[go: up one dir, main page]

PL187230B1 - Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku - Google Patents

Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL187230B1
PL187230B1 PL96326865A PL32686596A PL187230B1 PL 187230 B1 PL187230 B1 PL 187230B1 PL 96326865 A PL96326865 A PL 96326865A PL 32686596 A PL32686596 A PL 32686596A PL 187230 B1 PL187230 B1 PL 187230B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dox
cancer
compound
acid
ring
Prior art date
Application number
PL96326865A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326865A1 (en
Inventor
Andrew Schally
Attila Nagy
Ren-Zhi Cai
Original Assignee
Univ Tulane
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24247176&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187230(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Tulane filed Critical Univ Tulane
Publication of PL326865A1 publication Critical patent/PL326865A1/xx
Publication of PL187230B1 publication Critical patent/PL187230B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze: (I ) gdzie Q 1 4 oznacza podstawione w pozycji 14 ugrupowanie Q o wzorze ogólnym ( I I ) R oznacza pojedyncze wiazanie lub -C(O )-(CH2) n-C(O)-, zas n = 0-7, R ' jest wybrane z grupy zawierajacej N H 2, aromatyczny lub uwodorniony 5 lub 6 czlonowy zwiazek heterocykliczny posiadajacy co najmniej jeden azot w pierscieniu i taki zwiazek heterocykliczny, który po- siada ugrupowanie butadienowe zwiazane z sasiednimi atomami w egla w ym ienionego pierscienia z utw orze- niem ukladu dwucyklicznego, a P oznacza H, pod warunkiem, ze kiedy R' oznacza N H 2, wówczas R-P jest inne niz H, a kiedy R-P oznacza H, wówczas R ' jest inne niz N H 2. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca skladnik aktyw ny oraz jego farmaceutycznie dopusz- czalny nosnik, znamienna tym, ze jako skladnik aktywny zawiera zwiazek okreslony w zastrz. 1. 11. Zastosowanie zw iazków okreslonych w zastrz. 1 do w ytwarzania leku do leczenia raka u ssaka. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaka.
Związki te mogą być podawane ssakom dożylnie, podskórnie, domięśniowo, doustnie, poprzez nos lub dopochwowo. Skuteczne dawki będą zmieniać się w zależności od formy podawania i leczenia określonych gatunków ssaków. Przykładem typowej postaci dawkowania jest fizjologiczny roztwór soli zawierający związek, którego roztwór jest podawany w celu osiągnięcia dawki w zakresie 0,1-2,5 mg/kg ciężaru ciała. Podawanie doustne związku może być albo w postaci stałej, albo w postaci cieczy.
Synteza pochodnych doksorubicyny, użytych w niniejszym wynalazku jest opisana szczegółowo w poniższych przykładach, które mają być ilustracyjne, a nie ograniczające.
Przykład 1
Przygotowanie i wyizolowanie N-Fmoc-DOX14-O-hemiglutarynianu
Sól DOX HCl, 50 mg (86 pmol) rozpuszczona została w 1 ml DMF i dodano 30 mg (90 pmol) Fmoc-OSu, po czym dodano 31 μΐ (180 pmol) DIPEA. Po mieszaniu przez 3 godziny reakcja została zakończona i przeprowadzono ocenę przez analityczny system HPLC. Rozpuszczalnik odparowano do stanu suchego na wyparce próżniowej Speed Vac, a pozostałość skrystalizowano przez ucieranie z 0,1% TFA w H2O. Kryształy odfiltrowano i przemyto raz zimnym eterem w celu usunięcia śladu nadmiaru Fmoc-OSu. Po wysuszeniu w eksykatorze, m=62 mg otrzymano N-Fmoc-DOX o czystości 98%. Wydajność: 94%.
Ten produkt pośredni poddawano przez noc reakcji z 11,4 mg (100 μι^^ Glt2O w 1 ml bezwodnego DMF w obecności 26,1 μΐ (150 pmol) DIPEA. Rozpuszczalnik odparowano w Speed Vac, a resztkowy olej przeprowadzono w stan stały przez ucieranie z 0,1% roztworem wodnym TFA (obj./obj.). Tak otrzymany surowy materiał zawiera 70% N-Fmoc-DOX
14- O-hemiglutarynianu, 20% nieprzereagowanej N-Fmoc-DOX i 10% innych zanieczyszczeń, jak to zostało ocenione za pomocą analitycznego systemu HPLC. Ten surowy produkt można użyć do wytworzenia peptydowych produktów sprzężenia z DOX bez dalszego oczyszczania. Kiedy ten surowy materiał był rozpuszczony w 20 ml 60% wodnego roztworu acetonitrylu, zawierającego 0,1% TFA i doprowadzony do semipreparatywnego systemu HPLC, otrzymano 45,7 mg końcowego produktu w postaci N-Fmoc-DOX 14-O-hemiglutarynianu o czystości 98%. (Wydajność: 64%).
Przykład 2
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Q2) TFA 3'-deamino-3'-(pirolidyno-1-il)-doksorubicyny i jej soli TFA 14-O-hemiglutarynianu (AN-193).
Sól dOX-HC1, 50 mg (86 μmol) rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 171 μΐ (1,3 mmol) 15-krotnego nadmiaru 1,4-dwujodobutanu, po czym dodano 45 μΐ (260 μιησΟ 3-krotnego nadmiaru DIPEA. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach reakcja była zakończona zgodnie z oceną analitycznego systemu HPLC. Rozpuszczalnik odparowano w Speed Vac, a resztkowy olej rozpuszczono w 3 ml 0,1% TFA w H2C) i ekstrahowano eterem w celu usunięcia nadmiaru 1, 4-dwujodobutanu. Następnie ten wodny ekstrakt doprowadzono do systemu HPLC i otrzymano m:41,6 mg pochodnej DOX o czystości 98% (wydajność 68%).
41,6 mg (58 μmol) soli (Q2) TFA 3'-deamino-3'-(pirolidyno-1-il)-doksyrubicyny otrzymanej w ten sposób przereagowano z 1,2 równoważnika Glt2O w suchym DMF dokładnie jak opisano w przykładzie 1. Wydajność wynosiła 35% (16,9 mg), a czystość wynosiła 98%.
Przykład 3
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Q3) TFA 3'-deamino-3'-(izoindolino-2-il)doksyrubicyny
Sól DOX HCl, 50 mg (86 μmol) rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 226 mg (1,3 mmol)
15- krotnego nadmiaru α, α'-dwuchloroortoksylenu, po czym dodano 45 μ (260 μmol) 3-krotnego nadmiaru DIPEA i katalityczną ilość Nal. Po 16 godzinach rozpuszczalniki usunięto za pomocą Speed Vac, a resztę rozpuszczono w 3 ml 0,1% wodnego roztworu TFA i ekstrahowano za pomocą 3 ml eteru w celu usunięcia nadmiaru związku chlorowca.
187 230
Tak otrzymany surowy materiał doprowadzono do systemu HPLC. Po oczyszczeniu otrzymano 36 mg produktu końcowego o czystości 98%. (Wydajność: 55%)
Przykład 4
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Q4) TFA 3'-deamino-3'-(3-pirolino-1-il)-doksorubicyny
Sól DOX HCl, 50 mg (86 pmol), rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 136,8 pl (1,3 mmol) 15-krotnego nadmiaru cis-1,4-dwuchloro-2-butenu (Aldrich), po czym dodano 45 pl (260 pmol) 3-krotnego nadmiaru DIPEA. Po 16 godzinach rozpuszczalniki usunięto w Speed Vac, a pozostałość rozpuszczono w 3 ml 0,1% wodnego roztworu TFA i ekstrahowano za pomocą 3 ml heksanu w celu usunięcia nadmiaru związku chlorowca. Tak otrzymany surowy materiał doprowadzono do systemu HPLC. Po oczyszczeniu otrzymano 22,6 mg końcowego produktu o czystości 98%. (Wydajność: 37%.)
Przykład 5
Przygotowanie i wyizolowanie 1-chloro-4-bromo-2-butanonu (CąHgClBrO) oraz
1-chloro-5-bromo-2-pentanonu (CsHsClBrO)
Chlorek 3-bromopropionylowy, 100,8 pl (1 mmol), (Aldrich) przereagowano z nadmiarem dwuazometanu w eterze. Po 1 h eterowy roztwór eluowano i badano punktowo na TLC. Arkusze aluminium do chromatografii cienkowarstwowej powleczono żelem krzemionkowym 60 F254, Merck Art. Nr 5554, zastosowano jako fazę stacjonarną, a CHClp.MeOH 95:5 (obj./obj.) jako fazę ruchomą. Do badania punktowego odczynnik 2,4-dwunitrofenylohydrazynowy (Vogel: A textbook of Practical Organie Chemistry, strona 1061, trzecie wydanie, Longmans, Nowy Jork) natryśnięto na arkusz TLC po eluowaniu. Tak wytworzona pochodna dwuazometyloketonu wykazywała żółty punkt przy Rf:0,3. Następnie przeprowadzono reakcję tego eterowego roztworu z bezwodnym HCl w eterze, przetwarzając dwuazometyloketon w żądany produkt końcowy, 1-chloro-4-bromo-2-butanon. Produkt ten miał żółty punkt, charakterystyczny dla związków okso, z Rf:0,8 w tym samym systemie rozpuszczalnika i z opisanym powyżej odczynnikiem do badań punktowych. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt podano na kolumnę (długość 15 cm, średnica 2,5 cm) załadowaną 15 g żelu krzemionkowego, Merck, gatunek 9385, numer sita 230-400, wielkość porów 60 A. Ruchomą fazą ciekłą był czysty CHCL. Frakcje zawierające żądany produkt końcowy (scharakteryzowane przez badania punktowe opisane szczegółowo powyżej) wymieszano i odparowano do stanu suchego. Otrzymano M = 1,5 g czystego oleju. Wydajność: 80%.
