[go: up one dir, main page]

NO326408B1 - Benzimidazoler, farmasoytisk preparat og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er tilknyttet en mikrogliaaktivering - Google Patents

Benzimidazoler, farmasoytisk preparat og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er tilknyttet en mikrogliaaktivering Download PDF

Info

Publication number
NO326408B1
NO326408B1 NO20023362A NO20023362A NO326408B1 NO 326408 B1 NO326408 B1 NO 326408B1 NO 20023362 A NO20023362 A NO 20023362A NO 20023362 A NO20023362 A NO 20023362A NO 326408 B1 NO326408 B1 NO 326408B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzimidazol
oxy
phenyl
methyl ester
acid methyl
Prior art date
Application number
NO20023362A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023362L (no
NO20023362D0 (no
Inventor
Wolfgang Halfbrodt
Joachim Kuhnke
Ursula Monning
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
Publication of NO20023362D0 publication Critical patent/NO20023362D0/no
Publication of NO20023362L publication Critical patent/NO20023362L/no
Publication of NO326408B1 publication Critical patent/NO326408B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår nye benzimidazolderivater og anvendelse av benzimidazolderivater for fremstilling av legemidler for behandling og profylakse av sykdommer som er til-knyttet en mikrogliaaktivering.
Nesten alle degenerative sykdommer i det sentrale nervesystem er forbundet med en kronisk betennelse. Et sentralt skritt ved betennelsesutviklingen er aktiveringen av mono-nukleære fagocytære celler, mikrogliaene. Dette finner sted f.eks.„ved.Alzheimers sykdom på grunn av senil plaque, ved Creutzfeldt-Jakobs på grunn av et prionprotein og ved iskemisk slaganfall på grunn av døde celler. Mikrogliaene kan holde seg i aktivert tilstand over et lengre tidsrom i løpet av hvilket de produserer og skiller ut. forskjellige betennelsesfaktorer, f.eks. reaktive oksygen/nitrogenmellomprodukter, proteaser, cytokiner, komplementfaktorer og neurotoksiner. Disse bevirker på sin side neuronal dysfunksjon og degenerering.
For en mulig behandling av neuroinflammasjon er hittil ikke-steroidale betennelseshemmere (COX II-inhibitorer) blitt beskrevet (McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L., McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A., Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau, B.A., Welsh, KA, Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C., Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), Cytokin-Modulatoren (McGeer, P.L., McGeer, E.G., Brain Res. Rev. 21:195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, P.L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F.C. og Feuerstein, G.Z., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999) og Komplement-Kaskaden-Inhibitoren (Chen.,
S., Frederickson, R.C.A., og Brunden, K.R., Neurobiol. Aging
(1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L., Drugs 55:739-746 (1998)). Disse stoffer hemmer syntesen eller virkningen av enkelte betennelsesfaktorer. Det hadde imidlertid vært ønskelig å ha stoffer som hemmer et tidligere trinn ved betennelsesutviklingen og dermed hindrer dannelsen eller virkningen av mange betennelsesfaktorer.
Oppfinnelsen angår benzimidazoler som er kjennetegnet ved generell formel:
hvori
R<1> betyr en fenyl-, naftyl-, fluorenyl-, indanyl-, pyridyl-, tienyl-, furyl-, indolyl- eller benzotienylgruppe som kan være substituert med inntil tre av de følgende substituenter uavhengig av hverandre: F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XCN, XSR<4>, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4', R4, hvorved to substituenter på R<1>, dersom de står i ortostilling til hverandre, kan være slik forbundet med hverandre at de sammen danner metandiylbisoksy, etan-1,2-diylbisoksy, propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl,
R2 har samme betydning som R<1>,
R3 betyr én eller to substituenter som uavhengig av hverandre kan være: hydrogen, F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XCN, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R4', XNHS02R<4> eller R<4>,
R4 og R<4>' betyr uavhengig av hverandre Ci-4-perf luor-alkyl, Ci^6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl, hvorved fenyl-gruppene kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3 eller C2FS,
R5 og R<5>' betyr uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, hvorved et karbonatom kan være utvekslet mot 0, S, SO, S02, NH, NCi_3-alkyl eller NCi_3-alkanoyl, C3_7-sykloalkyl-C0-3-alkyl, hvorved i en 5-leddet sykloalkylring et ringledd kan være et N eller et 0
og i en 6- eller 7-leddet sykloalkylring ett eller to ringledd kan være N og/eller 0, hvorved ringnitrogener eventuelt kari være substituert med Ci_3-alkyl eller Ci-3-alkanoyl, fenyl, fenyl-Ci~C4-alkyl, pyridyl, pyridyl-Ci-C4-alkyl eller imidazolyl-Ci-C4-alkyl,
hvorved alle tidligere nevnte alkylrester kan være substituert med inntil to substituenter av OH, 0Ci-3-alkyl, NH2, NHCi-3-alkyl, NHCi_3-alkanoyl, N (Ci-3-alkyl) 2, N (Ci-3-alkyl) (Cx-3-alkanoyl), COOH, C0NH2, C00Ci_3-alkyl og alle tidligere nevnte fenyl- og pyridylgrupper kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2Hs, N02, 0CH3, OC2H5, CF3, C2F5,
eller R<5> og R<5>' danner sammen med nitrogenatomet en 7-pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller piperazinring og kan være substituert med Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy-C0-2-alkyl, Ci_4-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl,
A betyr Ci-io-alkandiyl eller C2_i0-alkendiyl,
B betyr COOH, COOR<5>, C0NH2, C0NHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R5', CONHOH, CONHOR<5>, S02NH2, S02NHR<5>, S02NR<5>R<5>',
X betyr en binding,
Y betyr 0, NH, NR<4>, NS02R<4>,
hvorved de følgende forbindelser er utelukket: [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyremetylester, 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyremetylester, 4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreetylester, 5- [[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester, ■
6- [ [1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
5-[[1-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
5-[[1-[4-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5-[[1-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
5-[[1-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
5-[[1-[3-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5-[[1-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester.
De fysiologisk tolererbare salter kan dannes med uorganiske og organiske syrer, som f.eks. oksalsyre, melkesyre, sitronsyre, fumarsyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, fosfor-syre, HC1, HBr, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre. For dannelse av salter av syregrupper er også de uorganiske eller organiske baser egnet som er kjent for dannelse av fysiologisk tolererbare salter, som f.eks. alkalihydroksider, natrium- eller kaliumhydroksid, jordalkalihydroksider som kalsiumhydroksid, ammoniakk, aminer som etanolamin, dietanol-amin, trietanolamin, N-metylglukamin, tris-(hydroksymetyl)-metylamin.
Spesielt foretrukne er de følgende benzimidazoler: [(1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyreisopropylester, 3- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyremetylester, 2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyremetylester, 4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreisopropyl-ester,
5- [(1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyreisopropyl-ester,
6- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester, 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyreisopropyl-ester,
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, N-metoksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, N-(fenylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyremetylester, 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester,
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6- [ [1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre,
6-[[1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-t[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyreisopropylester,
6-[[1-(3-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy] - heksansyremetylester,
6-[[1-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[1-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre,
6- [ [2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester,
6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre,
6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre,
6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl] - oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-syremetylester,
6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-isopropylester,
6-[[5-[[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difehyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-t[5-[[(4Tklorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-t[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1,2-difenyl-5-[[[(4-trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]amino]-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-[[bis-(3-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[1,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
2- [2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]eddiksyre-metylester,
3- [2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]propan-syremetylester,
6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreetylester,
6- [ [4-acetyl-l- (4-metylfenyl) -2-f eny'l-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-fenyl-1-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[2-fenyl-l-[(4-tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6- [ [2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester,
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyremetylester, N-(fenylmetoksy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid,
N,N-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid,
N-isopropyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid,
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-pyrrolidin-l-ylheksan-l-on,
5- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
6- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[4-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[4-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre,
6-[[7-metyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester.
Særlig foretrukne er
6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester,
6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester,
6-[[2-(4-fluorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-(4-bromfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester,
6-[[1-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre,
6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre,
6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester,
6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester,
6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester,
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
4- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]butansyremetylester,
5- [[5-[t. (4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
6- [[5-[[(4-(trifluormetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-t[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]metylamino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre, 6-[[1-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
N-(syklopropylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-. oksy]heksanamid,
N-isobutoksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid,
N- (syklopropylmetoksy)-6-[2-fenyl-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid,
N-isobutoksy-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid,
N-(2-metoksyetyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid,
N-(3-metoksypropyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid,
N-isobutyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-morfolin-l-yl-heksan-l-on, N,N-di-(2-metoksyetyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksanamid, N-isopentyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid, N-(pyridin-2-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-(pyridin-3-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-isopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N,N-dimetyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N,N-dietyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-isobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-syklopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-syklobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-tert.-butyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid,
(R)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-1-(2-metoksymetyl)pyrrolidin-l-ylheksan-l-on,
N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid,
N-(2-pyridin-2-yletyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid,
N-(3-metoksypropyl)-6-[fl-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heptanamid,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6- [ [1-(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[2-(3-indolyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester.
Benzimidazolderivatene ifølge oppfinnelsen hemmer aktiveringen av mikroglia og kan derfor anvendes for fremstilling av et legemiddel for behandling eller forebyggelse av sykdommer som er assosiert med en mikroglia. Med mikroglia skal her hjernens
makrofager forstås.
Denne virkning er overraskende da benzimidazolderivater hittil bare er blitt beskrevet for behandling av tromboser og arterio-sklerose (EP0531883, WO 95/07263, EP0104727, WO 97/12613), zystitis (WO 97/33873) og sykdommer som er assosiert med et amyloidpeptid (US 5 552 426) og en forsterket aktivering av Ca-kanaler (EP520200), men en virkning på mikroglia er ikke kjent.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en benzimidazol med den generelle formel II
hvori
R<1> betyr en fenyl-, naftyl-, fluorenyl-, indanyl-, pyridyl-, tienyl-, furyl-, indolyl- eller benzotienylgruppe som kan være substituert med inntil tre av de følgende substituenter
..uavhengig av hverandre:
F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XCN, XSR<4>, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4', R4, hvorved to substituenter på R<1>, dersom de står i ortostilling til hverandre, kan være slik forbundet med hverandre at de sammen danner metandiylbisoksy, etan-1,2-diylbisoksy, propån-1,3-diyl, butan-1,4-diyl,
R2 har samme betydning som R<1>,
R3 betyr én eller to substituenter som uavhengig av hverandre kan være: hydrogen, F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XCN, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>', XNHS02R4 eller R<4>,
R.<4>.,og R<4>' betyr uavhengig av hverandre Ci_4-perfluor-alkyl, Ci-6-alkyl, fenyl eller f enyl-Ci-C4-alkyl, hvorved fenyl-gruppene kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3 eller C2F5,
R<5> og R<5>' betyr uavhengig av hverandre Ci_6-alkyl, hvorved et karbonatom kan være utvekslet mot 0, S, SO, S02, NH, NCi_3-alkyl eller NC!_3-alkanoyl, C3-7-sykloalkyl-C0-3-alkyl, hvorved i en 5-leddet sykloalkylring et ringledd kan være et N eller et 0 og i en 6- eller 7-leddet sykloalkylring ett eller to ringledd kan være N og/eller 0, hvorved ringnitrogener eventuelt kan være substituert med Ci_3-alkyl eller Ci_3-alkanoyl, fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl, pyridyl-Ci-C4-alkyl eller imidazolyl-Ci-C4-alkyl,
hvorved alle tidligere nevnte alkylrester kan være substituert med inntil to substituenter av OH, 0Ci_3-alkyl, NH2, NHCi_3-alkyl, NHCi_3-alkanoyl, N (Ci-3-alkyl) 2, N (Ci_3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl), COOH, C0NH2, C00Ci_3-alkyl og alle tidligere nevnte fenyl- og pyridylgrupper kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3, C2F5,
eller R<5> og R<5>' danner sammen med nitrogenatomet en 7-pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller piperazinring og kan være substituert med Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy-Co-2-alkyl, Ci_4-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl,
A betyr Ci_i0-alkandiyl eller C2_i0-alkendiyl,
B betyr COOH, COOR<5>, C0NH2, C0NHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R5', CONHOH, CONHOR<5>, S02NH2, .S02NHR<5>, S02NR<5>R<5>',
X betyr en binding,
Y betyr 0, NH, ^NR4, NS02R<4>,
hvorved de følgende forbindelser er utelukket: [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyremetylester, 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyremetylester, 4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreetylester, 5- [[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [ [1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
5-[[1-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
5-[ [1-[4-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5-[[1-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester,
5-[[1-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
5-[[1-[3-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5-[[1-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
for fremstilling av et legemiddel for behandling eller hindring av sykdommer som er assosiert med en mikrogliaaktivering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel II hemmer aktiveringen av mikrogliaaktiveringen. Denne virkning er ny.
I eksempel 307 er det beskrevet hvorledes hemmingen av mikrogliaaktivering kan måles. Aktiveringen av mikroglia kan derved finne sted ved hjelp av forskjellige stimuli, som f.eks. A^-peptid (p-amyloid, Araujo, D.M. og Cotman, C.M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)), prion-protein, cytokiner eller ved cellefragmenter (Combs, C.K. et al. (1999), J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P.L. (1998) Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press). For eksempel viser forbindelsen i henhold til eksempel 49 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanisopropylester en hemming på IC50 =. 0,75 uM.
Stimuleringen med AØ-peptidet svarer til den patofysio-logiske situasjon ved Alzheimers sykdom. Ved denne test viste stoffene ifølge oppfinnelsen ved stimulering med A(i-peptidet en hemming av mikrogliaaktiveringen. Hemmingen av mikrogliaaktiveringen ved hjelp av stoffene ifølge oppfinnelsen fører til en sterk reduksjon av cytokinproduksjonen og -sekresjonen, f.eks. fra 111(3 og TN Fa (målt ved hjelp av ELISA og mRNA-ekspresjons-analyse) og til en redusert sekresjon av reaktivt oksygen/nitro-gen-mellomprodukter. Samtidig blir også flere betennelsesfaktorer hemmet.
In vivo-virksomheten til stoffene ifølge oppfinnelsen ble påvist ved hjelp av en MCAO-modell i rotter. Denne modell simulerer tilstanden ved et slaganfall. Stoffene ifølge oppfinnelsen reduserer mikrogliaaktiveringen som opptrer ved akutte hjerneskader i dyrenes hjerner.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og den generelle formel II for fremstilling av et legemiddel for behandling eller hindring av sykdommer som er assosiert med en mikrogliaaktivering. Eksempler på slike sykdommer er AIDS-demens, amyotrof lateralsklerose, Creutzfeldt-Jakobs-sykdom, Downs syndrom, diffus Lewy Body-sykdom, Huntingtons sykdom, leukencefalopati, multippel sklerose, Parkinsons sykdom, Picks sykdom, Alzheimers sykdom, slaganfall, temporær lobe-epilepsi og tumorer.
Dessuten angår oppfinnelsen farmasøytiske midler som inneholder én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og ett eller flere bærerstoffer. De farmasøytiske midler hhv. preparater ifølge oppfinnelsen blir på i og for seg kjent måte fremstilt med de vanlige faste eller flytende bærerstoffer eller fortynningsmidler og de vanlige farmasøytiske og tekniske hjelpestoffer i overensstemmelse med den ønskede tilførselsart med en egnet dosering. De foretrukne preparater består i en anvendelsesform som er egnet for oral, enteral eller parenteral administrering. Slike tilførselsformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, piller, kapsler, pulver eller depotformer så vel som suppositorier. Tilsvarende tabletter kan fås f.eks. ved- å blande virkestoffet. med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som dekstrose, sukker, sorbitt, mannitt, polyvinylpyrrolidon, sprengmidler så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatiner, glidemidler så som karboksypolymetylen, kar-boksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinyl-acetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtrekking av kjerner som er blitt fremstilt analogt med tablettene, med midler som er vanlig anvendt for dragéovertrekking, f.eks. polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabicum, talkum, titan-oksid eller sukker. Derved kan også dragéomhyllingen bestå av flere sjikt, hvorved de hjelpestoffer som er nevnt ovenfor i forbindelse med tablettene, kan anvendes. Kapsler som inneholder virkestoffer, kan f.eks. fremstilles idet man blander virkestoffet med en inert bærer, så som melkesukker eller sorbitt, og innkapsler i gelatinkapsler.
Stoffene ifølge oppfinnelsen kan også i egnede oppløsninger, så som f.eks. fysiologisk koksaltoppløsning, finne anvendelse som infusjons- eller injeksjonsoppløsning.
For parenteral anvendelse er spesielt oljeaktige oppløsninger, som f.eks. oppløsninger i sesamolje, ricinusolje og bomullsfrø-olje, egnet. For å øke oppløseligheten kan oppløsningsfor-midlere, som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol, til-settes .
Det er også mulig å innarbeide stoffene ifølge oppfinnelsen i et transdermalt system og dermed tilføre disse transdermalt. Doseringen av stoffene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og den generelle formel II bestemmes av den behandlende lege og er avhengig bl.a. av det administrerte stoff, adminis-treringsmåten, sykdommen som skal behandles, og hvor alvorlig sykdommen er. Den daglige dose utgjør ikke mer enn 1000 mg, fortrinnsvis ikke mer enn 100 mg, hvorved dosen kan gis som enkeltdose som skal gis én gang, eller som er oppdelt i 2 eller flere dagsdoser.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som tauto-merer, stereoisomerer eller geometriske isomerer. Oppfinnelsen omfatter også alle mulige isomerer, så som E- og Z-isomerer, S-og R-enantiomerer, diastereomerer, racemater og blandinger av disse innbefattende de tautomere forbindelser... Isomerblandingene kan separeres i enantiomerene hhv. E/Z-isomerene i henhold til vanlige metoder, som f.eks. krystallisasjon, kromatografi eller saltdannelse.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen finner sted analogt med kjente fremgangsmåter som f.eks. er beskrevet i EP 531 883. Dersom fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er utgangsforbindelsene kjente og kan kjøpes eller fremstillingen av disse finner sted analogt med de hittil beskrevne fremgangsmåter. Nedenfor blir fremstillingen av enkelte forhåndstrinn, mellomprodukter og produkter beskrevet som eksempler.
Ved fremstillingen av stoffene ifølge oppfinnelsen betjener man seg f.eks. av de følgende fremgangsmåter:
Generell arbeidsinstruks 1:
Reduksjon av nitrogrupper, hydrering av olefiniske dobbelt-bindinger og hydrogenolytisk spaltning av benzyletere
Forbindelsen som skal reduseres, blir oppløst i etylacetat, tetrahydrofuran, metanol eller etanol eller blandinger av løsningsmidlene og hydrert på 2-5% (basert på nitroforbindelsen) av palladium-på-kull (10%) ved normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak foretas avsugning, og resten vaskes med etylacetat eller metanol eller etanol, og filtratet konsentreres i vakuum. Råproduktet blir som regel omsatt uten ytterligere rensing.
