PL201614B1 - Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy, sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy oraz zawiesina - Google Patents
Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy, sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy oraz zawiesinaInfo
- Publication number
- PL201614B1 PL201614B1 PL352372A PL35237200A PL201614B1 PL 201614 B1 PL201614 B1 PL 201614B1 PL 352372 A PL352372 A PL 352372A PL 35237200 A PL35237200 A PL 35237200A PL 201614 B1 PL201614 B1 PL 201614B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microspheres
- polymer
- agent
- use according
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 title description 17
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 title description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 57
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 26
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 81
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 28
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 claims description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 9
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 7
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 3
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 abstract description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 abstract description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 abstract description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- -1 nitroso ureas Chemical compound 0.000 abstract 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 206010002368 Anger Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QSXYGBQHRXGPMU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-carboxyethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1C(O)=O QSXYGBQHRXGPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000000722 Akinetic Mutism Diseases 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 201000000251 Locked-in syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005428 Thiamine Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniaj acych radiouczulaj acy czynnik przeciwnowotworo- wy do wytwarzania produktu leczniczego przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub przed lu zaj acego si e w czasie stosowania z terapi a radiologiczn a do leczenia glejaka, przy czym mikrosfery przeznaczone s a do wszczepiania po operacji usuni ecia glejaka do scian miejsca operacji, do g leboko sci co najmniej dwóch centy- metrów, korzystnie pomi edzy 2 a 3 centymetrem, co najmniej co cm 2 , przy czym mikrosfery zawieraj a czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, który opó znia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego i utrzy- muje, w czasie, terapeutycznie skuteczne st ezenie w przestrzeni mi azszowej, pozwalaj ac uzyska c czas prze- zycia tak leczonych pacjentów wynosz acy co najmniej 90 tygodni, korzystnie 130 tygodni, a jeszcze korzystniej 160 tygodni. 22. Sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer zawieraj acych czynnik przeciwnowotworowy pokry- ty polimerem, z zastosowaniem emulgacji-ekstrakcji, obejmuj acy rozprowadzanie polimeru oraz czynnika prze- ciwnowotworowego w rozpuszczalniku organicznym, mieszanie uzyskanej fazy organicznej z faz a wodn a z uzy- skaniem emulsji, ekstrakcj e rozpuszczalnika organicznego przez dodanie wody, a nast epnie filtrowanie zawiesiny mikrosfer, znamienny tym, ze czynnik przeciwnowotworowy rozprasza si e w rozpuszczalniku organicznym po- przez energiczne mieszanie przed dodaniem polimeru. 33. Zawiesina sk ladaj aca si e ze sterylnego roztworu zawieraj acego czynnik modyfikuj acy lepko sc, czynnik powierzchniowo czynny, czynnik izotoniczny, biodegradowalne mikrosfery uwalniaj ace czynnik przeciwnowotwo- rowy, pokryte polimerem, znamienna tym, ze roztwór zawiera 1 do 1,5% wagowo/obj eto sciowych czynnika mo- dyfikuj acego lepko sc, 0,5 do 1,5% czynnika powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5% czynnika izotonicznego, przy czym zawarto sc mikrosfer otrzymanych sposobem okre slonym w zastrz. 23 w sterylnym roztworze wynosi od 200 do 300 mg/ml sterylnego roztworu. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 352372 | (11) 201614 (13) B1 |
| 'Βΐγ | (22) Data zgłoszenia: 17.05.2000 | (51) Int.Cl. A61K 9/16 (2006.01) |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 17.05.2000, PCT/FR00/01315 | A61P 35/00 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 23.11.2000, WO00/69413 PCT Gazette nr 47/00 |
Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik (54) przeciwnowotworowy, sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy oraz zawiesina
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | ETHYPHARM,Houdan,FR |
| 17.05.1999,FR,99/06207 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.08.2003 BUP 17/03 | Nathalie Faisant,Montreuil-Sur-Maine,FR Jean-Pierre Benoit,Avrille,FR Philippe Menei,Avrille,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Kawczyńska Marta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy do wytwarzania produktu leczniczego przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub przedłużającego się w czasie stosowania z terapią radiologiczną do leczenia glejaka, przy czym mikrosfery przeznaczone są do wszczepiania po operacji usunięcia glejaka do ścian miejsca operacji, do głębokości co najmniej dwóch centymetrów, korzystnie pomiędzy 2 a 3 centymetrem, co najmniej co cm2, przy czym mikrosfery zawierają czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, który opóźnia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego i utrzymuje, w czasie, terapeutycznie skuteczne stężenie w przestrzeni miąższowej, pozwalając uzyskać czas przeżycia tak leczonych pacjentów wynoszący co najmniej 90 tygodni, korzystnie 130 tygodni, a jeszcze korzystniej 160 tygodni.
22. Sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer zawierających czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, z zastosowaniem emulgacji-ekstrakcji, obejmujący rozprowadzanie polimeru oraz czynnika przeciwnowotworowego w rozpuszczalniku organicznym, mieszanie uzyskanej fazy organicznej z fazą wodną z uzyskaniem emulsji, ekstrakcję rozpuszczalnika organicznego przez dodanie wody, a następnie filtrowanie zawiesiny mikrosfer, znamienny tym, że czynnik przeciwnowotworowy rozprasza się w rozpuszczalniku organicznym poprzez energiczne mieszanie przed dodaniem polimeru.
33. Zawiesina składająca się ze sterylnego roztworu zawierającego czynnik modyfikujący lepkość, czynnik powierzchniowo czynny, czynnik izotoniczny, biodegradowalne mikrosfery uwalniające czynnik przeciwnowotworowy, pokryte polimerem, znamienna tym, że roztwór zawiera 1 do 1,5% wagowo/objętościowych czynnika modyfikującego lepkość, 0,5 do 1,5% czynnika powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5% czynnika izotonicznego, przy czym zawartość mikrosfer otrzymanych sposobem określonym w zastrz. 23 w sterylnym roztworze wynosi od 200 do 300 mg/ml sterylnego roztworu.
PL 201 614 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy do leczenia glejaka, sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy oraz zawiesina.
Glejak należy do grupy rzadkich chorób wymienianych przez National Organization for Rare Disorders.
Złośliwe nowotwory glejowe to pierwotne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, które stanowią, w zależności od rodzaju, od 13 do 22% nowotworów wewnątrzczaszkowych. Z histologicznego punktu widzenia rozróżnia się dwa rodzaje złośliwych nowotworów glejowych, anaplastycznego gwiaździaka oraz glejaka, który reprezentuje najbardziej trudną do rozpoznania formę tych nowotworów.
Obecnie nie istnieje skuteczna metoda leczenia złośliwych nowotworów glejowych. Czas życia pacjentów cierpiących na glejaka nie przekracza jednego roku, nawet gdy zabieg chirurgiczny jest łączony z chemioterapią czy radioterapią.
Leczenie złośliwych nowotworów glejowych jest ograniczone głównie przez trzy zjawiska.
Pierwsze to obecność bariery krew-mózg (BBB), która oddziela ośrodkowy układ nerwowy od reszty ciała. Przez BBB przenikają jedynie małe cząsteczki rozpuszczalne w tłuszczach. Inne cząsteczki muszą być podane w bardzo wysokiej dawce aby dostały się do ośrodkowego układu nerwowego, co wywołuje poważne układowe skutki uboczne.
Drugim czynnikiem ograniczającym skuteczność leczenia złośliwych nowotworów glejowych jest naciekający charakter tych nowotworów. Ze względu na to, że mózg jest wysoce wyspecjalizowanym organem nie jest możliwe przeprowadzenie rozległych operacji dotyczących wyłącznie nowotworu. Nawet najbardziej możliwie kompletne usunięcie nowotworu jest jedynie usunięciem makroskopowym, gdyż w ścianie miejsca po operacji pozostaje mnóstwo komórek nowotworowych, naciekających ją. Poza tym, wielu autorów wykazało, iż 90% złośliwych nowotworów glejowych operowanych oraz poddanych radioterapii nawraca w odległości 2 centymetrów od pierwotnego miejsca nowotworu.
Ostatni czynnik ograniczający skuteczność leczenia złośliwych nowotworów glejowych to niski współczynnik terapeutyczny. Komórki nowotworowe są dużo mniej wrażliwe niż normalne tkanki, które są niezmiernie delikatne i wrażliwe na atak spowodowany np. radioterapią lub pewnymi czynnikami przeciwnowotworowymi. Zatem trudno zniszczyć komórki rakowe bez niszczenia normalnych komórek układu nerwowego.
Postęp w leczeniu nowotworów glejowych jest niewystarczający (Kornblith PL, Walker M, Chemotherapy for malignant gliomas. J. Neurosurg, 68: 1-17, 1988; Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Selker RG, VanGilder JC, Robertson JT, Mahaley SM, A randomized comparision of intra-arterial versus intravenous BCNU with or without intravenous 5-fluorouracil, for newly diagnosed patients with malignant glioma, J. Neurosurg. 76: 772-781, 1992).
Obecnie, tradycyjne leczenie glejaka, po jego usunięciu chirurgicznym, obejmuje radioterapię zewnętrzną. Jednak nie pozwala to na uzyskanie czasu przeżycia dłuższego niż jeden rok. Połączenie radioterapii z chemioterapią przy zastosowaniu 1-(2-chloroetylo)-3-cykloheksylo-1-nitrozomocznika (BCNU) jest skuteczne jedynie wobec anaplastycznego gwiaździaka. Skuteczność jest jednak bardzo ograniczona, gdyż zwiększa jedynie ilość osób przeżywających przez 18 miesięcy, ale nie zmienia długości okresu przeżywalności.
Co więcej, immunoterapia nie znajduje tu zastosowania, a terapia genowa nie pozwala jeszcze na uzyskanie wiarygodnych wyników.
