[go: up one dir, main page]

CZ20022420A3 - 1,2-Diarylbenzimidazoly a jejich farmaceutické pouľití - Google Patents

1,2-Diarylbenzimidazoly a jejich farmaceutické pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20022420A3
CZ20022420A3 CZ20022420A CZ20022420A CZ20022420A3 CZ 20022420 A3 CZ20022420 A3 CZ 20022420A3 CZ 20022420 A CZ20022420 A CZ 20022420A CZ 20022420 A CZ20022420 A CZ 20022420A CZ 20022420 A3 CZ20022420 A3 CZ 20022420A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzimidazol
group
oxy
phenyl
hexanoic acid
Prior art date
Application number
CZ20022420A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303726B6 (cs
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20022420A3 publication Critical patent/CZ20022420A3/cs
Publication of CZ303726B6 publication Critical patent/CZ303726B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových benzimidazolových derivátů a použití benzimidazolových derivátů pro přípravu léčiv pro terapii a profylaxi onemocnění, spojených s aktivací mikroglií.
Dosavadní stav techniky
Téměř všechna degenerativní onemocnění centrální nervové soustavy jsou spojena s chronickým zánětem. Ústředním krokem zánětlivého pochodu je aktivace mononukleárních fagocytárních buněk, mikroglií. Dochází k ní například při Alzheimerově nemoci prostřednictvím senilních plaků, při KreuzfeldověJacobově chorobě prostřednictvím prionového proteinu a při ischémickém záchvatu prostřednictvím odumřelých buněk.
Mikroglie mohou zůstat v aktivovaném stavu delší dobu, během které produkují a sekretují různé zánětlivé faktory, například reaktivní kyslíkaté nebo dusíkaté meziprodukty, proteasy, cytokiny, komplementární faktory a neurotoxiny, a tyto zase způsobují neuronální dysfunkci a degeneraci.
Pro možnou terapii nervových zánětů jsou dosud popsány nesteroidní protizánětlivé látky (COX II-inhibitory) (McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L., McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F.: Neurology 43, 1609-1611 (1993);
Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A.: Neurology 45, 1441-1445 (1995); Breitner, J.C.S., Gau, B.A., Welsh, K.A., Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C.: Neurology 44, 227-232 (1994); The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), modulátory cytokinů (McGeer, P.L., McGeer, E.G.,:
Brain Research Rev. 21, 195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, ·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · ··· ·
-2P.L.: CNS Drugs 7, 214-228 (1997); Barone, F.C. a Feuerstein, G.Z.: J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999)) a inhibitory komplementárních kaskád (Chen, S., Frederickson, R.C.A. a Brunden, K.R.: Neurobiol. Aging (1996); McGeer, E.G., McGeer, P.L.: Drugs 55, 739-746 (1998)). Tyto látky inhibují syntézu nebo účinek jednotlivých zánětlivých faktorů. Bylo by však žádoucí, aby byly k dispozici sloučeniny, které by inhibovaly ranější stadia zánětlivého procesu, čímž by se zabránilo vzniku nebo účinku mnoha zánětlivých faktorů.
Podstata vynálezu
Tento problém byl vyřešen přípravou benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, jejich tautomerních nebo izomerních forem nebo solí
kde
R1 je monocyklická nebo bicyklická C6_i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4’, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou
C (NR4)NR4R4', *
-3• · · ·· · skupinou ΧΟΗ, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC (NOR4) R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4’, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou NO2, skupinou XNH2z skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4', skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4, skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyírol-l-ylovou skupinou,
2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R2 je monocyklická nebo bicyklická C6_io-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4’, skupinou XC(NO(COR4) )R4’,
skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4’, skupinou XNR4SO2R4', tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4) )R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4 , skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4', skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4’,
-5• · ·
skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4) (SO2R4'), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina,
2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina,
2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R4 a R4 nezávisle na sobě jsou Ci_4-perf luoralkylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina, C2-6-alkinylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, (Ci-3-alkyl)-C3-7-cykloalkylová skupina, Ci-3-alkyl-C6-io~arylová skupina, Ci-3-alkylsubstituovaná 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6-io-arylová skupina nebo 5-10členná heteroarylová skupina, s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2Hs, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2Fs, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxy-skupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v 6členném nebo 7členném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány
Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle na sobě jsou Ci-6-alkylová skupina,
C2-6~alkenylová skupina nebo C2_6-alkinylová skupina, přičemž
-6• · · · · ··· • φ · φφφ φ φ « · · φφφ· atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
C3-7-cykloalkyl-C0-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
C6-io~arylová nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylová a alkinylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N (Ci_3-alkyl) 2, skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci_3-alkanoyl) , skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci_3-alkyl, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alkylovou skupinou,
Ci_4-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxykarbonylovou • · • ♦ skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
A je Ci-io-alkandiylová skupina, C2-io~alkendiylová skupina, C2-io-alkindiylová skupina, C0-5-alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl, a alkylové nebo cykloalkylová skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu =0, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, a skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl),
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5', skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO (OR5) (OR5) , skupina PO (OH) (NHR5) , skupina PO(NHR5) (NHR5), nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celé seskupení Y-A-B je skupina N(SO2R4) (SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
-8X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je atom kyslíku, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za předpokladu že v případě když Y znamená skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a
a) substituent R2 obsahuje dusíkatý nasycený heterocyklus, tento heterocyklus není na iminovém atomu dusíku substituován atomem vodíku, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, nebo
b) ve skupině XNHR4 nebo XNR4R4 , popřípadě přítomné v substituentu R2, neznamená R4 a/nebo R4 Ci-4-alkylovou skupinu, že současně B není skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 nebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle na sobě C5-6~heteroarylová skupina nebo fenylová skupina, jestliže tyto jsou nezávisle nesubstituovány, jednou substituovány Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-4-perfluoralkylovou skupinou, skupinou O-Ci-6-alkyl, skupinou O-Ci_4-perfluoralkyl, skupinou COOH, skupinou COO-Ci-6-alkyl, skupinou CO-Ci-6-alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou N02, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny:
methylester kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové, fe ·
-9• · fe • · • · fefefe· methylester kyseliny 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6—[[1—(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]f enyl]-2-f enyl-IH-benzimida zol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[ (acetyl) amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové.
Fyziologicky přijatelné soli je možno utvořit s anorganickými i organickými kyselinami, jako jsou například kyselina šťavelová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina methansulfonová.
-10Pro přípravu solí kyselých skupin jsou vhodné anorganické i organické báze, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, jako jsou například alkalické hydroxidy jako hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin nebo tris(hydroxymethyl)methylamin.
Pod pojmem „arylová skupina se zvláště rozumí popřípadě substituovaná fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indanová skupina nebo fluorenylová skupina.
Heteroarylová skupina sestává z 5 - 10 atomů základního skeletu a může obsahovat 1-4 heteroatomy. Heteroatomy jsou atom kyslíku (O), atom dusíku (N) a atom síry (S). Příklady monocyklických heteroarylových skupin jsou pyrrolylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Příklady bicyklických heteroarylových skupin jsou thienoimidazolylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, benzimidazolylová skupina, indazolylová skupina, imidazopyridinylová skupina, purinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinaxolinylová skupina, cinnolinylová skupina, naftyridinylová skupina a pteridinylová skupina. Když jsou arylové skupiny nebo heteroarylová skupiny částí substituentu R1, probíhá vazba k atomu dusíku v benzimidazolu přes atom uhlíku.
Alkylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené.
Příkladem jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina,
-11sek-pentylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, sek-hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nebo nonylová skupina.
Perfluorované alkylové skupiny jsou s výhodou skupina CF3 a skupina C2F5 a alkanoylové skupiny jsou s výhodou formylová skupina, acetylová skupina nebo propionylová skupina.
Alkenylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Jako příklady je možno jmenovat následující: vinylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 1-butenylová skupina, 1-methyl-l-propenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina nebo 3-methyl-2-propenylová skupina.
Alkinylová skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Jako příklady je možno jmenovat ethinylovou skupinu, 1-propinylovou skupinu, 2-propinylovou skupinu, 1-butinylovou skupinu nebo 2-butinylovou skupinu.
Cykloalkylovými skupinami se rozumí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Nasycený heterocyklus, respektive cykloalkylová skupina s jedním nebo několika heteroatomy, může být například piperidin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, morfolin, piperazin, hexahydroazepin nebo 2,6-dimethylmorfolin, N-fenylpiperazin, methoxymethylpyrrolidin, přičemž spojení s atomem uhlíku, sousedícího s kruhem, se může uskutečnit přes případně přítomné atomy dusíku v kruhu.
Příklady alkanů, alkenů a alkinů pro A mohou být následující skupiny:
nerozvětvené nebo rozvětvená alkylenová skupina, obsahující
1-8 atomů uhlíku jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, butylenová skupina, pentylenová skupina atd., 1-methylethylenová skupina, 1-ethylethylenová skupina, 1-methylpropylenová skupina, 2-methylpropylenová
-12skupina, 1-methylbutylenová skupina, 2-methylbutylenová skupina, 1-ethylbutylenová skupina, 2-ethylbutylenová skupina, 1-methylpentylenová skupina, 2-methylpentylenová skupina, 3-methylpentylenová skupina atd.
Nerozvětvené nebo rozvětvené alkenylenové a alkinylenové skupiny, obsahující 2-8 atomů uhlíku, jsou alkenylenové skupiny resp. alkinylenové skupiny s dvojnými a trojnými vazbami ve všech možných polohách, právě tak jako s methylovými nebo ethylovými substituenty ve všech možných polohách.
V těchto skupinách může být jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku, skupinou NH, skupinou N-Ci_3-alkyl nebo skupinou N-Ci-3-alkanoyl, přičemž zaměněná skupina je oddělena nejméně dvěma atomy uhlíku od Y.
Když jsou dva zbytky v ortho-poloze, mohou tvořit se sousedním aromátem společný kruh. Sloučeniny, ve kterých jsou na olefinické nebo acetylenické násobné vazby vázány atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo ve kterých je na stejný alifatický atom uhlíku vázáno několik atomů dusíku, kyslíku, síry nebo halogenu, nebo ve kterých jsou atomy dusíku, kyslíku nebo síry spolu bezprostředně vázány, jsou vyloučeny, pokud tato spojení nejsou explicitně definována třeba ve funkčních skupinách nebo heteroaromátech, jmenovaných v nárocích.
Preferovány jsou benzimidazoly, kde
R1 je monocyklická nebo bicyklická C6_i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4,
-13skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4’, skupinou XCONHR4, XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4’, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Preferovány jsou rovněž benzimidazoly, ve kterých
R2 je monocyklická nebo bicyklická C6_io~arylová skupina nebo mono- nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4', XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4’, skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4’, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4, skupinou XNR4SO2R4’, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně
-14• toto toto· *· ···« *· ·< ·· ♦ ·«·« • * * · » · · •99 tototo* ·· · «· totototo tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Právě tak jsou preferovány benzimidazoly obecného vzorce I, kde
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4) )R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4', skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4 , skupina XN (SO2R4) SO2R4’, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Rovněž jsou preferovány benzimidazoly obecného vzorce I, kde
R4 a R4 nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5,
Ci-4-alkylová skupina, C2_4-alkenylová skupina, C2_4-alkinylová skupina, C3_6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3-6-cykloalkyl) , fenylová skupina nebo 5-6členná heteroarylová skupina s 1-2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž fenylová skupina a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu
-15*44 • 4 4 4 • · 4 • 99 4 • ♦ 4
4444 ·« II 4 · • · · 4 · 4 «« * 4 · 4 » * · 4 444 44 4
CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5ř a dále v 5tičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v 6tičlenném cykloalkylovém kruhu jedním nebo dvěma členy kruhu může(mohou) být atom(y) dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
Právě tak jsou preferovány benzimidazoly obecného vzorce I, kde
R5 a R5 nezávisle na sobě jsou Ci_6-alkylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
C3-7-cykloalkyl-C0-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž zmíněná Ci_6-alkylová část může být substituována jedním z výšeuvedených cykloalkylů nebo 5-6členným heteroaromátem s 1-2 heteroatomy, zvolenými ze souboru atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž všechny výšejmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Cx-3-alkyl, a výše jmenované heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5,
« 9 • ♦99
• • * • •
9 • • 9
9 ♦ • 9 9
·· < • ·
nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
Preferovány jsou rovněž benzimidazoly obecného vzorce I, kde
A je Ci-io-alkandiylová skupina, C2-io~alkendiylová skupina,
C2-io-alkindiylová skupina, skupina (Co-5_alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl.
Právě tak jsou preferovány benzimidazoly obecného vzorce I, kde
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku ve skupině A.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny, ve kterých B je skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, nebo skupina CONR5R5 .
Preferovány jsou rovněž benzimidazoly obecného vzorce I, kde X je vazba nebo methylenová skupina.
Preferovány jsou rovněž benzimidazoly obecného vzorce I, kde
Y je atom kyslíku.
-17*« ·*99 • 9 9
- 9 « 4 · 9 · 999 99« • · · 99 9 9« * 9 φ · 9 9 9
Obzvláště preferováno je, když R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají fenylovou nebo 5-6člennou heteroarylovou skupinu s 1-2 heteroatomy jako je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, která může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, kyanoskupinou, Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxylovou skupinou, methylendioxyskupinou, Ci_4-alkylthioskupinou, skupinou N02, skupinou CF3, skupinou NH2, skupinou NH (Ci_3-alkyl), nebo skupinou N (Ci_3-alkyl) 2.
Obzvláště preferované významy pro R3 jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina OH, Ci-4-alkoxylová skupina, Ci-4-alkylová skupina, skupina N02, skupina NH2, skupina NH-Ci_4-alkanoyl, skupina NH-SO2-benzyl nebo skupina NH-SO2-fenyl, přičemž fenylový zbytek může být substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxylovou skupinou, skupinou CF3, nebo acetylaminoskupinou.
Zvláště preferovány jsou následující benzimidazoly:
isopropylester kyseliny [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 3-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpropanové, methylester kyseliny 2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpropanové, isopropylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjbutanové, isopropylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpent anové, methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové,
-18• 4 • · • · 4
4 ♦ 44 ** 4·44
4» ·4 • 4 4 4
4 « • 4 · • 44 ·· ···· isopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové,
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid,
N-methoxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N- (fenylmethoxy) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N-hydroxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid, methylester kyseliny 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjheptanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenylj-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3- (trifluormethyl) fenylj-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové, kyselina 6—[[1—(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanová, methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové,
-199 ·« ···· • t · • · · • · · · • · ·
V· 9 ·* ·· • · · • · · ·· 9999 isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol- 6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
9’
-20methylester kyseliny 6-[[l-[3,4-(methylendioxy)£enyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-[3, 4- (methylendioxy) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[1—[4 — (N,N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-[4- (N, N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6—[[2—(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2—(4-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, • ·
• · · · • · ·
-21isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-bromfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l, 2-difenyl-5-[[ (3-methylfenyl) sulf onyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l, 2-difenyl-5-[[[(4-trifluormethyl) fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4- (acetylamino) fenyl]sulfonyl]amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis (3-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
-22• · to · to to toto · · • · · · · to · • toto · · · • > · · · · · ··· ··· ·· · ·· ···· isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 2-[2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové, methylester kyseliny 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové, ethylester kyseliny 6—[[1—(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové,
N-(fenylmethoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N, N-dimethyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N-isopropyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-pyrrolidin-l-ylhexan-l-on, methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulf ony l]amino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-(acetyloxy)-1-(4-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina
6-[[4-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[7-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
methylester kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-bromfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-fenyl-2- (benzothien-2-yl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 4-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-feny1-lH-benzímidazol-6-yl]oxy]butanové, methylester kyseliny 5-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4- (trifluormethyl) fenyl) sulfonyl]amino]-l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljmethylamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6—[[1— (indan-5-yl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6—[[1— (3-fluorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
N- (cyklopropylmethoxy) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid, frfr «··· ·♦ fr · frfr* • frfr · ·
-26• frfr · · fr ·· · ··
N-isobutoxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N- (cyklopropylmethoxy) -6-[2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -1Hbenzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N-isobutoxy-6-[2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N- (2-methoxyethyl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N- (3-methoxypropyl) -6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid,
N-isobutyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-morfolin-l-ylhexan-l-on,
N,N-di- (2-methoxyethyl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N-isopentyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
N-(pyridin-2-yl) -6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanamid,
N-(pyridin-3-yl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanamid,
N-isopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N,N-dimethyl-6-[[l- (3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanamid,
N,N-diethyl-6-[[l- (3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanamid,
44
-27N-isobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N-cyklopropyl-6-[[l- (3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N-cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N-terc-butyl-6-[[l- (3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, (R) -6-[[l- (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-1-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-ylhexan-l-on,
N-(3-imidazol-l-ylpropyl)—6—[[1—(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N-(2-pyridin-2-ylethyl)—6—[[1—(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N-(3-methoxypropyl)—6—[[1—(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanamid, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(4-pyridyl) - ΙΗ-benz imidazol- 6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[2—(3-indolyl)-1-(4-methylfenyl)-lH-benzimidazol-6-yljoxy]hexanové,
-289 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9·99 methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-furyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[1— (4-methylfenyl) -2-(5-methyl-2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-methyl-2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
Benzimidazolové deriváty podle vynálezu potlačují aktivaci mikroglií a proto mohou být použity k přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi onemocnění, která jsou spojena s mikrogliemi. Mikrogliemi se zde rozumí mozkové makrofágy.
Tento účinek je překvapující, neboť doposud bylo popsáno použití benzimidazolových derivátů pouze pro léčbu trombóz a arteriosklerózy (EP 0531883, WO 95/07263, EP 0104727,
WO 97/12613), cystitidy (WO 97/33873) a nemocí, spojených s β-amyloidním peptidem (US 5,552,426) a se zesílenou aktivací Ca-kanálů (EP 520200); účinek na mikroglia nebyl dosud znám.
Vynález se týká rovněž použití benzimidazolů obecného vzorce II
R3
• · 9 · 9
» 9
9 • «a ♦·<
kde
R1 je monocyklická nebo bicyklická C6-i2-arylová skupina nebo mono- nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4’, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou
C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC (NOR4) R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4) (SO2R4 ) , skupinou XNR4SO2R4', skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-1-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R2 je monocyklická nebo bicyklická C6-io-arylová skupina nebo mono- nebo bicyklická 5-10tičlenná heteroarylová skupina s
1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová
-30nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4’, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou
C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC (NOR4) R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4') , skupinou XNR4SO2R4', skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-1-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC (NO (COR4)) R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4', skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4,
-31• · ······ ·· · · • · · · ·· · · » · · • · ··· ·· ·
skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-1-ylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R4 a R4 nezávisle na sobě jsou Cx_4-perfluoralkylová skupina,
Ci_6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina, C2-6-alkinylová skupina, C3-7-cykloalkylová skupina, skupina (Ci-3-alkyl-C3-7-cykloalkyl) , Ci_3-alkyl-C6-io-arylová skupina, Cx-3-alkylsubstituovaná 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, Cg-io-arylová skupina nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž C6-io~arylové a heteroarylová skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, Ci_6-alkylová skupina, C2_6-alkenylová skupina nebo C2_6-alkinylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
C3_7-cykloalkyl-Co-3_alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
C6-io~arylová nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkinylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny N (Ci_3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alkylovou
-33• · »····· · · · · • · · * · * · · · · ♦ • · ··· ·· » skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
A je Ci-10-alkandiylová skupina, C2-io_alkendiylová skupina,
C2-io~alkindiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl) , skupina (C0_5-alkandiylarylen-Co-5-alkandiyl) , skupina (C0-5-alkandiyl-heteroarylen-Co-5-alkandiyl) , přičemž arylové a heteroarylová skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina, skupina N02, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány
Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atomu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4, skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5, skupina C (NO (COR5) ) R5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5*,
-34• « ♦···♦· 9· · · ·· · · 9 9 · · 9 · 9
9 999 99 9
99999 999 9
9 999 999
999 999 99 9 99 9999 skupina PO3H, skupina PO (OH) (OR5) , skupina PO(OR5) (OR5 ) , skupina PO (OH) (NHR5), skupina PO (NHR5) (NHR5 ) , nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4) (SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2ř skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3),
Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 nebo skupina NSO2R4, pro přípravu léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi nemocí, spojených s aktivací mikroglií.
Obecný vzorec II zahrnuje vedle nových sloučenin obecného vzorce I i známé sloučeniny (EP 0 531 883, DE 4330959).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce II potlačují aktivaci mikroglií. Tento účinek je, i pro již známé sloučeniny, nový.
Preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde
R1 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou
XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4,
-35♦ · ·»♦· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · frfr · • frfr frfr · · · · · • · frfrfr · · · ··· ··· frfr · fr· ···· skupinou XSR4, skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoři methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Právě tak je preferováno použiti sloučenin obecného vzorce II, kde
R2 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4’, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (5O?R4 ) , skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě jsou:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina
XC(NOR4)R4', skupina XC (NO (COR4) ) R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4’, skupina XN(SO2R4) (SO2R4 ) , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde
R4 a R4 nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5,
Ci-4-alkylová skupina, C2-4-alkenylová skupina, C2_4-alkinylová skupina, C3-6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci-3-alkyl-C3_6-cykloalkyl) , Ci_3-alkylarylová skupina, Ci_3-alkylheteroarylová skupina, monocyklické arylová skupina nebo 5-6členná heteroarylové skupina s 1-2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2Hs, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2Hs, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5( nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a
-37• > toto toto · · ·· ·· • · ♦ · 44 4 4 4 to 4 · · 4 4 44 4 • tototo·· ··· · • · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ··*· v šestičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou.
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde
R5 a R5’ nezávisle na sobě jsou Ci-6-alkylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl, skupina C3_7-cykloalkyl-Co-3-alkyl, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž zmíněná Cx-6-aikylová část může být substituována jednou ze zmíněných cykloalkylových skupin nebo také jedním z 5-6členných heteroaromátů s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, a výše jmenované heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3 a skupiny OC2H5, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2_alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy~ karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
-389 9 «V ···· 99 ·· ·· 9 9 9 9*99 • 9 · 9 · 9 9 9
9 9 · 9 · 9 9 · ·
9 999 999
999999 99 9 99 9999
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde
A je Ci-io-alkandiylová skupina, C2-io-alkendiylová skupina,
C2_io-alkindiylová skupina, skupina (C0-5-alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl) nebo skupina (C0-5-alkandiyl-heteroarylen-Co-5-alkandiyl), přičemž případně přítomná heteroarylová skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CH3, skupina C2H5, skupina N02, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány
Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž v alifatickém řetězci jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl, skupinu N-Ci_3-alkanoyl, nebo skupinu NSO2Ci-3-alkyl, a alkylové nebo cykloalkylové části mohou být substituovány až dvěma atomy fluoru nebo jedním ze substituentů ze souboru sestávajícího ze skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny O-Ci-3-alkanoyl, atomu =0, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny NHCi_3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci_3-alkanoyl), skupiny NHCOOCi_3-alkyl, skupiny NHCONHCi-3-alkyl, skupiny NHSO2Ci_3-alkyl, skupiny SH a skupiny SCi_3-alkyl.
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2,
to • »· « to « to ·« • to
to · • · • to to to • to «
to • • to · to • to
• • •
• • • • · • • to
··· • · · to to • • · • ••to
skupina CONHR5, skupina CONR5R5', skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vázána na atom uhlíku skupiny A.
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde X je vazba nebo skupina CH2.
Rovněž preferováno je použití sloučenin obecného vzorce II, kde
Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 nebo skupina NSO2R4.
V příkladu 307 je popsáno, jak je možno měřit inhibici aktivace mikroglií. Aktivace mikroglií se přitom může dosáhnout pomocí různých stimulátorů, jako je například Αβ-peptid (β-amyloid; Araujo, D.M. a Cotman, C.M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)), prionový protein, cytokiny, nebo pomocí buněčných fragmentů (Combs, C.K. a spol. J. Neurosci. 19, 928-939 (1999); Wood,
P.L. Neuroinflammation:Mechanisms and Management, 1998, Humana Press). Tak například sloučenina příkladu 49, isopropylester kyseliny 6[[1- (4-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, vykazuje inhibici IC50 = 0,75 μΜ.
Stimulace Αβ-peptidem odpovídá patofyziologické situaci při Alzheimerově chorobě. V tomto testu za stimulace Αβ-peptidem vykazovaly sloučeniny podle vynálezu inhibici aktivace mikroglií. Potlačení aktivace mikroglií sloučeninami podle vynálezu vede k silnému snížení produkce a sekrece cytokinů, například Ι11β a TNFa (měřeno ELISA testem a analýzou exprese mRNA) a k zmenšené sekreci reaktivního kyslik/dusíkového intermediátu. Současně je rovněž potlačeno více zánětlivých faktorů.
In vivo účinnost sloučenin podle vynálezu se prokázala na potkaním modelu MCAO. Tento model simuluje stav mrtvice.
Sloučeniny podle vynálezu snižují aktivaci mikroglií, která nastává při akutním poškození zvířecího mozku.
* · 99999» 99 ·9 • · · · 9 9 9 · 9 9 · • · · 9 » 9··
999 9·· «9 9 99 9999
Vynález se týká též použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a obecného vzorce II pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi nemocí, spojených s aktivací mikroglií. Příklady takových nemocí jsou demence způsobená AIDS, amyotrofní laterální skleróza, Creuzfeld-Jacobova nemoc, Downův syndrom, demence způsobená difúzní inkluzí Lewyho tělísek v kůře mozkové, Huntingtonova nemoc, leukoencefalopatie, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, epilepsie temporálního laloku a nádory.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jeden nebo několik nosičů. Farmaceutické prostředky resp. formulace podle vynálezu se připraví obvyklým způsobem s použitím obvyklých tuhých nebo kapalných nosičů nebo ředidel a obvyklých farmaceutických a technických přísad podle požadovaného druhu aplikace ve vhodném dávkování. Preferovány jsou preparáty, které je možno aplikovat orálně, enterálně nebo parenterálně. Takové aplikační formy jsou například tablety, potahované tablety, dražé, pilulky, tobolky, prášek nebo depotní forma, i čípky. Odpovídající tablety se mohou připravit například smícháním účinné látky se známými přísadami, například inertními ředidly jako je dextrosa, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, kypřidly jako je kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidly jako je škrob nebo želatina, mazadly jako je karboxypolymethylen, karboxymethyl-celulóza, acetát-ftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se též mohou skládat z několika vrstev.
Podobně se mohou připravit i dražé. Jádra, připravená analogickým způsobem jako tablety, se potáhnou obvyklými potahy, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titanu, nebo cukr. Vnitřek dražé se přitom může skládat i z několika vrstev, přičemž se mohou použít přísady, uvedené výše pro tablety. Tobolky, obsahující účinné látky, se mohou například připravit tak, že se účinná
-41• 4 ** ·**· ·« 4» ·· ·· · · β · · · · • * ♦ · 4 9 9 « • · · * · ··« 999 999 «« · ·λ ··*· látka smíchá s cukrem nebo sorbitem a směsí se naplní želatinové tobolky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také ve vhodných roztocích jako například ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, a to jako infúzní nebo injekční roztoky.
Pro parenterální aplikaci jsou zvláště vhodné olejové roztoky, jako například roztoky v sezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Ke zvýšení rozpustnosti se mohou přidat solubilizátory jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.
Sloučeniny podle vynálezu je též možno zabudovat do transdermálního systému a tak je aplikovat transdermálně.
Dávkování sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a obecného vzorce II určí ošetřující lékař, a závisí mezi jiným na podávané sloučenině, na způsobu podání, na léčeném onemocnění a na jeho intenzitě. Denní dávka sloučeniny nepřesahuje 1000 mg, s výhodou ne více než 100 mg, přičemž je ji možno podat v jedné dávce nebo ve 2 nebo několika dílčích dávkách za den.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako tautomery, steroizomery nebo geometrické izomery. Vynález se týká také všech možných izomerů jako jsou E- a Z-izomery, S- a R-enantiomery, diastereoizomery, racemáty a jejich směsi, včetně tautomerních sloučenin.
Směsi izomerů se mohou rozdělit na enantiomery nebo E/Z-izomery obvyklými metodami jako například krystalizaci, chromatografií nebo tvorbou solí.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit analogicky podle známých postupů, které jsou popsány například ve spisu EP 531 883. Pokud příprava výchozích sloučenin není popsána, jsou tyto výchozí sloučeniny známé a komerčně dostupné, nebo se připraví analogicky podle zde popsaných postupů. V dalším budou popsány příklady přípravy některých předstupňů, meziproduktů a produktů.
-42• · *» • to toto toto • to toto to to · · * • to ·· • toto tototo «to • toto ·· toto • ···> ♦ ··· • · · · · • ··· a ·« *···
Příklady provedení vynálezu
Při přípravě sloučenin podle vynálezu se použijí například následující postupy:
Obecný předpis 1
Redukce nitroskupin, hydrogenace olefinických dvojných vazeb a hydrogenolytické štěpení benzyletherů
Redukovaná sloučenina se rozpustí v ethylacetátu, tetrahydrofuranu, methanolu nebo ethanolu nebo ve směsích rozpouštědel a hydrogenuje se za atmosférického tlaku na 2 - 5 % (vztaženo na nitrosloučeninu) palladia na uhlí (10 %). Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odsaje, promyje ethylacetátem, methanolem nebo ethanolem a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se zpravidla použije bez čištění dále.
Obecný předpis 2
Redukce nitroskupin
9,2 g síranu železnatého se rozpustí ve 30 ml vody a přidá se 9 ml roztoku čpavku. K tomu se přikape roztok 3,6 mmol nitrosloučeniny ve 100 ml ethanolu a suspenze se intenzívně míchá 1 hodinu při 70 °C. Pak se směs nechá ustát, pevná látka se odfiltruje, filtrát se značně odpaří, přidá se k němu voda a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaná aminosloučenina se dále zpracuje v surovém stavu.
Obecný předpis 3
Cyklizace na benzimidazoly reakcí s orthoestery mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu se rozpustí ve 25 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přikape 47 ml 0,8 M etherického
-43roztoku chlorovodíku, směs se míchá 30 minut a pak se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se vyjme do 230 ml methanolu a přidá se 6 ml trimethylorthobenzoátu nebo odpovídající množství jiného orthoesteru. Směs se zahřívá 2-8 hodin k varu pod zpětným chladičem, po zchladnutí se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Všeobecný předpis 4
Cyklizace na benzimidazoly s iminoester-hydrochloridy
1,2 mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, přidá se 1,5 mmol patřičného benzimidáthydrochloridu a směs se míchá 15 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí třikrát 1 N vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, přefiltrují se přes fritu se silikagelem a filtrát se odpaří k suchu. Produkt se krystaluje z diisopropyletheru.
Obecný předpis 5
Cyklizace na benzimidazoly přes anilidy karboxylových kyselin
4,7 mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 14 mmol triethylaminu, pomalu se přidá 6 mmol chloridu karboxylové kyseliny a směs se pak míchá 15 hodin. K reakční směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zředí se vodou a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbylý surový anilid kyseliny se vyjme do směsi methanolu a koncentrované kyseliny solné (9:1) a
zahřívá se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se po ochlazení pomalu vnese do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zředí se vodou a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 6
Štěpení etherů kyselinou bromovodíkovou
Směs 5 g arylmethyletheru a 160 ml 48%ní vodné kyseliny bromovodíkové se vaří pod zpětným chladičem 1-5 hodin a po zchladnutí se zfiltruje. Zbytek se vyjme ethylacetátem, třikrát se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení nad síranem sodným se odpaří ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 7
Štěpení etherů bromidem boritým
K roztoku 1,86 mmol arylmethyletheru v 18 ml dichlormethanu se při -35 °C pomalu přidává 7,4 ml 1 M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Směs se nechá stát 12-15 hodin při -30 °C, pak se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 8
Alkylace hydroxybenzimidazolových derivátů a fenolových derivátů reakcí s halogenidy
K roztoku 1,85 mmol hydroxybenzimidazolového derivátu ve 12 ml
N,N-dimethylformamidu se přidá 1,85 mmol uhličitanu česného a
2,24 mmol alkylbromidu nebo alkyljodidu. Při použití alkylbromidu se popřípadě přidá ještě 1,85 mmol jodidu sodného. Směs se míchá 12 - 96 hodin, pak se nalije do vody, extrahuje se do ethylacetátu, organická fáze se promyje čtyřikrát vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
Alternativně k tomuto vodnému zpracování je možno také k reakční směsi přidat dichlormethan, odstranit vypadlé soli filtrací a filtrát zahustit ve vakuu.
Nezávisle na metodě zpracování se pak zbytek přečistí krystalizaci nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 9
Zmýdelnění alkylesterů karboxylových kyselin
K roztoku 0,77 mmol alkylesterů karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 5 ml 0,5 N vodného roztoku hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného. Směs se míchá 2-12 hodin, pak se ve vakuu co možno nejvíce zahustí, neutralizuje se přídavkem vodné kyseliny solné a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla se zbytek podle potřeby přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 10
Esterifikace karboxylových kyselin
K roztoku 0,2 mmol karboxylové kyseliny v 1 ml primárního nebo sekundárního alkoholu se přidají dvě kapky koncentrované kyseliny sírové a roztok se míchá 12 hodin při 60 °C. Pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu draselného, směs se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se krystaluje z diisopropyletheru.
Obecný předpis 11
Redukce alkylesterů karboxylových kyselin lithiumaluminiumhydridem
K roztoku 0,15 mmol esteru karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu se přidá 0,09 mmol lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se míchá 1-48 hodin, rozloží se vodou a třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 12
Wittigova reakce benzimidazolkarbaldehydů s (ω-karboxyalkyl)trifenylfosfoniumbromidy a esterifikace methanolem
Ke 2 mmol (ω-karboxyalkyl)trifenylfosfoniumbromidu ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu a 2,5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 4 mmol terc-butoxidu draselného a směs se míchá 30 minut při teplotě >10 °C. Pak se přidá roztok 0,67 mmol aldehydu ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 3 hodiny při 20 °C. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného, směs se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu, přidají se dvě kapky koncentrované kyseliny sírové a nechá se stát 48 - 72 hodin. Po zahuštění ve vakuu se zbytek přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 13
Reakce aminobenzimidazolů s halogenidy alkyl- a arylsulfonových kyselin
K roztoku 47 μτηοΐ aminobenzimidazolového derivátu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 51 μιηοΐ triethylaminu a 51 μπιοί halogenidu alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny a reakční směs se míchá 2-15 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu
sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 14
Mědí zprostředkovaná 0- nebo N-arylace benzimidazolů
Ve 20 ml dichlormethanu se rozpustí 5 mmol N-nesubstituovaného benzimidazolového derivátu nebo N-arylsubstituovaného hydroxybenzimidazolového derivátu. Přidá se 10 mmol arylboronové kyseliny, 5 mmol bezvodého octanu měďnatého, 10 mmol pyridinu nebo triethylaminu a cca 2,5 g molekulového síta (4) a míchá se 48 - 72 hodin za vyloučení vlhkosti. Přidá se silikagel, směs se vysuší ve vakuu a zbylý prášek se chromatografuje na silikagelu. Je-li třeba, regioizomerní N-arylované produkty se rozdělí HPLC.
Obecný předpis 15
Bázicky katalyzovaná N-substituce benzimidazolů
K roztoku 5 mmol N-nesubstituovaného benzimidazolového derivátu ve 20 ml dimethylacetamidu se přidá 25 mmol hydridu sodného a 20 mmol elektronově deficitního arylhalogenidu nebo heteroarylhalogenidu a směs se refluxuje 48 - 72 hodin za vyloučení vlhkosti. Pak se přidá silikagel, odpaří se ve vakuu k suchu a zbylý prášek se podrobí chromatografií na silikagelu. Je-li to třeba, regioizomerní N-arylované produkty se rozdělí HPLC.
Obecný předpis 16
Cyklizace na benzimidazoly reakcí s aldehydy
K roztoku 1 mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu ve 3 ml nitrobenzenu se přidá 1 mmol arylaldehydu nebo heteroarylaldehydu.
Směs se zahřívá 2-6 hodin na 150 °C a pak se nechá
-48• · ······ 94 94
9 4 9 4 4 4 9 4 4 9
4 4 4 4 4 4 4 • ····· ··· 9
9 9 4 4 9 9 9
494 449 49 4 ·4 9949 zchladnout. Zbytek se bez dalšího zpracování přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 17
Převedení karboxylových kyselin na karboxamidy
K roztoku 0,25 mmol karboxylové kyseliny ve 3 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,38 mmol primárního nebo sekundárního aminu, 0,5 mmol triethylaminu a 0,25 mmol difenylfosforylazidu a směs se míchá 2 dny. Pak se reakční směs rozloží přídavkem vody, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 18
Převedení esterů karboxylových kyselin na karboxamidy
K roztoku 0,36 mmol aminu ve 3 ml toluenu se za chlazení v ledové lázni přikape 0,18 ml 2 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Pak se přidá roztok 0,33 mmol methylesteru karboxylové kyseliny ve 3 ml toluenu a míchá se 2 - 8 hodin při 95 °C. Po zchladnutí se přidá voda, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu.
Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Příklad 1
Isopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjoctové
Sloučenina se připraví reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu (Benincori, T.; Sannicolo, F.: J. Heterocycl. Chem.,
25, 1988, 1029-1033) s isopropylesterem kyseliny bromoctové podle obecného předpisu 8.
T.t. 137-138 °C.
-49• 9 4 4 · »4 · 4* *4 • · 4 4 4 4 4 4 4 · ♦ • · «44 44 «
4 · » 4 · Λ 4
4t.« 444 44 4 44 4444
Příklad 2 [(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethan-l-ol
Sloučenina se připraví z methylesteru kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjoctové (DE 4330959) podle obecného předpisu 11.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 3,72 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 4,02 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 7,10 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,38-7,68 m (10H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 3
3-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]propan-l-ol
0,5 g 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu se podle obecného předpisu 8 podrobí reakci se 3-(brompropoxy)-terc-butyldimethylsilanem. Po chromatografií na silikagelu se vyjme do 2,5 ml methanolu, přidá se 0,4 ml koncentrované kyseliny solné a míchá se 2 hodiny při 20 °C. Pak se směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
T.t. 191-193 °C.
Příklad 4
Kyselina 3-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjpropanová
Ke 100 mg 3-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]propan-l-olu ve 2,5 ml acetonu se při -15 °C přidá 0,15 ml roztoku Jonesova činidla (připraveného z 0,27 g kysličníku chromového, 1 ml vody a 0,23 ml koncentrované kyseliny sírové). Po 3,5 hodinách míchání při -15 °C se reakce zastaví přídavkem isopropanolu. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a
« 9 9 9 9*9* «tt «4
«· • 9 9 • · • <9 » 9
4 9 9 tt tt tt · «
• » « • 4 9 ·
• 9 9 • tt· • tt * • tt ··« ·
rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 2,60 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 4,15 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J=2 Hz, ÍH); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, ÍH); 7,30-7,61 m (10H); 7,69 d (J=8 Hz, ÍH).
Příklad 5
Methylester kyseliny 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové mg kyseliny 3-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové se rozpustí v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 41 mg uhličitanu česného a 10 μΐ methyljodidu. Směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí dichlormethanem, zfiltruje se, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 120 - 121 °C.
Příklad 6
Methylester kyseliny 2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 2-brompropanové dle obecného předpisu 8. T.t. 132 - 135 °C.
Příklad 7
Isopropylester kyseliny 4-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjbutanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 4-brombutanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 89 - 91 °C.
-51Příklad 8 —[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]butan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]butanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 159 - 160 °C.
Příklad 9 [4-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]but-l-yl]acetát
K roztoku 50 mg 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu v 1 ml dichlormethanu se přidá 0,34 ml pyridinu a 20 μΐ acetylchloridu a směs se míchá 15 hodin. Pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí vodou a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí preparativní tenkovrstvou chromatografii.
T.t. 68 - 69 °C.
Příklad 10 [4-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]but-l-yl]pivalát
Připraví se analogicky podle postupu v příkladu 9 z 50 mg 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]butan-l-olu, 0,34 ml pyridinu a 22 μΐ chloridu kyseliny trimethyloctové.
T.t. 104 - 106 °C.
Příklad 11
4-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]butyl-N-methylkarbamát
K roztoku 100 mg 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu ve 4 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml triethyl524 4 ···· ·· ·· · · · · · · 4 · · · · · • · · 4 4 · ♦ · · 4 · · *44 ·· ···· aminu a 20 mg methylisokyanátu a směs se míchá 15 hodin. Pak se přidá dalších 0,1 ml triethylaminu a 20 mg methylisokyanátu a směs se míchá ještě 20 hodin. Pak se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu.
T.t. 124 - 126 °C.
Příklad 12
Isopropylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpentanové 994
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 5-brompentanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 91 - 92 °C.
Příklad 13
Methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ 1, 44-1,56 m (2H) ; 1,64-1, 85 m (4H) ; 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H);
7,43-7,58 m (5H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 14
Isopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,43-1, 56 m (2H); 1,62-1,87 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,43-7,55 d (J=8 Hz, 1H) .
Příklad 15
Kyselina 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,65-1,77 m (2H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 16
6-[(l, 2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexan-l-ol
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanová podle obecného předpisu 11. ^-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 35-1,85 m (8H) ; 3,67 t (J=7,5 Hz,
2H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=8,
Hz, 1H); 7,24-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H) .
Příklad 17
6-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid
a) 6-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexannitril
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s
6-bromhexannitrilem podle obecného předpisu 8.