Generell arbeidsinstruks 2:
Reduksjon av nitrogrupper
9,2 g jern (II)sulfat forelegges på forhånd i 30 ml vann og 9 ml ammoniakkoppløsning. Til dette blir en oppløsning av 3,6 mmol av nitroforbindelsen i 100 ml etanol dråpevis tilsatt og suspensjonen intensivt omrørt i 1 h ved 70 °C. Deretter foretas bunnavsetning, frafiltrering fra det faste stoff, vidtgående konsentrering av filtratet, tilsetning av vann og ekstraksjon tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Aminoforbindelsen blir videre bearbeidet som råprodukt.
Generell arbeidsinstruks 3:
Syklisering.til benzimidazoler med ortoestere
10 mmol av et 1,2-diaminobenzenderivat oppløses i 25 ml etanol. Til dette tilsetter man dråpevis 47 ml av en 0,8 M eterisk HCl-oppløsning, omrører i 30 minutter og konsentrerer deretter i vakuum inntil tørrhet. Resten tas opp i 230 ml metanol og forsynes med 6 ml trimetylortobenzoat eller den tilsvarende mengde av en annen ortoester. Man oppvarmer i 2-8 h inntil tilbakeløp, heller over på mettet natriumhydrogenkar-bonatoppløsning etter avkjølingen, ekstraherer tre ganger med etylacetat, tørker de kombinerte ekstrakter over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Resten blir renset ved hjelp av krystallisasjon eller søylekromatografi på kiselgel.
Generell arbeidsinstruks 4:
Syklisering til benzimidazoler med iminoesterhydroklorider
1,2 mmol av et 1,2-diaminobenzenderivat oppløses i 5 ml tetrahydrofuran, forsynes med 1,5 mmol av et benzimidathydroklorid, og blandingen omrøres i 15 h. Chargen forsynes med
mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske faser blir vasket tre ganger med 1 N vandig saltsyre og én gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert over en fritte med kiselgel og oppløsningen konsentrert til tørrhet. Produktet krystalliseres fra diisopropyleter.
Generell arbeidsinstruks 5:
Syklisering til benzimidazoler via karboksylsyreanilider
4,7 mmol av et 1,2-diaminobenzenderivat oppløses i
20 ml diklormetan, forsynes med 14 mmol trietylamin og langsomt med 6 mmol karboksylsyreklorid, og blandingen omrøres i 15 h. Chargen forsynes med mettet natriumbikarbonatoppløsning, fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med diklormetan. De kombinerte, organiske faser vaskes med vann og med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Det gjenværende rå karboksylsyreanilid blir tatt opp i en 9:1-blanding av metanol og konsentrert saltsyre og oppvarmet i 1 h'inntil tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir
.etter- avkjøling langsomt innført i mettet natriumbikarbonat-
oppløsning, fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte, organiske faser vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Resten blir om nødvendig renset ved hjelp av krystallisasjon eller søylekromatografi på kiselgel.
Generell arbeidsinstruks 6:
Eterspaltning med hydrobromsyre
5 g arylmetyleter forsynes med 160 ml 48%-ig vandig HBr og oppvarmes i 1-5 h inntil tilbakeløp. Etter avkjølingen foretas filtrering. Resten tas^ppp i etylacetat og ekstraheres tre ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat foretas konsentrering i vakuum. Resten blir om nødvendig renset ved hjelp av krystallisasjon eller søyle-kromatografi på kiselgel,.
Generell arbeidsinstruks 7:
Eterspaltning med bortribromid
1,86 mmol arylmetyleter oppløses i 18 ml diklormetan og forsynes langsomt med 7,4 ml av en 1 M oppløsning av bortribromid i diklormetan ved -35 °C. Man lar blandingen henstå i 12-15 h ved -30 °C og forsyner deretter med mettet natriumbikar-bonatoppløsning, ekstraherer tre ganger med diklormetan, tørker de kombinerte ekstrakter over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Resten blir om nødvendig renset ved hjelp av søylekroma-tograf i på silikagel.
Generell arbeidsinstruks:
Alkylering av hydroksybenzimidazolderivater og fenolderivater med alkylhalogenider
En oppløsning av 1,85 mmol av hydroksybenzimidazol-derivatet i 12 ml N,N-dimetylformamid forsynes med 1,85 mmol cesiumkarbonat, og 2,24 mmol alkylbromid eller alkyljodid. Ved anvendelse av alkylbromidene blir valgfritt 1,85 mmol natriumjodid tilsatt. Man omrører i 12-96 h, heller deretter ut på vann, tar opp med etylacetat, vasker den organiske fase fire ganger med vann, tørker denne over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum.
Alternativt til denne vandige opparbeidelse kan man forsyne reaksjonsblandingen med diklormetan, foreta separering fra de utfallende salter ved hjelp av filtrering og konsentrere filtratet i vakuum.
Uavhengig av opparbeidelsesmetoden blir resten renset ved hjelp av krystallisasjon eller søylekromatografi på silikagel.
Generell arbeidsinstruks 9:
Forsåpning av karboksylsyrealkylestere
0,77 mmol av karboksylsyrealkylesteren oppløses i 5 ml metanol og 5 ml tetrahydrofuran og forsynes med 5 ml av en 0,5 N vandig litium- eller natriumhydroksidoppløsning. Etter omrøring i 2-12 h foretas en så sterk konsentrering i vakuum som mulig, og det nøytraliseres ved tilsetning av vandig saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Man tørker over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Resten blir om nødvendig renset ved hjelp av søylekromatografi på silikagel.
Generell arbeidsinstruks 10:
Forestring av karboksylsyrer
0,2 mmol karboksylsyre oppløses i 1 ml primær eller sekundær alkohol, forsynes med to dråper konsentrert svovelsyre og omrøres i 12 h ved 60 °C. Chargen blir deretter forsynt med mettet kaliumbikarbonatoppløsning, fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etter vasking av de kombinerte ekstrakter med mettet natriumkloridoppløsning og tørking over natriumsulfat foretas konsentrering i vakuum, og resten krystalliseres fra diisopropyleter.
Generell arbeidsinstruks 11:
Reduksjon av karboksylsyrealkylestere med litiumaluminiumhydrid
0,15 mmol karboksylsyreester oppløses i tetrahydrofuran og forsynes med 0,09 mmol litiumaluminiumhydrid. Man omrører i 1-48 h, tilsetter vann og ekstraherer tre ganger med diklormetan. Etter tørking av de kombinerte, organiske faser over natriumsulfat konsentrerer mari i vakuum. Resten blir om nød-vendig renset ved hjelp av krystallisasjon eller søylekromato-graf i på silikagel..
Generell arbeidsinstruks 12:
Wittig-reaksjon av benzimidazolkarbaldehyder med (u-karboksy-alkyl)trifenylfosfoniumbromider og forestring med metanol 2 mmol av (o-karboksyalkyl)trifenylfosfoniumbromidet blir i 2,5 ml dimetylsulfoksid og 2,5 ml tetrahydrofuran forsynt med 4 mmol kalium-tert.-butylat ved 0 °C og omrørt i 30. minutter ved T>10 °C. Deretter tilsetter man en oppløsning av 0,67 mmol av aldehydet i 2 ml tetrahydrofuran og omrører i 3 h ved 20 °C. Chargen blir deretter forsynt med mettet ammoniumkloridoppløs-ning, fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etter tørking av de kombinerte, organiske faser over natriumsulfat foretas konsentrering i vakuum. Resten blir opp-løst i 15 ml metanol, forsynt med to dråper konsentrert svovelsyre og får henstå i 48-72 h. Etter konsentrering i vakuum blir resten renset ved hjelp av søylekromatografi på silikagel.
Generell arbeidsinstruks 13:
Omsetning av aminobenzimidazoler med alkyl- og arylsulfonsyre-halogenider 47 umol aminobenzimidazolderivat oppløses i 0,5 ml diklormetan, forsynes med 51 umol trietylamin og 51 umol alkyl-eller arylsulfonsyrehalogenid, og reaksjonsblandingen omrøres i 2-15 h. For opparbeidelsen tilsetter man mettet natriumbikar-bonatoppløsning, ekstraherer tre ganger med diklormetan, vasker de kombinerte, organiske faser med vann, tørker over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Resten renses ved hjelp av krystallisasjon eller søylekromatografi på silikagel.
Generell arbeidsinstruks 14:
Kobberformidlet O- eller N-arylering av benzimidazoler
5 mmol av et N-usubstituert benzimidazolderivat eller et N-arylsubstituert hydroksybenzimidazolderivat oppløses i
20 ml diklormetan. Man tilsetter 10 mmol av en arylborsyre,
5 mmol vannfritt kobber(II)acetat, 10 mmol pyridin eller trietylamin og ca. 2,5 g molekylsil (4), omrører i 48-72 h under utelukkelse av fuktighet, tilsetter deretter silikagel, konsentrerer i vakuum inntil tørrhet og renser det gjenværende pulver ved hjelp av kromatografi på silikagel. Regioisomere N-aryleringsprodukter blir om nødvendig separert ved hjelp av HPLC.
Generell arbeidsinstruks 15:
Basekatalysert N-substitusjon av benzimidazoler
5 mmol av et N-usubstituert benzimidazolderivat opp-løses i 20 ml dimetylacetamid. Man tilsetter 25 mmol natriumhydrid og 20 mmol av et elektronfattig aryl- eller heteroaryl-halogenid og oppvarmer i 48-72 h under utelukkelse av fuktighet inntil tilbakeløp, tilsetter deretter silikagel, konsentrerer til tørrhet i vakuum og renser det gjenværende pulver ved hjelp av kromatografi på silikagel. Regioisomere N-aryleringsprodukter blir om nødvendig separert ved hjelp av HPLC.
Generell arbeidsinstruks 16:
Syklisering til benzimidazoler med aldehyder
1 mmol av et 1,2-diaminobenzenderivat oppløses i 3 ml nitrobenzen. Til dette tilsetter man 1 mmol av et aryl- hhv. heteroarylaldehyd. Man oppvarmer i 2-6 h til 150 °C og lar blandingen avkjøle. Resten blir uten videre opparbeidelse renset direkte ved hjelp av søylekromatografi på silikagel.
Generell arbeidsinstruks 17:
Overføring av karboksylsyrer til karboksylsyreamider
0,25 mmol av en karboksylsyre oppløses i 3 ml N,N-dimetylformamid, forsynes med 0,38 mmol av et primært eller sekundært amin, 0,5 mmol trietylamin og 0,25 mmol difenylfos-forylazid, og blandingen omrøres i 2 d. For opparbeidelsen tilsetter man vann, ekstraherer tre ganger med etylacetat, vasker de kombinerte, organiske faser med vann, tørker over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Resten renses ved hjelp av søylekromatografi på silikagel.
Generell arbeidsinstruks 18:
Overføring av karboksylsyreestere til karboksylsyreamider
0,36 mmol av et amin oppløses i 3 ml toluen og forsynes under avkjøling i isbad dråpevis med 0,18 ml av en 2 M oppløs-ning av trimetylaluminium i toluen. Man tilsetter en oppløsning av 0,33 mmol av karboksylsyremetylesteren i 3 ml toluen og omrører i 2-8 h ved 95 °C. For opparbeidelsen tilsetter man vann etter avkjølingen, ekstraherer tre ganger med etylacetat, vasker ' de kombinerte, organiske faser med mettet natriumkloridoppløs-
ning, tørker over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Resten renses ved'hjelp av søylekromatografi på silikagel.
Eksempel 1
[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyreisopropylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol (Benincori, T.; Sannicolo, F.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 1988; 1029-1033) med bromeddiksyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 137-138 °C.
Eksempel 2
[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etan-1-ol ble erholdt ved omsetning av [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyremetylester (DE 4330959) i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
<X>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,72 ppm t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,02 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 7,10 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,38-7,68 m (10H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 3
3-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propan-l-ol
0,5 g 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol ble omsatt med 3-(brompropoksy)-tert.-butyldimetylsilan i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. Etter kromatografi på silikagel tok man opp i 2,5 ml metanol, tilsatte 0,4 ml konsentrert saltsyre og lot omrøre i 2 h ved 20 °C. Man helte ut på mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, ekstraherte tre ganger med etylacetat, vasket de kombinerte ekstrakter med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum.
Smp. 191-193 °C.
Eksempel 4
3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyre
100 mg 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-propan-l-ol ble forelagt på forhånd i 2,5 ml aceton og forsynt ved -15 °C med 0,15 ml av en oppløsning av Jones-reagens (fremstilt av 0,27 g krom(VI)oksid, 1 ml vann og 0,23 ml konsentrert
svovelsyre). Etter omrøring i 3,5 h ved -15 °C ble bråkjøling foretatt ved tilsetning av isopropanol. Man fortynnet med vann, ekstraherte tre ganger med diklormetan, tørket de kombinerte, organiske faser over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel. <1>H-NMR (De-DMSO): 5 = 2,60 ppm t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,15 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (10H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 5
3- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyremetylester 45 mg 3- [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-propansyre ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid og forsynt med 41 mg cesiumkarbonat og 10 ul metyljodid. Man lot omrøre i 2 d, fortynnet med diklormetan, filtrerte, konsentrerte filtratet i vakuum og kromatograferte resten på silikagel.
Smp. 120-121 °C.
Eksempel 6
2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 2-brompropansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 132-135 °C.
Eksempel 7
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreisopropyl-ester
ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 4-brombutansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 89-91 °C.
Eksempel 8
4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butan-l-ol ble erholdt ved omsetning av 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11. ...Smp.' 159-160 PC.
Eksempel 9
Eddiksyre-[4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]but-1-yl]ester
50 mg 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butan-l-ol ble oppløst i 1 ml diklormetan, forsynt med 0,34 ml pyridin og 20 ul acetylklorid og omrørt i 15 h. Man tilsatte mettet ' natriumbikarbonatoppløsning, fortynnet med vann, ekstraherte to ganger med diklormetan, vasket de kombinerte, organiske faser med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av tykk-sjiktskromatografi. n
Smp. 68-69 °C.
Eksempel 10
Pivalinsyre-[4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]but-l-yl]ester
ble analogt med instruksen angitt i eksempel 9, fremstilt fra 50 mg 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butan-l-ol,
0,34 ml pyridin og 22 pl trimetyleddiksyreklorid. Smp. 104-106 °C.
Eksempel 11
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butyl-N-metylkarbamat
100 mg 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butan-l-ol ble oppløst i 4 ml diklormetan, forsynt med 0,1 ml trietylamin og 20 mg metylisocyanat og omrørt i 15 h. Man tilsatte ytterligere 0,1 ml trietylamin og 20 mg metylisocyanat, lot omrøre i 20 h og konsentrerte deretter i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel.
Smp. 124-126 °C. ,
Eksempel 12
5- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyreisopropyl-ester 994
ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 5-brompentansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 91-92 °C.
Eksempel 13
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
1H-NMR (CDCI3).: 8 = 1,44-1,56 m (2H) ; 1,64-1,85 m (4H) ; 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H); 7,43-7,58 m (5H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 14
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyreisopropyl-ester
ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1, 43-1,56 m (2H); 1,62-1,87 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H);
6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,43-7,55 m (5H);
7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 15
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
<X>H-NMR (De-DMSO): 5 = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,63 m (2H);
1,65-1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 16
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-l-ol ble erholdt ved omsetning av 6-[(1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
<1>H-NMR_ (CDCI3) : 5 = 1,35-1, 85 ppm m (8H) ; 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t "(J = 7,5. Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,98 dd (J-
= 8, 2 Hz, 1H); 7,24-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 17
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
a) 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksannitril ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 6-bromheksannitril i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 108-112 °C.
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
Til en oppløsning av 50 mg 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksannitril i 1 ml metanol tilsatte man 18 mg kaliumkarbonat og 40 ul 30%-ig hydrogensuperoksidoppløs-ning og omrørte i 24 h. Man rørte deretter iskald, vandig natriumtiosulfatoppløsning inn og ekstraherte tre ganger med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble konsentrering foretatt i vakuum og resten kromatografert på silikagel.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,48-1, 60 ppm m (2H) ; 1, 65-1, 87 m (4H); 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,30-5,53 bred (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,42-7,58 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 18
N-metoksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
100 mg 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyre ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, forsynt med 39 mg karbonyldiimidazol, omrørt i 30 min ved 20 °C og deretter oppvarmet i 30 min inntil tilbakeløp. Ved 20 °C tilsatte man så 21 mg 0-metylhydroksylaminhydroklorid og lot omrøre i 18 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 2 N vandig saltsyre og mettet kaliumbikarbonatoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble det konsentrert i vakuum og resten kromatografert på silikagel.
Smp. 144-145 °C.
Eksempel 19
N-(fenylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid
ble erholdt ved omsetning av 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre med O-benzylhydroksylaminhydroklorid i henhold til den angitte arbeidsinstruks i eksempel 18.
Smp. 144 °C.
Eksempel 20
N-hydroksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid 23 mg N-(fenylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6- yl)oksy]heksanamid ble oppløst i 4 ml etanol, forsynt med 15 mg palladium-på-kull (10%) og omrørt i 3 h under en hydrogen-atmosfære. Etter fraskillelse fra katalysatoren ble det konsentrert i vakuum og resten krystallisert fra dietyleter.
Smp. 83-85 °C.
Eksempel 21
7- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 7-bromheptansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 77-80 °C.
Eksempel 22
7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyre ble erholdt ved omsetning av 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 142-145 °C.
Eksempel 23
7-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyreisopropyl-ester
ble erholdt ved omsetning av 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyre med isopropanol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 10.
Smp. 98-100 °C.
Eksempel 24
6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (DE 4330959) med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 111-113 °C.
Eksempel 25
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester
a) (5-metoksy-2-nitrofenyl)[(3-trifluormetyl)fenyl]amin
2 g 3-fluor-4-nitroanisol og 16 ml 3-(trifluormetyl)-anilin ble omrørt i 72 h ved 140 °C. Chargen ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket ti ganger med 4 N vandig saltsyre og én gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og resten ble kromato-graf ert på silikagel. <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 3,78 ppm s (3H); 6,42 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 7,45-7,60 m (4H); 8,22 d (J = 8 Hz, 1H); 9,78 s (bred)(1H). b) 6-metoksy-2-fenyl-l-[(3-trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol ble erholdt ved hydrering av (5-metoksy-2-nitrofenyl) [ (3-tri-fluormetyl)fenyl]amin i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks.
Smp. 135-137 °C. c) 6-hydroksy-2-fenyl-1-[(3-trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-2-fenyl-1-[(3-trifluor-metyl) fenyl] -lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6.
^-NMR (D6-DMSO) : 5 = 6,56 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,82 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,50 m (5H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70-7,95 m (4H); 9,48 s (bred) (1H) .
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-2-fenyl-1-[(3-trifluor-metyl) fenyl] -lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 106-108 °C.
Eksempel 26
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-2-fenyl-1-[(3-trifluor-metyl) f enyl] -lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 113-115 °C.
Eksempel 27
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl-1-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 156-158 °C.
Eksempel 28
6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksan-l-ol
ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
Smp. 143-145 °C.
Eksempel 29
6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
a) 3-(5-metoksy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
2 g 3-fluor-4-nitroanisol og 15 ml 3-aminobenzonitril
ble omrørt ved 140 °C i 65 h. Chargen ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med vann og én gang med mettet
natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel.