1-chloro-5-bromo-2-pentanon przygotowano z chlorku 4-bromobutyrylowego dokładnie w taki sam sposób jak opisano dla 1-chloro-4-bromo-2-pentanonu z tym wyjątkiem, że chlorek 4-bromobutyrylu zastosowano zamiast chlorku 3-bromo-propionylu. Otrzymano 1,6 g przezroczystego oleju. Wydajność: 80%.
Przykład 6
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Q5) TFA 3'-deamino-3'-(3-pirylidono-1-il)-doksorubicyny.
Sól DOX HCl, 50 mg (86 pmol), rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 241 mg (1,3 mmol) 15-krotnego nadmiaru 1-chloro-4-bromo-2-butanonu, po czym dodano 45 pl (260 pmol) 3-krotnego nadmiaru DIPEA. Po 16 godzinach rozpuszczalniki usunięto w Speed Vac, a pozostałość rozpuszczono w 3 ml 0,1% wodnego roztworu TFA i ekstrahowano za pomocą 3 ml heksanu w celu usunięcia nadmiaru związku chlorowca. Tak otrzymany surowy materiał doprowadzono do systemu HPLC. Po oczyszczeniu otrzymano 20,6 mg produktu końcowego o czystości 98%. (Wydajność: 33%)
Przykład 7
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Q7) TFA 3'-deamino-3'-(3-piperydono-1-il)-doksyrubicyny
Sól DOX HCl, 50 mg (86 pmol), rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 260 mg (1,3 mmol) 15-krotnego nadmiaru 1-chloro-5-bromo-2-pentanonu, po czym dodano 45 pl (260 pmol) 3-krotnego nadmiaru DIPEA. Po 16 godzinach rozpuszczalniki usunięto za pomocą Speed Vac, a pozostałość rozpuszczono w 3 ml 0,1 % wodnego roztworu TFA i ekstrahowano za pomocą 3 ml heksanu w celu usunięcia nadmiaru związku chlorowca. Tak otrzymany surowy
187 230 materiał doprowadzono do HPLC. Po oczyszczeniu otrzymano 18 mg końcowego produktu o czystości 95%. (Wydajność: 28%)
Przykład 8
Przygotowanie i wyizolowanie 4-jodobutyraldehydu i 5-jodowaleraldehydu
2-(3-chloropropylo)-1,3-dwuoksolanu (etylenowy acetal 4-chloro-n-butyraldehydu), 1,3 ml (10 mmol), (Fluka) rozpuszczono w 200 ml acetonu zawierającego 30 g (200 mmol, 20-krotny nadmiar) Nal. Roztwór ten wykraplano przez 24 godziny, a następnie odparowano do stanu suchego. Użyto 100 ml eteru do ekstrahowania materiału organicznego z nieorganicznych stałych resztek. Ten eterowy roztwór następnie przemywano za pomocą 50 ml H2O, 50 ml 5% wodnego roztworu Na2S2C3 i 3 razy za pomocą 50 ml H20. Eter usunięto in vacuo, a pozostały olej rozpuszczono w 3 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego. Po 1 h dodano 100 ml eteru do tego roztworu, a kwas octowy jak również glikol etylenowy usunięto przez 3-krotne przepłukanie za pomocą 50 ml 1 h(). Główny produkt był eluowany przy Rf: 0,8 na TLC w czystym CHCl3. Badanie punktowe użyte dla funkcji aldehydu było takie samo jak opisane dla ketonów w przykładzie 5. Następnie eter usunięto, a czarny olej podano na kolumnę (długość 15 cm, średnica 2,5 cm) załadowaną przez 15 g żelu krzemionkowego, Merck, gatunek 9385, numer sita 230-400, wielkość porów 60 A. Ciekłą fazą ruchomą był CHCl3. Frakcje zawierające żądany produkt końcowy (scharakteryzowany przez badania punktowe omówione szczegółowo powyżej) wymieszano i odparowano do stanu suchego. Otrzymano 1,6 g żółtego oleju. Wydajność: 80%.
Dokładnie w taki sam sposób otrzymano 5-jodowaleraldehyd, zaczynając od 2-(4-chlorobutylo)-l,3-dwuoksolanu (acetal etylenowy 5-chloro-n-waleraldehydu) (Fluka). Otrzymano 1,65 g żółtego oleju. Wydajność 80%.
Przykład 9
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Qe) TFA 3'-deamino-3,-(2-piroliin(.y^1-il)-doksorubicyny
Sól DOX HCl, 50 mg (86 pmol), rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 515 mg (2,6 mmol) 30-krotnego nadmiaru 4-jodobutyraldehydu, a następnie dodano 45 μί (260 pmol,
3-krotny nadmiar) DIPEA. Po 1 godzinie dodano 100 μί lodowatego kwasu octowego do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie kroplami dodano do 5 ml 0,1% TFA w 70% wodnym roztworze acetonitrylu (rozpuszczalnik ii systemu HPLC). Roztwór ten rozcieńczono za pomocą 2 ml 0,1% wodnego roztworu TFA, a następnie acetonitryl usunięto w Speed Vac. Otrzymany roztwór ekstrahowano heksanem w celu usunięcia nadmiaru związku chlorowca. Tak otrzymany materiał podano następnie na system HPLC. Po oczyszczeniu otrzymano 52 mg produktu końcowego o czystości 98%. (Wydajność: 85%)
Przykład 10
Przygotowanie i wyizolowanie soli (Q8) TFA 3'-deamino-3'-(1,3-czterohydropirydyno-1'r-il)-doksorubicyny.
Sól DoX HCl, 50 mg (86 μmol) , rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano 552 mg (2,6 mmol) 30-krotnego nadmiaru 5-jodowaleraldehydu, po czym dodano 45 μΐ (260 ^imol) 3-krotnego nadmiaru DIPEA. Po 1 godzinie 100 μΐ lodowatego kwasu octowego dodano do tej mieszaniny reakcyjnej, którą następnie dodawano kroplami do 5 ml 0,1% TFA w 70% wodnym roztworze acetonitrylu (rozpuszczalnik ii systemu HPLC). Roztwór ten rozcieńczono za pomocą 2 ml 0,1% wodnego roztworu TFA, po czym usunięto acetonitryl w Speed Vac. Uzyskany w wyniku roztwór ekstrahowano heksanem w celu usunięcia nadmiaru związku chlorowca. Tak otrzymany materiał doprowadzono następnie do systemu HPLC. Po oczyszczeniu otrzymano 46 mg końcowego produktu o czystości 98%. (Wydajność: 75%)
Oznaczanie aktywności cytotoksycznej in vitro
Linię komórek raka sutka myszy niezależnej od estrogenu MXT dostarczył dr Gunter Bemdhardt, Uniwersytet w Regensburg, RFN. Wszystkie inne linie komórek użytych do oznaczania antyproliferacyjnej aktywności związków według niniejszego wynalazku otrzymane były z American Type Culture Collection (ATCC).
W celu oceny aktywności analogów zastosowano kolorymetryczne badanie cytotoksyczności w płytkach mikromiareczkowych oparte na kwantyfikacji biomasy przez barwienie
187 230 komórek fioletem metylowym, który koreluje każde zagłębienie z oznaczeniem liczb komórek. (Reile i in.: Anal. Biochem. 187, 262-267, 1990; Bernhardt G. i in., J. Cancer Res. Clin. Oncol. (1992), 118, 35-43; Spruss Th. i in. J. Cancei Res. Glin. Oncol 117, 435-443, 1991; Gillies, R. J, Anal. Biochem. 159, 109-113, 1986; Kueng, W. i in.: Anal. Biochem., 182 16-19, 1989.)
Protokół badań
-2 dni po umieszczeniu komórek w płytkach z 96 dołkami medium hodowlane wymienia się na świeże medium zawierające związki, które mają być testowane i świeże medium tylko dla kultur kontrolnych. Po zmianie czasu inkubacji komórki są unieruchamiane dwualdehydem glutarynowym i przechowywane pod bydlęcą surowicą płodową (FBS) przy 4°C aż do końca eksperymentu. Komórki są barwione fioletem metylowym, a związane zabarwienie jest ekstrahowane za pomocą 70% wodnego roztworu EtOH. Gęstość optyczna mierzona jest za pomocą czytnika ElA Reader (Bio-Tek Instruments) lub Biomek 1000 (Beckman) odpowiednio przy 590 nm lub 600 nm. Każdy punkt danych reprezentuje wartość średnią z ośmiu dołków hodowlanych. Wartości T/C są obliczone jako T/C= (T-CO) / (C-CO), gdzie T = gęstość optyczna potraktowanych kultur, C = gęstość optyczna kultur hodowlanych (bez potraktowania), CO = gęstość optyczna kultur na początku inkubacji (t=0).
Przykład 11
Aktywność cytotoksyczną in vitro pochodnych DOX modyfikowanych daunosaminą.
Tabela -11-1 przedstawia wpływ doksorubicyny i jej pochodnych zmodyfikowanych daunosaminą na linię komórek raka sutka u ludzi MCF-7 in vitro.
Rodniki cytotoksyczne ze swym azotem daunosaminy zawartym w pięcioczłonowym pierścieniu z funkcją reakcyjną są 5-50 razy bardziej aktywne niż ich homologowy odpowiednik z sześcioczłonowym pierścieniem, jak np. 3-pirolidono-DOX(Q5) i 3-pierydonoDOX (Qv) jak również 2-pirolino-DOX (Qó) i 1, 3-czterohydropirydyno-DOX(Q8).