T.t. 108 - 112 °C.
-54• · ···· ·· · 9 « * · ♦ 9 ·
9 9 · · ·
9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9 9
999999 99 · ·· 9999
b) 6-[(l, 2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
K roztoku 50 mg 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexannitrilu v 1 ml methanolu se přidá 18 mg uhličitanu draselného a 40 μΐ 30%ního roztoku peroxidu vodíku a míchá se 24 hodiny. Za míchání se přidá ledový roztok sirnatanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,48-1,60 m (2H) ; 1,65-1,87 m (4H) ;
2,25 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,30-5,53 br (2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,42-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 18
N-Methoxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
100 mg kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu, přidá se 39 mg karbonyldiimidazolu, směs se míchá 30 minut při 20 °C a pak se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom se při 20 °C přidá 21 mg O-methylhydroxylamin-hydrochloridu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 2 N vodnou kyselinou solnou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření ve vakuu se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 144 - 145 °C.
Příklad 19
N- (Fenylmethoxy) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se reakcí kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-β-yl) oxyjhexanové s O-benzylhydroxylamin-hydrochloridem podle postupu, popsaného v příkladu 18.
T.t. 144 °C.
-55• · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·
Příklad 20
N-Hydroxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid mg N- (fenylmethoxy) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamidu se rozpustí ve 4 ml ethanolu, přidá se 15 mg palladia na uhlí (10%) a směs se míchá 3 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po oddělení katalyzátoru se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se krystaluje z diethyletheru.
T.t. 83 - 85 °C.
Příklad 21
Methylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 7-bromheptanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 77 - 80 °C.
Příklad 22
Kyselina 7-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]heptanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 7-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjheptanové podle obecného předpisu 9. T.t. 142 - 145 °C.
Příklad 23
Isopropylester kyseliny 7-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové
Připraví se reakcí kyseliny 7-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjheptanové s isopropanolem podle obecného předpisu 10.
T.t. 98 - 100 °C.
Příklad 24
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu (DE 4330959) s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 111 - 113 °C.
Příklad 25
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trif luormethyl) feny 1]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) (5-Methoxy-2-nitrofenyl) [(3-trifluormethyl) fenyljamin
Směs 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu a 16 ml 3-(trifluormethyl)anilinu se míchá 72 hodiny při 140 °C, pak se zředí ethylacetátem, promyje se desetkrát 4 N vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,78 s (3H) ; 6,42 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 7,45-7,60 m (4H); 8,22 d (J=8 Hz, 1H);
9,78 s br (1H).
b) 6-Methoxy-2-fenyl-l-[ (3-trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol
Připraví se hydrogenací (5-methoxy-2-nitrofenyl) [(3-trifluormethyl) fenyljaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3. T.t. 135 - 137 °C.
c) 6-Hydroxy-2-fenyl-l-[ (3-trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-2-fenyl-l-[ (3-trifluormethyl) fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
-57• ·
XH-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 6,56 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,82 dd (J=8,
Hz, 1H); 7,32-7,50 m (5H); 7,60 d (J=8 Hz, 1H); 7,70-7,95 m (4H); 9,48 s br (1H).
d) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-fenyl-l-[ (3-trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 106 - 108 °C.
Příklad 26
Isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-fenyl-l-[ (3-trif luormethyl)fenyl]-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 113 - 115 °C.
Příklad 27
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 156 - 158 °C.
Příklad 28
6-[[2-Fenyl-l-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 143 - 145 °C.
Příklad 29
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(5-Methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Směs 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu a 15 ml 3-aminobenzonitrilu se míchá 65 hodin při 140 °C. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
T.t. 157 - 158 °C.
b) 6-Methoxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se hydrogenací 3-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitrilu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3. Při cyklizaci se na rozdíl od obecného předpisu jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
T.t. 185 - 191 °C (rozklad).
c) 6-Hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 216 - 218 °C.
d) Methylester kyseliny 6—[[1—(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 115 - 118 °C.
Příklad 30
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 101 - 102 °C.
Příklad 31
Kyselina 6—[[1— (3-kyanofenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2~fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 99 - 101 °C.
Příklad 32
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 4-(5-Methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Směs 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu a 15 ml 4-aminobenzonitrilu se míchá 22 hodin při 140 °C. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se třikrát 2 N vodnou kyselinou solnou, třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDCla) : δ (ppm): 3,70 s (3H) ; 6,38 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,68 d (J-2 Hz, 1H); 7,27 d (J=8 Hz, 2H); 7,54 d (J=8 Hz, 2H); 8,08 d (J=8 Hz, 1H); 9,60 s br (1H).
-60«9 9 9*9 9* ·· • 9 9 · 9 9 ·
9*9 9· · • 9 9 9 9 9 ·· · ·»♦···
b) 6-Methoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Získá se hydrogenací 4-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitrilu dle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3. Při cyklizaci se na rozdíl odpředpisu použije jako rozpouštědlo tetrahydrofuran.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,82 s (3H) ; 6,72 dd (J=2 Hz, 1H) ;
7,00 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,30-7,49 m (7H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H);
7,81 d (J=8 Hz, 2H).
c) β-Hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 266 - 268 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí β-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 145 - 148 °C.
Příklad 33
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí β-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 102 - 103 °C.
Příklad 34
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
• fe · • fe» fefefefe ♦ · · fe · · • fe • » • ·
• fe • • fefe ··· ·· · fe · ··
a) 1-(3-Chlorfenyl)-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se redukcí (3-chlorfenyl)-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminu (Belton, Mc Inerney, Proč. R. Ir. Acad. Séct. B, 69, 21,27 (1970)) podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 140 - 143 °C.
b) 1-(3-Chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
T.t. 210 - 214 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 1-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 101 - 105 °C.
Příklad 35
Isopropylester kyseliny 6—[[1—(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 1-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 107 - 112 °C.
Příklad 36
Kyselina 6-[[l- (3-chlorfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6—[[1—(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
-62··«· to to «· toto toto • to* • to »· ··· tototo ·· ·· ·· to *· « to· ♦ • •to • toto ·· toto·· 1H-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 1,36-1,78 m (6H) ; 2,24 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,65 m (9H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 37
6-[[l- (3-Chlorfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 38-1,88 m (8H) ; 3,67 t (J=7,5 Hz,
2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,18 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (8H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 38
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 1-(4-Chlorfenyl)-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se redukcí (4-chlorfenyl)-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminu (Kottenhahn a spol., J. Org. Chem. 28, 3114, 3118 (1963)) podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,82 s (3H) ; 6,67 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (5H); 7,46-7,55 m (4H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
b) 1-(4-Chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 1-(4-chlorfenyl)-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
XH-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,87 dd (J=8,
Hz, 1H); 7,40-7,56 m (7H); 7,64 d (J=8 Hz, 1H); 7,70 d (J=8 Hz, 2H); 9,50 s br (1H).
« *
-63·· ····
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 1-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 100 - 104 °C.
Příklad 39
Isopropylester kyseliny 6—[[1—(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 1-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 83 - 88 °C.
Příklad 40
Kyselina 6-[[l- (4-chlorfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6—[[1—(4-chlorfenyl)—2—fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. 1H-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 1,35-1, 78 m (6H); 2,25 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,33-7,54 m (7H); 7,63 d (J=8 Hz, 2H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 41
6-[[l- (4-Chlorfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 115 - 120 °C.
• 9 ί·
4 · · • · * • 4 4
4 4 ·« «44 4 « «9 »4»4 » · · » · • · * · • »94 »·« *4 4
-64Příklad 42
Methylester kyseliny 6-[[l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-Chlor-2-nitrofenyl-o-tolylamin
K roztoku 10 g l-chlor-3,4-dinitrobenzenu v 50 ml ethanolu se přidá 81 ml o-toluidinu a zahřívá se 72 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 2 N vodnou kyselinu solnou. Organická fáze se ještě třikrát promyje 2 N vodnou kyselinou solnou,vysuší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,28 s (3H); 6,70 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 6,80 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (4H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H);
9,40 s br (1H).
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyl-o-tolylamin
K roztoku 1 g sodíku ve 20 ml methanolu se přidá 1 g 5-chlor-2-nitrofenyl-o-tolylaminu a směs se refluxuje 72 hodiny. Pak se ochladí na 0 °C a krystalický produkt se odsaje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,30 s (3H) ; 3,72 s (3H) ; 6,19 d (J-2 Hz, 1H); 6,32 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,20-7,40 m (4H);
8,20 d (J=10 Hz, 1H); 9,62 s br (1H).
c) 6-Methoxy-l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-o-tolylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,93 s (3H) ; 3,78 s (3H) ; 6,42 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H) ;
7,57 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H).
d) Methylester kyseliny 6-[[l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
tt • ·> ♦ tt tttt
»4 • 4 4 tt 4 tt
• 4 • • • tt
•
• tt · « • » •
tt tt • * * tt • tt • tt tt ·
6-Methoxy-l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol se nechá reagovat podle obecného předpisu 6. Surový produkt se podrobí reakci s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm): 1, 43-1, 58 m (2H) ; 1, 62-1,84 m (4H) ;
1,93 s (3H); 2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,42 d (J=2 Hz, ÍH); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, ÍH); 7,22-7,48 m (7H); 7,56 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz,
ÍH) .
Příklad 43
Kyselina 6-[[l- (2-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 198 - 200 °C.
Příklad 44
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-Chlor-2-nitrofenyl-m-tolylamin
K roztoku 50 g l-chlor-3,4-dinitrobenzenu ve 250 ml ethanolu se přidá 81 ml m-toluidinu a roztok se nechá stát 72 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje a krystalický podíl se promyje chladným ethanolem a 2 N vodnou kyselinou solnou. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDCls): δ (ppm): 2,40 s (3H) ; 6,72 dd (J=10, 2 Hz, ÍH);
7,04-7,13 m (3H); 7,14 d (J=2 Hz, ÍH); 7,32 t (J=10 Hz, ÍH);
8,18 d (J=10 Hz, ÍH); 9,52 s br (ÍH).
• to sto • tototo • to toto
·· ·· * · • • • • to
• • to • to •
• • • · • to • •
··« toto· toto • toto ····
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyl-m-tolylamin
K roztoku 9 g sodíku v 670 ml methanolu se přidá 39 g 5-chlor-2-nitrofenyl-m-tolylaminu a směs se zahřívá 72 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se ochladí na 0 °C a krystalický produkt se odsaje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,40 s (3H); 3,73 s (3H) ; 6,33 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J=2 Hz, 1H); 7,03-7,15 m (3H); 7,31 t (J=10 Hz, 1H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,72 s br (1H).
c) 6-Methoxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-m-tolylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,42 s (3H) ; 3,81 s (3H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,10-7,18 m (2H) ;
7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,89 d (J=8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
1H-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 2,34 s (3H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,80 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J=8 Hz, 1H); 7,28 s br (1H); 7,32-7,55 m (7H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H); 9,37 s br (1H).
e) Methylester kyseliny 6—[[1—(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 44-1, 58 m (2H) ; 1,64-1,85 m (4H) ;
2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,40 s (3H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H);
7,10 d (J=8 Hz, 1H); 7,16 s br (2H); 7,25-7,43 m (4H); 7,55 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 45
Isopropylester kyseliny 6—[[1— (3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm): 1,22 d (J=8 Hz, 6H) ; 1,44-1,56 m (2H, CH2); 1, 64-1,84 m (4H, CH2) ; 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H).; 2,41 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=8 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=8 Hz, 1H);
7,14 s br (1H); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H) ;
7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 46
Kyselina 6-[[l- (3-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[[1-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
XH-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,23 t (J=7,5 Hz,
2H) ; 3,84-3, 93 m (2H); 6, 60 d (J=2 Hz, 1H); 6,87 d br (J=8 Hz,
1H); 7,15 d (J=8 Hz, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7, 50 m (2H);
7,59 d (J=8 Hz, 1H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 47
6-[[l- (3-Methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lK-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,40-1,85 m (8H) ; 2,40 s (3H) ; 3,68 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,10 d (J=8 Hz, 1H); 7,13 s br (1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 48
Methylester kyseliny 6—[[1— (4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-Chlor-2-nitrofenyl-p-tolylamin
Připraví se analogickým postupem jako 5-chlor-2-nitrofenyl-m-tolylamin z l-chlor-3,4-dinitrobenzenu a p-toluidinu a přečistí se krystalizaci.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,70 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,08 d (J=2 Hz, 1H); 7,16 d (J=10 Hz, 2H); 7,28 d (J=10 Hz,
2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,50 s br (1H).
b) 5-Methoxy-2-nitrofeny1-p-tolylamin
Připraví se analogickým způsobem jako 5-methoxy-2-n.itrofenyl-m-tolylamin z 5-chlor-2-nitrofenyl-p-tolylaminu a methoxidu sodného.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,39 s (3H); 3,72 s (3H) ; 6,31 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,50 d (J=2 Hz, 1H); 7,19 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,25 d (J=10 Hz, 2H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s br (1H).
c) 6-Methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-p-tolylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,49 s (3H); 3,80 s (3H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,20 d br (J=8 Hz, 2H);
7,25-7,36 m (5H); 7,53 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 2,40 s (3H) ; 6,50 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,80 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,28 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); 7,56 d (J=8 Hz, 1H); 9,28 s br (1H).
e) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a methylesteru kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,44-1, 58 m (2H) ; 1, 62-1,86 m (4H) ;
2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,19 d (J=8 Hz, 2H); 7,28-7,38 m (5H); 7,55 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 49
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : Ó (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,47 s (3H);
3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz,
1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,26-7,36 m (5H); 7,55 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J-8 Hz, 1H).
Příklad 50
Kyselina 6-[[l- (4-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. T.t. 186 - 190 °C.
Příklad 51
6—[[1— (4-Methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11. XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1,80 m (8H) ; 2,47 s (3H) ; 3,65 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (5H);
7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 52
Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,4-Dimethylfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 3 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 6,9 g 3,4-dimethylanilinu se míchá 2 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a šestkrát se extrahuje 1 N vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vyhodí a spojené vodné fáze se extrahují třikrát chloroformem. Spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO) : δ (ppm): 2,18 s (6H) ; 6,13 dd (J=8,
Hz, 1H); 6,36 d (J=2 Hz, 1H); 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d
(J=8 Hz, 1H); 7,93 d (J=8 Hz, 1H); 9,50 s br (1H); 10,19 s br (1H) .
b) Methylester kyseliny 6—[3—(3,4-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyljoxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3,4-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1,52 m (2H) ; 1,59-1,80 m (4H);
2,30 s (6H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,87 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,48 d (J=2 Hz, 1H);
7,04 d (J=8 Hz, 1H); 7,06 s br (1H); 7,18 d (J=8 Hz, 1H);
8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,71 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6—[[1—(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,44-1,56 m (2H) ; 1,62-1,84 m (4H) ;
2,30 s (3H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,34 s (3H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,09 s br (1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,57 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 53
Kyselina 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3, 4-dimethylfenyl)2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 158 - 161 °C.
Příklad 54
Methylester kyseliny 6-[[l-(3, 5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,5-Dimethylfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 5,4 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 4,3 ml 3,5-dimethylanilinu se míchá 6 hodin při 120 °C. Po zchladnutí se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se třikrát extrahuje 1 N vodnou kyselinou solnou. Spojené vodné fáze se extrahují třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje.
XH-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,30 s (6H); 6,28 dd (J=8, 2 Hz,
1H); 6,49 d (J=2 Hz, 1H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,90 s br (1H); 6,98 s br (2H); 8,04 d (J=8 Hz, 1H); 9,51 s br (1H).
b) Methylester kyseliny 6—[3—(3,5-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyljoxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3,5-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,40-1, 52 m (2H) ; 1, 60-1, 80 m (4H) ;
2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,32 s (6H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,30 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,88 s br (1H); 6,91 s br (2H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,69 s br (1H) .
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,5-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 124 - 126 °C.
Příklad 55
Kyselina 6-[[l- (3, 5-dimethylfenyl) i-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3, 5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 162 - 164 °C.
Příklad 56
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(3, 5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové s isopropanolem podle obecného předpisu 10.
T.t. 98 - 101 °C.
Příklad 57
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 4 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 9,4 g m-anisidinu se míchá 2,5 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a třikrát se extrahuje 1 N vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,83 s (3H); 6,30 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ;
6,57 d (J=2 Hz, 1H); 6,70-6,84 m (2H); 6,89 d br (J=10 Hz, 1H); 7,32 t (J=10 Hz, 1H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 s br (1H);
9,69 s br.
-74·· ···· 9· 99 · 9 9 9 9
9 9 9 ·
9 · 9 9 9
9 9 9 9 ·· · 99 999·
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyljoxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny β-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 42-1,58 m (2H) ; 1, 60-1,93 m (4H) ;
2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,80 s (3H); 4,03 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,32 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,59 d (J=2 Hz, ÍH); 6,68-6,84 m (2H); 6,90 d br (J=8 Hz, ÍH); 7,32 t (J=8 Hz, ÍH); 8,19 d (J=10 Hz, ÍH); 9,70 s br (ÍH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 44-1,58 m (2H) ; 1, 62-1,86 m (4H) ;
2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,78 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,71 d (J=l,5 Hz, ÍH); 6,83 dd (J=l,5, 1,5 Hz, ÍH); 6,90 dd (J=8, 1,5 Hz, ÍH); 6,94 dd (J=8, 1,5 Hz, ÍH) ;
7,01 dd (J=8, 1,5 Hz, ÍH); 7,27-7,36 m (3H); 7,40 t (J=8, ÍH) ; 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,74 d (J=8 Hz, ÍH).
Příklad 58
Kyselina 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[[1—(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 149 - 152 °C.
-7544 ··♦» 44 44 · 4 4 4 ·
4 4 4 ·
4 ·
4 4
4444
Příklad 59
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 0,16 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 0,37 g p-anisidinu se míchá 1,5 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu, dvakrát se extrahuje 1 N vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO) : δ (ppm) : 3,57 s (3H) ; 6,06 dd (J=10,
2 Hz, 1H) ; 6,18 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,77 d (J=10 Hz, 2H); 7,03 d
(J=10 Hz, 2H); 7,89 d (J=10 Hz, 1H) ; 9, 40 s br (1H); 9,80 s br
b) Methylester kyseliny 6-[3-(4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyljoxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1, 50 m (2H) ; 1, 60-1,80 m (4H) ;
2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 t (J=7,5 Hz, 2H);
3,88 s (3H); 6,29 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,30 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,98 d (J=10 Hz, 2H); 7,20 d (J=10 Hz, 2H); 8,18 d (J=10 Hz,
1H); 9,63 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyljoxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 98 - 102 °C.
-Ί6Příklad 60
Kyselina 6-[[1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[[1—(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 160 - 165 °C.
Příklad 61
Methylester kyseliny 6—[[1—(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 3 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 8,8 g 3,4-dimethoxyanilinu se míchá 2 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a dvakrát se extrahuje 1 N vodnou kyselinou solnou. Vodná fáze se dvakrát extrahuje chloroformem a spojené chloroformové extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
XH-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 3,75 s (3H) ; 3,78 s (3H) ; 6,25 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,35 d (J=2 Hz, 1H); 6,88 dd (J=8, 1,5 Hz,
1H) ; 6,98 dd (J=l,5 Hz, 1H); 7,05 d (J=8 Hz, 1H); 8,04 d (J=10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,72 s br.
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,40-1,52 m (2H) ; 1,60-1,80 m (4H) ;
2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J=7,5 Hz, 2H);
3,88 s (3H); 3,93 s (3H); 6,29 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,33 d • fe ·· • · * · • · *
-77• · ► fe fefefe· (J=l,5 Hz, ÍH); 6,80 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,87 dd (J=10, 1,5 Hz, ÍH); 6,92 d (J=10 Hz, ÍH); 8,18 d (J=10 Hz, ÍH); 9,68 sbr (ÍH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[3—(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 116 - 118 °C.
Příklad 62
Kyselina 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 158 - 161 °C.
Příklad 63
Methylester kyseliny 6-[[l-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,4-Methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 0,86 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 2,25 g 3,4-methylendioxyanilinu se míchá 5 hodin při 120 °C. Surová reakční směs se podrobí chromatografií na silikagelu.
^-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 6,02 s (2H) ; 6,25 dd (J=10, 2 Hz,
ÍH); 6,33 d (J=2 Hz, ÍH); 6,72 dd (J=8, 1,5 Hz, ÍH); 6,87 d (J=l,5 Hz, ÍH); 7,05 d (J=10 Hz, ÍH); 8,18 d (J=10 Hz, ÍH);
9,52 s br (ÍH).
78- • • to to • • to · • toto · « to to • · · to · · • to ·» • «· · • · ·
• to · · • • · to • · · toto to « · to ·· ····
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3,4-methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3,4-methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 108 - 111 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-methylendioxyfenyl) amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,43-1, 55 m (2H); 1,65-1,82 m (4H);
2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,10 s (2H); 6,65 d (J=l,5 Hz, 1H) ; 6,72-6, 83 m (2H) ; 6,90 d (J=10 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 7,29-7,38 m (3H); 7,52-7,62 m (2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 64
Kyselina 6-[[l-[3, 4- (methylendioxy) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[[1—(3,4-methylendioxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 130 °C.
