[go: up one dir, main page]

SK287527B6 - 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie - Google Patents

1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287527B6
SK287527B6 SK1000-2002A SK10002002A SK287527B6 SK 287527 B6 SK287527 B6 SK 287527B6 SK 10002002 A SK10002002 A SK 10002002A SK 287527 B6 SK287527 B6 SK 287527B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
benzimidazol
oxy
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK1000-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10002002A3 (sk
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of SK10002002A3 publication Critical patent/SK10002002A3/sk
Publication of SK287527B6 publication Critical patent/SK287527B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sú opísané benzimidazoly všeobecného vzorca (I) a použitie týchto benzimidazolových derivátov na prípravu liečebných prostriedkov na liečbu a profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií.

Description

Vynález sa týka nových benzimidazolových derivátov a použitia benzimidazolových derivátov na prípravu liečiv na terapiu a profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií.
Doterajší stav techniky
Takmer všetky degeneratívne ochorenia centrálnej nervovej sústavy sú spojené s chronickým zápalom. Ústredným krokom zápalového pochoduje aktivácia mononukleámych fagocytámych buniek, mikroglií. Dochádza k nej napríklad pri Alzheimerovej chorobe prostredníctvom senilných plakov, pri KreuzfeldovejJacobovej chorobe prostredníctvom priónového proteínu a pri ischemickom záchvate prostredníctvom odumretých buniek. Mikroglie môžu zostať v aktivovanom stave dlhší čas, počas ktorého produkujú a sekretujú rôzne zápalové faktory, napríklad reaktívne kyslíkaté alebo dusíkaté medziprodukty, proteázy, cytokíny, komplementárne faktory a neurotoxíny, a tieto zase spôsobujú neuronálnu dyslúnkciu a degeneráciu.
Pre možnú terapiu nervových zápalov sú doteraz opísané nesteroidné protizápalové látky (COX II-inhibítory) (McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L., McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F.: Neurology 43, 1609-1611 (1993); Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A.: Neurology 45, 1441-1445 (1995); Breitner, J.C.S., Gau, B.A., Welsh, K.A., Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C.: Neurology 44, 227-232 (1994); The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), modulátory cytokinu (McGeer, P.L., McGeer, E.G.,: Brain Research Rev. 21, 195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, P.L.: CNS Drugs 7, 214-228 (1997); Barone, F.C. a Feuerstein, G.Z.: J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999)) a inhibítory komplementárnych kaskád (Chen, S., Frederickson, R.C.A. a Brunden, K.R.: Neurobiol. Aging (1996); McGeer, E.G., McGeer, P.L.: Drugs 55, 739-746 (1998)). Tieto látky inhibujú syntézu alebo účinok jednotlivých zápalových faktorov. Je však potrebné, aby boli k dispozícii zlúčeniny, ktoré by inhibovali skoršie štádiá zápalového procesu, čím by sa zabránilo vzniku alebo účinku mnohých zápalových faktorov.
Podstata vynálezu
Tento problém sa vyriešil prípravou benzimidazolových derivátov všeobecného vzorca (I), ich tautomérnych alebo izomémych foriem alebo solí
kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6_i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4', skupinou C(NR4)NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4’, skupinou XC(NO(COR4))R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6.10-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi: atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom j ódu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4’, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-di-hydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť: atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4’, skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN(SO2R4)(SO2R4’), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú Ct.4-perfluóralkylová skupina, Ci.6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina, C2.6-alkinylová skupina, C3.7-cykloalkylová skupina, (C1.3-alkyl)-C3.7-cyklo-alkylová skupina, Ci.3-alkylC6_io-arylová skupina, Či_3-alkyl-substituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C^o-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované s jedným alebo s dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu, alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom alebo 7-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované s Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú C^-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina alebo C2.6-alkinylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
C3.7-cykloalkyl-C0.3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C^-alkylovou skupinou alebo C|.3-alkanoylovou skupinou,
C6_io-arylová alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atómu dusíka, síry a kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované s jednou zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín, pričom všetky menované alkylové a cykloalkylová skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-C].3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(C!.3-alkyl)2, skupiny N(Ci_3 alkyl)(Ci.3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci_3-alkyl, a všetky menované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diylbisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný C^-alkylovou skupinou, C1_4-alkoxy-C0.2-alkylovou skupinou, C|.4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je CMo-alkándiylová skupina, C2.i0-alkéndiylová skupina, C2.10-alkíndiylová skupina, (C0.5-alkándiyl-C3_7-cykloalkándiyl-C0.5-alkándiylová skupina) pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl alebo skupinu N-C|.3-alkanoyl, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zo súboru pozostávajúceho z atómu =0, skupiny OH, skupiny O-C].3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci.3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(Cj_3alkyl)2 a skupiny N(Ci_3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl),
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5’, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5) alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo celé zoskupenie Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je atóm kyslíka, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za predpokladu, že v prípade, ak Y znamená skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a
a) substituent R2 obsahuje dusíkatý nasýtený heterocyklus, tento heterocyklus nie je na imínovom atóme dusíka substituovaný atómom vodíka, metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou alebo izopropylovou skupinou, alebo
b) v skupine XNHR4 alebo XNR4R4, prípadne prítomné v substituente R2, neznamená R4 a/alebo R4 CM-alkylovú skupinu, že súčasne B nie je skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 alebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle od seba C5.6-heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, ak tieto sú nezávisle nesubstituované, jedenkrát substituované Ci_6-alkylovou skupinou, Ci_4-perfluóralkylovou skupinou, skupinou O-Ci^-alkyl, skupinou O-Ci.4-perfluóralkyl, skupinou COOH, skupinou COO-Ci^-alkyl, skupinou CO-Ci_6-alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou NO2, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 alebo jedným, alebo dvoma atómami halogénu zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, a pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny: metylester kyseliny [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]-octovej, metylester kyseliny 5-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-pentánovej, etylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -butánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5 -[[ 1 -[4-[(acetyl)amino]fenyl] -2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjpentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[[ 1 -(3-aminofenyl)-2-fenyl-1 H-benz-imidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5/[[l-[3-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej.
