 40 до 70% и более предпочтительно примерно от 45 до 65 мас.%.
- 6. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой гидрофильный полимер выбран из группы, включающей метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкармелозу и карбомер.
- 7. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
- 8. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой гидрофильный полимер присутствует в количестве примерно от 20 до 70%, предпочтительно примерно от 30 до 60% и более предпочтительно примерно от 35 до 50 мас.%.
- 9. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой соль имеет растворимость не менее чем примерно 50 мг/мл, предпочтительно не менее чем примерно 100 мг/мл.
- 10. Лекарственная форма по любому из пп.1-8, в которой соль представляет собой дигидрохлорид прамипексола.
- 11. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, которая содержит примерно от 0,1 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,2 до 6 мг и более предпочтительно примерно от 0,3 до 5 мг прамипексола на одну таблетку, выраженная в виде эквивалента моногидрата дигидрохлорида прамипексола.
- 12. Лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая покрытие на таблетке.
- 13. Лекарственная форма по п.12, в которой указанное покрытие представляет собой слой, контролирующий высвобождение.
- 14. Лекарственная форма по п.13, в которой указанный контролирующий высвобождение слой составляет примерно от 1 до 15 мас.% из расчета на одну таблетку.
- 15. Лекарственная форма по п.12, в которой указанное покрытие представляет собой нефункциональное покрытие.
- 16. Лекарственная форма в виде таблетки, обеспечивающая пероральную доставку, имеющая ядро, содержащее моногидрат дигидрохлорида прамипексола в количестве примерно 0,375, 0,75, 1,5, 3 или 4,5 мг, диспергированный в матрице, содержащей (а) ГПМЦ типа 2208 в количестве примерно от 35 до 50 мас.% из расчета на одну таблетку, и (б) предварительно желатинизированный крахмал, имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН/см2, при относительном содержании твердого вещества 0,8, в количестве примерно от 45 до 65 мас.% из расчета на одну таблетку; причем указанное ядро, по существу, заключено в покрытие, которое составляет примерно от 2 до 7 мас.% от массы таблетки, при этом указанное покрытие содержит гидрофобный или не растворимый в воде компонент- 16 009663 на основе этилцеллюлозы и порообразующий компонент на основе ГПМЦ в количестве примерно от 10 до 40 мас.% из расчета на компонент на основе этилцеллюлозы.
- 17. Способ лечения субъекта, имеющего состояние или заболевание, для которого показано применение агониста рецептора допамина Ό2, включающий пероральное введение лекарственной формы по любому из предыдущих пунктов.
- 18. Способ по п.17, в котором лекарственную форму вводят не более чем один раз в сутки.
- 19. Способ по любому из пп.17 или 18, где состояние или заболевание представляет собой болезнь Паркинсона или осложнения, связанные с ней.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39842702P | 2002-07-25 | 2002-07-25 | |
| US39844702P | 2002-07-25 | 2002-07-25 | |
| US47951303P | 2003-06-18 | 2003-06-18 | |
| PCT/US2003/023205 WO2004010997A1 (en) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500079A1 EA200500079A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA009663B1 true EA009663B1 (ru) | 2008-02-28 |
Family
ID=31192087
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702187A EA200702187A1 (ru) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | Композиция таблетки прамипексола с замедленным высвобождением |
| EA200500079A EA009663B1 (ru) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | Лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая прамипексол, и способ лечения субъекта |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702187A EA200702187A1 (ru) | 2002-07-25 | 2003-07-25 | Композиция таблетки прамипексола с замедленным высвобождением |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050226926A1 (ru) |
| EP (2) | EP1531814B1 (ru) |
| JP (1) | JP4700963B2 (ru) |
| KR (1) | KR100712832B1 (ru) |
| CN (1) | CN1313092C (ru) |
| AP (1) | AP2201A (ru) |
| AR (1) | AR040681A1 (ru) |
| AT (1) | ATE406162T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003261241B2 (ru) |
| BR (1) | BR0312960A (ru) |
| CA (1) | CA2492854C (ru) |
| CR (1) | CR7661A (ru) |
| CU (1) | CU23440B7 (ru) |
| CY (1) | CY1110408T1 (ru) |
| DE (1) | DE60323235D1 (ru) |
| DK (1) | DK1531814T3 (ru) |
| EA (2) | EA200702187A1 (ru) |
| EC (1) | ECSP055568A (ru) |
| ES (1) | ES2310673T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20074048B (ru) |
| HK (1) | HK10777456A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20041235B1 (ru) |
| IL (1) | IL166078A0 (ru) |
| IS (1) | IS7623A (ru) |
| MA (1) | MA27328A1 (ru) |
| ME (1) | MEP52308A (ru) |
| MX (1) | MXPA05001054A (ru) |
| MY (1) | MY138846A (ru) |
| NO (1) | NO334298B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ537790A (ru) |
| OA (1) | OA13303A (ru) |
| PA (1) | PA8578301A1 (ru) |
| PE (1) | PE20040130A1 (ru) |
| PL (1) | PL215587B1 (ru) |
| PT (1) | PT1531814E (ru) |
| RS (1) | RS51719B (ru) |
| SI (1) | SI1531814T1 (ru) |
| TW (1) | TWI347849B (ru) |