Tabela 11-1:
Wpływ doksorubicyny i jej pochodnych modyfikowanych daunosaminą na linię komórek raka sutka u ludzi MCF-7 in vitro
Związek Czas inkubacji (h) Wartość T/C przy (M)
3x10'10 10‘9 3x10‘9 10’8 3x10'8 10-7
Doksorabicyna 70 98 82 54
(DOX) 120 95 66 33
Pirolidyno- 70 97 25 -26
DOX (Q2) 120 94 17 -19
Piperydyno- 70 114 70 4
DOX(AN-183) 120 109 67 0
Izolindolidyno- 70 118 86 -11
DOX (Qa) 120 108 77 -29
3-pirolino- 70 106 72 - -J
DOX (Q4) 120 97 65 -5
3-pirlidono- 70 87 30 -28
DOX(QS) 120 67 25 -10
3-piperydono- 70 96 80 59
DOX (Q7) 120 97 70 43
2-pirolino- 70 50 -3 -18
DOX (Q6) 120 26 2 -9
1,3-czterohydro- 70 96 88 69
pirydyno-DOX (Qs) 120 99 93 62
187 230
Komórki były inkubowane w mediach IMEM zawierających 5% HI-DCC-FBS (uaktywniana ciepłem, powleczoną dekstranem, potraktowaną węglem drzewnym surowicę z płodów bydlęcych) na płytkach z 96 dołkami. Względną liczbę komórek w płytkach potraktowanych i kontrolnych określono metodą barwienia fioletem metylowym i wyrażano jako wartości T/C, gdzie T/C=(T-Co/C-Co)x1OO [T = absorbancja kultur potraktowanych, C = absorbancja kultur kontrolnych, C0 = absorbancja kultur na początku inkubacji (t=0). Zmierzona absorbancja jest proporcjonalna do liczby komórek.]
Mniejsze wartości T/C oznaczają zmniejszenie przeżycia komórek rakowych spowodowane leczeniem. 75 oznacza zatem 75% przeżywania komórek w porównaniu ze 100% dla przypadku kontrolnego lub 25% zahamowania.
Przykład 12
Tabela 12-1 przedstawia wpływ doksorubicyny i jej pochodnej modyfikowanej daunosaminą, 2-pirolinodoksorubicyny (Qe) na hodowlę linii komórek ludzkiego raka sutka MCF-7 oraz linii komórek raka sutka myszy niezależnych od estrogenu MXT in vitro.
Tabela 12-1
Związek Czas inkubacji (h) Wartość T/C na linii komórek MCF-7 przy stężeniu (M)
3x10' 10-10 3x10'10 10’9 3x10'9 10‘8 3x10'8 10’7
Doksorubicyna* 70 98 82 54
120 95 66 3 3
Q6 70 50 -3 -18
120 26 -2 -9
Związek Czas inkubacji (h) 3x10’ Warto 10-i° ść T/C na 3x10’'0 inii komói 109 ek MXT p 3x10'9 rzy stężen 10‘8 u (M) 3x10'8 10’7
Doksorubicyna 26 85 90 59
50 74 60 43
Q6 28 90 78 56
69 52 6 -13
*Określone jak w tabeli 11-1
Komórki MCF-7 były inkubowane w mediach IMEM zawierających 5% HI-DCC-FBS na płytkach 96-dołkowych. Komórki MXT były inkubowane w mediach RPMI 1640 zawierających 0,6 g/l L-glutaminy i 10% FBS.
Przykład 13
Tabela 13-1:
Wpływ doksorubicyny na hodowlę linii komórek raka trzustki u ludzi MIIA PaCa-2 in vitro
Związek Czas inkubacji (h) Wartość T/C przy stężeniu (M)
10'8 10’7 10’6
Doksorubicyna 28 95 64 -28
76 71 10 -7
Komórki były inkubowane w mediach RPIM 1640 zawierających 10% płodowej surowicy bydlęcej na płytkach 96-dołkowych.
Przykład 14
Wpływ DOXl4-O-glt na hodowlę komórek ludzkiego raka trzustki CFPAC-1 in vitro
187 230
Tabela 14-1
Związek Czas inkubacji (h) Wartość T/C przy stężeniu (M)
3x10'8 10’7 3x10-7 10 6
DOXl4-0-glt 66 95 81 44 9
DOX 66 88 52 15 -7
95 73 32 10 -6
137 49 20 7 -4
Komórki były inkubowane w mediach IMDM zawierających 10% płodowej surowicy bydlęcej na płytkach 24-dołkowych.
Przykład 15
Leczenie za pomocą 2-pirolino-DOX(Q6) i (DOX) estrogenowo niezależnych mysich raków sutka MXT (KS-49)
W celu porównania powstrzymującego rozwój nowotworu działania cytotoksycznej pochodnej doksorubicyny, Qć, jak również znanego czynnika antyneoplastycznego, DOX i aby określić optymalny sposób podawania oraz dawki nietoksyczne wycinki (1 mm3) raka jajnika MXT (3.2) pozytywnego wobec receptorów LH-RH wszczepiono podskórnie samicom myszy B6D2Fi. Jeden dzień po przeszczepie myszy losowo podzielono na grupy po pięć zwierząt i rozpoczęto leczenie. Związki rozpuszczano w 0,1 % kwasie trój fluorooctowym (pH 2) i podawano śródotrzewnie. Grupy, harmonogramy leczenia i dawki jak również średnie czasy przeżywania przedstawiono w tabeli 15-1. Wyniki zestawiono w tabeli 15-2 i na fig. 1.
Tabela 15-2 przedstawia wynik leczenia za pomocą Qć na objętościach nowotworu i przeżywanie myszy z estrogenowo niezależnymi rakami piersi. Jak przedstawiono w tabeli 24-2, 1,25 nmola Qó podawane dnia 1,2,7,8,14 i 15 (grupa 2) powodowało silną toksyczność charakteryzującą się średnim przeżywaniem 17,4 dnia, co jest znacznie krótsze niż przeżywalność nie leczonej grupy kontrolnej.
Doksorubicyna w dawce toksycznej (całkowita ilość: 1560 nmol, przeciętny czas przezycia: 20 dni) nie może zniszczyć nowotworu.
Tabela 15-1
Nr grupy Podawanie Dawka /ini (nmol) Dawka /Ini (mg) Ini. /tydzień Dni pomiędzy iniekcjami Tygodnie podawania Całkowita ilość zapisana Przeciętny czas przeżycia* dni
1 kontrola 22
2 Q6 1,25 0,92 2 5 17,5
J 0,5 0,37 7,5 19,6
4 0,25* 0,19 5 2 9,5 14,6
5 0,2 0,15 21 13,0
13 DOX 520 340 3 1560 20,0
* Od 9 dnia do 12 dnia dawkę zwiększono do 2,5 nmola. Od 9 dnia do 12 dnia dawka była zwiększona do 5,0 nmola * Przeżycie
187 230
Tabela 15-2
Nr Grupa Sposób podawania Końcowa objętość nowotworu (mm3) Dzień pomiaru Przeciętne oprzeży- wanie (dni) Liczba przeżywających myszy bez nowotworu od 5 myszy w grupie
Dawka/ ini. (nmol) Liczb/ iniekcji na | tydzień Przerw/ pomiędzy iniekcjami (dni) Czas trwani/ leczeni/ (tygodnie) Całkowite ilość wstrzyknięta (nmol) dni/ 18 dni/ 31
1 kontrola 7322 21 22,0±1,6 0 0
2 Q6 1,25 2 5 3 7,5 1065 16 17,4±0,2 0 0
-> 3 Q6 0,5 5 2 3 7,5 2531 18 19,6±0,7 0 0
13 DOX 520 1 6 n 3 1560 1560 28 20 1 0
Przykład 16
Wyniki pojedynczego potraktowania za pomocą (DOX) na estrogenowo niezależnych rakach sutka myszy MXT (KS-55)
Badania przeprowadzano w następujący sposób:
W celu określenia maksymalnych tolerowanych dawek i porównania wyników wycinki (1 mm3) nowotworu jajnika MXT (3.2) wszczepiano podskórnie samicom myszy BóD2Fl. Jeden dzień po przeszczepie myszy losowo podzielono na grupy po pięć zwierząt i potraktowano je pojedynczym zastrzykiem dootrzewnym. Grupy te i dawki podano w tabeli 16-1. Tabela ta podaje również liczby myszy, które miały nowotwory, kiedy zmierzono objętość i przeciętne czasy przeżycia dla tych grup. Zmiany objętości nowotworów przedstawione są na fig. 2. Związki były rozpuszczone w 0,1% TFA (pH: 2,0). Objętość nowotworu była mierzona w dniach 10, 13, 17 i 20.
Jak pokazano w tabeli 16-1 i na fig. 2, sama DOX była silnie toksyczna (przeciętny czas przeżywania: 13,6 dnia) przy pojedynczej dawce 650 nmol/20 g myszy (rys. 2).