Příklad 65
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3, 4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové ·» • 9 9 9
4 9
9 9 9 » 4 9
-79««AI
a) 3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 3,7 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 4,76 g 3,4,5-trimethoxyanilinu se míchá 10 hodin při 100 °C. Po zchladnutí se směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se extrahují třikrát 1 N vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se co možno nejvíce ve vakuu. Produkt se digeruje diisopropyletherem.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): : 3,70 s (3H) ; 3,80 s (6H) ; 6,2 8 dd
(J=10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,70 s (2H) ; 8,05 d
(J=10 Hz, 1H) ; 9,50 s br (1H) ; 10 ,71 s br.
b) Methylester kyseliny 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)aminojfenyljoxyhexanové
Připraví se reakcí 4-nitro-3-[ (3, 4,5-trimethoxyfenyl) amino]fenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,40-1,53 m (2H); 1,60-1, 82 m (4H) ;
2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 s (6H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,90 s (3H) ; 6,30 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,50 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,52 s (2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 s br (1H) .
c) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získán z methylesteru kyseliny 6-[4-nitro-3-[(3, 4,5-trimethoxyfenyl) amino]fenyl]oxyhexanové dle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem dle obecného předpisu 3. T.t. 128 - 130 °C.
Příklad 66
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
-80• » ** toto*· ·· ·» ···· to· «···· « ··· to· * • · · · « · ··» to • to » · · ··· «·· «·« ·* · ♦· tototo·
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3, 4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 198 - 201 °C.
Příklad 67
Isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3, 4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové s isopropanolem podle obecného předpisu 10.
T.t. 98 - 101 °C.
Příklad 68
Methylester kyseliny 6-[[l-[4- (N,N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) N, N-Dimethyl-N'- (5-chlor-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin
Připraví se analogicky jako 5-chlor-2-nitrofenyl-m-tolylamin z l-chlor-3,4-dinitrobenzenu a N,N-dimethyl-p-fenylendiaminu. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,01 s (6H); 6,63 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,80 d br (J=10 Hz, 2H); 6,97 d (J=2 Hz, 1H); 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 8,14 d (J=10 Hz, 1H); 9,42 s br (1H).
b) N,N-Dimethyl-N'- (5-methoxy-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin
24,9 g N, N-dimethyl-N'- (5-chlor-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diaminu se přidá k roztoku 8 g sodíku ve 200 ml methanolu a směs se zahřívá 9 hodin v autoklávu na 120 °C. Po zchladnutí se krystalický produkt odsaje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 3,00 s (6H); 3,70 s (3H) ; 6,25 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,34 d (J=2 Hz, 1H); 6,78 d (J=10 Hz, 2H);
7,14 d (J=10 Hz, 2H); 8,16 d (J=10 Hz, 1H); 9,67 s br (1H).
-814 ·· · · · * • · · · • · ·
4« 4444
4 » • · 4 · • 4
44*4
c) 6-Methoxy-l-[4- (Ν,Ν-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z N,N-dimethyl-N’-(5-methoxy-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diaminu podle obecného předpisu 1, následnou reakcí surového diaminu s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3, a následným varem pod zpětným chladičem s 6 N vodnou kyselinou solnou 1 hodinu. Po alkalizaci reakční směsi vodným hydroxidem sodným se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,04 s (6H); 3,80 s (3H) ; 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,78 d (J=10 Hz, 2H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J=10 Hz, 2H); 7,25-7,33 m (3H); 7,56-7,64 m (2H);
7,74 d (J=10 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-[4- (Ν,Ν-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-[4-(N, N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
1H-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 2,98 s (6H) ; 6,48 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,78 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,83 d (J=10 Hz, 2H); 7,17 d (J=10 Hz, 2H); 7,30-7,38 m (3H); 7,50-7,57 m (3H); 9,32 s br (1H).
e) Methylester kyseliny 6-[[l-[4-(Ν,Ν-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-[4-(N, N-dimethylamino) feny 1]-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,43-1, 57 m (2H) ; 1,64-1, 85 m (4H) ;
2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,05 s (6H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 6,76 d (J=10 Hz, 2H);
6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 7,23-7,27 m (3H); 7,62 dd (J=10, 1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H).
-82• · • · · · · ·
Příklad 69
Kyselina 6-[[l-[4- (N,N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-[4-(N,N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 210 - 213 °C.
Příklad 70
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-chlor-2-nitrofenyl-4-bifenylamin
Připraví se analogicky jako 5-chlor-2-nitrofenyl-m-tolylamin z l-chlor-3,4-dinitrobenzenu a 4-bifenylaminu. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,76 dd (J=10, 2 Hz, ÍH) ; 7,26 d (J=2 Hz, ÍH); 7,35 d (J=8 Hz, ÍH); 7,32-7,52 m (4H) ;
7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J=10 Hz, ÍH); 9,60 s br (ÍH).
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylamin
Připraví se analogicky jako 5-methoxy-2-nitrofenyl-m-tolylamin, a to reakcí 5-chlor-2-nitrofenyl-4-bifenylaminu s methoxidem sodným.
T.t. 150 - 154 °C.
c) 1-(4-Bífenyl)-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou reakcí surového diaminu s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 140 - 144 °C.
d) 1-(4-Bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 1-(4-bifenyl)-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
T.t. 312 °C.
e) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 1-(4-bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 106 - 108 °C.
Příklad 71
Kyselina 6—[[1— (4-bifenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[[1—(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. ^-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 1,35-1,78 m (6H); 2,20 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 m (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=10, 2 Hz,
1H); 7,32-7,58 m (10H); 7,69 d (J=10 Hz, 1H); 7,80 d (J=8 Hz, 2H); 7,89 d (J=10 Hz, 2H).
Příklad 72
Methylester kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(2-Naftylamino)-4-nitrofenol
Směs 3 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 8,2 g 2-naftylaminu se míchá hodin při 180 °C. Surová směs se vyjme do chloroformu a promyje se 2 N vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 6,02 s (2H); 6,25 dd (J=10, 2 Hz,
1H); 6,33 d (J=2 Hz, 1H); 6,72 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J=l,5 Hz, 1H); 7,05 d (J=10 Hz, 1H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H);
9,52 s br (1H).
b) Methylester kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(2-naftylamino)-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové, jak je popsáno v obecném předpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 35-1, 49 m (2H) ; 1,60-1,80 m (4H);
2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H); 3,84 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,35 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 7,43 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,57 m (2H); 7,75 d (J=2 Hz, 1H); 7,78-7,90 m (2H); 7,91 d (J=10 Hz, 1H); 8,21 d (J=10 Hz, 1H); 9,92 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1, a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 111 - 114 °C.
Příklad 73
Kyselina 6—[[1— (2-naftyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, jak je popsáno v obecném předpisu 9.
T.t. 170 - 175 °C.
Příklad 74
Methylester kyseliny 6—[[1—(2-fluorenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(2-Fluorenylamino)-4-nitrofenol
Směs 2,17 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 5 g 2-aminofluorenu se míchá 9 hodin při 140 °C. Surová reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje 1 N vodnou kyselinou solnou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí 3x 2 N vodnou kyselinou solnou a Ix nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, zahustí ve vakuu chromatografují na silikagelu. 1H-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 3,96 s (2H) ; 6,30 dd (J=10, 2 Hz,
1H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,45 m (3H); 7,57 s br (1H);
7,60 d (J=8 Hz, 1H); 7,92 d (J=8 Hz, 1H); 7,98 d (J=8 Hz, 1H); 8,10 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s (1H); 10,80 s br (1H).
b) Methylester kyseliny 6—[3—(2-fluorenylamino)-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3- (2-fluorenylamino)-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8. XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1, 50 m (2H) ; 1,58-1, 80 m (4H);
2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H); 6,31 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J=2 Hz, 1H); 7,33 t (J=8 Hz, 2H); 7,42 t (J=8 Hz, 1H); 7,47 s (1H); 7,58 d (J=8 Hz, 1H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H); 8,21 d (J=10 Hz, 1H); 9,87 s br (1H) .
c) Methylester kyseliny 6—[[1— (2-fluorenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[3—(2-fluorenylamino)4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 125 - 128 °C.
-86• · 9 9 · ··· · · ·· • · ·· ·· · · » · · • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 · · · ····
Příklad 75
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) Ethyl-(3-trifluormethyl)benzimidat-hydrochlorid
Roztok 9,7 ml 3-(trifluormethyl)benzonitrilu ve 12 ml ethanolu se za chlazení v ledové lázni nasytí plynným chlorovodíkem. Po 72 hodinách se vyloučený produkt odsaje a promyje diethyletherem.
T.t. 131 - 133 °C (rozklad).
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyldifenylamin
Roztok 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu v 16 ml anilinu se míchá 24 hodiny při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí ethylacetátem a extrahuje se 2 N vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,72 s (3H) ; 6,36 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,33 m (3H); 7,44 dd (J=8, 8 Hz, 2H) ; 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,78 s br (1H).
c) 4-Methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiamin
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrodifenylaminu podle obecného předpisu 1.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 3,42 s br (2H) ; 3,72 s (3H) ; 5,33 s br (1H); 6,56 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,76 d (J=10 Hz, 1H); 6,79 d (J=2 Hz, 1H); 6,82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J=8, 8 Hz, 2H).
d) 6-Methoxy-l-fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-(3-trifluormethyl)benzimidat-hydrochloridem podle obecného předpisu 4.
T.t. 138-140 °C.
e) 6-Hydroxy-l-fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
1H-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10,
Hz, 1H); 7,50-7,89 m (10H).
f) Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 68 - 70 °C.
Příklad 76
Isopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 96 - 98 °C.
Příklad 77
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Z methylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. XH-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,27 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,88 m (9H); 7,77 d (J=10 Hz, 1H); 11,94 s br (1H) .
-88Příklad 78
6-[[l-Fenyl-2-[3- (trifluormethyl) fenyl]-lH~benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1,68 m (6H); 1, 75-1,87 m (2H) ; 3,60-3,72 m (2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H);
6,99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (2H); 7,40 dd (J=8, 8 Hz, 1H); 7,50-7,61 m (4H); 7,68 d br (J=8 Hz, 1H) ; 7,78 d (J=10 Hz, 1H); 7,83 s br (1H).
Příklad 79
Methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 2-(3-Chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-3-chlorbenzimidat-hydrochloridem (který se připraví podle DeWolfe a Augustine, J. Org. Chem. 30, 699) podle obecného předpisu 4.
T.t. 149 - 151 °C.
b) 2-(3-Chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 2-(3-chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 199 - 202 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 69 - 72 °C.
Příklad 80
Isopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 98 - 100 °C.
Příklad 81
Kyselina 6—[[2— (3-chlorfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. T.t. 137 - 140 °C.
Příklad 82
6-[[2- (3-Chlorfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 40-1, 70 m (6H); 1,75-1, 86 m (2H) ; 3,67 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10, 2 Hz, ÍH); 7,20 dd (J=8, 8 Hz, ÍH); 7,26-7,38 m (4H); 7,47-7,58 m (3H) ; 7,60 dd (J=2, 2 Hz, 1H); 7,76 d (J=10 Hz, ÍH).
Příklad 83
Methylester kyseliny 6—[[2— (4-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
90» * 9 9 99 + 9 99 99 « » · · ·· 9 9 4 · · • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 9 ·· 9999
a) Ethyl-4-chlorbenzimidat-hydrochlorid g 4-chlorbenzonitrilu se suspenduje ve 12 rul ethanolu a přidá se diethylether do rozpuštění. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem za chlazení ledovou lázní. Po 72 hodinách se vyloučený produkt odsaje a promyje diethyletherem.
T.t. 173 - 174 °C (rozklad).
b) 2-(4-Chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-4-chlorbenzimidat-hydrochloridem podle obecného předpisu 4.
T.t. 162 - 164 °C.
c) 2-(4-Chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 2-(4-chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 246 - 250 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 86 - 87 °C.
Příklad 84
Isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 124 - 126 °C.
• 9 9» « · 9
9 · • 99 9 • · 9 ·· 9999 • 9 • 99 9
-91Příklad 85
Kyselina 6-[[2- (4-chlorfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl) -1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. XH-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,48 m (2H); 1,50-1, 62 m (2H) ; 1,64-1,77 m (2H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,91 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,38-7,50 m (6H); 7,52-7,65 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 86
6-[[2- (4-Chlorfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6—[[2—(4-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1,68 m (6H); 1,74-1,85 m (2H) ;
3,67 t br (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 dd (J=2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (5H);
7,47 d (J=8 Hz, 2H); 7,49-7,59 m (2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 87
Methylester kyseliny 6-[[2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-3-methylbenzimidat-hydrochloridem (připraveným podle: DeWolfe a Augustine, J. Org. Chem. 30, 699) podle obecného předpisu 4. T.t. 156 - 158 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
-92♦ * 99 ·**· ♦ ♦ ·· * » * ·»·· • < · * · 9 9 9
9 9 4 9 4 4 4 4 4 · ··· · 9 4
444 ··· ·· * ·· ···· 1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 2,23 s (3H) ; 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,80 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,18 s br (3H); 7,35-7,52 m (3H); 7,50-7,63 m (4H); 9,28 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 82 - 84 °C.
Příklad 88
Isopropylester kyseliny 6—[[2—(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,38-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H);
3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz,
1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,13 s br (3H); 7,31 dd (J=8,
Hz, 2H); 7, 42-7,57 m (4H) ; 7,76 d (J=10 Hz, 1H) ..
Příklad 89
Kyselina 6-[[2- (3-methylfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-methylfenyl]) -1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
XH-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H); 1,50-1,63 m (2H);
1,64-1,78 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,24 s (3H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H);
9 • • 9 • 9 9 9 99 99
• 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 «
9
• • 9 9 • 9 9· 9 9· 9 9 9 9 99 • 9 99 99
7,18 s br (3H); 7,37-7,42 m (3H); (J=10 Hz, 1H); 11,90 s br (1H).
7,51-7,65 m (3H); 7,67 d
Příklad 90
6—[[2 — (3-Methylfenyl) -1-feny 1-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6—[[2-(3-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. T.t. 92 - 94 °C.
Příklad 91
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-4-methylbenzimidat-hydrochloridem (připraveným podle: DeWolfe a Augustine, J. Org. Chem. 30, 699) podle obecného předpisu 4. T.t. 150 - 152 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 257 - 264 °C.
c) Methylester kyseliny 6—[[2—(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 99 - 102 °C.
-94• · <·«·«· 49 94
9 4 4 4 9 ♦ to » 4 · « · » · · · to·* 4 · ·φ· «to·
944 44· 99 ♦ 44 ····
Příklad 92
Isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 107 - 109 °C.
Příklad 93
Kyselina 6—[[2— (4-methylfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
^-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 1,33-1,49 m (2H) ; 1,50-1, 62 m (2H) ; 1,64-1,77 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,90 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J=8 Hz, 2H); 7,36 d (J=8 Hz, 2H); 7,40 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H); 7,52-7,62 m (3H); 7,68 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 94
6-[[2- (4-Methylfenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 6—[[2— (4-methylfenyl]l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 150 - 152 °C.
94 4
-95• · 99 · · « 4 9 4 4
4 4 4 4 9 4 · · · · · · 4 9 · * • · 4 9 4 4 4 4
444 44· 44 4 ·· 4494
Příklad 95
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol
K roztoku 0,4 g 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu v 8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,7 g ethyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylátu a 0,34 g kyseliny isonikotinové. Směs se míchá 16 hodin při 100 °C, po zchlazení se zředí vodou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Po chromatografickém přečištění na silikagelu se získaný amid refluxuje s 5 ml 6 N vodné kyseliny solné 3 hodiny. Po ochlazení se směs míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm): 3,80 s (3H) ; 6,65 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,38 m (2H); 7,42 dd (J=8, 1,5 Hz,
2H); 7,54-7,62 m (3H); 7,79 d (J=10 Hz, 1H); 8,53 d br (J=6 Hz, 2H) .
b) 6-Hydroxy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-IH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
XH-NMR (CD3OD) : δ (ppm): 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,82 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,33 m (2H); 7,39 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H); 7,49-7,57 m (4H); 8,40 d br (J=6 Hz, 2H).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se ze 6-hydroxy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 8.
T.t. 100 - 103 °C.
-96« * fe· fefefe· fefe fefe • fefefe fefe fefefe·· fe fe fefefe fefe · fe fefefefefe fefefe · fe · fefefe fe fefe fefefe fefe· fe· ♦ fefe fefe··
Příklad 96
Kyselina 6-[[l-fenyl-2- (4-pyridinyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9. T.t. 160 - 162 °C.
Příklad 97
Methylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
a) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazol
b) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazol
c) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5,7-dinitro-lH-benzimidazol
K roztoku 5 g 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu ve 45 ml kyseliny octové se při 10 - 15 °C přikape roztok 1,67 g dusitanu sodného v 15 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny v ledové lázni a 2 hodiny při 20 °C, zahustí se ve vakuu a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
a) 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,83 s (1H); 7,25-7,44 m (5H) ; 7,52-7,60 m (5H); 8,66 s (ÍH); 10,78 s (ÍH).
b) 1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 7,05 d (J=10 Hz, ÍH) ; 7,30-7,53 m (10H); 7,82 d (J=10 Hz, ÍH); 10,83 s (ÍH).
c) 1H-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 7,32-7,58 m (10H); 8,67 s (ÍH) .
Methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 123 °C.
-97♦ ♦ 3 3 «totototo· ·♦ to« ·· to · ·· « <· · to · toto
V to ··· #·· ··· ··· $· to ·· totototo
Příklad 98
Isopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 115 - 117 °C.
Příklad 99
Methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 110 - 112 °C.
Příklad 100
Isopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 88 °C.
Příklad 101
Methylester kyseliny 6-[(7-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
340 mg methylesteru kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové se hydrogenuje v ethanolu na
Raneyovš niklu v autoklávu při 50 °C za atmosférického tlaku.
-98» · »* »··· ·· *· *· ♦ ♦ ·· « tof·· • to to to · vto to • ····· «toto · • 9 t to · to · to ·*· *#· to· to ·» ····
Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu.
T.t. 113 - 115 °C.
Příklad 102
Isopropylester kyseliny 6-[(7-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
Připraví se z isopropylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové analogicky jak je popsáno v příkladu 101.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,43-1,88 m (6H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 4,04 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,97 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,20-7,33 m (4H) ;
7,42-7,53 m (7H).
Příklad 103
Methylester kyseliny 6-[ (5,7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
Připraví se reakcí 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 88 - 91 °C.
Příklad 104
Isopropylester kyseliny 6-[ (5, 7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
Připraví se reakcí 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 92 - 93 °C.
-994» • 4 4 »
4 ·
4··· »4 WW· • · II
Příklad 105
Methylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-Fluor-2,4-dinitrofenol
Roztok 0,41 g 1,3-difluor-4,β-dinitrobenzenu v 8 ml 0,5 N vodného hydroxidu sodného se refluxuje 2 hodiny. Po zchladnutí se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 1 N kyelinou solnou a pak se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 7,10 d (J=12 Hz, ÍH) ; 9,03 d (J=8 Hz, 1H) ; 11,10 s (ÍH) .
b) 2,4-Dinitro-5-hydroxydifenylamin
K suspenzi 50 mg 5-fluor-2,4-dinitrofenolu v 0,5 ml ethanolu se přidá 100 μΐ anilinu, směs se míchá 30 minut a pak se nechá stát 15 hodin. Tuhá látka se odsaje, promyje se 1 N vodnou kyselinou solnou a vysuší se ve vakuu.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 6,58 s (ÍH) ; 7,31 d (J=10 Hz, 2H) ;
7,39 dd (J=10, 10 Hz, ÍH); 7,51 dd (J=10, 10 Hz, 2H); 9,20 s (ÍH); 9,90 s br (ÍH); 10,97 s br (ÍH).
c) (2,4-Dinitro-5-fenylamino)fenylacetát
K roztoku 275 mg 2,4-dinitro-5-hydroxydifenylaminu v 1 ml pyridinu se přidá 0,11 ml acetanhydridu, směs se míchá 30 minut v ledové lázni a pak ještě 1 hodinu při 20 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se třikrát ledovou 1 N vodnou kyselinou solnou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,34 s (3H) ; 6,80 s (ÍH) ; 7,32 d (J=10 Hz, 2H); 7,40 dd (J=10, 10 Hz, 1H); 7,52 dd (J=10, 10 Hz, 2H); 9,21 s (ÍH); 9,95 s br (ÍH).