Smp. 157-158 °C. b) 6-metoksy-l-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved hydrering av 3-(5-metoksy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. Ved sykliseringen ble som avvik fra den generelle arbeidsinstruks tetrahydrofuran anvendt som løs-ningsmiddel .-- . „
Smp. 185-191 °C (dekomp.).
c) 6-hydroksy-l-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. Smp. 216-218 °C.
6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syrerne tyle s ter
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 115-118 °C.
Eksempel 30
6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 101-102 °C.
Eksempel 31
6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 99-101 °C.
Eksempel 32
6-[ [1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
1) 4-(5-metoksy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
2 g 3-fluor-4-nitroanisol og 15 ml 4-aminobenzonitril ble omrørt i 22 h ved 140 °C. Chargen ble deretter fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med 2 N vandig saltsyre, tre ganger med vann og én gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel.
<X>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,70 ppm s (3H); 6,38 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 7,27 d (J = 8 Hz, 2H); 7,54 d (J = 8 Hz, 2H); 8,08 d (J = 8 Hz, 1H); 9,60 s (bred)(1H). b) 6-metoksy-l-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved hydrering av 4-(5-metoksy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i. henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. Ved sykliseringen ble til forskjell fra den generelle arbeidsinstruks tetrahydrofuran anvendt som løsningsmiddel.
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 3,82 ppm s (3H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,30-7,49 m (7H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H); 7,81 d (J = 8 Hz, 2H). c) 6-hydroksy-l-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. Smp. 266-268 °C.
6-[[1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 145-148 °C.
Eksempel 33
6-[[1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8..
Smp. 102-103 °C.
Eksempel 34
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester a) 1-(3-klorfenyl)-6-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved reduksjon av (3-klorfenyl)-(5-metoksy-2-nitrofenyl)amin (Belton, Mc Inerney; Proe. R. Ir. Acad. Sect. B; 69; 1970; 21,27) i henhold til den generelle arbeidsinstruks 2 og med påfølgende.syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
Smp. 140-143 °C. b) 1-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. Smp. 210-214 °C.
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol^6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 1-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 101-105 °C.
Eksempel 35
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 1-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 107-112 °C.
Eksempel 36
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning 6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,36-1,78 ppm m (6H); 2,24 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J 8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,65 m (9H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 37
6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-l-ol
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,38-1, 88 ppm m (8H); 3,67 t (J = 7,5 Hz,
2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J
= 8, 2 Hz, 1H); 7,18 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (8H); 7,76 d (J = 8. Hz, 1H) .
Eksempel 38
6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester a) 1-(4-klorfenyl)-6-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved reduksjon av (4-klorfenyl)-(5-metoksy-2-nitrofenyl)amin (Kottenhahn et al.; J. Org. Chem.; 28; 1963; 3114, 3118) i henhold til den generelle arbeidsinstruks 2 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 3,82 ppm s (3H) ; 6,67 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (5H); 7,46-7,55 m (4H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H) . b) 1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. ^•H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 6,60 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,87 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,40-7,56 m (7H); 7,64 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70 d (J = 8 Hz, 2H) ; 9,50 s (bred) (1H) .
6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 100-104 °C.
Eksempel 39
6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 83-88 °C.
Eksempel 40
6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
<1>H-NMR (De-DMSO): 6 = 1,35-1,78 ppm m (6H); 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,33-7,54 m (7H); 7,63 d (J = 8 Hz, 2H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H) .
Eksempel 41
6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-l-ol
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
Smp. 115-120 °C.
Eksempel 42
6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
a) 5-klor-2-nitrofenyl-o-tolylamin
Til en oppløsning av 10 g l-klor-3,4-dinitrobenzen i
50 ml etanol tilsatte man 81 ml o-toluidin og oppvarmet i 72 h inntil tilbakeløp. Man konsentrerte i vakuum og tok resten opp i etylacetat og 2 N vandig saltsyre. Den organiske fase ble ekstrahert enda tre ganger med 2 N vandig saltsyre, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Man renset resten ved hjelp av kromatografi på silikagel.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,28 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, 1HJ; 6,80 d (J = 2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (4H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,40 s (bred)(1H).
b) 5-metoksy-2-nitrofenyl-o-tolylamin
Til en oppløsning av 1 g natrium i 20 ml metanol
tilsatte man 1 g 5-klor-2-nitrofenyl-o-tolylamin og oppvarmet i 72 h inntil tilbakeløp. Derpå ble avkjøling til 0 °C foretatt og det krystallinske produkt suget av.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,30 ppm s (3H); 3,72 s (3H); 6,19 d (J =
2 Hz, 1H); 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,20-7,40 m (4H); 8,20 d (J = 10 Hz, 1H); 9,62 s (bred)(1H). c) 6-metoksy-l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 5-metoksy-2-nitrofenyl-o-tolylamin 1 henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,93 ppm s (3H) ; 3,78 s (3H) ; 6,42 d (J =
2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,57 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H). 6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester 6-metoksy-l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble omsatt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. Råproduktet ble omsatt med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,43-1,58 ppm m (2H); 1, 62-1,84 m (4H); 1,93 s (3H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,42 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,22-7,48 m (7H); 7,56 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H) : Eksempel 43
6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-:6-yl] oksy] heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 198-200 °C.
Eksempel 44
6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
a) 5-klor-2-nitrofenyl-m-tolylamin
Til en oppløsning av 50 g l-klor-3,4-dinitrobenzen i
250 ml etanol tilsatte man 81 ml m-toluidin og lot oppløsningen få henstå i 72 h. Reaksjonsblandingen ble filtrert og krystal-lisatet vasket med kald etanol og 2 N vandig saltsyre. Man renset ved hjelp av kromatografi på silikagel.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,40 ppm s (3H); 6,72 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,04-7,13 m (3H); 7,14 d (J = 2 Hz, 1H); 7,32 t (J = 10 Hz, 1H) ; 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (bred)(lH).
b) 5-metoksy-2-nitrofenyl-m-tolylamin
Til en oppløsning av 9 g natrium i 670 ml metanol
tilsatte man 39 g 5-klor-2-nitrofenyl-m-tolylamin og oppvarmet i 72 h inntil tilbakeløp. Deretter ble avkjøling til 0 °C foretatt og det krystallinske produkt suget av.
<2>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,40 ppm s (3H); 3,73 s (3H); 6,33 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,58 d.(J = 2 Hz, 1H); 7,03-7,15 m (3H); 7,31 t (J = 10 Hz, 1H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,72 s (bred)(1H).
c) 6-metoksy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 5-metoksy-2-nitrofenyl-m-tolylamin 1 henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,42 ppm .s (3H) ; 3,81 s (3H) ; 6,69 d (J =
2 Hz, 1H); 7,03 dd (J - 8, 2 Hz, 1H); 7,10-7,18 m (2H); 7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd (J = 8, 1 Hz, 2H) 7,89 d (J = 8 Hz, 1H) . d) 6-hydroksy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. tø-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,34 ppm s (3H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,80 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 1H); 7,28 s (bred)(lH); 7,32-7,55 m (7H), 7,59 d (J = 8 Hz, 1H); 9,37 s (bred) 1H).
6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,44-1,58 ppm m (2H); 1, 64-1, 85 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,40 s (3H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J =
7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 8 Hz, 1H); 7,16 s (bred) (2H); 7,25-7, 43 m (4H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 45
6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester
ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,22 ppm d (J= 8 Hz, 6H); 1, 44-1,56 m (2H, CH2) , 1, 64-1, 84 m (4H, CH2) ; 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,41 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 8 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, 1H) ; 7,14 s (bred)(lH); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 46
6- [ [1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
1H-NMR (De-DMSO): 5 = 1,38-1,80 ppm m.(6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,84-3,93 m (2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 6,87 d (bred)(J = 8 Hz, 1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7,50 rn"
(2H); 7,59 d (J = 8 Hz, 1H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 47
6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-l-ol
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 40-1,85 m (8H) ; 2,40 s (3H) ; 3,68 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 1,5 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, 1H); 7,13 s (bred)(lH); 7,25-7,42 m (5H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,76 d
(J = 8 Hz, 1H) .
Eksempel 48
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
a) 5-klor-2-nitrofenyl-p-tolylamin
ble analogt med 5-klor-2-nitrofenyl-m-tolylamin fremstilt fra 1-klor-3,4-dinitrobenzen og p-toluidin. Man foretok rensing ved hjelp av krystallisasjon.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,40 ppm s (3H) ; 6,70 dd..(J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,08 d (J = 2 Hz, 1H); 7,16 d (J = 10 Hz, 2H); 7,28 d (J =
10 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,50 s (bred)(1H).
b) 5-metoksy-2-nitrofenyl-p-tolylamin
ble fremstilt analogt med 5-metoksy-2-nitrofenyl-m-tolylamin fra
5-klor-2-nitrofenyl-p-tolylamin og natriummetanolat.
<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,39 ppm s (3H) ; 3,72 s (3H) ; 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,50 d (J = 2 Hz, 1H); 7,19 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25 d (J = 10 Hz, 2H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,70 s (bred)(1H).
c) 6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 5-metoksy-2-nitrofenyl-p-tolylamin
i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende
syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 2,49 ppm s (3H) ; 3,80 s (3H) ; 6,69 d (J =
2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (bred)(J = 8 Hz, 2H); 7,25-7,36 m (5H); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J =
8 Hz, 1H).
d) 6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den génerelle arbeidsinstruks 6. <1>H-NMR- (D6-DMSO) : 6 = 2,40 ppm s (3H) ; 6,50 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,80 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,28 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); 7,56 d (J = 8 Hz, 1H); 9,28 s (bred)(1H). 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. 1H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 44-1,58 ppm m (2H) ; 1, 62-1, 86 m (4H) ; 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,19 d (J = 8 Hz, 2H); 7,28-7,38 m (5H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H). Eksempel 49 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropyles ter ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. <X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,47 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,20 d (J = 8 Hz, 2H)\-7,26-7,36 m (5H); 7,55 dd (J 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H) .
Eksempel 50
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 186-190 °C.
Eksempel 51
6- [ [1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-1-ol
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11.
^-NMR (CDC13) : 5 = 1,38-1, 80 m (8H); 2,47 s (3H) ; 3,65 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (5H); 7,54 dd (J =8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 52
6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
a) 3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenol
3 g 3-fluor-4-nitrofenol og 6,9 g 3,4-dimetylanilin ble
blandet med hverandre og omrørt i 2 h ved 150 °C. Etter avkjøling ble blandingen oppløst i diklormetan og ekstrahert seks ganger med 1 N vandig saltsyre. Den organiske fase ble kastet, og de kombinerte, vandige faser ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel. <1>H-NMR (CDC13/D6-DMS0) : 5 = 2,18 ppm s (6H); 6,13 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,36 d (J = 2 Hz, 1H); 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d (J =
8 Hz, 1H); 7,93 d (J = 8 Hz, 1H); 9,50 s (bred)(lH).
b) 6-[3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyre-metylester
ble erholdt ved omsetning av 3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitro-fenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,38-1,52 ppm m (2H); 1,59-1,80 m (4H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,87 t (J =
7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,04 d (J = 8 Hz, 1H); 7,06 s (bred)(1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 1H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,71 s (bred)(1H).
6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetyles ter
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 44-1,56 ppm m (2H) ; 1, 62-1, 84 m (4H); 2,30 s (3H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,34 s (3H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,09 s (bred)(lH); 7,22-7,35 m (4H); 7,57 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 53
6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3, 4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 158-161 °C.
Eksempel 54
6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
a) 3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenol
5,4 g 3-fluor-4-nitrofenol og 4,3 ml 3,5-dimetylanilin
ble blandet med hverandre og omrørt ved 120 °C i 6 h. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i etylacetat og vann og ekstrahert tre ganger med 1 N vandig saltsyre. De kombinerte, vandige faser ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og resten ble krystallisert.
hi-NMR (D6-DMSO) :• 5 = 2,30 ppm s (6H); 6,28 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6,49 d (J =. 2 Hz,. 1H) ; 6,52 d (J 2 Hz, 1H) ; 6,90 s (bred)(1H); 6,98 s (bred)(2H); 8,04 d (J = 8 Hz, 1H); 9,51 s (bred)(1H).
b) 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyre-metylester
ble erholdt ved omsetning av 3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitro-fenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 40-1,52 ppm m (2H); 1, 60-1, 80 m (4H); 2,30 t (J = J,5Hz,.. 2H) ;. 2,32 s J6H) ;■ 3,68 s (3H) ; 3,88 t (J
7,5 Hz, 2H); 6,30 dd"(J = 8, 2 Hz, 1H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,88 s (bred)dH); 6,91 s (bred) (2H) ; 8,17 d (J = 8 Hz, 1H) ; 9,69 s (bred)(1H).
6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetyl-ester
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
Smp. 124-126 °C.
Eksempel 55
6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3, 5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 162-164 °C. ,
Eksempel 56
6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyre med isopropanol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 10.
Smp. 98-101 °C.
Eksempel 57
6-[[1-(3-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
a) 3-(3-metoksyfenyl)amino-4-nitrofenol
4 g 3-fluor-4-nitrofenol og 9,4 g m-anisidin ble
blandet med hverandre og omrørt ved 150 °C i 2,5 h. Etter avkjøl-ing ble blandingen oppløst i diklormetan og ekstrahert tre ganger med 1 N vandig saltsyre. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, og resten ble kroma-tograf ert på silikagel.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,83 ppm s (3H); 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 6,70-6,84 m (2H); 6,89 d (bred)(J = 10 Hz, 1H); 7,32 t (J = 10 Hz, 1H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s (bred)(lH); 9,69 s (bred).
b) 6-[3- (3-metoksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetyl-ester
ble erholdt ved omsetning av 3-(3-metoksyfenyl)amino-4-nitro-fenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,42-1,58 ppm m (2H); 1, 60-1, 93 m (4H); 2,34
t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,80 s (3H); 4,03 t (J =
7,5 Hz, 2H); 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,59 d (J = 2 Hz, 1H); 6,68-6,84 m (2H); 6,90 d (bred)(J = 8 Hz, 1H); 7,32 t (J = 8 Hz, 1H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,70 s (bred)(lH).
6-[[1-(3-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3-metoksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
Hl-NMR (CDCI3) : 8 = 1, 44-1,58 ppm m (2H) ; 1, 62-1,86 m (4H) ; 2,34
t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,78 s (3H); 3,95 t (J =
7,5 Hz, 2H); 6,71 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,83 dd (J = 1,5, 1,5 Hz, 1H); 6,90 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,01 dd (J = .8, 1,5 Hz, 1H); 7,27-7,36 m (3H) ; 7,40 t (J = 8 Hz, 1H); 7,56 dd (J = 8, .2 Hz, 2H) ; 7,74 d (J = 8 Hz, 1H) .
Eksempel 58
6-[[1-(3-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 14 9-152 °C.
Eksempel 59
6-[[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetyles ter
a) 3-(4-metoksyfenyl)amino-4-nitrofenol
0,16 g 3-fluor-4-nitrofenol og 0,37 g p-anisidin ble
blandet med hverandre og omrørt ved 150 °C i 1,5 h. Etter avkjøl-ing ble blandingen oppløst i diklormetan og ekstrahert to ganger, med 1 N vandig saltsyre og én gang med mettet natriumkloridopp-løsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum.
<1>H-NMR (CDC13/D6-DMS0) : 6 = 3,57 ppm s (3H) ; 6,06 dd (J = 10,
2 Hz, 1H); 6,18 d (J = 2 Hz, 1H); 6,77 d (J = 10 Hz, 2H); 7,03 d (J = 10 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, 1H); 9,40 s (bred) (1H) ; 9,80 s (bred) . b) 6-[3-(4-metoksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetyl-ester ble erholdt ved omsetning av 3-(4-metoksyfenyl)amino-4-nitro-fenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,38-1,50 ppm m (2H) ; 1,60-1, 80 m (4H) ; 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,30 d (J = 1,5 Hz, 1H) ; 6,98 d (J = 10 Hz, 2H); 7,20 d (J = 10 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,63 s (bred)(1H).
6-[[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(4-metoksyfenyl)amino-4-nitrq-fenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle
arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
Smp. 98-102 °C.
Eksempel 60
6-[[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 160-165 °C.
Eksempel 61
6-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
a) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)amino-4-nitrofenol
3 g 3-fluor-4-nitrofenol og 8,8 g 3,4-dimetoksyanilin
ble blandet med hverandre og omrørt ved 150 °C i 2 h. Etter avkjøling ble-blandingen oppløst i diklormetan og ekstrahert to ganger med 1 N vandig saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med kloroform, og de kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum.
<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,75 ppm s (3H); 3,78 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,35 d (J = 2 Hz, 1H); 6,88 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 6,98 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,05 d (J = 8 Hz, 1H); 8,04 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (bred)(1H); 10,72 s (bred).
b) 6-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyre-metylester
ble erholdt ved omsetning av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)amino-4-nitrofenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
1H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 40-1,52 ppm m (2H) ; 1, 60-1, 80 m (4H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 3,93 s (3H); 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,33 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,80 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,87 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,92 d (J = 10 Hz, 1H) ; 8,18 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,68 s (bred)(1H).
6-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
Smp. 116-118 °C.
Eksempel 62
6-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 158-161 °C.
Eksempel 63
6-[[1-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester
a) 3-(3,4-metylendioksyfenyl)amino-4-nitrofenol
0,86 g 3-fluor-4-nitrofenol og 2,25 g 3,4-metylen-dioksyanilin ble blandet med hverandre og omrørt ved 120 °C i 5 h. Råblandingen ble kromatografert på silikagel.
<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6,02 ppm s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J = 2 Hz, 1H); 6,72 dd (J =8, 1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,05 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (bred)(1H).
b) 6-[3-(3,4-metylendioksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksan-syremetyles ter
ble erholdt ved omsetning av 3-(3,4-metylendioksyfenyl)amino-4-nitrofenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 108-111 °C.
6-[[1-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(3,4-metylendioksyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den gener-
elle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,43-1,55 ppm m (2H) ; 1, 65-1, 82 m (4H) ; 2,35 t (j =7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,10 s (2H); 6,65 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,72-6,83 m (2H); 6,90 d (J = 10 Hz, 1H); 6,93 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 7,29-7,38 m (3H); 7,52-7,62 m (2H); 7,72 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 64
6-[[l-[3,4 - (metylendioksy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre
ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 130 °C.
Eksempel 65
6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester
a) 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino-4-nitrofenol
3,7 g 3-fluor-4-nitrofenol og 4,76 g 3,4,5-trimetoksy-anilin ble blandet med hverandre og omrørt ved 100 °C i 10 h. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i etylacetat og vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble ekstrahert tre ganger med 1 N vandig saltsyre og én gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og så langt som mulig konsentrert i vakuum. Produktet ble utlutet med diisopropyleter.