T a be 1 a 16-1
Nr Grupa Dawka Liczba myszy z nowotworem/liczba przeżywających myszy Przeciętne przeżywanie dni
nmol/ 20 g mg/20 g mmol/kg
Dzień 10 Dzień 13 Dzień 17 Dzień 20
1 Kontrola 5/5 5/5 5/5 5/5 21,2±0,3
5 DOX 650 427 32,5 3/3 2/2 1/1 1/1 13,6±25
6 DOX 700 460 35 2/3 2/3 2/2 15,2±24
7 DOX 750 493 37,5 1/1 7,8±1,3
Przykład 17
Substancje użyte do leczenia
We wcześniejszym eksperymencie Q2 w dziennej dawce 20 nmol przez 17 dni miał jedynie umiarkowany wpływ hamujący na wzrost nowotworu, a był toksyczny w dawce 40 nmol (średnie przeżywanie wynosiło 14,6 dnia). Dzienna dawka 30 nmol została wybrana dla obecnego eksperymentu.
187 230
Wycinki (1 mm3) nowotworu jajnika MXT (3.2) przeszczepiono samicom myszy B6D2FL Leczenie rozpoczęto jeden dzień po przeszczepieniu i kontynuowano przez 12 dni przez zastrzyki dootrzewne raz dziennie. Wszystkie grupy otrzymały równomolowe ilości związków, jak podano w tabeli 17-1. Nowotwory zmierzono w dniach 10, 14 i 18 i obliczono objętość nowotworów. Dane przedstawiono w tabeli 17-1 i na fig. 3.
Leczenie z dawką dzienną 30 nmol zmodyfikowanego daunosaminą analogu doksorubicyny Q2 (pirolidyno-DOX) spowodowało silny wpływ zatrzymujący na wzrost nowotworu (objętość nowotworu: 144 mm3 14-go dnia w porównaniu z 1391 mm3 w grupie kontrolnej), ale spowodowało silną toksyczność zabijającą wszystkie zwierzęta przed końcem eksperymentu (średnie przeżycie 17,9 dnia).
Tabela 17-1
Wpływ Q2 na rozwój estrogenowo niezależnych raków sutka myszy MXT i przezywanie myszy z nowotworami
Nr Leczenie Dawka (mg/dzień) Liczba myszy Średnia objętość nowotworu w mm3 po dniach Średnie przeżywanie po przeszczepie (dni)
10 14 18
1 Kontrola 15 253 1391 4794 23,1
3 Q2 21,3 10 153 144 137 17,9
Wszystkie dawki dzienne były równomolowymi ilościami 30 nmol .
Znacznie krócej niż w grupie kontrolnej (p<0,05)
Przykład 18
Wpływ 2-pirolino-DOX (Qó) na rozwój androgenowo zależnych raków prostaty szczurów Dunning R-3327-H
Samce szczurów Copenhagen z hormonalnie zależnymi rakami prostaty Dunning R-3327-H leczono 2-pirolinodoksy-rubicyną. W pierwszym eksperymencie 2-pirolinodoksyrubicyna była podawana w stężeniu 50 nmol/kg jako jedyny lek (Q6). Po drugim podaniu 50 nmol/kg rodnika Q() wszystkie szczury zdechły z oznakami ogólnego zatrucia. Po 5 tygodniach nowotwory w grupie kontrolnej nadal rozwijały się i mierzyły 17,84 ± 2,2 cm3. W drugim eksperymencie reżimy terapeutyczne złożone były z trzech podawań 25 nmol/kg Q6. Kiedy leczenie rozpoczęto, objętość nowotworów we wszystkich grupach była w zakresie 3,9-4,5 cm3. Po 5 tygodniach leczenia dawka 25 nmol/kg była jeszcze toksyczna i mogła jedynie spowodować zmniejszenie końcowej objętości nowotworu do 6,76±1,4 cm3 w porównaniu z 15,6±2,2 cm3 w przypadku zwierząt nie leczonych.
Legendy do rysunków dotyczących przykładu 18:
Figura 4. Doświadczenie I: objętość nowotworu u samców szczurów Copenhagen z przeszczepami szczurzego raka prostaty Dunning R-3327-H podczas leczenia polegającego na podaniach 50 nmol/kg. Linie pionowe oznaczają SEM. *p<0,05; **p<0,01 w porównaniu z grupą kontrolną przy nowym wielozakresowym teście Duncana. Leczenie zaznaczone strzałkami stosowano w dniach 1 i 8.
f Zwierzęta leczone za pomocą Qó jako jedynego leku zdechły w drugim tygodniu. Przedstawiono objętość nowotworów zarejestrowaną ósmego dnia.
Figura 5. Eksperyment II: Wpływ leczenia za pomocą 25 nmol/kg 2-pirolinodoksyrubicyny (Q6) na objętość nowotworu u szczurów z rakiem prostaty Dunning R-3327-H. Linie pionowe oznaczają SEM. *p<0,05; **p<0,01 w porównaniu z grupą kontrolną. Leczenie zaznaczone strzałkami zastosowano trzy razy, to znaczy w dniach 1, 8 i 29.
Figura 6. Eksperyment II. Wpływ leczenia za pomocą 25 nmol/kg 2-pirolinodoksyrubicyną(Q6) na ciężar ciała szczurów Copenhagen z rakiem prostaty Dunning R-3327-H. Linie pionowe oznaczają SEM. *p<0,05; **p<0,01 w porównaniu z grupą kontrolną. Leczenie zaznaczone strzałkami przeprowadzono 3-krotnie, to znaczy w dniach 1, 8 i 29.
187 230
Przykład 19
Badanie wpływu doksorubicyny (DOX) na rozwój ludzkiego raka jajnika OV-1063 u nagich myszy.
Linia komórek ludzkiego nabłonkowego raka jajnika OV-1063 pochodziła z przerzutowego brodawkowego gruczolakoraka torbielowatego jajnika 57-letniej kobiety (Horowitz i in. (1985) Oncology 42, 332-337). Dziesięć milionów komórek OV-1063 wstrzyknięto podskórnie trzem gołym myszom w celu spowodowania rozwoju nowotworów. Wycinki 1 mm3 tych nowotworów przeszczepiono sześćdziesięciu zwierzętom do badań powstrzymywania rozwoju in vivo. Wszystkie iniekcje były dokonywane dootrzewnie. Związki były rozpuszczone w 0,9% roztworze wodnym chlorku sodowego.
Myszy z przeciętnej wielkości nowotworami około 15 mm3 podzielono na grupy po dziewięć zwierząt i leczono je następująco siedem dni po przeszczepieniu nowotworu: grupa 1, roztwór soli; grupa 4, DOX 413 nmol/20 g zwierzęcia (MTD).
Wyniki: jak pokazano na fig. 7, leczenie za pomocą DOX podawanej w tej samej dawce 413 nmol/20 g (12 mg/kg, MTD, grupa 4) nie spowodowało znacznego wstrzymania rozwoju nowotworu u trzech zwierząt, które przeżyły do końca eksperymentu. Trzy zwierzęta zdechły piątego dnia, a sześć zwierząt zdechło dziewiątego dnia na skutek toksyczności.
187 230
Zmiany objętości estrogenowo niezależnych raków sutka myszy ΜΧΤ w KS-29 (Cyfry kursywą podaje przeżywające myszy w czasie pomiaru)
8000
7000
6000 5000
4000 3000 2000
1000 -
©—~
Kontrola
Q6 6x 1.25 nmol/20g Q6 15 x 0.5 nmol/20g Q6 14gL 6 x 1.25 nmo!/20g Qs 14gL 15 x 0.5 nmol/20g gL 2 x 3.5 nmol/20g gL 2 x 5.0 nmol/20g
DOX 520 nmol/20g
Objętość nowotworu
25
Dni od przeszczepu f ig . 1
187 230
Zmiany objętościowe estrogenowo niezależnych nowotworów ΜΧΤ w JS-35 (wybrane grupy)
Objętość nowotworu
Dni od przeszczepu fig. 2
187 230
Wpływ cytotoksycznych analogów LH-RH na przeżywanie myszy z estrogenowo niezależnymi rakami MXT liczba przeżywających myszy
y kontrola W + AW-1S2 e AN181 y + AH-181 fig. 3
187 230 objętość nowotworu
21000 18000 15000 12000 9000 6000 3000 0 —·— kontrola [D-Lys6]LH-RH 50 nmol/kg —Q6 14gL 50 nmol/kg 50 nmol/kg [D-Lys6]LH-RH 50 nmol/kg
tygodni leczenia fig. 4
187 230 objętość nowotworu (mm3)
tygodni leczenia fig. 5
187 230 ciężar zwierzęcia (g)
1 2 3 4 5 tygodni leczenia fig. 6
187 230
Hamowanie rozwoju heteroprzeszczepów ludzkiego raka jajników OV 1063 u gołych myszy przez cytotoksyczny analog LH-RH zawierający doksorubicynę (Q!14gL, i przez doksorubicynę (QJ objętość nowotworu
* p<.05 , “ P < ·θΊ
MTD; maksymalna tolerowana dawka f lg. 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (34)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze:
    Ql4-O-R-P (I) gdzie Q 4 oznacza podstawione w pozycji 14 ugrupowanie Q o wzorze ogólnym (II) ,
    R oznacza pojedyncze wiązanie lub -C(O)-(CH2) n-C(O)-, zaś n = 0-7,
    R' jest wybrane z grupy zawierającej NH2, aromatyczny lub uwodorniony 5 lub 6 członowy związek heterocykliczny posiadający co najmniej jeden azot w pierścieniu i taki związek heterocykliczny, który posiada ugrupowanie butadienowe związane z sąsiednimi atomami węgla wymienionego pierścienia z utworzeniem układu dwucyklicznego, a
    P oznacza H, pod warunkiem, że kiedy R' oznacza NH2, wówczas R-P jest inne niż H, a kiedy R-P oznacza H, wówczas R' jest inne niż NH2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, gdzie -R-P oznacza -H, a R' ma znaczenie inne niż NH2.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza pirolidyno-1-il.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza izoindolino-2-il.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza 3-pirolino-1-il.