Przeprowadzono eksperymenty stosując kilka technik mających na celu zwiększenie miejscowego stężenia czynników przeciwnowotworowych, takich jak osmotyczne przerwanie bariery krewmózg, wstrzyknięcie do płynu mózgowordzeniowego, wlew do tętnicy szyjnej oraz donowotworowe podanie za pomocą podskórnych zbiorniczków (Tamargo RJ oraz Brem H, Drug delivery to the central nervous system, Neurosurgery Quarterly, 2: 259-279, 1992). Żadna z tych technik nie była zdolna do zwiększenia czasu przeżycia pacjentów, a niektóre okazały się wysoce toksyczne.
Przez kilka ostatnich lat, badania dotyczące nowotworów glejowych pozwoliły opracować wszczepialny system polimerowy, który zabezpiecza aktywne substancje przed degradacją i który zezwala na ich kontrolowane miejscowe uwalnianie w danym okresie czasu, przy jednoczesnym zmniejszaniu układowych skutków ubocznych. Zalety tego wszczepialnego systemu polimerowego zachęciły kilka zespołów do pracy nad nim i jego zastosowaniem w leczeniu chorób ośrodkowego
PL 201 614 B1 układu nerwowego (Langer R, Polymer implants for drug delivery in the brain, J. Controlled Release, 16: 53-60, 1991). W szczególności, systemy takie wszczepione do ściany miejsca po usunięciu złośliwego nowotworu glejowego, spowalniają odnawianie się nowotworu i przedłużają czas przeżycia pacjenta. Izolowane złośliwe komórki pozostają wokół miejsca po operacji i są przyczyną 90% nawrotów, które pojawiają się w odległości 2 cm od miejsca operacji. W obszarze tym tkanka nerwowa ciągle funkcjonuje a bariera krew-mózg jest ciągle sprawna, co ogranicza działanie konwencjonalniej chemioterapii i radioterapii.
Różnorodne wszczepialne układy polimerowe, uwalniające aktywne cząsteczki opracowywano i testowano na zwierzę tach.
Opracowano układ biodegradowalnych krążków, które składają się z PCPP-SA (kopolimer kwasu 1,3-bis(karboksyfenyloksy)propanowego i kwasu sebacynowego) i uwalniają BCNU (GLIADEL®), pomimo nikłych rezultatów w badaniach klinicznych (Brem H, Polymers to trat brain tumors, Biomaterials 11: 699-701, 1990; Brem H, Mahaley MS, Vick NA, Black KL, Schold SC, Eller TW, Cozzens JW, Kenealy JN, Interstitial chemotherapy with drug polymer implants for the treatment of recurrent gliomas, J.Neurosurg 74: 441-446, 1991; Brem H, Walter KA, Langer R, Polymers as controlled drug delivery devices for the treatment of malignant brain tumors, Eur J Pharm Biopharm, 39 (1): 2-7, 1993; Brem H, Piantadosi S, Burger PC, Walker M, i inni, Placebo-controlled trial of safety and fficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent glioma, Lancet, 345: 1008-1012, 1995).
Opracowano mikrosfery uwalniające BCNU, ale wyniki badań na zwierzętach były mało zadowalające (Torres Al., Boisdron- Celle M, Benoit JP, Formulation of BCNU- loaded microspheres: influence of drug stability and solobulity on the design of the microencapsulation procedure, J. Microencapsulation, 13: 41-51, 1996; Painbeni T, Venier-Julienne MC, Benoit JP, Internal morphology of poly (D,L-laktydo-ko-glikolyd) BNCU- loaded mirosspheres. Influence on drug stability, Eur. J. Pharm. Biopharm, 45, 31-39).
Opisano wyniki badania klinicznego przeprowadzonego na 8 pacjentach, którym podano mikrosfery z 5-FU w ścianę miejsca po operacji usunięcia nowotworu (Benoit J. P. et al. „Proceedings 1997 of the 24TH International Symposium on controlled release of bioactive materials”). Czas przeżycia tych 8 pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił maksymalnie 80 miesięcy. U dwóch pacjentów, którzy przeżyli 17 i 20 miesięcy zaobserwowano miejscowy nawrót nowotworu.
Opracowano sposób wytwarzania mikrosfer zawierających hormon LHRH poprzez emulgację i odparowanie (opis patentowy FR 2 693 905). W przykł adzie 2, na str. 19, ujawniono, ż e PLAGA 75:25 jest rozpuszczany w dichlorometanie, a hormon LHRH jest rozporowadzany w mieszaninie dichlorometan-etanol. Dyspersja hormonu jest dodawana do roztworu polimeru przy wstrząsaniu. Faza organiczna wstrzykiwana jest do wody w temperaturze 19°C. Dichlorometan jest odparowywany pod wpływem wzburzania pęcherzykami powietrza. Po odparowaniu rozpuszczalnika mikrosfery są odfiltrowywane pod próżnią.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy do wytwarzania produktu leczniczego przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub przedłużającego się w czasie stosowania z terapią radiologiczną do leczenia glejaka, przy czym mikrosfery przeznaczone są do wszczepiania po operacji usunięcia glejaka do ścian miejsca operacji, do głębokości co najmniej dwóch centymetrów, korzystnie pomiędzy 2 a 3 centymetrem, co najmniej co cm2, przy czym mikrosfery zawierają czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, który opóźnia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego i utrzymuje, w czasie, terapeutycznie skuteczne stężenie w przestrzeni miąższowej, pozwalając uzyskać czas przeżycia tak leczonych pacjentów wynoszący co najmniej 90 tygodni, korzystnie 130 tygodni, a jeszcze korzystniej 160 tygodni.
Korzystnie czynnik przeciwnowotworowy jest hydrofilowy i/lub nie przechodzi przez barierę krew-mózg.
Korzystnie czynnik przeciwnowotworowy nie wykazuje neurotoksyczności wobec ośrodkowego układu nerwowego.
Korzystnie czynnik przeciwnowotworowy zawiera radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy lub mieszaninę czynników przeciwnowotworowych zawierających co najmniej jeden radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy, przy czym wspomniane czynnik(i) są wybrane przykładowo spośród 5-fluorouracylu (5-FU), platyn, takich jak karboplatyna oraz cisplatyna, taksanów, takich jak doketaksel i paklitaksel, gemcytabiny, VP16, mitomycyny, idoksyurydyny, inhibitorów topoizomerazy 1, takich jak
PL 201 614 B1 irinotekan, topotekan, kamptotekiny, nitrozomoczników, takich jak BCNU, ACNU lub MCNU, metotreksatu, bleomycyny, adriamycyny, cytoksanu oraz winkrystyny, cytokin immunomodulujących, takich jak IL2, IL6, IL12 oraz IL13 oraz interferonów.
Korzystniej czynnikiem przeciwnowotworowym jest 5-fluorouracyl.
Jeszcze korzystniej stężenie 5-FU w płynie mózgowo-rdzeniowym, które odzwierciedla stężenie w miąższu, wynosi pomię dzy 3 a 20 ng/ml.
Korzystnie do czynnika przeciwnowotworowego dodany jest składnik neuroochronny wybrany spośród białkowych czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu nerwów (NGF) lub czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego (BDNF).
Korzystnie polimer pokrywający mikrosfery spowalnia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego, i utrzymuje w przestrzeni miąższowej wspomniane terapeutycznie skuteczne stężenie przez co najmniej trzy tygodnie, korzystnie przez co najmniej 4 tygodnie.
Korzystnie polimer wybrany jest spośród etylocelulozy, polistyrenu, poli (ε-kaprolaktonu), kwasu poli-d,l-mlekowego oraz kopolimeru kwasu d,l-mlekowego i glikolowego.
Korzystniej polimerem pokrywającym mikrosfery jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego.
Jeszcze korzystniej polimerem pokrywającym mikrosfery jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego zawierający równą ilość kwasu mlekowego i glikolowego.
Korzystnie mikrosfery mają średnią średnicę 48 ± 20 μm, korzystniej 46 ± 7 μm.
Korzystnie mikrosfery zawierają od 15 do 35% wagowych czynnika przeciwnowotworowego i od 65% do 85% wagowych polimeru.
Korzystniej mikrosfery zawierają od 19% do 27% 5-FU, jeszcze korzystniej 20% 5-FU.
Korzystnie mikrosfery są zawieszone w sterylnym roztworze, przy czym uzyskana zawiesina przeznaczona do wstrzyknięcia do ścian miejsca operacji po usunięciu glejaka zawiera od 1 do 1,5% wagowo/objętościowych czynnika modyfikującego lepkość, 0,5 do 1,5 % czynnika powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5 % czynnika izotonicznego.
Korzystniej roztwór zawiera 1,25% wagowo/objętościowych karboksymetylocelulozy sodowej, 1% polisorbatu 80 oraz 4% mannitolu.
Korzystniej całkowita dawka wstrzykiwanego 5-FU wynosi pomiędzy 50 a 200 mg, korzystnie 130 mg.
Korzystnie radioterapia jest ukierunkowana na objętość nowotworu, przy czym napromieniowanie obejmuje obszar nowotworu przed operacją wraz z marginesem co najmniej dwóch centymetrów we wszystkich kierunkach, a całkowita dawka wynosi pomiędzy 50 a 60 Gy.
Korzystnie radioterapia rozpoczynana jest pomiędzy drugim a siódmym dniem po operacji.
Korzystnie radioterapia jest przeprowadzana z całkowitą dawką 60 Gy przez średnio 6 tygodni.