-100• « ···· ** ···· · · ····· • · · · · · · · • ····· · · · · • · · · · ··· *·· *·· »· · ·· ····
d) (1,2-Difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazol-5-yl)acetamid
Připraví se z (2,4-dinitro-5-fenylamino)fenylacetátu podle obecného předpisu 1 a následnou reakcí s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,26 s <3H); 6,88 s (1H); 7,22-7,36 m (5H); 7,42-7,53 m (5H); 7,61 s (1H); 8,43 s br (1H).
e) Methylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí (1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazol-5-yl)acetamidu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 128 - 130 °C.
Příklad 106
Isopropylester kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové
Připraví se z isopropylesteru kyseliny 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,23 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,47-1,90 m (6H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,02 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,60 s (1H); 7,20 s (1H); 7,22-7,33 m (5H) ;
7,43-7,58 m (5H).
Příklad 107
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-bromfenyl) sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny
4-brombenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 173 - 175 °C.
-101• · · •» ·
Příklad 108
Methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH— -benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové podle obecného předpisu 1.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 48-1, 88 m (6H); 2,36 t (J=7,5 Hz,
2H, CH2=CO); 3,67 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,60 s (1H);
7,21 s (1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,43-7,59 m (5H).
Příklad 109
Methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 157 - 159 °C.
Příklad 110
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 158 - 159 °C.
Příklad 111
Kyselina 6—[[5—[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l, 2-dif enyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
-102podle obecného předpisu 9.
T.t. 201 - 203 °C.
Příklad 112
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-methylfenyl)sulfonyljamino]-lH-benzimidazol-6-yljoxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny
3- methylbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 149 - 151 °C.
Příklad 113
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methylfenyl)sulfonyljamino]-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny
4- methylbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 139 - 141 °C.
Příklad 114
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyljaminoj-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-methoxybenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,25 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,35-1,45 m (2H); 1,59-1,73 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,72 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,80 s (3H); 5,02 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,50 s (1H); 6,85 d (J=10 Hz, 2H); 6,99 s (1H); 7,25-7,35 m (5H);
7,45-7,52 m (5H); 7,74 d (J=10 Hz, 2H); 7,99 s (1H).
• 4
-103444 444
Příklad 115
Isopropylester kyseliny 6—[[1,2-difenyl-5-[[[ (4-trifluormethyl) fenyl]sulfonylJaminoJ-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-trifluormethylbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 170 - 171 °C.
Příklad 116
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4- (acetylamino) fenyljsulf onyljamino]-l, 2-dif enyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-acetylaminobenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 100 - 102 °C.
Příklad 117
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis (3-chlorfenyl) sulfonyljaminoj-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny 3-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 163 - 167 °C.
Příklad 118
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[ (propylsulfonyl)aminoJ-lH-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[ (5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové s chloridem kyseliny
-104propansulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 126 - 128 °C.
Příklad 119
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové s chloridem kyseliny benzenmethansulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 137 - 138 °C.
Příklad 120
Methylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjmethylbenzoové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 4-(brommethyl)benzoové podle obecného předpisu 8.
T.t. 180 - 184 °C.
Příklad 121
Kyselina 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjmethylbenzoová
Připraví se z methylesteru kyseliny 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjmethylbenzoové podle postupu v obecném předpisu 9.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 5,12 s (2H); 6,76 d (J=2 Hz, 1H) ;
7,04 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,63 m (12H); 7,70 d (J=10 Hz, 1H); 7,89 d (J=8 Hz, 2H).
-105Příklad 122
Methylester kyseliny 4-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]methylbenzoové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 4-(brommethyl)benzoové podle obecného předpisu 8.
T.t. 138 - 142 °C.
Příklad 123
Methylester kyseliny 4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]methylbenzoové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 4-(brommethyl)benzoové podle obecného předpisu 8.
T.t. 145 - 148 °C.
Příklad 124
Terc-butylester kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethoxy]octové
K suspenzi 0,2 g [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethan-1-olu v 1,7 ml toluenu a 0,7 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,1 ml terc-butylesteru kyseliny bromoctové, 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 1,45 ml 32%ního roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin. Pak se přidá dalších 0,1 ml terc-butylesteru kyseliny bromoctové a 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a směs se vloží na 48 hodin do ultrazvukové lázně. Nakonec se zředí vodou a třikrát se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
• · · ·
-1069 ·
9
9 9 9 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,43 s (9H); 3,91 t (J=6 Hz, 2H) ;
4,10 s (2H); 4,17 t (J=6 Hz, 2H); 6,75 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,24-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 125
Kyselina 2—[2—[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethoxy]octová mg terc-butylesteru kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethoxy]octové se rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 48 hodin. Pak se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 134 - 136 °C.
Příklad 126
Methylester kyseliny 2-[2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové mg kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxyjoctové se rozpustí v 0,4 ml N,N-dimethylformamidu a přidá se 29 mg uhličitanu česného a 50 μΐ methyljodidu. Směs se míchá 20 hodin, zahustí se ve vakuu a podrobí se chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 3,73 s (3H) ; 3,93 t (J=6 Hz, 2H) ;
4,18 t (J=6 Hz, 2H); 4,25 s (2H); 6,73 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,46-7,58 m (5H); 7,77 d (J=10 Hz, 1H).
-107-
Příklad 127
Terc-butylester kyseliny 3-[2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethoxy]propanové
K suspenzi 0,2 g [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjethan-1-olu v 1,7 ml toluenu a 0,7 ml tetrahydrofuranu se přidá 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylové, 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 1,45 ml 32%ního roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin. Pak se přidá dalších 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylové a 13 mg tetrabutyl-amoniumhydrogensulfátu a směs se vloží na 48 hodin do ultrazvukové lázně. Nakonec se zředí vodou a třikrát se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,45 s (9H); 2,52 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,73-3,84 m (4H); 4,10 t (J=6 Hz, 2H); 6,72 d (J=2 Hz, ÍH) ;
6,99 dd (J=10, 2 Hz, ÍH); 7,22-7,38 m (5H); 7,45-7,57 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, ÍH).
Příklad 128
Kyselina 3-[2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjethoxy]propanová mg terc-butylesteru kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové se rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 15 hodin. Pak se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
XH-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 2,26 t (J=8 Hz, 2H) ; 3, 60-3,70 m (4H); 3,98-4,06 m (2H); 6,65 d (J=2 Hz, ÍH); 6,94 dd (J=10,
Hz, ÍH); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J=10 Hz, ÍH).
-108Příklad 129
Methylester kyseliny 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové mg kyseliny 3-[2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]ethoxyjpropanové se rozpustí v 0,4 ml N,N-dimethylformamidu a přidá se 28 mg uhličitanu česného a 50 μΐ methyljodidu a směs se míchá 30 hodin. Pak se přidá voda a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 91 - 93 °C.
Příklad 130
Terc-butylester kyseliny 3—[3—[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]propoxy]propanové
0,2 g [(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-olu se suspenduje v 1,7 ml toluenu a 0,7 ml tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přidá 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylové, mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 1,47 ml 32%ního roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin. Pak se přidá dalších 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylové a 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a směs se vloží na 48 hodin do ultrazvukové lázně. Nakonec se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 95 - 98 °C.
··
-109• to toto * ♦ · · ·· ♦ • · · • · · ·♦ ····
Příklad 131
Methylester kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové
a) 1,2-Difenyl-6-methyl-lH-benzimidazol
5,1 g 5-methyl-2-nitrodifenylaminu se hydrogenuje v 55 ml ethanolu podle obecného předpisu 1 a surový produkt se podrobí reakci s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 134 - 136 °C.
b) 1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehyd
K suspenzi 1 g 1,2-difenyl-6-methyl-lH-benzimidazolu ve 31 ml 40%ní kyseliny sírové se přidá 13,5 g ceriumamoniumnitrátu.
Směs se míchá 2,5 hodiny při 80 °C, ochladí se na 20 °C a opatrně se přidá za míchání do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 7,30-7,42 m (5H); 7,50-7,66 m (5H);
7,81 d (J=2 Hz, 1H); 7,89 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 8,00 d (J=8 Hz,
1H); 10,05 s (1H).
c) Methylester kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu s 3-karboxypropyltrifenylfosfoniumbromidem podle obecného předpisu 12.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,40-2,71 m (4H) ; 3,68 s (3H) ; 3,66 s (3H); 5,56-5,64 m (1H); 6,12-6,22 m (1H); 6,50 d (J=18 Hz, 1H);
6,58 d br (J=12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,15 s br (1H); 7,25-7,40 m (6H); 7,45-7,62 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H).
-110• 9*9
99 9994 99
9 9 · 9 »
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
• 9 9· 4 9 *
Příklad 132
Kyselina (Ej-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-enová
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové podle obecného předpisu 9. XH-NMR (CD3OD) : δ (ppm): 2,26-2,43 m (4H) ; 6,10-6,21 m (1H); 6,45 d (J=18 Hz, 1H); 7,08 s (1H); 7,22-7,52 m (11H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 133
Methylester kyseliny 5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentanové
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové podle obecného předpisu 1. XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 63-1, 72 m (4H) ; 2,30-2,39 m (2H) ; 2,68-2,77 m (2H); 3,65 s (3H); 7,04 s br (1H); 7,17 dd (J=8,
Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,60 m (5H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H) .
Příklad 134
Kyselina 5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 192 - 193 °C.
Příklad 135
Methylester kyseliny (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-enové
Získán z 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu a 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu dle obecného předpisu 12.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,72-1,88 m (2H); 2,20-2,42 m (4H) ;
3,65 s (3H, CH3); 3,67 s (3H, CH3) ; 5, 57-5, 68 m (1H);
-111-
• * • to totototo • to toto
to to • < • · • • to •
• to to • • ·
to to • « • • · •
• V · • · · ·· « • · • to t
6,10-6,20 m (1H); 6,48 d (J=18 Hz, 1H); 6,56 d br (J=12 Hz,
1H); 7,12 s br (1H); 7,16 s br (1H); 7,25-7,38 m (6H);
7,45-7,60 m (5H) ; 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,84 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 136
Kyselina (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-enová
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-enové podle obecného předpisu 9. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,74-1,89 m (2H); 2,22-2,43 m (4H); 5,58-5,68 m.(lH); 6,10-6,22 m (1H); 6,47 d (J=18 Hz, 1H); 6,55 d br (J=12 Hz, 1H); 7,11 s (1H); 7,14 s (1H); 7,25-7,40 m (6H); 7,48-7,59 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,85 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 137
Methylester kyseliny 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-enové podle obecného předpisu 1. 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,32-1,43 m (2H); 1,62-1, 74 m (4H);
2.31 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,72 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H);
7,02 s br (1H); 7,18 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,27-7,38 m (5H) ;
7,45-7,60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 138
Kyselina 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hexanové podle obecného předpisu 9.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,30-1, 45 m (2H) ; 1,54-1, 74 m (4H) ;
2.32 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,70 t (J=7,5 Hz, 2H); 7,02 s br (1H); 7,20 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,25-7,38 m (5H); 7,42-7,60 m (5H); 7,81 d (J=8 Hz, 1H).
-112<
9*
9 9 · · » 9 • 9 · · » ♦
9 9 9 9 ·
999 ·» »99·
Příklad 139
Methylester kyseliny (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-enové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu s 5-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidem podle obecného předpisu 12.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,43- 1,55 m (2H) ; 1,58-1,72 m (2H);
2,18-2,38 m (4H); 3,65 s (3H, CH3) ; 3,66 s (3H, CH3);
5,58-5,68 m (1H); 6,12-6,22 m (1H); 6,45 d (J=18 Hz, 1H);
6,54 d br (J=12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,14 s br (1H) ;
7,26-7,40 m (6H); 7,48-7,60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d
(J=8 Hz, 1H).
Příklad 140
Kyselina (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-enová
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-enové podle obecného předpisu 9. 1H-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 1,40-1,60 m (4H); 2,14-2,28 m (4H); 6,18-6,30 m (1H); 6,50 d (J=18 Hz, 1H); 7,07 s br (1H); 7,12 s br (1H); 7,32-7,64 m (11H); 7,70 d (J=8 Hz, 1H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H); 12,00 s br (1H).
Příklad 141
Methylester kyseliny 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptanové
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-enové podle obecného předpisu 1. XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,30-1,42 m (4H) ; 1,55-1, 70 m (4H) ; 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,68 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s br (1H); 7,18 dd (J==8, 2 Hz, 1H); 7,28-7,35 m (5H);
7,45-7,58 m (5H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H).
-1139 •
99«
9 9« 9999 99 • 9
9· • » 9 9 9 9
9 « 9 * 9 9
• • 9 9 • 9 9
9·* • e 9 99 999
Příklad 142
Kyselina 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 99 - 103 °C.
Příklad 143
N-(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 144
N-(Fenylsulfonyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
a) 5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol
Připraví se reakcí 2,4-diaminodifenylaminu s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,70 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,06 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,18 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,60 m (10H).
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci s benzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
143: t.t. 196 - 205 °C.
144: XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 6,94 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,20 d (J=2 Hz, 1H); 7,26-8,04 m (21H).
Příklad 145
3-Chlor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 146
N-[(3-Chlorfenyl) sulfonyl]-N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-(3-chlorbenzen)sulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci s 3-chlorbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
• «
145: t.t. 160 - 162 °C.
144: ^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,93 dd (J=7,5, 2 Hz, ÍH) ; 7,25 d (J=2 Hz, ÍH); 7,28-7,57 m (13H); 7,66 d br (2H); 7,90 d br (2H) ; 8,00 d br (2H) .
Příklad 147
4- Chlor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
5- Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci se 4-chlorbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13. XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 6,86 s br (ÍH); 7,11 d (J=7,5, 2 Hz, ÍH); 7,17 d (J=2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (12H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H) .
Příklad 148
4- Brom-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 149
N-[ (4-Bromfenylsulfonyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-brombenzensulfonamid
5- Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci se 4-brombenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
148: t.t. 135 - 139 °C.
149: 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,90 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,23 d (J=2 Hz, ÍH); 7,28-7,43 m (11H); 7,72 d (J=10 Hz, 2H); 7,86 d (J=10 Hz, 2H).
Příklad 150
4-(Trifluormethyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
-115 ···
Příklad 151
Ν- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl) — Ν-[ (3-trifluormethyl) fenylsulfonyl]- (3-trifluormethyl) benzensulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci s (3-trifluormethyl)benzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13. 150: t.t. 116 - 121 °C.
151: t.t. 238 - 241 °C.
Příklad 152
3-Methyl-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 153
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)—N-(3-methylfenylsulfonyl)-3-methylbenzensulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci se
3- methylbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
152: t.t. 192 - 195 °C.
153: t.t. 173 - 176 °C.
Příklad 154
4- Methyl-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 155
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(4-methylfenylsulfonyl)-4-methylbenzensulfonamid
5- Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci se 4-methylbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
154: 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,38 s (3H); 6,77 s br (1H) ;
7,14-7,55 m (14H); 7,66 d (J=10 Hz, 2H).
155: t.t. 234 - 236 °C.
• ·
-116Příklad 156
4- Methoxy-N-(1,2-di£enyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 157
N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N- (4-methoxyfenylsulfonyl)-4-methoxybenzensulfonamid
5- Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci se 4-methoxybenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
156: ^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,78 s br (1H, H-4); 6,88 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,14 d (J=l,5 Hz, 1H) ; 7,28-7,55 m (12H); 7,72 d (J=8 Hz, 2H).
157: 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 3,90 s (6H) ; 6,93 dd (J=7,5,
Hz, 1H); 7,00 d (J=10 Hz, 4H); 7,06 d (J=2 Hz, 1H); 7,30-7,58 m (11H); 7,93 d (J=10 Hz, 4H).
Příklad 158
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)propansulfonamid
Příklad 159
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)—N-(propylsulfonyl)propansulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci s propansulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
158: 1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO) : δ (ppm): 0,80 t (J=7,5 Hz, 3H) ;
1,65 m (2H); 2,82 m (2H) ; 6,95 d (J=7,5 Hz, 1H) ; 7,08 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,10-7,40 m (10H); 7,61 d (J=2 Hz, 1H);
9,05 s br (1H, NH).
159: 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,08 t (J=7,5 Hz, 3H) ; 1,12 t (J=7,5 Hz, 3H); 2,00 m (4H); 3,60 m (4H); 7,25-7,63 m (13H).
Příklad 160
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzenmethansulfonamid
-1175-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol se podrobí reakci s benzenmethansulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
T.t. 185 - 188 °C.
Příklad 161
Methylester kyseliny 6-[[l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]~ aminojhexanové
Příklad 162
Methylester kyseliny 6-[N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[ (5-methoxykarbonyl) pentyl]amino]hexanové
K roztoku 285 mg 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazolu v 5 ml methanolu se přidá 207 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové, 138 mg uhličitanu draselného a 150 mg jodidu sodného a směs se míchá tři dny při 20 °C. Pak se přidá voda, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
161: t.t. 109 - 113 °C.
162: XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,30-1, 43 m (4H) ; 1,53-1,73 m (8H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 4H); 3,30 t (J=7,5 Hz, 4H); 3,68 s (6H); 6,75 dd (J=10, 2 Hz, ÍH); 7,10 d (J=10 Hz, ÍH); 7,14 d (J=2 Hz, ÍH); 7,23-7,35 m (5H); 7,42-7,58 m (5H).
Příklad 163
Kyselina 6—[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové podle obecného předpisu 9.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 1,35-1,50 m (2H) ; 1,50-1,68 m (4H);
2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,67 dd (J=10, ····
Hz, 1H); 6,80 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 d (J=10 Hz, 1H) ;
7,30-7,40 m (4H); 7,45-7,62 m (6H).
Příklad 164
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) (5-Hydroxy-2-nitrofenyl) [4- (fenylmethoxy) fenyljamin
Směs 1 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 3,8 g 4-benzyloxyanilinu se míchá 6,5 hodiny při 150 °C. Reakční směs se pak zředí dichlormethanem. Po dvojnásobné extrakci 1 N vodnou kyselinou solnou a promytí vodou se extrahuje dvakrát 2 N vodným hydroxidem sodným. K bázické vodné fázi se přidá ethylacetát a 1 N vodná kyselina solná. Po oddělení fází se organická fáze promyje několikrát 1 N vodnou kyselinou solnou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 5,14 s (2H) ; 6,23 m (2H) ; 7,10 d (J=8 Hz, 2H); 7,26 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,52 m (5H); 8,03 d (J=8 Hz, 1H); 9,52 s (1H); 10,71 s (1H).
b) Methylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmethoxy) fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmethoxy)fenyljaminu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 37-1,50 m (2H) ; 1, 59-1,80 m (4H) ;
2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,83 t (J=7,5 Hz, 2H);
5,12 s (2H); 6,24-6,33 m (2H); 7,04 d (J=8 Hz, 2H); 7,21 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,50 m (5H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,66 s (1H) .
•4·· ·· ····
-1194··
c) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se redukcí methylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4- (fenylmethoxy) fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,43-1, 58 m (2H) ; 1, 65-1,86 m (4H) ; 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H);
5,14 s (2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H);
7,11 d (J=8 Hz, 2H); 7,18-7,61 m (12H); 7,74 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 165
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[4- (fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
1H-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 1,36-1,62 m (4H); 1,65-1,78 m (2H);
2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,18 s (2H) ;
6,59 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,30-7,54 m (12H); 7,66 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 166
Kyselina 6-[[l- (4-hydroxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se z kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 1,37-1, 79 m (6H); 2,22 t (J=7,5 Hz,
2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,91 dd (J=8, • toto· , ·» ’ · · 1
-1202 Hz, 1H); 6,94 d (J=8, 2 Hz, 2H); 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,36 m (3H); 7,52 m (2H); 7,63 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 167
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3- (fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) (5-Hydroxy-2-nitrofenyl) [3- (fenylmethoxy) fenyl]amin
Směs 1 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 3,81 g 3-benzyloxyanilinu se míchá 22 hodiny při 150 °C. Směs se zředí malým množstvím dichlormethanu a přímo se podrobí chromatografií na silikagelu. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 5,10 s (2H) ; 5,82 s br (1H); 6,27 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J=2 Hz, 1H); 6,86 m (3H); 7,28-7,48 m (5H); 8,15 d (J=8 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,71 s (1H) .
b) Methylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3- (fenylmethoxy) fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[3-(fenylmethoxy)fenyl]aminu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 40-1, 53 m (2H) ; 1,61-1,82 m (4H) ;
2.34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,10 s (2H); 6,33 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J=2 Hz, 1H);6,83-6,96 m (3H); 7,28-7,49 m (5H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,74 s br.
c) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3- (fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se redukcí methylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3 (fenylmethoxy) fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 45-1, 60 m (2H) ; 1, 66-1,88 m (4H) ;
2.35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H);
5,02 s (2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,90 m (2H); 6,97 dd (J=8, *·*« . ** »♦ 1 * · a
-1212 Hz, 1H); 7,11 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,28-7,46 m (9H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 168
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[3- (fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získána z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy) -fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové dle předpisu 9.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm): 1,49-1, 62 m (2H) ; 1,67-1,88 m (4H) ;
2,39 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H);
6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J=8, 2 Hz, 1H);
7,12 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,29-7,47 m (8H); 7,57 d (J=8 Hz, 1H); 7,81 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 169
Kyselina 6-[[l-(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 1. XH-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 1,39-1,80 m (6H) ; 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 6,74 dd (J=2, 2 Hz, 1H); 6,84 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,94 m (2H); 7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J=8 Hz, 1H) .
