[go: up one dir, main page]

SK10002002A3 - 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie - Google Patents

1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10002002A3
SK10002002A3 SK1000-2002A SK10002002A SK10002002A3 SK 10002002 A3 SK10002002 A3 SK 10002002A3 SK 10002002 A SK10002002 A SK 10002002A SK 10002002 A3 SK10002002 A3 SK 10002002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
benzimidazol
oxy
phenyl
hexanoic acid
Prior art date
Application number
SK1000-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287527B6 (sk
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK10002002A3 publication Critical patent/SK10002002A3/sk
Publication of SK287527B6 publication Critical patent/SK287527B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález sa týka nových benzimidazolových derivátov a použitia benzimidazolových derivátov . na prípravu liečiv na terapiu a profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií.
Doterajší stav techniky
Takmer všetky degeneratívne ochorenia centrálnej nervovej sústavy sú- spojené s chronickým zápalom. Ústredným krokom zápalového pochodu je aktivácia mononukleárnych fagocytárnych buniek, mikroglií. Dochádza k nej napríklad pri Alzheimerovej chorobe prostredníctvom senilných plakov, pri Kreuzfeldovej-Jacobovej chorobe prostredníctvom priónového proteínu a pri ischemickom záchvate prostredníctvom odumretých buniek. Mikroglie môžu zostať v aktivovanom stave dlhšiu dobu, počas ktorej produkujú a sekretujú rôzne zápalové faktory, napríklad reaktívne kyslíkaté alebo dusíkaté medziprodukty, proteázy, cytokíny, komplementárne faktory a neurotoxíny, a tieto zase spôsobujú neuronálnu dysfunkciu a degeneráciu.
Pre možnú terapiu nervových zápalov sú doteraz opísané nesteroidné protizápalové látky (COX II-inhibítory) (McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman,' S.R'., Bérry, D.L.', McGeer, · P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F.: Neurology 43, 1609-1611 (1993); Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A.: Neurology 45, 1441-1445 (1995); Breitner, J.C.S., Gau, B.A., Welsh, K.A., Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M. J., Anthony, J.C.: Neurology 44, 227-232 (1994); The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), modulátory cytokinu (McGeer, P.L., McGeer, E.G.,: Brain Research Rev. 21, 195-218 (1995), McGeer, E. G'. , McGeer, P.L.: CNS Drugs 7,, 214-228 (1997); Barone, F.C. a Feuerstein, G.Z.: J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999)) a inhibítory komplementárnych kaskád (Chen, S., Frederickson, R.C.A. a Brunden, K.R.: Neurobiol.· Aging (1996); McGeer, E.G., McGeer, P.L.: Drugs 55, 739-746 (1998)). Tieto látky inhibujú syntézu alebo účinok jednotlivých zápalových faktorov. Je však.potrebné, aby boli k dispozícii zlúčeniny, ktoré by inhibovali skoršie šťádiá zápalového procesu, čím by sa zabránilo vzniku alebo účinku mnohých zápalových faktorov.
Podstata vynálezu
Tento problém sa vyriešil prípravou benzimidazolových derivátov všeobecného vzorca I, ich tautomérnych alebo izomérnych foriem alebo solí
kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6-i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C (NR4) NHR4 , skupinou C (NR4) NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou
XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOCH, skupinou XCOOR4, skupinou
XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou
XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2/ skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, ' skupinou XN (SO2R4) SO2R4 , ' skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R\ pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická CS-i0-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byt nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou
XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4)) R4, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou
XCONHR4, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHOH, skupinou
XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou
XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4 , tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-di-hydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm j ódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(N0R4)R4, skupina
XC (NO(COR4) ) R4', , _ ; , .
skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4 , skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4', skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN (SO2R4) (SO2R4’) , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina, alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú Ci-4-perfluóralkylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, C2-s-alkenylová skupina, C2_s-alkinylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, (Ci-3-alkyl)-C3-7-cykloalkylová skupina, Ci-3-alkyl-C6.10-arylová skupina, Ci-3-alkylsubstituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, Cg-xo-arylová skupina .alebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylová skupiny môžu byť substituované s jedným alebo s dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5/ skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2ľ5, alebo' tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom 'alebo 1 i
7-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované s Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci-g-al kýlová skupina, C2-6-alkenylová skupina alebo C2_6-alkinylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže byť1 zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu NH , skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu
N-Ci-3-alkanoyl,
C3-7_cykloalkyl-C0-3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy . dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
C6-io_arylová alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atpmu dusíka, síry a kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované s jednou zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín,
OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-al kanoyl, pričom všetky vyššie menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny skupiny NH2, skupiny NH-Ci <-alkyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny
N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl) , skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všetky vyššie menované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny OC2Hs, skupiny CF3 a skupiny C2F3, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diylbj.soxyskupinu, · . ‘ , .
alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci-4-alkylovou skupinou, C1-4-alkoxy-Co-2_alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je Ci-10-alkándiylová skupina, C2-io-alkéndiylová skupina,
C2_1o-alkíndiylová skupina, (Co-5-alkándiyl-C3-7-cykloalkándiyl-Co-5- alkándiylová skupina) pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma- členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom vo vyššie menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zo súboru pozostávajúceho z atómu =0, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, 'skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, a skupiny
N(Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl) ,
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina
SO2NR5R5',' skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO (OR5) (OR5) , skupina PO(OH) (NHR5) , skupina PO(NHR3) (NHR5), alebo terrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo celé zoskupenie Y-A-B je skupina N (SO2R4) (SO2R4 ) alebo skupina NHSO2R4, 1 ,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH (CH3) , skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH (CH3) ,
Y je atóm kyslíka, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za predpokladu že v prípade ak Y znamená skupinu NH, skupinu NR4,, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a
a) substituent R2 obsahuje dusíkatý nasýtený heterocyklus, tento heterocyklus nie je na imínovom atóme dusíka substituovaný atómom vodíka, metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou alebo izopropylovou skupinou, alebo
b) v skupine XNHR4 alebo XNR4R4, prípadne prítomné v substituente R2, neznamená R4 a/alebo R4 Ci-4-alkylovú skupinu, že súčasne,B nie je skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 alebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle od seba C5-6-heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, ak tieto sú nezávisle nesubstituované, jedenkrát substituované Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-4-perf luóralkylovou skupinou, skupinou O-Ci-5-alkyl, skupinou O-Ci-4-perf luóralkyl, skupinou COOH, skupinou
COO-Ci-6-alkyl, skupinou CO-Ci-6~alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou N02, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 alebo jedným alebo dvoma atómami halogénu zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, a pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:
metylester kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octovej, metylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej, etylester kyseliny 4- [ (1,2-dí f enyl-lH-benzim'idazol-6-yl) oxy] -butánovej, metylester kyseliny 5-[[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidaζοΐ-β-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[[1-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[1-[4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]fe9 nyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej , metylester kyseliny 5-[[1-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[[1-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5/[[1-[3-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]fenyl ]-2-fenyl-IH-benzimidazol-6-y1]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidäzol-6-yl]oxy]pentánovej.
Fyziologicky prijatelné soli sa môžu tvoriť s anorganickými i organickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina šťavelová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfonová alebo kyselina metánsulfónová.
Pre prípravu solí kyslých skupín sú vhodné anorganické i organické bázy, ktoré tvoria fyziologicky prijatelné soli, ako sú napríklad alkalické hydroxidy ako hydroxid sodný alebo draselný, hydroxidy kovov alkalických 'zemín ako hydroxid vápenatý·, amoniak, amíny ako etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metylglukamín alebo tris(hydroxymetyl)metylamín.
Pod pojmom „arylová skupina sa rozumie najmä prípadne substituovaná fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indánová skupina alebo fluorenylová skupina.
Heteroarylová skupina pozostáva z 5 - 10 atómov základného skeletu a môže obsahovať 1-4 heteroatómy. Heteroatómy sú atóm kyslíka (O) , atóm dusíka (N) a atóm síry (S) . Príklady monocykiických heteroarylových skupín sú pyrolylová skupina, tienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazínylová skupina. Príklady bicyklických heteroarylových skupín sú tienoimidazolylová skupina, indolvlová skupina, izoindolylová skupina, benzotiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, benzimidazolylová skupina, indazolylová 'skupina, imidazopyridinylová skupina, purinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazoiinylová skupina, chinaxolinylová skupina, cinolinylová skupina, naftyridinylová skupina a pteridinylová skupina. Ak sú arylové skupiny alebo heteroarylové skupiny časťou substituenta R1, prebieha väzba k atómu dusíka v benzimidazole cez atóm uhlíka.
Alkylové ^skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Príkladom sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, seAr-pen'tylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, sek-hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, alebo nonylová skupina.
Ako perfluórované alkylové skupiny sú výhodné skupina CF3 a skupina C2F5 a ako alkanoylové skupiny sú výhodne formylová skupina, acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Alkenylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Ako príklady sa môžu vymenovať nasledujúce: vinylová skupina, 2-propenylová skupina, lgpropenylová skupina, 2-butenylová 'skupina, 1-butenylová skupina, 1-metyl-l-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina alebo 3-metyl-2-prcpenylová skupina.
Alkinylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Ako príklady sa môže vymenovať etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 1-butinylová skupina alebo 2-butinylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami sa rozumie cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina.
Nasýtený heterocyklusrespektíve cykloalkylová skupina s jedným alebo niekoľkými heteroatómami, môže byť napríklad piperidín, pyrolidín, tetrahydrofurán, morfolín, piperazín, hexahydroazepín alebo 2,6-dimetylmorfolín, N-fenylpiperazín, metoxymetylpyrolidín, pričom spojenie s atómom uhlíka, susediacim s kruhom, sa môže uskutočniť cez prípadne prítomné atómy dusíka v kruhu.
Príkladmi alkánov, alkénov a alkínov pre A môžu byť nasledujúce skupiny:
nerozvetvená alebo rozvetvená alkylénová skupina, ktorá obsahuje 1-8 atómov uhlíka ako je metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina, butylénová skupina, pentylénová skupina atď., 1-metyletylénová skupina, 1-etyletylénová skupina, 1-metylpropylénová skupina, 2-metyipropyiénová skupina, 1-metylbutylénová skupina, 2-metylbutyiénová skupina, 1-etylbutylénová skupina, 2-etylbutylénová skupina, 1-metylpentylénová skupina, 2-metylpentylénová skupina, 1 3-metylpentylénová skupina atď.
Nerozvetvené alebo rozvetvené alkenylénové a alkinylénové skupiny, ktoré obsahujú 2-8 atómov uhlíka, sú alkenylénové skupiny resp. alkinylénové skupiny s dvojitými a trojitými väzbami vo všetkých možných polohách, práve tak ako s metylovými alebo etylovými substituentami vo všetkých možných polohách. V týchto skupinách s,a môže jeden alebo dva atómy, uhlíka nahradiť atómom kyslíka, skupinou NH, skupinou ;N-Ci_3-alkyl alebo skupinou N-Ci-3-alkanoyl, pričom zamenená skupina je oddelená najmenej dvoma atómami uhlíka od Y.
Ak sú dva zvyšky v orto-polohe, môžu tvoriť so susedným aromátom spoločný kruh. Zlúčeniny, v ktorých sa na olefinické alebo acetylenické násobné väzby viažu atómy dusíka, kyslíka alebo síry, alebo v ktorých sa na rovnaký alifatický atóm uhlíka viaže niekoľko atómov dusíka, kyslíka, síry alebo halogénu, alebo v ktorých sa atómy dusíka, kyslíka alebo síry spolu bezprostredne viažu, sú vylúčené, ak' sa tieto spojenia explicitne nedefinujú napríklad vo funkčných skupinách alebo heteroaromátoch, vymenovaných v nárokoch.
Výhodné sú benzimidazoly, kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická Cs-12-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylcvá alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou
XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou
XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4,
XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou N02, skupinou XNHR\ skupinou XNR4R4 , alebo skupinou
R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v ortc-colohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándivicisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Výhodné sú rovnako benzimidazoly, v ktorých
R2 je monocyklická alebo bicyklická C5_io-aryiová skupina alebo mono- alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu,
skupinou XOCONHR4, XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCOOR4, skupinou
skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC (NOR4) R4',
skupinou XC (NO (COR4) ) R4',
skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH- ;, skupinou
XCONHR4, skupinou XCONR4R4', XCOMHOH, skupinou XCONHOR4,
skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou
SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou ,XNR4R4 , skupinou
XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4 , skupinou XNR4SO2R4, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Práve tak sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodika, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina, XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina
XC (NO (COR4) ) R4', skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina 5O2NHR’, skupina SO2NR4R4 , skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4 , skupina XN (SO2R4) SO2R4 , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, .propán-1·, 3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Rovnako sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, Ci-4-alkylová skupina, C2-4_alkenylová skupina, C2-4-alkinylová skupina, C3-6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci-3-alkyl-C3-s-cykloalkyl), fenylová skupina. alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom fenylová skupina a heteroarylová skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom cykloalkylovom kruhu jedným alebo dvoma členmi kruhu môže(môžu) byť atóm(y) dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou . alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou.
Práve tak sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci-g-alkylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameneniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
C3-T-cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť ·jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným, alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo C1_3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Ci-6~alkylová časť môže byť substituovaná jedným z vyššie uvedených cykloalkylov alebo 5-6-členným heteroaromátom s 1-2 heteroatómami, zvolenými zo súboru atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom všetky vyššie menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvomasubstituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-C-_-3-alkyl, a vyššie menovanej heteroarylovej skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocvklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci_4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-C0-2-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
Výhodné sú tiež benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
A je Ci-10-alkándiylová skupina, C2-io-alkéndiylová skupina, C2-ic-alkíndiylová· skupina, skupina (Co-5-alkándiyl-C3-7~cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl) , pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkýlovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom vo vyššie menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameneniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl.
Práve tak sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
B je skupina COOH, skupina COOR3, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, alebo tetrazolylová skupina, z nich každá sa vždy viaže na atóm uhlika v skupine A.
Výhodné sú najmä zlúčeniny, v ktorých B je skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, alebo skupina CONR5R5 .
Výhodné sú tiež benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
X je väzba alebo metylénová skupina.
Výhodné sú rovnako benzimidazoly všeobecného vzorca I, kde
Y je atóm kyslíka.
Výhodne najmä, R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú fenylovú alebo 5-6-člennú heteroarylovú skupinu s 1-2 heteroatómami ako je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, kyanoskupinou, Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxylovou skupinou, metylédioxyskupinou, Ci-4-alkyltioskupinou, skupinou N02, skupinou CF3, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-3-alkyl) , alebo skupinou N (Ci-3-alkyl) 2.
Obzvlášť výhodné významy pre R3 sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina OH, Ci-4-alkóxylová skupina, Cí-4-aikylová skupina, skupina N02, skupina NH2, skupina NH-Ci_4-alkanoyl, skupina NH-SO2-benzyl alebo skupina NH-SO2-fenyl, pričom fenylový zvyšok môže byť substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxylovou skupinou, skupinou CF3, alebo acetylaminoskupinou.
Výhodné sú najmä nasledujúce benzimidazoly:
izopropylester kyseliny [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl}oxyj octovej, metylester kyseliny 3- [ (.1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy] propánovej, metylester kyseliny 2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazoi-6-yl)oxy]propánovej, izopropylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej, izopropylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej,
6-[(1,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-y1)oxy]hexánamid,
N-metoxy-6-[(1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-(fenylmetoxy)-6-[(1,2-difenyl-IH-benzimidazol·-6-y1)oxy]hexánamid,
N-hydroxy-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yľ; oxy]hexánamid, metylester kyseliny 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl] oxy] hexánove j metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmétyl)fenyl]lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmétyl)fenyl]ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6- [[1-(3-kyanofenyl)-2-feny1-lH-benzimíd-azol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[1-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ f 1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6- [ [ 1- (3-chlórfenyl) - 2-fenyl-lH-be.ozimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, ‘ 1 izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol·- 6-y 1] oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6—[[1—(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [[1-(3, 5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny -6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimídazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimida zol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimida zol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-[3,4'-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyllH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , kyselina 6-[[1-[3,4- (metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , kyselina 6-[[2-fenyl-1-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl) lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[ [1-[4-(Λ7,W-dimetylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , kyselina 6-[[1-[4-(Ν,Ν-dimetylaminp)fenyl]-2-fenyl-lH-benz-imi dazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl] -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidaζοΐ-δ-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [ 1-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-iH-benzimidazol-6—y1)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol —6—yl)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-brómfenyl)sulfonyl]amino]1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1.2- difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[5-[ [ (4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1.2- difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)sulfonyl ] amino] -lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)sulfo nyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl] amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6- [ [ 1,2-dif enyl-5 - [ [ [ (4-tri f luórmetyl.) fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[5-[ [ [4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl] amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis(3-chlórfenyl)sulfonyl]-amino] -1, 2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)-ami no]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octovéj, metylester kyseliny 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej, etylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol -6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenylΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyi)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [,[2-fenyl-l- [4- (tiometyl) fenyl] -lH-benzI l ’ imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej,
N-(fenylmetoxy)-6-[[2-fényl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N,W-dimetyl-6-[ (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
W-izopropyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-pyrolidin-l-ylhexan-l-ón, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1-(4-metylfenyl·)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-feny1-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-(acetyloxy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol -6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[7-metyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyllH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[2-feny1-1-(3-pyridyl)-IH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-IH-benzimidazol— 6—yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [2-(4-fluórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[2-(4-metoxyfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxý]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [2-(4-brómfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [ [2-[4-(trifluórmetyl·)fenyl]-1-fenyllH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimida zol-6-y1]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyi)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[ [5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6 [ [5-[ [ (4-chlórfenyl),sulfonyl] amino]-1-,
-(3, 4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] hexánovej, metylester kyseliny 4-[ [5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]24
-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl ]oxy]butánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl ]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[ [5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]1,2-difeny1-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]pentánovej , metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-1- (4-metoxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [ [5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metylamino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [ 1-(indan-5-yl)-2-f enyl-i.H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]he xánová, metylester kyseliny 6-[[ 1-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridyl)-IH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej,
AZ- (cyklopropylmetoxy) -6- [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexánamid,
N-izobutoxy-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
W-(cyklopropylmetoxy)-6-[2-fenyl-1-(3,4,5-trimeroxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
AZ-izobutoxy-6- [2-fenyl-l- (3,4, 5-trimetoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N- (2-metoxyethyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]he25 xánamid,
N-(3-metoxypropyl)-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexán-amid,
N-ízobutyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, .6- [ (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1) oxy] -1-morfolin-l-yl-hexan-1-ón,
W,N-di-(2-metoxyetyl)-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazo1-6-yl)oxy]hexánamid,
W-izopentyl-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-(pyrid-2-yl)-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-(pyrid-3-yl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy] hexánamid,
N-izopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N,N-dimetyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazo1-6-yl]oxy]hexánamid,
N,N-dietyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
W-izobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol·-6-yl]oxy]hexánamid,· ' '
AJ-cyklopropyl-6- [ [1- (3,4-dimetylfenyl) -2-ŕenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
AJ-cyklobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
JV-terc-butyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, (í?) -β- [ [1-(3,4-dimetylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] 1-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l-ylhexan—1-ón,
N- (3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánamid,
N-(2-pyrid-2-yl-etyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-(3-metoxypropyl)-6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptánamid, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylŕenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylŕenyl) -2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylŕenyl)-2-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyi)-1-(4-metylfenyl)-IH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylŕenyl)-2-(2-ŕuryl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylŕenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidažol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metyifenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[[1-(4-metylŕenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
Benzimidazolové deriváty podía vynálezu potláčajú aktiváciu mikroglií, a preto sa môžu použiť na prípravu liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené s mikrogliami.. Mikrogliami sa tu rozumejú mozgové makrofágy.
Tento účinok je prekvapujúci, pretože doteraz bolo opísané použitie benzimidazolových derivátov iba na liečbu trombóz a artériosklerózy (EP 0531883, WO 95/07263, EP 0104727, i
WO 97/12613), cystitídy (WO 97/33873) a ochorení, spojených s β-amyloidným peptidom (US 5,552,426) a so zosilnenou aktiváciou Ca-kanálov (EP 520200); účinok na mikroglie nebol doteraz známy.
Vynález sa týka tiež použitia benzimidazolu všeobecného vzorca II
kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C5-i2-arylová skupina alebo mono- alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylovú skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou .C(NH)NH2, .skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NK2, skupinou C (NR4) NHR4’, skupinou C (NR4) NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCORp skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4) ) R4 , skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH?, skupinou XCONR4R“ , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NRR4 , skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou
XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2, 5-dioxo-pyrol-1-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4,
I pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6-io-arylová skupina alebo mono- alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná árylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4 , skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovu skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodika, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC (NO (COR4) ) R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4 , skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina NO2, skupina XNH?, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4 , skupina XN(SO2R4) (SO2R4 ) , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina, alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú Ci-a-perf luóralkylová skupina, Ci-g-alkylová skupina, C2_6-alkenylová skupina, C2-6-alkinylová skupina, C3-7-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3-7-cykloalkyl) , Ci-3-alkyl-C6-i0-arylová skupina, Ci-3-alkylsubstituovaná 5-Í0-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C6-io-arylová skupina alebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom Cg-io-arylové a heteroarylová skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť änelovanú metándiylbisoxysku30 pinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu· môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, Ch-s-alkylová skupina, C2-6_alkenylová skupina alebo C2-6-alkinylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka môže byť zamenený za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
C3---cykloalkyl-Co-3_alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-al kanoylovou skupinou,
Cô-io-arylová alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jednou zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín, pričom všetky v predchádzajúcej časti menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyi, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl) , skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všetky v predchádzajúcej časti menované arylové a heteroarylové skupiny. môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný' Ci-4-alkylovou skupinou, C1.4-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je Ci-10-alkándiylová skupina, C2-io_alkéndiylová skupina, C2-io_alkíndiylová skupina, skupina (Co-s-alkándiyl-C3-7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl) , skupina (Co-5-alkándiylarylén-Co-5-alkándiyl), skupina (Co-5-alkándiyl-heteroarylén-C0-5-alkándiyl) , pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, skupina N02, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom v alifatických reťazcoch, menovaných v predchádzajúcom texte, jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu NR4, skupinuNCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4 , skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(N0H)R5, skupina
C (NOR5) R5, skupina C (NO (COR5) ) R5 , skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5 , skupina PO3H, skupina PO(OH) (OR3), skupina PO(OR5) (OR5), skupina PO(OH) (NHR5), skupina PO (NHR5) (NHR5 ) , alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich sa viaže na atóm uhlíka skupiny A, alebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4) (SO2R4 ) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina ΟΗ(ΟΗ3), skupina (CH2)3, skupina ΟΗ(ΟΗ2ΟΗ3), skupina ΟΗ(ΟΗ3)ΟΗ2, skupina ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3),
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina
SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4, na prípravu liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ochorení, spojených s aktiváciou mikroglíí.