Fyziologicky prijateľné soli sa môžu tvoriť s anorganickými i organickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina šťaveľová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina male ínová, kyselina vínna, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina />-toluénsulfonová alebo kyselina metánsulfónová.
Na prípravu solí kyslých skupín sú vhodné anorganické i organické bázy, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli, ako sú napríklad alkalické hydroxidy ako hydroxid sodný alebo draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín ako hydroxid vápenatý, amoniak, amíny ako etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metylglukamín alebo tris(hydroxymetyl)metylamín.
Pod pojmom „arylová skupina sa rozumie najmä prípadne substituovaná fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indánová skupina alebo fluorenylová skupina.
Heteroarylová skupina pozostáva z 5 - 10 atómov základného skeletu a môže obsahovať 1-4 heteroatómy. Heteroatómy sú atóm kyslíka (O), atóm dusíka (N) a atóm síry (S). Príklady monocyklických heteroarylových skupín sú pyrolylová skupina, tienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina. Príklady bicyklických heteroarylových skupín sú tienoimidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, benzotiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, benzimidazolylová skupina, indazolylová skupina, imidazopyridinylová skupina, purinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinaxolinylová skupina, cinolinylová skupina, naftyridinylová skupina a pteridinylová skupina. Ak sú arylové skupiny alebo heteroarylové skupiny časťou substituenta R1, prebieha väzba k atómu dusíka v benzimidazole cez atóm uhlíka.
Alkylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Príkladom sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, óeÄ-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, seŕ-pentylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, w-hexylová skupina, sek-hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina alebo nonylová skupina.
Ako perfluórované alkylové skupiny sú výhodné skupina CF3 a skupina C2F5 a ako alkanoylové skupiny sú výhodné formylová skupina, acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Alkenylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Ako príklady sa môžu vymenovať nasledujúce: vinylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 1-butenylová skupina, 1-metyl-1-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina alebo 3-metyl-2-propenylová skupina.
Alkinylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Ako príklady sa môže vymenovať etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 1-butinylová skupina alebo 2-butinylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami sa rozumie cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina.
Nasýtený heterocyklus, respektíve cykloalkylová skupina s jedným alebo niekoľkými heteroatómami, môže byť napríklad piperidín, pyrolidín, tetrahydrofúrán, morfolín, piperazín, hexahydroazepín alebo 2,6-dimetylmorfolín, 7V-fenylpiperazín, metoxymetylpyrolidín, pričom spojenie s atómom uhlíka, susediacim s kruhom, sa môže uskutočniť cez prípadne prítomné atómy dusíka v kruhu.
Príkladmi alkánov, alkénov a alkínov pre A môžu byť nasledujúce skupiny: nerozvetvená alebo rozvetvená alkylénová skupina, ktorá obsahuje 1-8 atómov uhlíka, ako je metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina, butylénová skupina, pentylénová skupina atď., 1-metyletylénová skupina, 1-etyletylénová skupina, 1-metylpropylénová skupina, 2-metylpropylénová skupina, 1-metylbutylénová skupina, 2-metylbutylénová skupina, 1-etylbutylénová skupina, 2-etylbutylénová skupina, 1-metylpentylénová skupina, 2-metylpentylénová skupina, 3-metylpentylénová skupina atď.
Nerozvetvené alebo rozvetvené alkenylénové a alkinylénové skupiny, ktoré obsahujú 2-8 atómov uhlíka, sú alkenylénové skupiny resp. alkinylénové skupiny s dvojitými a trojitými väzbami vo všetkých možných polohách, práve tak ako s metylovými alebo etylovými substituentmi vo všetkých možných polohách. V týchto skupinách sa môže jeden alebo dva atómy uhlíka nahradiť atómom kyslíka, skupinou NH, skupinou Ň-Ci_3-alkyl alebo skupinou N-Cb3-alkanoyl, pričom zamenená skupina je oddelená najmenej dvoma atómami uhlíka od Y.