Příklad 170
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
···«
-122. ·* ·* ; :· í * · .
··♦· 1H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,38-1, 80 m (6H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,59 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,74 dd (J=2, 2 Hz, 1H); 6,83 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,38 m (4H); 7,54 m (2H); 7,67 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 171
Ethylester kyseliny 6—[[1—(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenylbenzimidazolu (DE 4330959) s ethylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 104 - 106 °C.
Příklad 172
Methylester kyseliny 6-[[4-brom-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 4-Brom-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Ke 36,6 g 4-amino-3-brom-5-nitroanisolu (J. Chem. Soc. 1966, 1769) v 750 ml ethanolu se přidá 19,8 g práškového železa a 126 ml kyseliny octové. Směs se míchá 2,5 hodiny při 55 °C, pak se přidá 350 ml dichlormethanu a zalkalizuje se 2 N hydroxidem sodným. Po filtraci přes celit se filtrát promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný surový fenylendiamin se podrobí reakci s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 203 - 205 °C.
b) 4-Brom-6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol Směs 2,5 g 4-brom-6-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 2,24 g kyseliny 4-(methylbenzen)boronové, 1,5 g bezvodého octanu měďnatého a cca 3 g molekulárního síta ve 35 ml pyridinu se míchá 7 hodin při 100 °C. Po přidání dichlormethanu a celitu se
-123• * ···· · · ·· • · · · · · · • · · · · · směs zahustí a podrobí se chromatografií na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát.
T.t. 209 - 210 °C.
c) 4-Brom-6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Směs 1,2 g 4-brom-6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 6 ml kyseliny octové a 6 ml vodné kyseliny bromovodíkové (62%) se zahřívá k varu 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přidá voda a vyloučená sraženina se odsaje a rozdělí se mezi ethylacetát a 2 N hydroxid sodný. Po promytí organické fáze vodou se odpaří rozpouštědlo.
T.t. 136 - 137 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[4-brom-l-(4-methylfenyl)-2-f enyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 4-brom-6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 136 °C.
Příklad 173
Methylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Směs 0,5 g 4-brom-6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 0,37 ml (α-ethoxyvinyl)tributylcínu a 140 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia v 10 ml toluenu se míchá 18 hodin při 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 0,25 hodiny s 2 N vodnou kyselinou solnou. Po oddělení fází se organická fáze promyje vodou a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát.
T.t. 114 - 115 °C.
-124• · ······ · · · · ·· · · ·· · ··«· • · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ····
Příklad 174
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
a) 5-Methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
16,8 g 5-methoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu (Bull. Sci. Fac.
Chim. Ind. Bologna 11, 42 (1953)) se podrobí reakci s 20,4 g kyseliny 4-(methylbenzen)boronové podle obecného předpisu 14. XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,45 s (3H); 3,91 s (3H) ; 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,12 d (J=8 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,25-7,38 m (6H); 7,57 m (2H).
Vedle toho se získá i 6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol.
b) 5-Hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
T.t. 270 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 48-1,92 m (6H); 2,38 t (J=7,5 Hz,
2H); 2,46 s (3H) ; 3,69 s (3H); 4,06 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,89 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J=8 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (6H); 7,57 m (2H).
Příklad 175
Kyselina 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxyjhexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
-125• · 444444 ·« · · ·· 4 4 ·· · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 444
444 444 44 4 44 4444 XH-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,41-1,67 m (4H); 1,70-1,83 m (2H); 2,26 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,43 s (3H); 4,05 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,04 d (J=8 Hz, 1H); 7,23-7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s br (1H).
Příklad 176
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
a) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-fenyl-5-hydroxy-lH-benzimidazolu (Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Chim. 8, 1888 (1990)) s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 43-1,58 m (2H) ; 1, 64-1,87 m (4H);
2,37 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,87 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,02 s br; 7,40-7,57 m (4H); 8,05 m (2H) .
b) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou 4-(thiomethylbenzen)boronovou podle obecného předpisu 14.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,48-1,61 m (2H) ; 1,66-1,92 m (4H) ;
2,36 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J=8 Hz, 1H);
7,22 d (J=8 Hz, 2H); 7,27-7,49 m (6H); 7,57 m (2H).
Příklad 177
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[ (4-thiomethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
-126♦ · · · · · ·· ·· • · · · · · ·
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou 4-(thiomethylbenzen)boronovou podle obecného předpisu 14.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 45-1,57 m (2H) ; 1, 62-1, 86 m (4H) ; 2,44 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,56 s (3H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,18-7,39 m (7H); 7,54 m (2H); 7,73 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 178
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou thiofen-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,48-1,62 m (2H) ; 1,66-1, 92 m (4H); 2,47 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,93 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=5, 1 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 1H); 7,28 dd (J=3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H);
7,46 dd (J=5, 3 Hz, 1H); 7,60 m (2H).
Příklad 179
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou thiofen-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
XH-NMR (CDCIs) : δ (ppm): 1, 45-1,58 m (2H) ; 1, 64-1,87 m (4H);
2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,74 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,01 dd (J=5,
Hz, 1H); 7,29 dd (J=3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,38 m (4H); 7,47 dd (J=5, 3 Hz, 1H); 7,58 m (2H); 7,73 d (J=8 Hz, 1H).
-127-
Příklad 180
Methylester kyseliny 4-[3-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butanové
a) 6-(3-Methoxyfenoxy)-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se z 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a kyseliny 3-methoxybenzenboronové podle obecného předpisu 14.
T.t. 120 - 122 °C.
b) 3—[[1— (4-Methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenol
Připraví se z 6-(3-methoxyfenoxy)-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6 za přídavku 10 mol% hexadecyltributylfosfoniumbromidu.
T.t. 252 - 253 °C.
c) Methylester kyseliny 4-[3-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butanové
Připraví se reakcí 3-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s methylesterem kyseliny 4-brommáselné podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm): 2,00-2,13 m (2H) ; 2,43 s (3H) ; 2,50 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,44-6,62 m (3H); 6,95 d (J=2 Hz, ÍH); 7,06 dd (J=8, 2 Hz, ÍH); 7,12-7,22 m (3H); 7,25-7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J=8 Hz, ÍH).
Příklad 181
Methylester kyseliny 4-[4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butanové
a) 6-(4-Methoxyfenoxy)-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Získá se z 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a kyseliny 4-methoxybenzenboronové dle obecného předpisu 14.
-128-
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,44 s (3H) ; 3,79 s (3H) ; 6, 82-6, 98 m (5H); 7,01 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J=8 Hz, 2H); 7,25-7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J=8 Hz, 1H).
b) 4-[[l- (4-Methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenol
Připraví se z 6-(3-methoxyfenoxy)-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazolu podle obecného předpisu 6 za přídavku 10 mol% hexadecyltributylfosfoniumbromidu.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 2,38 s (3H) ; 6,61 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,74 d (J=8 Hz, 2H); 6,86 d (J=8 Hz, 2H); 6,91-7,01 m (2H); 7,22-7,41 m (6H); 7,49 m (2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H); 9,32 s (1H) .
c) Methylester kyseliny 4—[4—[[1 —(4-methylfenyl) -2-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butanové
Připraví se reakcí 4—[[1—(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s methylesterem kyseliny 4-brommáselné podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,03-2,16 m (2H) ; 2,42 s (3H); 2,53 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,97 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,78-6,94 m (5H); 6,99 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,16 d (J=8 Hz, 2H); 7,24-7,38 m (5H); 7,57 m (2H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 182
Methylester kyseliny 4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimid~ azol-6-yl]oxy]fenoxy]octové
Připraví se reakcí 4—[[1—(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s methylesterem kyseliny bromoctové podle obecného předpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,43 s (3H); 3,82 s (3H) ; 4,61 s (2H) ;
6,78-6,96 m (5H); 7,00 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J=8 Hz, 2H);
7,23-7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H).
-129-
Příklad 183
Methylester kyseliny 4-[(l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxyjbutanové
Získá se z 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu a methylesteru kyseliny 4-brombutanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 107 - 110 °C.
Příklad 184
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-1H—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou pyridin-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
MS(El): 415 (molekulový ion).
Příklad 185
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxyjhexanové s kyselinou pyridin-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
MS(El): 415 (molekulový ion).
Příklad 186
Kyselina 6-[[2-fenyl-l- (2-pyridyl) -1H—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s 2-fluorpyridinem podle obecného předpisu 15.
MS(El): 401 (molekulový ion).
-130 »·* ··« »· ·· ····
Příklad 187
Kyselina 6-[[2-fenyl-l- (2-pyridyl) -1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s 2-fluorpyridinem podle obecného předpisu 15.
MS (El): 401 (molekulový ion).
Příklad 188
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou pyridin-4-boronovou podle obecného předpisu 14.
MS(El): 415 (molekulový ion).
Příklad 189
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino) fenyl]oxy]hexanové s 4-fluorbenzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(El): 432 (molekulový ion).
Příklad 190
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-methoxyfenyl)-1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino) fenyl]oxy]hexanové s 4-methoxybenzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(El): 444 (molekulový ion).
** 9»«*
-1314
« «· ·♦ • 4 9 4 • 4 9
9 4 • 4 9 • 9 999 9
Příklad 191
Methylester kyseliny 6-[[2-(3-fluorfenyl)-1-fenyl-lH—benzimidazol-6-ylJoxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino) fenyljoxyjhexanové s 3-fluorbenzoylchloridem dle obecného předpisu 5.
MS(El): 432 (molekulový ion).
Příklad 192
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-bromfenyl)-1-fenyl-lH—benzimidazol- 6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyljoxyjhexanové s 4-brombenzoylchloridem dle obecného předpisu 5.
MS (El): 492/494 (molekulové ionty).
Příklad 193
Methylester kyseliny 6—[[2—[4 — (trifluormethyl) fenylJ-l-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino) fenyljoxyjhexanové s 4-(trifluormethyl)benzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS (El): 482 (molekulový ion).
Příklad 194
Kyselina 6—[[2— (4-fluorfenyl) -1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yljoxyjhexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
MS(El): 418 (molekulový ion).
-132-
• 4 • 4 4 99 999· 9 4 4 94 • »· • ·
4 4 • • 4 • • «
• 4 • • 9 4 4 •
4<4 • 4 4 44 4494
Příklad 195
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-1H—benzimidazol- 6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexanové s chloridem kyseliny benzothiofen-2-karboxylové podle obecného předpisu 5.
T.t. 129 - 130 °C.
Příklad 196
Kyselina 6-[[l-fenyl-2- (benzothien-2-yl) -1H—benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 340 °C (rozklad).
Příklad 197
Isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Příklad 198
Isopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
4,5-Dimethoxy-l,2-dinitrobenzen se hydrogenuje podle obecného předpisu 1 na diaminosloučeninu, která se ve formě surového produktu podle obecného předpisu 3 podrobí cyklizací s trimethylorthobenzoátem za vzniku 5,6-dimethoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu (t.t. 131-133 °C). Tento benzimidazolový derivát se podle obecného předpisu 14 podrobí reakci s kyselinou 4-methylfenylboronovou za vzniku 5,6-dimethoxy-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu (t.t. 145-148 °C). Ten se štěpí kyselinou bromovodíkovou podle obecného předpisu 6 na 5,6-dihydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
-133-
(XH-NMR hydrobromidu (d6-DMSO) : δ (ppm): 2,42 s (3H); 6,68 s (1H); 7,22 s (1H); 7,40-7,62 m (10H)), který se pak podle obecného předpisu 8 alkyluje isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové. Získá se tak isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, t.t. 137-139 °C, a isopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, t.t. 177-178 °C.
Příklad 199
Kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 245 - 248 °C.
Příklad 200
Kyselina 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 182 - 184 °C.
Příklad 201
Isopropylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl) -2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové se podrobí methylaci methyljodidem podle obecného předpisu 8.
T.t. 89 - 91 °C.
-134
Příklad 202
Kyselina 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 184 - 186 °C.
Příklad 203
Methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Příklad 204
Methylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Estery se připraví analogicky jako příslušné isopropylestery alkylací 5,6-dihydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8. Získá se methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, 1H-NMR (CDCls) : δ (ppm): 1, 45-1, 58 m (2H); 1, 65-1,90 m (4H); 2,37 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,68 s br (ÍH, OH); 6,62 s (ÍH); 7,18 d (J=8 Hz, 2H) ; 7,22-7,38 m (5H); 7,40 s (ÍH); 7,53 dd (J=8, 1 Hz, 2H), a methylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, t.t. 141 - 143 °C.
Příklad 205
Methylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové mg kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové se rozpustí ve 2 ml methanolu, přidá
-135se 1 kapka koncentrované kyseliny sírové a směs se míchá 2 hodiny. Pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu draselného, směs se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek krystaluje z diisopropyletheru.
T.t. 81 - 82 °C.
Příklad 206
Methylester kyseliny 6-[[6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Kyselina 6-[[6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová se methyluje methyljodidem podle obecného předpisu 8.
T.t. 108 - 110 °C.
Příklad 207
Kyselina 6-[[6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 182 - 184 °C.
Příklad 208
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
a) 3-[ (3, 4-Dimethylfenyl) amino]-4,6-dinitrofenol
K suspenzi 4 g 4,6-dinitro-3-fluorfenolu (J. Org. Chem. 1991,
5958) ve 100 ml ethanolu se přidá 6,6 g 3,4-dimethylanilinu a směs se míchá 7 dní při 40 °C. Po ochlazení se odsaje a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
— 136—
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,20 s (6H) ; 6,43 s (1H); 6,90-7,0 m (2H); 7,14 d (J=8 Hz, 1H); 9,08 s (1H); 9,70 s br (1H);
10,2-10,6 (1H).
b) Methylester kyseliny 6-[[3-[ (3,4-dimethylfenyl) amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexanové
5,0 g 3-[ (3,4-dimethylfenyl) amino]-4,6-dinitrofenolu se podrobí O-alkylaci methylesterem kyseliny 6-bromhexanové při 70 °C analogicky jak je popsáno v obecném předpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,45-1, 88 m (6H); 2,30 s (6H) ; 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,45 s (1H); 7,00-7,08 m (2H); 7,25 d (J=8 Hz, 1H); 9,03 s (1H);
9,89 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
2,45 g methylesteru kyseliny 6-[[3-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexanové se hydrogenuje v methanolu podle obecného předpisu 1 a 500 mg surového produktu se podrobí reakci s benzimidathydrochloridem podle obecného předpisu 4, s tím rozdílem, že se surový produkt po vyjmutí do rozpouštědla nepromyje vodnou kyselinou solnou.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,48-1,58 m (2H) ; 1,62-1, 78 m (2H) ; 1,78-1,90 m (2H); 2,30 s (3H); 2,38 s (3H); 2,38 t (J=7,5 Hz,
2H); 3,67 s (3H) ; 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,56 s (1H); 6,98-7,08 m (2H); 7,18 s (1H); 7,20-7,32 m (4H); 7,52 dd (J=8, 2 Hz, 2H).
Příklad 209
Methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l- (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové se podrobí reakci
-137• · ······ ·· ·· • · ·· · ♦ · · · · · • · ··· · · · ··· ··· ·· · ·· ···· s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 186 - 191 °C.
Příklad 210
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl) -1H—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové.
MS(El): 477 (molekulový ion).
Příklad 211
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl) -1H—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol6-yl) oxy]hexanové.
MS(El): 489 (molekulový ion).
Příklad 212
Methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]~ hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 180 - 182 °C.
-138Příklad 213
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljaminoj-1-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 169 - 171 °C.
Příklad 214
Methylester kyseliny 4-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjbutanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,17 tt (J=8, 8 Hz, 2H); 2,52 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,54 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H); 7,18-7,35 m (6H); 7,50-7,58 m (2H) .
Příklad 215
Methylester kyseliny 4-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljaminoj-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjbutanové
Methylester kyseliny 4-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjbutanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(El): 605 (molekulový ion).
-139• · 9* ··«« 99 9«
99 99 9 9999
9 999 99 9
99999 999 9
9 999 999
999999 99 · 99 9999
Příklad 216
Methylester kyseliny 5-[ (5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]pentanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,78-1,89 m (4H) ; 2,32 t (J=8 Hz, 2H) ;
3,68 s (3H); 3,88 s (3H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,53 s (1H);
7,0 d (J=12 Hz, 2H); 7,18-7,36 m (6H); 7,48-7,58 m (2H).
Příklad 217
Methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové
Methylester kyseliny 5-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl) oxy]pentanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(El): 619 (molekulový ion).
Příklad 218
Methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny
6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanové.
T.t. 129 - 131 °C.
140« · tototo··· toto toto • ♦ · · ·· 4 9 4 4 4 · ·«· to· 9
4 4 4 4 4 4 4 ··· ··· ·· · ♦· ····
Příklad 219
Methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové se reaguje s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13. T.t. 168 - 170 °C.
Příklad 220
Kyselina 6—[[5—[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 181 - 182 °C.
Příklad 221
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové.
T.t. 105 - 107 °C.
Příklad 222
Methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH—
-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 189 - 191 °C.
-141* tt· ·<·9 ·« 9· «* 99 9 · · · 9 • 9 9 9 9 9 9
9 999 999
999 ··· 99 9 99 9999
Příklad 223
Kyselina 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l- (4-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 102 - 105 °C.
Příklad 224
Methylester kyseliny 5-[(5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjpentanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,82-1, 95 m (4H) ; 2,39 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,69 s (3H); 3,92-4,00 m (2H); 6,60 s (ÍH); 7,26-7,34 m (6H); 7,43-7,58 m (5H).
Příklad 225
Methylester kyseliny 5-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové
Methylester kyseliny 5-[(5-amino-l,2-dífenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxyjpentanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 157 - 161 °C.
Příklad 226
Kyselina 5-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulf ony l]amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 236 - 242 °C.
I I
-142II lili II II • · · to * · to «««to • « ··« ·· · • · ··* ··· • to· to·· ·« · ·· to···
Příklad 227
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-fluorfenyl) sulfonyljaminoj-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[ (5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové se reaguje s chloridem kyseliny 4-fluorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(El): 617 (molekulový ion).
Příklad 228
Methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4- (trifluormethyl) fenyl) sulfonyljaminoj-l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-(trifluormethyl)benzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(El): 668 (molekulový ion).
Příklad 229
Kyselina 6-[[5-[[ (4- (trifluormethyl) fenyl) sulfonyljaminoj-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 190 - 192 °C.
Příklad 230
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljmethylaminoj-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxy]hexanové
K roztoku 100 mg methylesteru kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl)sulfonyljaminoj-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-143» 4 4W 44 » » 44 44 • 4 44 4« 4 4 4 4 ·
4 444 44 · • 4 444 444
444 444 4« 4 44 4444
-6-yl]oxy]hexanové ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 10 mg hydridu sodného. Po 30 minutách míchání se přikape 50 μΐ methyljodidu a míchá se dalších 60 minut při 0 °C. Směs se rozloží roztokem chloridu amonného, extrahuje 3x ethylacetátem, organické fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. T.t. 178 - 180 °C.
Příklad 231
Methylester kyseliny [[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]octové
K suspenzi 100 mg 4-chlor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 8 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 50 mg bromoctanu methylnatého, směs se míchá 15 hodin, rozloží vodou a extrahuje 3x ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,70 s (3H); 4,52 s (2H) ; 7,20 d (J=8 Hz, 1H); 7,26-7,58 m (14H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H).
Příklad 232
Kyselina [[(4-chlorfenyl) sulfonyl][l,2-difenyl-lH—benzimidazol-5-yl]amino]octová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 248 °C.
Příklad 233
Methylester kyseliny 4-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]butanové
100 mg 4-chlor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu.
-144-
• • · • · • «·« • »·<· i 9 I» • 9
• • • • « • 4
• • 9 Φ • *
• · · »»« * > »
K suspenzi se přidá 6 mg hydridu sodného a směs se míchá 30 minut při 20 °C. Pak se přidá 56 mg 4-brommáselnanu methylnatého, směs se míchá 15 hodin, rozloží se vodou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným se spojené extrakty zahustí ve vakuu a zbytek se digeruje diisopropyl-etherem.
T.t. 54 - 58 °C.
Příklad 234
Kyselina 4-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]butanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 249 - 254 °C.
Příklad 235
Methylester kyseliny 5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]pentanové
100 mg 4-chlor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 8 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 60 mg methylesteru kyseliny 5-brompentanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,46-1,54 m (2H) ; 1,62-1,78 m (2H) ;
2,30 t (J=8 Hz, 2H); 3,62 s (3H); 3,62 t (J=8 Hz, 2H);
7,12-7,53 m (17H).