| UY (1) | UY27912A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004010997A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200500439B (ru) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060281797A1 (en) * | 2001-12-11 | 2006-12-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) Pramipexole |
| MXPA04005572A (es) * | 2001-12-11 | 2004-12-06 | Univ Virginia | Uso de pramipexol para tratamiento de esclerosis lateral amiotrofica. |
| US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| MY136318A (en) * | 2002-07-25 | 2008-09-30 | Pharmacia Corp | Sustained-release tablet composition |
| PA8578501A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
| WO2005005484A1 (ja) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | 機能性澱粉粉末 |
| EA200700388A1 (ru) | 2004-08-13 | 2007-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение |
| PT1781260E (pt) * | 2004-08-13 | 2010-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização |
| JP4814885B2 (ja) * | 2004-09-09 | 2011-11-16 | サイコファルマ，エッセ．エ．デ セ．ウヴェ． | ヒドララジン持続放出用医薬組成物および該組成物を含む癌治療薬 |
| EP1731514A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-13 | Sandoz AG | Process for the preparation of Pramipexole |
| AU2006279643B2 (en) * | 2005-08-15 | 2010-06-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) pramipexole |
| US20090041844A1 (en) * | 2006-02-10 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modified Release Formulation |
| WO2007090883A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release formulation |
| WO2007090882A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole |
| WO2007121188A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using r(+) pramipexole |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| CA2652251A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods for using the same |
| WO2008001204A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties |
| US8524695B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| US8519148B2 (en) * | 2007-03-14 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines |
| EP2150239A1 (en) * | 2007-04-24 | 2010-02-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination with an extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2008150741A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Drugtech Corporation | Controlled release dopamine agonist compositions |
| EP2291178A4 (en) * | 2008-06-09 | 2013-07-24 | Supernus Pharmaceuticals Inc | PRAMIPEXOL FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
| EP2334185A4 (en) | 2008-08-19 | 2011-09-21 | Knopp Neurosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF (R) -PRAMIPEXOL |
| CN102802418A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-11-28 | 诺普神经科学股份有限公司 | 用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法 |
| MX2012000096A (es) * | 2009-07-02 | 2012-04-02 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Un metodo de tratamiento de un trastorno neurologico. |
| WO2011037976A2 (en) * | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pramipexole pharmaceutical formulations |
| WO2011086182A2 (en) | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Synthon Bv | Pramipexole extended release tablets |
| TR201001862A1 (tr) | 2010-03-11 | 2011-10-21 | Sanovel �La� San.Ve T�C.A.�. | Kontrollü salım gerçekleştiren pramipeksol formülasyonları. |
| WO2011148243A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Lupin Limited | Extended release formulation of pramipexole |
| KR101307334B1 (ko) * | 2010-07-02 | 2013-09-12 | 주식회사 바이오파마티스 | 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 |
| WO2013034173A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | Synthon Bv | Pramipexole extended release tablets |
| US9512096B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-12-06 | Knopp Biosciences, LLP | Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| EP2732812A1 (de) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | Aristo Pharma GmbH | Pramipexol-Retardtablettenformulierung |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| HUE054185T2 (hu) | 2013-07-12 | 2021-08-30 | Knopp Biosciences Llc | Eozinofilek és/vagy bazofilek megemelkedett szintjének kezelése |
| WO2015023786A1 (en) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders |
| US9763918B2 (en) | 2013-08-13 | 2017-09-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
| CN103520128B (zh) | 2013-10-12 | 2018-08-21 | 石家庄杏林锐步医药科技股份有限公司 | 一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途 |
| IL312486B1 (en) | 2017-04-10 | 2025-01-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| KR20250004125A (ko) | 2017-06-30 | 2025-01-07 | 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 | 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 |
| CN109316466B (zh) * | 2017-07-31 | 2022-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法 |
| CN111212640A (zh) | 2017-08-17 | 2020-05-29 | 顾自强 | 单胺抗帕金森药物的双羟萘酸盐、其制备方法及其用途 |
| CN113876729B (zh) * | 2021-11-11 | 2023-05-30 | 南通联亚药业股份有限公司 | 一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2887440A (en) * | 1957-08-12 | 1959-05-19 | Dow Chemical Co | Enteric coating |
| US4731374A (en) * | 1984-12-22 | 1988-03-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| WO1997004752A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| WO1999009066A1 (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | 9068-3293 Quebec Inc. | Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents |
| WO1999016442A2 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease |
| EP0933079A1 (en) * | 1998-02-03 | 1999-08-04 | Cerestar Holding Bv | Free-flowable, directly compressible starch as binder, disintegrant and filler for compression tablets and hard gelatine capsules |
| WO1999045924A1 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| WO2000059477A1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
| US6277875B1 (en) * | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
| US20020015735A1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-02-07 | Hedden David B. | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US15735A (en) * | 1856-09-16 | Improvement in harvesters | ||
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| JPS58403B2 (ja) | 1975-07-24 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ |
| US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| CH649215A5 (de) | 1981-04-29 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| SE8103843L (sv) | 1981-06-18 | 1982-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Farmaceutisk mixtur |
| US4424235A (en) | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| DE3447075A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| US4738851A (en) | 1985-09-27 | 1988-04-19 | University Of Iowa Research Foundation, Inc. | Controlled release ophthalmic gel formulation |
| US4709712A (en) | 1986-10-22 | 1987-12-01 | Dermatalogical Products Of Texas | Polycarboxylic acid polymer gels as protective agents |
| GB8828020D0 (en) | 1988-12-01 | 1989-01-05 | Unilever Plc | Topical composition |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5273975A (en) | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| DE69016430T2 (de) | 1989-06-09 | 1995-06-01 | Upjohn Co | Heterozyklische amine mit zns-wirksamkeit. |
| GB9015822D0 (en) | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Beecham Group Plc | Compositions |
| US5656296A (en) * | 1992-04-29 | 1997-08-12 | Warner-Lambert Company | Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same |
| US5431920A (en) | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| US5458887A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
| AU729529B2 (en) | 1997-06-06 | 2001-02-01 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
| EA002482B1 (ru) * | 1997-07-01 | 2002-06-27 | Пфайзер Инк. | Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина |
| US5895663A (en) | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| DE69819748T2 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-30 | Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen |
| US6248358B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-06-19 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same |
| US6624200B2 (en) | 1998-08-25 | 2003-09-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US7153845B2 (en) | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| GB9812426D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
| TW407058B (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| DE19906290A1 (de) | 1999-02-15 | 2000-08-17 | Falk Pharma Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs |
| US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| EA200801805A1 (ru) | 1999-07-01 | 2008-12-30 | Фармация Энд Апджон Компани | Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения |
| AU5060499A (en) | 1999-08-04 | 2001-03-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrodynamically balanced oral drug delivery system |
| US6387403B1 (en) | 1999-09-15 | 2002-05-14 | Alza Corporation | Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing |
| WO2001022820A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| CA2332691C (en) | 2000-01-27 | 2007-11-27 | The York Group, Inc. | Death care merchandising system |
| WO2001062236A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent |
| ES2187249B1 (es) | 2000-09-18 | 2004-09-16 | Synthon Bv | Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. |
| SE0004671D0 (sv) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| DE10138275A1 (de) | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie |
| JP2005516020A (ja) | 2001-12-20 | 2005-06-02 | ファルマシア・コーポレーション | ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 |
| US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| MY136318A (en) | 2002-07-25 | 2008-09-30 | Pharmacia Corp | Sustained-release tablet composition |
| JP2005538105A (ja) | 2002-07-25 | 2005-12-15 | ファルマシア・コーポレーション | 水不溶性ポリマーおよび水溶性の小孔形成物質からなる２層により被覆された固体剤形の製造方法 |
| PA8578501A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
| US20040121010A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| AU2003224467A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-30 | Korea United Pharm, Inc. | Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole |
| BRPI0408999A (pt) | 2003-04-04 | 2006-03-28 | Pharmacia Corp | comprimidos prensados de multiparticulados de liberação oral prolongada |
| US20050020589A1 (en) | 2003-06-18 | 2005-01-27 | Pfizer Inc. | Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist |
| EA200700388A1 (ru) | 2004-08-13 | 2007-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение |
| PT1781260E (pt) | 2004-08-13 | 2010-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização |
| WO2006046256A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Alembic Limited | Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride |
| WO2007002518A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole |
| CA2613631A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| AU2006279643B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-06-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) pramipexole |
| WO2007054976A2 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd. | Lipid based controlled release pharmaceutical composition |
| US20090041844A1 (en) | 2006-02-10 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modified Release Formulation |
| WO2007090883A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release formulation |
| WO2007090882A2 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole |
| EP1886665A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Gastro retentive delivery system |
-
2003
- 2003-07-23 US US10/626,166 patent/US20050226926A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-24 MY MYPI20032784A patent/MY138846A/en unknown
- 2003-07-24 PA PA20038578301A patent/PA8578301A1/es unknown
- 2003-07-24 PE PE2003000734A patent/PE20040130A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-24 AR AR20030102666A patent/AR040681A1/es unknown
- 2003-07-25 GE GEAP8599A patent/GEP20074048B/en unknown
- 2003-07-25 EA EA200702187A patent/EA200702187A1/ru unknown
- 2003-07-25 NZ NZ537790A patent/NZ537790A/en unknown
- 2003-07-25 EP EP03771807A patent/EP1531814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 CA CA002492854A patent/CA2492854C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 RS YU20050059A patent/RS51719B/sr unknown
- 2003-07-25 DK DK03771807T patent/DK1531814T3/da active
- 2003-07-25 BR BR0312960-8A patent/BR0312960A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 PL PL375696A patent/PL215587B1/pl unknown
- 2003-07-25 OA OA1200500016A patent/OA13303A/en unknown
- 2003-07-25 SI SI200331350T patent/SI1531814T1/sl unknown
- 2003-07-25 PT PT03771807T patent/PT1531814E/pt unknown
- 2003-07-25 CN CNB038178737A patent/CN1313092C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 JP JP2004524787A patent/JP4700963B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 ME MEP-523/08A patent/MEP52308A/xx unknown
- 2003-07-25 KR KR1020057001392A patent/KR100712832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 AP AP2005003205A patent/AP2201A/xx active
- 2003-07-25 MX MXPA05001054A patent/MXPA05001054A/es active IP Right Grant
- 2003-07-25 TW TW092120406A patent/TWI347849B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 WO PCT/US2003/023205 patent/WO2004010997A1/en active IP Right Grant
- 2003-07-25 AT AT03771807T patent/ATE406162T1/de active
- 2003-07-25 AU AU2003261241A patent/AU2003261241B2/en not_active Ceased
- 2003-07-25 DE DE60323235T patent/DE60323235D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 EP EP08159203A patent/EP1987832A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-25 ES ES03771807T patent/ES2310673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 EA EA200500079A patent/EA009663B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-31 UY UY27912A patent/UY27912A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-29 IS IS7623A patent/IS7623A/is unknown
- 2004-12-30 HR HRP20041235AA patent/HRP20041235B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-30 IL IL16607804A patent/IL166078A0/xx unknown
-
2005
- 2005-01-06 NO NO20050093A patent/NO334298B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-01-17 ZA ZA200500439A patent/ZA200500439B/xx unknown
- 2005-01-24 EC EC2005005568A patent/ECSP055568A/es unknown
- 2005-01-24 CR CR7661A patent/CR7661A/es unknown
- 2005-01-25 CU CU20050018A patent/CU23440B7/es not_active IP Right Cessation
- 2005-01-25 MA MA28066A patent/MA27328A1/fr unknown
- 2005-11-08 HK HK05109947A patent/HK10777456A1/xx unknown
-
2008
- 2008-10-13 CY CY20081101125T patent/CY1110408T1/el unknown
-
2010
- 2010-03-03 US US12/716,755 patent/US8399016B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2887440A (en) * | 1957-08-12 | 1959-05-19 | Dow Chemical Co | Enteric coating |
| US4731374A (en) * | 1984-12-22 | 1988-03-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| WO1997004752A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| WO1999009066A1 (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | 9068-3293 Quebec Inc. | Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents |
| WO1999016442A2 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| EP0933079A1 (en) * | 1998-02-03 | 1999-08-04 | Cerestar Holding Bv | Free-flowable, directly compressible starch as binder, disintegrant and filler for compression tablets and hard gelatine capsules |
| WO1999045924A1 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| WO2000059477A1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
| US20020015735A1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-02-07 | Hedden David B. | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| US6277875B1 (en) * | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA009663B1 (ru) | Лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая прамипексол, и способ лечения субъекта | |
| JP4607584B2 (ja) | プラミペキソールの１日１回投与剤形 | |
| JP2005537286A (ja) | ドーパミン受容体アゴニストを含む持続放出錠組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ KG RU |