<l>H-NMR (De-DMSO): 5 = 3,70 ppm s (3H); 3,80 s (6H); 6,28 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1H); 6,70 s (2H); 8,05 d (J = 10 Hz, 1H); 9,50 s (bred)(lH); 10,71 s (bred).
b) 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksyfenyl) amino]fenyl]oksyheksan-syremetylester
ble erholdt ved omsetning av 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)-amino]fenol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 40-1,53 ppm m (2H) ; 1, 60-1,82 m (4H) ; 2,32
•t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H}.*'3,85 s- (6H); 3,88 t (J = ;7,5 Hz, 2H); 3,90 s (3H); 6,30 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,50 d (J = 1,5 Hz, 1H);. 6,52 s (2H) ; 8,18 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,68 .s (bred) (1H).. ;6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksy-fenyl) amino]fenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;Smp. 128-130 °C. ;Eksempel 66 ;6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksy-fenyl) -lH-benzimidazol-6-yl] oksy] heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 198-201 °C. ;Eksempel 67 ;6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl-1-(3,4,5-trimetoksy-fenyl) -lH-benzimidazol-6-yl] oksy] heksansyre med isopropanol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 10. ;Smp. 98-101 °C. ;Eksempel 68 ;6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ;a) N,N-dimetyl-N'-(5-klor-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin ble fremstilt analogt med 5-klor-2-nitrofenyl-m-tolylamin fra 1-klor-3,4-dinitrobenzen og N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. ^-NMR (CDC13) : 6 = 3,01 ppm s (6H); 6,63 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 6,80 d (bred)(J = 10 Hz, 2H); 6,97 d (J = 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 10 Hz,. 2H); 8,14 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,42 s (bred) (1H) . b) N,N-dimetyl-N1 - <5-metoksy-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin 24,9 g N,N-dimetyl-N'-(5-klor-2-nitrofenyl)benzen-1, 4-diamin ble tilsatt til en oppløsning av 8 g natrium i 200 ml metanol og blandingen oppvarmet til 120 °C i 9 h i en autoklav. Etter avkjøling ble det foretatt avsugning fra det krystallinske produkt. <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 3,00 ppm s (6H); 3,70 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,34 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 8,16 d (J = 10 Hz, 1H); 9,67 s (bred)(1H). c) 6-metoksy-l- [4- (N,N-dimetylamino) fenyl] -2-fenyl-lH-benzimidazol ble fremstilt ved omsetning av N,N-dimetyl-N'-(5-metoksy-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1, påfølgende omsetning av rådiaminet med trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3 og påfølgende oppvarming av råproduktet med 6 N vandig saltsyre i 1 h inntil tilbakeløp. Etter alkalisering av reaksjonsblandingen med vandig natriumhydroksid ble det ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 3,04 ppm s (6H); 3,80 s (3H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25-7,33 m (3H); 7,56-7,64 m (2H); 7,74 d (J = 10 Hz, 1H). ;d) 6-hydroksy-l-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol ;ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-[4-(N,N-dimetylamino)-fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. ;<1>H-NMR (De-DMSO): 5 = 2,98 ppm s (6H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,83 d (J = 10 Hz, 2H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7, 30-7,38 m (3H) ; 7,50-7,57 m (3H); 9,32 s (bred)(1H). ;6- [ [1- [4- (N,N-dimetylamino) fenyl] -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-[4-(N,N-dimetylamino)-fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,43-1,57 ppm m (2H); 1, 64-1, 85 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,05 s (6H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = ;7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J = 2 Hz, 1H); 6,76 d (J = 10 Hz, 2H); 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 7,23-7,27 m (3H) ; 7,62 dd (J = 10, 1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 69 ;6-[[1-[4- (N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 210-213 °C. ;Eksempel 70 ;6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;a) 5-klor-2-nitrofeny1-4-bifenylamin ;ble analogt med 5-klor-2-nitrofenyl-m-tolylamin fremstilt fra 1-klor-3,4-dinitrobenzen og 4-bifenylamin. Man renset ved hjelp av kromatografi på silikagel. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 6,76 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,26 d (J = 2 Hz, 1H); 7,35 d (J = 8 Hz, 1H); 7,32-7,52 m (4H); 7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,60 s (bred)(1H). ;b) 5-metoksy-2-nitrofenyl-4-bifenylamin ;ble analogt med 5-metoksy-2-nitrofenyl-m-tolylamin fremstilt fra ;5-klor-2-nitrofenyl-4-bifenylamin og natriummetanolat. ;Smp. 150-154 °C. ;b) 1-(4-bifenyl)-6-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved. omsetning av 5-metoksy-2-nitrofenyl-4-bifenylamin i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. Smp. 140-144 °C. c) 1-(4-bifenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 1-(4-bifenyl)-6-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. ;Smp. 312 °C. ;6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 1-(4-bifenyl)-6-hydroksy-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 106-108 °C. ;Eksempel 71 ;6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,35-1,78 ppm m (6H); 2,20 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 m (2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,58 m (10H), 7,69 d (J = 10 Hz, 1H); 7,80 d (J = ;8 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, 2H) . ;Eksempel 72 ;6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;a) 3-(2-naftylamino)-4-nitrofenol ;3 g 3-fluor-4-nitrofenol og 8,2 g 2-naftylamin ble ;blandet med hverandre og' omrørt ved 180 °C i 8 h. Råblandingen ble tatt opp i kloroform og vasket med 2 N vandig saltsyre. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;<1>H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 6,02 ppm s (2H) ; 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J = 2 Hz, 1H); 6,72 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,05 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (bred) (1H). , ;b) 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 3-(2-naftylamino)-4-nitrofenol med ;6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,35-1,49 ppm m (2H) ; 1, 60-1,80 m (4H) ; 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,35 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 7,43 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,57 m (2H); 7,75 d (J = 2 Hz, 1H); 7,78-7,90 m (2H); 7,91 d (J = 10 Hz, 1H); 8,21 d (J = 10 Hz, 1H); 9,92 s (bred)(1H). ;6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(2-naftylamino)-4-nitrofenyl]-oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;Smp. 111-114 °C. ;Eksempel 73 ;6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 170-175 °C. ;Eksempel 74 ;6-[[1-(2-fluorenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) 3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenol ;2,17 g 3-fluor-4-nitrofenol og 5 g 2-aminofluoren ble ;blandet med hverandre og omrørt ved 140 °C i 9 h. Råblandingen ble tatt opp i etylacetat og vann og vasket med 1 N vandig saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte, organiske faser ble vasket tre ganger med 2 N vandig saltsyre og én gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;<1>H-NMR (De-DMSO) : 6 = 3,96 ppm s (2H) ; 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, ;1H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,45 m (3H); 7,57 s (bred)(1H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,92 d (J = 8 Hz, 1H); 7,98 d (J = 8 Hz, ' 1H); 8,10 d (J = 10 Hz, 1H); 9,70 s (1H); 10,80 s (bred)(1H). ;b) 6-[3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenol ;med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,38-1,50 ppm m (2H) ; 1,58-1, 80 m (4H) ; 2,30 ;t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H); 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1H); 7,33 t (J = 8 Hz, 2H); 7,42 t (J = 8 Hz, 1H); 7,47 s (1H); 7,58 d (J = 8 Hz, 1H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H); 7,83 d (J = 8 Hz, 1H); 8,21 d (J = 10 Hz, 1H); 9,87 s (bred) (1H) . ;6-[ [1-(2-fluorenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[3-(2-f luorenylamino).-4-nitrofenyl]oksyheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende syklisering med trietylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;Smp. 125-128 °C. ;Eksempel 75 ;6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;a) Etyl-(3-trifluormetyl)benzimidathydroklorid ;9,7 ml 3-(trifluormetyl)benzonitril ble oppløst i 12 ml ;etanol og oppløsningen mettet med HCl-gass under avkjøling i isbad. Etter 72 h ble det foretatt avsugning fra det utfelte produkt. Produktet ble vasket med dietyleter. ;Smp. 131-133 °C (dekomp.). ;b) 5-metoksy-2-nitrofenyldifenylamin ;En oppløsning av 2 g 3-fluor-4-nitroanisol i 16 ml ;anilin ble omrørt ved 140 °C i 24 h. Etter avkjøling tok man opp i etylacetat og ekstraherte med 2 N vandig saltsyre. Den organ- ;iske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 3,72 ppm s (3H) ; 6,36 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 7,22-7,33 m (3H); 7,44 dd (J = 8, 8 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,78 s (bred)(1H). ;c) 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ;ble erholdt ved omsetning av 5-metoksy-2-nitrofenyldifenylamin i ;henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 3,42 ppm s (bred) (2H); 3,72 s (3H); 5,33 s (bred)(lH); 6,56 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,76 d (J = 10 Hz, 1H); 6,79 d (J = 2 Hz, 1H); 6,82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J = 8, 8 Hz, 2H) . ;d) 6-metoksy-l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ;med etyl-(3-trifluormetyl)benzimidathydroklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 4. ;Smp. 138-140 ?C. e) 6-hydroksy-l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-l-fenyl-2-[3-(trifluor-metyl) f enyl] -lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. ;<X>H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 6,60 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,50-7,89 m (10H). ;6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-fenyl-2-[3-(trifluor-metyl) fenyl] -lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 68-70 °C. ;Eksempel 76 ;6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-fenyl-2-[3-(trifluor-metyl) f enyl] -lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 96-98 °C. ;Eksempel 77 ;6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[1-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,38-1,80 ppm m (6H); 2,27 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,88 m (9H); 7,77 d (J = 10 Hz, 1H); 11,94 s (bred)(1H). ;Eksempel 78 ;6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksan-l-ol ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11. ;<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,38-1, 68 ppm m (6H); 1,75-1, 87 m (2H) ; 3,60-3,72 m (2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (2H); 7,40 dd (J = ;8,8 Hz, 1H); 7,50-7,61 m (4H); 7,68 d (bred)(J = 8 Hz, 1H); 7,78 d (J = 10 Hz, 1H); 7,83 s (bred)(1H). ;Eksempel 79 ;6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) 2-(3-klorfenyl)-6-metoksy-l-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ;med etyl-3-klorbenzimidathydroklorid (fremstilt i henhold til: DeWolfe og Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) i henhold til den generelle arbeidsinstruks 4. ;Smp. 149-151 °C. b) 2-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-l-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 2-(3-klorfenyl)-6-metoksy-l-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. Smp. 199-202 °C. ;6-[[2-(3-klorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 2-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-l-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 69-72 °C. ;Eksempel 80 ;6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 2-(3-klorfenyl)-6-hydroksy-l-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 98-100 °C. ;Eksempel 81 ;6-[[2-(3-klorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 137-140 °C. ;Eksempel 82 ;6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-1-ol ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11. ;<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,40-1,70 ppm m (6H); 1,75-1, 86 m (2H) ; 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J =.7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,20 dd (J = 8,8 Hz, 1H); 7,26- ;7,38 m (4H); 7,.47-7,58 m.OH); 7,60 dd (J = 2, 2 Hz, 1H) ; 7,76 d (J = 10 Hz,. 1H) ;Eksempel 83 ;6-[[2-(4-klorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) Etyl-4-klorbenzimidathydroklorid ;10 g 4-klorbenzonitril ble suspendert i 12 ml etanol og ;oppløst ved tilsetning av dietyleter. Under avkjøling i isbad ble metning med HCl-gass foretatt. Etter 72 h ble det foretatt avsugnijig fra det utfelte produkt. Produktet ble vasket med dietyleter. ;Smp. 173-174 °C (dekomp.). ;a) 2-(4-klorfenyl)-6-metoksy-l-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ;med etyl-4-klorbenzimidathydroklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 4. ;Smp. 162-164 °C. b) 2-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-l-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 2-(4-klorfenyl)-6-metoksy-l-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. Smp. 24 6-250 °C. ;6-[[2-(4-klorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 2-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-l-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 8 6-87 °C. ;Eksempel 84 ;6-t[2-(4-klorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 2-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-l-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 124-126 °C.. ;Eksempel 85 ;6-[[2-(4-klorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,35-1,48 ppm m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1, 64-1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,91 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,38-7,50 m (6H); 7,52-7,65 m (3H); 7,70 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 86 ;6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-1-ol ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11. ;<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,38-1, 68 ppm m (6H); 1,74-1,85 m (2H); 3,67 ;t (bred) (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,68 d (J = ;2 Hz, 1H); 6,98 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,47 d (J = 8 Hz, 2H); 7,49-7,59 m (2H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 87 ;6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) 6-metoksy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ;med etyl-3-metylbenzimidathydroklorid (fremstilt i henhold til: DeWolfe og Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) i henhold til den generelle arbeidsinstruks 4. ;Smp. 156-158 °C. b) 6-hydroksy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. <1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 2,23 ppm s (3H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); ;6,80 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,18 s (bred)(3H); 7,35-7,52 m (3H); 7,50-7-, 63 m (4H); 9,28 s (bred) (1H) . ;6-[[2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-2-(3-metylfenyl)"-l-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 82-84 °C. ;Eksempel 88 ;6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,38-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,93 t (J = 7,5. Hz, 2H); 5,00 sp (J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,13 s (bred)(3H); 7,31 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,42-7,57 m (4H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 89 ;6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (D6-DMS0): 5 = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,63 m (2H) ; 1,64-1,78 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,24 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,18 s (bred)(3H); 7,37-7,42 m (3H); 7,51-7,65 m (3H); 7,67 d (J = 10 Hz, 1H); 11,90 s (bred)(1H). ;Eksempel 90 ;6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-l-61 ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 92-94 °C. ;Eksempel 91 ;6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) 6-metoksy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ;med etyl-4-metylbenzimidathydroklorid (fremstilt i henhold til: DeWolfe og Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) i henhold til den generelle arbeidsinstruks 4. ;Smp. 150-152 °C. b) 6-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning av 6-metoksy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 7. Smp. 257-264 °C. ;6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 99-102 °C. ;Eksempel 92 ;6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester ;ble erholdt ved ^msetning av 6-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 107-109 °C. ;Eksempel 93 ;6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;1H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,33-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H-) ; 2,30 s (3H) ; 3,90 t (J = 7,5 Hz; 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H) ; .6,94 dd (J = 10, -2 Hz, ;1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,36 d (J = 8 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,52-7,62 m (3H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 94 ;6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-l-ol ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 11. ;Smp. 150-152 °C. ;Eksempel 95 ;6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) 6-metoksy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol ;0,4 g 4-metoksy-N<2>.-fenyl-o-fenylendiamin ble oppløst i ;8 ml N,N-dimetylformamid, og oppløsningen ble forsynt med 0,7 g etyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin-l-karboksylat og 0,34 g iso-nikotinsyre. Man omrørte i 16 h ved 100 °C, tilsatte vann etter avkjølingen, ekstraherte tre ganger med etylacetat, vasket de kombinerte, organiske faser med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Etter kroma-tografisk rensing på silikagel tok man amidet opp i 5 ml 6 N vandig saltsyre og oppvarmet i 3 h inntil tilbakeløp. Etter avkjøling omrørte man i mettet natriumbikarbonatoppløsning, ekstraherte tre ganger med etylacetat, vasket de kombinerte ekstrakter med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 3,80 ppm s (3H) ; 6,66 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,38 m (2H); 7,42 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,54-7,62 m (3H); 7,79 d (J = 10 Hz, 1H); 8,53 d (bred)(J = 6 Hz, 2H). b) 6-hydroksy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol ble fremstilt ved omsetning av 6-metoksy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsnstruks 7. <1>H-NMR (CD3OD): 5 = 6,52 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,82 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,33 m (2H) ; 7,39 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H) ; 7., 4 9-7,57 m (4H); 8,40 d (bred)(J = 6 Hz, 2H). ;6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syrernetyles ter ;ble fremstilt ved omsetning av 6-hydroksy-l-fenyl-2-(4-pyri-dinyl) -lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 100-103 °C. ;Eksempel 96 ;6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble fremstilt ved omsetning av 6-[[1-fenyl-2-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 160-162 °C. ;Eksempel 97 ;6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-metylester ;a) 1,2-difenyl-6-hydroksy-5-nitro-lH-benzimidazol ;b) 1,2-difenyl-6-hydroksy-7-nitro-lH-benzimidazol ;c) 1,2-difenyl-6-hydroksy-5,7-dinitro-lH-benzimidazol ;5 g 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol ble oppløst ;i 45 ml iseddik og forsynt dråpevis ved 10-15 °C med en oppløs-ning av 1,67 g kaliumnitritt i 15 ml vann. Man holdt oppløs-ningen 2 h i isbad og deretter ved 20 °C i 2 h under omrøring, konsentrerte reaksjonsblandingen i vakuum og renset ved hjelp av kromatografi på silikagel. ;a) <X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 6,83 ppm s (1H) ; 7,25-7,44 m (5H) ; 7,52-7,60 m (5H); 8,66 s (1H); 10,78 s (1H) . b) <1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7,05 ppm d (J = 10 Hz, 1H); 7,30-7,53 m (10H); 7,82 d (J = 10 Hz, 1H); 10,83 s (1H). c) <1>H-NMR (D6-DMS0): 5 = 7,32-7,58 ppm m (10H); 8,67 s (1H). ;6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-5-nitro-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 123 °C. ;Eksempel 98 6-[(1,2-dif enyl-5.-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-isopropylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-5-nitro-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 115-117 °C. ;Eksempel 99 ;6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-7-nitro-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 110-112 °C. ;Eksempel 100 ;6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-isopropyles ter ;ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-5-nitro-lH-benzimidazol med 6-brpmheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 88 °C. ;Eksempel 101 ;6-[(7-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-metylester ;340 mg 6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble hydrert i etanol med Raney-nikkel i en autoklav ved' 50 °C og ved normalt trykk. Etter avsluttet hydrogenopptak ble det foretatt frafiltrering fra katalysatoren og konsentrering i vakuum. ;Smp. 113-115 °C. ;Eksempel 102 ;6-[(7-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-isopropylester ;fikk man analogt med den i eksempel 101 angitte instruks ved omsetning av .6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksansyreisopropylester. ;<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1, 43-1, 88 m (6H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,97 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,20-7,33 m (4H) ; 7,42-7,53 m (7H). ;Eksempel 103 ;6-[(5,7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 88-91 °C. ;Eksempel 104 ;6-[(5,7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-syreisopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 92-93 °C. ;Eksempel 105 ;6-[[5-(acetylamino)-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester ;a) 5-fluor-2,4-dinitrofenol ;0,41 g 1,3-difluor-4,6-dinitrobenzen ble oppløst i 8 ml ;0,5 N vandig natriumhydroksid og oppvarmet i 2 h inntil tilbake-løp. Etter avkjøling ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Den vandige fase ble gjort sur ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum.. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,10 ppm d (J = 12 Hz, 1H); 9,03 d (J = 8 Hz, 1H); 11,10 s (1H). ;b) 2,4-dinitro-5-hydroksydifenylamin ;Til suspensjonen av 50 mg 5-fluor-2,4-dinitrofenol i ;0,5 ml etanol tilsatte man 100 ul anilin, omrørte i 30 min og lot blandingen henstå i 15 h. Man foretok avsugning, vasket det faste stoff med 1 N vandig saltsyre og tørket i vakuum. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 6,58 ppm s (1H); 7,31 d (J = 10 Hz, 2H); 7,39 dd (J = 10, 10 Hz, 1H); 7,51 dd (J = 10, 10 Hz, 2H); 9,20 s ;(1H); 9,90 s (bred)(lH); 10,97 s (bred)(1H). ;c) Eddiksyre-(2,4-dinitro-5-fenylamino)fenylester ;Til 275 mg 2,4-dinitro-5-hydroksydifenylamin i 1 ml ;pyridin tilsatte man 0,11 ml eddiksyreanhydrid og foretok omrøring i 30 min i isbad og deretter i enda 1 h ved 20 °C. Etter fortynning med etylacetat ble det vasket tre ganger med iskald 1 N vandig saltsyre, én gang med mettet kaliumbikarbonatoppløs-ning og én gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,34 ppm s (3H) ; 6,80 s (1H); 7,32 d (J = ;10 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 10, 10 Hz, 1H); 7,52 dd (J = 10, 10 Hz, 2H); 9,21 s (1H); 9,95 s (bred)(1H). d) Eddiksyre-(1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol-5-yl)amid ble erholdt ved omsetning av eddiksyre-(2,4-dinitro-5-fenyl-amino)fenylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1 og med påfølgende omsetning med trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,26 ppm s (3H) ; 6,88 s (1H) ; 7,22-7,36 m (5H); 7,42-7,53 m (5H); 7,61 s (1H); 8,43 s (bred)(1H). ;6-[[5-(acetylamino)-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av eddiksyre-(1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol-5-yl)amid med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. Smp. 128-130 °C-. ;Eksempel 106 ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-isopropylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyreisopropylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. ;<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,23 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,47-1, 90 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,60 s (1H); 7,20 s (1H); 7,22-7,33 m (5H); 7,43-7,58 m (5H). ;Eksempel 107 ;6-[[5-[[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 4-brombenzensulfon-syreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;Smp. 173-175 °C. ;Eksempel 108 ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,48-1, 88 ppm (6H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H, CH2 = CO); 3,67 s (3H) ; 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,60 s (1H) ; 7,21 s (1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,43-7,59 m (5H). ;Eksempel 109 ;6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;Smp. 157-159 °C. ;Eksempel 110 ;6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 158-159 °C. ;Eksempel 111 ;6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]-amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetyl-ester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 201-203 °C. ;Eksempel 112 ;6-[[1,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 3-metylbenzensulfon-syreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 149-151 °C. ;Eksempel 113 ;6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 4-metylbenzensulfon-syreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 139-141 °C. ;Eksempel 114 ;6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metoksyfenyl)sulfonyl] amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 4-metoksybenzensulfon-syreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,25 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,35-1, 45 m (2H); 1,59-1, 73 m (4H) ; 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,80 s (3H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,50 s (1H) ; 6,85 d (J = 10 Hz, 2H); 6,99 s (1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,52 m (5H); 7,74 d (J = 10 Hz, 2H); 7,99 s (1H). ;Eksempel 115 ;6-[[1,2-difenyl-5-[[[(4-trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]amino]-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 4-trifluormetylbenzen-sulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 170-171 °C. ;Eksempel 116 ;6-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 4-ac.etylaminobenzen-sulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 100-102 °C. ;Eksempel 117 ;6-[[5-[[bis(3-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med 3-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;Smp. 163-167 °C. ;Eksempel 118 ;6-[[1,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med propansulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;Smp. 126-128 °C. ;Eksempel 119 ;6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yljoksy]-heksansyreisopropylester ble omsatt med benzenmetansulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 137-138 °C. ;Eksempel 120 ;4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]metylbenzosyre-metylester■- ;ble fremstilt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 4-(brommetyl)benzosyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 180-184 °C. ;Eksempel 121 ;4- [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]metylbenzosyre ble fremstilt ved omsetning av 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]metylbenzosyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 5,12 ppm s (2H); 6,76 d (J = 2 Hz, 1H); 7,04 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,63 m (12H); 7,70 d (J = ;10 Hz, 1H); 7,89 d (J = 8 Hz, 2H). ;Eksempel 122 ;4-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]metyl-benzosyremetylester ;ble fremstilt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 4-(brommetyl)benzosyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 138-142 °C. ;Eksempel 123 ;4-t[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]metyl-benzosyremetylester ;ble fremstilt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 4-(brommetyl)benzosyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 145-148 °C. ;Eksempel 124 ;2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]eddiksyre-tert.-butylester ;0,2 g [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etan-l-ol ble suspendert i 1,7 ml toluen og 0,7 ml tetrahydrofuran. Til dette tilsatte man 0,1 ml bromeddiksyre-tert.-butylester og 13 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1,45 ml 32%-ig natriumhydroksid og lot omrøre i 48 h. Man tilsatte ytterligere 0,1 ml bromeddiksyre-tert.-butylester og 13 mg tetrabutyl-ammoniumhydrogensulf at og etterlot blandingen i ultralydbad i 48 h. Deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med toluen. De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,43 ppm s (9H); 3,91 t (J = 6 Hz, 2H); 4,10 s (2H); 4,17 t (J = 6 Hz, 2H); 6,75 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,24-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 125 ;2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]eddiksyre 50 mg 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-etoksy]eddiksyre-tert.-butylester ble oppløst i 0,5 ml tri-fluoreddiksyre og omrørt i 48 h. Deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;Smp. 134-136 °C. ;Eksempel 126 ;2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]eddiksyre-metylester ;35 mg 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-etoksy]eddiksyre ble.oppløst i 0,4 ml N,N-dimetylformamid og forsynt med 29 mg cesiumkarbonat og 50 ul metyljodid. Man omrørte i 20 h og konsentrerte deretter i vakuum og kromato-graf erte på silikagel. ;<X>H-NMR (CDCI3) : = 3,73 ppm s (3H) ; 3,93 t (J = 6 Hz, 2H) ; 4,18 t (J = 6 Hz, 2H); 4,25 s (2H); 6,73 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,42 m (5H) ; 7, 46-7,58 m (5H); 7,77 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 127 ;3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]propansyre-tert.-butylester ;0,2 g [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etan-l-ol ble suspendert i 1,7 ml toluen og 0,7 ml tetrahydrofuran. Til dette tilsatte man 60 ul akrylsyre-tert.-butylester, 13 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1,45 ml 32%-ig natriumhydroksid og lot omrøre i 48 h. Man tilsatte ytterligere 60 ul akrylsyre-tert.-butylester og 13 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og etterlot blandingen i 48 h i ultralydbad. Deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med toluen. De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;^-NMR (CDCI3) : 5 = 1,45 ppm s (9H); 2,52 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,73-3,84 m (4H); 4,10 t (J = 6 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H); 7,45-7,57 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 128 ;3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]propansyre 50 mg 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-etoksy]propansyre-tert.-butylester ble oppløst i 0,5 ml tri-fluoreddiksyre og omrørt i 15 h. Deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;<X>H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 2,26 ppm t (J = 8 Hz, 2H) ; 3, 60-3,70 m (4H); 3, 98-4, 06 m (2H) ; 6,65 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,94 dd (J = 10,, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H). ;Eksempel 129 ;3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]propan-syremetylester 35 mg 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-etoksy]propansyre ble oppløst i 0,4 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 28 mg cesiumkarbonat og 50 ul metyljodid og omrørt i 30 h. Deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. Smp. 91-93 °C. ;Eksempel 130 ;3-[3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propoksy]propan-syre- tert .-butylester ;0,2 g 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propan-l-ol ble suspendert i 1,7 ml toluen og 0,7 ml tetrahydrofuran. Til dette tilsatte man 60 ul akrylsyre-tert.-butylester, 13 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1,47 ml 32%-ig natrium-hydroksidoppløsning og lot omrøre i 48 h. Man tilsatte ytter-. ligere 60 ul akrylsyre-tert.-butylester og 13 mg tetrabutyl-ammoniumhydrogensulf at og lot blandingen henstå i 48 h i ultralydbad. Deretter ble det fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med toluen. De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;Smp. 95-98 °C. ;Eksempel 131 ;(E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-ensyremetyl-ester ;a) 1,2-difenyl-6-metyl-lH-benzimidazol ;5,1 g 5-metyl-2-nitrodifenylamin ble hydrert i 55 ml ;etanol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. Råproduktet ble omsatt med trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;Smp. 134-136 °C. ;b) 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehyd ;1 g 1,2-difenyl-6-metyl-lH-benzimidazol ble suspendert ;i 31 ml 40%-ig svovelsyre og forsynt med 13,5 g ceriumammonium-nitrat. Man lot omrøre i 2,5 h ved 80 °C, avkjølte til 20 °C og rørte forsiktig inn mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, de kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;<X>H-NMR (CDClj) : 5 = 7,30-7, 42 ppm m (5H); 7,50-7, 66 m (5H); 7,81 d (J = 2 Hz, 1H); 7,89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 8,00 d (J = 8 Hz, 1H); 10,05 s (1H). ;(E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-ensyremetyl-ester ;ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehyd med 3-karboksypropyltrifenylfosfoniumbromid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 12. ;<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,40-2,71 ppm m (4H) ; 3, 68 (3, 66) hver s (3H); 5,56-5,64 (6,12-6,22) hver m (1H); 6,50 d (J = 18 Hz, 1H); 6,58 d (bred)(J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,15) hver s (bred)(lH); 7,25-7,40 m (6H); 7,45-7,62 m (5H); 7,80 (7,83) hver d (J = ;8 Hz, 1H). ;Eksempel 132 ;E-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-ensyre ;ble erholdt ved omsetning av (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-ensyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<:>H-NMR (CD3OD): 5 = 2,26-2,43 ppm m (4H); 6,10-6,21 m (1H); 6,45 d (J = 18 Hz, 1H); 7,08 s (1H); 7,22-7,52 m (11H); 7,59 d (J = ;8 Hz, 1H). ;Eksempel 133 ;5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentansyremetylester ble erholdt ved omsetning av (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-ensyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 63-1,72 ppm m (4H); 2,30-2,39 m (2H); 2,68-2,77 m (2H);. 3,65 s (3H) ; 7,04 s (bred)(lH); 7,17 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,60 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H) . ;Eksempel 134 ;5- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentansyre ;ble erholdt ved omsetning av 5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 192-193 °C. ;Eksempel 135 ;(E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heks-5-ensyremetyl-ester ;ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehyd med 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 12. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,72-1,88 ppm m (2H) ; 2,20-2, 42 m (4H); 3,65 (3,67) hver s (3H, CH3) ; 5,57-5,68 (6, 10-6,20) hver m (1H); 6,48 d (J = 18 Hz, 1H); 6,56 d (bred)(J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,16) hver s (bred)(1H); 7,25-7,38 m (6H); 7,45-7,60 m (5H); 7,80 (7,84) hver d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 136 ;(E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heks-5-ensyre ble erholdt ved omsetning av (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heks-5-ensyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,74-1, 89 ppm m (2H); 2,22-2,43 m (4H); 5,58-5,68 (6,10-6,22) hver m (1H); 6,47 d (J = 18 Hz, 1H); 6,55 d (bred)(J = 12 Hz, 1H); 7,11 (7,14) hver s (bred)(1H); 7,25-7,40 m (6 H); 7,48-7,59 m (5H); 7,80 (7,85) hver d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 137 ;6- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heksansyremetylester ble erholdt ved omsetning av (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)héks-5-ensyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,32-1, 43 ppm m (2H)'; 1, 62-1,74 m (4H) ; 2,31 t (J = 7,5 -Hz, 2H) ; 2,72 t (J = 7,5. Hz, 2H) ; 3,56 s (3H) ; 7,02 s (bred)(1H); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,27-7,38 m (5H); 7,45-. 7,60 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 138 ;6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heksansyre ;ble erholdt ved omsetning av 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR JCDC1-3) : 6 = 1,30-1 ,^5 ppm m (2H) ; 1,54-1,74 m (4H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,70 t (J = 7,5 Hz, 2H); 7,02 s (bredf(lH) ; 7,20 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,42-7,60 m (5H); 7,81 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 139 ;(E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-ensyremetyl-ester ;ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehyd med 5-karboksypentyltrifenylfosfoniumbromid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 12. ;^-NMR (CDCI3) : 5 = 1,43-1,55 ppm m (2H) ; 1,58-1,72 m (2H) ; 2,18-2,38 m (4H); 3, 65 (3, 66) hver s (3H, CH3) ; 5,58-5, 68 (6,12-6,22) hver m (1H); 6,45 d (J = 18 Hz, 1H); 6,54 d (bred) (J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,14) hver s (bred)(lH); 7,26-7,40 m (6H); 7,48-7,60 m (5H); 7,80 (7,83) hver d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 140 ;(E/Z)-7-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-ensyre ble erholdt ved .omsetning av (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-ensyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<X>H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 1, 40-1, 60 ppm m (4H) ; 2,14-2,28 m (4H); 6,18-6,30 m (1H); 6,50 d (J = 18 Hz, 1H); 7,07 (7,12) hver s (bred)(lH); 7,32-7,64 m (11H); 7,70 (7,78) hver d (J = 8 Hz, 1H); 12,00 s (bred)(1H). ;Eksempel 141 ;7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptansyremetylester ble erholdt ved omsetning av (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-ensyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. ;<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,30-1,42 ppm m (4H); 1,55-1,70 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,68 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s (bred)(lH); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,28-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H) . ;Eksempel 142 ;7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptansyre ;ble erholdt ved omsetning av 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;Smp. 99-103 °C. ;Eksempel 143 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;Eksempel 144 ;N- (fenylsulfonyl) -N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzen-sulfonamid ;a) 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ;2, 4-diaminodifenylamin blir omsatt med trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 6,70 ppm dd (J =7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,06 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,18 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,60 m (10H).. ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med benzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;143: Smp. 196-205 °C. ;144: <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 6,94 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J = 2 Hz, 1H); 7,26-8,04 m (21H). ;Eksempel 145 ;3-klor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;Eksempel 146 ;N- [(3-klorfenyl)sulfonyl]-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl) - ;(3-klorbenzen)sulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 3-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;145: Smp. 160-162 °C. ;146: <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 6,93 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,25 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,57 m (13H); 7,66 d (bred)(2H); 7,90 d (bred)(2H); 8,00 d (bred)(2H). ;Eksempel 147 ;4-klor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 6,86 ppm s (bred) (1H) ; 7,11 d (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (12H); 7,70 d (J = ;10 Hz, 2H). ;Eksempel 148 ;4-brom-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;Eksempel 149 ;N-(4-bromfenylsulfonyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-brombenzensulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 4-brombenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;148: Smp. 135-139 °C. ;149: <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 6,90 ppm dd (J =7,5, 2 Hz, 1H); 7,23 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,43 m (11H); 7,72 d (J = 10 Hz, 2H); 7,86 d (J = 10 Hz, 2H). ;Eksempel 150 ;4-(trifluormetyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensul-f onamid ;Eksempel 151 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[(3-trifluormetyl)fenylsulfonyl]-(3-trifluormetyl)benzensulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 3-trifluormetylbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;150: Smp. 116-121 °C. ;151: Smp. 238-241 °C. ;Eksempel 152 ;3- metyl-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;Eksempel 153 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(3-metylfenylsulfonyl)-3-me tylbenzensulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 3-metylbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;152: Smp. 192-195 °C. ;153: Smp. 173-176 °C. ;Eksempel 154 ;4- metyl-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;Eksempel 155 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(4-metylfenylsulfonyl)-4-metylbenzensulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 4-metylbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;154: <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,38 ppm s (3H) ; 6,77 s (bred) (1H) ; 7,14-7,55 m (14H); 7,66 d (J = 10 Hz, 2H). ;155: Smp. 234-236 °C. ;Eksempel 156 ;4-metoksy-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ;Eksempel 157 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(4-metoksyfenylsulfonyl)-4-metoksybenzensulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 4-metoksybenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;156: <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 3,82 ppm s (3H); 6,78 s (bred) (1H, H-4); 6,88 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,14 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,28-7,55 m (12H); 7,72 d (J = 8 Hz, 2H). ;157: <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 3,90 ppm s (6H); 6,93 dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,00 d (J = 10 Hz, 4H); 7,06 d (J = 2 Hz, 1H); 7,30-7,58 m (UH) ; 7,93 d (J = 10 Hz, 4H) . ;Eksempel 158 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)propansulfonamid ;Eksempel 159 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(propylsulfonyl)-propansulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med propanbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;158: <1>H-NMR (CDC13/D6-DMS0) : 6 = 0,80 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,65 m (2H); 2,82 m (2H); 6,95 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,08 dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,10-7,40 m (10H); 7,61 d (J = 2 Hz, 1H); 9,05 s (bred)(1H, NH). ;159: <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,08 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H); 1,12 t (J = 7,5 Hz, 3H); 2,00 m (4H); 3,60 m (4H); 7,25-7,63 m (13H). ;Eksempel 160 ;N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzenmetansulfonamid ;5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med benzenmetansulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. ;Smp. 185-188 °C. ;Eksempel 161 ;6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl] amino]heksansyremetylester ;Eksempel 162 ;6-[N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[(5-metoksykarbonyl)-pentyl]amino]heksansyremetylester ;Til en oppløsning av 285 mg 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol i 5 ml metanol tilsatte man 207 mg 6-bromheksansyremetylester, 138 mg kaliumkarbonat og 150 mg natriumjodid og lot omrøre i 3 d ved 20 °C. Man tilsatte vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket de kombinerte, organiske faser over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. ;161: Smp. 109-113 °C. ;162: <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,30-1,43 m (4H); 1,53-1,73 m (8H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 4H); 3,30 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3,68 s (6H); 6,75 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 10 Hz, 1H); 7,14 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,23-7,35 m (5H); 7,42-7,58 m (5H) . ;Eksempel 163 ;6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl] amino]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<X>H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 1,35-1,50 ppm m (2H) ; 1, 50-1, 68 m (4H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 d (J = 10 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,45-7,62 m (6H). ;Eksempel 164 ;6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;a) (5-hydroksy-2-nitrofenyl)[(4-(fenylmetoksy)fenyl] amin ;1 g 3-fluor-4-nitrofenol og 3,8 g 4-benzyloksyanilin ;ble omrørt i 6,5 h ved 150 °C. Chargen ble deretter fortynnet med diklormetan. Etter ekstraksjon to ganger med 1 N vandig saltsyre og vasking med vann ble det ekstrahert to ganger med 2 N vandig natriumhydroksidoppløsning. Den basiske vannfase ble forsynt med etylacetat og 1 N vandig saltsyre. Etter faseseparering ble den organiske fase ekstrahert flere ganger med 1 N vandig saltsyre. Etter vasking av den organiske.fase med mettet natriumklorid- ;oppløsning ble .det tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og resten kromatografert på silikagel. ;<1>H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 5,14 ppm s (2H) ; 6,23 m (2H) ; 7,10 d (J =. ;8 Hz, 2H); 7,26 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,52 m (5H);'8,03 d (J = 8 Hz, 1H); 9,-52 s (1H) ; 10,71 s (1H) . b) 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmetoksy)fenyl]amino]fenyl]oksy]-heksansyremetylester ble erholdt ved omsetning av (5-hydroksy-2-nitrofenyl)[(4-(fenylmetoksy)fenyl]amin med 6-bromheksansyremetylester i henhold, til-den generelle arbeidsinstruks 8. <1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,37-1,50 m (2H) ; 1,59-1, 80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H) ; 3,83 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,12 s (2H); 6,24-6,33 m (2H); 7,04 d (J = 8 Hz, 2H); 7,21 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,32-7,50 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,66 s (1H). 