Ak sú dva zvyšky v orto-polohe, môžu tvoriť so susedným aromátom spoločný kruh. Zlúčeniny, v ktorých sa na olefínické alebo acetylenické násobné väzby viažu atómy dusíka, kyslíka alebo síry, alebo v ktorých sa na rovnaký alifatický atóm uhlíka viaže niekoľko atómov dusíka, kyslíka, síry alebo halogénu, alebo v ktorých sa atómy dusíka, kyslíka alebo síry spolu bezprostredne viažu, sú vylúčené, ak sa tieto spojenia explicitne nedefinujú napríklad vo funkčných skupinách alebo heteroaromátoch, vymenovaných v nárokoch.
Výhodné sú benzimidazoly, kde
R1 je monocyklická alebo bicyklickú C6_i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi: atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou ΧΟΗ, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4', skupinou XCONHR4, XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Výhodné sú rovnako benzimidazoly, v ktorých
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6.l0-arylová skupina alebo mono-, alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi: atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4', skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Práve tak sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť: atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4', skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4’, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN(SO2R4)SO2R4’, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Rovnako sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, Ct.4-alkylová skupina, C2.4-alkenylová skupina, C2.4-alkinylová skupina, C3.6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3.6-cykloalkyl), fenylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom fenylová skupina a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5 a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom cykloalkylovom kruhu jedným alebo dvoma členmi kruhu môže(môžu) byť atóm(y) dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Cj.3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
Práve tak sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci_6-alkylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameneniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-C].3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
C3_7-cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Ci_6-alkylová časť môže byť substituovaná jedným z uvedených cykloalkylov alebo 5-
6-členným heteroaromátom s 1-2 heteroatómami, zvolenými zo súboru atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom všetky menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-C].3-alkyl, a menovanej heteroarylovej skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný C ^-alkylovou skupinou, CM-alkoxy-C0.2-alkylovou skupinou, Cb4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
Výhodné sú tiež benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
A je Ci-io-alkándiylová skupina, C2.i0-alkéndiylová skupina, C2.i0-alkíndiylová skupina, skupina (Co-s-alkándiyl-C3.7-cyklo-alkándiyl-Co_5-alkándiyl), pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo C^-alkanoylovou skupinou, pričom v menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameneniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl alebo skupinu N-Cu-alkanoyl.
Práve tak sú výhodné benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5 alebo tetrazolylová skupina, z nich každá sa vždy viaže na atóm uhlíka v skupine A.
Výhodné sú najmä zlúčeniny, v ktorých B je skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5 alebo skupina CONR5R5.
Výhodné sú tiež benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
X je väzba alebo metylénová skupina.
Výhodné sú rovnako benzimidazoly všeobecného vzorca (I), kde
Y je atóm kyslíka.
Výhodne najmä R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú fenylovú alebo 5-6-člennú heteroarylovú skupinu s
1-2 heteroatómami ako je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, kyanoskupinou, CM-alkylovou skupinou, CM-alkoxylovou skupinou, metylédioxyskupinou, C|.4-alkyltioskupinou, skupinou NO2, skupinou CF3, skupinou NH2, skupinou NH(C|.3-alkyl) alebo skupinou N(C1.3-alkyl)2.
Obzvlášť výhodné významy pre R3 sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina OH, C^-alkoxylová skupina, C].4-alkylová skupina, skupina NO2, skupina NH2, skupina NH-C|.4-alkanoyl, skupina NH-SO2-benzyl alebo skupina NH-SO2-fenyl, pričom fenylový zvyšok môže byť substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, C^-alkylovou skupinou, C1.4-alkoxylovou skupinou, skupinou CF3 alebo acetylaminoskupinou.
Výhodné sú najmä nasledujúce benzimidazoly: izopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]-octovej, metylester kyseliny 3 -[(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -propánovej, metylester kyseliny 2-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]-propánovej, izopropylester kyseliny 4-[(l ,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]butánovej, izopropylester kyseliny 5 -[(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej, 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, N-metoxy-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, íV-(fenylmetoxy)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, N-hydroxy-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, metylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-heptánovej, izopropylester kyseliny 6 - [ [ 1 -(3 -nitrofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimid-azol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[ 1 -(3-kyanofenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[ [ 1 -(4-kyanofenyl)-2-fenyl- lH-benzimi-dazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[ 1 -[4-(W,77-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-[4-(/V,ALdimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[ [ 1 -fenyl-2-(4-pyridyl)- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-5-nitro-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6- [(1,2-difenyl-5 -nitro-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-brómfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[[(4-trifluórmetyl)-fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]-amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis(3-chlórfenyl)sulfonyl]-ami-no]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)-amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]octovej, metylester kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]propánovej, etylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-tienyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1 -(3-tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -butánovej, 7V-(fenylmetoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, 7V,/V-dimetyl-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, /V-izopropyl-6-[(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -1 -pyrolidin-1 -yl-hexan-1 -ón, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y 1] oxy] hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-(acetyloxy)-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fe-nyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[4-hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[7-metyl- l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [ [2-(4-fluórfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-metoxyfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-brómfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[ 1 -fenyl-2-(benzotien-2-yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-f-nyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]liexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-metoxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánovej, metylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-I-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]butánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metylamino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[l-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimid-azol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, jV-(cyklopropylmetoxy)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánamid, A-izobutoxy-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, jV-(cyklopropylmetoxy)-6-[2-fenyl-I-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-izobutoxy-6-[2-fenyl-1 -(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, 7V-(2-metoxyethyl)-6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, N-(3 -metoxypropyl)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, /V-izobutyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]-1 -morfolin-1 -yl-hexan-1 -ón, A,A-di-(2-metoxyetyl)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánamid, A-izopentyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, ;V-(pyrid-2-yl)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-(pyrid-3-yl)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-izopropyl-6-[[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, N, W-dimetyl-6-[[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, N, A-dietyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, A-izobutyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, A-cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, A-cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, A-rerc-butyl-6-[[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, (Ä)-6-[[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]-1 -(2-metoxymetyl)pyrolidin-1 -ylhexan-1 -ón, A-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid,
N-(2-pyrid-2-yl-etyl)-6-[[ 1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánamid, N-(3-metoxypropyl)-6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptánamid, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-1 H-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-1 H-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyl)-l-(4-metylfenyl)-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
Benzimidazolové deriváty podľa vynálezu potláčajú aktiváciu mikroglií, a preto sa môžu použiť na prípravu liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené s mikrogliami. Mikrogliami sa tu rozumejú mozgové makrofágy.
Tento účinok je prekvapujúci, pretože doteraz bolo opísané použitie benzimidazolových derivátov iba na liečbu trombóz a artériosklerózy (EP 0531883, WO 95/07263, EP 0104727, WO 97/12613), cystitidy (WO 97/33873) a ochorení, spojených s β-amyloidným peptidom (US 5,552,426) a so zosilnenou aktiváciou Cakanálov (EP 520200); účinok na mikroglie nebol doteraz známy.
Vynález sa týka tiež použitia benzimidazolu všeobecného vzorca (II)
kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6_i2-arylová skupina alebo mono- alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom j ódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6.]0-arylová skupina alebo mono- alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4 , skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skúpi lo nou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4', skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN(SO2R4)(SO2R4'), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylová skupina,
2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-l,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú CM-perfluóralkylová skupina, C].6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina, C2.6-alkinylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3_7-cykloalkyl), Ci_3-alkyl-C6.|0-arylová skupina, Ci_3-alkylsubstituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C6.10-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom C6_io-arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C|_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, Ci.6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina alebo C2.6-alkinylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka môže byť zamenený za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci.3-alkyl alebo skupinu N-Cu-alkanoyl,
C3.7-cykloalkyl-C0.3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
C6_io-arylová alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jednou zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín, pričom všetky v predchádzajúcej časti menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-C].3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(C(.3-alkyl)2, skupiny N(Ci_3-alkyl)(Cb3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Cu-alkyl, a všetky v predchádzajúcej časti menované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný CM-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-Co_2-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je C|_i0-alkándiylová skupina, C2.10-alkéndiylová skupina, C2.10-alkíndiylová skupina, skupina (C0-5-alkándiyl-C3.7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl), skupina (Co.5-alkándiylarylén-Co.5-alkándiyl), skupina (C0.5-alkándiyl-heteroarylén-Co-s-alkándiyl), pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C].311
-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v alifatických reťazcoch, menovaných v predchádzajúcom texte, jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4, skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5, skupina C(NO(COR5))R5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5'), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5') alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich sa viaže na atóm uhlíka skupiny A, alebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4, na prípravu liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ochorení, spojených s aktiváciou mikroglií.
Všeobecný vzorec (II) zahŕňa okrem nových zlúčenín všeobecného vzorca (I) aj známe zlúčeniny (EP 0 531 883, DE 4330959). Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (II) potláčajú aktiváciu mikroglií. Tento účinok je, aj pre už známe zlúčeniny, nový.
Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
R je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
Práve tak je výhodné použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
R2 je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo mono cyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR , skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-iylovú skupinu.
Výhodné je tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba sú:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4', skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina
XN(SO2R4)(SO2R4’), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-l,4-diylovú skupinu.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, CM-alkylová skupina, C^-alkenylová skupina, C2.4-alkinylová skupina, C3.6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3.6-cykloalkyl), Ci.3-alkylarylová skupina, Ci.3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5 alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C].3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci.6-alkylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl, skupina C3.7-cykloalkyl-Co.3-alkyl, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C1.3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Cb6-alkylová časť môže byť substituovaná jednou zo spomínaných cykloalkylových skupín alebo tiež jedným z 5-6-členných heteroaromátov s 1-2 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorý pozostáva z atómu dusíka, síry alebo kyslíka, pričom všetky v predchádzajúcom texte menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo skupiny, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, a v predchádzajúcom texte menované heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3 a skupiny OC2H5, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný Ci.4-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-C0.2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
A je Ci.io-alkándiylová skupina, C2_i0-alkéndiylová skupina, C2_i0-alkíndiylová skupina, skupina (C0.5-alkándiyl-C3_7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl) alebo skupina (Co-s-alkándiyl-heteroarylén-Co-s-alkándiyl), pričom prípadne prítomná heteroarylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH3, skupina C2H5, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Cb3-alkanoylovou skupinou, pričom v alifatickom reťazci jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl, skupinu N-C].3-alkanoyl alebo skupinu NSO2C|.3-alkyl, a alkylové alebo cykloalkylové časti môžu byť substituované až dvoma atómami fluóru alebo jedným zo substituentov zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny OH, skupiny O-Cb3-alkyl, skupiny O-Ci_3-alkanoyl, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NH-C].3-alkyl, skupiny N(Ci_3-alkyl)2, skupiny NHC1.3-alkanoyl, skupiny N(Ci.3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl), skupiny NHCOOCi_3-alkyl, skupiny NHCONHC!.3-alkyl, skupiny NHSO2Ci.3-alkyl, skupiny SH a skupiny SCu-alkyl.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5 , skupina CONHOH, skupina CONHOR5 alebo tetrazolylová skupina, pričom z nich každá sa viaže na atóm uhlíka skupiny A.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
X je väzba alebo skupina CH2.
Rovnako výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4.
V príklade 307 sa uvádza, ako sa môže merať inhibícia aktivácie mikroglií. Aktivácia mikroglií sa pritom môže dosiahnuť pomocou rôznych stimulátorov, ako je napríklad Αβ-peptid (β-amyloid; Araujo, D.M. a Cotman, C.M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)), priónový proteín, cytokíny alebo pomocou bunkových fragmentov (Combs, C.K. a spol. J. Neurosci. 19, 928-939 (1999); Wood, P.L. Neuroinflammation:Mechanisms and Management, 1998, Humana Press). Tak napríklad zlúčenina z príkladu 49, izopropylester kyseliny 6[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, má inhibíciu IC50 = 0,75 μΜ.
Stimulácia Αβ-peptidom zodpovedá patofyziologickej situácii pri Alzheimerovej chorobe. V tomto teste počas stimulácie Αβ-peptidom mali zlúčeniny podľa vynálezu inhibíciu aktivácie mikroglií. Potlačenie aktivácie mikroglií zlúčeninami podľa vynálezu vedie k silnému zníženiu produkcie a sekrécie cytokínov, napríklad IIIβ a TNFa (merané ELISA testom a analýzou expresie mRNA) a k zmenšenej sekrécii reaktívneho kyslík/dusikového intermediátu. Súčasne sa tiež potláča viac zápalových faktorov.
In vivo účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa preukázala na modeli potkanov MCAO. Tento model simuluje stav mŕtvice. Zlúčeniny podľa vynálezu znižujú aktiváciu mikroglií, ktorá nastáva pri akútnom poškodení zvieracieho mozgu.
Vynález sa týka tiež použitia zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (II) na prípravu liečebného prostriedku na terapiu alebo profylaxiu ochorení, spojených s aktiváciou mikroglií. Príkladmi takýchto ochorení sú demencia spôsobená AIDS, amyotrofná laterálna skleróza, Creuzfeld-Jacobova choroba, Downov syndróm, demencia spôsobená difúznou inklúziou Lewyho teliesok v kôre mozgovej, Huntingtonova choroba, leukoencefalopatia, roztrúsená skleróza, Parkinsonova choroba, Pickova choroba, Alzheimerova choroba, mŕtvica, epilepsia temporálneho laloku a nádory.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a jeden alebo niekoľko nosičov. Farmaceutické prostriedky resp. formulácie podľa vynálezu sa pripravia obvyklým spôsobom s použitím obvyklých tuhých alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a obvyklých farmaceutických a technických prísad podľa požadovaného druhu aplikácie vo vhodnom dávkovaní. Výhodné sú preparáty, ktoré je možné aplikovať orálne, enterálne alebo parenterálne. Takéto aplikačné formy sú napríklad tablety, poťahované tablety, dražé, pilulky, tobolky, prášok alebo depotná forma, ako sú čapíky. Zodpovedajúce tablety sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi prísadami, napríklad inertnými riedidlami, ako je dextróza, cukor, sorbit, mannit, polyvinylpyrolidón, kypridlá, ako je kukuričný škrob alebo algínová kyselina, spojivá, ako je škrob alebo želatína, mazadlá, ako je karboxypolymetylén, karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety sa tiež môžu skladať z niekoľkých vrstiev.
Podobne sa môžu pripraviť aj dražé. Jadrá, pripravené analogickým spôsobom ako tablety, sa potiahnu obvyklými poťahmi, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titánu alebo cukor. Vnútro dražé sa pritom môže skladať aj z niekoľkých vrstiev, pričom sa môžu použiť prísady, už uvedené pre tablety. Tobolky, obsahujúce účinné látky, sa môžu napríklad pripraviť tak, že sa účinná látka zmieša s mliečnym cukrom alebo sorbitolom a želatínové tobolky sa naplnia zmesou.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť tiež vo vhodných roztokoch ako napríklad vo fyziologickom roztoku chloridu sodného, a to ako infuzne alebo injekčné roztoky.
Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné najmä olejové roztoky, ako napríklad roztoky v sezamovom oleji, ricínovom oleji a oleji z bavlníkových semien. Na zvýšenie rozpustnosti sa môžu pridať solubilizátory, ako je napríklad benzylbenzoát alebo benzylalkohol.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné zabudovať do transdermálneho systému a tak ich aplikovať transdermálne.
Dávkovanie zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (II) určí ošetrujúci lekár, a závisí okrem iného od podávanej zlúčeniny, od spôsobu podania, od liečeného ochorenia a od jeho intenzite. Denná dávka zlúčeniny nepresahuje 1000 mg, výhodne nie viac ako 100 mg, pričom je možné podať ju v jednej dávke alebo v 2, alebo niekoľkých rozdelených dávkach za deň.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako tautoméry, steroizoméry alebo geometrické izoméry. Vynález sa týka tiež všetkých možných izomérov, ako sú E- a Z-izoméry, S- a R-enantioméry, diastereoizoméry, racemáty a ich zmesi, vrátane tautomémych zlúčenín.
Zmesi izomérov sa môžu rozdeliť na enantioméry alebo E/Z-izoméry obvyklými metódami ako napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo tvorbou solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť analogicky podľa známych postupov, ktoré sú opísané napríklad v spise EP 531 883. Ak príprava východiskových zlúčenín nie je opísaná, sú tieto východiskové zlúčeniny známe a komerčne dostupné alebo sa pripravia analogicky podľa v opise vynálezu uvedených postupov. V nasledujúcej časti sa opisujú príklady prípravy niektorých predstupňov, medziproduktov a produktov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pri príprave zlúčenín podľa vynálezu sa použijú napríklad nasledujúce postupy:
Všeobecný predpis 1
Redukcia nitroskupín, hydrogenácia olefinických dvojitých väzieb a hydrogenolytické štiepenie benzyléterov
Redukovaná zlúčenina sa rozpustí v etylacetáte, tetrahydro-fúráne, metanole alebo etanole, alebo v zmesi rozpúšťadiel a hydrogenuje sa pri atmosférickom tlaku na 2 - 5 % (vzhľadom na nitrozlúčeninu) paládia na uhlí (10 %). Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odsaje, premyje etylacetátom, metanolom alebo etanolom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa spravidla použije bez čistenia ďalej.
Všeobecný predpis 2 Redukcia nitroskupín
9.2 g síranu železnatého sa rozpustí v 30 ml vody a pridá sa 9 ml roztoku amoniaku. K tomu sa po kvapkách pridá roztok 3,6 mmol nitrozlúčeniny v 100 ml etanolu a suspenzia sa intenzívne mieša 1 hodinu pri teplote 70 °C. Potom sa zmes nechá usadiť, pevná látka sa odfiltruje, filtrát sa takmer dosucha zahustí, pridá sa k nemu voda a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu. Získaná aminozlúčenina sa ďalej spracuje v surovom stave.
Všeobecný predpis 3 Cyklizácia na benzimidazoly reakciou s ortoestermi mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu sa rozpustí v 25 ml etanolu. K tomuto roztoku sa po kvapkách pridá 47 ml 0,8 M éterického roztoku chlorovodíka, zmes sa mieša 30 minút a potom sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok po odparení sa rozpustí v 230 ml metanolu a pridá sa 6 ml trimetylortobenzoátu alebo zodpovedajúce množstvo iného ortoesteru. Zmes sa zahrieva 2-8 hodín do varu pod spätným chladičom, po vychladnutí sa naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 4
Cyklizácia na benzimidazoly s iminoester-hydrochloridmi
1.2 mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 1,5 mmol benzimidát-hydrochloridu a zmes sa mieša 15 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát s 1 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa cez frítu so silikagélom a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa kryštalizuje z diizopropyléteru.
Všeobecný predpis 5
Cyklizácia na benzimidazoly cez anilidy karboxylových kyselín
4,7 mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa 14 mmol trietylamínu, pomaly sa pridá 6 mmol chloridu karboxylovej kyseliny a zmes sa potom mieša 15 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zriedi sa s vodou a dvakrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšný surový anilid kyseliny sa rozpustí v zmesi metanolu a koncentrovanej kyseliny soľnej (9 : 1) a zahrieva sa 1 hodinu do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa po ochladení pomaly prenesie do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zriedi sa s vodou a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 6
Štiepenie éterov kyselinou bromovodíkovou
Zmes 5 g arylmetyléteru a 160 ml 48 % vodnej kyseliny bromo-vodíkovej sa varí pod spätným chladičom počas 1-5 hodín a po vychladnutí sa reakčná zmes odfiltruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, trikrát sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení nad síranom sodným sa odparí vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 7 Štiepenie éterov bromidom boritým
K roztoku 1,86 mmol arylmetyléteru v 18 ml dichlórmetánu sa pri teplote -35 °C pomaly pridá 7,4 ml 1 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Zmes sa nechá stáť 12-15 hodín pri teplote -30 °C, potom sa k nej pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 8
Alkylácia hydroxybenzimidazolových derivátov a fenolových derivátov reakciou s halogenidmi
K roztoku 1,85 mmol hydroxybenzimidazolového derivátu v 12 ml A/TV-dimetylformamidu sa pridá 1,85 mmol uhličitanu cézneho a 2,24 mmol alkylbromidu alebo alkyljodidu. Pri použití alkyl-bromidu sa prípadne pridá ešte 1,85 mmol jodidu sodného. Zmes sa mieša počas 12 - 96 hodín, potom sa naleje do vody, extrahuje sa do etylacetátu, organická fáza sa premyje štyrikrát s vodou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu.
Alternatívne k tomuto vodnému spracovaniu je možné tiež k reakčnej zmesi pridať dichlórmetán, odstrániť vypadnuté soli filtráciou a filtrát zahustiť vo vákuu.
Nezávisle od metódy spracovania sa potom zvyšok prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 9 Zmydeľnenie alkylesterov karboxylových kyselín
K roztoku 0,77 mmol alkylesteru karboxylovej kyseliny v 5 ml metanolu a 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 5 ml 0,5 N vodného roztoku hydroxidu lítneho alebo hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 2-12 hodín, potom sa vo vákuu zahustí čo najviac dosucha, neutralizuje sa prídavkom vodnej kyseliny soľnej a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla sa zvyšok podľa potreby prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 10 Esterifikácia karboxylových kyselín
K roztoku 0,2 mmol karboxylovej kyseliny v 1 ml primárneho alebo sekundárneho alkoholu sa pridajú dve kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej a roztok sa mieša počas 12 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu draselného, zmes sa zriedi s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z diizopropyléteru.
Všeobecný predpis 11
Redukcia alkylesterov karboxylových kyselín lítiumaluminium-hydridom
K roztoku 0,15 mmol esteru karboxylovej kyseliny v tetrahydrofuráne sa pridá 0,09 mmol lítiumalumíniumhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 1-48 hodín, rozloží sa s vodou a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa podľa potreby prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 12
Wittigova reakcia benzimidazolkarbaldehydov s (co-karboxyalkyl)-trifenylfosfóniumbromidmi a esterifikácia metanolom
K 2 mmol (úi-karboxyalkyl)trifenylfosfóniumbromidu v 2,5 ml dimetylsulfoxidu a 2,5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridajú 4 mmol ŕerc-butoxidu draselného a zmes sa mieša 30 minút pri teplote >10 °C. Potom sa pridá roztok 0,67 mmol aldehydu v 2 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 20 °C2. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho, zmes sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml metanolu, pridajú sa dve kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej a nechá sa stáť 48 - 72 hodín. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 13
Reakcia aminobenzimidazolov s halogenidmi alkyl- a arylsulfónových kyselín
K roztoku 47 gmol aminobenzimidazolového derivátu v 0,5 ml dichlórmetánu sa pridá 51 μηιοί trietylamínu a 51 gmol halogenidu alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša 2-15 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa prečistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 14
Meďou sprostredkovaná O- alebo N-arylácia benzimidazolov
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustí 5 mmol A-nesubstituovaný benzimidazolový derivát alebo A-arylsubstituovaný hydroxy-benzimidazolový derivát. Pridá sa 10 mmol arylborónovej kyseliny, 5 mmol bezvodého octanu meďnatého, 10 mmol pyridínu alebo trietylamínu a cca 2,5 g molekulového sita (4) a mieša sa 48 - 72 hodín, pričom sa vylúči vlhkosť. Pridá sa silikagél, zmes sa vysuší vo vákuu a prášok, ktorý zostane, sa chromatografuje na silikagéli. Ak je potrebné, regioizoméme A-arylované produkty sa rozdelia HPLC.
Všeobecný predpis 15
Bázický katalyzovaná A-substitúcia benzimidazolov
K roztoku 5 mmol A-nesubstituovaného benzimidazolového derivátu v 20 ml dimetylacetamidu sa pridá 25 mmol hydridu sodného a 20 mmol elektrónovo deficitného arylhalogenidu alebo heteroaryl-halogenidu a zmes sa reíluxuje 48 - 72 hodín, pričom sa vylúči vlhkosť. Potom sa pridá silikagél, odparí sa vo vákuu do sucha a zvyšný prášok sa chromatografuje na silikagéli. Ak je potrebné, regioizoméme A-arylované produkty sa rozdelia HPLC.
Všeobecný predpis 16 Cyklizácia na benzimidazoly reakciou s aldehydmi
K roztoku 1 mmol 1,2-diaminobenzénového derivátu v 3 ml nitrobenzénu sa pridá 1 mmol aryl- alebo heteroarylaldehydu. Zmes sa zahrieva 2-6 hodín pri teplote 150 °C a potom sa nechá vychladnúť. Zvyšok sa bez ďalšieho spracovania prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 17
Prevedenie karboxylových kyselín na karboxamidy
K roztoku 0,25 mmol karboxylovej kyseliny v 3 ml Α,Α-dimetylformamidu sa pridá 0,38 mmol primárneho alebo sekundárneho amínu, 0,5 mmol trietylamínu a 0,25 mmol difenylfosforylazidu a zmes sa nechá miešať 2 dni. Potom sa reakčná zmes rozloží prídavkom vody, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú s vodou, vysušia nad síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Všeobecný predpis 18
Prevedenie esterov karboxylových kyselín na karboxamidy
K roztoku 0,36 mmol amínu v 3 ml toluénu sa za chladenia v ľadovom kúpeli po kvapkách pridá 0,18 ml
M roztoku trimetylalumínia v toluéne. Potom sa pridá roztok 0,33 mmol metylesteru karboxylovej kyseliny v 3 ml toluénu a mieša sa 2 - 8 hodín pri teplote 95 °C. Po vychladnutí sa pridá voda, trikrát sa extrahuje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
Príklad 1
Izopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]octovej
Zlúčenina sa pripraví reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu (Benincori, T.; Sannicolo, F.: J. Heterocycl. Chem., 25, 1988, 1029-1033) s izopropylesterom kyseliny brómoctovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 137-138 °C.