Korzystnie zawiesina mikrosfer jest wstrzykiwana stereotaktycznie jednokrotnie lub kilkakrotnie w przypadku nawrotu nowotworu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer zawierających czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, z zastosowaniem emulgacji-ekstrakcji, obejmujący rozprowadzanie polimeru oraz czynnika przeciwnowotworowego w rozpuszczalniku organicznym, mieszanie uzyskanej fazy organicznej z fazą wodną z uzyskaniem emulsji, ekstrakcję rozpuszczalnika organicznego przez dodanie wody, a następnie filtrowanie zawiesiny mikrosfer, polegający na tym, że czynnik przeciwnowotworowy rozprasza się w rozpuszczalniku organicznym poprzez energiczne mieszanie przed dodaniem polimeru.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się dichlorometan.
Korzystnie w trakcie mieszania stosuje się fazę wodną oraz organiczną o takich samych temperaturach, korzystniej równych około 2°C.
Korzystnie stosuje się fazę organiczną zawierającą 11% polimeru.
Korzystnie stosunek fazy wodnej/fazy organicznej wynosi 100/3.
Korzystnie emulsję składającą się z fazy wodnej i organicznej miesza się przez co najmniej 3 minuty.
Korzystnie wodę potrzebną do ekstrakcji rozpuszczalnika organicznego dodaje się w stosunku objętościowym emulsja/woda wynoszącym 1/3.
Korzystniej temperatura wody wymagana do ekstrakcji rozpuszczalnika organicznego wynosi 4°C.
Korzystnie czynnik przeciwnowotworowy mieli się przed rozproszeniem w rozpuszczalniku organicznym, przy czym rozmiar kryształków czynnika przeciwnowotworowego wynosi od 15 do 50 um.
Korzystnie po dodaniu wody do ekstrakcji uzyskaną zawiesinę filtruje się w atmosferze obojętnej.
PL 201 614 B1
Korzystnie mikrosfery liofilizuje się.
Przedmiotem wynalazku jest także zawiesina składająca się ze sterylnego roztworu zawierającego czynnik modyfikujący lepkość, czynnik powierzchniowo czynny, czynnik izotoniczny, biodegradowalne mikrosfery uwalniające czynnik przeciwnowotworowy, pokryte polimerem, charakteryzująca się tym, że zawiera 1 do 1,5% wagowo/objętościowo czynnika modyfikującego lepkość, 0,5 do 1,5% czynnika powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5% czynnika izotonicznego, przy czym zawartość mikrosfer otrzymanych sposobem określonym powyżej w sterylnym roztworze wynosi od 200 do 300 mg/ml sterylnego roztworu.
Korzystnie mikrosfery zawierają od 15 do 35% wagowych czynnika przeciwnowotworowego i od 65% do 85% wagowych polimeru.
Korzystnie polimerem jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego, korzystniej zawierający równą ilość kwasu mlekowego oraz glikolowego.
Korzystnie sterylny roztwór zawiera 1,25% wagowo/objętościowych karboksymetylocelulozy sodowej, 1% polisorbatu 80 i 4% mannitolu.
Zastosowanie według wynalazku może być połączone z radioterapią i zabiegami chirurgicznymi. Po usunięciu nowotworu, biodegradowalne mikrosfery, które uwalniają czynnik przeciwnowotworowy są wszczepiane do miejsca, w którym przeprowadzono operację poprzez wstrzyknięcie międzytkankowe. Następnie przeprowadza się radioterapię po maksymalnie 7 dniach od operacji.
Zastosowanie według wynalazku pozwala na uzyskanie dobroczynnych skutków polegających na podwojeniu czasu przeżycia pacjentów cierpiących na glejaka, a zwłaszcza pozwala osiągnąć czas przeżycia wynoszący co najmniej 90 tygodni.
Zgodnie z wynalazkiem mikrosfery zawierają czynnik przeciwnowotworowy, który korzystnie jest hydrofilowy i/lub nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Korzystnie jeśli czynnik przeciwnowotworowy nie wykazuje centralnej neurotoksyczności. Zaleca się czynnik przeciwnowotworowy działający na dzielące się komórki.
Czynnik przeciwnowotworowy zawiera radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy lub mieszaninę czynników przeciwnowotworowych zawierającą co najmniej jeden radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy, przy czym wspomniane czynnik(i) są wybrane przykładowo spośród 5-fluorouracylu (5-FU), platyn, takich jak karboplatyna oraz cisplatyna, taksanów, takich jak doketaksel i paklitaksel, gemcytabiny, VP16, mitomycyny, idoksyurydyny, inhibitorów topoizomerazy 1, takich jak irinotekan, topotekan, kamptotekiny, nitrozomoczników, takich jak BCNU, ACNU lub MCNU, metotreksatu, bleomycyny, adriamycyny, cytoksanu oraz winkrystyny, cytokin immunomodulujących, takich jak IL2, IL6, IL12 oraz IL13 oraz interferonów.
Korzystnie czynnikiem przeciwnowotworowym jest 5-FU.
5-FU jest dość dobrze znanym czynnikiem antymitotycznym. Jest cząsteczką hydrofilową, która przechodzi barierę krew-mózg bardzo łatwo, a jego aktywność jest zwiększona przy miejscowym podawaniu (Bourke RS, WEST CR, Cheda G i inni, Kinetics of entry and dostribution of 5-fluorouracil in CSF and brain following intravenous injection in primate, Cancer Res, 33: 1735-1746, 1973; Gerosa MA, Dougherty DV, Wilson CB, Rosenblum ML, Improved tretement of a brain tumor model, Part 2 Sequential therapy with BNCU and 5-fluorouracil, J. Neurosurg. 58: 368, 1983; Kotsilimbas DG, Karp R, Meredith S, Schneiberg LC, Evaluation of parenteral 5-FU on experimental brain tumors, Neurology, 16: 916-918; Levin VA, Edwards MS, Wara WM, Allen J, Ortega J, Vestnys P, 5-fluorouracil and 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea (CCNU) folowed by hydroxyurea, misonidazole and irradiation for brain stem gliomas: a pilot study of the brain tumor research center and the children cancer group, Neurosurgery, 14: 679-681, 1984; Oda Y, Tokuriki Y, Tsuda E, Handa H, Kieler J, trial of anticancer pellet in malignant brain tumors, 5-FU and urokinase embedded in silastic. Proceeding of the 6th European Congress of Neurosurgery, Acta nurochirurgica, dodatek. 28: 489-490, 1979; Penn RD, Kroin JS, Harris JE, Chiu KM, Braun DP, Chronić intratumoral chemotherapy of a rat tumor with cisplatin and fluorouracil, Appl. Nerophysio, 46: 240-244, 1983; Shapiro WR, Studoes on the chemotherapy of experimental brain tumors: Evaluation of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea, vincristine and 5-fluorouracil, J. Nat. Cancer Institute, 46(2), 359-368, 1971,-Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Selker RG, VanGilder JC, Robertson JT, Mahaley SM, A randomized comparision of intraarterial versus intravenous BCNU with or without intravenous 5-fluorouracil, for newly diagnosed patients with malignant glioma, J. Neurosurg, 76:772-781, 1992; Soloway AH, Mark VH, Dukat EG i inni, Chemotherapy of brain tumors. I-Transplanted murine ependymoblastomas, Cancer Chemother Rep., 36: 1-4, 1964).
PL 201 614 B1
Aktywność 5-FU wzrasta również przy ciągłym podawaniu. 5-FU jest czynnikiem, którego działanie polega na upośledzaniu syntezy kwasu nukleinowego. Badania pokazały, iż jedynie 30 do 50% komórek złośliwego glejaka mysiego (L9), oraz 14 do 44% komórek złośliwego glejaka ludzkiego ciągle ulega podziałom. Dodatkowo cykle komórkowe glejaka są długie (20 godzin dla glejaka L9, od 3 do 7 dni dla ludzkiego glejaka). Natomiast klirens 5-FU w osoczu jest bardzo szybki (okres półtrwania 30 min.)(Neuwelt EA, Barnett PA, Frenkel EP, Chemotherapeutic agent permeability to normal brain and delivery to avian sarcoma virus-induced brain tumors in the rodent: observation on problems of drug delivery, Nerosurgery, 14: 154-160, 1984). Tak więc 5-FU nie może zniszczyć, poprzez podawanie układowe lub wstrzyknięcie miejscowe, dużej liczby złośliwych komórek.
5-FU jest głównie aktywny w tkankach, które ulegają szybkiemu odnowieniu i jest wyjątkowo neurotoksyczny. 5-FU zaburza syntezę kwasów nukleinowych, której potrzebują tkanki, zwłaszcza cechujące się dynamicznym wzrostem, w trakcie namnażania i odnawiania. Nie dotyczy to oczywiście tkanki mózgowej, w której zwykle mitozy są rzadkie i pojawiają się jedynie wśród populacji neuroglejowych. Skutki toksyczności 5-FU, ograniczające jego stosowanie przez podawanie układowe, obejmują skutki hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Pomimo, że opisano rzadkie neurologiczne skutki uboczne 5-FU, to ich etiopatogeneza jest stosunkowo słabo poznana i jest prawdopodobnie wieloczynnikowa (blokada cyklu Krebsa przez katabolity 5-FU lub zaostrzenie istniejącego deficytu tiaminy)(Aoki N, Reversible lekoencephalopathy caused by 5-fluorouracil drivatives, presenting as akinetic mutism, Surg Neurol, 25: 279-282, 1986; Moore DH, Fowler WC, Crumpler LS, 5-fluorouracil nerotoxicity, case report, Gynecol Oncology, 36: 152-154, 1990).
Ostatecznie 5-FU jest radiouczulajacy (Koutcher JA, Alfieri AA, Thaler H i inni, Radiation enhancement by biochemical modulation and 5-FU, Int. J. Radit, Biol. Phys., 39: 1145-1152, 1997). Wyższość terapeutyczna kombinacji 5-FU/radioterapia nad osobnym stosowaniem każdego z tych czynników, zaprezentowano w latach sześćdziesiątych na modelach zwierzęcych oraz na komórkach nowotworowych in vitro (Bagshaw M, A possible role of potentiation in radiation therapy, Amer J. Roentgenol, 85: 822-833, 1961; Vietti T, Eggerding F, Valeriote F, Combined effect of X-radiation and 5-fluorrouracil on survial of transplanted leukemic cells, J. natl. Inst., 47: 865-870, 1971). Współdziałanie to jest spowodowane wywołaną przez 5-FU synchronizacją populacji komórek rakowych oraz obniżeniem sprawności komórkowych mechanizmów naprawczych. Testowano już połączenie radioterapii oraz antypirymidyny (5-FU lub BrudR) na ludziach (Goffman TE, Dachowski LJ, Bobo H i inni, Long term followup on national cancer institute phase I/II study of glioblastoma multiforme treated with iododeoxyuridine and hyperfractionated irradiation, J. Clinical Oncology, 10: 264-268, 1992).
Brak jednoznacznej efektywności i tym razem może być wynikiem zastosowania układowej drogi podawania leku.
Gdy czynnikiem przeciwnowotworowym jest 5-FU, stężenie czynnika przeciwnowotworowego w pł ynie mózgowo-rdzeniowym, które odzwierciedla stężenie w przestrzeni miąższowej, waha się pomiędzy 3 a 20 ng/ ml.
Aby ograniczyć neurotoksyczność czynnika przeciwnowotworowego zawartego w mikrosferach tutaj opisanych, przewiduje się możliwość dodania do wspomnianego czynnika przeciwnowotworowego składnika neuroochronnego. Takim składnikiem neuroochronnym jest np. czynnik wybrany spośród białkowych czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu nerwów (NGF) lub czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego (BDNF).
Zgodnie z wynalazkiem biodegradowalne mikrosfery są pokryte polimerem, który opóźnia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego i utrzymuje, w przestrzeni miąższowej, terapeutycznie skuteczne stężenie przez okres co najmniej trzech tygodni, a korzystnie czterech tygodni.
Polimer wybrany jest spośród etylocelulozy, polistyrenu, polife-kaprolaktonu), kwasu poli-d,l-mlekowego oraz kopolimeru kwasu d,l-mlekowego i glikolowego.
Korzystnie polimerem jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego, lub PLAGA, który jest biodegradowalnym polimerem przewidzianym w kompozycji o stałym uwalnianiu preparatów galenowych (w odróżnieniu od PCPP-SA, który nie jest dopuszczony do szerokiego stosowania klinicznego).
Dogodnie kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego to 50:50 PLAGA (tj. zawierający równą ilość kwasu mlekowego i glikolowego), np. Resomer® RG 506 dostarczany przez BI Chimie, France, którego średnia masa cząsteczkowa wynosi 72 000, współczynnik polidyspersyjności wynosi 1,8 oraz lepkość właściwa wynosi 0,80 dl/g (0,1% roztwór polimeru w chloroformie w temperaturze 25°C).
PLAGA to hydrofobowy kopolimer, którego degradacja, spowodowana przez reakcję hydrolizy, powoduje powstanie dwóch substratów biologicznych, kwasu mlekowego i glikolowego, które są
PL 201 614 B1 metabolizowane na końcu glikolizy tlenowej do CO2 i H2O. Badania, trwające od pewnego czasu, pokazały, iż drogi oddechowe są główną drogą eliminacji tych dwóch substratów. Współczynnik biodegradacji PLAGA zależy od odpowiednich stosunków kwasu mlekowego i glikolowego. PLAGA jest w peł ni biokompatybilny i powoduje niewielkie reakcje ciał a obcego (Visscher GE, RL Robinson, HV Mauding, Fong JW., Pearson JE, Argentieri GJ, Biodegradation of and tissue reaction to 50:50 poły(D,L, lactide-co-glycolide) microcapsules, J. Biomed. Mat. Res. 19: 345-365, 1985). PLAGA wchodzi w skł ad kompozycji szwu chirurgicznego (Frazza EJ, Scmidt EE, A new absorbable suture, J. Biomed. Mater. Res., 5: 43-58, 1971) oraz wszczepianych podskórnie form gelanowych (Jalil R, Nixon JR, Biodegradable poly (lactic acid) and poly (lactide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties (Review), J. Microencapsulation, 7: 297-325,
1990). Pokazano, iż mikrosfery 50:50 PLAGA mogą być sterylizowane przez γ-promieniowanie, oraz że po stereotaktycznym wszczepieniu do mózgu gryzonia po dwóch miesiącach są zupełnie biodegradowane, powodując jedynie umiarkowane niespecyficzne reakcje astrocytarne oraz histocytarne (Menei P, Daniel V, Montero-Menei C, Brouillard M, Pouplard-Barthelaix A, Benoit JP: Biodegradation and brain tissue reaction to poly(DL-lactide-co-glycolide) microsheres, Biomaterials 14: 470-478, 1993; Menei P, Croue A, Daniel V, Pouplard-Barthelaix A, Benoit JP: Fate and biocompatibility of three types of microspheres implanted into the brain, J. Biomed Mat Res, 28, 1079-1085, 1994). Wyniki były następnie potwierdzone przez Kou JH, Emmett C, Shen P i inni, Bioerosion and biocampatibility of poly(dd,l-lactic-co-glycolic acid) implants in brain, J Control Release 43, 123-130, 1997).
Zaleca się by mikrosfery miały średnią średnicę 48 ± 20 μm, korzystnie 46 ± 7 μm. Zawierają one około od 15 do 35% wagowych czynnika przeciwnowotworowego, korzystnie od 19 do 27% 5-FU, korzystniej 20% 5-FU, i od 65do 85 % wagowych polimeru.
Szczególnie zalecane są mikrosfery 50:50 PLAGA z 5-FU.
In vitro mikrosfery 50:50 PLAGA z 5-FU mogą uwalniać 5-FU przez 21 dni. In vivo, wszczepione podskórnie królikom, umożliwiają uzyskiwanie maksymalnego stężenia 5-FU w osoczu przez 23 dni. W takcie badań in vivo w mózgu królika, kryształki 5-FU są widoczne w mikrosferach do co najmniej 19 dnia. U królików po wszczepieniu do mózgu mikrosfer PLAGA-5-FU, (7 mg/ kg 5-FU), nie wykryto żadnego śladu 5-FU w surowicy, co prowadzi do wniosku, iż nie zaistniało przejście leku do układu krążenia.
Po wszczepieniu mikrosfer PLAGA-5-FU gryzoniom, przy całkowitej dawce wynoszącej 17 mg/kg 5-FU, nie zaobserwowano żadnych oznak toksyczności układowej, a także żadnych oznak klinicznej lub histologicznej neurotoksyczności. Przy dzielonej dawce 24 Gy, kombinacja mikrosfery 5-FU/radioterapia mózgu jest całkowicie tolerowana (Menei P, Vectorisation dans le SNC par implantion stereotaxique de microspheres [vectorization in the CNS stereotactic implantation of microspheres], These d'Universite en Sciences Pharmaceutiques [University doctorate in pharmaceutical sciences], Universite d'Angers [University of Angers], 1995). Ostatecznie, mikrosfery te wszczepione stereotaktycznie do złośliwego glejaka rozwiniętego u szczurów (glejak C6) skutkują znaczącym spadkiem śmiertelności (Menei P, Boisdron- Celle M, Croue A, Guy G, Benoit JP, Effect of stereotactic implantation of biodegradable 5-fluorouraci-loaded microspheres in normal and C6-glioma bearing rats, Neurosurgery, 39: 117-124, 1996).
Korzystnie, mikrosfery zawiesza się w sterylnym roztworze, a roztwór wstrzykuje do ścian miejsca operacji, po usunięciu nowotworu.
Sterylny roztwór dogodnie zawiera:
- pomiędzy 1 a 1,5%, zwłaszcza 1,25% wagowo/objętościowych, substancji zmieniającej lepkość, np. karboksymetylocelulozy,
- pomiędzy 0,5 a 1,5%, zwłaszcza 1% wagowo/objętościowych substancji powierzchniowo czynnej, np. polisorbatu 80®, i
- pomiędzy 3,5 a 4,5%, zwłaszcza 4% wagowo/objętościowych czynnika izotonicznego, np. mannitolu.
Mikrosfery są dogodnie zawieszane tuż przed wstrzyknięciem. Zawiesina dogodnie zawiera 3 ml sterylnego roztworu opisanego powyżej i 700 do 800 mg biodegradowalnych mikrosfer.
Po potwierdzeniu rozpoznania glejaka i makroskopowym usunięciu nowotworu glejaka, roztwór mikrosfer wszczepiono do ścian miejsca operacji, na głębokości co najmniej 2 centymetrów, korzystnie pomiędzy 2 a 3 centymetrów, co każdy cm2.
Gdy czynnikiem przeciwnowotworowym jest 5-FU, całkowita dawka wszczepionej zawiesiny odpowiada ilości 5-FU pomiędzy 50 a 200 mg.
PL 201 614 B1
Radioterapia jest ukierunkowana na objętość nowotworu, przy czym napromieniowanie obejmuje obszar nowotworu przed operacją wraz z marginesem co najmniej dwóch centymetrów we wszystkich kierunkach, a całkowita dawka wynosi pomiędzy 50 a 60 Gy.
Radioterapia jest dogodnie rozpoczynana pomiędzy drugim a siódmym dniem po operacji. Całkowita dawka pomiędzy 50 Gy a 60 Gy jest rozciągnięta przez okres czasu pomiędzy 4 a 8 tygodniem, np. w ilości 5 frakcji na tydzień.
Radioterapia jest dogodnie przeprowadzana przy całkowitej dawce 60 Gy przez średnio sześć tygodni, dogodnie jeszcze raz w ilości pięciu frakcji na tydzień przez 6,5 tygodnia.
Po wstrzyknięciu mikrosfer po usunięciu raka, w przypadku wznowy nowotworu może być stereotaktycznie przeprowadzone nowe jedno lub więcej wstrzyknięcie.
Zgodnie z wynalazkiem mikrosfery mogą być wytwarzane za pomocą emulgacji - ekstrakcji, zgodnie z odmianą metody opisanej przez Boisdron- Celle M, Menei P, Benoit JP: Preparation of biodegradable 5-fluorouracil-loaded microspheres, J Pharm Pharmacol, 47, 108-114, 1995.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano sposób wytwarzania mikrosfer zawierających czynnik przeciwnowotworowy, pokrytych polimerem. Główne etapy tego sposobu obejmują wytwarzanie fazy organicznej, w której rozprowadzany jest czynnik przeciwnowotworowy oraz polimer w rozpuszczalniku organicznym. Faza organiczna oraz faza wodna są emulgowane, a następnie rozpuszczalnik organiczny jest ekstrahowany przez dodanie wody. Ostatecznie uzyskany roztwór mikrosfer jest filtrowany.
Sposób według wynalazku jest oryginalny, po pierwsze dlatego, iż czynnik przeciwnowotworowy jest rozprowadzany w rozpuszczalniku organicznym, poprzez szybkie mieszanie, zanim dodany zostanie polimer.
W zależności od modyfikacji metody opisanej w literaturze, aktywne czą stki są umieszczane w młynku kulkowym. Rozmiar uzyskanych kryształków waha się pomiędzy 15 a 50 μm. Rozmiar kapsułkowanych kryształków oraz ich rozprowadzenie jest, w rzeczywistości, najważniejszym kryterium kontrolowania stopnia kapsułkowania oraz kinetyki uwalniania in vitro.
Aktywna cząstka jest następnie rozprowadzona w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie dichlorometanie, w probówce okrągło-dennej, z jednoczesnym mieszaniem za pomocą szpatułki homogenizacyjnej, zanim dodany zostanie polimer.
W wyniku homogenizacji powstaje homogenny roztwór, zmniejszane są różnice pomiędzy jedną kruszoną partią a drugą, zmniejszany jest rozmiar kryształków aktywnych cząstek.
Faza organiczna jest przygotowywana w rozpuszczalniku bez korozpuszczalników. Brak korozpuszczalników opóźnia opadanie polimeru podczas fazy emulgowania, dzięki czemu i uzyskane cząsteczki są mniej porowate.
Zawiesina aktywnych cząsteczek jest następnie przenoszona do pierwszego reaktora.
Polimer jest dodawany w stosunku wagowym wynoszącym 8 do 13%, dogodnie 11%. Uzyskana faza organiczna jest następnie przechowywana w temperaturze pokojowej ze stałym mieszaniem przez 2 do 4 godzin, a następnie przez 15 minut w temperaturze pomiędzy 1 a 5°C, dogodnie równej 2°C. Dłuższy okres mieszania fazy organicznej w temperaturze pokojowej zapewnia całkowitą stabilizację polimeru w rozpuszczalniku.
Faza wodna jest przygotowywana w drugim reaktorze, dogodnie utrzymującym tę samą temperaturę co faza organiczna, dogodnie 2°C. Obniżenie temperatury fazy wodnej oraz organicznej powoduje wzrost lepkości oraz stopnia kapsułkowania. Wodną fazą jest np. 10% wodny roztwór PVA.
Stosowane są dwa płaszczowe reaktory z obiegiem chłodzącym w dwóch reaktorach. W czasie mieszania obu faz temperatura fazy organicznej oraz wodnej jest dogodnie identyczna, dogodnie równa 2°C. Dobra kontrola temperatury skutecznie warunkuje rozmiar cząsteczek, stopień rozprowadzenia aktywnych cząsteczek oraz prędkość ekstrakcji rozpuszczalnika na końcu.
Faza organiczna jest przenoszona z pierwszego reaktora do drugiego. Stosunek fazy wodnej do organicznej objętościowo wynosi od 80/3 do 120/3, dogodnie 100/3.
Uzyskana emulsja jest wirowana przez co najmniej 3 minuty, dogodnie od 3 do 6 minut, a jeszcze dogodniej przez 5 minut. Wybór czasu jest bezpośrednio skorelowany z kinetyką uwalniania, a zwłaszcza z efektem „wybuchu” po 24-48 godzinach.
Brak korozpuszczalników połączonych z odpowiednim czasem emulgacji pozwala na wytrącanie aktywnych cząstek na powierzchni lub na słabe opłaszczenie tak, że kinetyka uwalniania w początkowej fazie jest lepiej kontrolowana.
PL 201 614 B1
Do emulsji dodaje się wodę, w stosunku objętościowym emulsja/woda od 1/4 do 1/2, dogodnie równym 1/3, tak aby ekstrahować rozpuszczalnik organiczny. Temperatura ekstrakcji wody waha się pomiędzy 1 a 5°C, dogodnie równa jest 4°C.
Etapy emulgowania oraz ekstrakcji przeprowadzane są w tym samym reaktorze, aby ograniczyć różnice pomiędzy poszczególnym partiami oraz aby zaoszczędzić czas. Temperatura ekstrakcji wody jest niska, aby ograniczyć nadmierne wytrącanie aktywnych cząstek.
Zawiesina uzyskanych mikrosfer jest mieszana przez kilka minut a następnie filtrowana w obojętnej atmosferze. Praca w atmosferze obojętnej umożliwia ograniczenie ryzyka zanieczyszczenia produktu.
Mikrosfery, uzyskiwane zgodnie z powyżej opisanym sposobem są dogodnie liofilizowane.
ml sterylnej wody dodaje się od 2 do 5 g proszku mikrosfer (placek filtracyjny). Mieszanka jest zamrażana do -40°C a następnie wprowadzana do suszarki chłodzącej. Liofilizacja trwa 18 godzin. Przy końcu operacji, drugorzędna temperatura suszenia powinna utrzymywać się poniżej 10°C.
Mikrosfery powinny być przechowywane w temp. +4°C, nawet gdy są suche.
Zawiesina według wynalazku składa się ze sterylnego roztworu zawierającego od 1 do 1,5% wagowo/objętościowych czynnika modyfikującego lepkość, od 0,5 do 1,5% środka powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5% czynnika izotonicznego, oraz biodegradowalnych mikrosfer, które uwalniają czynnik przeciwnowotworowy, które są pokryte polimerem i które opisano powyżej, ewentualnie uzyskanych zgodnie ze sposobem opisanym powyżej, przy czym proporcja mikrosfer wynosi od 200 do 300 mg/ ml sterylnego roztworu, korzystnie od 230 do 270 mg/ml.
Mikrosfery te korzystnie zawierają od 15 do 35% wagowych czynnika przeciwnowotworowego i od 65 do 85% wagowych polimeru.
Polimerem jest korzystnie kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego, zawierający równą ilość kwasu mlekowego oraz kwasu glikolowego.
Sterylny roztwór korzystnie zawiera 1,25% wagowo/objętościowych karboksymetylocelulozy sodowej, 1% polisorbatu 80 i 4% mannitolu.
Prezentowany wynalazek przedstawiono za pomocą następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1. Mikrosfery przygotowane za pomocą techniki emulgacji ekstrakcji, zgodnie z odmianą metody opisanej przez Boisdron- Celle M, Menei P oraz Benoit JP (Preparation of biodegradable 5-fluorouracil-loaded microspheres, J Pharm Pharmacol, 47, 108-114, 1995).
Mielenie 5-FU
5-FU umieszczono w młynku kulkowym, takim jak Pulverisetts 7 (Fritsch). 8,5 g 5-FU wprowadzono do kubka zawierającego 7 kulek. Mielenie trwało 10 minut przy prędkości 7. Proszek odzyskiwano w komorze z przepływem laminarnym. Uzyskane kryształki miały wielkość od 15 do 50 μm i zostały podzielone na dwie frakcje: frakcję miałką (cząsteczki o rozmiarze poniżej 1 um) oraz frakcję grubą (powyżej 30 um).
Rozprowadzenie 5-FU w rozpuszczalniku organicznym.
Grudki 5-FU rozprowadzono w 45 ml dichlorometanu wraz z mieszaniem za pomocą homogenizatora, takiego jak urządzenie Ultra-Turrax przez 3 minuty przy 13 500 rpm, w okrągło-dennej probówce.
Przygotowanie fazy organicznej.
Mieszaninę dyspersyjną 5-FU przeniesiono do 150 ml chłodzonego reaktora z podwójnym płaszczem. PLAGA dodano w takiej ilości, że stosunek PLAGA/dichlorometan wynosił 11%. Fazę organiczną mieszano za pomocą turbinek, przy 450 obr./min., przez 4 godziny w temp. 20°C, a następnie przez 15 minut w temp. 2°C. Temperatura w reaktorze jest utrzymywana na stałym poziomie przy wahaniach 0,1°C za pomocą kriostatu.
Przygotowanie emulsji.
500 ml wodnego roztworu autoklawowanego z 10% PVA przygotowano i przechowywano w temp. 2°C w 6 litrowym chłodzonym reaktorze z podwójnym płaszczem. Następnie fazę organiczną przeniesiono do reaktora przez otworzenie zaworu na spodzie pierwszego reaktora. Następnie fazę organiczną przelano od 5 do 10 s do fazy wodnej, którą mieszano za pomocą śruby obracającej się z prędkością 375 obr./min. Stosunek objętościowy fazy wodnej/organicznej równał się 100/3.
Emulsję wirowano przez 4 minuty i 45 sek.
Ekstrakcja
Gdy emulsja była gotowa, 4,5 litra wody ekstrakcyjnej o temperaturze 4°C przelano do emulsji w stosunku objętościowym emulsja/woda równym 1/3. Ekstrakcja trwała 2 minuty.
PL 201 614 B1
Filtracja
Całą zawartość drugiego reaktora przeniesiono, przez dolny zawór, do nierdzewnego pojemnika stalowego i przetrzymywano pod ciśnieniem azotu. Następnie roztwór przefiltrowano przez filtr z porami o średnicy 3 μm.
Po przejściu całego roztworu przez filtr, placek filtracyjny przemyto dwukrotnie trzema litrami sterylnej wody.
Stopień kapsułkowania czynnika przeciwnowotworowego w mikrosferach wynosił 20%. Po przesianiu przeprowadzono desorpcję dichlorometanu w piecu przez 48 godzin. Następnie kodnycjonowano mikrosfery i sterylizowano przez promieniowanie γ o 19 kGy. Po sterylizacji sprawdzono stopień kapsułkowania. Później przeprowadzono test na pozostałość rozpuszczalnika. Dogodnie pozostałość dichlorometanu wynosiła 0,5%. Monitorowano sterylność oraz kinetykę uwalniania mikrosfer in vitro.
Uzyskane mikrosfery wykazywały zawartość aktywnych składników na poziomie 23 ± 3,5%.
Wytworzono kilka partii mikrokapsułek zgodnych z przepisem opisanym powyżej i obliczono średni rozmiar wynoszący od 48 ± 20 μm, co odpowiada 46 ± 7μm (średnia ze średnich dla przygotowanych partii).
Wytworzone mikrosfery zawierały 23 ±3,5% aktywnych składników i miały rozmiar 48 ± 20 μm.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzano mikrosfery zgodnie z techniką emulgacji ekstrakcji opisaną w przykładzie 1.
Mielenie 5-FU.
Zgodnie z przepisem z przykładu 1 zmielono 4 g 5-FU.
Uzyskane kryształki miały wielkość od 15 do 50 μm i zostały podzielone na dwie frakcje: frakcję miałką (cząsteczki o rozmiarze poniżej 1 um) oraz frakcję grubą (powyżej 30 μm).
Rozprowadzenie 5-FU w organicznym rozpuszczalniku.
Zmielony 5-FU rozprowadzono w 40 ml dichlorometanu mieszając za pomocą homogenizatora, takiego jak Ultra-Turrax przez 3,5 minuty przy 13 500 obr./min., w okrągłodennej probówce.
- Fazę organiczną oraz emulsję przygotowano w ten sam sposób jak w przykładzie 1.
- Ekstrakcję oraz filtrację przeprowadzono tak jak w przykładzie 1.
Charakterystyka uzyskanych mikrosfer.
Zawartość 5-FU: 22%.
Rozmiar: 46 ± 7 um
Efekt wybuchu w 24 godzinie po sterylizacji radiacyjnej przy 19 kGy: 40 ± 4%.
P r z y k ł a d 3. Fazę I/II otwartych, pilotażowych badań klinicznych przeprowadzono z mikrosferami 50:50 PLAGA/ 5-FU z przykładu 1.
Wytworzone mikrosfery rozpuszczono bezpośrednio przed w roztworze zawierającym
- 1,25% wagowo/ objętościowych karboksymetylocelulozy sodowej (Cooper)
- 1% polisorbatu 80
- 4% mannitolu, oraz
- wystarczającą ilość wody do przygotowania zastrzyku, tak aby otrzymać całkowitą objętość 3 ml.
Roztwór przesterylizowano w autoklawie w temperaturze 121°C przez 20 minut, a następnie poddano go sterylizacji radiologicznej przez promieniowanie gamma w dawce pomiędzy 5 a 25 kGy, dogodnie 19 kGy.
Zawiesinę preparatu należy przygotowywać delikatnie, aby uniknąć momentu tworzenia się baniek. Zawiesinę wstrzyknięto bezpośrednio po przygotowaniu, ponieważ mikrosfery mają tendencję do opadania w strzykawce i zatykania jej.
Zawiesinę mikrosfer wszczepiono do ścian miejsca operacji, po makroskopowym usunięciu nowotworu glejaka, do głębokości dwóch do trzech centymetrów, co każdy centymetr kwadratowy, w dawce 100 ul na wstrzyknięcie.
Wstrzyknięcie przeprowadzono 1 ml strzykawką i cewnikiem (Insyte® Vialon™) 18 ga (1.3x45 mm), z której usunięto metalową rączkę tak, aby jedynie zostawić nieskośny piankowo zakończony plastikowy cewnik do wstrzyknięcia roztworu do tkanki mózgowej. Używano tak dużo strzykawek 1 ml jak to było konieczne. Wstrzyknięcie zawiesiny skośną igłą powoduje ryzyko hematomii i odpływu wstecznego mikrosfer. Cewnik musi być na tyle wąski w średnicy, aby nie uszkodzić tkanki mózgowej i szeroki na tyle, aby nie zablokował się przez zawiesinę mikrosfer.
Wstrzyknięcie powinno być przeprowadzone bardzo delikatnie a cewnik powinien pozostać na miejscu przez kilka minut zanim się go usunie, tak aby uniknąć odpływu wstecznego mikrosfer. Później
PL 201 614 B1 przyłożono do miejsca operacji 1 cm2 hemostatycznego kompresu wchłaniającego (Surgical® lub Spongel®).
Pacjenci w tym badaniu byli w wieku od 18 do 68 lat, nie wykazywali neoplastycznej historii choroby, współczynnik Karnowskiego wynosił powyżej 60, pobyt w szpitalu wywołany był glejakiem podnamiotowym, przebyli oni całkowite makroskopowe usunięcie glejaka, a badania między operacyjne (przeprowadzone zgodnie z zaleceniami WHO: martwica, proliferacja naczyniowa, pleomorfizm jądrowy oraz aktywność mitotyczna) potwierdziły diagnozę glejaka.
Kryteriami wyłączenia pacjentów były: deficyt metaboliczny, ciąża, inne wcześniejsze nowotwory.
Początkowo zakładano badanie na trzech grupach wpływu zwiększających się dawek 5-fluorouracylu: w porządku chronologicznym, 70, 132 i 264, testowanie następnej grupy miało przebiegać po zaobserwowaniu tolerancji leczenia przez grupę poprzednią.
Z powodu zaobserwowania neurologicznej toksyczności Stopnia II u pacjentów otrzymujących 132 mg 5-FU, zgodnie z zasadami zatrzymania badań, terapeutyczne zwiększanie zostało zatrzymane i następni pacjenci otrzymali tę samą dawkę 132 mg.
Konwencjonalną radioterapię zewnętrzną (ukierunkowaną na objętość nowotworu wyliczoną na podstawie MRI o energii 10 MV) rozpoczęto pomiędzy drugim a siódmym dniem po operacji. Całkowitą dawkę podano w ilości 60 Gy, w 33 frakcjach po 1,8 Gy, w ilości 5 frakcji przez ponad 6,5 tygodnia. Objętość naświetlonego przedoperacyjnego nowotworu zawierała margines co najmniej 2 centymetrów w każdym kierunku.
Monitorowanie klinicznie oraz radiologicznie pacjentów: zdjęcie w 72 godziny po całkowitym makroskopowym usunięciu a badania kliniczne przeprowadzono w D10, D20 i D30. MRI przeprowadzono w D10 i D30. Ostatecznie test 5-FU we krwi oraz CSF przeprowadzono w 72 godzinie po oraz w D10, D20, D30. Toksyczność (neurologiczną, hematologiczną, wobec błony ś luzowej oraz kardiologiczną) zbadano zgodnie z kryteriami wytyczonymi przez WHO. Po miesiącu, pacjenci byli monitorowani co dwa miesiące, a MRI przeprowadzano co trzy miesiące.
U wszystkich pacjentów zaobserwowano lekką pooperacyjną anemię , hiperleukocytozę oraz limfopenię.
Badania farmakologiczne potwierdziły stałe uwalnianie 5-FU w płynie mózgowordzeniowym (CSF) przez dłużej niż 30 dni, oraz przelotne przejście, na niskim poziomie, cząsteczek do układu krążenia. Znaczące stężenia 5-FU były ciągle obecne jeden miesiąc po wszczepieniu.
Profile uwalniania 5-FU w CSF pokazały szczyty 10 i 20 dnia, odpowiednio dla dawki 70 i 132 mg. Poziom 5-FU w osoczu nie był oznaczalny od 10 dnia u połowy pacjentów.
U wszystkich leczonych pacjentów tolerancja układowa była wyśmienita. Nie zaobserwowano zmian w chemii lub komórkach CSF. Obrzęk podczas radioterapii u pacjentów leczonych 132 mg nie pozwolił na zwiększenie dawki.
W badaniach wzięło udział oś miu pacjentów, 4 mężczyzn i 4 kobiety, ze ś rednim wiekiem 48,5 oraz współczynnikiem Karnowskiego większym od 90. Pierwsza trzyosobowa grupa otrzymała dawkę 70 mg, a druga 132 mg.
Wstępne wyniki dotyczące przeżycia nie mogły być interpretowane statystycznie z powodu zbyt małej liczby pacjentów, jednakże były one bardzo zachęcające. W końcowym badaniu, w pierwszej testowanej grupie (70 mg), trzech pacjentów umarło w tygodniu 61, 114 i 125. Należy zauważyć, iż pacjent, który umarł w 114 tygodniu, umarł z powodu płucnego przerzutu glejaka. W drugiej leczonej grupie (132 mg), trzech pacjentów umarło w 31, 59 i 82 tygodniu a dwóch ciągle było w remisji w 159 i 172 tygodniu, w dniu sporz ądzania tego zgłoszenia.