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ble erholdt ved reduksjon av 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmetoksy)-fenyl]amino]fenyl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 2 og med påfølgende syklisering med trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,43-1,58 m (2H) ; 1, 65-1,86 m (4H) ; 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,14 s (2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 2H); 7,18-7,61 m (12H); 7,74 d (J = 8 Hz, 1H). Eksempel 165 6-[[2-fenyl-l-[4r(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ble omsatt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. <1>H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 1,36-1, 62 m (4H); 1, 65-1,78 m (2H) ; 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,18 s (2H); 6,59 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,30-7,54 m (12H); 7,66 d (J = 8 Hz, 1H). Eksempel 166 6-[[1-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-lH-ben^imidazol-6-yl]oksy] - heksansyre 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble omsatt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. <X>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,37-1,79 m (6H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 6,91 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,94 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,36 m (3H); 7,52 m (2H); 7,63 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 167 ;6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;a) (5-hydroksy-2-nitrofenyl)[(3-(fenylmetoksy)fenyl]amin ;1 g 3-fluor-4-nitrofenol og 3,81 g 3-benzyloksyanilin ;ble omrørt i 22 h ved 150 °C. Deretter ble blandingen tatt opp i litt diklormetan og kromatografert direkte på silikagel. ;<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 5,10 ppm s (2H) ; 5,82 s (br) (1H) ; 6,27 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H); 6,86 m (3H); 7,28-7,48 m (5H); 8,15 d (J = 8 Hz, 1H); 9,52 s (br) (1H); 10,71 s (1H). ;b) 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylmetoksy)fenyl]amino]fenyl]oksy]-heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av (5-hydroksy-2-nitrofenyl)[(3-(fenylmetoksy)fenyl]amin med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;^-NMR (CDCI3) : 5 = 1,40-1,53 m (2H) ; 1,61-1,82 m (4H); -2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,10 s (2H); 6,33 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J = 2 Hz, 1H); 6,83-6,96 m (3H); 7,28-7,49 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,74 s (br) . ;6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;ble erholdt ved reduksjon av 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylmetoksy)-fenyl]amino]fenyl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 2 og med påfølgende syklisering med ;trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,45-1, 60 m (2H) ; 1, 66-1, 88 m (4H) ; 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,02 s ;(2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,90 m (2H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,28-7,46 m (9H); 7,78 d (J ;= 8 Hz, 1H). ;Eksempel 168 ;6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre ;6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ble omsatt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,49-1, 62 m (2H) ; 1, 67-1, 88 m (4H) ; 2,39 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,12 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,29-7,47 m (8H); 7,57 d (J = 8 Hz, 2H); 7,81 d (J = 8 Hz, 1H) . ;Eksempel 169 ;6-[[1-(3-hydroksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyre ;6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble omsatt i henhold tii den generelle arbeidsinstruks 1. ;<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,39-1,80 m (6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 6,74 dd (J = 2, 2 Hz, 1H); 6,84 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,94 m (2H); 7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 170 ;6-[[1-(3-hydroksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester ;6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ble omsatt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. <1>H-NMR (D6-DMSO)-: 6 = 1,38-1, 80 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,59 s (3H); 3,94 t (j'= 7,5Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H); ;6,74 dd (J = 2, 2 Hz, 1H); 6,83 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,93 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,38 m (4H); 7,54 m (2H); 7,67 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 171 ;6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-hydroksy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenylbenzimidazol (DE 4330959) med 6-bromheksansyreetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 104-106 °C. ;Eksempel 172 ;6-[[4-brom-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;a) 4-brom-6-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol ;36,6 g 4-amino-3-brom-5-nitroanisol (J. Chem. Soc. ;1966, 1769) ble forlagt på forhånd i 750 ml etanol og.forsynt med 19,8 g jernpulver og 126 ml eddiksyre. Etter omrøring i 2,5 h ved 55 ?C ble 350 ml diklormetan tilsatt og blandingen gjort basisk med 2 N natriumhydroksidoppløsning. Etter filtrering over Celite ble det vasket med vann og mettet koksalt-oppløsning og konsentrert. Det således erholdte rå fenylendiamin ble omsatt med trimetylortobenzoat i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3. ;Smp. 203-205 °C. ;b) 4-brom-6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol 2,5 g 4-brom-6-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol og ;2,24 g 4-(metylbenzen)borsyre ble omrørt med 1,5 g vannfritt kobber(II)acetat og ca. 3 g molekylsil i 35 ml pyridin i 7 h ved 100 °C. Etter tilsetning av diklormetan og Celite ble det foretatt konsentrering og kromatografering på silikagel med en heksan/etylacetatblanding. ;Smp. 209-210 °C. ;c) 4-brom-6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol 1,2 g 4-brom-6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol, 6 ml eddiksyre og 6 ml vandig bromhydrogensyre (62%-ig) kokes i 5,5 h. Deretter utfelles med vann, og bunnfallet blir avsuget. Dette ble deretter fordelt mellom etylacetat og 2 N natriumhydroksidoppløsning. Etter vasking av den organiske fase med vann ble konsentrering foretatt. ;Smp. 136-137 °C. ;6-[[4-brom-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 4-brom-6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 136 °C. ;Eksempel 173 ;6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;0,5 g 4-brom-6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol, 0,37 ml (a-etoksyvinyl)tributyltinn og 140 mg diklorbis(trifenylfosfin)palladium ble omrørt i 10 ml toluen i 18 h ved 100 °C. Etter avkjøling ble det omrørt i 0,25 h med 2 N vandig saltsyre. Etter faseseparering ble den organiske fase vasket med vann og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel med en heksan/etylacetatblanding. ;Smp. 114-115 °C. ;Eksempel 174 ;6~[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester ;a) 5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ;16,8 g 5-metoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol (Bull. Sei. ;Fac. Chim. Ind. Bologna, 11, 1953, 42) og 20,4 g 4-(metyl-benzen)borsyre omsettes i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,45 s (3H); 3,91 s (3H); 6,90 dd (J = 8, ;2 Hz, 1H); 7,12 d (J = 8 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,25-7,38 m (6H); 7,57 m (2H). ;Dessuten ble 6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol erholdt. b) 5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt fra 5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6. ;Smp. 270 °C. ;6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt fra 5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ved omsetning med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1, 48-1, 92 m (6H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,46 s (3H); 3,69 s (3H); 4,06 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (6H); 7,57 m (2H). ;Eksempel 175 ;6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syre ;ble erholdt fra 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,41-1,67 m (4H); 1,70-1,83 m (2H); 2,26 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,43 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,04 d (J = 8 Hz, 1H); 7,23-7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s (br.)(1H). ;Eksempel 176 ;6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]-heksansyremetylester a) 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester 4,84 g 2-fenyl-5-hydroksy-lH-benzimidazol (Izv. Akad. ;Nauk. SSSR Ser. Chim. 8, 1990, 1888) ble erholdt ved omsetning med 6-bromheksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,43-1,58 m (2H); 1, 64-1, 87 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,87 dd (J = 8, 2 Hz, 1H);. 7,02 s (br.); 7,40-7,57 m (4H); 8,05 m (2H). ;6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]-heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med 4-(tiometylbenzen)borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;<X>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,48-1,61 m (2H) ; 1, 66-1, 92 m (4H) ; 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,11 d (J = 8 Hz, 1H) ; .7,22 d (J = 8 Hz, 2H); 7,27-7,49 m (6H); 7,57 m (2H) . ;Eksempel 177 6-[[2-fenyl-l-[(4-tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med 4-(tiometylbenzen)borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 45-1,57 m (2H) ; 1, 62-1,86 m (4H); 2,44 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,56 s (3H.) ; 3,66 s (3H) ; 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,18-7,39 m (7H); 7,54 m (2H); 7,73 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 178 ;6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med tiofen-3-borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 48-1, 62 m (2H) ; 1, 66-1, 92 m (4H); 2,47 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,93 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 1H); 7,28 dd (J = 3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,46 dd (J = 5, 3 Hz, 1H) ; 7, 60 m (2H) . ;Eksempel 179 ;6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med tiofen-3-borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;1H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 45-1,58 m (2H) ; 1, 64-1, 87 m (4H) ; 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,74 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,01 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7,29 dd (J = 3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,38 m (4H); 7,47 dd (J = 5, ;3 Hz, 1H); 7,58 m (2H) ; 7,73 d (J = 8 Hz, 1H) . Eksempel 180 4-[3-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-fenoksy]butansyremetylester a) 6-(3-metoksyfenoksy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt fra 6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol og 3-metoksybenzenborsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;Smp. 120-122 °C. b) 3-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]fenol ble erholdt ved omsetning av 6-(3-metoksyfenoksy)-1-(4-metylfenyl) -2-f enyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6 under tilsetning av 10 mol% heksadecyltri-butylfosfoniumbromid. ;Smp. 252-253 °C. ;4-[3-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-fenoksy]butansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 3-[ [1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]fenol med 4-bromsmørsyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,00-2,13 m (2H) ; 2,43 s (3H) ; 2,50. t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,44-6,62 m (3H); 6,95 d (J = 2 Hz, 1H); 7,06 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12-7,22 m (3H); 7,25-7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J = 8 Hz, 1H) . ;Eksempel 181 ;4-[4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-fenoksy]butansyremetylester ;a) 6-(4-metoksyfenoksy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt fra 6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol og 4-metoksybenzenborsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,44 s (3H) ; 3,79 s (3H) ; 6,82-6, 98 m (5H) ; 7,01 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 8 Hz, 2H); 7,25-7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J = 8 Hz, 1H). b) 4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]fenol ble erholdt ved omsetning av 6-(3-metoksyfenoksy)-1-(4-metylfenyl) -2-f enyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6 under tilsetning av 10 mol% heksadecyltri-butylfosfoniumbromid. ;<1>H-NMR (De-DMSO): 6 = 2,38 s (3H); 6,61 d (J = 2 Hz, 1H); 6,74 d (J = 8 Hz, 2H); 6,86 d (J = 8 Hz, 2H); 6,91-7,01 m (2H); 7,22-7,41 m (6H); 7,49 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H); 9,32 s (1H). ;4-[4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-fenoksy]butansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]fenol med 4-bromsmørsyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8r. ;<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 2,03-2,16 m (2H) ; 2,42 s (3H) ; 2,53 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6, 78-6, 94 m (5H); 6,99 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,16 d (J = 8, Hz, 2H).; 7,24-7,38 m (5H); 7,57 m (2H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 182 ;[4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]fen-oksy] eddiksyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 4-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]fenol med bromeddiksyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 2,43 s (3H) ; 3,82 s (3H) ; 4,61 s (2H) ; 6,78T 6,96 m (5H); 7,00 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 8, Hz, 2H); 7,23-7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H). ;Eksempel 183 ;4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]butansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 4-brombutansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 107-110 °C. ;Eksempel 184 ;6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med pyridin-3-borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;MS (EI): 415 (molekyliontopp). ;Eksempel 185 ;6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med pyridin-3-borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;MS (EI): 415 (molekyliontopp). ;Eksempel 186 ;6-[[2-fenyl-l-(2-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med 2-fluorpyridin i henhold til den generelle arbeidsinstruks 15. ;MS (EI): 401 (molekyliontopp). ;Eksempel 187 ;6-[[2-fenyl-l-(2-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med 2-fluorpyridin i henhold til den generelle arbeidsinstruks 15. ;MS (EI): 401 (molekyliontopp). ;Eksempel 188 ;6-t[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester med pyridin-4-borsyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14. ;MS (EI): 415 (molekyliontopp). ;Eksempel 189 ;6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]-oksy]heksansyremetylester med 4-fluorbenzoylklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 5. ;MS (EI): 432 (molekyliontopp). ;Eksempel 190 ;6-[[2-(4-metoksyfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreme tyles ter ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]-oksy]heksansyremetylester med 4-metoksybenzoylklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 5. ;MS (EI): 444 (molekyliontopp). ;Eksempel 191 ;6-[[2-(3-fluorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]-oksy]heksansyremetylester med 3-fluorbenzoylklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 5. ;MS (EI): 432 (molekyliontopp). ;Eksempel 192 ;6-[[2-(4-bromfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]-oksy]heksansyremetylester med 4-brombenzoylklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 5. ;MS (EI): 492/494 (molekyliontopper). ;Eksempel 193 ;6-[[2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]-oksy]heksansyremetylester med 4-(trifluormetyl)benzoylklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 5. ;MS (EI): 482 (molekyliontopp). ;Eksempel 194 ;6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[2-(4-fluorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. ;MS (EI): 418 (molekyliontopp). ;Eksempel 195 ;6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester ;ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]-oksy]heksansyremetylester med benzotiofen-2-karbonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 5. ;Smp. 129-130 °C. ;Eksempel 196 ;6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre ;ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 340 °C (dekomp.). ;Eksempel 197 ;6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester ;Eksempel 198 ;6-[[6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;4,5-dimetoksy-l,2-dinitrobenzen ble i henhold til den ;.generelle arbeidsinstruks 1 hydrert til diaminoforbindelsen som ;i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3 ble syklisert med trimetylortobenzoat tii 5,6-dimetoksy-2-fenyl-lH-benzimidazol (smp. 131-133 °C) . Dette benzimidazolderivat ble i henhold til den generelle arbeidsinstruks 14 omsatt med 4-metylfenylborsyre til 5,6-dimetoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (smp. 145-148 °C) . Etter eterspaltning med bromhydrogensyre i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6 til 5,6-dihydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (<1>H-NMR til hydrobromidet (D6-DMSO): 5 = 2,42 ppm s (3H); 6,68 s (1H); 7,22 s (1H); 7,40-7,62 m (10H)) ble i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8 alkyler^ing foretatt med 6-bromheksansyreisopropylester. Man erholdt 6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;smp. 137-139 °C ;og 6-[[6-hydroksy-l- (4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;smp. 177-178 °C. ;Eksempel 199 ;6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ;ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 245-248 °C. ;Eksempel 200 ;6-[[6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyre ;ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 182-184 °C. ;Eksempel 201 ;6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ;6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester ble metylert med metyljodid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8. ;Smp. 89-91 °C. ;Eksempel 202 ;6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ;ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 184-186 °C. ;Eksempel 203 ;6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester ;Eksempel 204 ;6-[[6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester ;ble fremstilt analogt med isopropylestrene ved alkylering av 5,6-dihydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8 med 6-bromheksansyremetylester. Man erholdt 6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester. ;<*>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,45-1,58 ppm m (2H) ; 1, 65-1, 90 m (4H) ; 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,98 t (J =
7,5 Hz, 2H); 5,68 s (bred) (1H, OH); 6,62 s (1H); 7,18 d (J =
8 Hz, 2H); 7,22-7,38 m (5H); 7,40 s (1H); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H)
og 6-[[6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester.
Smp. 141-143 °C.
Eksempel 205
6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester 40 mg 6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble oppløst i 2 ml metanol, forsynt med 1 dråpe konsentrert svovelsyre og blandingen omrørt i 2 h. Man tilsatte mettet kaliumhydrogenkarbonatoppløsning, fortynnet med vann, ekstraherte med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Resten ble krystallisert fra diisopropyleter.
Smp. 81-82 °C.
Eksempel 206
6-[[6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-oksy]heksansyremetylester
6-[[6-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyremetylester ble metylert med metyljodid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 108-110 °C.
Eksempel 207
6-[[6-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 182-184 °C.
Eksempel 208
6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester
«0 3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenol
Til en suspensjon av 4 g 4,6-dinitro-3-fluprfenol (J. Org. Chem. 1991, 5958) i 100 ml etanol tilsatte man 6,6 g 3,4-dimetylanilin og omrørte i 7 d ved 40 °C. Etter avkjøling ble avsugning foretatt og resten rekrystallisert fra etanol.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,20 ppm s (6H) ; 6,43 s (1H); 6,90-7,0 m (2H); 7,14 d (J = 8 Hz, 1H); 9,08 s (1H); 9,70 s (bred) (1H); 10,2-10,6 (1H).
b) 6-[[3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oksy]heksan-syremetylester 5 g 3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenol ble 0-alkylert med 6-bromheksansyremetylester ved 70 °C analogt med den generelle arbeidsinstruks 8.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,45-1, 88 ppm m (6H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,45 s (1H); 7,00-7,08 m (2H); 7,25 d (J = 8 Hz, 1H); 9,03 s (1H); 9,89 s (bred) (1H).
c) 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester
2,45 g 6-[[3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitro-fenyl]oksy]heksansyremetylester ble hydrert i metanol i henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. 500 mg av råproduktet ble omsatt med benzimidathydroklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 4. Til forskjell fra den generelle arbeidsinstruks 4 ble råproduktet ikke vasket med vandig saltsyre etter at det var blitt tatt opp i løsningsmidlet.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 1, 48-1, 58 ppm m "(2H) ; 1,62-1,78 m (2H) ; 1,78-1,90 m (2H); 2,30 s (3H); 2,38 s (3H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,56 s (1H); 6,98-7,08 m (2H); 7,18 s (1H); 7,20-7,32 m (4H); 7,52 dd (J = 8 Hz og 2 Hz, 2H) .
Eksempel 209
6-[[5-t[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6- [ (-5-amino-l- (3, 4-dimetylf enyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
Smp. 186-191 °C.
Eksempel 210
6-[(5-amino-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester
ble fremstilt med 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
MS (EI): 477 (molekyliontopp).
Eksempel 211
6-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester
ble fremstilt analogt med 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
MS (EI): 489 (molekyliontopp).
Eksempel 212
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6-[(5-amino-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
Smp. 180-182 °C.
Eksempel 213
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
Smp. 169-171 °C.
Eksempel 214
4-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyremetylester
ble fremstilt analogt med 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 2,17 ppm tt (J = 8 og 8 Hz, 2H); 2,52 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,54 s (1H); 7,0 d (J = 12 Hz, 2H); 7,18-7,35 m (6H); 7,50-7,58 m (2H).
Eksempel 215
4-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]butansyremetylester
4-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyremetylester ble omsatt med klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
MS (EI): 605 (molekyliontopp).
Eksempel 216
5-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyremetylester
ble fremstilt analogt med 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 1,78-1,89 ppm m (4H); 2,32 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,53 s (1H); 7,0 d (J = 12 Hz, 2H); 7,18-7,36 m (6H); 7,48-7,58 m (2H) .
Eksempel 217
5- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester
5- [(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6- yl)oksy]pentansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
MS (EI): 619 (molekyliontopp).
Eksempel 218
6-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksansyremetylester
ble fremstilt analogt med 6- [ (5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
Smp. 129-131 °C.
Eksempel 219
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6- [(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. Smp. 168-170 °C.
Eksempel 220
6-[ [5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 181-182 °C.
Eksempel 221
6-[(5-amino-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksansyremetylester
ble fremstilt analogt med 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
Smp. 105-107 °C.
Eksempel 222
6"[[5-[t(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6-[(5-amino-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13-.
Smp. 189-191 °C.