··*· • ·
-145O » ·· ·
9 9 ·
9 9 9 9
9 * · ··» 999 99
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
Příklad 236
Kyselina 5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyl][l,2-difenyl-lH—benzimidazol-5-yl]amino]pentanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 123 - 127 °C.
Příklad 237
Methylester kyseliny 6-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(El): 588 (molekulový ion).
Příklad 238
Methylester kyseliny 7-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heptanové
100 mg 4-chlor-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 8 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 70 mg methylesteru kyseliny 7-bromheptanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,26-1,64 m (8H) ; 2,27 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,60 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 7,12 dd (J=10, 2 Hz, 1H);
7,22 d (J=10 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (15H).
-146• ··· >· · ·* ···>
Příklad 239
Kyselina 7-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heptanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 172 - 178 °C.
Příklad 240
N-(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluorbenzensulfonamid
Připraví se reakcí 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazolu s chloridem kyseliny 4-fluorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 209 - 214 °C.
Příklad 241
Methylester kyseliny 6-[[ (4-fluorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
150 mg N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluorbenzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 12 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 98 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 128 - 134 °C.
Příklad 242
Kyselina 6-[[ (4-fluorfenyl) sulfonyl][l, 2-difenyl-lH—benzimidazol-5-yl]amino]hexanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 200 - 210 °C.
-147-
• 9 • · 9 · · · ♦ ♦ · 99 9 9 • ♦ 9
9 9 • 9 9 9 9 · · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 243
Methylester kyseliny 6-[[[4-(trifluormethyl) fenyljsulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
150 mg 4-(trifluormethyl)-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 11 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 88 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se digeruje diisopropyletherem.
T.t. 159 - 161 °C.
Příklad 244
Kyselina 6-[[[4- (trifluormethyl) fenyl]sulfonyl]-[l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 224 - 230 °C.
Příklad 245
4-Chlor-N-[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamid
a) (2,4-Dinitrofenyl)(4-methoxyfenyl)amin
Směs 1,43 g 4-(2,4-dinitroanilino)fenolu, 500 mg uhličitanu draselného, 0,32 ml methyljodidu a 5 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 2 dny při 20 °C. Pak se směs nalije do vody, extrahuje se třikrát ethylacetátem, extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 117 - 127 °C.
— 148 —
b) 5-Amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (2,4-Dinitrofenyl)(4-methoxyfenyl)amin se hydrogenuje dle obecného předpisu 1 a surový produkt se cyklizuje s trimethylorthobenzoátem na benzimidazolový derivát dle obecného předpisu 3. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,88 s (3H); 6,70 dd (J=12, 2 Hz,
1H); 6,95-7,06 m (4H); 7,18-7,38 m (7H); 7,53-7,65 m (2H).
c) 4-Chlor-N-[l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamid
Připraví se reakcí 5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 238 - 240 °C.
Příklad 246
Methylester kyseliny 6-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]-[l-(4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
K suspenzi 75 mg 4-chlor-N-[l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamidu v 0,5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 6 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Po přidání 44 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové se směs míchá 15 hodin, rozloží se vodou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
MS(El): 617 (molekulový ion).
Příklad 247
Kyselina 6-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]-[l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 205 - 208 °C.
-149-
Příklad 248
2,2-Dimethyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
a) 2,2-Dimethyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexannitril
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s 6-brom-l,1-dimethylhexannitrilem podle obecného předpisu 8.
T.t. 115 - 118 °C.
b) 2,2-Dimethyl-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanamid
500 mg 2,2-dimethyl-6-[(l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexannitrilu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 5 ml 80% kyseliny sírové. Po zchladnutí se reakční směs opatrně nalije do ledové vody, nastaví se na pH 8 přídavkem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 115 - 118 °C.
Příklad 249
Methylester kyseliny 8-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjoktanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 8-bromoktanové způsobem podle obecného předpisu 8.
T.t. 92 - 95 °C.
Příklad 250
Kyselina 8-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjoktanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 136 - 140 °C.
-150-
Příklad 251
Methylester kyseliny 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[[l- (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 81 - 85 °C.
Příklad 252
Kyselina 6—[[1— (indan-5-yl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 176 - 180 °C.
Příklad 253
Methylester kyseliny 7-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6—[[1— (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 92 - 98 °C.
Příklad 254
Kyselina 7-[[l- (indan-5-yl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 175 - 178 °C.
-151-
Příklad 255
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[[l- (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 104 - 106 °C.
Příklad 256
Kyselina 6-[[l- (3-fluorfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 149 - 151 °C.
Příklad 257
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
200 mg 4-methoxy-N2-fenyl-o-fenylendiaminu se rozpustí v 5 ml N,N-dimethylformamidu, přidá se 346 mg EEDQ a 234 mg kyseliny 4-nitrobenzoové a míchá se 5 hodin při 100 °C. Po zchladnutí se směs rozloží vodou, sraženina se odsaje a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu. Pak se vyjme do 6 N kyseliny solné a refluxuje se 2 hodiny. Po zchladnutí se nakape do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší.
T.t. 189 - 191 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Připraví se podle obecného předpisu 6.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 6,56 d (J=2 Hz, 1H); 6,87 dd (J=10,
-152-
Hz, 1H); 7,46 dd (J=10, 2 Hz, 2H); 7,53-7,70 m (4H); 7,75 d (J=10 Hz, 2H); 8,20 d (J=10 Hz, 2H); 9,55 s br (1H) .
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se podle obecného předpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 45-1,55 m (2H) ; 1,62-1,84 m (4H) ; 2,33 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (2H); 7,52-7,60 m (3H); 7,71 d (J=10 Hz, 2H); 7,77 d <J=10 Hz, 1H); 8,13 d (J=10 Hz, 2H).
Příklad 258
Kyselina 6-[[2- (4-nitrofenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 181 - 186 °C.
Příklad 259
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se analogicky jako methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 159 - 160 °C.
Příklad 260
N- (Cyklopropylmethoxy) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ion).
• 9 ·· • ♦ 9 9
-153Příklad 261
N-Isobutoxy-6-[(l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(El): 471 (molekulový ion).
Příklad 262
N- (Fenylmethoxy) -6-[(2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
K roztoku 17 mg karbonyldiimidazolu v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 50 mg kyseliny 6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá nejdříve 30 minut při 20 °C a pak 30 minut za refluxu. Při 20 °C se přidá 16 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu a směs se míchá 20 hodin. Pak se přidá ethylacetát a směs se extrahuje 2 N kyselinou solnou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
T.t. 145 - 148 °C.
Příklad 263
N- (Cyklopropylmethoxy) -6-[ (2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se analogicky jako N-(fenylmethoxy)-6-[(2-fenyl-1- (3, 4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid. MS(El): 559 (molekulový ion).
-154« »· ··*· ·· ·· • ♦ ·· · 9 9 9 9 • · 9 9 9 · · · ·· · «99 9· · · · 9 9 · 9
Příklad 264
N-Isobutoxy-6-[(2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se analogicky jako N-(fenylmethoxy)-6-[(2-fenyl-1- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid. 1H-NMR (CDCls): δ (ppm): 0,94 d (J=8 Hz, 6H) ; 1,48-2,03 m (7H) ; 2,05-2,18 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,76 s (6H); 3,90-4,00 m (2H); 3,96 s (3H); 6,50 s (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (3H); 7,55-7,62 m (2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H); 8,20 s br (1H).
Příklad 265
N-Isopropyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 107 - 112 °C.
Příklad 266
N, N-Dimethyl-6-[ (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 83 - 88 °C.
Příklad 267
6-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-pyrrolidin-l-ylhexan-l-on
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 84 - 88 °C.
-155-
Příklad 268
N- (2-Methoxyethyl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 107 - 112 °C.
Příklad 269
N- (3-Methoxypropyl) —6—[ (1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 84 - 91 °C.
Příklad 270
N-Isobutyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 17.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 0,90 d (J=8 Hz, 6H) ; 1,44-1,57 m (2H) ; l,65-l,ář m (2H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 t (J=8 Hz, 2H);
3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 271
N- [ (2,2-Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
1H-NMR (CDCI3) (signály hlavních rotamerů): δ (ppm):
1,44-1,57 m (2H); 1,64-1,84 m (4H); 2,30 s (6H); 2,34 t (J—8 Hz, 2H); 2,47 t (J=8 Hz, 2H); 3,00 s (3H); 3,50 t (J=8 Hz,
2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10,
Hz, 1H); 7,25-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,73 d (J=10 Hz,
1H) .
·«·« ·· to ···· «·· · · to ··· ··«> · • toto · to * ·· · toto tototo·
-156Příklad 272
N- (Methoxyethyl) -N-methyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
XH-NMR (CDC13) (signály hlavních rotamerů): δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H); 1,63-1,84 m (4H); 2,33 t (J=8 Hz, 2H); 3,07 s (3H); 3,32 s (3H); 3,47-3,58 m (4H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,55 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 273
6-[(l, 2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-morfolin-l-ylhexan-1-on
Připraví se podle obecného předpisu 17.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) :1, 47-1,59 m (2H) ; 1,63-1, 88 m (4H);
2,34 t (J=8 Hz, 2H); 3,42-3,49 m (2H); 3,57-3,70 m (6H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=8 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 274
N,N-Di(2-methoxyethyl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 88 - 98 °C.
Příklad 275
N-Isopentyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 127 - 129 °C.
fefe fefe ► · · I
-157fefe fefefe·
Příklad 276
N- (Pyridin-2-yl) -6-[(l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 120 - 124 °C.
Příklad 277
N- (Pyridin-3-yl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 154 °C.
Příklad 278
6-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-piperidin-l-ylhexan-l-on
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 93 - 98 °C.
Příklad 279 [6-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-hexanoyl]piperidin-4-karboxamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 177 - 178 °C.
Příklad 280
Ethylester kyseliny [[6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-hexanoyl]methylamino]octové
Připraví se podle obecného předpisu 17.
-158-
4 4 • · · •4 ·»♦♦ • · 4 44 44 4 4 4 ·
• • · · • · 4
• 4 ·· · 4* 4444
XH-NMR (CDCI3) (signály hlavních rotamerů): δ (ppm): 1,23 t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,88 m (6H) ; 2,40 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,12 s (2H); 4,18 q (J=8 Hz, 2H) ; 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 281
Ethylester kyseliny 4-[[6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-hexanoyl]]piperazin-l-karboxylové
Připraví se podle obecného předpisu 17.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,27 t (J=8 Hz, 3H) ; 1,45-1,60 m (2H) ; 1,63-1,88 m (4H); 2,36 t (J=8 Hz, 2H); 3,40-3,53 m (6H); 3,56-3, 64 m (2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,15 q (J=8 Hz, 2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 282
N-Isopropyl-6-[[l- (3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(El): 469 (molekulový ion).
Příklad 283
N,N-Dimethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(El): 455 (molekulový ion).
-159-
4 4 ·· «··· 4« 44
• · ♦ 4 4 • 4 • • • »
♦ • ♦ * · • • «
4
• · · 4 M· • • · • • »4 • 44*4
Příklad 284
N,N-Diethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(El): 483 (molekulový ion).
Příklad 285
N-Isobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 0,90 d (J=8 Hz, 6H) ; 1, 44-1,55 m (2H) ; 1,58-1,83 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,09 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz,; 2H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 286
N-Cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(El): 467 (molekulový ion).
Příklad 287
N-Cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
XH-NMR (CDCla) : δ (ppm): 1,42-1,55 m (2H) ; 1, 60-1,88 m (8H);
2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,28-2,40 m (2H); 2,30 s (3H); 2,35 s < 9* «·«·
9 9 9 9
-16099 9
9 9 9
9 9 9· 9 «9 99 • 9 9 ·
9 9 « 9 * • 99
99*9 (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,40 kvintet (J=8 Hz, 2H); 5,55 s br (1H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,08 d (J=2 Hz, 1H); 7,20-7,36 m (4H);
7,57 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 288
N-Terc-butyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,32 s (9H) ; 1, 42-1,55 m (2H) ;
1,62-1,82 m (4H); 2,10 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,36 s (3H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 5,23 s br (1H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,09 s br (1H); 7,22-7,36 m (4H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Příklad 289 (R) -6-[[l- (3, 4-Dimethylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-1-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-ylhexan-l-on
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(El): 467 (molekulový ion).
Příklad 290
N-(3-Imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,42-1,53 m (2H) ; 1,62-2,02 m (6H);
2,17 t (J=8 Hz, 2H); 2,27 s (3H); 2,34 s (3H); 3,24 q (J=8 Hz,
2H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 5,68 s br (1H);
6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,88-6,95 m (2H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz,
-161-
99 • · » «
9 9
9 4
4 9 «9 9999
ÍH); 7,04-7,10 m (2H); 7,20-7,36 m (4H); 7,50 s br (ÍH);
7,53 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, ÍH).
Příklad 291
N-(2-Pyridin-2-ylethyl)— 6—[[1—(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
1H-NM R (CDCI3) : δ (pp >m) : 1, 38 -1,52 m (2H); 1,62-1,82 m (4H) ;
2,15 t (J=8 Hz, 2H) ; 2,30 s (3H) ; 2,35 s (3H); 2,96 t (J=8 Hz,
2H) ; 3,66 q (J=8 Hz, 2H); 3, 90 t (J=8 Hz, 2H); 6,48 s br (ÍH);
6,65 d (J=2 Hz, ÍH); 6,92 dd (J=li 0, 2 Hz, ÍH); 7,00 dd (J=10,
2 Hz, ÍH); 7,06-7,38 m (7H); 7,53' -7,62 m (3H); 7,72 d (J=10 Hz
ÍH) ; 8,50 d br (J=6 Hz, ÍH).
Příklad 292
N,N-Dimethyl-6-[[2- (4-nitrofenyl) -1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,46-1,58 m (2H) ; 1,64-1, 88 m (4H);
2,32 t (J=8 Hz, 2H); 2,93 s (3H); 3,00 s (3H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, ÍH); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, ÍH); 7,28-7,36 m (2H); 7,53-7,61 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz,
ÍH); 8,13 d (J=8 Hz, 2H).
Příklad 293
N-Isopropyl-6-[[2- (4-nitrofenyl) -1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 162 - 165 °C.
-162-
• ·· • ·· • to • · • · • to • to •
• • t •
• to • · • • •
• · • •to • ·· • to·
Příklad 294
N-Isopentyl-6-[[2- (4-nitrofenyl) -l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 148 - 154 °C.
Příklad 295
N- (3-Methoxypropyl) -6-[[2- (4-nitrofenyl) -1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 104 - 110 °C.
Příklad 296
N-(3-Methoxypropyl)—6—[[1—(indan-5-yl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm): 1, 43-1, 56 m (2H) ; 1, 62-1, 85 m (6H); 2,10-2,23 m (4H); 2,95 t (J=10 Hz, 2H); 3,00 t (J=10 Hz, 2H);
3,32 s (3H); 3,32-3,40 m (2H); 3,48 t (J=8 Hz, 2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 6,03 s br (1H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,26-7,35 m (4H); 7,55 dd (J=10 Hz, 2H); 7,72 d (J=8 Hz, 1H).
Příklad 297
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-pyridyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl) amino) feny l]oxy]hexanové s 3-pyridylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ion).
• • 9 ·
4
4
9
494«
-16399 · • •4 4 *9 • ·
9
9 9 • 9 !··
499»>
•
9
Příklad 298
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl) amino) fenyl]oxy]hexanové s 4-pyridylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 429 (molekulový ion).
Příklad 299
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-thienyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl) amino) fenyl]oxy]hexanové s 2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 434 (molekulový ion).
Příklad 300
Methylester kyseliny 6—[[1— (4-methylfenyl) -2-(3-thienyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 3-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 434 (molekulový ion).
Příklad 301
Methylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyl)-1-(4-methylfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methyl-164-
··· ·· · · · ···· fenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 3-indolylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 467 (molekulový ion).
Příklad 302
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 2-furylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 418 (molekulový ion).
Příklad 303
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl) amino) fenyl]oxy]hexanové s 3-furylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 418 (molekulový ion).
Příklad 304
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(5-methyl-2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl) amino) fenyl]oxy]hexanové s 5-methyl-2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 448 (molekulový ion).
-165Příklad 305
Methylester kyseliny 6-[[l- (4-methylfenyl) -2-(4-brom-2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-( (4-methylfenyl) amino) fenyl]oxy]hexanové se 4-brom-2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 512/514 (molekulové ionty).
Příklad 306
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-methyl-2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-( (4-methylfenyl) amino) fenyl]oxy]hexanové s 3-methyl-2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(El): 448 (molekulový ion).
Příklad 307
Potlačení aktivace mikroglií
K in vitro přípravě Αβ-aktivovaných mikroglií se inkubují primární mikroglie potkana se syntetickým Αβ-peptidem:
Pro simulaci Αβ-nánosů se syntetický Αβ-peptid vysuší v 96jamkové kultivační destičce. Za tím účelem se zásobní roztok peptidu 2 mg/ml H2O zředí vodou v poměru 1:50. K nanesení na 96jamkové destičky se do každé jamky pipetuje 30 μΐ tohoto zředěného peptidového roztoku a nechá se přes noc vyschnout při laboratorní teplotě.
Primární mikroglie potkana se sklidí ze smíšených kultur glií, které byly získány z P3 potkaních mozků. Za účelem přípravy těchto smíšených kultur glií se 3 dny starým potkanům odejme mozek a odstraní se mozkové pleny. Uvolnění buněk se docílí
-16699 99 9 9 trypsinací (0,25% roztok trypsinu, 15 minut, 37 °C). Po oddělení nerozštěpených tkáňových fragmentů průchodem přes 40 μιη nylonovou síťku se izolované buňky odstředí (800 ot/min, 10 minut). Buněčná peleta se resuspenduje v kultivačním mediu a převede se do 100 ml kultivačních baněk (1 mozek/kultivační baňka). Buňky se kultivují 5-7 dní v kultivačním mediu „Dulbeccos Modified Eagle Medium (DMEM, s glutaminem), obsahujícím penicillin (50 U/ml), streptomycin (40 μς/κιΐ) a 10%(obj/obj) fetální telecí sérum (FCS), při 37 °C a 5 % CO2. Během této inkubace se vytvoří adhezívní buněčný povlak, složený hlavně z astrocytů. Mikroglie na něm proliferují jako neadhezívní nebo jen slabě adhezívní buňky a sklidí se po resuspendování (420 ot/min, 1 hodina).
Pro aktivaci mikroglií Αβ-peptidem se vyseje 2,5.104 mikroglií/jamku do kultivačních destiček, pokrytých Αβ-peptidem a inkubuje se 7 dní v DMEM (s glutaminem), obsahujícím penicillin (50 U/ml), streptomycin (40 pg/ml) a 10%(obj/obj) fetálního telecího séra (FCS), při 37 °C a 5 % C02. Pátý den se přidá sloučenina podle vynálezu v různých koncentracích (0,1, 0,3, 1, 3 a 10 μΜ).
Pro kvantifikaci reaktivity mikroglií se sedmý den kultivace změří metabolická aktivita pomocí redukce MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(sulfofenyl)-2H—tetrazolium), Owen's Reagent, Baltrop, J.A. a spol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 6111 (1991)). Procenta inhibice se vztahují na kontrolu, která byla ošetřena pouze DMSO. Sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivaci mikroglií.
Příklad 308
Mozkový infarkt u potkanů (MCAO-model)
Sloučeniny podle vynálezu se testují na zvířecím modelu cerebrální ischémie (mrtvice), MCAO-modelu („permanent middle
-167cerebral artery occlusion), na inhibiční účinek in vivo. Jednostranným uzavřením střední mozkové tepny (MCA) se vyvolá mozkový infarkt, spočívající v nedostatečném přísunu kyslíku a živin do odpovídající mozkové oblasti. Následkem toho je výrazné odumírání buněk spolu s následnou aktivací mikroglií. Tato aktivace ovšem dosáhne maxima teprve po několika dnech a může přetrvat i několik týdnů. Pro testování se sloučeniny podle vynálezu intraperitoneálně aplikují 1-6 dní po okluzi. Sedmého dne se zvířata perfundují a usmrtí. Rozsah aktivace mikroglií se měří pomocí modifikované imunohistochemické metody. Za tím účelem se vibratomové řezy fixovaných mozků inkubují s protilátkami, které rozeznají CR3 komplementární receptor resp. MHCI1 komplex na aktivovaných mikrogliích. Kvantifikace primární vazby protilátky se provede pomocí detekčního systému spojeného s enzymem. Přidání sloučenin podle vynálezu vede k signifikantnímu snížení aktivace mikroglií v hemisféře, postižené mozkovým infarktem. Toto snížení obnáší přinejmenším 20 %.