Średnia przetrwania dla pacjentów wynosiła 98 tygodni (50,6 tygodni w literaturze dla pacjentów spełniających te same kryteria (Devaux BC, O'Fallon JR, Kelly PJ, Resection, biopsy and survival in malignant glial neoplasms, J Neurosurg, 78: 767-775, 1993). Pięciu z ośmiu pacjentów, tj. 62%, żyło 18 miesięcy, podczas gdy, w literaturze, okres przeżycia wynoszący 18 miesięcy wykazywało 20% pacjentów spełniających te same kryteria jak w tych badaniach (Devaux BC, O'Fallon JR, Kelly PJ, Resection, biopsy and survival in malignant glial neoplasms, J Nerosurg, 78: 767-775, 1993).
PL 201 614 B1
Claims (36)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy do wytwarzania produktu leczniczego przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub przedłużającego się w czasie stosowania z terapią radiologiczną do leczenia glejaka, przy czym mikrosfery przeznaczone są do wszczepiania po operacji usunięcia glejaka do ścian miejsca operacji, do głębokości co najmniej dwóch centymetrów, korzystnie pomiędzy 2 a 3 centymetrem, co najmniej co cm2, przy czym mikrosfery zawierają czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, który opóźnia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego i utrzymuje, w czasie, terapeutycznie skuteczne stężenie w przestrzeni miąższowej, pozwalając uzyskać czas przeżycia tak leczonych pacjentów wynoszący co najmniej 90 tygodni, korzystnie 130 tygodni, a jeszcze korzystniej 160 tygodni.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że czynnik przeciwnowotworowy jest hydrofilowy i/lub nie przechodzi przez barierę krew-mózg.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że czynnik przeciwnowotworowy nie wykazuje neurotoksyczności wobec ośrodkowego układu nerwowego.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że czynnik przeciwnowotworowy zawiera radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy lub mieszaninę czynników przeciwnowotworowych zawierających co najmniej jeden radiouczulający czynnik przeciwnowotworowy, przy czym wspomniane czynnik(i) są wybrane przykładowo spośród 5-fluorouracylu (5-FU), platyn, takich jak karboplatyna oraz cisplatyna, taksanów, takich jak doketaksel i paklitaksel, gemcytabiny, VP16, mitomycyny, idoksyurydyny, inhibitorów topoizomerazy 1, takich jak irinotekan, topotekan, kamptotekiny, nitrozomoczników, takich jak BCNU, ACNU lub MCNU, metotreksatu, bleomycyny, adriamycyny, cytoksanu oraz winkrystyny, cytokin immunomodulujących, takich jak IL2, IL6, IL12 oraz IL13 oraz interferonów.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że czynnikiem przeciwnowotworowym jest 5-fluorouracyl.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stężenie 5-FU w płynie mózgowordzeniowym, które odzwierciedla stężenie w miąższu, wynosi pomiędzy 3 a 20 ng/ml.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że do czynnika przeciwnowotworowego dodany jest składnik neuroochronny wybrany spośród białkowych czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu nerwów (NGF) lub czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego (BDNF).
- 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że polimer pokrywający mikrosfery spowalnia uwalnianie czynnika przeciwnowotworowego, i utrzymuje w przestrzeni miąższowej wspomniane terapeutycznie skuteczne stężenie przez co najmniej trzy tygodnie, korzystnie przez co najmniej 4 tygodnie.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 8, znamienne tym, że polimer wybrany jest spośród etylocelulozy, polistyrenu, poli (ε-kaprolaktonu), kwasu poli-d,l-mlekowego oraz kopolimeru kwasu d,l-mlekowego i glikolowego.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że polimerem pokrywającym mikrosfery jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że polimerem pokrywającym mikrosfery jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego zawierający równą ilość kwasu mlekowego i glikolowego.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 7, znamienne tym, że mikrosfery mają średnią średnicę 48 ± 20 um, korzystnie 46 ± 7 um.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 7, znamienne tym, że mikrosfery zawierają od 15 do 35% wagowych czynnika przeciwnowotworowego i od 65% do 85% wagowych polimeru.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że mikrosfery zawierają od 19% do 27% 5-FU, korzystnie 20% 5-FU.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 7, znamienne tym, że mikrosfery są zawieszone w sterylnym roztworze, przy czym uzyskana zawiesina przeznaczona do wstrzyknięcia do ścian miejsca operacji po usunięciu glejaka zawiera od 1 do 1,5% wagowo/objętościowych czynnika modyfikującego lepkość, 0,5 do 1,5 % czynnika powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5 % czynnika izotonicznego.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że roztwór zawiera 1,25% wagowo/objętościowych karboksymetylocelulozy sodowej, 1% polisorbatu 80 oraz 4% mannitolu.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że całkowita dawka wstrzykiwanego 5-FU wynosi pomiędzy 50 a 200 mg, korzystnie 130 mg.PL 201 614 B1
- 18. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że radioterapia jest ukierunkowana na objętość nowotworu, przy czym napromieniowanie obejmuje obszar nowotworu przed operacją wraz z marginesem co najmniej dwóch centymetrów we wszystkich kierunkach, a całkowita dawka wynosi pomiędzy 50 a 60 Gy.
- 19. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że radioterapia rozpoczynana jest pomiędzy drugim a siódmym dniem po operacji.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że radioterapia jest przeprowadzana z całkowitą dawką 60 Gy przez średnio 6 tygodni.
- 21. Zastosowanie według 15 albo 16, albo 18, albo 19, albo 20, znamienne tym, że zawiesina mikrosfer jest wstrzykiwana stereotaktycznie jednokrotnie lub kilkakrotnie w przypadku nawrotu nowotworu.
- 22. Sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer zawierających czynnik przeciwnowotworowy pokryty polimerem, z zastosowaniem emulgacji-ekstrakcji, obejmujący rozprowadzanie polimeru oraz czynnika przeciwnowotworowego w rozpuszczalniku organicznym, mieszanie uzyskanej fazy organicznej z fazą wodną z uzyskaniem emulsji, ekstrakcję rozpuszczalnika organicznego przez dodanie wody, a następnie filtrowanie zawiesiny mikrosfer, znamienny tym, że czynnik przeciwnowotworowy rozprasza się w rozpuszczalniku organicznym poprzez energiczne mieszanie przed dodaniem polimeru.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się dichlorometan.
- 24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że w trakcie mieszania stosuje się fazę wodną oraz organiczną o takich samych temperaturach, korzystnie równych około 2°C.
- 25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się fazę organiczną zawierającą 11% polimeru.
- 26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosunek fazy wodnej/fazy organicznej wynosi 100/3.
- 27. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że emulsję składającą się z fazy wodnej i organicznej miesza się przez co najmniej 3 minuty.
- 28. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że wodę potrzebną do ekstrakcji rozpuszczalnika organicznego dodaje się w stosunku objętościowym emulsja/woda wynoszącym 1/3.
- 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że temperatura wody wymagana do ekstrakcji rozpuszczalnika organicznego wynosi 4°C.
- 30. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że czynnik przeciwnowotworowy mieli się przed rozproszeniem w rozpuszczalniku organicznym, przy czym rozmiar kryształków czynnika przeciwnowotworowego wynosi od 15 do 50 um.
- 31. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że po dodaniu wody do ekstrakcji uzyskaną zawiesinę filtruje się w atmosferze obojętnej.
- 32. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że mikrosfery liofilizuje się.
- 33. Zawiesina składająca się ze sterylnego roztworu zawierającego czynnik modyfikujący lepkość, czynnik powierzchniowo czynny, czynnik izotoniczny, biodegradowalne mikrosfery uwalniające czynnik przeciwnowotworowy, pokryte polimerem, znamienna tym, że roztwór zawiera 1 do 1,5% wagowo/objętościowych czynnika modyfikującego lepkość, 0,5 do 1,5% czynnika powierzchniowo czynnego i od 3,5 do 4,5% czynnika izotonicznego, przy czym zawartość mikrosfer otrzymanych sposobem określonym w zastrz. 23 w sterylnym roztworze wynosi od 200 do 300 mg/ml sterylnego roztworu.
- 34. Zawiesina według zastrz. 33, znamienna tym, że mikrosfery zawierają od 15 do 35% wagowych czynnika przeciwnowotworowego i od 65% do 85% wagowych polimeru.
- 35. Zawiesina według zastrz. 33 albo 34, znamienna tym, że polimerem jest kopolimer kwasu d,l-mlekowego i glikolowego, korzystnie zawierający równą ilość kwasu mlekowego oraz glikolowego.