Eksempel 223
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 102-105 °C.
Eksempel 224
5-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyre-metylester
ble fremstilt analogt med 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester.
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 82-1, 95 ppm m (4H) ; 2,39 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,69 s (3H); 3,92-4,00 m (2H); 6,60 s (1H); 7,26-7,34 m (6H); 7,43-7,58 m (5H).
Eksempel 225
5-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester . 5-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-pentansyremetylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
Smp. 157-161 °C,
Eksempel 226
5- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl] amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 236-242 _°C.
Eksempel 227
6- t[5-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6- [. (5-amino-l- (4-metoksyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-fluorbenzensul-fonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13. MS (EI): 617 (molekyliontopp).
Eksempel 228
6-[[5-[[(4-(trifluormetylfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
6-[(5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester ble omsatt med 4-(trifluormetyl)-benzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
MS (EI): 668 (molekyliontopp).
Eksempel 229
6-[[5-[[(4-trifluorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lB-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 190-192 °C.
Eksempel 230
6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]metylamino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
100 mg 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester ble oppløst i 3 ml tetrahydrofuran. Til dette tilsatte man 10 mg hatriumhydrid ved 0 °C, lot omrøre i 30 min, tilsatte deretter 50 ul metyljodid dråpevis og lot omrøre i ytterligere 60 min ved 0 °C. Man tilsatte mettet ammoniumklorid-oppløsning, ekstraherte tre ganger med etylacetat, vasket de
organiske faser med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Resten kromatograferte man på silikagel. Smp. 178-180 °C.
Eksempel 231
[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]eddiksyremetylester
100 mg 4-klor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 8 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 50 mg bromeddiksyremetylester, lot omrøre i 15 h, tilsatte vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og kromato-graf erte resten på silikagel.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 = 3,70 ppm s (3H) ; 4,52 s (2H) ; 7,20 d (J =
8 Hz, 1H); 7,26-7,58 m (14H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H).
Eksempel 232
[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]eddiksyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 248 °C.
Eksempel 233
4-[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]butansyremetylester
100 mg 4-klor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 6 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 56 mg 4-bromsmøremetylester, lot omrøre i 15 h, tilsatte vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og utlutet resten med diisopropyleter.
Smp. 54-58 °C.
Eksempel 234
4-[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]butansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 24 9-254 °C.
Eksempel 235
5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]pentansyremetylester
100 mg 4-klor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 8 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 60 mg 5-brompentansyremetylester, lot omrøre i 15 h, tilsatte vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og kroma-tograf erte resten på silikagel.
^-NMR (CDC13) : 6 = 1,46-1,54 ppm m (2H) ; 1, 62-1,78 m (2H) ; 2,30 t (J = 8 Hz, 2H); 3,62 s (3H); 3,62 t (J = 8 Hz, 2H); 7,12-7,53 m (17H) .
Eksempel 236
5- [[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-y1]amino]pentansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 123-127 °C.
Eksempel 237
6- 11(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]heksansyremetylester
6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heksansyre-metylester ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
MS (EI): 588 (molekyliontopp).
Eksempel 238
7- [[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]heptansyremetylester
100 mg 4-klor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 8 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 70 mg 7-bromheptansyremetylester, lot omrøre i 15 h, forsynte med vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket
ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og kroma-tograf erte resten på silikagel.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1,26-1, 64 ppm m (8H); 2,27 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,60 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 7,12 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,22 d (J = 10 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (15H).
Eksempel 239
7-[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]heptansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 172-178 °C.
Eksempel 240
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluorbenzensulfonamid
5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 4-fluorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
Smp. 209-214 °C.
Eksempel 241
6-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]heksansyremetylester
150 mg N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluor-benzensulf onamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 12 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 98 mg 6-bromheksansyremetylester, lot omrøre i 15 h, forsynte med vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og kroma-tograf erte resten på silikagel.
Smp. 128-134 °C.
Eksempel 242
6-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-amino]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks. 9. Smp. 200-210 °C.
Eksempel 243
6-[[[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heksansyremetylester
150 mg 4-(trifluormetyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetyl-formamid, ble forsynt med 11 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 88 mg 6-bromheksansyremetylester, lot omrøre i 15 h, forsynte med vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og utlutet resten med diisopropyleter.
Smp. 159-161 °C.
Eksempel 244
6-[[[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl][1,2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 224-230 °C.
Eksempel 245
4-klor-N-[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid
a) (2,4-dinitrofenyl)(4-metoksyfenyl)amin
1,43 g 4-(2,4-dinitroanilino)fenol, 500 mg kaliumkarbonat og 0,32 ml metyljodid ble omrørt i 2 d ved 20 °C i 5 ml N,N-dimetylformamid. Man helte blandingen på vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og kromatograferte resten på silikagel.
Smp. 117-127 °C.
b) 5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (2,4-dinitrofenyl)-4-metoksyfenylamin ble hydrert i
henhold til den generelle arbeidsinstruks 1. Råproduktet ble syklisert med trimetylortobenzoat til benzimidazolderivatet ifølge i henhold til den generelle arbeidsinstruks 3.
<X>H-NMR (CDC13) : 6 = 3,88 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 12, 2 Hz, 1H); 6,95-7,06 m (4H); 7,18-7,38 m (7H); 7,53-7,65 m (2H).
c) 4-klor-N-[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid
5-amino-l-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ble omsatt med 4-klorbenzensulfonsyreklorid i henhold til den generelle arbeidsinstruks 13.
Smp. 238-24 °C.
Eksempel 246
6-[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl] amino]heksansyremetylester 75 mg 4-klor-N-[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamid ble suspendert i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 6 mg natriumhydrid og omrørt i 30 min ved 20 °C. Man tilsatte 44 mg 6-bromheksansyremetylester, lot omrøre i 15 h, forsynte med vann, ekstraherte tre ganger med etylacetat, tørket ekstraktene over natriumsulfat, konsentrerte i vakuum og kromatograferte resten på silikagel.
MS (EI): 617 (molekyliontopp).
Eksempel 247
6-[[(4-klorfenyl)sulfonyl][1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heksansyre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 205-208 °C.
Eksempel 248
2,2-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
a) 2,2-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-nitril
ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 6-brom-l,1-dimetylheksannitril i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 115-118 °C.
b) 2,2-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid
500 mg 2,2-dimetyl-6-[(1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksannitril ble oppvarmet i 2 h i.5 ml 80%-ig svovelsyre inntil tilbakeløp. Etter avkjøling'- ble oppløsningen for-
siktig helt over. på isvann, pH-verdien innstilt på pH 8 med natriumhydr.oksidoppløsning, ekstrahert tre ganger med etylacetat, ekstraktene tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel.
Smp. 115-118.°C.
Eksempel 249
8-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]oktansyremetylester ble erholdt ved omsetning av 1,2-difenyl-6-hydroksy-lH-benzimidazol med 8-bromoktansyremetylester i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
Smp. 92-95 °C.
Eksempel 250
8-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]oktansyre ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 136-140 °C.
Eksempel 251
6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble fremstilt analogt med 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester.
Smp. 81-85 °C.
Eksempel 252
6- t[I-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 17 6-180 °C.
Eksempel 253
7- t[I-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heptansyre-metylester
ble fremstilt analogt med 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester.
Smp. 92-98 °C.
Eksempel 254
7-[ [1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heptansyre ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 175-178 °C.
Eksempel 255
6- [ [1-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreme tyle s ter
ble fremstilt analogt med 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester.
Smp. 104-106 °C.
Eksempel 256
6-[[1-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9.
Smp. 149-151 °C.
Eksempel 257
6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
a) 6-metoksy-2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
200 mg 4-metoksy-N<2->fenyl-o-fenylendiamin ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid, forsynt med 34 6 mg EEDQ og 234 mg 4-nitrobenzosyre og blandingen omrørt i 5 h ved 100 °C. Etter avkjøling ble vann tilsatt. Bunnfallet ble suget av og renset ved hjelp av søylekromatografi, tatt opp i 6 N saltsyre og oppvarmet i 2 h under tilbakeløp. Etter avkjøling ble oppløs-ningen dryppet inn i kaliumbikarbonatoppløsning. Bunnfallet ble suget av og tørket.
Smp. 189-191 °C. b) 6-hydroksy-2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol ble erholdt ved omsetning i henhold til den generelle arbeidsinstruks 6.
<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6,56 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,87 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,46 dd (J = 10, 2 Hz, 2H); 7,53-7,70 m (4H); 7,75 d (J = 10 Hz, 2H); 8,20 d (J = 10 Hz, 2H); 9,55 s (bred)(1H).
c) 6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning i henhold til den generelle arbeidsinstruks 8.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 = 1,45-1,55 ppm m (2H); 1, 62-1,84 m (4H); 2,33 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H) ; 3,95 t (J = 8 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (2H); 7,52-7,60 m (3H); 7,71 d (J = 10 Hz, 2H); 7,77 d (J = 10 Hz, 1H); 8,13 d (J = 10 Hz, 2H).
Eksempel 258
6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 9. Smp. 181-186 °C.
Eksempel 259
6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester
ble fremstilt analogt med 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester.
Smp. 159-160 °C.
Eksempel 260
N-(syklopropylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 469 (molekyliontopp).
Eksempel 261
N-isobutoksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 471 (molekyliontopp).
Eksempel 262
N-( fenylmetoksy)- 6-[ 2- fenyl- l-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 1H-benzimidazol- 6- yl) oksy] heksanamid
Til en oppløsning av 17 mg karbonyldiimidazol i 1 ml tetrahydrofuran tilsatte man en oppløsning av 50 mg 6-[2-fenyl-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre i 1 ml tetrahydrofuran, omrørte i 30 minutter ved 20 °C og oppvarmet i 30 minutter inntil tilbakeløp. Ved 20 °C tilsatte man 16 mg O-benzylhydroksylaminhydroklorid og lot omrøre i 20 h. For opparbeidelse tilsatte man etylacetat, ekstraherte med 2 N saltsyre og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrerte i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av søylekromatografi på silikagel.
Smp. 145-148 °C.
Eksempel 263
N- (syklopropylmetoksy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
ble fremstilt, analogt med N-(fenylmetoksy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid.
MS (EI): 559 (molekyliontopp).
Eksempel 264
N-isobutoksy-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
ble fremstilt analogt med N-(fenylmetoksy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,94 ppm d (J = 8 Hz, 6H) ; 1, 48-2, 03 m (7H) ; 2,05-2,18 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,76 s (6H); 3,90-4,00 m (2H); 3,96 s (3H); 6,50 s (2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (3H); 7,55-7, 62 m (2H) ; 7,74 d (J = 10 Hz, 1H); 8,20 s (bred)(1H).
Eksempel 265
N-isopropyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. Smp. 107-112 °C.
Eksempel 266
N,N-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. Smp. 83-88 °C.
Eksempel 267
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-pyrrolidin-l-ylheksan-l-on
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. Smp. 84-88 °C.
Eksempel 268
N- (2-metoksyetyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. Smp. 63-68 °C.
Eksempel 269
N- (3-metoksypropyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 84-91 °C.
Eksempel 270
N-isobutyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. <X>H-NMR (CDC13) : 5 = 0,90 ppm d (J = 8 Hz, 6H) ; 1, 44-1,57 m (2H) ; 1,65-1,85 m (5H); 2,20 t (J = 8 Hz, 2H); 3,08 t (J = 8 Hz, 2H); 3,94 t (J = 8 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J =
10 Hz, 1H).
Eksempel 271
N-[(2,2-dimetylamino)etyl]-N-metyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. <1>H-NMR (CDCI3) (signaler fra hovedrotameren): 5 = 1,44-1,57 ppm m (2H); 1,64-1,84 m (4H); 2,30 s (6H); 2,34 t (J = 8 Hz, 2H);
2,47 t (J = 8 Hz, 2H); 3,00 s (3H); 3,50 t (J = 8 Hz, 2H); 3,94
t (J = 8 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 272
N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. <1>H-NMR (CDC13) (signaler fra hovedrotameren): 5 = 1,43-1,58 ppm m (2H); 1, 63-1,84 m (4H); 2,33 t (J = 8 Hz, 2H); 3,07 s (3H) ; 3,32 s (3H); 3,47-3,58 m (4H) ; 3,95 t (J = 8 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,55 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 273
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-morfolin-l-yl-heksan-l-on
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 47-1,59 ppm m (2H) ; 1, 63-1,88 m (4H) ;
2,34 t (J = 8 Hz, 2H); 3,42-3,49 m (2H); 3,57-3,70 m (6H); 3,94 t (J = 8 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 274
N,N-di-(2-metoksyetyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 88-98 °C.
Eksempel 275
N-isopentyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 127-129 °C.
Eksempel 276
N-(pyridin-2-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp, 120-124 °C. '
Eksempel 277
N-(pyridin-3-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 154 °C.
Eksempel 278
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-piperidin-1-ylheksan-l-on
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 93-98. °C.
Eksempel 279
[6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-l-heksanoyl]piperidin-4-karbonamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. Smp. 177-178 °C.
Eksempel 280
[[6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-heksanoyl]metyl-amino] eddiksyreetylester
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. <X>H-NMR (CDC13) (signaler fra hovedrotameren): 5 = 1,23 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,45-1,88 m (6H); 2,40 t (J = 8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 4,12 s (2H); 4,18 q (J = 8 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 281
4-[[6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-heksanoyl]]-piperazin-1-karbonsyreetyles ter
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 17. <X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,27 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,45-1, 60 m (2H); 1,63-1,88 m (4H); 2,36 t (J = 8 Hz, 2H); 3,40-3,53 m (6H); 3,56-3,64 m (2H) ; 3,93 t (J = 8 Hz, 2H) ; 4,15 q (J = 8 Hz, 2H) ; 6,6.9 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H) ;' 7,76 d (J = 10 Hz, 1H) .
Eksempel 282
N-isopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 4 69 (molekyliontopp).
Eksempel 283
N,N-dimetyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 455 (molekyliontopp).
Eksempel 284
N,N-dietyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 483 (molekyliontopp).
Eksempel 285
N-isobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. <1>H-NMR (CDC13) : 5 = 0,90 ppm d (J = 8 Hz, 6H) ; 1, 44-1,55 m (2H) ; 1,58-1,83 m (5H); 2,20 t (J = 8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,09 t (J = 8 Hz, 2H); 3,94 t (J = 8 Hz, 2H); 6,63 d (J = 2 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,56 dd (J = 8 Hz og 2 Hz, 2H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 286
N-syklopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 467 (molekyliontopp).
Eksempel 287
N-syklobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til dé-n' generelle arbeidsinstruks 18.
1H-NMR (CDCI3) : 6 = 1, 42-1, 55 ppm m (2H); 1, 60-1,88 m (8H); 2,15 t (J = 8 Hz, 2H); 2,28-2,40 m (2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H) ; 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 4,40 kvintett (J = 8 Hz, 2H); 5,55 s (bred) (1H); 6,63 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,03 dd (J = 10 Hz og 2 Hz, 1H); 7,08 d (J = 2 Hz, 1H); 7,20-7,36 m (4H); 7,57 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J = 10 Hz, 1H) .
Eksempel 288
N-tert.-butyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oksy] heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,32 ppm s (9H); 1,42-1,55 m (2H); 1,62-1,82 m (4H); 2,10 t (J = 8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,36 s (3H) ; 3,92 t .
(J = 8 Hz, 2H); 5,23 s (bred) (1H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 10 Hz og 2 Hz, 1H); 7,09 s (bred)(lH); 7,22-7,36 m (4H); 7,56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 289
(R)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-1-(2-metoksymetyl)pyrrolidin-l-ylheksan-l-on
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18.
MS (EI): 467 (molekyliontopp).
Eksempel 290
N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. <1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 42-1,53 ppm m (2H); 1, 62-2, 02 m (6H); 2,17 t (J = 8 Hz, 2H); 2,27 s (3H) ; 2,34 s (3H); 3,24 q (J = 8 Hz, 2H); 3,92 t (J = 8 Hz, 2H); 3,96 t (J = 8 Hz, 2H); 5,68 s (bred)(lH); 6,63 d (J = 2 Hz, 1H); 6,88-6,95 m (2H); 7,00 dd (J = 10 Hz og 2 Hz, 1H); 7,04-7,10 m (2H); 7,20-7,36 m (4H); 7,50 s (bred)(lH); 7,53 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J = 10 Hz, 1H).
Eksempel 291
N- (2-pyridin-2-yletyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble. fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. •
<X>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,38-1,52 ppm m (2H) ; 1, 62-1,82 m (4H); 2,15 t (J = 8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 2,96 t (J = 8 Hz, 2H); 3,66 q (J = 8 Hz, 2H); 3,90 t (J = 8 Hz, 2H); 6,48 s (bred)(1H); 6,65 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10 Hz og 2 Hz, 1H); 7,06-7,38 m (7H); 7,53-7,62 m (3H); 7,72 d (J = 10 Hz, 1H); 8,50 d (bred)(J = 6 Hz, 1H).
Eksempel 292
N,N-dimetyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. <1>H-NMR (CDCI3) : 6 = 1,46-1,58 ppm m (2H) ; 1, 64-1, 88 m (4H); 2,32 t (J = 8 Hz, 2H); 2,93 s (3H); 3,00 s (3H); 3,96 t (J = 8 Hz, 2H); 6,65 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,36 m (2H); 7,53-7,61 m (3H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H) ; 8,13 d (J = 8 Hz, 2.H) .
Eksempel 293
N-isopropyl-6r[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 162-165 °C.
Eksempel 294
N-isopentyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 148-154 °C.
Eksempel 295
N- (3-metoksypropyl)-6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks 18. Smp. 104-110 °C.
Eksempel 296
N-(3-metoksypropyl)-6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oksy] heksanamid
ble fremstilt i henhold til den generelle arbeidsinstruks.18.
^-NMR (CDCI3) : 5 = 1, 43-1,56 ppm m (2H) ; 1, 62-1,85 m (6H) ; 2,10-2,23 m (4H); 2,95 t (J = 10 Hz, 2H); 3,00 t (J = 10 Hz, 2H) ; 3,32 s (3H); 3,32-3,40 m (2H); 3,48 t (J = 8 Hz, 2H); 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 6,03 s (bred)(lH); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H); 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,12 s (bred)(1H); 7,26-7,35 m (4H); 7,55 dd (J = 10 Hz, 2H); 7,72 d (J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 297
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 3-pyridylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 429 (molekyliontopp).
Eksempel 298
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyrenre tyle s ter
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 4-pyridylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 429 (molekyliontopp).
Eksempel 299
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetyles ter
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 2-tienylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 434 (molekyliontopp).
Eksempel 300
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 3-tienylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 434 (molekyliontopp).
Eksempel 301
6-[[2-(3-indolyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 3-indolylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 4 67 (molekyliontopp).
Eksempel 302
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl] oksy]heksansyremetylester med 2-furylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 418 (molekyliontopp).
Eksempel 303
6-[[I-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl] oksy]heksansyremetylester med 3-furylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 418 (molekyliontopp).
Eksempel 304
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 5-metyl-2-tienylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 448 (molekyliontopp).
Eksempel 305
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(4-brom-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 4-brom-2-tienylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS' (ÉI):•512/514 (molekyliqntopper).