Příklad 309
Aktivace makrofágů
V testu sloučenin na makrofágy/monocyty se použijí LPS-aktivované THP-1 buňky. Za tím účelem se vyseje 2,5.106 bunšk/ml RPMI media (RPMI 1640 + 10% FCS). Sloučeniny podle vynálezu se přidají v koncentraci 5 μΜ a předinkubuje se 30 minut. Ke stimulaci buněk dojde přes noc při 37 °C s 1 gg/ml LPS. Pak se medium sklidí a kvantitativně se stanoví množství TNFa.
Ošetření buněk sloučeninami podle vynálezu vede přinejmenším ke 30% snížení množství TNFa.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • * ······ · · ·» • · · · ·· · ♦ · · · • · · · · · <·· ··· ·· · ·* ···«
    1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 je monocyklická nebo bicyklická C6-i2-arylová skupina nebo monocyklické nebo bicyklická 5-10členná heteroarylové skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylové skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4’, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4’, skupinou C(NR4)NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4’,
    -169skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4', skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4', skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
  2. 2, 5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
    2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R2 je monocyklická nebo bicyklická C6-io-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4) )R4', skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4', skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4', skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4) SO2R4', skupinou XNR4SO2R4', tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
    2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou,
    -170-
    2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být: atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4) ) R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4 , skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4', skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4’, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou Ci-4-perfluoralkylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina, C2-6-alkinylová
    -171• < «··«·· ·· · » • · 4» » · · · »··*
    9 · · · · · 9 9 tu ··· «· · 4· 4994 skupina, C3-7-cykloalkylová skupina, (Ci_3-alkyl) -C3_7-cykloalkylová skupina, Ci_3-alkyl-C6-io-arylová skupina, Ci_3-alkylsubstituovaná 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6-io~arylová skupina, nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2Fs, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v óčlenném nebo 7členném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány
    Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
    R5 a R5 nezávisle na sobě jsou Ci-6-alkylová skupina,
    C2_6-alkenylová skupina nebo C2-6~alkinylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
    C3-7-cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
    C6-io~arylová nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkinylové řetězce mohou být
    -172substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N (Ci_3-alkyl) 2, skupiny N (Ci_3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl) , skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2Fs, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, nebo R a R spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-C0_2-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
    A je Ci-10-alkandiylová skupina, C2_io-alkendiylová skupina,
    Cž-io-alkindiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
    -173• · · » · • · · · • ····«· • · · to a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu =0, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, a skupiny N (Ci_3-alkyl) (Ci_3-alkanoyl),
    B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5', skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5', skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO (OR5) (OR5') , skupina PO (OH) (NHR5) , skupina PO (NHR5) (NHR5') , nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celé seskupení Y-A-B je skupina N(SO2R4) (SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
    X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
    Y je atom kyslíku, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za předpokladu že v případě, když Y znamená skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a
    a) substituent R2 obsahuje dusíkatý nasycený heterocyklus, tento heterocyklus není na iminovém atomu dusíku substituován atomem vodíku, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, nebo
    -1744 · · * · · · 4 * · · · * · ** t · · » ♦ · t • · · · · · » ♦ • · · · · · · · ··· ·»· ·· · ·* ····
    b) ve skupině XNHR4 nebo XNR4R4, popřípadě přítomné v substituentu R2, neznamená R4 a/nebo R4 Ci-4-alkylovou skupinu, že současně B není skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 nebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle na sobě C5_6-heteroarylová nebo fenylová skupina, jestliže tyto jsou nezávisle nesubstituovány, jednou substituovány Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-4-perfluoralkylovou skupinou, skupinou O-Ci_6-alkyl, skupinou 0-Ci_4-perfluoralkyl, skupinou COOH, skupinou COO-Ci_6-alkyl, skupinou CO-Ci_6-alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou N02, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny:
    methylester kyseliny [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové, methylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjbutanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[ (acetyl) amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové,
    -175• · ·*···» ·♦ ·· ·« ·« *♦ · ♦ ♦ · ♦ • · 9 9 9 9 9 9 • » · · · ♦ ♦ · ··· ·»· ·· * ·· 9999 methylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové.
    2. Benzimidazoly podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    R1 je monocyklická nebo bicyklická C6_i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4’, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
    -176• · fe· fefe·· «· ·· ♦ ··· fefe fefefefe· fe · ««fe «fe · • · ··· fefefe •fefe fe·· ·· * fefe fefefe·
  3. 3. Benzimidazoly podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že
    R2 je monocyklická nebo bicyklická C6-io~arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4) ) R4', skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4', XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4’, skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4) SO2R4', skupinou XNR4SO2R4', nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  4. 4. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-3, vyznačující se tím, že
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,
    -177* · ·· ·♦·· ·· ·· • · * I · · · 9 4 4 4 • 4 9 4 4 4 4 ♦
    4 · ·> 4 4 4 · 4 4 9
    4 4 4 4 4 4 4 4 ·4· 444 49 ♦ 49 444» skupina ΧΟΗ, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4) )R4', skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4', skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4’, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN (SO2R4) SO2R4', skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu. 5
  5. 5. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-4, vyznačující se tím, že
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5,
    Ci_,j-alkylová skupina, C2_4-alkenylová skupina, C2-4-alkinylová skupina, C3_6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3-6-cykloalkyl), fenylová skupina nebo 5-6členná heteroarylová skupina s 1-2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž fenylová skupina a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2Fs, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v 6členném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou.
    -178• · *♦ ·♦*-* ·· ·· • · 9» 9 9 · 9 999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 »·· ·· * *♦ ··»·
  6. 6. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-5, vyznačující se tím, že
    R5 a R5 nezávisle na sobě jsou Ci-6-alkylová skupina, přičemž atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
    C3-7-cykloalkyl-C0-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž zmíněná Ci-6-alkylová část může být substituována jedním z výšeuvedených cykloalkylů nebo 5-6členným heteroaromátem s 1-2 heteroatomy, zvolenými ze souboru atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž všechny výšejmenované alkylové a cykloalkylová skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, a výše jmenované heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2~alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
  7. 7. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-6, vyznačující se tím, že
    4 4
    -1794
    4444 ** »w«
    4 4 4 4
    9 4 4 9
    4 4 4 4 4
    4 4 4 9
    4 4 4
    A je Ci-io-alkandiylová skupina, C2-io~alkendiylová skupina,
    C2-io~alkindiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl.
  8. 8. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-7, vyznačující se tím, že
    B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONRSR5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku ve skupině A.
  9. 9. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-8, vyznačující se tím, že X je vazba nebo methylenová skupina.
  10. 10. Benzimidazoly podle jednoho z nároků 1-9, vyznačující se tím, že Y je atom kyslíku.
  11. 11. Sloučeniny:
    isopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjoctové,
    -180-44-4-4
    O ·4 ·· ·♦ 4 4 9 * 4 « ♦ • 4 4 4 4 «· ·
    4 « · 4 · 4 4«· 4
    4 4 444 · 4 4 «44 4«4 4· 4 44 4444 methylester kyseliny 3-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpropanové, methylester kyseliny 2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpropanové, isopropylester kyseliny 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjbutanové, isopropylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjpent anové, methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové, isopropylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové,
    6-[(l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-methoxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N- (fenylmethoxy) -6-[{l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-hydroxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid, methylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjheptanové, isopropylester kyseliny 6—[[1—(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenylJ-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3- (trifluormethyl) fenylj-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové,
    -181♦ » ·· • »9 ·
    9 9 » • 9 ·
    9 · 9
    99 9999 isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6—[[1— (3-kyanofenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová, methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[1—(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3, 4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
    -182• · ·*->· ·* toto • to · to · · · «#·« • · to » to ··♦ ··< ··« ·· · to· to··· methylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6—[[1—(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-[3,4- (methylendioxy) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—£[1—[4— (N, N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6—[[1—[4 — (N, N-dimethylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
    -183-
    Λ 4 * • • • 4 4 • 4 4 4 « 4 ♦ »»< 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4· 4« • 44 444«
    methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6—[[2—(3-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol- 6-y l]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[2—(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové, isopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-bromfenyl) sulfonyljaminoj-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljaminoj-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-methylfenyl)sul fonyl]amino]-lH-benz imidazol-6-ylJoxy]hexanové,
    -184-
    • « • fr ·»»« • fr frfr fr · • · • # · • • fr · • fr • • · • • • • • r · fr ··· • frfr » · v M * fr frfrfrfr
    isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6—[[1, 2-difenyl-5-[[[ (4-trif luormethyl) fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4- (acetylamino) fenyl]sulfonyl]amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis (3-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l, 2-difenyl-5-[ (propylsulfonyl) amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[ (benzylsulfonyl) amino]-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové, methylester kyseliny 3—[2—[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové, ethylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[1—(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové,
    -185-
    ·· • ·· • • ···· 9 9 99 9 99 9 9 • • • • • « • 9 * ♦ • • 9 • • 9 ··· >· · ♦ ·· 9999
    methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl) fenylj-lH-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, methylester kyseliny 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjbutanové,
    N-(fenylmethoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    N,N-dimethyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-isopropyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyj-l-pyrrolidin-l-ylhexan-l-on, methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoJ-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljaminoj-1-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljaminoj-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-(acetyloxy)-1-(4-methylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, methylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové,
    -186• · • to to··· ·· ·· • · · · · · · tototo · · · ···· ··· · • · · ··· • ú · ·· ···· kyselina 6-[[4-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[7-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
  12. 12. Sloučeniny:
    methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-bromfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanová, isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, • ·
    -187kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)~ -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 4-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]butanové, methylester kyseliny 5-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljamino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4- (trifluormethyl) fenyl) sulfonyl]amino]-l- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlorfenyl) sulfonyljmethylamino]-1-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, ·· ··
    -188• ·· · methylester kyseliny 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6—[[1— (indan-5-yl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxy]hexanová, methylester kyseliny 6—[[1—(3-fluorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-ylJoxyJhexanové,
    N- (cyklopropylmethoxy) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-isobutoxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N- (cyklopropylmethoxy) -6-[2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -1H-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-isobutoxy-6-[2-fenyl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N- (2-methoxyethyl) -6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N- (3-methoxypropyl) —6—[ {1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-isobutyl-6-[(l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]-l-morfolin-l-ylhexan-l-on,
    N,N-di- (2-methoxyethyl) — 6—[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid, ·· ·· • · • · · ·
    N-isopentyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N- (pyridin-2-yl) -6-[(l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N- (pyridin-3-yl) -6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxyjhexanamid,
    N-isopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanamid,
    N,N-dimethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid,
    N, N-diethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanamid,
    N-isobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxy]hexanamid,
    N-cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanamid,
    N-cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanamid,
    N-terc-butyl-6-[[l- (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid, (R) -6-[[l- (3, 4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyj-1-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-ylhexan-l-on,
    N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid,
    N- (2-pyridin-2-ylethyl) -6-[[l- (3,4-dimethylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxyjhexanamid, • · · ·
    -190-
    N-(3-methoxypropyl)—6—[[1—(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanamid, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-thienyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyl)-l-(4-methylfenyl)~ -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l- (4-methylfenyl) -2-(5-methyl-2-thienyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-methyl-2-thienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
  13. 13. Použití sloučeniny podle nároku 1-12 pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí, které jsou spojeny s aktivací mikroglií.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle nároku
    1 - 12 a jeden nebo několik nosičů.
    -1914 · • · • · · · · · ··
  15. 15. Použití benzimidazolu obecného vzorce II
    R3
    R2 di) kde
    R1 je monocyklická nebo bicyklická C6-i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4', skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou
    C (NR4) NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC (NOR4) R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4', skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4', skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4) , skupinou XNR4SO2R4', skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol• ·
    -192• fe ·· • · · fe « • · • · fefe · · · ·
    -1-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R2 je monocyklická nebo bicyklická C6-io~arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4’, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou
    C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC (NOR4) R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4), skupinou XNR4SO2R4', skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-1-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    -193····
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC (NO (COR4) ) R4, skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4 , skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4) (SO2R4), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-1-ylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou Ci_4-perfluoralkylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, C2-6~alkenylová skupina, C2_6-alkinylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3-7-cykloalkyl) , Ci_3-alkyl-C6-io-arylová skupina, Ci-3-alkylsubstituovaná 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6-io_arylová skupina nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž C6_i0-arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu
    CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést
    -194anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
    R5 a R5' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, Ci-6-alkylová skupina, C2_6-alkenylová skupina nebo C2_6-alkinylová skupina, přičemž atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu NH, skupinu
    N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
    C3_7-cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
    C6-io-arylová skupina nebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkinylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylová skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2/ skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze
    -195souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci-4-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-C0_2-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
    A je Ci_io-alkandiylová skupina, C2-10-alkendiylová skupina,
    C2-io-alkindiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl) , skupina (Co-5_alkandiylarylen-Co-5-alkandiyl) , skupina (Co-5-alkandiyl-heteroarylen-Co-5-alkandiyl), přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina, skupina N02, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány
    Ci-3-alkýlovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atomu =0,
    4 *
    -19644 4 4 skupiny NH2, skupiny NR4R4, skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
    B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5, skupina C (NO (COR5) ) R5 , skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5’, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO (OR5) (OR5 ) , skupina PO (OH) (NHR5), skupina PO (NHR5) (NHR5) , nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4) (SO2R4 ) nebo skupina NHSO2R4,
    X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
    Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 nebo skupina NSO2R4, pro přípravu léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi nemocí, spojených s aktivací mikroglií.
  16. 16. Použití podle nároku 15, přičemž v obecném vzorci II
    R1 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu,
    197♦« ·*♦» skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4', skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  17. 17. Použití dle nároku 15 nebo 16, přičemž v obecném vzorci II
    R2 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5-10členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4) , skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, nebo skupinou R4,
    -198• to • · to to • ♦· · • · · • · · • toto • to «··· přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  18. 18. Použití podle jednoho z nároků 15 - 17, přičemž v obecném vzorci II
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě jsou:
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina
    XC(NOR4)R4', skupina XC (NO (COR4)) R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4', skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN (SO2R4) (SO2R4), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  19. 19. Použití podle jednoho z nároků 15 - 18, přičemž v obecném vzorci II
    R4 a R4' nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2Fs,
    Ci_4-alkylová skupina, C2_4-alkenylová skupina, C2_4-alkinylová skupina, C3_6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci-3-alkyl-C3_6-cykloalkyl) , Ci-3-alkylarylová skupina, Ci_3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina nebo 5-6členná heteroarylová skupina s 1-2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, »· ·#··
    -199• 4 4 · · ·
    4 4 4 · *
    4 4 4 4 · * • · 4 4 4 ·· 4 4· 44·· přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2Fs, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci-3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
  20. 20. Použití podle jednoho z nároků 15 - 19, přičemž v obecném vzorci II
    R5 a R5’ nezávisle na sobě jsou Ci-6-alkylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl nebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl, skupina C3-7-cykloalkyl-Co-3-alkyl, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž zmíněná Ci-6-alkylová část může být substituována jednou ze zmíněných cykloalkylových skupin nebo také jedním z 5-6členných heteroaromátů s 1-2 heteroatomy zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkyiové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávájícího ze skupiny CF3, skupiny
    OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, a výše jmenované heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma
    9« »4*·
    -200- ;
    ··· 4 substituenty ze souboru sestávajícího z atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, a skupiny OC2H5, nebo R5 a R5' spolu s atomem dusíku tvoří 5-7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci-4-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-C0-2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
    • 4 4 »44 ••44 4» 4*44 fluoru, atomu skupiny OCH3
  21. 21. Použití podle jednoho z nároků 15 - 20, přičemž v obecném vzorci II
    A je Ci-10-alkandiylová skupina, C2-10-alkendiylová skupina,
    C2_io-alkindiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl) nebo skupina (Co-5-alkandiyl-heteroarylen-Co-5-alkandiyl) , přičemž případně přítomná heteroarylová skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CH3, skupina C2Hs, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2Hs, skupina CF3 a skupina C2Fs, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány
    Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, přičemž v alifatickém řetězci jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl, skupinu N-Ci-3-alkanoyl, nebo skupinu NSO2Ci_3-alkyl, a alkylové nebo cykloalkylové části mohou být substituovány až dvěma atomy fluoru nebo jedním ze substituentů ze souboru
    -201·« tototo· • · ·· · • to • to totototo sestávajícího ze skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny O-Ci-3-alkanoyl, atomu =0, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny N (Cx-3-alkyl) 2, skupiny NHCi-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl), skupiny NHCOOC1-3-alkyl, skupiny NHCONHCi-s-alkyl, skupiny NHSO2Cx-3-alkyl, skupiny SH a skupiny SCx-3-alkyl.
  22. 22. Použití podle jednoho z nároků 15 - 21, přičemž v obecném vzorci II
    B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina C0NH2, skupina CONHR5, skupina C0NR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A.
  23. 23. Použití podle jednoho z nároků 15 - 22, přičemž v obecném vzorci II
    X je vazba nebo skupina CH2.
  24. 24. Použití podle jednoho z nároků 15 - 23, přičemž v obecném vzorci II
    Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 nebo skupina NSO2R4.
CZ20022420A 2000-01-14 2001-01-12 Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv CZ303726B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022420A3 true CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
CZ303726B6 CZ303726B6 (cs) 2013-04-10

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022420A CZ303726B6 (cs) 2000-01-14 2001-01-12 Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (cs)
JP (1) JP2003523961A (cs)
KR (1) KR100703908B1 (cs)
CN (1) CN1301975C (cs)
AT (1) ATE520669T1 (cs)
AU (1) AU782993B2 (cs)
BG (1) BG65858B1 (cs)
BR (1) BR0107628A (cs)
CA (1) CA2396227C (cs)
CY (1) CY1112962T1 (cs)
CZ (1) CZ303726B6 (cs)
DK (1) DK1246808T3 (cs)
EA (1) EA006302B1 (cs)
EE (1) EE05515B1 (cs)
ES (1) ES2372026T3 (cs)
HR (1) HRP20020664B1 (cs)
HU (1) HU228366B1 (cs)
IL (2) IL150150A0 (cs)
ME (1) MEP13308A (cs)
MX (1) MXPA02005742A (cs)
NO (1) NO326408B1 (cs)
NZ (1) NZ519326A (cs)
PL (1) PL209573B1 (cs)
PT (1) PT1246808E (cs)
RS (1) RS51860B (cs)
SI (1) SI1246808T1 (cs)
SK (1) SK287527B6 (cs)
TW (1) TWI287005B (cs)
UA (1) UA75589C2 (cs)
WO (1) WO2001051473A1 (cs)
ZA (1) ZA200206470B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF ALDOSTERONE SYNTHASE
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
JP6200903B2 (ja) * 2012-02-17 2017-09-20 キネタ フォー エルエルシー アレナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス薬
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
HUE051771T2 (hu) * 2015-12-15 2021-03-29 Univ Leland Stanford Junior Módszer a korral összefüggõ kognitív zavar és ideggyulladás megelõzésére és/vagy kezelésére
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200B1 (en) * 1991-06-24 1998-02-18 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
IL113472A0 (en) * 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6025379A (en) * 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
BR0107628A (pt) 2002-10-08
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
EE200200390A (et) 2003-10-15
AU4233201A (en) 2001-07-24
RS51860B (sr) 2012-02-29
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
IL150150A0 (en) 2002-12-01
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
YU45702A (sh) 2005-03-15
UA75589C2 (en) 2006-05-15
NO326408B1 (no) 2008-12-01
CN1395568A (zh) 2003-02-05
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
CA2396227C (en) 2012-03-20
BG106821A (bg) 2003-01-31
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
PT1246808E (pt) 2011-11-30
HU228366B1 (en) 2013-03-28
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
NO20023362L (no) 2002-09-13
CN1301975C (zh) 2007-02-28
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
NZ519326A (en) 2005-02-25
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
EE05515B1 (et) 2012-02-15
TWI287005B (en) 2007-09-21
AU782993B2 (en) 2005-09-15
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
IL150150A (en) 2014-03-31
PL356091A1 (en) 2004-06-14
ZA200206470B (en) 2004-04-28
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
MEP13308A (en) 2010-10-10
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
ES2372026T3 (es) 2012-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CZ20022420A3 (cs) 1,2-Diarylbenzimidazoly a jejich farmaceutické pouľití
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
US20090042929A1 (en) 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors
US20040181062A1 (en) Benzimidazole cyclooxygenase-2 inhibitor
CZ20032155A3 (cs) Acylované indanylaminy a jejich použití jako léčiv
CZ2002807A3 (cs) Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP2012532914A (ja) テトラゾール誘導体
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
JP2004530731A (ja) １−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、医薬製剤の製造のためへのそれらの使用、及びそれらの誘導体を含む医薬製剤
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
KR102132744B1 (ko) 당뇨병 치료에 유용한 이미다조피리딘 유도체들
US20100120789A1 (en) Compound
RU2325384C2 (ru) 1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150112