Všeobecný vzorec II zahŕňa okrem nových zlúčenín všeobecného vzorca I aj známe zlúčeniny (EP 0 531 883, DE 4330959). Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca II potláčajú aktiváciu mikroglií. Tento účinok je, aj pre už známe zlúčeniny, nový.
Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde • '1 1 · , 1
R1 je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou
XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4', skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Práve tak je výhodné použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
R2 je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo mono cyklická alebo bicyklická. 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R4 , skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNKCONHR4, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu’
34··-·· alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Výhodné je tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC (NO (COR4) ) R4', skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHS02R4, skupina XNR4S02R4 , skupina
XN(SO2R4) (SO2R4 skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina
XNHCONHR4 alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1, 3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, Ci-4-alkylová skupina, C2-4-alkenylová skupina, C2_4-alkinylová skupina, C3-6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci-3-alkyl-C3-6-cy1 ' I ‘ kloalkyi) , 1 Ci-3-alkylarylová skupina, Ci_3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cyklo35 alkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci-g-alkylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl, skupina C3_7-cykloalkyl-Co-3-alkyl, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným 'alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Ci-g-alkylová časť môže byť substituovaná jednou zo spomínaných cykloalkylových skupín alebo tiež jedným z 5-6-členných heteroaromátov s 1-2 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorý pozostáva z atómu dusíka, síry alebo kyslíka,.
pričom všetky v predchádzajúcom texte menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo skupiny, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-C>3-alkyl, a v predchádzajúcom texte menované heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H=, skupiny OCH3 a skupiny OC2H5, alebo R5 a R5’ spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-ôlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-C0-2-alkylovou skupinou, Cú-q-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
Rovnako výhodné je.použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
A je Ci-io_aikándiylová skupina, C2-io_alkéndiylová skupina, C2-io~alkíndiylová skupina, skupina (Co-5-alkándiyl-C3-7-cykloalkándiyl-Co_5-alkándiyl) alebo skupina (Co-5-alkándiyl-heteroarylén-Co-s-alkándiyl) , pričom prípadne prítomná heteroarylová skupina mcže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH3, skupina C2H5, skupina N02, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina c2f5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom v alifatickom reťazci jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Cx-3-alkyl, skupinu N-Ci-3-alkanoyl, alebo skupinu NSO2Ci-3-alkyl, a alkylové alebo cykloalkylové časti môžu byť substituované až dvoma atómami fluóru alebo jedným zo substituentov zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny OH, skupiny Ο-Οχ-3-alkyl, skupiny O-Ci-3-alkanoyl, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny 1 N (Ci-3-alkyl·) 2, S'kupiny , NHCi-3-alkartoyl, . skupiny
N (Ci-3-alkyl) (Οχ-3-alkanoyl) , skupiny NHCOOCi-3-alkyl, skupiny NHCONHCi-3-alkyl, skupiny NHSO2Ci-3-alkyl, skupiny SH a skupiny SCi-3-aikyl.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina
OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina
CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5’, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, alebo tetrazolylová skupina, pričom z nich každá sa viaže na atóm uhlíka skupiny A.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
X je väzba alebo skupina CH2.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca II, kde
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4.
V príklade 307 sa uvádza, ako sa môže merať inhibícia aktivácie mikroglií. Aktivácia mikroglií sa pritom môže dosiahnuť pomocou rôznych stimulátorov, ako je napríklad Αβ-peptid (β-amyloid; Araujo, D.M. a Cotman, C.M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)), priónový proteín, cytokíny, alebo pomocou bunkových fragmentov (Combs, C.K. a spol. J. Neurosci. 19, 928-939 (1999) ; Wood, P.L. Neuroinflammation:Mechanisms and Management, 1998, Humana Press). Tak napríklad zlúčenina z príkladu 49, izopropylester kyseliny 6[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, vykazuje inhibíciu IC50 = 0,75 μΜ.
Stimulácia Αβ-peptičom odpovedá patofyziologickej situácii pri Alzheimeŕovej chorobe. V tomto teste počas stimulácie ’Αβ-peptidcm vykazovali zlúčeniny podľa' vynálezu., inhibíciu aktivácie mikroglií. Potlačenie aktivácie mikroglií zlúčeninami podľa vynálezu vedie k silnému zníženiu produkcie a sekrécie cytokínov, napríklad ΙΙΙβ a TNFa (merané ELISA testom a analýzou expresie mRNA) a k zmenšenej sekrécii reaktívneho kyslík/dusíkového intermediátu. Súčasne sa tiež potláča viac zápalových faktorov.
In vivo účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa preukázala na modeli potkanov MCAO. Tento model simuluje stav mŕtvice.
Zlúčeniny podľa vynálezu znižujú aktiváciu mikroglií, ktorá nastáva pri akútnom poškodení zvieracieho mozgu.
Vynález sa týka tiež použitia zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca II na prípravu liečebného prostriedku na terapiu alebo profylaxiu ochorení, spojených s aktiváciou mikroglií. Príkladmi takýchto ochorení sú demencia spôsobená AIDS, amyotrofná laterálna skleróza, Creuzfeld-Jacobova choroba, Downov syndróm, demencia spôsobená difúznou inklúziou Lewyho teliesok v kôre mozgovej, Huntingtonova choroba, leukoencefalopatia, roztrúsená skleróza, Farkinsonova choroba, Pickova choroba, Alzheimerova choroba, mŕrvica, epilepsia temporálneho laloku a nádory.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú jednu alebo niekolko zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a jeden alebo niekolko nosičov. Farmaceutické prostriedky resp. formulácie podľa vynálezu sa pripravia obvyklým spôsobom s použitím obvyklých tuhých alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a obvyklých farmaceutických a technických prísad podľa požadovaného druhu aplikácie vo vhodnom dávkovaní. Výhodné sú preparáty, ktoré je možné aplikovať orálne, enterálne alebo parenterálne. Takéto aplikačné formy sú napríklad tablety, poťahované tablety, dražé, pilulky, tobolky,' prášok alebo depotná forma, ako sú čapíky. Zodpovedajúce tablety sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi prísadami, napríklad inertnými riedidlami ako je dextróza, cukor, sorbit, mannit, polyvinylpyrolidón, kypridlá ako je kukuričný škrob 1 , 1 , alebo algínová kyselina, spojivá, ako je škrob' alebo želatína, mazadlá ako je karboxypolymetylén, karboxymetylcelulóza, aoetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety sa tiež môžu skladať z niekoľkých vrstiev.
Podobne sa môžu pripraviť aj dražé. Jadrá, pripravené analogickým spôsobom ako tablety, sa potiahnu obvyklými poťahmi, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titánu, alebo cukor. Vnútro dražé sa pritom môže skladať aj z niekoľkých vrstiev, pričom sa môžu použiť prísady, už uvedené pre tablety. Tobolky, obsahujúce účinné látky, sa môžu napríklad pripraviť tak, že sa účinná látka zmieša s mliečnym cukrom alebo sorbitolom a želatínové tobolky sa naplnia zmesou.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť tiež vo vhodných roztokoch ako napríklad vo fyziologickom roztoku chloridu sodného, a to.ako infúzne alebo injekčné,roztoky.
Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné najmä olejové roztoky, ako napríklad roztoky v sézamovom oleji, ricínovom oleji a oleji z bavlníkových semien. Na zvýšenie rozpustnosti sa môžu pridať solubilizátory ako je napríklad benzylbenzoát alebo benzylalkohol.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné zabudovať do transdermálneho systému a tak ich aplikovať transdermálne.
Dávkovanie zlúčenín ’podľa vynálezu všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca II určí ošetrujúci lekár, a závisí okrem iného na podávanej zlúčenine, na spôsobe podania, na liečenom ochorení a na jeho intenzite. Denná dávka zlúčeniny nepresahuje 1000 mg, výhodne nie viac ako 100 mg, pričom je možné podať , ju v jednej dávke alebo vo 2 alebo niekoľkých rozdelených dávkach za deň.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako tautoméry, steroizoméry alebo geometrické izoméry. Vynález sa týka tiež všetkých možných izomérov ako sú E- a Z-izoméry, S- a R-enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi, vrátane tautomérnych zlúčenín1. '
Zmesi izomérov sa môžu rozdeliť na enantioméry alebo E/Z-izoméry obvyklými metódami ako napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo tvorbou solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť analogicky podľa známych postupov, ktoré sú opísané napríklad v spise EP 531 883. Ak príprava východiskových zlúčenín nie ,je opísaná, sú tieto východiskové zlúčeniny známe a komerčne dostupné, alebo sa pripravia analogicky podľa v opise vynálezu uvedených postupov. V nasledujúcej časti sa opisujú príklady prípravy niektorých predstupňov, medziproduktov a produktov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pri príprave zlúčenín podlá vynálezu sa použijú napríklad nasledujúce postupy:
Všeobecný predpis 1
Redukcia nitroskupín, hydrogenácia olefinických dvojitých väzieb a hydrogenolytické štiepenie benzyléterov
Redukovaná zlúčenina sa rozpustí v etylacetáte, tetrahydrofuráne, metanole alebo etanole alebo v zmesi rozpúšťadiel a hydrogenuje sa pri atmosférickom tlaku na 2 - 5 % (vzhladom na nitrozlúčeninu) paládia na uhlí (10 %) . Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odsaje, premyje etylacetátom, meranolom alebo etanolom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa spravidla použije bez čistenia ďalej.
Všeobecný predpis 2
Redukcia nitroskupín
9,2 g síranu železnatého sa rozpustí v 30 ml vody a pridá sa 9 ml roztoku amoniaku. K tomu sa po kvapkách pridá roztok 3,6 mmol nitrozlúčeniny v 100 ml etanolu a suspenzia sa intenzívne mieša 1 hodinu pri teplote 70 °C. Potom sa zmes nechá usadiť, pevná látka sa odfiltruje, filtrát sa takmer dosucha zahustí, pridá sa k nemu voda a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu. Získaná aminozlúčenina sa ďalej spracuje v surovom stave.
Všeobecný predpis 3
Cyklizáciá na benzimidazoly reakciou s ortoestermi mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu sa rozpustí v 25 ml etanolu. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridá 47 ml 0,8 M éterického roztoku chlorovodíka, zmes sa mieša 30 minút a potom sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 230 ml metanolu a pridá sa 6 ml trimetylortobenzoátu alebo odpovedajúce množstvo iného ortoesteru. Zmes sa zahrieva 2-8 hodín do varu pod spätným chladičom, po vychladnutí sa naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 4
Cyklizáciá na benzimidazoly s iminoester-hydrochloridmi
1,2 mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 1,5 mmol benzimidát-hydrochloridu a zmes sa mieša 15 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát s 1 N vodnou' kyselinou soľnou a jedenkrát' ‘ nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa cez fritu so silikagélom a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa kryštalizuje z diizopropyléteru.
Všeobecný predpis 5
Cyklizáciá na benzimidazoly cez anilidy karboxylových kyselín
4,7 mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa 14 mmol trietylamínu, pomaly sa pridá 6 mmol chloridu karboxylovej kyseliny a zmes sa potom mieša 15 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, zriedi sa s vodou a dvakrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšný surový anilid kyseliny sa rozpustí v zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny soľnej (9:1) a zahrieva sa 1 hodinu do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa po ochladení pomaly prenesie do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zriedi sa s vodou a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 6
Štiepenie éterov kyselinou bromovodíkovou
Zmes 5 g arylmetyléteru a 160 ml 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej sa varí pod spätným chladičom počas 1 - 5 hodín a po vychladnutí sa reakčná zmes odfiltruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, trikrát sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, a po vysušení nad síranom sodným sa odparí vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu. :
Všeobecný predpis 7
Štiepenie éterov bromidom boritým
K roztoku 1,86 mmol arylmetyléteru v 18 ml dichlórmetánu sa pri teplote -35 °C pomaly pridá 7,4 ml IM roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Zmes sa nechá stáť 12-15 hodín pri teplote -30 °C, potom sa k nej pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podía potreby prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 8
Alkylácia hydroxybenzimidazolových derivátov a fenolových derivátov reakciou s halogenidmi
K roztoku 1,85 mmol hydroxybenzimidazolového derivátu v 12 ml N, N-dimetylformamidu sa pridá 1,85 mmol uhličitanu cézneho a 2,24 mmol alkylbromidu alebo alkyljodidu. Pri použití alkylbromidu sa prípadne pridá ešte 1,85 mmol jodidu sodného. Zmes sa mieša počas 12 - 96 hodín, potom sa naleje do vody, extrahuje sa do etylacetátu, organická fáza sa premyje štyrikrát s vodou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu.
Alternatívne k tomuto vodnému spracovaniu je možné tiež k reakčnej zmesi pridať dichlórmetán, odstrániť vypadnuté soli filtráciou a filtrát zahustiť vo vákuu.'
Nezávisle na metóde spracovania sa potom zvyšok prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 9
Zmydelnenie alkylesterov karboxylových kyselín
K roztoku 0,77 mmol alkylesteru karboxylovej kyseliny v 5 ml metanolu a 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 5 ml 0,5 N vodného roztoku hydroxidu lítneho alebo hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 2-12 hodín, potom sa vo vákuu zahustí čo najviac dosucha, neutralizuje sa prídavkom vodnej kyseliny soľnej a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným a odparení .rozpúšťadla sa · zvyšok podľa potreby prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 10
Esterifikácia karboxylových kyselín
K roztoku 0,2 mmol karboxylovej kyseliny v 1 mi primárneho alebo sekundárneho alkoholu, sa pridajú dve kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej a roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu draselného, zmes sa zriedi s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z diizopropyléteru.
Všeobecný predpis 11
Redukcia alkylesterov karboxylových kyselín, lítiumaluminiumhydridom
K roztoku 0,15 mmol esteru karboxylovej kyseliny v tetrahydrofuráne sa pridá 0,09 mmol lítiumalumíniumhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 1-48 hodín, rozloží sa s vedou a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 12 t ( ' ’ 1
Wittigova reakcia benzimidazolkarbaldehydov s (ω-karboxyalkyl)trifenylfosfóniumbromidmi a esterifikácia metanolom
K 2 mmol (ω-karboxyalkyl)trifenylfosfóniumbromidu v 2,5 ml dimetylsulfoxidu a 2,5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridajú 4 mmol terc-butoxidu draselného a zmes sa mieša 30 minút pri teplote >10 °C. Potom sa pridá roztok 0,67 mmol aldehydu vo ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote °C2. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho, zmes sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml metanolu, pridajú sa dve kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej a nechá sa stáť 43 - 72 hodín. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 13
Reakcia aminobenzimidazolov s halogenidmi 'alkyl- a arylsulfónových kyselín
K roztoku 47 pmol aminobenzimidazolového derivátu v 0,5 ml dichlórmetánu sa pridá 51 pmol trietylamínu a 51 pmol haiogenidu alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša
2-15 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 14
Meďou sprostredkovaná O- alebo N-arylácia benzimidazolov
I
Vo 20 ml dichlórmetánu sa rozpustí 5 mmol N-nesubstiťuovaný benzimidazolový derivát alebo W-arylsubstituovaný hydroxybenzimidazolový derivát. Pridá sa 10 mmol arylborónovej kyseliny, 5 mmol bezvodého octanu meďnatého, 10 mmol pyridínu alebo trietylamínu a cca 2,5 g molekulového sita (4) a mieša sa 48 - 72 hodín pričom sa vylúči vlhkosť. Pridá sa silikagél, zmes sa vysuší vo vákuu a prášok, ktorý zostane, sa chromatografuje na silikagéli. Ak je potrebné, regioizomérne W-aryiované produkty sa rozdelia HPLC.
Všeobecný predpis 15
Bázický katalyzovaná N-substitúcia benzimidazolov
K roztoku 5 mmol N-nesubstituovaného benzimidazciového derivátu vo 20 ml dimetylacetamidu sa pridá 25 mmol hydridu sodného a 20 mmol elektrónovo deficitného arylhalogenidu alebo heteroaryl-halogenidu a zmes sa refluxuje 48 - 72 hodín pričom sa vylúči vlhkosť. Potom sa pridá silikagél, odparí sa vc vákuu do sucha a zvyšný prášok sa chromatografuj e na silikagéli. Ak je potrebné, regioizomérne Λί-arylované produkty sa rozdelia HPLC.
Všeobecný predpis 16
Cyklizácia na benzimidazoly reakciou s aldehydmi
K roztoku 1 mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu v 3 ml nitrobenzénu sa pridá 1 mmol aryl- alebo heteroarylaldehydu. Zmes sa zahrieva 2-6 hodín pri teplote 150 °C a potom sa nechá vychladnúť. Zvyšok sa bez ďalšieho spracovania prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 17
Prevedenie karboxylových kyselín na karboxamidy roztoku 0,25 mmol karboxylovej kyseliny ml
Λ/,Ν-dimetylformamidu sa pridá sekundárneho amínu, 0,5 mmol
0,38 mmol primárneho alebo trietylaminu a 0,25 mmol difenylfosforylazidu a zmes sa nechá miešať 2 dni. Pocom sa reakčná zmes rozloží prídavkom vody, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú s vodou, vysušia nad síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 18
Prevedenie esterov karboxylových kyselín na karboxamidy
K roztoku 0,36 mmol amínu v 3 ml toluénu sa za chladenia v ľadovom kúpeli po kvapkách pridá 0,18 ml 2 M roztoku trimetylalumínia v toluéne. Potom sa pridá roztok 0,33 mmol metylesteru karboxylovej kyseliny v 3 ml toluénu a mieša sa 2-8 hodín pri teplote 95 °C. Po vychladnutí sa pridá voda, trikrát sa extrahuje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Príklad 1
Izopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octovej
Zlúčenina sa pripraví reakciou 1,2-difenyl-c-hydroxy-lH-benzimidazolu (Beniricori, T.; Sannicolo, F.: J. Heterocycl. Chem., 25, 1988, 1029-1033) s izopropylesterom kyseliny brómoctovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 137-138 °C.
Príklad 2 [ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-'yl) oxy]etan-l-ol ,
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octovéj (DE 4330959) podľa všeobecného predpisu 11.
1H-NMR (de-DMSO) : ô(ppm): 3,72 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 4,02 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,72 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,10 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,38-7,68 m (10H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 3
3-[(1,2-Difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1)oxy]propán-1-o1
0,5 g 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu sa podlá všeobecného predpisu 8 podrobí reakcii s 3-(brómpropoxy)-fcerc-butyldimetylsilánom. Po chromatografii na silikagéli sa rozpustí v
2.5 ml metanolu, pridá sa 0,4 ml koncentrovanej kyseliny soľnej a mieša sa 2 hodiny pri teplote 20 ’C. Potom sa zmes naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.
T.t. 191-193 °C.
Príklad 4
Kyselina 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propánová
K 100 mg 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-olu v 2,5 ml acetónu sa pri teplote -15 °C pridá 0,15 ml roztoku Jonesovho činidla (pripraveného z 0,27 g oxidu chrómového, 1 ml vody a 0,23 ml koncentrovanej kyseliny sírovej). Po
3.5 hodinách miešania pri teplote -15 °C sa reakcia zastaví prídavkom izopropanolu. Reakčná zmes sa zriedi s vodou, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí,chromatografiou na silikagéli.
lH-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 2,60 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 4,15 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,64 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,30-7,61 m (10H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 5
Metylester kyseliny 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propánovej mg kyseliny 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pro49 pánovej sa rozpustí v 0,5 ml· N,N-dimetylformamidu a k roztoku s pridá 41 mg uhličitanu cézneho a 10 μΐ metyljodidu. Zmes sa mieša 2 dni, potom sa zriedi dichlórmetánom, odfiltruje sa, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
T.t. 120 - 121 ’C.
Príklad 6
Metylester kyseliny 2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]propánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-iH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 2-brómpropánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 132 - 135 ’C.
Príklad 7
Izopropylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-o-yl)oxy]butánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 4-brómbutánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 89 - 91 ’C.
' .1 . ' , ' ' » .
Príklad 8
4-[(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej podľa všeobecného predpisu 11.
T.t. 159 - 160 °C.
Príklad 9 [4-[(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]but-l-yl]acetát
K roztoku 50 mg 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 0,34 ml pyridínu a 20 μΐ acetylchloridu a zmes sa mieša 15 hodín. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa zriedi vodou a extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, 'vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou.
T.t. 68 - 69 ’C.
Príklad 10 [ 4 - [(1,2-Difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]but-l-yl]pivalát
Pripraví sa analogicky podlá postupu v príklade 9 z 50 mg 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu, 0,34 ml pyridínu a 22 μΐ chloridu kyseliny trimetyloctovej.
T.t. 104 - 106 °C.
Príklad 11
4-[(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butyl-W-metylkarbamát
K roztoku 100 mg 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu v 4 ml dichlórmetánu sa pridá 0,1 ml trietylaminu a 20 mg metylizokyanátu a zmes sa mieša 15 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,1 ml trietylaminu a 20 mg metylizokyanátu a zmes sa mieša ešte 20 hodín. Potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
T.t. 124
126 °C.
Príklad 12
Izopropylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej 994
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 5-brómpentánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 91 - 92 °C.
Príklad 13
Metylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 44-1, 56 m (2H) ; 1, 64-1,85 m (4H) ; 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H);
7,43-7,58 m (5H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 14
Izopropylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej , 'Pripraví sa reakciou 1,2-difenyÍ-6-hydr'oxy-lH-benzimidazólú s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,43-1,56 m (2H); 1,62-1,87 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz,
2H) ; 5,01 sp (J=7,5 Hz, 1H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8,
Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,43-7,55 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 15
Kyselina 6- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-y1)oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazoi-6-yl)oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu
91H-NMR (ds-DMSO) : δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H) ; 1,50-1,63 m (2H); 1, 65-1,77 m (2H) ; 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,62 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H) ,' 7,68 d (J=10 Hz, 1H) .
Príklad 16
6-[(1,2-Difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexan-l-ol
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,35-1,85 m (8H) ; 3,67 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,70 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,98 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,24-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 17
6-[(1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
a) 6-[ (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]héxánnitril
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s 6-brómhexánnitrilom pódia všeobecného predpisu 8.
T.t. 108 - 112 ’C.
- [ (1,2-Difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
K roztoku 50 mg 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexán-nitrilu v 1' ml metanolu sa pridá 18 mg uhličitanu draselného a 40 μΐ 30% roztoku peroxidu vodíka a mieša sa počas 24 hodín. Za stáleho miešania sa pridá ľadový roztok tiosíranu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným a odparení vo vákuu sa zvyšok chromatografuje na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) : 1,48-1,60 m (2H) ; 1,65-1,87 m (4H) ;
2; 25 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 5,30-5,53 br (2H) ;
6, 68 d (J=2 Hz, 1H) ; 6, 95 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,23-7,38 m (5H) ;
7,42' -7,58 m (5H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 18
N-Metoxy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
100 mg kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa rozpustí vo 2 ml tetrahydrofuránu, pridá' sa 39 mg karbonyldiimidazolu, zmes sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C a potom sa zahrieva 30 minút do varu pod spätným chladičom. Potom sa pri teplote 20 °C pridá 21 mg O-metylhydroxylamínhydrochloridu a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa 2 N vodnou kyselinou solnou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Po vysušení nad síranom sodným a odparení vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli.
T.t. 144 - 145 °C.
Príklad 19
N- (Fenylmetoxyj -6- [ (1,2-difenyl-'lH-benzimiďazol-6-yl) oxy] hexánamid
Príklad 20
Pripraví sa reakciou kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej s O-benzylhydroxylamínhydrochloridom podľa postupu, opísaného v príklade 18.
T.t. 144 °C.'
W-Hydroxy-6- [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy] hexánamid mg N- (fenylmetoxy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy] hexánamidu sa rozpustí v 4 ml etanolu, pridá sa 15 mg paládia na uhlí (10%) a zmes sa mieša 3 hodiny vo vodíkovej atmosfére. Po oddelení katalyzátora sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru.
T.t. 83 - 85 ’C.
Príklad 21
Metylester kyseliny 7-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 7-brómheptánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 77 - 80 ’C.
Príklad 22
Kyselina 7- [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy] heptánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej podľa všeobecného predpisu
9.
T.t. 142 - 145 °C.
Príklad 23
Izopropylester kyseliny 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej
Pripraví sa reakciou kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej s izopropanolom pódia všeobecného predpisu 10.
T.t. 98 - 100 ’C. ·
Príklad 24
Izopropylester kyseliny -6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu (DE 4330959) s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 111 - 113 °C.
Príklad 25
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) ( 5-Metoxy-2-nitrof enyl) [ ( 3-trif luórmetyl) fenyl] am'ín
Zmes 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu a 16 ml 3-(trifluórmetyl)anilínu sa mieša 72 hodín pri teplote 140 °C, potom sa zriedi etylacetátom, premyje sa desaťkrát so 4 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,78 s (3H); 6,42 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,45-7,60 m (4H); 8,22 d (J=8 Hz, 1H); 9,78 s br (1H).
b) 6-Metoxy-2-fenyl-1-[(3-trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol
Pripraví sa hydrogénaciou (5-metoxy-2-nitrofenyl) [ (3-trifluórmetyl)fenyl]amínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
' T.t. 135 - 137 °C.
c) 6-Hydroxy-2-fenyl-1-[(3-trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-2-fenyl-l-[(3-trifluórmetyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
^-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 6,56 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,82 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,50 m (5H); 7,60 d (J=8 Hz, 1H); 7,,70-7,95 m (4H) ; 9,48 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[ [2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-fenyl-1-[(3-trifluórmetyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 106 - 108 °C.
Príklad 26
Izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-fenyl-1-[(3-trifluórmetyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 113 - 115 °C.
Príklad 27
Kyselina 6- [ [2-;fenyl-l- [3- (trifluórmetyl) fenyl] -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 156 - 158 ’C.
Príklad 28
6-[[2-Fény1-1-[3-(trifluórmetyl) fenyl·]-lH-benzimidázoi-6-yl]57 oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-1-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 11.
T.t. 143 - 145 °C.
Príklad 29
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-ýl]oxy]hexánovej
a) 3-(5-Metoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Zmes 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu a 15 ml 3-aminobenzonitrilu sa mieša 65 hodín pri teplote 140 ’C. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa trikrát s vodou a jedenkrát s nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
T.t. 157 - 158 ’C.
b) 6-Metoxy-l-(3-kyanofenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa hydrogenáciou 3-(5-metoxy-2-nítrofenyl)aminobenzonitrilu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3. Pri cyklizácii sa na rozdiel od všeobecného predpisu ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán.
T.t. 185 - 191 °C (rozklad).
c) 6-Hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podlá všeobecného predpisu 7.
T.t. 216 - 218 ’C.
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl ]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 115 - 118 ’C. '
Príklad 30
Izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej pódia všeobecného predpisu 8.
T.t. 101 - 102 ’C.
Príklad 31
Kyselina
6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 99 - 101 ’C.
Príklad 32'
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimida-. zol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 4-(5-Metoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Zmes 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu a 15 ml 4-aminobenzonitrilu sa mieša 22 hodín pri teplote 140 ’C. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa trikrát s 2 N vodnou kyselinou soľnou, trikrát s vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,70 s (3H); 6,38 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,27 d (J=8 Hz, 2H) ; 7,54. d (J=8 Hz, 2H) ; 8,08 d (J=8 Hz, 1H) ; 9,60 s br (l'H).
b) 6-Metoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Získa sa hydrogenáciou 4-(5-metoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitrilu podlá všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3. Pri cykli-
zácii sa na drofurán. rozdiel od predpisu použije ako rozpúšťadlo tetrahy-
’Ή-NMR (CDCI3) : δ (ppm) : 3,82 s (3H) ; 6,72 d (J=2 Hz, 1H);
7,00 dd (J= 8, 2 Hz, 1H) ; 7,30-7,49 m (7H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H);
7,81 d (J=8 Hz, 2H) .
c) 6-Hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T.t. 266 - 268 °C.
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 145 - 148 ’C.
Príklad 33
Izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexáno.vej podľa všeobecného predpisu 8'.
T.t. 102 - 103 ’C.
Príklad 34
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 1-(3-Chlórfenyl)-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa redukciou (3-chlórfenyl)-(5-metoxy-2-nitrofenyl)-amínu (Belton, Mclnerney, Proc. R. Ir. Acad. Sect. B, 69, 21,27 (1970)) podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T.t. 140 - 143 °C.
b) 1-(3-Chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
T.t. 210 - 214 ’C.
Metylester kyseliny 6-[[ 1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 11-(3-čh'ľórf enyl )'-6-hýdroxy-2-Jfenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 101 - 105 ’C.
Príklad 35
Izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1-( 3-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 107 - 112 °C.
Príklad 36
Kyselina 6-[[1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
^-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 1,36-1,78 m (6H) ; 2,24 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,65 m (9H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 37
6-[[1-(3-Chlórfenyl)-2-feny1-1H-benzimidazol-6-y1]oxy] hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[ [1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 38-1,88 m (8H); 3,67 t (J=7,5 Hz,
2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,70 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J=8,
Hz, 1H); 7,18 .ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H) ; 7,25-7,.55 m' (8H) ; .7,76 'd (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 38
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 1-(4-Chlórfenyl)-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa redukciou (4-chlórfenyl)-(5-metoxy-2-nitro-fe62 nyl)amínu (Kottenhahn a spol., J. Org. Chem. 28, 3114, 3118 (1963)) podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,82 s (3H) ; 6,67 d (J=2 Hz, 1H) ;
6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,22-7,40 m (5H); 7,46-7, 55 m (4H) ;
7,77 d (J=8 Hz, 1H).
b) 1-(4-Chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 1-(4-chlórfenyl)-6-metoxv-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
^-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 6,60 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,87 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; .'7,40-7,56 m (7H) ; 7,64 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,70 d (J=8 Hz, 2H); 9,50 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[ [1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 100 - 104 °C.
Príklad 39
Izopropylester kyseliny 6-[[1- (4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimi'' 1 | dazol-6-yl]oxy]hexánovej . ' ' ’ '
Pripraví sa reakciou 1-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 83 - 88 °C.
Príklad 40
Kyselina 6-[[1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa, sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 9 .
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 1,35-1,78 m (6H) ; 2,25 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,33-7,54 m (7H); 7,63 d (J=8 Hz, 2H);
7,69 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 41
6-[[1-(4-Chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11 .
T.t. 115 - 120 °C.
Príklad 42
Metylester kyseliny 6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-o-tolylamín
K roztoku 10 g l-chlór-3,4-dinitrobenzénu v 50 ml etanolu sa pridá 81 ml o-toluidínu a zahrieva sa 72 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetátom a 2 N vodnou kyselinu soľnou. Organická fáza sa ešte trikrát premyje s 2 N vodnou kyselinou soľnou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,28 s (3H); 6,70 dd (J=10, 2 Hz,
1H); 6,80 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (4H); 8,18 d (J=10 Hz,
1H); 9,40 s br (1H).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyl-o-tolylamín
K roztoku 1 g sodíku v 20 ml metanolu sa pridá 1 g 5-chlór-2-nitrofenyl-o-tolylamínu a zmes sa refluxuje 72 hodín. Potom sa ochladí na 0 °C a kryštalický produkt sa odsaje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,30 s (3H) ; 3,72 s (3H); 6,19 d (J=2 Hz, 1H); 6,32 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,20-7,40 m (4H); 8,20 d (J=10 Hz, 1H); 9,62 s br (1H).
c) 6-Metoxy-l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-o-tolylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietyl-ortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
1H-NMR (CDCI3) : Ô (ppm): 1,93 s (3H); 3,78 s (3H); 6,42 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,57 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
6-Metoxy-l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol sa nechá reagovať podľa všeobecného predpisu 6. Surový produkt sa podrobí reakcii s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) : 1 1
1,93 s' (3H ) ; 2,34 t (J=7
(J=7,5 Hz, 2H) ; 6,42 d (J=2
7,22-7,48 m (7 H) ; 7,56 dd
1,43-1,58 m (2H);
I , 5 Hz, ' 2H) ; ' 3,'68 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H);
1H) .
1,62-1,84 m (4H); s (3H); 3,'90 t (J=8, 2 Hz, 1H);
7,76 d (J=8 Hz,
Príklad 43
Kyselina 6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yi]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 198 - 200 ’C.
Príklad 44
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-m-tolylamín
K roztoku 50 g l-chlór-3,4-dinitrobenzénu v 250 ml etanolu sa pridá 81 ml m-toluidínu a roztok sa nechá stáť 72 hodín. Potom sa reakčná zmes odfiltruje a kryštalický podiel sa premyje chladným etanolom a 2 N vodnou kyselinou soľnou. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,72 dd (J=10, 2 Hz, IH); 7,04-7,13 m (3H); 7,14 d (J=2 Hz, IH) ; 7,32 t (J=10 Hz, IH); 8,18 d (J=10 Hz, IH); 9,52 s br (IH).
b) 5-Metoxy-2-nitrofeny1-m-tolylamín
K roztoku 9 g sodíku v 670 ml metanolu sa pridá 39 g 5-chlór-2-nitrofenyl-m-tolylamínu a zmes sa zahrieva 72 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C a kryštalický produkt ,sa odsaje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,40 s (3H) ; 3,73 s (3H); 6,33 dd (J=10, 2 Hz, IH); 6,58 d (J=2 Hz, IH); 7,03-7,15 m (3H); 7,31 t (J=10 Hz, IH); 8,19 d (J=10 Hz, IH); 9,72 s br (IH).
c) 6-Metoxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-m-tolylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietyl-ortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,42 s (3H); 3,81 s (3H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,03 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,10-7,18 m (2H) ;
7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,89 d (J=8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
1H-NMR (de-DMSO):. δ (ppm): 2,34 s (3H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,80 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,15 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,28 s br (1H) ; 7,32-7,55 m (7H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H); 9,37 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
ľH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 44-1,58 m (2H) ; 1,64-1, 85 m (4H) ; 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 2,40 s (3H); 3,68 s (3H) ; 3,95 t
(J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6, 96 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ;
7,10 d (J=8 Hz, 1H) ; 7/ 16 s br (2H); 7,25-7,43 m (4H); 7,55 dd
(J=8, 1 Hz, 2H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 45
Izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,22 d (J=8 Hz, (2H, CH2); 1,64-1, 84 m (4H, CH2) ; 2,30 t (J=7, (3H); 3,95 t (J=7.,5 Hz, 2H) ; 5,00 sp (J=8 (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,10
6H) ; 1,44-1,56 m
Hz, 2H); 2,41 s
Hz, ' 1H); 6,68 d d (J=8 Hz, 1H);
7,14 s br (1H); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H);
7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 46
Kyselina 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yi j oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,84-3,93 m (2H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,8 d br (J=8 Hz, 1H); 7,15 d (J=8 Hz, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7,50 m (2H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 47
6-[[1-(3-Metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3-metylŕenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 40-1, 85 m (8H); 2,40 s (3H) ;
3,68 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H) ; 7,10 d (J=8 Hz, 1H); 7,13 s br (1H) ; 7,25-7,42 m (5H) ; 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J=S Hz, 1H) . ' ' · . '
Príklad 48
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-p-tolylamín
Pripraví sa analogickým postupom ako 5-chlór-2-nitrofenyl-m-tolylamín z l-chlór-3,4-dinitrobenzénu a p-toluidínu a pre68 čistí sa kryštalizáciou.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) : 2,40 s (3H); 6,70 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,08 d (J=2 Hz, 1H); 7,16 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,28 d (J=10 Hz, 2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,50 s br (1H).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyl-p-tolylamín ,
Pripraví sa analogickým spôsobom ako 5-metoxy-2-nitrofenyl-m-tolylamín z 5-chlór-2-nitrofenyl-p-tolylamínu a metanolátu sodného.
^-NMR (CDCI3) : ô(ppm): 2,39 s (3H) ; 3,72 s (3H) ; 6,31 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 6,50 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,19 d (J=10 Ήζ, 2H) ; 7,25 d (J=10 Hz, 2H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s br (1H).
c) 6-Metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-p-tolylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,49 s (3H) ; 3,80 s (3H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,20 d br (J=8 Hz, 2H) ; 7,25-7,36 m (5H); 7,53 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidažolu· podľa všeobecného predpisu 6. ' .
1H-NMR (ds-DMSO): δ (ppm): 2,40 s (3H) ; 6,50 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,80 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,28 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); 7,56 d (J=8 Hz, 1H); 9,28 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa zo 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benz69 imidazolu a metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 44-1,58 m (2H) ; 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,19 d (J=8 Hz, 2H)·; 7,28-7,38 m (5H) ; 7,55 dd (J=8, 1 Hz, 2H) ; 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 49
Izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,47 s (3H);
3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J=7,5 Hz, 1H) ; 6,68 d (J=2 Hz,
1H) ; 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,26-7,36 m (5H); 7,55 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 50
Kyselina 6—[[1—(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)L2-£enyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 186 - 190 ’C.
Príklad 51
6—[[1—(4-Metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa 1 sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fe70 nyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 11.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 38-1,80 m (8H) ; 2,47 s (3H); 3,65 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,18 d. (J=8 Hz, 2H) ; 7,24-7, 37 m (5H); 7/54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 52
Metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4-Dimetylfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 3 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 6,9 g 3,4-dimetylanilínu sa mieša 2 hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne a šesťkrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vyhodí a spojené vodné fázy sa extrahujú trikrát chloroformom. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
^-NMR (CDCl3/d6-DMSO) : δ (ppm): 2,18 s (6H); 6,13 dd (J=8,
Hz, 1H); 6,36 d (J=2 Hz, 1H); 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,93 d (J=8 Hz, 1H) ; 9,50 s br (1H) ; 10,19 s br (1H) .
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,4-dimétylfenyl)amľno-4-nitŕofenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,38-1,52 m (2H) ; 1,59-1,80 m (4H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H) ; 3,87 (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,28 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,48 d (J=2 Hz, 1H)
7,04 d (J=8 Hz, 1H); 7,06 s br (1H); 7,18 d (J=8 Hz, 1H) ; 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,71 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 44-1,56 m (2H); 1,62-1, 84 m (4H); 2,30 s (3H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 2,34 s (3H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,94 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,09 s br (1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,57 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 53
Kyselina 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1 ] oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]he-xánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 158 - 161 °C.
Píklad 54 (
' · I . i t
Metylester kyseliny 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,5-Dimetylfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 5,4 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 4,3 ml 3,5-dimetyianilínu sa mieša 6 hodín pri teplote 120 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes extrahuje medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa trikrát extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Spojené vodné fázy sa extrahujú trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje.
^-NMR (dô-DMSO) : δ (ppm): 2,30 s (6H); 6,28 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,49 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,90 s br (1H) ; 6,98 s br (2H); 8,04 d (J=8 Hz, 1H); 9,51 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
XH -NMR (CDC13) : δ (ppm) : 1, 40 -1,52 m (2H); 1,60-1,8 0 m (4H) ;
2,30 t (J= = 7,5 Hz, 2H) ; 2,32 s (6H) ; 3,68 s (3H) ; 3 ,88 t
(J=7, 5 Hz, 2H) ; 6,30 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ;
6, 88 s br i ;1H) ; 6, 91 s br (2H) t 8, 17 d (J=8 Hz, 1H); 9, 69 s br
(1H) .
Metylester kyseliny 6-[. [3-(3,5-dimetylfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxy-hexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T.t. 124 - 126 °C.
Príklad 55
Kyselina 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[3-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 162 - 164 °C.
Príklad 56
Izopropylester kyseliny 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pipravi sa reakciou kyseliny 6-[[3-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej s izopropanolom podlá všeobecného predpisu 10.
T.t. 98 - 101 ’C.
Príklad 57
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3-metoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 4 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 9,4 g m-anizidínu sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 150 ’C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne a trikrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,83 s (3H) ; 6,30 dd (J= 10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 6,70-6,84 m (2H); 6,89 d br (J=10 Hz, 1H); 7,32 t (J=10 Hz, 1H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 s br (1H) ; 9,69 s br.
b) Metylester kyseliny 6- [3-(3-m'etoxyf enyl) amino-4-nitro-fe-.' nyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3-metoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 42-1,58 m 2·,34 t (J=7,5 Hz> 2H) ; 3,68's ' (3H);
(J=7,5 Hz, 2H) ; 6,32 dd (J=10, 2 Hz, 1H)
6, 68-6, 84 m (2H) ; 6,90 d br (J=8 Hz, 1H) :2H) ; 1, 60-1, 93 m (4H)
3,80 s 6, 59 d
7,32 t (J=8 Hz, 1H) (3H) ; 4,03 (J=2 Hz, 1H)
8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3-metoxyfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
3Η- NMR (C :dci3) : δ (ppm): 1,44-1,58 m (2H ); 1,62-1,86 m (4H);
2,34 t (J=7, 5 Hz, 2H) ; 3, 68 s (3H); 3, 78 s (3H) ; 3,95 t
(J=7, 5 i Hz, 2H ); 6, 71 d (J=l, 5 Hz, 1H) ; 6, 83 dd (J=l,5, 1,5 Hz,
1H) ; 6, ,90 dd (J=8 , 1,5 Hz, 1H) ; 6, 94 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H) ;
7,01 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,27-7,36 m (3H) ; 7,40 t (J=8, 1H);
7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,74 d (J=8 Hz, 1H) .
Príkl .ad 58
Kyselina
6-[[1-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 149 - 152 °C.
Príklad 59 ’ 1 1 ’ I ' 1 , · ' l
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(4-Metoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 0,16 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 0,37 g p-anizidinu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne, dvakrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu .
1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO) : δ (ppm): 3,57 s (3H); 6,06 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,18 d (J=2 Hz, 1H); 6,77 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,03 d (J=10 Hz, 2H); 7,89 d (J=10 Hz, 1H); 9,40 s br (1H); 9,80 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[3-(4-metoxyfenyl)ämino-4-nitro-fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(4-metoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny β-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 38-1,50 m (2H); 1,60-1,80 m (4H);
2, 33 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3, 67 š (3H ) ; 3,8 5 t (J=7,5 Hz, 2H);
3, 88 s (3H); 6,29 dd ( J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,30 d (J=l,5 Hz, 1H);
6, 98 d (J=10 Hz, 2H); 7,20 d (J=10 Hz, 2H); 8,18 d (J=Í0 Hz,
1H ); 9,63 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-ŕenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(4-metoxyfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a,následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T.t. 98 - 102 ’C.
I ,
Príklad 60
Kyselina 6-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazoi-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 160 - 165 ’C.
Príklad 61
Metylester kyseliny 6-[[ 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4-dimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 3 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 8,8 g 3,4-dimetoxyanilínu sa mieša 2 hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne a dvakrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje chloroformom a spojené chloroformové extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.
XH-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 3,75 s (3H); 3,78 s (3H); 6,25 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 6,35 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,88 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H) ; 6,98 dd (J=l,5 Hz, 1H) ; 7,05 d (J=8 Hz, 1H); 8,04 d (J=10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,72 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)amino-4-nitro-fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,4-dimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm)': 1,40-1,52 m (2H) ; 1,60-1,80 m (4H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J=7,5 Hz, 2H) ;
3,88 s (3H); 3,93 s (3H); 6,29 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H) ; 6,33 d (J=l, 5 Hz, 1H); 6,80 d (J=l,5 H.z, 1H) ; , 6,87 dd (J=10, 1,5 Hz,
1H); 6,92 d (J=10 Hz, 1H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 sbr (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T.t. 116 - 118 °C.
Príklad 62
Kyselina
6- [ [1- (3, 4-dimetoxyfenyl) -2-fenyí-l.H-benzimidazol-6-yl] oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá -všeobecného predpisu 9.
T.t. 158 - 161 °C.
Príklad 63
Metylester kyseliny 6-[[1-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-ŕenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4-Metyléndioxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 0,86 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 2,25 g 3,4-metyléndioxyanilínu sa mieša 5 hodín pri teplote 120 ’C. Surová reakčná zmes sa podrobí chromatografii na silikagéli.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 6,02 s (2H); 6,25 dd (J=10, 2 Hz,
1H) ; 6, 33 d (J=2 Hz, 1H); 6,72 dd ( J=8, 1,5 Hz, 1H); 6, 87 d
(J=l, 5 Hz, 1H); 7,05 d (J=10 Hz, 1H ) ; 8,18 d (J= TO. Hz, 1H) ;
9, 52 s br 1 :ih) .
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,4-metyléndioxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3- ( 3,4-metyléndioxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 108
111 ’C.
Metylester kyseliny 6-[ [1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-fenyllH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podlá všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobe.nzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
1H-NMR (CDC13) 2,35 t (J=7,5 Hz, 6,10 s (2H); 6, 65 δ (ppm): 1,43-1,55
2H); 3,68 s (3H);
d (J=l, 5 Hz', 1H) ;
(J=10 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 1,5 Hz
7,52-7,62 m (2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
m (2H); 1,65-1,82 m 3,95 t (J=7,5 Hz,
6,72-6,83 m (2H); 1H); 7,29-7,38 m (4H) ;
2H) ; 6,90 d (3H) ;
Príklad 64
Kyselina 6[[1-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(3, 4-metyléndioxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazoi-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 130 °C.
Príklad 65
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3, 4,5-trimetoxyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yi]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 3,7 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 4,76 g 3,4,5-trimetoxyanilínu sa mieša počas 10 hodín pri teplote 100 °C. Po vychladnutí sa zmes extrahuje medzi etylacetátom a vodou a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa extrahujú trikrát s 1 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa čo možno najviac vo vákuu. Produkt sa digeruje diizopropyléterom.
9 1H-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm) : 3,70 s (3H) ; 3,80 s (6H); 6,28 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J=2 Hz, 1H); 6,70 s (2H); 8,05 d (J=10 Hz, 1H); 9,50 s br (1H); 10,71 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino]fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino] -fenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
ľH -NMR (CDC13) : δ (ppm) : 1, 40-1,53 m (2H); 1,60-1,82 m (4H) ;
2,32 t (J= = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H ) ; 3,85 s (6H) ; 3,88 t
(J=7, 5 Hz, 2H) ; 3, 90 s (3H) ; 6, 30 dd ( J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,50 d
(J=l, 5 Hz, 1H); 6,52 s (2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9, 68 s br
(1H) .
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino]fenyl]oxy-hexánovej podlá všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
T.t. 128 - 130 °C.
Príklad 66
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyf enyl )-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 198 - 201 °C.'
Príklad 67
Izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou kyseliny
6-[[2-fenyl-1-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy] hexánovej s izopropanolom podľa všeobecného predpisu 10.
T.t. 98 - 101 °C.
Príklad 68
Metylester kyseliny' 6-[[1-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) N, N-Dimetyl-N'- (5-chlór-2-nitrof enyl) benzén-1,4-diamín
Pripraví sa analogicky ako 5-chlór-2-nitrofenyl-m-tolylamín z l-chlór-3,4-dinitrobenzénu a N,N-dimetyl-p-fenyléndiamínu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,01 s (6H) ; 6,63 dd (J=10, 2 Hz,
IH); 6,80 d br (J=10 Hz, 2H); 6,97 d (J=2 Hz, IH); 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 8,14 d (J=10 Hz, IH); 9,42 s br (IH).
b) N,W-Dimetyl-W- (5-metoxy-2-nitrofenyl)benzén-1,4-diamín
24,9 g W,W-dimetyl-W'- (5-chlór-2-nitrofenyl) benzén-1, 4-diamínu sa pridá k roztoku 8 g sodíka vo 200 ml metanolu a zmes sa zahrieva 9 hodín v autokláve na teplotu 120 °C. Po vychladnutí sa kryštalický produkt odsaje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 3,00 s (6H) ; 3,70 s (3H); 6,25 dd (J=10, 2 Hz, IH) ; 6,34 d (J=2 Hz, IH) ; 6,78 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 8,16 d (J=10 Hz, IH); 9,67 s br (IH).
c) 6-Metoxy-l-[4-(N, W-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z W,N-dimetyl-N'- (5-metoxy-2-nitrofenyl) benzén-1,4-diamínu podľa všeobecného predpisu 1, následnou reakciou surového diamínu s trimetylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3, a následným varom pod spätným chladičom s 6 N vodnou kyselinou soľnou počas 1 hodiny. Po alkalizácii reakčnej zmesi vodným hydroxidom sodným sa zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu.
1H-LNMR (CDC13) : δ (ppm): 3,04 s (6H) ; 3,80 s (3H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,78 d (J=10 Hz, 2H) ; 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ;
7,17 d (J=10 Hz, 2H); 7,25-7,33 m (3H); 7,56-7,64 m (2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-[4-(Z\Z, AZ-dimetylamino) fenyl] -2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-[4-(AZ, AZ-dimetylamino) fenyl] -2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 2,98 s (6H); 6,48 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,78 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,83 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,17 d (J=10 Hz, 2H); 7,30-7,38 m (3H); 7,50-7,57 m (3H); 9,32 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[ [1-[4-(ZV,AZ-dimetylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-[4-(A/,AZ-dimerylamino) fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánove j podľa všeobecného predpisu 8.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,43-1,57 m (2H) ; 1, 64-1, 85 m (4H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,05 s (6H) ; 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,76 d (J=i0 Hz, 2H) ;
6,93 dd (J=10, 2 Hz, l.H) ; 7,14 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,23-7,27 m (3H); 7,62 dd (J=10, 1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1K).
Príklad 69
Kyselina 6- [ [1- [4 - (AZ,AZ-dimetylamino) fenyl ] -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 210 - 213 °C.
Príklad 70
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-chlór-2-nitrofenyl-4-bifenylamín
Pripraví sa analogicky ako 5-chlór-2-nitrófenyl-m-tolylamín z l-chlór-3,4-dinitrobenzénu a 4-bifenylamínu. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,76 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,26 d (J=2 Hz, 1H); 7,35 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,32-7,52 m (4H); 7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,60 s br (1H).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylamín
Pripraví sa analogicky ako 5-metoxy-2-nitrofenyl-m-tolylamín, a to reakciou 5-chlór-2-nitrofenyl-4-bifenylamínu s metanolátom sodným.
T.t. 150 - 154 °C.
c) 1-(4-Bifenyl)-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylamínu podlá všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
T.t. 140 - 144 °C.
d) 1-(4-Bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 1-(4-bifenyl)-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu podlá všeobecného predpisu 6.
T.t. 312 ’C.
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1-(4-bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 106 - 108 °C.
Príklad 71
Kyselina 6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(4-bifenyl)-2-fenyl--lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
1H-NMR (de-DMSO) : δ (ppm): 1,35-1,78 m (6H); 2,20 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,96 m (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,32-7,58 m (10H); 7,69 d (J=10 Hz, 1H); 7,80 d (J=8 Hz, 2H); 7,89 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 72
Metylester kyseliny 6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(2-Naftylamino)-4-nitrofenol
Zmes 3 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 8,2 g 2-naftylamínu sa mieša 8 hodín pri teplote 180 ’C. Surová zmes sa rozpustí v chloroforme a premyje sa s 2 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
^-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm) : 6,02 s (2H) ; 6,25 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,72 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H) ; 6,87 d (J=l,5 Hz, 1H); 7,05 d (J=10 Hz, 1H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H);
9, 52 s br (1H) .
b) Metylester kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxy-hexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(2-naftylamino)-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej, tak ako je to opísané vo všeobecnom predpise 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H) ; 1,60-1, 80 m (4H) ;
2, 30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H) ; 3,84 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6, 35
dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 6,62 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,43 dd (J=10, 2 Hz,
1H ); 7, 48-7,57 m (2H) ; 7,75 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,78-7, 90 m (2H) ;
7, 91 d (J=10 Hz, 1H); 8,21 d (J=10 Hz, 1H); 9,92 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1, a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T.t. 111 - 114 °C.
Príklad 73
Kyselina 6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánová
T.t. 170 - 175 ’C.
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, tak ako je to opísané vo všeobecnom predpise 9.
Príklad 74
Metylester kyseliny 6- [ [1-(2-fluorenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(2-ľluorenylamino)-4-nitrofenol
Zmes 2,17 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 5 g 2-aminofluorénu sa mieša 9 hodín pri teplote 140 °C. Surová reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa premyje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú 3x 2 N vodnou kyselinou soľnou a lx nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným, zahustia vo vákuu a chromatografuj ú na silikagéli.
XH- -NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 3, 96 s (2H); 6,30 dd (J=10, 2 Hz,
1H) ; 6 ,52 d (J=2 Hz , 1H); 7,28- -7,45 m (3H) ; 7,57 s br (1H) ;
7,60 d (J=8 Hz, 1H); 7,92 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,98 d (J=8 Hz, 1H) ;
8,10 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s (1H); : 10,80 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-1 [3- (2-fluorenylamino)-4-nit rof e-
nyl]-oxyhexánovej . Pripraví sa reakciou 3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
I 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 38-1, 50 m (2H); 1,58-1,80 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H) ; 6,31 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 6,53 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,33 t (J=8 Hz, 2H); 7,42 t (J=8 Hz, 1H) ; 7,47 s (1H) ; 7,58 d (J=8 Hz, 1H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H); 8,21 d (J=10 Hz, 1H); 9,87 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[1-(2-fluorenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(2-fluorenylamino)-. 4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a násled86 nou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T.t. 125 - 128 °C.
Príklad 75
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) Etyl-(3-trifluórmetyl)benzimidát-hydrochlorid
Roztok 9,7 ml 3-(trifluórmetyl)benzonitrilu v 12 ml etanolu sa počas chladenia v ľadovom kúpeli nasýti plynným chlorovodíkom. Po 72 hodinách sa vylúčený produkt odsaje a premyje dietyléterom.
T.t. 131 - 133 °C (rozklad).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyldifenylamín
Roztok 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu v 16 ml anilínu sa mieša 24 hodín pri teplote 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a extrahuje sa 2 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,72 s (3H) ; 6,36 dd (J=10, 2 Hz,
1H) ; 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,33 m (3H); 7,44 dd (J=8, 8 Hz,
2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,78 s br (1H) .
c) 4-Metoxy-N2-fenyl-o-fényléndiamín
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyldifenylamínu podľa všeobecného predpisu 1.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 3,42 s br (2H) ; 3,72 s (3H); 5,33 s br (1H); 6,56 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,76 d (J=10 Hz, 1H); 6,79 d (J=2 Hz, 1H) 6,82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J=8,· .8 Hz, 2H) .
d) 6-Metoxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmétyl)fenyl]-lH-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-N2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-(3-trifluórmétyl)benzimidát-hydrochloridom podľa všeobecného predpisu 4.
T.t. 138-140 °C.
e) 6-Hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmétyl)fenyl]-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmétyl)fenyl]-lH-benzimidazolu podlá všeobecného predpisu 7.
1H-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 6,60 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,99 dd (J=10, 2 Hz> 1H); 7,50-7,89 m (10H).
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmétyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmétyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 68 - 70 °C.
Príklad 76
Izopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmétyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-ΙΗ-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 96 - 98 °C.
Príklad 77
Kyselina
6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimida88 zol-6-yl]oxy]hexánová
Z metylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl ] -lH-benzimidazol-6-yl ] oxy] hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
^-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1, 38-1,80 m (6H) ; 2,27 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d <J=2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7, 48-7,88 m (9H); 7,77 d (J=10 Hz, 1H) ; 11,94 s br (1H).
Príklad 78
6-[[1-Fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-6-yl] -oxy]hexan-l-ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl) fenyl] -lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
XH-NMR (CDC13 ): δ (ppm): 1,38-1,68 m ( 6H); 1,75-1,87 m (2H);
3, 60- -3,72 m (2H); 3, 94 t (J=7., 5 Hz, 2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ;
6, 99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (2H ) ; 7,4 0 dd (J=8, 8 Hz,
1H) ; 7,50-7,61 m (4H) ; 7, 68 d br (J=8 Hz, 1H) ; 7,78 d (J=10 Hz,
1H); 7,83 s br (1H).
Príklad 79
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 2- (3-Chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-N2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-3-chlórbenzimidát-hydrochloridom (ktorý sa pripraví podľa
DeWolfe a Augustíne, J. Org. Chem. 30, 699) podľa všeobecného predpisu 4.
T.t. 149 - 151 °C.
b) 2-(3-Chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 2-(3-chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T.t. 199 - 202 °C.
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(3-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 69 - 72 °C.
Príklad 80
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(3-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 98 - 100 °C.
Príklad 81
Kyselina 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-ylj oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 137 - 140 °C.
Príklad 82
6-[[2-(3-Chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,40-1,70 m (6H); 1,75-1,86 m (2H) ; 3,67 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Ήζ, 2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,20 dd (J=8, 8 Hz, 1H);
7,26-7,38 m (4H); 7,47-7,58 m (3H); 7,60 dd (J=2, 2 Hz, 1H) ;
7, 76 d (J=10 Hz, 1H) .
Príklad 83
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) Etyl-4-chlórbenzimidát-hydrochlorid g 4-chlórbenzonitrilu sa rozsuspenduj e v 12 ml etanolu a pridá sa dietyléter do rozpustenia. Roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom počas chladenia ľadovým kúpeľom. Po 72 hodinách sa vylúčený produkt odsaje a premyje dietyléterom.
T.t. 173 - 174 °C (rozklad).
a) 2-(4-Chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-N2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-4-chlórbenzimidát-hydrochloridom podľa všeobecného predpisu .
T.t. 162 - 164 ’C.
b) 2-(4-Chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 2-(4-chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T.t. 246 - 250 ’C.
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-feriyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 86 - 87 °C.
Príklad 84
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyľ-lE-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropyleste’rom kyseliny β-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 124 - 126 °C.
Príklad 85
Kyselina 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yi]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 9.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 1,35-1,48 m (2H) ; '1,50-1,62 m (2H); 1, 64-1,77 m (2H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,91 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,38-, 50 m (6H); 7,52-7,65 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 1H) .
Príklad 86
6-[[2-(4-Chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 11.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,38-1, 68 m (6H); 1, 74-1, 85 m (2H); 3,67 t br (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,68 dd (J=2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (5H) ;
7,47 d (J=8 Hz, 2H); 7, 49-7, 59 m (2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H) .
Príklad 87
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-i-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-W2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-3-metylbenzimidát-hydrochloridom (pripraveným podlá: DeWolfe a Augustíne, J. Org. Chem. 30, 699) podľa všeobecného predpisu .
T.t. 156 - 158 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 6-metoxy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu podlá všeobecného predpisu 7.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,23 s (3H) ; 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,80 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,18 s br (3H); 7,35-7,52 m (3H); 7,50-7,63 m (4H); 9,28 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 82 - 84 °C.
Príklad 88
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benz93 imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,22'd (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,38-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,30 s <3H) ;
3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=7,5 Hz, 1H) ; 6,68 d (J=2 Hz, l.H) ; 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,13 s br (3H) ; 7,31 dd (J=8, 2 Hz, 2H) ; 7,42-7,57 m (4H) ; 7,7 6 d (J=10 Hz, JH) .
Príklad 89
Kyselina 6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl]-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 1, 35-1,49 m (2H) ; 1,50-1,63 m (2H); 1,64-1,78 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,24 s (3H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,18 s br (3H); 7,37-7,42 m (3H); 7,51-7,65 m (3H); 7,67 d (J=10 Hz, 1H); 11,90 s br (1H).
Príklad 90
6-[[2-(3-Metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 92 - 94 °C.
Príklad 91
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimida94 ζοϊ-6-y1]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-2-(4-metylfenyl) -1-fenyl-1H-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-W?-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-4-metylbenzimidát-hydrochloridom (pripraveným podlá: DeWolfe a Augustíne, J. Org. Chem. 30, 699) podlá všeobecného predpisu .
T.t. 150 - 152 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 6-metoxy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T.t. 257 - 264 °C.
Metylester kyseliny 6-[ [2-(4-metylfenyl)-1-f.enyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 99 - 102 °C.
Príklad 92
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 107 - 109 °C.
Príklad 93
Kyselina 6-[[2-(4-metylfenyl) -1-fenyl-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]95 hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 1,33-1,49 m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H);
3,90 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,15 d (J=8 Hz, 2H) ; 7,36 d (J=8 Hz, 2H) ; 7,40 dd (J=8, 1,5 Hz; 2H); 7,52-7,62 m (3H); .7,68 d (J=10 Hz, 1H) . '
Príklad 94
6-[[2-(4-Metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Pripraví· sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl]l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
T.t. 150 - 152 °C.
Príklad 95
Metylester kyseliny 6-[ [l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol
K roztoku 0,4 g 4-metoxy-.V2-f enyl-o-f enyléndiamínu v 8 ml N, N-dimetylformamidu sa pridá 0,7 g etyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylátu a 0,34 g kyseliny izonikotínovej. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplcre ICO °C, po vychladnutí sa zriedi s vodou a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a zahustia vo vákuu. Po chromatografickom prečistení na silikagéli sa získaný amid refluxuje s 5 ml 6 N vodnej kyseliny soľnej počas 3 hodín. Pc ochladení sa zmes mieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,80 s (3H) ; 6,65 d (J=2 Hz, 1H) ;
7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,38 m (2H); 7,42 dd . (J=8,
1,5 Hz, 2H); 7,54-7,62 m (3H); 7,79 d (J=10 Hz, 1H) ; 8,53 d br (J=6 Hz, 2H).
b) 6-Hydroxy-l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
XH-NMR (CD3OD) : δ (ppm): 6,52 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,82 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,33 m (2H); 7,39 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H) ;
7,49-7,57 m (4H); 8,40 d br (J=6 Hz, 2H).
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridylj-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa zo 6-hydroxy-l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 100 - 103 °C.
Príklad 96
Kyselina 6- [ [l-fenyl-2- (4-pyridyl) -lH-benzimidazol-6-y.l] oxy] hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu
9.
T.t. 160 - 162 ’C.
Príklad 97
Metylester kyseliny
6- [ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimida97 zol-6-yl)oxy]hexánovej
a) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazol
b) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazol
c) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5,7-dinitro-lH-benzimidazol
K roztoku 5 g 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu v 45 ml kyseliny octovej sa pri teplote 10 - 15 °C po kvapkách pridá roztok 1,67 g dusitanu draselného v 15 ml vody. Zmes sa mieša 2 hodiny v ľadovom kúpeli a 2 hodiny pri teplote 20 °C, zahustí sa vo vákuu a produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli.
a) XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,83 s (1H) ; 7,25-7, 44 m (5H) ; 7,52-7,60 m (5H); 8,66 s (1H); 10,78 s (1H).
b) XH-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 7,05 d (J=10 Hz, 1H) ; 7,30-7,53 m (10H); 7,82 d (J=10 Hz, 1H); 10,83 s (1H).
c) XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 7,32-7, 58 m (10H) ; 8,67 s (1H).
Metylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 123 ’C.
Príklad 98
Izopropylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol— 6—y1)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 115 - 117 ’C.
Príklad 99
Metylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxý-7-nitro-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 110 - 112 ’C.
Príklad 100
Izopropylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 88 ’C.
Príklad 101
Metylester kyseliny 6-[(7-amino-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-β-yl)oxy]hexánovej
340 mg metylesteru kyseliny 6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa hydrogenuje v etanole na Raneynikli v autokláve pri teplote 50 °C za atmosférického tlaku. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu.
T.t. 113 - 115 ’C.
Príklad 102
Izopropylester kyseliny 6-[(7-amino-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa z izopropylesteru kyseliny 6-[(1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej analogicky ako je opísané v príklade 101.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,43-1, 88 m (6H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 4,04 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=7,5 Hz, 1H) ; 6,97 d (J=7,5 Hz, 1H) ; 7,20ľ7,33 m (4H); 7,42-7,53 m (7H) .
Príklad 103
Metylester kyseliny 6-[ (5,7-dinitro-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 88 - 91 ’C.
Príklad 104
Izopropylester kyseliny 6-[(5,7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 5,7-dinitro-l, 2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 92 - 93 ’C.
Príklad 105
Metylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Fluór—2,4-dinitrofenol
Roztok 0,41 g 1,3-difluór-4,6-dinitrobenzénu v 8 ml 0,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa refluxuje 2 hodiny. Po
100 vychladnutí sa reakčná zmes zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje s dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí s 1 N kyselinou solnou a potom sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa vysuší nad' síranom sodným a zahustí vo vákuu.
2H-NMR (CDC13) : δ (ppm): .7,10 d (J= 12 Hz, 1H); 9,03 d (J=8 Hz, 1H)1; 11,10. s (1H) .
b) 2,4-Dinitro-5-hydroxydifenylamín
K suspenzii 50 mg 5-fluór-2,4-dinitrofenolu v 0,5 ml etanolu sa pridá 100 μΐ anilínu, zmes sa mieša 30 minút a potom sa nechá stáť 15 hodín. Tuhá látka sa odsaje, premyje sa s 1 N vodnou kyselinou soľnou a vysuší sa vo vákuu.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 6,58 s (1H); 7,31 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,39 dd (J=10, 10 Hz, 1H) ; 7,51 dd (J=10, 10 Hz, 2H) ; 9,20 s (1H); 9,90 s br (1H); 10,97 s br (1H).
c) (2,4-Dinitro-5-fenylamino)fenylacetát
K roztoku 275 mg 2,4-dinitro-5-hydroxydifenylaminu v 1 ml pyridínu sa pridá 0,11 ml acetanhydridu, zmes sa' mieša 30 minút v ľadovom kúpeli a potom ešte 1 hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa trikrát ľadovou 1 N vodnou kyselinou solnou, jedenkrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu draselného a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. ?o vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu.
2H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) ': 2,34 s (3H) ; 6,80 s (1H); 7,32 d (J=10 Hz, 2H); 7,40 dd (J=10, 10 Hz, 1H); 7,52 dd (J=10, 10 Hz, 2H); 9,21 s (1H); 9,95 s br (1H).
d) (1,2-Difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazol-5-y1)acetamid
Pripraví sa z (2,4-dinitro-5-fenylamino)fenylacetátu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou reakciou s trimetyl-ortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
101 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,26 s (3H) ; 6,88 s (1H);
7,22-7,36 m (5H); 7,42-7,53 m <5H) ; 7,61 s (1H); 8,43 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou (1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazol-5-yl)acetamidu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 128 - 130 °C.
Príklad 106
Izopropylester kyseliny ,6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidr azol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa z izopropylesteru kyseliny 6-[(1,2-difenyi-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,23 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1, 47-1,90 m (6H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 5,02 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,60 s (1H); 7,20 s (1H); 7,22-7,33 m (5H); 7,43-7,58 m (5Η):
Príklad 107
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-brómfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-brómbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 173 - 175 °C.
Príklad 108
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l, 2-difenyl-lH—benzimidazol102
-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-1H—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu
1.
XH-NMR (CDC13) : δ. (ppm): 1,48-1,88 m (6H); 2,36 t (J=7,5 Hz, 2H, CH2=CO) ; 3,67 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H) ;
6,60 s (1H); 7,21 s (1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,43-7,59 m (5Hi .
Príklad 109
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[ (5-amir.o-l, 2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 157 - 159 °C.
Príklad 110
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl·)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 158 - 159 °C.
Príklad 111
Kyselina 6- [ [5- [ [ (4-chlórfenyl) sulf onyl] amino] -1,2-difenyl-1Hbenzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)-sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
103
T.t. 201 - 203 ’C.
Príklad 112
Izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)-sulfonyl] amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 3-metylbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 149 - '151 ’C. · '
Príklad 113'
Izopropylester kyseliny 6-[ [1,2-difenyl-'5-[[ (4-metylfenyl)-sulfonyl] amino]-lH-benžimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 139 - 141 ’C.
Príklad 114
Izopropylester kyseliny 6- [ [1,2-difenyl-5-[[(4-metoxyfenyl)-sulfonyl] amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-metoxybenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,25 d (J=7,5 Hz, 6H) ; 1,35-1, 45 m (2H); 1,59-1,73 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,72 t (J=7,5 Hz,
2H) ; 3,80 s (3H); 5,02 sp (J=7,5 Hz, 1H) ; 6,50 s (1H); 6,85 d (J=10 Hz, 2H); 6,99 s (1H); 7,25-7,35 m (5H) ; 7,45-7,52 m (5H);
7,74 d (J=10 Hz, 2H); 7,99 s (1H).
Príklad 115
104
Izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[[(4-trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-trifluórmetylbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 170 - 171 °C.
Príklad 116
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4-(acetylamino) fenyl]sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-acetylaminobenzénsulfónovej podía všeobecného predpisu 13.
T.t. .100 - 102 °C.
Príklad 117
Izopropylester kyseliny 6-[[ 5-[ [bis(3-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej . Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 3-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 163 - 167 °C.
Príklad 118
Izopropylester kyseliny 6- [[1,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino] -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny propánsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
105
T.t. 126 - 128 °C.
Príklad 119
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-1,2-di-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxy]hexánovej s chloridom kyseliny benzénmetánsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 137 - 138 ,0C.
•Príklad 120
Metylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy] metylbenzoovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 4-(brómmetyl)berizoovej pódia všeobecného predpisu 8.
T.t. 180 - 184 °C.
Príklad 121
Kyselina 4- [ (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]metylbenzoová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]metylbenzoovej podlá postupu vo všeobecnom predpise 9.
1H-NMR (dg-DMSO): δ (ppm): 5,12 s (2H) ; 6,76 d (J=2 Hz,' 1H) ; 7,04 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,30-7,63 m (12H); 7,70 d (J=10 Hz,
1H); 7,89 d (J=8 Hz, 2H) .
Príklad 122
Metylester kyseliny 4-[ [ 1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]metylbenzoovej
106
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 138 - 142 ’C.
Príklad 123 . .
Metylester kyseliny 4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]metylbenzoovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 145 - 148 °C.
Príklad 124
Terc-butylester kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octovej
K suspenzii 0,2 g [(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etan-l-olu v 1,7 ml toluénu a 0,7 ml tetrahydrof uránu sa pridá 0,1 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej, 13 mg tetrabutylamónium-hydrogensulfátu a 1,45 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 48 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,1 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej a 13 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a zmes sa vloží na 48 hodín do ultrazvukového kúpeľa. Nakoniec sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : Ô (ppm): 1,43 s (9H) ; 3,91 t (J=6 Hz, 2H) ;
4,10 s (2H); 4,17· t (J=6 Hz, 2H) ; 6,75 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,24-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
107
Príklad 125
Kyselina 2—[2—[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octová mg terc-butylesteru kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octovéj sa rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa nechá miešať 48 hodín. Potom sa zriedi s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia. sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
T.t. 134 - 136 ’C.
Príklad 126
Metylester kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octovéj mg kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy] octové j sa rozpustí v 0,4 ml N, (V-dimetylf ormamidu a pridá sa 29 mg uhličitanu cézneho a 50 μΐ metyljodidu. Zmes sa mieša 20 hodín, zahustí sa vo vákuu a chromatograf u j e sa na silikagéli.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,73 s (3H) ; 3,93 t (J=6 Hz, 2H) ; 4,18 t (J=6 Hz, 2H) ; 4,25 s (2H) ; 6,73 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,00' dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,42 m (5H) ; 7,46-7,58 m ’ (5H) ; 7,77 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 127
Terc-butylester kyseliny 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej
K suspenzii 0,2 g [(L, 2-difenyl-lH-benzimidgzol-6-yl)oxy]etan-l-olu v 1,7 ml toluénu a 0,7 ml tetrahydrof uránu sa pridá 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylovej, 13 mg tetrabutyl108 amonium-hydrogensulfátu '.a 1,45 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 48 hodín. Potom sa pridá ďalších 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylovej a 13 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a zmes sa vloží na 48 hodín do ultrazvukového kúpela. Nakoniec sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú'vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
XH-NMR (CDC1; ) : δ (ppm) : 1, 45 s (9H) ; 2,52 t (J=8 Hz, 2H) ;
3,73- -3,84 m (4H) ; 4,10 t (J=6 Hz, 2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H) ;
6, 99 dd (J= 10, 2 Hz, 1H) ; 7,22 -7,38m (5H) ; 7,45-7,57 m (5H) ;
7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 128
Kyselina 3-[2-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1)oxy]etoxy]propánová mg terc-butylesteru kyseliny 3-[2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej sa rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa mieša 15 hodín. Potom sa zriedi s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
XH-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,26 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,60-3,70 m (4H); 3,98-4,06 m (2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 129
Metylester kyseliny 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej mg kyseliny 3-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej sa rozpustí v 0,4 ml N, W-dimetylformamidu a pridá sa 28 mg uhličitanu cézneho a 50 μΐ metyljodidu a zmes sa
109 mieša počas 30 hodín. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom· chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T.t. 91 - 93 °C. '
Príklad 130 ľerc-butylester kyseliny 3-[3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propoxy]propánovej
0,2 g 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-olu sa rozsuspendu j e v 1,7 ml toluénu, a· 0,7 ml tetrahydrofuránu. K tejto suspenzii sa pridá 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylovej, 13 mg tetrabutylamónium-hydrogensulfátu a 1,47 ml 3.2% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 48 hodín. Potom sa pridá ďalších 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylovej a 13 mg tetrabutylamónium-hydrogensulfátu a zmes sa vloží na 48 hodín do ultrazvukového kúpeia. Nakoniec sa reakčná zmes zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje s toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T.t. 95 - 98 °C.
Príklad 131
Metylester kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej
a) 1,2-Difenyl-6-metyl-lH-benzimidazol
5,1 g 5-metyl-2-nitrodifenylamínu sa hydrogenuje v 55 ml etanolu podlá všeobecného predpisu 1 a surový produkt sa podrobí reakcii s trimetylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
110
T.t. 134 - 136 °C.
b) 1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehyd
K suspenzii 1 g 1,2-difenyl-6-metyl-lH-benzimidazolu v 31 ml 40% kyseliny sírovej sa pridá 13,5 g cériumamoniumnitrát. Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 80 °C, ochladí sa na teplotu 20 °C a opatrne sa pridá počas miešania do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
^H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 7, 30-7,42 m (5H); 7,50-7,66 m (5H); 7,81 d (J=2 Hz, IH) ; 7,89 dd (J=8, 2 Hz, IH) ; 8,00 d (J=8 Hz, IH); 10,05 s (IH).
Metylester kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu s 3-karboxypropyltrifenylfosfóniumbromidom podlá všeobecného predpisu 12.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,40-2,71 m (4 H) ; 3,68 s (3H);
3,66 s (3H); 5,56-5,64 m (IH) ; 6,12-6,22 m (IH); 6,50 d (J=18 Hz, IH) ; 6,58 d br (J=12 Hz, IH) ; 7,12 s br (IH) ; 7,15 s br (IH); 7,25-7, 40 m (6H) ; 7,45-7,62 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, IH) ; 7,83 d (J=8 Hz, IH) .
Príklad 132
Kyselina (E)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej podľa všeobecného predpisu
9.
111 XH-NMR (CD3OD) : δ (ppm): 2,26-2,43 m (4H); 6,10-6,21 m (1H); 6,45 d (J=18 Hz, 1H); 7,08 s (1H); 7,22-7,52 m (11H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 133
Metylester kyseliny 5 —(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej podľa 'všeobecného predpisu
1.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,63-1,72 m (4H); 2,30-2,39 m (2H) ; 2,68-2,77 m (2H) ; 3,65 s (3H); 7,04 s br (1H); 7,17 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H) ; 7,45-7,60 m (5H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 134
Kyselina 5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 5-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pentánovej podía všeobecného predpisu 9.
T.t. 192 - 193 ’C.
Príklad 135
Metylester kyseliny (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol--6-yl)hex-5-énovej
Získa sa z 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu a 4-karboxybutyltrifenylfosfóniumbromidu podľa všeobecného predpisu 12.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm):· 1,72-1,88 m (2H) ; 2,20-2,42 m (4 H) ; 3,65 s (3H, CH3) ; 3,67 s (3H, CH3) ; 5, 57-5,68 m (1H); 6,10-6,20 m (1H); 6,48 d (J=18 Hz, 1H) ; 6,56 d br (J=12 Hz, 1H) ; 7,12 s br (1H); 7,16 s br (1H); 7,25-7,38 m <6H) ; 7,45-7,60 m (5H); 7,80 d
112 (J=8 Hz, 1H); 7,84 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 136
Kyselina (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-énová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lHbenzimidazol-6-yl)hex-5-énovej podľa všeobecného predpisu 9.
ľH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,74-1,89 m (2H); 2,22-2,43 m (4H); 5,58-5,68 m (1H); 6,10-6,22 m (1H); 6,47 d (J=18 Hz, 1H); 6,55 d br (J=12 Hz, 1H); 7,11 s (1H); 7,14 s (1H) ; 7,25-7,40 m (6H) ;
7,48-7,59 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,85 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 137
Metylester kyseliny 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hexánove j
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-énovej podľa všeobecného predpisu 1.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,32-1, 43 m (2H) ; 1,62-1,74 m (4H); 2,31 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,72 t (J=7,5 Hz, 2H) 3,56 s (3H); 7,02 s br (1H); 7,18 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,27-7,38 m (5H) ; 7,45-7, 60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 138
Kyselina 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl/hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
1H- -NMR (CDCI3) : δ (ppm) : 1,30-1,45 m (2H) ; 1,54-1,74 m (4H) ;
2,32 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 2,70 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 7,0 2 s b r (1H) ;
7,20 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,25-7, 38 m (5H) ; 7,42-7,60 m (5H) ;
7,81 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 139
113
Metylester kyseliny (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) hept-6-énovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu s 5-karboxybutyltrifenylfosfóniumbromidu podlá všeobecného predpisu 12.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,43-1,55 m' (2H); 1,58-1,72 m (2H) ; 2,18-2,38 m (4H); 3,65 s (3H, CH3) ; 3,66 s (3H, CH3) ; 5,58-5,68 m (1H) ; 6,12-6,22 m (1H); 6,45 d (J=18 Hz, 1H) ; 6,54 d br (J=12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,14 s br (ΊΗ); 7,26-7,40 m (6H); 7,4 8-7,60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 140
Kyselina (E/Z)-7-(1,2-difenyl-1H-benzimidazol-6-yl)hept-6-énová
Pripraví- sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yi)hept-6-énovej podlá všeobecného predpisu
9.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 1,40-1,60 m (4H) ; 2,14-2,28 m (4H); 6,18-6,30 m (1H) ; 6,50 d (J=18 Hz, 1H) ; 7,07 s br (1H); 7,12 s br (1H) ; 7,32-7,64 m (11H); 7,70 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,78 d (J=8 Hz, 1H); 12,00 s br (1H).
Príklad 141
Metylester kyseliny 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptánove j
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-7-(1,2-difenyl-lH-benzimídazol-6-yl)hept-6-énovej podlá všeobecného predpisu
1.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,30-1,42 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,68 t (J=7,
7,02 s br (1H); 7,18 dd (J=8, 2 Hz,
7,45-7,58 m (5H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H).
m (4H); 1,55-1,70 m 5 Hz, 2H) ; 3,56 s
1H); 7,28-7,35 m (4H) ; (3H) ;
(5H) ;
114
Príklad 142
Kyselina 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 7-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)heptánovej podlá všeobecného predpisu 9.
T. t. 99 - 103 °C..
Príklad 143
N- (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid .
Príklad 144
N-(Fenylsulfonyl)-N-(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-5-y1)benzénsulfonamid
a) 5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 2,4-diaminodifenylamínu s trimetylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,70 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,06 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,18 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,60 m (10H).
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s benzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
143: t.t. 196 - 205 °C.
144: XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,94 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ;
7,20 d (J=2 Hz, 1H); 7,26-8,04 m (21H).
Príklad 145
3-Chlór-W- (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-5-y1)benzénsulfonamid
Príklad 146
N- [ (3-Chlórfenyl)sulfonyl]-N- (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol—5-y1)115 (3-chlórbenzén)sulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 3-chlórbenzénsulfonylchloridom podlá všeobecného predpisu 13.
145: t.t. 160 - 162 ’C.
144:'1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,93 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ;
7,25 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,57 m (13H); 7,66 d br (2H); 7,90 d br (2H); 8,00 d br (2H) .
Príklad 147 í
4-Chlór-W-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-berizimidazol sa podrobí reakcii s
4-chlórbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 6,86 s br (1H) ; 7,11 d (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J=2 Hz, ΊΗ); 7,25-7,55 m (12H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 148
4-Bróm-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 149
N-[(4-Brómfenylsulfonyl)-N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)]-4 -brómbenzénsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 4-brómbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
148: t.t. 135 - 139 ’C.
149: ^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 6,90 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,23 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7?43 m (11H); 7,72 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,86 d' (J=10 Hz, 2H) .
Príklad 150
116
4- (Trifluórmetyl) -W- (1,2-difenyí-lH-benzimidazol-5-yl) benzénsulfonamid
Príklad 151
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)—N- [(3-trifluórmetyl)fenylsulf onyl ] - (3-trifluórmetyl)benzénsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s (3-trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridom podlá všeobecného predpisu 13.
150: t.t. 116 - 121 °C.
151: t.t. 238 - 241 °C.
Príklad 152
3-Metyl-N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 153
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(3-metylfenylsulfonyl)-3-metylbenzénsulfónamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s
3- metylbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
152: t.t. 192 - 195 °C.
153: t.t. 173 - 176 ’C.
Príklad 154
4- Metyl-N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 155
N-(1,2-difeny1-1H-benzimidazol-5-yl)—N-(4-metylfenylsulfonyl)—4-metylbenzénsulfónamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii
117 s 4-metylbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
154: ^-NMR (CDC13) : δ' (ppm): 2,38 s (3H) ; 6,77 s br (1H);
7,14-7,55 m (14H); 7,66 d (J=10 Hz, 2H) .
155: t.t. 234 - 236 °C.
Príklad 156
4-Metoxy-N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 157
ΛΖ- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl) — N- (4-metoxyfenylsulfonyl)— 4-metoxybenzénsulfonamid
5-Amino-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol· sa podrobí reakcii s 4-metoxybenzénsulfonylchloridom pódia všeobecného predpisu 13.
156: ^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,82 s (3H) ; 6,78 s br (1H,
H-4); 6,88 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,14 d (J=l,5 Hz, 1H) ; 7,28-7,55 m (12H); 7,72 d (J=8 Hz, 2H).
157: 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,90 s (6H); 6,93 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,00 d (J=10 Hz, 4H); 7,06 d (J=2 Hz, 1H) ;
7,30-7,58 m (11H); 7,93 d (J=10 Hz, 4.H) .
Príklad 158
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)propánsulfonamid , 1 . · .
I · , ,
Príklad 159
N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N- (propylsulfonyl)propánsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s propánsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
158: 1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO) : δ (ppm): 0,80 t (J=7,5 Hz, 3H) ;
118
1,65 m (2H); 2,82 m (2H); 6,95 d (J=7,5 Hz, 1H) ; 7,08 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,10-7,40 m (10H); 7,61 d (J=2 Hz, 1H) ; 9,05 s br (1H, NH) .
159: 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,08 t (J=7,5 Hz, 3H) ; 1,12 t (J=7,5 Hz, 3H); 2,00 m (.4H) ; 3,60 m {4H.) ; 7,25-7,63 m (13H).
Príklad 160
N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzénmetánsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s benzénmetánsulfonylchloridom podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 185 - 188 ’C.
I
Príklad 161
Metylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
Príklad 162
Metylester kyseliny 6-[N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-Z7-[(5-metoxykarbonyl)pentyl]amino]hexánovej
K roztoku 285 mg 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazolu v 5 ml metanolu sa pridá 207 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej, 138 mg uhličitanu draselného a 150 mg jodidu . sodného a zmes sa nechá miešať ,tr± dni pri teplote 20 °C. Potom .sa pridá voda, extrahuje- sa trikrát etylacetátom, spojené, organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
16i: t.t. 109 - 113 ’C.
162: 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 30-1,43 m (4H) ; 1,53-1,73 m (8H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 4H); 3,30 t (J=7,5 Hz, 4H); 3,68 s (6H) ; 6,75 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J=10 Hz, 1H) ; 7,14 d (J=2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H); 7,42-7,58 m (5H).
119
Príklad 163
Kyselina 6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[ [ 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej podlá všeobecného predpisu 9.
:lH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm) : 1,35-1,50 m (2H) ; 1,50-1,68 m (4H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,67 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 d (J=10 Hz, 1H) ;
7,30-7,40 m (4H); 7,45-7,62 m (6H).
Príklad 164
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-1Hbenzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) (5-Hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmetoxy)fenyl]amín
Zmes 1 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 3,8 g 4-benzyloxyanilínu sa mieša 6,5 hodín pri teplote 150 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi dichlórmetánom. Po dvojnásobnej extrakcii s 1 N vodnou kyselinou soľnou a premytí s vodou sa extrahuje dvakrát s 2 N vodným roztokom hydroxidu sodného. K bázickej vodnej fáze sa pridá etylacetát a IN vodná kyselina soľná. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje niekoľkokrát s IN vodnou kyselinou solnou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a . odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok chromatografuj e na silikagéli.
í , ' · , 2H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 5,14 s (2H) ; 6,23 m (2H) ; 7,10 d (J=8 Hz, 2H); 7,26 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,52 m (5H); 8,03 d (J=8 Hz, 1H); 9,52 s (1H); 10,71 s (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino] fenyl] oxy] hexánovej
Pripraví sa reakciou (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmetoxy) fenyl] amínu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa
120 všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,37-1,50 m (2H) ; 1,59-1,80 m (4H); 2,33 t (J.=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H) ; 3,83 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 5,12 s (2H); 6,24-6,33 m (2H); 7,04 d (J=8 Hz, 2H); 7,21 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,50 m (5H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H) ; 9, 66 s (1H). '
Metylester kyseliny 6-[ [2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-1Hbenzimidazol-6-yl] oxy ]hexánovej
Pripraví sa redukciou metylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexánovej podlá všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trimetylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
ΧΗ' -NMR '(CDCI3) : δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H); 1,65-1,86 m (4H) ;
2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H) ;
5,14 s (2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ;
7,11 d (J=8 Hz, 2H); 7,18-7,61 m (12H); 7,74 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 165
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-1-[4-(fenylmetoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej' podľa všeobecného predpisu 9. . , XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 1,36-1,62 m (4H); 1,65-1,78 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,18 s (2H); 6,59 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,20 d (J=8 Hz,
2H); 7,30-7,54 m (12H); 7,66 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 166
Kyselina 6-[[1-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy]hexánová
121
Pripraví sa z kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
1.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm) :
(J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz,
6,91 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,94 d (J= 2H) ; 7,36 m (3H); 7,52 m (2H) ; 7,63 podlá všeobecného predpisu
1,37-1,79 m (6H); 2,22 t
2H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H);
i, 2 Hz, 2H) ; 7,20 d (J=8 Hz, d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 167
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-1H— benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) (5-Hydrbxy-2-nitrofenyl)[3-(fenylmetoxy)fenyl]amín
Zmes ' 1 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 3,81 g 3-benzyloxyanilínu sa mieša 22 hodín pri teplote 150 ’C. Zmes sa zriedi s malým množstvom dichlórmetánu a priamo sa chromatografuje na silikagéli.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 5,10 s (2H) ; 5,82 s br (1H); 6,27 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,48 d (J=2 Hz, 1H); 6,86 m (3H); 7,28-7,48 m (5H) ; 8,15 d (J=8 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,71 s (1H) .
b) Metylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylmetoxy)fenyl ] -amino] fenyl ] oxy] hexánove j
Pripraví sa reakciou (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[3-(fenýlmetoxy)fenyl]amínu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,40-1,53 m (2H); 1,61-1,82 m ( 4H) ;
2, 34 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3, 67 s (3H) ; 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 5,10
s (2H); 6, 33 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,58 d (J=2 Hz, 1H) ;
6, 83-6,96 m (3H); 7,28-7,49 m (5H) ; 8,17 d (J=8 Hz, 1H) ; 9, 74 s
br.
122
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)-fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa redukciou metylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3— [ [3-(fenylmetoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trimetylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3:
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,45-1,60 m (2H); 1,66-1,88 m (4H) ;
2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H);
5,02 s (2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,90 m (2H) ; 6,97 dd (J=8,
2 Hz, 1H); 7,11 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,28-7,46 m (9H); 7,78 d
(J=8 Hz, 1H) .
Príklad '168
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol—6—yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy) fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podlá predpisu 9.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,49-1,62 m (2H) ; 1, 67-1,88 m (4H); 2,39 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H);
6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,12 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H) ; 7,29-7, 47 m (8H) ; 7,57 d (J=8 Hz,' 1H); 7,81 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 169.... ,1
Kyselina 6-[[1-(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z kyseliny 6 [ [2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu
1.
^-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm) :
(J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz,
1,39-1,80 m 2H); 6,57 d (6H); 2,23 t (J=2 Hz, 1H);
123
6,74 dd (J=2, 2 Hz, 1H) ; 6,84 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 6,94 m (2H) ;
7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 170
Metylester kyseliny 6- [ [1-(3-hydroxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimida!
zo1-6-y1]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,59 s (3H) ; 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H)'; 6,66 d
(J=2 Hz, 1H) ; 6,74 dd (J=2, 2 Hz, 1H) ; 6,83 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ;
6, 93 dd (J=8, 2 Hz, 2H) ; 7,38 m (4H) ; 7,54 m (2H) ; 7,67 d
(J=8 Hz, 1H) .
Príklad 171
Etylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenylbenzimidazolu (DE 4330959) s etylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 104 - 106 °C.
Príklad 172 Metylester kyseliny 6-[[4-bróm-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] hexánovej
a) 4-Bróm-6-metoxy-2-fenyl-1H-benzimidazol
Ku 36,6 g 4-amino-3-bróm-5-nitroanizolu (J. Chem. Soc. 1966, 1769) v 750 ml etanolu sa pridá 19,8 g práškového železa a 126 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 55 °C, potom sa pridá 350 ml dichlórmetánu a zalkalizuje sa s
124
N hydroxidom sodným. Po filtrácii cez celit sa filtrát premyje s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný surový fenyléndiamín sa podrobí reakcii s trimetylortobenzoátom podlá všeobecného predpisu 3.
T.t. 203 - 205 °C.
b) 4-Bróm-6-metoxy-l- (4-metylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol
Zmes 2,5 g 4-bróm-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 2,24 g kyseliny 4-(metylbenzén)borónovej , 1,5 g bezvodého octanu meďnatého a cca 3 g molekulového sita v 35 ml pyridínu sa mieša 7 hodín pri teplote 100 °C. Po pridaní dichlórmetánu a celitu sa zmes zahustí a chromatografuje sa na silikagéli v sústave hexán-etylacetát.
T.t. 209 - 210 ’C.
c) 4-Bróm-6-hydroxy-l- (4-metylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol
Zmes 1,2 g 4-bróm-6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 6 ml kyseliny octovej a 6 ml vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (62%) sa zahrieva do varu počas 5,5 hodín. Potom sa pridá voda a vylúčená zrazenina sa odsaje a rozdelí sa medzi etylacetát a 2 N hydroxid sodný. Po premytí organickej fázy s vodou sa odparí rozpúšťadlo.
T.t. 136 - 137 °C.
' . ( i I . ,
..Metylester kyseliriy , 6-[ [4-bróm-l-(4-metylfenyl)-2-fenýl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 4-bróm-6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 136 ’C.
Príklad 173
125
Metylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Zmes 0,5 g 4-bróm-6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 0,37 ml (α-etoxyvinyl)tributylcínu a 140 mg, dichlórbis(trifenylfosfin)paládia v 10 ml toluénu sa mieša 18 hodín pri teplote 100 °C. Po vychladení sa zmes mieša 0,25 hodiny s 2 N vodnou kyselinou soľnou. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje s vodou a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v sústave hexán-etyiacetát.
T.t. 114 - 115 °C.
Príklad 174
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
16,8 g 5-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu (Bull. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 11, 42 (1953)) sa podrobí reakcii s 20,4 g kyseliny 4-(metylbenzén)borónovej podlá všeobecného predpisu 14.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,45 s (3H); 3,91 s (3H) ; 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,12 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,18 d (J=8 Hz, 2H) ;
7,25-7,38 m (6H); 7,57 m (2H).
Okrem toho sa získa aj 6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol.
b) 5-Hydroxy-l- (4-metylfenyl) -2-fen.yl-lH-benzimidazoi
Pripraví sa z 5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
T.t. 270 °C.
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
126
Pripraví sa reakciou 5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podlá všeobecného predpisu 8.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 48-1, 92 m (6H); 2,38 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,46 s (3H) ; 3,69 s (3H); 4,06.t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,89 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J=8 Hz, 1H) ; 7,18 d (J=8. Hz, 2H) ; 7,24-7,37 m (6H); 7,57 m (2H).
Príklad 175
Kyselina 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-5-y1]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
1H-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 1,41-1,67 m (4H); 1,70-1,83 m (2H) ; 2,26 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 2,43 s <3H) ; 4,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,04 d (J=8 Hz, 1H); 7,23-7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s br (1H).
Príklad 176
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl·]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
a) Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 4,84 g 2-fenyl-5-hydro-xy-lH-benzimidazolu (Izv. Akad. Náuk SSSR Ser. Chim. 8, 1888 (1990) ) s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H) ; 1, 64-1, 87 m (4H); 2,37 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,87 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,02 s br; 7,40-7,57 m (4H) ; 8,05 m
127 (2Η) .
Metylester kyseliny 6-[ [2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lHbenzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou 4-(tiometylbenzén)borónovou podlá všeobecného predpisu 14.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,48-1,61 m (2H) ; 1,66-1,92 m (4H) ; 2,36 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,11 d (J=8 Hz, 1H) ;
7,22 d (J=8 Hz, 2H); 7,27-7,49 m (6H); 7,57 m (2H).
Príklad 177
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[(4-tiometyl)fenyl]-1H—benzimidazol-6- y 1 ]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-1H— benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou 4-(tiometylbenzén)borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,45-1,57 m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,44 t (J=7,5'Hz, 2H); 2,56 s (3H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ;
7,18-7,39 m (7H); 7,54 m (2H); 7,73 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 178
Metylester kyseliny 6-[ [2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH—benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH— benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou tiofén-3-borcnovou podlá všeobecného predpisu 14.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1, 48-1, 62 m (2H) ; 1,66-1,92 m (4H) ; 2,47 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,93 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=5, 1 Hz, 1H); 7,18 d
128 (J=8 Hz, 1H); 7,28 dd (J=3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,46 dd (J=5, 3 Hz, 1H); 7,60 m (2H).
Príklad 179
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej '
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-1Hbenzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou tiofén-3-borónovou podlá všeobecného predpisu 14.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 45-1, 58 m (2H) ; 1, 64-1,87 m (4H); 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J=7,5 Hz, 2H) ;
6,74 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,01 dd (J=5,
1 Hz, 1H) ; 7,29 dd ( J=3, 1 Hz, 1H) ; 7,30-7 , 38 m (4H) ; 7,47 dd
(J=5, 3 Hz, 1H) ; 7,58 m (2H); 7, 73 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 180
Metylester kyseliny 4-[3-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]buránovej
a) 6-(3-Metoxyfenoxy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a kyseliny 3-metoxybenzénborónovej podľa všeobecného predpisu 14.
T.t. 120 - 122 ’C.
b) 3-[[1-(4-Metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]fenol
Pripraví sa zo 6-(3-metoxyfenoxy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6 s prídavkom 10 mol% hexadecyltributylfosfóniumbromidu.
T.t. 252 - 253 °C.
129
Metylester kyseliny 4-[3-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
Pripraví sa reakciou 3-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej podlá všeobecného predpisu 8.
i XH-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,00-2,13 m (2H); 2,43 s (3H); 2,50 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,44-6, 62 m (3H); 6,95 d (J=2 Hz, IH) ; 7,06 dd (J=8, 2 Hz, IH) ; 7,12-7,22 m (3H); 7,25-7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J=8 Hz, IH) .
Príklad 181
Metylester kyseliny 4-[4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
a) 6-(4-Metoxyfenoxy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Získa sa zo 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a kyseliny 4-metoxybenzénborónovej podľa všeobecného predpisu 14.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,44 s (3H) ; 3,79 s <3H) ; 6,82-6,98 m (5H); 7,01 dd (J=8, 2 Hz, IH); 7,17 d (J=8 Hz, 2H); 7,25-7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J=8 Hz, IH).
b) 4-[[1-(4-Metylfenyl)-2-feny1-lH-benzimidazol-6-y1]oxy]fenol
Pripraví sa zo 6-(3-metoxyfenoxy)-1-. (4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6 s prídavkom 10 mol% hexadecyltributylfosfóniumbromidu.
^-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,38 s (3H); 6, 61 d (J=2 Hz, IH) ;
6,74 d (J=8 Hz, 2H) ; 6,86 d (J=8 Hz, 2H); 6, 91- •7,01 m (2H) ;
7,22-7,41 m (6H); 7,49 m (2H) ; 7,75 d (J=8 Hz, 1H) ; 9,32 s (IH) .
130
Metylester kyseliny 4-[4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
Pripraví sa reakciou 4-[ [1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] fenolu s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej podlá všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,03-2,16 m (2H); 2,42 s (3H) ; 2,53 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,59 s (3H); 3,97 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,78-6, 94 m (5H); 6,99 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,16 d (J=8 Hz, 2H) ; 7,24-7,38 m (5H); 7,57 m (2H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 182
Metylester kyseliny 4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]octovej
Pripraví sa reakciou 4-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s metylesterom kyseliny brómoctovej podlá všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 2,43 s (3H); 3,82 s (3H); 4,61 s (2H); 6, 78-6, 96 m (5H); 7,00 dd (J=8, 2 Hz, 1H) ; 7,14 d (J=8 Hz, 2H) ; 7,23-7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H) .
Príklad 183
Metylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)-oxy]butánovej
Získa sa z 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu a metylesteru kyseliny 4-brómbutánovej.podľa všebecného predpisu 8.
T.t. 107 - 110 °C.
Príklad 184
Metylester kyseliny 6 [ [2-fenyl-l-(3-pyridyl)-1H—benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
131
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lHbenzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou pyridín-3-borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ión).
Príklad 185 .
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridýl)-1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH— benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou pyridín-3-borónovou pódia všeobecného predpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ión).
Príklad 186
Kyselina 6-[[2-feny1-1-(2-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl ] oxy] hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lHbenzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s 2-fluórpyridínom podlá všeobecného predpisu 15.
MS(EI): 401 (molekulový ión).
Príklad 187
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(2-pyridyl)-1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH— benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s 2-fluórpyridínom podľa všeobecného predpi'su 15.
MS(EI): 401 (molekulový ión).
Príklad 188
132
Metylester kyseliny 6- [· [2-fenyl-l- (4-pyridyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lHbenzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou pyridín-4-borónovou podlá všeobecného predpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ión).
Príklad 189
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-fluórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s 4-fluórbenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 432 (molekulový ión).
Príklad 190
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-metoxyfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s 4-metoxybenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 444 (molekulový ión).
Príklad 191
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-fluórfenyl)-1-fenyl-lH—benzimidazol-6 -yl ] oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-fluórbenzoylchloridom podlá všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 432 (molekulový ión).
133
Príklad 192
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-brómfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol— 6—yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s 4-brómbenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 492/494 (molekulové ióny).
Príklad 193
Metylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino) fenyl] oxy] hexánovej s 4- (trif luórmetyl) benzoylcfiloridom podlá všeobecného,predpisu 5.
MS(EI): 482 (molekulový ión).
Príklad 194
Kyselina 6-[[2-(4-fluórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-fluórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9. , .
’MS(EI): 418 (molekulový ión).
Príklad 195
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s chloridom kyseliny benzotiofén-2-karboxylovej podľa všeobecného predpisu 5.
134
T.t. 129 - 130 °C.
Príklad 196
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 340 °C (rozklad).
Príklad 197
Izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Príklad 198
Izopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
4,5-Dimetoxy-l,2-dinitrobenzén sa hydrogenuje podľa všeobecného predpisu 1 na diaminozlúčeninu, ktorá sa vo forme surového produktu podľa všeobecného predpisu 3 cyklizuje s trimetylortobenzoátom, pričom vzniká 5,6-dimetoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol (t.t. 131-133 °C) . Tento benzimidazolový derivát sa podľa všeobecného predpisu 14 podrobí reakcii s kyselinou 4-metylfenylborónovou, pričom vzniká 5,6-dimetoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (t.t. 145-148 °C). Ten sa štiepi kyselinou bromovodíkovou podľa všeobecného predpisu 6 na 5,6-dihydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ^H-NMR hydrobromidu (ds-DMSO): δ (ppm): 2,42 s (3H) ; ,6,68 s (1H); .7,22 s (1H) ; 7,40-7,62 m (10H)), ktorý sa potom .podľa všeobecného predpisu 8 alkyluje izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej. Získa sa tak izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej ,
t.t. 137-139 °C, a izopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-1-(4-metylfe135 nyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej ,
t.t. 177-178 °C.
Príklad 199
Kyselina 6- [ [5-hydroxy-l- (4-metylfenyl) -2-f.enyl-lH-benzimidazol6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 245 - 248 ’C.
Príklad 200
Kyselina 6-[[6—hydroxy-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ—benzimidazol— 5-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 182 - 184 ’C.
Príklad 201
Izopropylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej
Izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej sa metyluje metyljodidom podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 89 - 91 ’C. /
Príklad 202
Kyselina 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ—benzimidazol-6-yl]oxyjhexánová
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 184 - 186 °C.
136
Príklad 203
Metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Príklad 204
Metylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH— benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Estery sa pripravia analogicky ako príslušné izopropylestery alkyláciou 5,6-dihydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8. Získa sa metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,45-1,58 m (2H) ; 1, 65-1,90 m (4H) ; 2,37 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H); 3,68 s (3H) ; 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,68 s br (1H, OH); 6,62 s (1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H);
7,22-7,38 m (5H); 7,40 s (1H); 7,53 dd (J=8, 1 Hz, 2H) , a metylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej,
t.t. 141 - 143 ’C.
Príklad 205
Metylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej mg kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej sa rozpustí vo 2 ml metanolu, pridá sa 1 kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu draselného, zmes sa zriedi s vodou, extrahuje etylacetátom, extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z diizopropyléteru.
T.t. 81 ’C.
137
Príklad 206
Metylester kyseliny 6-[[6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-5-yl ]oxy]hexánovej
Kyselina 6-[[6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-1H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánová sa metyluje metyljodidom podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 108 - 110 ’C.
Príklad 207
Kyselina 6-[[6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol5-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 182 - 184 ’C.
Príklad 208
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH— -benzimidazol-6-yl)oxy]hexánová
a) 3-[(3,4-Dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenol
K suspenzii 4 g 4,6-dinitro-3-fluórfenolu (J. Org. Chem. 1991, 5958) vo 100 ml etanolu sa pridá 6, 6 g 3,4-dimetylanilínu a zmes sa nechá miešať 7 dní pri teplote 40 ’C. Po ochladení sa reakčná zmes odsaje a zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 2,20 s (6H) ; 6,43 s (1H) ; 6,90-7,0 m (2H); 7,14 d (J=8 Hz, 1H); 9,08 s (1H); 9,70 s br (1H) ; 10,2-10,6 (1H) .
b) Metylester kyseliny 6-[ [3-[(3, 4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexánovej
5,0 g 3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenolu sa 0-alkyluje metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej pri teplote 70 °C
138 analogicky tak ako je opísané vo všeobecnom predpise 8.
XH-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,45-1,88 m (6H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,45 s (1H); 7,00-7,08 m (2H); 7,25 d (J=8 Hz, 1H); 9,03 s (1H); 9,89 s br (1H).
c) Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl) -2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
2,45 g metylesteru kyseliny 6-[[3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexánovej sa hydrogenuje v metanole podľa všeobecného predpisu 1 a 500 mg surového produktu sa oodrobí reakcii s benzimidáthydrochloridom podlá všeobecného predpisu 4, s tým rozdielom, že sa surový produkt po vybratí do rozpúšťadla nepremyje vodnou kyselinou soľnou.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,48-1, 58 m (2H) ; 1, 62-1,78 m (2H) ; 1,78-1, 90 m (2H) ; 2,30 s (3H) ; 2,38 s (3H) ; 2,38 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,56 s (1H); 6,98-7,08 m (2H); 7,18 s (1H); 7,20-7,32 m (4H); 7,52 dd (J=8, 2 Hz, 2H) .
Príklad 209
Metylester kyseliny 6-[[5-[[ (4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(3, 4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-ŕenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 186 - 191 °C.
Príklad 210
Metylester kyseliny 6-[ (5-amino-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny
139
6- [ (5-amino-l- (3, 4-dime'tylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexánovej.
MS(EI): 477 (molekulový ión).
Príklad 211
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-1H—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
MS(EI): 489 (molekulový ión).
Príklad 212 '
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metoxy-fenyl)-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 180 - 182 °C.
Príklad 213
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 169 - 171 °C.
140
Príklad 214
Metylester kyseliny 4-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl)oxy]butánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6- [ (5-amino-l- (3, 4-dimetylfe.nyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]hexánovej.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm]: 2,17 tt (J=8, 8 Hz, 2H) ; 2,52 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H) ; 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,54 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H) ; 7,18-7,35 m (6H); 7,50-7,58 m (2H) .
Príklad -215
Metylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]butánovej
Metylester kyseliny 4-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]buránovej sa podrobí reakcií s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsuifónovej podlá všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 605 (molekulový ión).
Príklad 216
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH— benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l- (3,4-dimerylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,78-1, 89 m (4H) ; 2,32 t (J=8 Hz,
2H); 3,68 s (3H) ; 3,88 s (3H) ; 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H) ; 6,53 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H); 7,18-7,36 m (6H); 7, 48-7,58 m (2K) .
Príklad 217
141
Metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 619 (molekulový ión).
Príklad 218
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa análogickým spôsobom ako' metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimiďazol-6-yl)oxy]hexánovej.
T.t. 129 - 131 ’C.
Príklad 219
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-aminó-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa nechá zreagovať s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 168 - 170 °C.
Príklad 220
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl ) -2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 181 - 182 ’C.
142
Príklad 221
Metylester kyseliny
6-[(5-amino-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ; ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
T.t. 105 - 107 °C.
Príklad 222
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyi)sulfonyl]amino]-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl ]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 189 - 191 °C.
Príklad 223
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 102 - 105 ’C.
Príklad 224
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-y1)oxy]pentánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl) oxy]hexánovej.
143 XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,82-1,95 m (4H) ; 2,39 t (J=8 Hz, 2H); 3,69 s (3H) ; 3, 92-4,00 m (2H) ; 6,60 s (1H); 7,26-7,34 m (6H); 7,43-7,58 m (5H).
Príklad 225
Metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l,2-difenyl-lH—benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
T.t. 157'- 161 °C.
Príklad 226
Kyselina 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difeny1-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 236 - 242 °C.
Príklad 227
Metylester kyseliny 6- [ [5-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1H—benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa nechá zreagovať s chloridom kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 617 (molekulový ión).
Príklad 228
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
144
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakci s chloridom kyseliny 4-(trifluórmetyl)benzénsulfónovej podlá všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 668 (molekulový ión).
Príklad 229
Kyselina 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-1- (4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 190 - 192 °C.
Príklad 230
Metylester kyseliny 6-[[5[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metylamino]-1- (4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
K roztoku 100 mg metylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl) -sulfonyl] amino] -1- (4-metoxyfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazo'l6—yl]oxy]hexánovej v 3 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote 0 °C 10 mg hydridu sodného. Po 30 minútach miešania sa po kvapkách pridá 50 μΐ metyljodidu a mieša sa ďalších 60 minút pri teplote 0 °C. Zmes sa rozloží roztokom chloridu amónneho, extrahuje sa 3x etylacetátom, organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným, odparia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
T.t. 178 - 180 °C.
Príklad 231
Metylester kyseliny [[(4-chlórfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH— benzimidazol-5-yl]amino]octovej
K suspenzii 100 mg 4-chlór-W-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamidu v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri145 dá 8 mg hydridu sodného· a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 50 mg brómoctanu metylnatého, zmes sa mieša 15 hodín, rozloží sa s vodcu a extrahuje 3x etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
1H-NMR (CDCl;) : δ (ppm): 3,70 s (3H); 4,52 s (2H); 7,20 d (J=8 Hz, 1H); 7,26-7, 58 m (14H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H) .
Príklad 232
Kyselina [ [ (4-chlórfenyl)sulfonyl] [1,2-difenyl-lH—benzimidazol-5-yl]amino]octová
I
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 248 °C.
Príklad 233
Metylester kyseliny 4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yi]amino]butánovej
100 mg 4-chlór-N-(1,2-dif enyl-lH-benzimidazol-5-yl) benzénsulfonamidu sa rozsuspendu j e v 0,5 ml ΛΖ,ΛΖ-dimetylformamidu. K suspenzii sa pridá 6 mg hydridu sodného a zmes sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 56 mg metylesteru kyseliny 4-brómmaslovej, zmes sa mieša 15 hodín, rozloží sa s vodou a extrahuje trikrát s etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným sa spojené extrakty zahustia vo vákuu a zvyšok sa digeruje diizopropyléterom.
T.t. 54 - 58
Príklad 234
Kyselina 4-[[ (4-chlórfenyl)sulfonyl] [1,2-difenyl-lH—benzimidazol-5-yl]amino]butánová
Získa sa podlá všeobecného predpisu 9.
146
T.t. 249 - 254 ’C.
Príklad 235
Metylester kyseliny 5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-lH— -benzimidazol-5-yl]amino]pentánovej
100 mg 4-chlór-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamidu sa rozsuspenduj e v 0,5 ml N,W-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 8 mg hydridu sodného a mieša sa 30· minút pri teplote 20 ’C. Pridá sa 60 mg metylesteru kyseliny 5-brómpentánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,46-1,54 m (2H) ; 1,62-1,78 m (2H) ; 2,30 t (J=8 Hz, 2H); 3,62 s (3H); 3,62 t (J=8 Hz, 2H) ;
7,12-7,53 m (17H).
Príklad 236
Kyselina 5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl] [1,2-difenyl-ΙΗ—benzimidazol-5-y1]amino]pentánová
Získa sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 123 - 127 ’C.
Príklad-237
Metylester kyseliny 6-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-1H-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej s chloridom kyseliny
4-chlór-benzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 588 (molekulový ión).
147
Príklad 238
Metylester kyseliny 7-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lHbenzimidazol-5-yl]amino]heptánovej
100 mg 4-chlór-N-(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamidu sa rozsuspenduj e v 0,5 ml N,N-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 8 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 70 mg metylesteru kyseliny 7-brómheptánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
'‘H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,26-1, 64 m (8H) ; 2,27 t (J=8 Hz, 2H); 3,60 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 7,12 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22 d (J=10 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (15H).
Príklad 239
Kyselina 7-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl] [1,2-difenyl-lH—benzimidazol-5-yl]amino]heptánová
Získa sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 172 - 178 °C.
Príklad 240 (1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl) -4-fluórbenzénsulfonamid
Pripraví sa reakciou 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazolu s chloridom kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 209 - 214 °C.
Príklad 241
Metylester kyseliny 6-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-lH— -benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
148
150 mg N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluórbenzénsulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 12 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 98 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli .
T.t. 128 - 134 ’C.
Príklad 242
Kyselina 6-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl][1,2-difenyl-ΙΗ—benzimidazol-5-yl ] amino] hex'ánová
Získa sa pódia všeobecného predpisu 9.
T.t. 200 - 210 ’C.
Príklad 243
Metylester kyseliny 6-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl][1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
150 mg 4-(trifluórmetyl)-N- (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzénsulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 11 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 ’C. Pridá sa 88 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží s vodou a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa digeruje diizopropyléterom.
T.t. 159 - 161 ’C.
Príklad 244
Kyselina 6-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl] -[1,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
149
Získa sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 224 - 230 °C.
Príklad 245
4-Chlór-N-[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-y1]benzénsulfonamid
a) (2,4-Dinitrofenyl)(4-metoxyfenyl)amín
Zmes 1,43 g 4-(2,4-dinitroanilín)fenolu, 500 mg uhličitanu draselného, 0,32 ml metyl jodidu a 5 ml W, Aľ-dimetylf ormamidu sa nechá miešať 2 dni pri teplote 20 °C. Potom sa zmes naleje do vody, extrahuje sa trikrát etylacetátom, extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T.t. 117 - 127 °C.
b) 5-Amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (2,4-Dinitrofenyl)(4-metoxyfenyl)amín sa hydrogenuje podlá všeobecného predpisu 1 a surový produkt sa cyklizuje s trimetylortobenzoátom na benzimidazolový derivát podlá všeobecného predpisu 3.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 3,88 s (3H) ; 6,70 dd (J=12,. 2 Hz,
1H); 6,95-7,06 m (4H); 7,18-7,38 m (7H); 7,53-7,65 m (2H).
c) 4-Chlór-N-[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol—5—yl]-benzénsulfonamid
Pripraví sa reakciou 5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T.t. 238 - 240 °C.
Príklad 246
150
Metylester kyseliny 6-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
K suspenzii 75 mg 4-chlór-W-[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]benzénsulfonamidu v 0,5 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 6 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Po pridaní 44 mg1 metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej sa zmes mieša 15 hodín, rozloží sa s vodou a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
.MS(EI): 617 (molekulový ión).
Príklad 247
Kyselina 6-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 205 - 208 ’C.
Príklad 248
2,2-Dimetyl-6-[(1, 2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
a) 2,2-Dimetyl-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánnitril i
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-l;H-benzimida'zolu so 6-bróm-l,1-dimetylhexánnitrilom podľa všeobecného predpisu 8.
T.t. 115 - 118 °C.
b) 2,2-Dimety1-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
500 mg 2,2-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánnitril sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladí151 čom s 5 ml 80% kyseliny sírovej . Po vychladnutí sa reakčná zmes opatrne naleje do ľadovej vody, nastaví sa na pH 8 prídavkom hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Extrakty sa vysušia' nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuj e na silikagéli.
T.t. 115 - 118 ’C.·
Príklad 249
Metylester kyseliny 8-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) o.xy]oktánovej
Pripraví· sa reakciou 1,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 8-brómoktánovej spôsobom podlá všeobecného predpisu 8.
T.t. 92 - 95 °C.'
Príklad 250
Kyselina 8-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]oktánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 136 - 140 °C.
Príklad 251
Metylester kyseliny 6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol— 6-yl]oxy]hexánovej . ·
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej .
T.t. 81 - 85 °C.
Príklad 252
Kyselina 6 —[[1—(indan-5-yl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]152 hexánová
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 9.
T.t. 176 - 180 ’C.
Príklad 253
Metylester kyseliny 7-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol6-yl]oxy]heptánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6- [ [1- (3,4-dimetylfenyl) -2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánovej .
T.t. 92 - 98 ’C.
153
Príklad 254
Kyselina
7-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.'
T.t. 175 - 178 °C.
Príklad 255
Metylester kyseliny 6-[ [1-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl) -2-fenyl-ΙΗ—benzimidazol-6-y 1 ] oxy] hexánovej .
T.t. 104 - 106 °C.
Príklad 256
Kyselina 6 - [ [1-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 149 - 151 °C.
Príklad 257 • , . I i 1 I
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
200 mg 4-metoxy-W2-fenyl-o-fenyléndiamínu sa rozpustí v 5 ml Ν,ΛΖ-dimetylformamidu, pridá sa 346 mg EEDQ a 234 mg kyseliny 4-nitrobenzoovej a mieša sa 5 hodín pri teplote 100 °C. Po vychladnutí sa zmes rozloží vodou, zrazenina sa odsaje a prečistí
154 sa chromatografiou na stĺpci silikagélu. Potom sa vyberie do 6 N kyseliny soľnej a 2 hodiny sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po vychladnutí sa po kvapkách pridá do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Vylúčená zrazenina sa odsaje a vysuší.
T.t. 189 - 191 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 6.
XH-NMR (dg-DMSO) : δ (ppm): 6,56 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,87. dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,46 dd (J=10, 2 Hz, 2H) ; 7,53-7,70 m (4H);
7,75 d (J=10 Hz, 2H); 8,20 d (J=10 Hz, 2H) ; 9,55 s br (1H).
c) Metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl ]oxy]hexánovej
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 8.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1, 45-1,55 m (2H) ; 1,62-1,84 m (4H); 2,33 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H) ; 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (2H) ; 7,52-7,60 m (3H) ; 7,71 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,77 d (J=10 Hz, 1H) ; 8, 13 d (J=10 Hz, 2H) .
Príklad 258
Kyselina 6 -[[2 -(4-nitrofenyl) - l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] -r hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T.t. 181 - 186 °C.
Príklad 259
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol—6-yl]oxy]hexánovej
155
Pripraví sa analogicky ako metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2- (4-pyridyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
T.t. 159 - 160 °C.
Príklad 260
N- (Cyklopropylmetoxy)-6-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ión).
Príklad 261
A/-Izobutoxy-6- [ (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl) oxy] hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 471 (molekulový ión).
Príklad 262
W- (Fenylmetoxy)-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid '
K roztoku 17 mg karbonyldiimidazolu v 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok 50 mg kyseliny 6-[(2-fenyl-l-(3, 4,5-trimetoxyf enyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej v 1 ml tetrahydro-furánu a zmes sa mieša najskôr 30 minút pri teplote 20 °C a potom 30 minút počas refluxu. Pri teplote 20 °C sa· pridá 16 mg O-benzylhydroxyl-amínhydrochloridu a zmes sa mieša 20 hodín. Potom sa pridá etylacetát a zmes sa extrahuje s 2 N kyselinou solnou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
T.t. 145 - 148 °C.
Príklad 263
156
N- (Cyklopropylmetoxy)-6- [(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa analogicky ako N-(fenylmetoxy)-6-[(2-fenyl-l -(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid.
MS(EI): 559 (molekulový ión)..
Príklad 264
N-Izobutoxy-6-[(2-feny1-1-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol --6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa analogicky ako N-(fenylmetoxy)-6-[(2-fenyl—1 -(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid.
ΧΗ-ΝΜΡ (CDC13) : δ (ppm): 0,94 d (J=8 Hz, 6H) ; 1,48-2,03 (7H); 2,05-2,18 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,76 s (6H)
3,90-4,00 m (2H) ; 3,96 s (3H); 6,50 s (2H) ; 6,72 d (J=2 Hz, 1H) 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,28-7,38 m (3H); 7,55-7,62 m (2H) 7,74 d (J=10 Hz, 1H); 8,20 s br (1H).
Príklad 265
N-Izopropyl-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
T.t. 107 - 112 ’C.
Príklad 266
N,N-Dimetyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
T.t. 83 - 88 °C.
Príklad 267
157
6-((1,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-pyrolidin-1-y1-hexan-l-ón
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T.t. 84 - 88 °C.
Príklad 268
N-(2-Metoxyetyl)-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
T.t. 63,-68 °C.
Príklad 269
N-(3-Metoxypropyl)-6-((1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexá namid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T;t. 84 - 91 °c.
Príklad 270
N-Izobutyl-6-[(1,2-difeny1-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
^-NMR (CDC13.) : δ (ppm) : 0,90 d (J=8 Hz, 6H) ; , 1,44-1,57 m
(2H); 1,65-1,85 m (2H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 t (J=8 Hz,
2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, IH); 6, 96 dd (J=10, 2
Hz, IH) ; 7,25-7,38 m (5H) ; 7, 45 -7,58 m (5H) ; 7,75 d (J=10 Hz,
IH).Príklad 271
N- [(2,2-Dimetylamino)etyl]-N-metyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
158 1H-NMR (CDCI3) (signály hlavných rotamérov) : δ (ppm):
1.44- 1,57 m (2H); 1,64-1,84 m (4H); 2,30 s (6H); 2,34 t (J=8 Hz,
2H) ; 2,47 t (J=8 Hz, 2H)/ 3,00 s (3H); 3,50 t (J=8 Hz, 2H);
3,94 t (J=8 Hz, 2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J=10, 2 Hz,
1H); 7,25-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 272
N- (Metoxyetyl)-N-metyl-6-((1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
^-NMR (CDCI3) (signály hlavných rotamérov): δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H).; 1, 63-1,84 m (4H); 2,33 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,07 s (3H); 3,32 s (3H); 3,47-3,58 m (4H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (5H);
7.45- 7,55 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H) .
Príklad 273
6-[(1,2-Difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-morfolin-l-yl-hexan-1-ón
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) : 1, 47-1,59 m (2H) ; 1, 63-1, 88 m (4H) ; 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 3,42-3, 49 m (2H) ; 3,57-3,70 m (6H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=8 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
159
Príklad 274
Ν,Ν-Di(2-metoxyetyl)-6-[(1,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-yl)oxy] hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T.t. 88 - 98 ’C.
Príklad 275
N-Izopentyl-6-[(1,2-difényl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T.t. 127 - 129 °C.
Príklad 276
N- (Pyrid-2-yl)-6-[(1,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T.t. 120 - 124 ’C.
Príklad 277
N- (Pyrid-3-yl)-6-[(i,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T.t. 154 °C.
Príklad 278
6-[(1,2-Difenyl-iH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-piperidín-1-y1-hexan-l-ón
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
160
T.t. 93 - 98 °C.
Príklad 279 [6-[(1,2-Difenyl-IH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-hexanoylJpiperidin-4-karboxamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T.t. 177 - 178 °C.
Príklad 280
Etylester kyseliny [[6-[(1,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-yl)-oxy]-1-hexanoyl]metylamíno]octovej
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
XH-NMR (CDCI3) (signály hlavných rotamérov): δ (ppm): 1,23 t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,88 m (6H); 2,40 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H) ; 4,12 s (2H) ; 4,18 q (J=8 Hz, 2H) ; 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H);
7.45- 7,58 m (5H) ; 7,75 d (J=10 Hz, 1H) .'
Príklad 281
Etylester kyseliny 4-[[6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-hexanoyl]]piperazín-l-karboxylovej
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 17.
1H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,27 t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,60 m (2H); 1, 63-1,88 m <4H) ; 2,36 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,40-3,53 m (6H) ; 3,56-3,64 m (2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,15 g (J=8 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H);
7.45- 7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 282
N-Izopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol -6-yl]oxy]hexánamid
161
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ión).
Príklad 283
N,N-Dimetyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 455 (molekulový ión).
Príklad 284 ,
N,N-Dietyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 483 (molekulový ión).
Príklad 285
N-Izobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol—6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 0,90 d (J=8 Hz, 6H) ; 1,44-1,55 m (2H); 1,58-1,83 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,09 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz,; 2H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 286
W-Cyklopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
162
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 467 (molekulový ión).
Príklad 287
W-Cyklobutyl-6-[[1-(3,4-dimetýlfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,42-1,55 m (2H); 1,60-1,88 m (8H) ;
2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,28-2,40 m (2H); 2,30 s (3H) ; 2,35 s (3H) ;
3, 93 t (J=8 Hz, 2H); 4,40 kvintet (J=8 Hz, 2H) ; 5,55 s br (1H) ;
6, 63 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,03 dd (J=10,
Hz, 1H); 7,08 d (J=2 Hz, 1H); 7,20-7,36 m (4H); 7,57 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 288
N-Terc-butyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol6—yl ]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,32 s (9H); 1,42-1,55 m (2H) ; 1, 62-1, 82 m (4H) ; 2,10 t (J=8 Hz, '2H) ; 2,30 s (3H) ; 2,36 s (3H); 3, 92 t (J=8 Hz, 2H); 5,23 s br (1H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,09 s br (1H); 7,22-7,36 m (4H) ; 7,56 dd (J=8, 2 Hz, . 2H) ; 7,73 d
I , < , (J=10 Hz, 1H).
Príklad 289 (R)-6-[[1-(3,4-Dimetylfenyl)-2-feny1-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-1-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l-yl-hexan-l-ón
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 467 (molekulový ión).
163
Príklad 290
N-(3-Imidazol-l-yl-propyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18XH-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,42-1,53 m (2H) ; 1, 62-2,02 m (6H); 2,17 t (J=8 Hz, 2H) ; 2,27 s (3H); 2,34 s (3H) ; 3,24 q (J=8 Hz,
2H) ; 3,92 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,96 t (J=8 Hz, 2H) ; 5,68 s br (1H);
6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,88-6,95 m (2H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ;
7,04-7,10 m (2H) ; 7,20-7,36 m (4H) ; 7,5.0 s br (1H) ; 7,53 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 291
N- (2-Pyrid-2-yl-etyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,38-1,52 i m (2H) ; 1,62-1,82 m (4H);
2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H) ; 2,96 t (J=8 Hz,
2H) ; 3,66 q (J=8 Hz, 2H); 3, 90 t (J=8 Hz , 2H) ; 6,48 s br (1H);
6, 65 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,92 dd (J=10, 2 Hz , 1H) ; 7,00 dd (J=10,
2 Hz, , 1H); 7,06-7,38 m (7H); 7,53-7,62 m (3H) ; 7,72 d (J=10 Hz,
1H); 8,50 d br (J=6 Hz, 1H).
Príklad 292
N,N-Dimetyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm): 1,46-1, 58 m (2H) ; 1, 64-1, 88 m (4H); 2,32 t (J=8 Hz, -2H) ; 2,93 s (3H) ; 3,00 s (3H) ; 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7, 36 m (2H); 7,53-7,61 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,76 d (J=8 Hz,
164
1Η); 8,13 d (J=8 Hz, 2H) .
Príklad 293
N-Izopropyl-6-[[2- (4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podlá všeobecného predpisu 18.
T.t. 162 - 165 ’C.
Príklad 294
N-Izopentyl-6-[ [2- (4-nitrofenyl),-1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T.t. 148 - 154 ’C.
Príklad 295
N-(3-Metoxypropyl)-6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH—benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa pódia všeobecného predpisu 18.
T.t. 104 - 110 ’C.
Príklad 296
N-(3-Metoxypropyl)-6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm): 1,43-1,56 m (2H) ; 1,62-1,85 m ( 6H) ;
2,10-2,23 m (4H); 2,95 t (J=10 Hz, 2H) ; 3,00 t (J=10 Hz, 2H) ;
3,32 s (3H); 3,32- 3,40m- (2H); 3,48 t (J=8 Hz, 2H); 3, 93 t
(J=8 Hz, 2H); 6,03 s br (1H); 6, 67 d ( J=2 Hz, 1H); 6,93 dd
(J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 1Ή) ; 7,12 S br ( 1H) ;
7,26-7,35 m (4H); 7, 55 dd (J=10 Hz, 2H); 7 ,72 d (J=8 Hz, 1H).
165
Príklad 297
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benz
I . , imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-pyridylkarbaldehydom pod la všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ión).
Príklad 298
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 4-pyridylkarbaldehydom pod ľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ión).
Príklad 299
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 2-tienylkarbaldehydom podl všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 434 (molekulový ión).
Príklad 300
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-tienylkarbaldehydom podl všeobecného predpisu 16.
166
MS(EI): 434 (molekulový ión).
Príklad 301
Metylester kyseliny 6-[ [2-(3-indolyl)-1-(4-metylfenyl)-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou' metylesteru kyseliny 6-[ [4-amino-3-( (4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-indolylkarbaldehydom pod la všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 467 (molekulový ión).
Príklad 302
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benz imidazol-6-y1]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 2-furylkarbaldehydom podl všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 418 (molekulový ión).
Príklad 303
Metylester' kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej .Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[ [4-amino-3-( (4-me tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-furylkarbaldehydom podl všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 418 (molekulový ión).
Príklad 304
Metylester kyseliny 6-[ [1-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-( (4-me
167 tylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 5-metyl-2-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 448 (molekulový ión).
Príklad 305
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(4-bróm-2-tienyl)-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl) amino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-bróm-2-tienylkarbaldehydom podlá všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 512/514 (molekulové ióny).
Príklad 306
Metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl) amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-mety1-2-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 448 (molekulový ión).
Príklad 307
Potlačenie aktivácie mikroglií
K in vitro príprave Αβ-aktivovaných mikroglií sa inkubujú primárne mikroglie potkana so syntetickým Αβ-peptidom:
Pre simuláciu Αβ-nánosov sa syntetický Αβ-peptid vysuší v 96-jamkovej. kultivačnej doštičke. Za tým účelom sa zásobný roztok peptidu 2 mg/ml H2O zriedi s vodou v pomere 1:50. Pri nanášaní na 96-jamkovú doštičku sa do každej jamky pipetuje 30 μΐ tohto zriedeného peptidového roztoku a nechá sa cez noc vyschnúť pri laboratórnej teplote.
168
Primárne mikroglie potkana sa pripravia zo zmiešaných kultúr glií, ktoré sa získali z P3 mozgov potkanov. Za účelom prípravy týchto zmiešaných kultúr glií sa 3 dni starým potkanom odoberie mozog a odstránia sa mozgové obaly. Uvoľnenie buniek sa docieli trypsináciou (0,25% roztok trypsínu, 15 minút, 37 ’C) . Po oddelení nerozštiepených tkanivových fragmentov priechodom cez 40 pm nylonovú sieťku sa izolované bunky odstredia (800 ot/min, 10 minút). Bunková peleta sa rozsuspenduje v kultivačnom médiu a prevedie sa do 100 ml kultivačných baniek (1 mozog/kultivačná banka) . Bunky sa kultivujú 5-7 dní v kultivačnom médiu „Dulbeccos' Modified Eagle Médium (DMEM, s glutamínom), ktorý obsahuje penicilín (50 U/ml), streptomycín (40 μg/ml·) a 10%(obj/obj) fetálne teľacie sérum (FOS), pri teplote 37 °C a 5 % CO2. Počas tejto inkubácie sa vytvorí adhezívny bunkový povlak, zložený hlavne z astrocytov. Mikroglie na ňom proliferujú ako neadhezívne alebo len slabo adhezívne bunky a odložia sa po rozsuspendovaní (420 ot/min, 1 hodina).
Pre aktiváciu mikroglií Αβ-peptidom sa vyseje 2,5.104 mikroglií/jamka do kultivačných doštičiek, pokrytých Αβ-peptidom a inkubuje sa 7 dní v DMEM (s glutamínom), ktorý obsahuje penicilín (50 U/ml), streptomycín (40 μς/πιΐ) a 10%(obj/obj) fetálneho teľacieho séra (FCS), pri teplote 37 °C a 5 % CO2. Piaty deň sa pridá zlúčenina podľa vynálezu v rôznych koncentráciách (0,1, 0,3, 1, 3 a 10 μΜ).