Eksempel 306
6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester
ble erholdt ved omsetning av 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)-amino)fenyl]oksy]heksansyremetylester med 3-metyl-2-tienylkarbaldehyd i henhold til den generelle arbeidsinstruks 16.
MS (EI): 448 (molekyliontopp).
Eksempel 307
Hemming av mikrogliaaktiveringen
For fremstilling in vitro av A(5-aktiverte mikroglia blir primære rottemikroglia inkubert med syntetisk A(3-peptld: For å simulere A(J-avléiringer blir syntetisk A(3-peptid tørket inn på 96-hulls vevskulturplater. For dette blir en peptidstamoppløsning av 2 mg/ml H20 1:50 fortynnet i H2O. For belegning av 96-hullsplatene blir 30 ul av denne fortynnede peptidoppløsning anvendt pr. hull og tørket inn over natten ved romtemperatur.
Primære rottemikroglia blir høstet fra blandede gliakulturer som ble utvunnet fra P3-rottehjerner. For fremstilling av blandede gliakulturer blir hjernene til 3 dager gamle rotter tatt ut og befridd for hjernehud. Enkeltvise celler ble oppnådd ved hjelp av trypsinering (0,25% trypsinoppløsning, 15 minutter 37 °C). Etter fraskillelse av ikke-fordøyde vevsfragmenter ved hjelp av et 40 um nylonnett blir de isolerte celler avsentri-fugert (800 opm/10 minutter). Cellepelleten ble på ny suspendert i dyrkningsmedium og overført til 100 ml vevskulturflasker.
(1 hjerne/vevskulturflaske). Dyrkningen av cellene fant sted over et tidsrom på 5-7 dåger i Dulbeccos modfiserte Eagles medium (DMEM, med glutamin), supplert med penicillin (50 U/ml), streptomycin (40 ug/ml), og 10% (v/v) føtalt kalveserum (FCS) ved 37 °C og 5% CO2. I løpet av denne inkubasjon dannes en adhesiv celleplen som hovedsakelig består av astrocytter. Mikroglia forplanter seg som ikke- eller svakt-adhesive celler på denne og blir høstet via risteinkubasjon (420 omdreininger/minutt,
1 time).
For aktivering av mikrogliaene ved hjelp av A(5-peptid blir 2,5 ganger 104 mikroglia/hull sådd på Ap-belagte vevskulturplater og i løpet av et tidsrom på 7 dager inkubert i DMEM (med glutamin), supplert med penicillin (50 U/ml), streptomycin (40 ug/ml) og 10% (v/v) føtalt kalveserum (FCS) ved 37 °C og 5% C02. På dag 5 fant tilførsel av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i forskjellige konsentrasjoner (0,1, 0,3, 1,3 og 10 uM) sted.
For kvantifisering av mikrogliareaktiviteten blir på dyrkningsdag 7 den metabolske aktivitet målt via reduksjonen av MTS (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(sulfofenyl)-2H-tetrazolium), Owen's Reagenz, Baltrop, J.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 6111 (1991)). Den prosentu-élle hemming relaterer seg til bare én kontroll behandlet med DMSO. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer mikrogliaaktiveringen .
Eksempel 308
Cerebralt hjerneinfarkt hos rotter (MCAO-modell)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble ved et dyreforsøk testet for cerebral iskemi (slaganfall), MCAO-modellen ("perman-ent middle cerebral artery occlusion"), for in vivo-aktivitet. ■ Ved ensidig stengning av den midlere hjernearterie (MCA) blir et hjerneinfarkt utløst som beror på underforsyning av det tilsvarende hjerneområde med oksygen og næringsstoffer. Følgene av denne underforsyning er en utpreget celleundergang så vel som, påfølgende, en sterk mikrogliaaktivering. Denne mikrogliaaktivering når riktignok først etter flere dager sitt maksimum og kan holde på i flere uker. For testing av stoffene ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert intraperitonealt 1-6 dager etter okklusjon. Dyrene ble perfundert på dag 7 og avlivet. Omfanget av mikrogliaaktiveringen ble målt ved hjelp av en modifisert immunhistokjemisk metode. For dette ble vibratom-snitt av fikserte hjerner inkubert med antistoffer som kjenner igjen CR3-komplementreseptoren hhv. MHCII-komplekset på akti-verte mikroglia. Kvantifiseringen av den primære antistoffbind-ing fant sted ved hjelp av et enzymkoblet deteksjonssystem. Behandlingen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen førte til en signifikant reduksjon av mikrogliaaktiveringen i den hjernehalv-del som var utsatt for hjerneinfarkt. Reduksjonen utgjorde minst 20%.
Eksempel 309
Aktivering av makrofager
For å teste stoffene på makrofager/monocytter ble LPS-aktiverte THP-l-celler anvendt. For dette ble 2,5 x 106 celler/ml sådd ut i RPMI-medium (RPMI 1640 + 10% FCS). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble tilført i en konsentrasjon på 5 uM og forhåndsinkubert i 30 minutter. Stimuleringen av cellene fant sted over natten ved 37 °C med 1 jag/ml LPS. Deretter ble mediet høstet og TNFa-mengden bestemt kvantitativt. Behandlingen av cellene med stoffene ifølge oppfinnelsen førte til en reduksjon av TNFa-mengden på minst 30%.

Claims (6)

1. Benzimidazoler, karakterisert ved generell formel: hvori R<1> betyr en fenyl-, naftyl-, fluorenyl-, indanyl-, pyridyl-, tienyl-, furyl-, indolyl- eller benzotienylgruppe som kan være substituert med inntil tre av de følgende substituenter uavhengig av hverandre: F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XCN, XSR4, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R4', R<4>, hvorved to substituenter på R<1>, dersom de står i ortostilling til hverandre, kan være slik forbundet med hverandre at de sammen danner metandiylbisoksy, etan-1,2-diylbisoksy, propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, R2 har samme betydning som R<1>, R3 betyr én eller to substituenter som uavhengig av hverandre kan være: hydrogen, F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XCN, N02, XNH2, XNHR4, XNR<4>R<4>', XNHS02R<4> eller R<4>, R4 og R<4>' betyr uavhengig av hverandre Ci-4-perfluor-alkyl,' Ci-6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl, hvorved fenyl-gruppene kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3 eller C2F5, R5 og R<5>' betyr uavhengig av hverandre Ci_6-alkyl, hvorved et karbonatom kan være utvekslet mot Q, S, SO, S02, NH, NCi-3--alkyl eller• NCi-3-alkanoyl, C3-7-syklpalkyl-Co-3Talkyl, hvorved i en 5-leddet sykloalkylring et ringledd kan være et N eller et 0 og i en 6- eller 7-leddet sykloalkylring ett eller to ringledd kan være N og/eller 0, hvorved ringnitrogener eventuelt kan være substituert med Ci_3-alkyl eller Ci-3-alkanoyl, fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl, pyridyl-Ci-C4-alkyl eller imidazolyl-Ci-C4-alkyl, hvorved alle tidligere nevnte alkylrester kan være substituert med inntil to substituenter av 0H, 0Ci_3-alkyl, NH2, NHCi-3-alkyl, NHCi-3-alkanoyl, N (Ci-3-alkyl) 2, N (Ci-3-alkyl) (C1-3-alkanoyl), COOH, C0NH2, C00Ci_3-alkyl og alle tidligere nevnte fenyl- og pyridylgrupper kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, 0C2H5, CF3, C2F5, eller R<5> og R<5>' danner sammen med nitrogenatomet en 7-pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller piperazinring og kan være substituert med Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy-Co-2-alkyl, Ci_4-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl, A betyr Ci_i0-alkandiyl eller C2_i0-alkendiyl, B betyr COOH, COOR<5>, C0NH2, C0NHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>', CONHOH, CONHOR<5>, S02NH2, S02NHR<5>, S02NR<5>R<5>', X betyr en binding, Y betyr 0, NH, NR<4>, NS02R<4>, hvorved de følgende forbindelser er utelukket: [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyremetylester, 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyremetylester,
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreetylester,
5- [[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [ [1- (4-nitrofenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oksy].heksan-syremetylester, 5-[[1-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
5- [ [1-[4-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester, 5-[[1-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 5-[[1-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester, 5-[[1-[3-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy] pentansyremetylester, 5-[[1-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester.
2. Benzimidazoler ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra: [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyreisopropylester,
3- [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyremetylester, 2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]propansyremetylester,
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreisopropyl-ester,
5- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyreisopropyl-ester,
6- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyremetylester, 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyreisopropyl-ester,
6- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, N-metoksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, N-(fenylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-hydroksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid,
7- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heptansyremetylester, 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester, 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[1-(3-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre, ■ 6-[[1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan- -syremetylester, 6-[[1-(4-cyanfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(3-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester 6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(4-klorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester,
6- [ [1- p-metylfenyl) -2-fenyl-lH-.benzimidazol-6-yl] oksy] heksan-syrernetylester, 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyreisopropylester, 6-[[1-(3-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6-[[1-[3, 4- (metylendioksy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oksy]heksansyremetylester, 6-[[1-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre,
6- [ [2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester,
6- [ [2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre, 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre, 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-(3-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-(4-klorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreisopropylester, 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-■ syreisopropylester, 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-syremetylester, 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksansyre-isopropylester, 6-[[5-[[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[1,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6- [ [l,.2-difenyl-5- [ [ (4-metoksyfenyl) sulfonyl] amino] -lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
6- [ [1,2-difenyl-5-[[[(4-trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]amino]-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-[[bis-(3-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[1,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyreisopropylester,
2- [2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]eddiksyre-metylester,
3- [2-[(1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]etoksy]propan-syremetylester, 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syreetylester, 6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[2-fenyl-l-[(4-tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester,
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyremetylester, N-(fenylmetoksy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N,N-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid, N-isopropyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid, 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-pyrrolidin-l-ylheksan-l-on,
5- [.[5- [ [ (4-klorfenyl) sulfonyl] amino] -1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[4-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[4-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre,
6- [ [7--metyl-l- (4-metylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oksy] - heksansyremetylester.
3. Benzimidazoler ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra:
6- [ [2-fenyl-l- (3-pyridyl) -lH-ben.zimidazol-5-yl] oksy] heksan-syremetylester, 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre-metylester, 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yI]oksy]heksansyre-metylester, 6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-(4-metoksyfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-(4-bromfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester, 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syre, 6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyreisopropylester, 6-[[5-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyre, 6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy] heksansyreisopropylester, 6-[[5-hydroksy-l- (4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-metoksy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester,
4- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]butansyremetylester,
5- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5- [[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
6- [[5-[[(4-(trifluormetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoksyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[5-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]metylamino]-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyre, 6-[[1-(3-fluorfenyl)-2^fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester , 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, N-(syklopropylmetoksy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksanamid, N-isobutoksy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid, N-(syklopropylmetoksy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, N-isobutoksy-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, N-(2-metoksyetyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-(3-metoksypropyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-isobutyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksanamid, 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-1-morfolin-l-yl-heksan-l-on, N,N-di-(2-metoksyetyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oksy]heksanamid, N-isopentyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]heksan-amid, N-(pyridin-2-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-(pyridin-3-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]-heksanamid, N-isopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N,N-dimetyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N,N-dietyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-isobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-syklopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-syklobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-tert.-butyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid,
(R)-6-[[1-(3, 4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-1-(2-metoksymetyl)pyrrolidin-l-ylheksan-l-on, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-(2-pyridin-2-yletyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksanamid, N-(3-metoksypropyl)-6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heptanamid, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester,
6- [ [1- (4-metylfenyl) -2- (2-tienyl) -lH-benzimidazol-6-yl].oksy] - heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy] - heksansyremetylester, 6-[[2-(3-indolyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl^-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]-heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester, 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksansyremetylester.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-3 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller hindring av sykdommer som er assosiert med en mikrogliaaktivering.
5. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser ifølge et av kravene 1-3 og ett eller flere bærerstoffer.
6. Anvendelse av en benzimidazol med den generelle formel II hvori R<1> betyr en fenyl-, naftyl-, fluorenyl-, indanyl-, pyridyl-, tienyl-, furyl-, indolyl- eller benzotienylgruppe som kan være substituert med inntil tre av de følgende substituenter uavhengig av hverandre: F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XCN, XSR<4>, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>', R<4>, hvorved to substituenter på R<1>, dersom de står i ortostilling til hverandre, kan være slik forbundet med hverandre at de sammen danner metandiylbisoksy, etan-1,2-diylbisoksy, propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, R<2> har samme betydning som R<1>, R3 betyr én eller to substituenter som uavhengig av hverandre kan være: hydrogen, F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XCN, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R4', XNHS02R<4> eller R<4>, R<4> og R<4>' betyr uavhengig av hverandre Ci-4-perf luor-alkyl, Ci_6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl, hvorved fenyl-gruppene kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3 eller C2F5/ R<5> og R<5>' betyr uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, hvorved et karbonatom kan være utvekslet mot 0, S, SO, S02, NH, NCi_3-alkyl eller NCi_3-alkanoyl, C3-7-sykloalkyl-C0-3-alkyl, hvorved i en 5-leddet sykloalkylring et ringledd kan være et N eller et 0 og i en 6- eller 7-leddet sykloalkylring ett eller to ringledd kan være N og/eller 0, hvorved ringnitrogener eventuelt kan være substituert med Ci-3-alkyl eller Ci_3-alkanoyl, fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl, pyridyl-Ci-C4-alkyl eller imidazolyl-Ci-C4-alkyl, hvorved alle tidligere nevnte alkylrester kan- være substituert med inntil to substituenter av OH, 0Ci-3-alkyl, NH2, NHCi-3-alkyl, NHCi-3-alkanoyl, N (Ci_3-alkyl) 2, N (Ci_3-alkyl) (Ci_3-alkanoyl), COOH, C0NH2, C00Ci-3-alkyl og alle tidligere nevnte fenyl- og pyridylgrupper kan være substituert med én eller to substituenter fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3, C2F5, eller R<5> og R<5>' danner sammen med nitrogenatomet en 7-pyrrolidin-, morfolin-, piperidin- eller piperazinring og kan være substituert med Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy-C0-2-alkyl, Ci-4-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl, A betyr Ci_i0-alkandiyl eller C2-io-alkendiyl, B betyr COOH, COOR<5>, CONH2, CONHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>', CONHOH, CONHOR<5>, S02NH2, S02NHR<5>, S02NR<5>R<5>', X betyr en binding, Y betyr 0, NH, NR<4>, NS02R<4>, hvorved de følgende forbindelser er utelukket: [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]eddiksyremetylester, 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]pentansyremetylester,
4- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oksy]butansyreetylester,
5- [[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [ [1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 5-[[1-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester, 5-[[1-[4-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester, 5-[[1-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester,
5- [[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester,
6- [ [1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]heksan-syremetylester, 5-[[1-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentan-syremetylester, 5-[[1-[3-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester, 5-[[1-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oksy]pentansyremetylester, for fremstilling av et legemiddel for behandling eller hindring av sykdommer som er assosiert med en mikrogliaaktivering.
NO20023362A 2000-01-14 2002-07-12 Benzimidazoler, farmasoytisk preparat og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er tilknyttet en mikrogliaaktivering NO326408B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14
PCT/EP2001/000334 WO2001051473A1 (de) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023362D0 NO20023362D0 (no) 2002-07-12
NO20023362L NO20023362L (no) 2002-09-13
NO326408B1 true NO326408B1 (no) 2008-12-01

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023362A NO326408B1 (no) 2000-01-14 2002-07-12 Benzimidazoler, farmasoytisk preparat og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er tilknyttet en mikrogliaaktivering

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (no)
JP (1) JP2003523961A (no)
KR (1) KR100703908B1 (no)
CN (1) CN1301975C (no)
AT (1) ATE520669T1 (no)
AU (1) AU782993B2 (no)
BG (1) BG65858B1 (no)
BR (1) BR0107628A (no)
CA (1) CA2396227C (no)
CY (1) CY1112962T1 (no)
CZ (1) CZ303726B6 (no)
DK (1) DK1246808T3 (no)
EA (1) EA006302B1 (no)
EE (1) EE05515B1 (no)
ES (1) ES2372026T3 (no)
HR (1) HRP20020664B1 (no)
HU (1) HU228366B1 (no)
IL (2) IL150150A0 (no)
ME (1) MEP13308A (no)
MX (1) MXPA02005742A (no)
NO (1) NO326408B1 (no)
NZ (1) NZ519326A (no)
PL (1) PL209573B1 (no)
PT (1) PT1246808E (no)
RS (1) RS51860B (no)
SI (1) SI1246808T1 (no)
SK (1) SK287527B6 (no)
TW (1) TWI287005B (no)
UA (1) UA75589C2 (no)
WO (1) WO2001051473A1 (no)
ZA (1) ZA200206470B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF ALDOSTERONE SYNTHASE
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
JP6200903B2 (ja) * 2012-02-17 2017-09-20 キネタ フォー エルエルシー アレナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス薬
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
HUE051771T2 (hu) * 2015-12-15 2021-03-29 Univ Leland Stanford Junior Módszer a korral összefüggõ kognitív zavar és ideggyulladás megelõzésére és/vagy kezelésére
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200B1 (en) * 1991-06-24 1998-02-18 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
IL113472A0 (en) * 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6025379A (en) * 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
BR0107628A (pt) 2002-10-08
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
EE200200390A (et) 2003-10-15
AU4233201A (en) 2001-07-24
RS51860B (sr) 2012-02-29
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
IL150150A0 (en) 2002-12-01
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
YU45702A (sh) 2005-03-15
UA75589C2 (en) 2006-05-15
CN1395568A (zh) 2003-02-05
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
CA2396227C (en) 2012-03-20
BG106821A (bg) 2003-01-31
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
PT1246808E (pt) 2011-11-30
HU228366B1 (en) 2013-03-28
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
NO20023362L (no) 2002-09-13
CN1301975C (zh) 2007-02-28
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
NZ519326A (en) 2005-02-25
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
EE05515B1 (et) 2012-02-15
TWI287005B (en) 2007-09-21
AU782993B2 (en) 2005-09-15
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
IL150150A (en) 2014-03-31
PL356091A1 (en) 2004-06-14
ZA200206470B (en) 2004-04-28
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
MEP13308A (en) 2010-10-10
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
ES2372026T3 (es) 2012-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
NO326408B1 (no) Benzimidazoler, farmasoytisk preparat og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som er tilknyttet en mikrogliaaktivering
RU2230742C2 (ru) Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
US20090042929A1 (en) 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors
JPWO2003029199A1 (ja) ベンゼン誘導体、その製造法および用途
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
EP2349982A1 (en) Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
JP2004530731A (ja) １−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、医薬製剤の製造のためへのそれらの使用、及びそれらの誘導体を含む医薬製剤
US7345075B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
KR102132744B1 (ko) 당뇨병 치료에 유용한 이미다조피리딘 유도체들
US20100120789A1 (en) Compound
RU2325384C2 (ru) 1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты
EP0529365A1 (en) Diarylmethoxypiperidine derivatives
WO2019175464A1 (en) Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx)

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees