CN1299685C - 氟尿嘧啶载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟尿嘧啶载药微球及其制备方法。该氟尿嘧啶载药微球，是以聚乳酸作为包覆材料，以纳米二氧化硅或介孔型二氧化硅为载体，利用二氧化硅的吸附作用，吸附氟尿嘧啶而形成的，其载药量为18.7%-32.6%，平均粒径为13.25-40.01μm。该载药微球的制备方法为：将聚乳酸PLA二氯甲烷中，再将SiO2均匀分散于PLA溶液中，形成悬浮液，搅拌下将此悬浮液注入到明胶水溶液中，形成水包油型O/W乳液，再经搅拌使二氯甲烷挥发，固化微球，通过离心收集并用二次蒸馏水洗涤微球后在20-50℃真空干燥，得到SiO2-PLA微球；然后将此微球浸泡于氟尿嘧啶盐酸溶液中，浸泡1小时，将此悬浮液中的微球离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤后冷冻干燥，即得氟尿嘧啶载药微球。本发明制备的氟尿嘧啶载药微球，载药量得到了明显的提高。而且微球表面光滑，不粘连，微球尺寸为13.25～40.01μm，直径分布均匀，并具有显著的长效、缓释作用和组织靶向性。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟尿嘧啶载药微球及其制备方法，特别是一种可生物降解性高分子材料包裹氟尿嘧啶载药微球及其制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶为嘧啶类抗代谢药，主要通酶的竞争作用抑制胸腺嘧啶核苷酸的形成和DNA的生物合成，从而抑制肿瘤生长。其抗癌谱较广，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。氟尿嘧啶的疗效虽好，但毒性也大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用，而且静脉注射后很快从血浆中消失，血浆t1/2约10～20分钟。为了减少氟尿嘧啶的毒副作用并提高药物利用率，可以使之与可生物降解性高分子材料混合，制成具有缓释作用的载药微球，并通过控制粒径的大小使之具有靶向性，从而提高组织中药物的局部浓度，有效的杀灭病菌。同时减少给药剂量和次数，降低全身药物浓度，降低毒副作用。
目前关于可生物降解性高分子聚酯材料包裹氟尿嘧啶微球的研究较少，熊素彬，陆彬发表了“氟尿嘧啶微球的制备工艺”中国医药工业杂志，2003，34(7)：330-332。该研究以聚乳酸(PLA)为载体，分别采用O/O型和O/W型乳化挥发法及喷雾干燥法制备氟尿嘧啶聚乳酸微球，其中，O/O型乳化挥发法制得的微球实际载药量小于2.0％，另两种方法制备的微球载药量分别为10.25％和26.18％。其不足之处在于，用O/O型和O/W型乳化挥发法制备得到的微球载药量低，而喷雾干燥法对制备条件要求较高。
发明内容
本发明的目的之一在于采用具有良好的生物相容性和可生物降解性聚乳酸(PLA)作为包覆材料，利用二氧化硅的吸附作用，提供一种表面光滑，直径大小均匀，而且可以控制；载药量明显提高的氟尿嘧啶载药微球。
本发明的目的之二在于提供一种采用水包油O/W乳液-溶剂挥发法来制备氟尿嘧啶载药微球的方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟尿嘧啶载药微球，其特征在于，该载药微球是以聚乳酸作为包覆材料，以纳米二氧化硅或介孔型二氧化硅为载体，利用二氧化硅的吸附作用，吸附氟尿嘧啶而形成的氟尿嘧啶载药微球，该载药微球按如下方法制备：
a.以二氯甲烷为溶剂，将聚乳酸PLA充分溶解于二氯甲烷中，在超声振荡下将SiO2均匀分散于PLA溶液中，形成悬浮液，所用的PLA与二氧化硅的质量为15-45∶1；将此悬浮液在搅拌下注入到1-4％的明胶水溶液中，明胶水溶液与悬浮液的体积比为50-100∶10，乳化10分钟，形成水包油型O/W乳液，再搅拌4小时挥发二氯甲烷，固化微球；将获得的悬浮液中的微球离心收集并用二次蒸馏水洗涤后在20-50℃真空干燥，得到SiO2-PLA微球；
b.将氟尿嘧啶溶于浓度为0.1mol/L的盐酸溶液中，形成浓度为4g/L的氟尿嘧啶盐酸溶液，再将上述制备的SiO2-PLA微球按氟尿嘧啶与SiO2-PLA微球的质量比为8∶5的比例，浸泡于氟尿嘧啶盐酸溶液中，浸泡1小时，将此悬浮液中的微球离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤后冷冻干燥，即得氟尿嘧啶载药微球。。
上述的载药微球的载药量为18.7％-32.6％，平均粒径为13.25-40.01μm，所用的聚乳酸的分子量为67000克/mol，纳米二氧化硅的粒径为10-30nm。
同现有技术相比，由于本发明选用聚乳酸PLA为包覆材料，利用纳米SiO2的吸附作用或介孔型SiO2的多空性提高载药量，因而可通过调节PLA和二氧化硅的投料比例来控制和调节载体材料中二氧化硅的含量，最终控制微球的载药量；同时可通过控制药物微球制备工艺来控制微球尺寸和形貌。
本发明制备的氟尿嘧啶载药微球，氟尿嘧啶的载药量达到18.7％-32.63％以上，与上述文献报道相比，载药量得到了明显的提高。而且微球表面光滑，不粘连，微球尺寸为13.25～40.01μm，直径分布均匀，并具有显著的长效、缓释作用和组织靶向性。
本发明所采用的药物氟尿嘧啶为尿嘧啶类抗代谢药，抗癌谱广，受酶作用抑制胸腺嘧啶核苷酸的形成和DNA的生物合成，从而抑制肿瘤生长。其性状为白色结晶粉末，无臭无味，略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。室温下稳定，对热相对稳定。
具体实施方式
实施例一：将PLA(Mn＝67,000g/mol)0.4g溶解到10ml的二氯甲烷中，在超声振荡下0.02g10nm的纳米SiO2均匀分散于PLA溶液中。将此溶液在搅拌下注入到75ml 1.5％的明胶水溶液中，乳化10分钟，形成O/W乳液，再搅拌4小时挥发二氯甲烷，固化微球。将获得的悬浮液中的微球离心收集并用二次蒸馏水洗涤后37℃真空干燥，得到SiO2-PLA微球。精确称取50mg制得的SiO2-PLA微球浸泡于20ml4g/L的氟尿嘧啶盐酸溶液中，一小时后，将此悬浮液中的微球离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤后冷冻干燥。微球中氟尿嘧啶含量为27.54％，微球平均粒径为21.59μm。
实施例二：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是采用的SiO2的粒径为30nm，所得到的载药微球中氟尿嘧啶含量为30.9％，平均粒径为30.42μm。
实施例三：本实施例与实施例一基本相同，所不同的是采用的SiO2为介孔型SiO2，所得到的载药微球中氟尿嘧啶含量为29.58％，平均粒径为40.01μm。
实施例四：将PLA(Mn＝67,000g/mol)0.3g溶解到10ml的二氯甲烷中，在超声振荡下0.02g10nm的纳米SiO2均匀分散于PLA溶液中。将此溶液在搅拌下注入到75ml 2.5％的明胶水溶液中，乳化10min，形成O/W乳液，再搅拌4小时挥发二氯甲烷，固化微球。将获得的悬浮液中的微球离心收集并用二次蒸馏水洗涤后50℃真空干燥，得到SiO2-PLA微球。精确称取50mg制得的SiO2-PLA微球浸泡于20ml4g/L的氟尿嘧啶盐酸溶液中，一小时后将此悬浮液中的微球离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得到氟尿嘧啶载药微球。微球中氟尿嘧啶含量为32.63％，微球平均粒径为13.25μm。
实施例五：本实施例与实施例四基本相同，所不同的是所用的聚乳酸的量为0.6g，所得到的微球中氟尿嘧啶含量为28.3％，微球平均粒径为27.50μm。
实施例六：本实施例与实施例四基本相同，所不同的是所用的聚乳酸的量为0.9g，所得载药微球中氟尿嘧啶含量为18.7％，微球平均粒径为35.30μm。
实施例七：将PLA(Mn＝67,000g/mol)0.4g溶解到10ml的二氯甲烷中，在超声振荡下0.02g30nm的SiO2均匀分散于PLA溶液中。将此溶液在搅拌下注入到100ml1.0％的明胶水溶液中，乳化10min，形成O/W乳液，再搅拌4h挥发二氯甲烷，固化微球。将获得的悬浮液中的微球离心收集并用二次蒸馏水洗涤后20℃真空干燥，得到SiO2-PLA微球。精确称取50mg制得的SiO2-PLA微球浸泡于20ml4g/L的氟尿嘧啶盐酸溶液中，一小时后将此悬浮液中的微球离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得到氟尿嘧啶载药微球。微球中氟尿嘧啶含量为26.52％，微球平均粒径为32.25μm。
实施例八：本实施例与实施例七基本相同，所不同的是采用2.5％的明胶水溶液，所得载药微球平均粒径为27.13μm，载药量为30.08％。
实施例九：本实施例与实施例七基本相同，所不同的是采用4.0％的明胶水溶液，所得载药微球表面光滑，平均粒径为23.85μm，载药量为30.17％。
Claims (2)
1.一种氟尿嘧啶载药微球，其特征在于，该载药微球是以聚乳酸作为包覆材料，以纳米二氧化硅或介孔型二氧化硅为载体，利用二氧化硅的吸附作用，吸附氟尿嘧啶而形成的氟尿嘧啶载药微球，该载药微球按如下方法制备：
a.以二氯甲烷为溶剂，将聚乳酸PLA充分溶解于二氯甲烷中，在超声振荡下将SiO2均匀分散于PLA溶液中，形成悬浮液，所用的PLA与二氧化硅的质量为15-45∶1；将所述的悬浮液在搅拌下注入到1-4％的明胶水溶液中，所述的明胶水溶液与所述的悬浮液的体积比为50-100∶10，乳化10分钟，形成水包油型O/W乳液，再搅拌4小时挥发二氯甲烷，固化微球；将获得的悬浮液中的微球离心收集并用二次蒸馏水洗涤后在20-50℃真空干燥，得到SiO2-PLA微球；
b.将氟尿嘧啶溶于浓度为0.1mol/L的盐酸溶液中，形成浓度为4g/L的氟尿嘧啶盐酸溶液，再将上述制备的SiO2-PLA微球按氟尿嘧啶与SiO2-PLA微球的质量比为8∶5的比例，浸泡于氟尿嘧啶盐酸溶液中，浸泡1小时，将此悬浮液中的微球离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤后冷冻干燥，即得氟尿嘧啶载药微球。
2.根据权利要求1所述的氟尿嘧啶载药微球，其特征在于，所用的聚乳酸的分子量为67000克/mol，纳米二氧化硅的粒径为10-30nm，所制得的载药微球的载药量为18.7％-32.6％，平均粒径为13.25-40.01μm。
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| CN113577031A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-11-02 | 郑州大学第一附属医院 | 一种药物缓释体的制备方法及药物缓释体 |
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| US6235313B1 (en) * | 1992-04-24 | 2001-05-22 | Brown University Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
| CN1356892A (zh) * | 1999-05-17 | 2002-07-03 | 埃迪克埃迪法姆药品实验室 | 释放抗癌剂的生物降解微球在治疗成胶质细胞瘤方面的用途 |
| CN1546006A (zh) * | 2003-12-11 | 2004-11-17 | 同济大学 | 一种生物降解聚合物药物微球的制备方法 |
-
2005
- 2005-01-26 CN CNB2005100235811A patent/CN1299685C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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| Publication number | Publication date |
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