- 36. Zawiesina według zastrz. 33, znamienna tym, że sterylny roztwór zawiera 1,25% wagowo/objętościowych karboksymetylocelulozy sodowej, 1% polisorbatu 80 i 4% mannitolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9906207A FR2793684B1 (fr) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | Utilisation de microspheres biodegradables liberant un agent anticancereux pour le traitement du glioblastome, procede de preparation de ces microspheres et suspension les contenant |
| PCT/FR2000/001315 WO2000069413A1 (fr) | 1999-05-17 | 2000-05-17 | Utilisation de microspheres biodegradables liberant un agent anticancereux pour le traitement du glioblastome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352372A1 PL352372A1 (en) | 2003-08-25 |
| PL201614B1 true PL201614B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=9545636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352372A PL201614B1 (pl) | 1999-05-17 | 2000-05-17 | Zastosowanie biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy, sposób wytwarzania biodegradowalnych mikrosfer uwalniających czynnik przeciwnowotworowy oraz zawiesina |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6803052B2 (pl) |
| EP (2) | EP1228755A1 (pl) |
| JP (1) | JP5230045B2 (pl) |
| KR (1) | KR100649948B1 (pl) |
| CN (1) | CN1210020C (pl) |
| AR (1) | AR024008A1 (pl) |
| AT (1) | ATE228353T1 (pl) |
| AU (1) | AU775320B2 (pl) |
| BG (1) | BG64936B1 (pl) |
| BR (1) | BR0010648A (pl) |
| CA (1) | CA2388656C (pl) |
| CZ (1) | CZ20014137A3 (pl) |
| DE (1) | DE60000842T2 (pl) |
| DK (1) | DK1053746T3 (pl) |
| EA (1) | EA004943B1 (pl) |
| ES (1) | ES2185544T3 (pl) |
| FR (1) | FR2793684B1 (pl) |
| HK (1) | HK1047044B (pl) |
| HU (1) | HUP0201224A3 (pl) |
| IL (2) | IL146467A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01011919A (pl) |
| NO (1) | NO331686B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ515515A (pl) |
| PL (1) | PL201614B1 (pl) |
| PT (1) | PT1053746E (pl) |
| SI (1) | SI1053746T1 (pl) |
| SK (1) | SK16342001A3 (pl) |
| TW (1) | TWI229608B (pl) |
| WO (1) | WO2000069413A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200109415B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2345449B1 (de) | 1999-08-05 | 2019-05-01 | ResMed R&D Germany GmbH | Atemgasschlauch, Anschlussvorrichtung hierfür und Anschlussstrukturbauteil |
| AUPR098300A0 (en) | 2000-10-25 | 2000-11-16 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing microspheres |
| JP2002154963A (ja) * | 2000-11-14 | 2002-05-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 徐放性抗腫瘍剤 |
| US20020081339A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Philippe Menei | Treatment of inoperable tumors by stereotactic injection of microspheres |
| KR20040007596A (ko) * | 2001-05-23 | 2004-01-24 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 골절 치료 촉진용 조성물 |
| ES2427930T3 (es) * | 2001-05-23 | 2013-11-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos |
| EP1411861B1 (en) | 2001-06-29 | 2012-04-04 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| UA77999C2 (en) * | 2001-12-10 | 2007-02-15 | Thymosin-alpha 1 for treatment of malignant glioblastoma | |
| EP2075256A2 (en) | 2002-01-14 | 2009-07-01 | William Herman | Multispecific binding molecules |
| US8986737B2 (en) | 2002-09-05 | 2015-03-24 | Wm. Marsh Rice University | Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth |
| CA3081288C (en) | 2003-06-20 | 2022-10-18 | ResMed Pty Ltd | Breathable gas apparatus with humidifier |
| US20070026005A1 (en) * | 2003-09-09 | 2007-02-01 | Sung Young C | Vaccine composition comprising il-12 adjuvant encapsulated in controlled-release microsphere |
| CN1909920A (zh) * | 2004-03-18 | 2007-02-07 | 圣卢加医院 | 缓释剂的传送方法 |
| US7833187B2 (en) * | 2004-04-16 | 2010-11-16 | Nuvue Therapeutics, Inc. | Systems and methods for improving image-guided tissue ablation |
| US8088413B2 (en) * | 2004-04-16 | 2012-01-03 | Nuvue Therapeutics, Inc. | Methods for improved cryo-chemotherapy tissue ablation |
| EP1796644B1 (en) | 2004-09-07 | 2011-04-13 | Biocompatibles UK Limited | Drug delivery from embolic agents |
| US8702580B2 (en) * | 2004-10-06 | 2014-04-22 | Brainlab Ag | Method and device for assisting in a tissue treatment |
| CN100386115C (zh) * | 2004-10-14 | 2008-05-07 | 孔庆忠 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN1299685C (zh) * | 2005-01-26 | 2007-02-14 | 上海大学 | 氟尿嘧啶载药微球及其制备方法 |
| CN100340297C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-10-03 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 抗癌体内植入剂 |
| CN1923282B (zh) * | 2005-08-30 | 2010-05-05 | 孔庆忠 | 一种含激素类药物的抗癌缓释注射剂 |
| CN1923281B (zh) * | 2005-08-30 | 2010-05-05 | 孔庆忠 | 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂 |
| CN100464785C (zh) * | 2005-08-30 | 2009-03-04 | 孔庆忠 | 一种抗癌药物缓释注射剂及其应用 |
| CN1923173B (zh) * | 2006-02-24 | 2010-05-19 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂 |
| US20090036380A1 (en) * | 2006-03-14 | 2009-02-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Composition And Method For Brain Tumor Therapy |
| CN100464736C (zh) * | 2006-03-17 | 2009-03-04 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂 |
| EP1985286A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Biocompatibles UK Limited | Microspheres for treatment of brain tumours |
| DK2790668T3 (da) | 2011-12-13 | 2020-11-23 | Engeneic Molecular Delivery Pty Ltd | Bakterielt afledte, intakte miniceller til levering af terapeutiske midler til hjernetumorer |
| US10342769B2 (en) | 2014-11-14 | 2019-07-09 | Navinta Iii Inc | Carmustine pharmaceutical composition |
| WO2017083717A1 (en) * | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Qrono, Inc. | Sustained release pharmaceutical compositions and methods of use |
| CN118903386A (zh) | 2017-08-24 | 2024-11-08 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1组合物及其用途 |
| KR20220143811A (ko) | 2019-12-05 | 2022-10-25 | 웨스트 버지니아 유니버시티 | 단백질 로딩된 plga 나노구체 |
| BR112022013746A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-10-11 | Novo Nordisk As | Formulação aquosa de cagrilintida, formulação aquosa de semaglutida, dispositivo médico, e, combinação de dose fixa |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| NZ260909A (en) * | 1993-07-05 | 1995-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| EP0938333B1 (en) * | 1996-10-16 | 2004-02-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of enhancing the delivery of growth factors |
| TW519543B (en) * | 1997-03-31 | 2003-02-01 | Toray Industries | Quinolinomorphinan derivative and pharmaceutical composition for curing-preventing cerebral disorder |
| KR20010031103A (ko) * | 1997-10-14 | 2001-04-16 | 버틀러 그레고리 비. | 네우레굴린을 사용하는 치료요법적 방법 |
-
1999
- 1999-05-17 FR FR9906207A patent/FR2793684B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-17 HU HU0201224A patent/HUP0201224A3/hu unknown
- 2000-05-17 ES ES00401344T patent/ES2185544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 AU AU47641/00A patent/AU775320B2/en not_active Ceased
- 2000-05-17 PL PL352372A patent/PL201614B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 EP EP02008921A patent/EP1228755A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-05-17 NZ NZ515515A patent/NZ515515A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 SK SK1634-2001A patent/SK16342001A3/sk unknown
- 2000-05-17 AR ARP000102372A patent/AR024008A1/es unknown
- 2000-05-17 IL IL14646700A patent/IL146467A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-17 CN CNB008091609A patent/CN1210020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 BR BR0010648-8A patent/BR0010648A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 DE DE60000842T patent/DE60000842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 AT AT00401344T patent/ATE228353T1/de active
- 2000-05-17 WO PCT/FR2000/001315 patent/WO2000069413A1/fr active IP Right Grant
- 2000-05-17 JP JP2000617872A patent/JP5230045B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 SI SI200030032T patent/SI1053746T1/xx unknown
- 2000-05-17 CA CA2388656A patent/CA2388656C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 EP EP00401344A patent/EP1053746B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 KR KR1020017014652A patent/KR100649948B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 MX MXPA01011919A patent/MXPA01011919A/es active IP Right Grant
- 2000-05-17 EA EA200101206A patent/EA004943B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 PT PT00401344T patent/PT1053746E/pt unknown
- 2000-05-17 DK DK00401344T patent/DK1053746T3/da active
- 2000-05-17 CZ CZ20014137A patent/CZ20014137A3/cs unknown
- 2000-06-08 TW TW089111355A patent/TWI229608B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-09 NO NO20015501A patent/NO331686B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 IL IL146467A patent/IL146467A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 BG BG106106A patent/BG64936B1/bg unknown
- 2001-11-15 ZA ZA200109415A patent/ZA200109415B/xx unknown
- 2001-11-16 US US09/988,011 patent/US6803052B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108661.9A patent/HK1047044B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-18 US US10/389,953 patent/US7041241B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU775320B2 (en) | Use of biodegradable microspheres that release an anticancer agent for treating glioblastoma | |
| Menei et al. | Effect of stereotactic implantation of biodegradable 5-fluorouracil-loaded microspheres in healthy and C6 glioma-bearing rats | |
| US20020081339A1 (en) | Treatment of inoperable tumors by stereotactic injection of microspheres | |
| WO2001010416A1 (en) | Method of delivering a chemotherapeutic agent to a solid tumor | |
| CN101380303A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN100500215C (zh) | 含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂 | |
| CN100569288C (zh) | 一种抗实体肿瘤药物组合物 | |
| CN100531717C (zh) | 含氨甲喋呤增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN100531715C (zh) | 氨甲喋呤缓释注射剂 | |
| CN100500217C (zh) | 一种抗实体肿瘤药物组合物 | |
| CN100402091C (zh) | 一种抗癌药物组合物 | |
| CN100586478C (zh) | 一种抗实体肿瘤药物组合物 | |
| CN100500214C (zh) | 抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN101380297A (zh) | 复方铂类药物缓释剂 | |
| CN101380298A (zh) | 氨甲喋呤缓释注射剂 | |
| CN101380306A (zh) | 一种复方铂类药物缓释剂 | |
| CN101390827A (zh) | 含氨甲喋呤增效剂的缓释注射剂 | |
| CN101380295A (zh) | 同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120517 |