  6. 6. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza 3-pirolidono-1-il.
  7. 7. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza 2-pirolino-1-il.
  8. 8. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza 3-piperydono-1-il.
  9. 9. Związek według zastrz. 2, gdzie -R' oznacza 1,3-czterohydropirydyno-1-il.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrz. 1.
  11. 11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaka.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku.
    187 230
    Doksorubicyną (DOX) jest obecnie najszerzej stosowanym i bardzo silnym środkiem antyrakowym. Jednakże niektóre nowotwory nie reagują na nią wcale, a ponadto jej zastosowanie jest ograniczone przez odporność wielolekową (MDR) i kardiotoksyczność jak również neuropenię, które są wywoływane przez stałe leczenie. W celu przezwyciężenia tych wad i w celu dalszego wykorzystywania olbrzymich możliwości antyrakowych właściwych strukturze antybiotyków antracyklinowych opisano tysiące syntetycznych pochodnych, łącznie z ich nakierowanymi analogami związanymi z różnymi makro cząsteczkami nośnymi.
    Większość historii DOK oraz jej analogów opisano w Adriamycin, David W. Henry, ACS Symposium Series, nr 30, Cancer Chemotherapy, American Chemical Society, s. 15-57 (1976) oraz w książce Doxorubicin, Federico Arcamone, Academic Press, (1981).
    Silnie aktywna, alkilująca, pozbawiona odporności skrośnej 3'-deamino-3'-(3-cyjano4-morfolinylo)-DOX i jej pochodne, które mają działanie przeciwnowotworowe, opisane są w patencie USA nr 4.464.529 (Mosher i inni) z 7 sierpnia 1984. Synteza i ocena biologiczna tych Intensywnie Silnych Antracyklin Morfolinowych opisane są również w J. Med. Chem. 1984,27, 638-645.
    W Proc. Nati. Acad. Sd. USA wol. 88, s. 4845-4849, czerwiec 1991, Gao i inni. opisują alkilowanie za pośrednictwem formaldehydu sekwencji DNA pochodną daunorubicyny.
    Antracyklinowe analogi niosące utajone podstawniki alkilacji opisano w J. Med. Chem. 35,3208-3214 (1992).
    Użycie związku α, ω-dwujodowego do alkilowania azotu daunosaminy w DOX i przez to tworzenia nowej morfolinylowej pochodnej DOX opisano w patencie europejskim EP 434 960, zgłoszonym przez Pharmacia Carlo Erba 12 grudnia 1989.
    N-trójfIuoroacetyloadriamycyno14-O-hemiglutarynian i -hemiadypinian opisano jako analogi \'-trójiluoroacctyloadriamycyno!';-C)-waileraaniaaiu (AD-32) o lepszej rozpuszczalności w wodzie w patencie USA nr 4.299.822 (Israel i inni), 10 listopada 1981.
    Horton i Priebe (J. Antibiotics, XXXVI, 1211-1215.) opisują kilka 14-O-estrów różnych analogów antracykliny bez żadnych dramatycznych zmian działania antyrakowego w porównaniu z macierzystymi analogami 14-OH.
    W dziedzinie opracowywania nakierowanych czynników chemoterapeutycznych myśli się o następujących zadaniach:
    1. Stabilne połączenie pomiędzy cząsteczką nośną a czynnikiem chemoterapeutycznym aż do osiągnięcia celu.
    2. Utrzymywane właściwości biologiczne cząsteczki nośnika w produkcie sprzężenia, na przykład utrzymywane właściwości wiązania.
    3. Utrzymywana aktywność farmakologiczna czynnika chemoterapeutycznego w produkcie sprzężenia, np. utrzymywana aktywność cytotoksyczną.
    4. W wyniku sprzężenia produkcja analogów o intensywniejszej aktywności i/lub mniejszej toksyczności obwodowej względem części cząsteczek nie uczestniczących w sprzężeniu.
    Sprzężenie DOX przez utlenienie NaIO4 daunosaminowej części cząsteczki DOX, po którym następuje alkilowanie redukcyjne wykorzystujące aminę pierwszorzędową cząsteczki nośnika, opisano w opisie patentowym USA nr 4.263.279 (Sela i inni), 21 kwietnia 1981.
    Element dystansujący z kwasu cis-akonitynowego został użyty do połączenia azotu z daunosaminy z makromolekularnymi nośnikami z wiązaniem wrażliwym na pH, jak opisano w Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981 102, 1048-1054.
    Tworzenie wiązań estrowych i połączeń C-N pomiędzy 14-bromodaunorubicyną a proteinami lub kwasami poli-L-aminowymi opisane zostało przez Zunino i innych (1981) Tumori 67, 521-524 oraz (1984) Eur. J. Cancer Glin. Oncol. 20, 421-425.
    Morfolino-DOX (silnie aktywny modyfikowany daunosaminą analog DOX) była sprzęgana z przeciwciałem przez podlegające hydrolizie (lizosomotrop, wrażliwy na pH) wiązanie hydrazonowe z wykorzystaniem funkcji C-13 okso czynnika cytotoksycznego, jak opisano w Bioconjugate Chemistry 1990 1(5), 325-330.
    Czułość wiązania karboksamidowego pozostałości leucynowej na rozkład enzymatyczny była z powodzeniem wykorzystywana w produktach sprzężenia DOX zawierających pep4
    187 230 tyd ramienia dystansującego, korzystnie Ala-Leu-Ala-Leu, gdzie zakończenie karboksy Leu acyluje azot daunosaminy w DOX, a zakończenie Ala jest dołączone do nośnika poprzez element dystansujący z kwasu dwukarboksylowego, jak opisano w Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 79, 626-629.
    Azot daunosaminy w DOX był acylowany przez element dystansujący z kwasu glutarowego i łączony z analogami LH-RH z poważną stratą aktywności cytotoksycznej, jak opisano w Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992 89, 972-976.
    Dalsze publikacje związane ze stosowaniem związków według przedmiotowego wynalazku do leczenia różnych nowotworów u ludzi:
    1. Schally i inni (1996), Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives, wyd. Filicori, M. & Flamigni, C. (Parthenon,Camfonh, U.K.), s. 33-44.
    2. Nagy i inni (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 93, 7269-7273.
    3. Yano i inni (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 7090-7094.
    4. Rekasi i inni (1993) Endocrinology 132(5) 1991-2000.
    5. Srkalovic i inni (1990) Cancer Res. 50, 1841-1846.
    6. Emons i inni (1993) Cancer Res. 53, 5439-5446.
    7. Emons i inni (1993) Journal of Clin. Endocrin. and Metabol. 77(6) 1458.
    8. Schally, A. V. (1988) Oncological applications of somatostatin analogs. Cancer Res. 48, 6977-6985.
    9. Schally i inni (1994) International Journal of Pancreatology 16, 277-280.
    10. Srkalovic i inni (1990) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70(3), 661-669. 4 Pinski i inni (1994) Int. J. Cancer 57, 574-580.
    11. Radulovic i inni (1992)-Cancer Letters 62, 263-271.
  12. 12. Qin i inni (1995) Int. J. Cancer 60, 694-700.
  13. 13. Radulovic i inni (1992) P.S.E.B.M. 200, 394-401.
  14. 14. Radulovic i inni (1994) Acta Oncologica 33(6) 693-701.
  15. 15. Pinski i inni (1993) Cancer Letters 71, 189-196.
  16. 16. O'Byrne i inni (1994) Eur. J. of Cancer 30A(11) 1682- 1687.
  17. 17. Pinski i inni (1994) Br. J. of Cancer 70, 886-892.
  18. 18. Pinski i inni (1994) Cancer Res. 54, 5895-5901.
  19. 19. Pinski i inni (1996) Int. J. Cancer 65, 870-874.
  20. 20. Banks i inni (1992) Anticancer Drugs. 3, 519-523.
  21. 21. Reubi and Kvols (1992) Cancer Res. 52, 6074-6078.
  22. 22. Schally i inni (1994) International Journal of Pancreatology 16, 277-280.
  23. 23. Halmos i inni (1995) Cancer Res. 55, 280-287.
  24. 24. Halmos i inni (1994) Cancer Letters 85, 111-118.
  25. 25. Qin i inni (1994) J. Cancer Res. Glin. Oncol. 120, 519-528
  26. 26. Qin i inni (1994) Cancer Res. 54, 1035-1041.
  27. 27. Qin i inni (1995) Int. J. Cancer 63, 257-262.
  28. 28. Reile i inni (1994) The Prostate 25, 29-38.
  29. 29. Pinski i inni (1994) Int. J. Cancer 57, 574-580.
  30. 30. Radulovic i inni (1992) P.S.E.S.M. 200, 394-401.
  31. 31. Radulovic i inni (1994) Acta Oncologica 33(6) 693-701.
  32. 32. Pinski i inni (1993) Cancer Letters 71, 189-196.
  33. 33. Pinski i inni (1994) Br. J. of Cancer 70, 886-892.
  34. 34. Pinski i inni (1994) Cancer Res. 54, 5895-5901.
    Niniejsze zgłoszenie nawiązuje do wszystkich tych publikacji.
    Modyfikowane daunosaminą analogi DOX przedstawione w tym wynalazku zostały opracowane w trakcie poszukiwania nowych, silnie aktywnych, nie mających odporności skrośnej analogów DOX nadających się do tworzenia kowalentnych produktów sprzężenia z nośnikami peptydowymi.
    Tworzenie stabilnych, kowalentnie związanych produktów sprzężenia z utrzymanymi w pełni aktywnościami biologicznymi swych składników otrzymane były przez zastosowanie elementu dystansującego z kwasu dwukarboksylowego, takiego jak kwas glutarowy. Jedna
    187 230 grupa karboksylowa takiego elementu dystansującego tworzy wiązanie estrowe z grupą 14-OH w DOX lub DM-DOX, a inna grupa karboksylowa elementu dystansującego tworzy wiązanie karboksyamidowe z dobrze wybraną swobodną grupą aminową nośnika peptydowego.
    Związki według niniejszego wynalazku są reprezentowane przez ogólny wzór
    Qm-O-R-P (I) gdzie Q14 oznacza podstawione w pozycji 14 ugrupowanie Q o wzorze ogólnym
    R oznacza pojedyncze wiązanie lub -C(O)-(CH2)n-C(O)-, zaś n = 0-7,
    R'jest wybrane z grupy zawierającej NH2, aromatyczny lub uwodorniony 5 lub 6 członowy związek heterocykliczny posiadający co najmniej jeden azot w pierścieniu i taki związek heterocykliczny, który posiada ugrupowanie butadienowe związane z sąsiednimi atomami węgla wymienionego pierścienia z utworzeniem układu dwucyklicznego, a
    P oznacza H, pod warunkiem, że kiedy R1 oznacza NH2, wówczas R-P jest inne niż H, a kiedy R-P oznacza H, wówczas R1 jest inne niż NH2.
    W trakcie tych prac wykorzystywano reakcję syntezy częściowo nasyconych cząstek heterocyklicznych z sąsiadujących i dysjunktywnych cząstek, to znaczy α,β - lub α,γ-hydroksyamin pierwszorzędowych. Szczególne zastosowanie w niniejszym wynalazku miało tworzenie cząstek 2-pirolinylu i 1,3-czterohydropirydynylu na cukrze daunosaminowym. Jednakże reakcja ta ma szersze zastosowanie. 5 i 6-członowe częściowo nasycone cząstki heterocykliczne mogą powstawać wtedy, gdy sąsiadująca lub dysjunktywna hydroksyamina reaguje z halopodstawionym aldehydem posiadającym 2 lub 3 cząstki pomiędzy węglem aldehydowym a atomem węgla posiadającym grupę halo. Cząstki te wszystkie mogą być metylenem, albo też może chodzić o heteroatom, taki jak tlen. Reakcja ta przebiega w trzech etapach. Bardzo duży nadmiar haloaldehydu reaguje z solą kwasu z hydroksyamina korzystnie w polarnie obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Powstaje w ten sposób
    5- członowy pierścień oksazolidynowy (albo 6-członowy pierścień 1,3-czterohydrooksazynowy) przez kondensację grupy aldehydowej z grupami hydroksylową i aminową. Produkt ten jest traktowany organiczną zasadą, korzystnie trzeciorzędową aminą, przy czym elementy kwasu chlorowcowodorowego są eliminowane pomiędzy cząstką halo poprzedniego haloaldehydu a grupą aminy drugorzędowej oksazolidyny lub pierścieniem 1,3-czterohydrooksazynowego, by utworzyć stopioną strukturę pierścieniową przez dodanie pierścienia 5 lub
    6- czlonowego. Zasada ta jest następnie zobojętniania słabym kwasem, korzystnie kwasem organicznym, takim jak lodowaty kwas octowy. Potraktowanie wodnym roztworem kwasu, korzystnie organicznego, otwiera oskazolidynową lub 1,3-czterohydrooksazynową część stopionego pierścienia. Dla fachowców będzie zrozumiałe, że zależnie od wyjściowego aldehydu końcowy pierścień zawierający azot może zawierać co najmniej jeden dodatkowy atom hetero, jak wspomniano powyżej. Ogólną reakcję można przedstawić jak następuje:
    187 230
    -c-z-cI ι
    OH NH/ X’
    H O CH2 \ U /
    C-{CH2-Y) (III) (duży nadmiar) w rozpuszczalniku, bezwodny rozpuszczalnik aprotonowy
    -C-Z-C(IV)
    O NH CH2-X' zasada (trzeciorzędowa bezwodna amina) \ / /-->
    CH-(CH2-Y)
    -C-Z-C- (V)
    I I )
    O N---CH2 H2O + kwas \ / / ------>
    CH-(CH2-Y)
    -C-Z-C! I
    HO N / \
    CH CH2
    W / (CH-Y) (VI)
    Gdzie X' oznacza halo, odpowiednio bromo lub jodo, korzystnie jodo,
    Y oznacza CH2, OCH2, CH2-CH2,
    Z oznacza nic lub CH2.
    Kiedy Z jest nic, cząstka aldehydowa tworzy 5-członowy pierścień oksazolidynowy jako pierwszy etap reakcji. Kiedy Z jest CH2, cząstka aldehydowa tworzy 6-członowy pierścień 1,3-czterohydrooksazynowy.
    Figura 1 jest wykresem zmian estrogenowo niezależnych raków sutka myszy MXT dla różnych poziomów dawkowania pewnego związku według przedmiotowego wynalazku oraz DOX.
    Figura 2 jest wykresem zmian estrogenowo niezależnych raków sutka myszy MXT dla różnych poziomów dawkowania pewnego związku według przedmiotowego wynalazku, związku według stanu techniki, DOX i substancji kontrolnej.
    187 230
    Figura 3 przedstawia wykres wpływu związków według wynalazku na przeżycie myszy z estrogenowo niezależnymi rakami sutka myszy MXT.
    Figura 4 jest wykresem objętości nowotworu u samców szczurów Copenhagen z przeszczepami raka prostaty Dunning R-3327-H w trakcie leczenia substancją agonistyczną według stanu techniki i pewnym związkiem według przedmiotowego wynalazku.
    Figura 5 jest wykresem pokazującym wpływ leczenia pewnym związkiem według przedmiotowego wynalazku na objętość nowotworu u szczurów z rakiem prostaty Dunning R-3327-H.
    Figura 6 jest wykresem pokazującym wpływ leczenia pewnym związkiem według przedmiotowego wynalazku na ciężar ciała szczurów Copenhagen mających raka prostaty Dunning R-3327-H.
    Figura 7 jest wykresem pokazującym wstrzymanie wzrostu nowotworu uzyskane przez leczenie DOX.
    Cząstka Q, gdy jest podstawiona w pozycji R' pewnymi korzystnymi grupami, ma oznaczenia podcząstki Q'-Qs, z czego Q2-Qs są nowymi cząstkami cytotoksycznymi.
    R' ma korzystne wartości prowadzące do pożądanych cząstek Qx podanych w nawiasach, jak następuje: NH2(Qi), pirolidyno-1-il (Q2), izoindolino-2-il (Q3), 3-pirolino-1-il (Q4), 3-pirolidono-1-il (Q5), 2-pirolino-1-il (Qó), 3-'piperydono-1-il (Q7) lub 1,3-czterohydropirydyno-1-il (Qg).
    Jeśli zatem R-P jest H, a -R' jest -NH2, Qi jest DOX, jeśli R-P jest H, a -R' jest pirolidyno-l-ilem, Q2 jest 3'-deamino-3'-(pirolidyno-1-ilo)doksorubicyną (Q2); jeśli R-P jest H, a -R' jest izoindolino-2-ilem, Q3 jest 3'-deamino-3'-(izoindolino-2-ilo)-doksorubicyną (Q3), jeśli R-P jest H, a -R' jest 3-pilolino-l-ilem, Q.; jest 3'-deamino-3'-(3-pirolino-1-ilo)doksyrubicyną (Qą); jeśli R-P jest H a -R'jest 3-pirolidono-1-ilem, Q5 jest 3'-deamino-3'-(3pirolidono-1-ilo)-doksyrubicyną (Q5); jeśli R-P jest H, a -R' jest 2- pirolino-1-ilem, Qć jest 3'-deamino-3'-(2-pirolino-1-ilo)-doksyrubicyną (Qó); jeśli R-P jest H, a -R' jest 3-piperydono-1-ilem, Q7 jest 3'-deamino-3'-(3-piperydono-1-ilo)-doksyrubicyną (Q7); jeśli R-P jest H, a -R' jest 1,3-czterohydropirydyno-1-ilem, Q8 jest 3'-deamino-3'-(1,3-czterohydropirydyno-1 -ilo)-doksorubicyną (Q8).
    Związki zawierające azot daunosaminy w pięcioczłonowym pierścieniu o funkcji alkilującej są 10-50 razy bardziej aktywne in vitro niż ich homologowe odpowiedniki zawierające azot daunosaminy w sześcioczłonowym pierścieniu. (Takie pary są Q3 i Q7 oraz Q6 i Q8.)
    W korzystnych przykładach realizacji wynalazku -R-P oznacza -H, a R' ma znaczenie inne niż NH2. Korzystnie -R' oznacza pirolidyno-1-il, izoindolino-2-il, 3-pirolino-1-il, 3-pirolidono-1-il, 2-pirolino-1-il, 3-piperydono-1-il, albo 1,3-czterohydropirydyno-1-il.
    W procesie tworzenia częściowo nasyconego heterocyklicznego pierścienia z azotem sąsiadującej lub dysjunktywnej, to znaczy α,β- lub α,γ-hydroksyaminy pierwszy stopień reakcji jest przeprowadzany w bezwodnym obojętnym organicznym polarnym (aprotonowym) rozpuszczalniku niehydroksylowym, odpowiednio w dwumetyloformamidzie z zastosowaniem znacznego nadmiaru, odpowiednio 30-krotnego nadmiaru halo-aldehydu, przy czym szczególnie skuteczny jest 4-jodobutyraldehyd i 5-jodowaleraldehyd. Wynalazek nie ogranicza się jednak do nich, a zamiast jodo mogą być stosowane bromo. Reakcja ta, jak również następne etapy, mogą być przeprowadzane przy temperaturze otoczenia.
    Etap zasadowania jest przeprowadzany z nadmiarem, odpowiednio 2-4-krotnym nadmiarem zasady organicznej. Odpowiednie do tego celu są aminy trzeciorzędowe, takie jak trójalkiloaminy.
    Utworzony w ten sposób pierścień dwucykliczny jest otwierany w celu uwolnienia sąsiadującej lub dysjunktywnej grupy hydroksylowej przez traktowanie kwasem organicznym w obecności wody. Można zastosować rozcieńczony wodny roztwór kwasu trójfluorooctowego, odpowiednio w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl. Produkt ten jest oczyszczany przez usuwanie składników lotnycń pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowanie heksanem nadmiaru halozwiązku i oczyszczanie pozostałości na HPLC.
    187 230
    Użyte skróty są następujące:
    A2Bu: kwas dwuaminomasłowy A2Pr: kwas dwuaminopropionowy Reagent BOP: sześciofluorofosforan benzotrójazolo-1 -iloksytris(dwumetyloamino)fosfoniowy DIPEA: N,N-dwuizopropyloetyloaminowy DM-DOX: doksorubicyna modyfikowana daunosaminą DMF: N,N-dwumetyloformamid DMTac: kwas 5,5-dwumetylo-tiazolidyno-4-karboksylowy DOX: doksorubicyna Fmoc: 9-fluoroenylometylooksykarbonyl git: -C (O) -CH2-CH2-CH2-C(O) -, glutaryl Glt2O: bezwodnik glutarynowy HOBt: 1 -hydroksybenzotriazol HO-glt-OH: kwas glutarynowy HOSu: N-hydroksybursztynoimid HPLC: chromatografia cieczowa o dużej skuteczności TFA: kwas trój fluorooctowy Tac: kwas tiazolidyno-4-karboksylowy Tpi: kwas 2,3,4,9-czterohydro-lH-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylowy
    Do monitorowania reakcji chemicznych i kontrolowania czystości związków według niniejszego wynalazku stosowano system analityczny HPLC Beckmana wyposażony w detektor z polem złożonym ze 168 diod i oprogramowanie chromatograficzne System Gold (Beckman). Użyta kolumna była Dynamax C-18 (250x4,6 mm; wielkość porów 300 A; wielkość cząstek: 12 pm). System rozpuszczalnika złożony był z dwóch składników: (i) 0,1% TFA w wodzie oraz (ii) 0,1% TFA w 70% wodnym roztworze acetonitrylu i użyty w trybie liniowego gradientu ze wzrostem 1% (ii) na 1 minutę w celu monitorowania reakcji chemicznych. Do kontroli czystości zastosowano system w trybie izokratycznym.
    Do izolowania i oczyszczania związków według niniejszego wynalazku zastosowano semipreparatywny system HPLC Beckman model 342. Kolumna była Aąuapore Octyl (250x10 mm, wielkość porów: 300 A; wielkość cząstek: 15 pm). System rozpuszczalnika był taki sam jak opisano dla analitycznego systemu HPLC powyżej.
    Do oznaczania struktury pochodnych doksorubicyny zastosowano spektrometr Bruker ARK300 NMR (częstotliwość 1H 300 MHz, częstotliwość 13C 75MHz) i spektrometr masowy Fin-nigan-MAT TSQ 7000 pracujący w trybie elektrorozpylania.
    Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku jako składnik aktywny oraz jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    Związki według wynalazku są często podawane w postaci farmaceutycznie możliwych do zaakceptowania, nietoksycznych soli, takich jak sole addycyjne z kwasami. Przykładami takich soli addycyjnych z kwasami są chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, fumarynian, glikonian, taninian, maleinian, octan, trójfluorooctan, cytrynian, benzoesan, bursztynian, alginian, embonian, jablczan, askorbinian, winian itp. Jeżeli składnik aktywny ma być podawany w postaci tabletki, wówczas tabletka ta może zawierać farmaceutycznie możliwy do przyjęcia rozcieńczalnik, który zawiera spoiwo, takie jak tragakant, skrobię zbożową lub żelatynę, czynnik dezintegrujący, taki jak kwas alginowy oraz czynnik smarujący, taki jak stearynian magnezu.
    Jeżeli pożądane jest podawanie w postaci cieczy, wówczas jako część rozpuszczalnika możliwego farmaceutycznie do zaakceptowania może być używany środek słodzący i/lub zapachowy, przy czym możliwe jest podawanie dożylne w izotonicznym roztworze soli, fosforanowych roztworach buforowych itp.
    Kompozycje farmaceutyczne będą zwykle zawierać związek w połączeniu z konwencjonalnym nośnikiem możliwym farmaceutycznie do zaakceptowania. Zwykle dawka będzie od około 1 do około 100 pg związku na kilogram ciężaru ciała żywiciela przy podawaniu dożylnym; dawki doustne będą znacznie większe. Ogólnie leczenie pacjentów tymi związkami
    187 230 jest zasadniczo przeprowadzane w taki sam sposób jak leczenie kliniczne przy użyciu innych analogów doksorubicyny.
PL96326865A 1995-11-27 1996-11-14 Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku PL187230B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/562,652 US5843903A (en) 1995-11-27 1995-11-27 Targeted cytotoxic anthracycline analogs
PCT/EP1996/005029 WO1997019954A1 (en) 1995-11-27 1996-11-14 Targeted cytotoxic anthracycline analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326865A1 PL326865A1 (en) 1998-10-26
PL187230B1 true PL187230B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=24247176

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326865A PL187230B1 (pl) 1995-11-27 1996-11-14 Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku
PL358737A PL191781B1 (pl) 1995-11-27 1996-11-14 Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku
PL96358646A PL188786B1 (pl) 1995-11-27 1996-11-14 Sposób przekształcania azotu pierwszorzędowej grupy aminowej

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358737A PL191781B1 (pl) 1995-11-27 1996-11-14 Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku
PL96358646A PL188786B1 (pl) 1995-11-27 1996-11-14 Sposób przekształcania azotu pierwszorzędowej grupy aminowej

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5843903A (pl)
EP (2) EP0863917B1 (pl)
JP (2) JP3987575B2 (pl)
KR (2) KR100445754B1 (pl)
CN (2) CN1166597C (pl)
AT (2) ATE401305T1 (pl)
AU (1) AU709539B2 (pl)
BR (1) BR9611647B1 (pl)
CA (2) CA2471775C (pl)
CZ (1) CZ297297B6 (pl)
DE (2) DE69637604D1 (pl)
DK (2) DK1384710T3 (pl)
EA (1) EA001372B1 (pl)
ES (2) ES2310222T3 (pl)
HK (2) HK1017363A1 (pl)
HU (1) HU229870B1 (pl)
IL (3) IL119691A (pl)
IS (2) IS2178B (pl)
MX (1) MX9804119A (pl)
NO (2) NO324035B1 (pl)
NZ (1) NZ322054A (pl)
PL (3) PL187230B1 (pl)
PT (2) PT863917E (pl)
SK (2) SK284672B6 (pl)
UA (1) UA67722C2 (pl)
WO (1) WO1997019954A1 (pl)
ZA (1) ZA969709B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576239B1 (en) 1996-09-10 2003-06-10 The Burnham Institute Angiogenic homing molecules and conjugates derived therefrom
US6180084B1 (en) 1998-08-25 2001-01-30 The Burnham Institute NGR receptor and methods of identifying tumor homing molecules that home to angiogenic vasculature using same
GB9814527D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Cyclacel Ltd Delivery system
EP1958961A3 (en) 1998-11-13 2008-09-03 Cyclacel Limited Transport Vectors
FR2786397B1 (fr) * 1998-11-30 2003-01-10 Synt Em Vecteurs peptidiques de substances a travers la barriere hematoencephalique pour etre utilises dans le diagnostic ou la therapie d'une affection du snc
FR2786398B1 (fr) * 1998-11-30 2002-12-27 Synt Em Composition pharmaceutique anti-cancereuse et anti-chimioresistance comprenant un agent anticancereux et au moins un peptide
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6528481B1 (en) 1999-02-16 2003-03-04 The Burnam Institute NG2/HM proteoglycan-binding peptides that home to angiogenic vasculature and related methods
US6380161B1 (en) 1999-06-21 2002-04-30 Inkine Pharmaceutical Company, Inc. Compositions for treating chemotherapy-resistant tumor cells and targeted chemotherapy compositions
AU1374601A (en) * 1999-11-12 2001-05-30 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors
NZ518764A (en) 1999-12-29 2004-02-27 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
AU4267700A (en) * 2000-01-13 2001-07-19 Academia Sinica Application of somatostatin analogs to specific delivery of anti-tumor drugs into tumor cells
JP2004517034A (ja) * 2000-04-26 2004-06-10 バイオシンセマ インコーポレーテッド （神経）ペプチド結合ｒｇｄ（ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ）
US7452964B2 (en) 2001-09-07 2008-11-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues
US20040170955A1 (en) 2000-09-08 2004-09-02 Wadih Arap Human and mouse targeting peptides identified by phage display
US7420030B2 (en) 2000-09-08 2008-09-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer
KR100420007B1 (ko) * 2001-04-25 2004-03-02 노영쇠 안트라사이클린 유도체 및 이를 포함하는 항암제
KR20040047846A (ko) * 2001-09-21 2004-06-05 더 어드미니스트레이터 오브 더 튜레인 에듀케이셔널 펀드 진단 또는 치료용 소마토스타틴 또는 봄베신 유사체콘쥬게이트 및 이들의 용도
EP1531846A4 (en) * 2002-02-27 2006-04-19 Us Gov Health & Human Serv Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use
DE60331049D1 (de) 2002-03-01 2010-03-11 Univ Tulane Konjugate von zytotoxischen mitteln und biologisch aktiven peptiden
US7544767B2 (en) 2002-04-05 2009-06-09 Burnham Institute For Medical Research HMGN2 peptides and related molecules that selectively home to tumor blood vessels and tumor cells
BR0306685A (pt) * 2002-05-21 2005-04-26 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Composição farmacêutica contendo grelina
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
NZ536308A (en) 2002-05-24 2009-01-31 Angiotech Int Ag Compositions and methods for coating medical implants
KR20050084599A (ko) 2002-09-26 2005-08-26 안지오테크 인터내셔날 아게 혈관주위 랩
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20040202666A1 (en) * 2003-01-24 2004-10-14 Immunomedics, Inc. Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates
US20050043215A1 (en) 2003-02-19 2005-02-24 Tamara Minko Complex drug delivery composition and method for treating cancer
US8709998B2 (en) * 2003-04-22 2014-04-29 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide vectors
AU2007221964B2 (en) * 2003-04-22 2008-12-11 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide vectors
US7097993B2 (en) 2003-06-25 2006-08-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for identifying an agent that modulates type 1 phosphatidylinositol phosphate kinase isoform β661 activity
WO2005086951A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
US20070060534A1 (en) * 2005-06-30 2007-03-15 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anthracycline analogs
JP5340155B2 (ja) * 2006-09-06 2013-11-13 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 細胞結合分子を有するジソラゾールのコンジュゲート及びそれらの誘導体、新規ジソラゾール誘導体、それらの製法ならびに使用
EP1900742A1 (en) 2006-09-07 2008-03-19 AEterna Zentaris GmbH Conjugates of disorazoles and their derivatives with cell-binding molecules, novel disorazole derivatives, processes of manufacturing and uses thereof
WO2008100591A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 The General Hospital Corporation Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature
WO2009099741A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
JP5647971B2 (ja) * 2008-04-11 2015-01-07 天津和美生物技▲術▼有限公司Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ 高活性アントラサイクリン系抗生物質の誘導体、該誘導体の製造及び応用
US9115165B2 (en) * 2008-04-11 2015-08-25 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Tetracyclic anthraquinone antibiotic derivatives with high activity, process for preparing the same and use thereof
AU2009270988A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Genentech, Inc. Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds
WO2010096175A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Ipsen Pharma S.A.S. Cytotoxic conjugates having neuropeptide y receptor binding compound
CN102050856B (zh) * 2009-11-03 2014-04-30 天津和美生物技术有限公司 具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制备和应用
MX2013005972A (es) 2010-12-02 2013-08-09 Nerviano Medical Sciences Srl Proceso para la preparacion de derivados de morfolinil antraciclina.
CN105198966B (zh) * 2014-06-26 2019-06-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途
JP6602834B2 (ja) * 2014-06-30 2019-11-06 ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッド 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤
EP3045540A1 (en) 2015-01-19 2016-07-20 Æterna Zentaris GmbH Enzymatic process for the regioselective manufacturing of N-Fmoc-doxorubicin-14-O-dicarboxylic acid mono esters
US11160871B2 (en) 2015-10-28 2021-11-02 Tarveda Therapeutics, Inc. SSTR-targeted conjugates and particles and formulations thereof
US10450340B2 (en) 2017-02-16 2019-10-22 Monopar Therapeutics Inc. 3′-deamino-3′-(2″-pyrroline-1″-yl)-5-imino-13-deoxyanthracyclines and methods of preparation
WO2021068051A1 (en) * 2018-11-13 2021-04-15 Provincial Health Services Authority Radiolabeled bombesin-derived compounds for in vivo imaging of gastrin-releasing peptide receptor (grpr) and treatment of grpr-related disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725350A (en) * 1972-04-26 1973-04-03 Commercial Soluents Corp Polymeric substances comprising the reaction product of melamine, aldehyde and oxazolidines
US4299822A (en) * 1980-06-09 1981-11-10 Sidney Farber Cancer Institute, Inc. N-Trifluoroacetyladriamycin-14-O-hemiglutarate and -hemiadipate and therapeutic compositions containing same
US4464529A (en) * 1982-07-20 1984-08-07 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
FI102355B (fi) * 1988-02-11 1998-11-30 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjug aattien valmistamiseksi
US5217955A (en) * 1989-09-15 1993-06-08 Biomeasure, Inc. Treatment of cancer with peptide analog of bombesin, grp, litorin or neuromedin
ATE143023T1 (de) * 1989-12-19 1996-10-15 Pharmacia Spa Chirale 1,5-diiodo-2-methoxy oder benzyloxy zwischenprodukte
US5304687A (en) * 1989-12-19 1994-04-19 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
ATE127476T1 (de) * 1990-04-06 1995-09-15 Univ Tulane Lhrh-analoge.
DE69110519T2 (de) * 1990-04-06 1995-11-30 Univ Tulane Somatostatinanaloge.
JP3169425B2 (ja) * 1992-03-27 2001-05-28 三共株式会社 アジドペンタンサイクリトール
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007045845A (ja) 2007-02-22
DK0863917T3 (da) 2004-01-19
EP0863917A1 (en) 1998-09-16
CZ297297B6 (cs) 2006-11-15
ES2205067T3 (es) 2004-05-01
AU709539B2 (en) 1999-09-02
EP1384710A1 (en) 2004-01-28
KR19990071672A (ko) 1999-09-27
BR9611647A (pt) 1999-02-23
HK1017363A1 (en) 1999-11-19
JP2000502055A (ja) 2000-02-22
CA2471775C (en) 2008-01-29
EP1384710B1 (en) 2008-07-16
CA2238574A1 (en) 1997-06-05
IS4734A (is) 1998-05-05
KR20040037176A (ko) 2004-05-04
DE69630233T2 (de) 2004-08-05
ATE251179T1 (de) 2003-10-15
HK1052920B (zh) 2005-03-04
SK284672B6 (sk) 2005-08-04
DE69630233D1 (de) 2003-11-06
NO324035B1 (no) 2007-07-30
IL134685A (en) 2002-12-01
ZA969709B (en) 1997-08-25
IL119691A (en) 2002-02-10
PL188786B1 (pl) 2005-04-29
NZ322054A (en) 1999-04-29
BR9611647B1 (pt) 2010-03-09
WO1997019954A1 (en) 1997-06-05
NO982252L (no) 1998-05-15
IS8567A (is) 2006-11-09
US6184374B1 (en) 2001-02-06
DE69637604D1 (de) 2008-08-28
ATE401305T1 (de) 2008-08-15
HUP9903771A3 (en) 2000-07-28
IS2178B (is) 2006-12-15
EA199800492A1 (ru) 1998-12-24
DK1384710T3 (da) 2008-11-17
HU229870B1 (en) 2014-10-28
JP4778405B2 (ja) 2011-09-21
CN1166597C (zh) 2004-09-15
PT863917E (pt) 2004-02-27
IL119691A0 (en) 1997-02-18
EA001372B1 (ru) 2001-02-26
US5843903A (en) 1998-12-01
KR100467899B1 (ko) 2005-01-24
MX9804119A (es) 1998-09-30
PT1384710E (pt) 2008-10-08
IS2634B (is) 2010-06-15
ES2310222T3 (es) 2009-01-01
KR100445754B1 (ko) 2004-12-08
CZ135798A3 (cs) 1998-10-14
SK284392B6 (sk) 2005-03-04
CA2471775A1 (en) 1997-06-05
SK62898A3 (en) 1999-06-11
PL326865A1 (en) 1998-10-26
HK1052920A1 (en) 2003-10-03
AU7572296A (en) 1997-06-19
NO982252D0 (no) 1998-05-15
UA67722C2 (en) 2004-07-15
EP0863917B1 (en) 2003-10-01
HUP9903771A2 (hu) 2000-02-28
CN1202903A (zh) 1998-12-23
PL191781B1 (pl) 2006-07-31
NO20051111L (no) 2005-03-01
CA2238574C (en) 2004-10-19
CN1405127A (zh) 2003-03-26
JP3987575B2 (ja) 2007-10-10
CN1137136C (zh) 2004-02-04
IL134685A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187230B1 (pl) Nowe związki antracyklinowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku
Nagy et al. Cytotoxic analogs of luteinizing hormone-releasing hormone containing doxorubicin or 2-pyrrolinodoxorubicin, a derivative 500-1000 times more potent.
EP3152223B1 (en) Mitomycin conjugate
EA000006B1 (ru) Производные полипирролкарбоксамидонафталина, способ их получения и их применение
EP1601686B1 (de) Protein-bindende doxorubicin-peptid-derivate
US4831038A (en) Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them
AU748507B2 (en) Novel synthetic reaction and targeted cytotoxic anthracycline analogs obtained thereby
CA2538829A1 (en) Ceratamines a and b, and analogues, syntheses and pharmaceutical compositions thereof
Post Design, synthesis, and biological evaluation of anthracycline-formaldehyde conjugates
UA76474C2 (en) Method for conversion of nitrogen of primary aminogroup - or --hydroxy of primary amine into nitrogen of monounsaturated compound
JPH03275695A (ja) 活性カルボキシル基を持つシアル酸関連化合物