Pre kvantifikáciu reaktivity mikroglií sa na siedmy deň kul1tivácie zmeria metabolická aktivita pomocou redukcie MTS (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl) -5-(3-karboxymetoxyfenyl)-2- (sulfofenyl)-2H—tetrazoiium) , Owen's Reagent, Baltrop, J.A. a spol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 6111 (1991)). Percentá inhibície sa vzťahujú na kontrolu, ktorá sa ošetrila výhradne DMSO. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktiváciu mikroglií.
Príklad 308
Mozgový infarkt pri potkanoch (MCAO-model)
169
Zlúčeniny podlá vynálezu sa testujú na zvieracom modeli cerebrálnej ischémie (mŕtvica), MCAO-modeli („permanent middle cerebral artery occlusion) , na inhibičný účinok in vivo. Jednostranným uzavretím strednej mozgovej tepny (MCA) sa vyvolá mozgový infarkt, ktorý spočíva v nedostatočnom prísune kyslíka a živín do odpovedajúcej mozgovej oblasti. Následkom toho je výrazné odumieranie buniek spolu s následnou aktiváciou mikroglií. Táto aktivácia však dosiahne maximum najskôr po niekolkých dňoch a môže pretrvávať aj niekolko týždňov. Na testovanie sa zlúčeniny podlá vynálezu intraperitoneálne aplikujú 1-6 dní po oklúzii. Na siedmy deň sa zvieratá perfundujú a usmrtia. Rozsah aktivácie mikroglií sa meria pomocou modifikovanej imunohistochemickej metódy. Za tým účelom sa vibratómové rezy fixovaných mozgov 'inkubujú s protilátkami, ktoré rozoznajú CR3 komplementárny receptor resp. MHCI1 komplex na aktivovaných mikrogliách. Kvantifikácia primárnej väzby protilátky sa prevedie pomocou detekčného systému spojeného s enzýmom. Pridanie zlúčenín pódia vynálezu vedie k signifikantnému zníženiu aktivácie mikroglií v hemisfére, postihnutej mozgovým infarktom. Toto zníženie obnáša najmenej 20 %.
Príklad 309
Aktivácia makrofágov
V teste zlúčenín na makrofágy/monocyty sa použijú LPS-aktivované THP-1 bunky. Za tým účelom sa vyseje 2,5.106 buniek/ml RPMI média (RPMI 1640 + 10% FCS) . Zlúčeniny podľa vynálezu sa pridajú v koncentrácii 5 μΜ a predinkubujú sa 30 minút. Ku stimulácii buniek dôjde cez noc pri teplote 37 °C s 1 μς/πιΐ LPS. Potom sa médium odloží a kvantitatívne sa stanoví množstvo TNFa. Ošetrenie buniek zlúčeninami podlá vynálezu vedie najmenej ku 30% zníženiu množstva TNFa.'

Claims (21)

1. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca I kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6-i2_arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová ; alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4’, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR.4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO(COR4) ) R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SC>2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 ,
171 skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4 , skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe1, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocykiická alebo bicyklická Cg-io-arylová skupina alebo monocykiická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC (NO (COR4) ) R':', skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4', skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR’, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO-NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou
XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4,
172 pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4) )R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4 , skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN (SO2R4) (SO2R4') , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-d.ioxo-izoindol-l-ylová skupina, alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú Ci-4-perfluóralkylová skupina, Ci-g-alkylová skupina, C2_6-alkenylová skupina, C2_6-alkinylová skupina, C3-7-cykloalkylová skupina, (Ci-3-alkyl)-C3-7-cykloalkylová skupina, Ci-3-alkyl-C6-10-arylová skupina, Ci-3-alkyl-sub173 stituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C6-io-aryiová skupina, alebo 5-10členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom alebo 7-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci-g-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina alebo C2_g-alkinylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
C3-7_cykloalkyl-Co-3~alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu 'byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
C6-io-arylová alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jednou zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín,
174 pričom všetky predtým menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl) , skupiny. COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všetky predtým spomínané arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, C^-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je Ci-ic-aikándiylová skupina, C2-io~alkéndiylová skupina, C2-io-alkíndiylová skupina, skupina (Co-5-alkándiyl-C3-7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl) , pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi' kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v predtým spomínaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-C>3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zo súboru, ktorý pozostáva z atómu =0, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, a skupiny
175
N (Ci-3-alkyl) (Ci_3-alkanoyl) ,
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR0, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, 'skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5’, skupina PO3H, skupina PO (OH) (OR5), skupina PO (OR5) (OR5), skupina PO(OH) (NHR5) , skupina PO (NHR5) (NHR5) , alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo celé zoskupenie Y-A-B je skupina N (SO2R4) (SO2R4 ) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3) ,
Y je atóm kyslíka, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za predpokladu, že v prípade, ak Y znamená skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a
a) substituent R2 obsahuje dusíkatý nasýtený heterocyklus, tento heterocyklus nie je na imínovom atóme dusíka substituovaný atómom vodíka, metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou alebo izopropylovou skupinou, alebo
b) v skupine XNHR4 alebo XNR4R4 , prípadne prítomné v substituente R2, neznamená R4 a/alebo R4 Ci-4-alkylovú skupinu, že súčasne B nie je skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 alebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle od seba C5-6-heteroarylová alebo fenylová skupina, ak tieto sú nezávisle
176 nesubstituované, jedenkrát substituované Ci-6-alkylovou skupinou, Ci-4-perf luóralkylovou skupinou, skupinou O-Ci_6-alkyl, skupinou O-Ci-4-perfluóralkyl, skupinou COOH, skupinou
COO-Ci-6-alkyl, skupinou CO-Ci-6~alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou N02, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 alebo jedným alebo dvoma atómami halogénu zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, a pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:
metylester octovej, kyseliny (1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]metylester kyseliny 5-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej, metylester kyseliny 4-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]butánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[ [1-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[1-[4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -fenyl]-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-'[ [1-[4-[ (acetyl) amino]‘fenyl]-2-fenyí-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej , metylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[ [1-(3-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimi177 dazol-6-yi]oxy]pentánovej , metylester kyseliny 5-[[1-[3-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny .5-[[1-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej.
i (
2. Benzimidazoly podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6-i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje' atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo 'heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1,.ak sú navzájom.v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu,' etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
3. Benzimidazoly podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce satým, že
R2 je monocyklická alebo bicyklická Cg-io-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná a178 rylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4) )R4', skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4 , XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4,' skupinou· XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) SO2R4 , skupinou XNR4SO2R4 , alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diyibisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
4. Benzimidazoly pódia jedného z nárokov 1-3, vyznačujúce sa t ý m, že
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4) ) R4',
179 skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4 , skupina XN (SO2R4) SO2R4 , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
5. Benzimidazoly podľa jedného. z nárokov 1-4, vyznačujúce sa tým, že
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, Ci-4-alkylová skupina, C2-4_alkenylová skupina, C2_4-alkinylová skupina, C3_6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3-e-cykloalkyl) , ' fenylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry aiebo kyslíka, pričom fenylová skupina a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm.fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ch-3-alkanoylovou skupinou.
6. Benzimidazoly podlá jedného z nárokov 1-5, vyznačujúce sa tým, že
180
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci-6-alkylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
C3-7_cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Ci-6-alkylová časť môže byť substituovaná jedným z už uvedených cykloalkylov alebo 5-6-členným heteroaromátom s 1-2 heteroatómami, zvolenými zo súboru atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom všetky predtým menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, a predtým menované heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H-;, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2~alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
7. Benzimidazoly podľa jedného z nárokov 1-6, vyznačujúce sa tým, že
A je Ci-10-alkándiylová skupina, C2-io_alkéndiylová skupina, C2-io~alkíndiylová skupina, skupina (C0-5-alkándiyi-C3-7-cyklo-alkándiyl-Co-5-alkándiyl) , pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným
181 členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom vo predtým menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť zamenené za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl.
8. Benzimidazoly podľa j edného z nárokov 1-7, vyznačujúce s a tým, že B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina ΟΟΝΗ2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5', s kupina CONHOH, skupina CONHOR5, alebo
tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka v skupine A.
9. Benzimidazoly podľa j edného z nárokov 1-8, vyznaču júce lénová skupina. sa tým, že X je väzba alebo mety- 10. Benzimidazoly podľa j edného z nárokov 1 - 9, vyznačujúce s a t ý m, že Y je atóm kyslíka.
11. Zlúčeniny:
izopropylester kyseliny [(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy] octovej, metylester kyseliny 3-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]propánovej, metylester kyseliny 2-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl) oxy]propánovej, izopropylester kyseliny 4-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej, izopropylester kyseliny 5-[ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6182
-yl)oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej,
6- [ (1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-metoxy-6-[ (1,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-(fenylmetoxy)-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-hydroxy-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid metylester kyseliny 7-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl] -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej,
I izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[1-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[1-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH—
183 benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[· [1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH -benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH -benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH -benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej metylester kyseliny 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH
-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej ,
I · ' izopropylester kyseliny 6-[[1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl
184
-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [1-[3,4-(metyléndioxy) fenyl]-2-fenyl -ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[1-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl) -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimida zol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3, 4,5-trimetoxyfe nyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [ [1-[4-(N,AZ-dimetylamino) fenyl] -2-fe nyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6- [ [1- [4- (A/,W-dimetylamino) fenyl] -2-fenyl-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6- [ [ 1-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fe nyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1-fenyl-lH -benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1-fenyl -ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1-fenyl-lH
185 benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ (1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazo1-6-y1)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-brómfenyl)sulfonyl]amino] -1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[ [5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -1, 2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-([[(4-trifluórmetyl) fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, • ' J ' l izopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl] amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[ [5-[[bis(3-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , izopropylester kyseliny 6-[[1,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-1,2186 difeny1-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 2-[2-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]octovej, metylester kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]propénovej, etylester kyseliny 6-[[1-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, i
metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl;-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 4-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej,
N-(fenylmetoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1Hbenzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N,N-dimetyl-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-izopropyl-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yi)oxy]-1-pyrolidin-l-yl187 hexan-l-ón, metylester kyseliny 5-[ [5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]pentánovej , metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-y1]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-feny1-lH-benzimidazo1-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-(acetyloxy)-1-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , kyselina 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazo1-6-y1]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[ [7-metyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej .
12. Zlúčeniny:
metylester kyseliny 6-[ [2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazo1-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-fluórfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [2-(4-metoxyfenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej metylester kyseliny 6-[[2-(4-brómfenyl).-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej ,
188 metylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1-fenyl -ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benz imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol -6-yl]-oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl) -2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimi dazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fe nyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl -lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -2-(4-fluórfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -1-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]butánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino] -1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]
189
-1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl] -amino.] -1- (4-metoxyfenyl) - 2-f enyl-ΙΗ-benz imidazol-6-yl ] oxy] hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metylamino]-1-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[1- (indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[1-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-1-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej,
N- (cyklopropylmetoxy)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-izobutoxy-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N- (cyklopropylmetoxy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-izobutoxy-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N- (2-metoxyetyl)-6-[(1,2-difenyl-1H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-(3-metoxypropyl)-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy] -hexánamid,
190
N-izobutyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1-morfolín-l-ylhexan-l-ón,
N, JV-di- (2-metoxyetyl)-6-[ (1,2-dif enyl-1 H-benzimidazol-6-yl) oxy]hexánamid,
W-izopentyl-6-[(1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
N-(pyrid-2-yl)-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexá namid,
N-(pyrid-3-yl)-6-[(1,2-difenyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yl)oxy]hexá namid,
N-izopropyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol 6-yl]oxy]hexánamid,
N,N-dimetyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol 6-yl]oxy]hexánamid,
N, W-dietyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-izobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-cyklopropyi-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-cyklobutyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-terc-butyl-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-1-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l-yl-hexan-l-ón,
191
N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-(2-pyrid-2-yletyl)-6-[[1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-(3-metoxypropyl)-6-[[1-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] h'eptánamid, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[i-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1-(4-metylfenyl) -2-(3-tienyl).-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyl)-1-(4-metylfenyl)-IH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-ľ[1-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej , metylester kyseliny 6-[[1-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-ΙΗ-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
13. Použitie zlúčeniny podlá jedného z nárokov 1-12 na prípravu liečiva na liečbu alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci
192 tým, že obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa jedného z nárokov 1 - 12 a jeden alebo niekoľko nosičov.
15. Použitie benzimidazolu všeobecného vzorca II kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická Cs_i2-arylová skupina alebo monocyklická ' alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová. skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou , C (NR4) NR4R4 , skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4 , skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR'’, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4', skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R ) , skupinou XNR4SO2R4', skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe,
193 môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6_10-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C (NR4) NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4) )R4 , skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR*, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom, v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4,
194 skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC (NO (COR4) ) R4 , skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4', skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4,· skupina XNR4SO2R4 , skupina XN (SO2R4) (SO2R4 ) , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina, alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú Ci-4-perfluóralkylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina, C2.6-al kinylová skupina, 03-7-cykloalkyiová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3-7-cykloalkyl), Ci-3-alkyl-C6-io-arylová skupina, Ci-3-alkylsubstituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, Cg-io-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíku, pričom C6-io-arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diylbisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou sku195 pinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, Ci_6-alkýlová skupina, C2-6_alkenylová skupina alebo C2_6-alkinylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
03-7-cykloalkyl-Co-j-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou,
C6-io~arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jedenkrát z spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarvlových skupín, pričom všetky predným menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-aikyi, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyi, skupiny NH-Ci-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny N (Ci-3-alkyl) (Ci-3-alkanoyl) , skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci-3-alkyl, a všetky predtým menované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CK3, skupiny C2H5, skupiny N02, skupiny OCH3, skupiny 002Η5, skupiny Cľ3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo
196 síry a môže byť substituovaný Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-Co-2~alkylovou skupinou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je Ci-10-alkándiylová skupina, C2-i0-alkéndiylová skupina, C2-i0-alkíndiylová skupina, skupina . (C0-5-alkándiyl-C3-7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl) , skupina (Co-5-alkándiylarylén-Co-5-alkándiyl) , skupina (C0_5-alkándiyl-heteroarylén-Co-5-alkándiyl) , pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, skupina N02, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom vo predtým menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka ssa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4', skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina 0C00R5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C (NOR5) R5', skupina C (NO (COR5) ) R5 , skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5,' skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupina PO (OH) (OR5), skupina PO (OR5) (OR5’) , skupina PO (OH) (NHR5) , skupina PO (NHR5) (NHR5 ) , alebo tetrazolylová skupina,
197 pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo- celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4) (SO2R4 ) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3) ,
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4, na prípravu liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ochorení, spojených s aktiváciou mikroglií.
16. Použitie podlá nároku 15, pričom vo všeobecnom vzorci II
R1 je monocykiická alebo bicyklická arylová skupina alebo monocykiická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 ,· skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou N02, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
198
17. Použitie podľa nároku 15 alebo 16, pričom vo všeobecnom vzorci II
R2 je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentami:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC (NO (COR4) ) R4 , skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4 , skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, 'skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4 , skupinou N02, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 , skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4) (SO2R4), skupinou XNR4SO2R4 , skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1, 4-diylovú skupinu.
18. Použitie podľa jedného z nárokov 15 - 17, pričom vo všeobecnom vzorci II
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba sú:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina
XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina
XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4’, skupina XC (NO (COR4) ) R4’, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4,
199 skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4 , skupina N02, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4 , skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN (SO2R4) (SO2R4') , skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v ôrto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-1,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
19. Použitie pódia jedného z nárokov 15 - 18, pričom vo všeobecnom vzorci II
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, Ci-4-aikylová skupina, ' C2-4-aIkenylová skupina, C2-4-alkinylová skupina, C3-6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci-3-alkyl-C3-g-cykloalkyl) , Ci-3-alkylarylová skupina, Ci-3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu N02, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-1,2-diylbisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci-3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou.
20. Použitie podía jedného z nárokov 15 - 19, pričom vo všeobecnom vzorci II
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci-6-alkylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci-3-alkyl alebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
200 skupina C3-7-cykloalkyl-Co-3-alkyl, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Ci-6-alkylová časť môže byť substituovaná jednou zo spomínaných cykloalkylových skupín alebo tiež jedným z 5-6-členných heteroaromátov s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu dusíka, síry alebo kyslíka, pričom všetky vyššie menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, a predtým menované heteroarylová skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3 a skupiny OC2H5, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci-4-alkylovou skupinou, Ci-<i-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
21. Použitie podľa jedného z nárokov 15 - 20, pričom vo všeobecnom vzorci II
A je Ci-io-alkándiylová skupina, C2-io-alkéndiylová skupina, C2-i0-alkíndiylová skupina, skupina (C0_5-alkándiyl-C3-7-cykloalkándiyl-Co-s-alkándiyl) alebo skupina (Co-5-alkándiyl-heteroarylén-Co-5-alkándiyl) ,.
pričom prípadne prítomná heteroarylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH3, skupina C2Hs, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina C2F5,
201 pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci-3-alkanoylovou skupinou, pričom v alifatickom reťazci jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-C-.-3-alkyl, skupinu N-Ci-3-alkanoyl, alebo skupinu NSO2Ci_3-alkyl, a alkylové alebo cykloalkylové 'časti môžu byť substituované až dvoma atómami fluóru alebo jedným zo substituentov zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny OH, skupiny O-Ci-3-alkyl, skupiny O-Ci-3-alkanoyl, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NH-Ci-3-alkyl·, skupiny N (Ci-3-alkyl) 2, skupiny NHCi-3-alkanoyl, skupiny N (Ci-3-alkyl)(Ci-3-alkanoyl) , skupiny NHCOOCi-3-alkyl, skupiny NHCONHCi-3-alkyl, skupiny NHSO2Ci-3-álkyl, skupiny SH a skupiny SCi-3-alkyl.
22. Použitie podlá jedného z nárokov 15 - 21, pričom vo všeobecnom vzorci II
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5, alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny
A.
23. Použitie podlá jedného z nárokov 15 - 22, pričom vo všeobecnom vzorci II X je väzba alebo skupina CH2.
24. Použitie podlá jedného z nárokov 15 - 23, pričom vo všeobecnom vzorci II
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4.
SK1000-2002A 2000-01-14 2001-01-12 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie SK287527B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14
PCT/EP2001/000334 WO2001051473A1 (de) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10002002A3 true SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
SK287527B6 SK287527B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1000-2002A SK287527B6 (sk) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (sk)
JP (1) JP2003523961A (sk)
KR (1) KR100703908B1 (sk)
CN (1) CN1301975C (sk)
AT (1) ATE520669T1 (sk)
AU (1) AU782993B2 (sk)
BG (1) BG65858B1 (sk)
BR (1) BR0107628A (sk)
CA (1) CA2396227C (sk)
CY (1) CY1112962T1 (sk)
CZ (1) CZ303726B6 (sk)
DK (1) DK1246808T3 (sk)
EA (1) EA006302B1 (sk)
EE (1) EE05515B1 (sk)
ES (1) ES2372026T3 (sk)
HR (1) HRP20020664B1 (sk)
HU (1) HU228366B1 (sk)
IL (2) IL150150A0 (sk)
ME (1) MEP13308A (sk)
MX (1) MXPA02005742A (sk)
NO (1) NO326408B1 (sk)
NZ (1) NZ519326A (sk)
PL (1) PL209573B1 (sk)
PT (1) PT1246808E (sk)
RS (1) RS51860B (sk)
SI (1) SI1246808T1 (sk)
SK (1) SK287527B6 (sk)
TW (1) TWI287005B (sk)
UA (1) UA75589C2 (sk)
WO (1) WO2001051473A1 (sk)
ZA (1) ZA200206470B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF ALDOSTERONE SYNTHASE
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
JP6200903B2 (ja) * 2012-02-17 2017-09-20 キネタ フォー エルエルシー アレナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス薬
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
HUE051771T2 (hu) * 2015-12-15 2021-03-29 Univ Leland Stanford Junior Módszer a korral összefüggõ kognitív zavar és ideggyulladás megelõzésére és/vagy kezelésére
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200B1 (en) * 1991-06-24 1998-02-18 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
IL113472A0 (en) * 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6025379A (en) * 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
BR0107628A (pt) 2002-10-08
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
EE200200390A (et) 2003-10-15
AU4233201A (en) 2001-07-24
RS51860B (sr) 2012-02-29
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
IL150150A0 (en) 2002-12-01
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
YU45702A (sh) 2005-03-15
UA75589C2 (en) 2006-05-15
NO326408B1 (no) 2008-12-01
CN1395568A (zh) 2003-02-05
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
CA2396227C (en) 2012-03-20
BG106821A (bg) 2003-01-31
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
PT1246808E (pt) 2011-11-30
HU228366B1 (en) 2013-03-28
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
NO20023362L (no) 2002-09-13
CN1301975C (zh) 2007-02-28
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
NZ519326A (en) 2005-02-25
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
EE05515B1 (et) 2012-02-15
TWI287005B (en) 2007-09-21
AU782993B2 (en) 2005-09-15
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
IL150150A (en) 2014-03-31
PL356091A1 (en) 2004-06-14
ZA200206470B (en) 2004-04-28
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
MEP13308A (en) 2010-10-10
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
ES2372026T3 (es) 2012-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
SK10002002A3 (sk) 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie
DE69831937T2 (de) Bicyclische protein-farnesyl-transferase inhibitoren
JP3256513B2 (ja) ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
US20090042929A1 (en) 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors
SK10102003A3 (sk) Acylované indanylamíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob syntézy a ich použitie ako liečivá
DE19541146A1 (de) Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
US7345075B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
WO2001068652A1 (en) Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands
US20100120789A1 (en) Compound
JP4351042B2 (ja) 小グリア細胞−活性化−関連疾患、例えば炎症、アレルギー感染又は自己免疫疾患を処理するためのベンズイミダゾール誘導体類
CN110105286B (zh) 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
CN109232426B (zh) 一种n-羟基-5-取代-1h-吡唑-3-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
RU2325384C2 (ru) 1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE

Effective date: 20101004

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20121112

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130123

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150112