Príklad 2 [(1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]etan-1 -ol
Zlúčenina sa pripraví z metylesteru kyseliny [(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]octovej (DE 4330959) podľa všeobecného predpisu 11.
'H-NMR (d6-DMSO): δ(ρριη): 3,72 t (J=7,5 Hz, 2H); 4,02 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 7,10 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,38-7,68 m (1 OH); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 3
-[(1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-1 -ol
0,5 g l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu sa podľa všeobecného predpisu 8 podrobí reakcii s 3-(brómpropoxy)-terc-butyl-dimetylsilánom. Po chromatografii na silikagéli sa rozpustí v 2,5 ml metanolu, pridá sa 0,4 ml koncentrovanej kyseliny soľnej a mieša sa 2 hodiny pri teplote 20 °C. Potom sa zmes naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.
T. t. 191-193 °C.
Príklad 4
Kyselina 3-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propánová
K 100 mg 3-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-olu v 2,5 ml acetónu sa pri teplote -15 °C pridá 0,15 ml roztoku Jonesovho činidla (pripraveného z 0,27 g oxidu chrómového, 1 ml vody a 0,23 ml koncentrovanej kyseliny sírovej). Po 3,5-hodinách miešania pri teplote -15 °C sa reakcia zastaví prídavkom izopropanolu. Reakčná zmes sa zriedi s vodou, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagé- li.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,60 t (J=7,5 Hz, 2H); 4,15 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8,2 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (10H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 5
Metylester kyseliny 3 -[(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -propánovej mg kyseliny 3-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propánovej sa rozpustí v 0,5 ml A,A-dimetylformamidu a k roztoku s pridá 41 mg uhličitanu cézneho a 10 μΐ metyljodidu. Zmes sa mieša 2 dni, potom sa zriedi dichlórmetánom, odfiltruje sa, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
T. t. 120-121 °C.
Príklad 6
Metylester kyseliny 2-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]propánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 2-brómpropánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 132 - 135 °C.
Príklad 7
Izopropylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]butánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 4-brómbutánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 89 - 91 °C.
Príklad 8
4-[( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-1 -ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 4-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej podľa všeobecného predpisu 11.
T. t. 159- 160 °C.
Príklad 9 [4-[( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]but-1 -yljacetát
K roztoku 50 mg 4-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-butan-l-olu v 1 ml dichlórmetánu sa pridá 0,34 ml pyridínu a 20 μΐ acetylchloridu a zmes sa mieša 15 hodín. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa zriedi vodou a extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou.
T. t. 68 - 69 °C.
Príklad 10 [4-[( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]but-1 -yljpivalát
Pripraví sa analogicky podľa postupu v príklade 9 z 50 mg 4-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu, 0,34 ml pyridínu a 22 μΐ chloridu kyseliny trimetyloctovej.
T. t. 104 - 106 °C.
Príklad 11
4-[(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butyl-7V-metylkarbamát
K roztoku 100 mg 4-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-butan-l-olu v 4 ml dichlórmetánu sa pridá 0,1 ml trietylamínu a 20 mg metylizokyanátu a zmes sa mieša 15 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,1 ml trietylamínu a 20 mg metylizokyanátu a zmes sa mieša ešte 20 hodín. Potom sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
T. t. 124 - 126 °C.
Príklad 12
Izopropylester kyseliny 5-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]pentánovej 994
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 5-brómpentánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 91 -92 °C.
Príklad 13
Metylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,44-1,56 m (2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H); 7,43-7,58 m (5H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 14
Izopropylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,43-1,56 m (2H); 1,62-1,87 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,43-7,55 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 15
Kyselina 6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,65-1,77 m (2H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 16
6-[( 1,2-Difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexan-1 -ol
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,35-1,85 m (8H); 3,67 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=8,2 Hz, 1H); 7,24-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 17
6-[(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
a) 6-[(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánnitril
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu so 6-brómhexánnitrilom podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 108 - 112 °C.
6-[(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
K roztoku 50 mg 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexán-nitrilu v 1 ml metanolu sa pridá 18 mg uhličitanu draselného a 40 μΐ 30 % roztoku peroxidu vodíka a mieša sa počas 24 hodín. Za stáleho miešania sa pridá ľadový roztok tiosíranu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným a odparení vo vákuu sa zvyšok chromatografuje na silikagéli.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,48-1,60 m (2H); 1,65-1,87 m (4H); 2,25 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,30-5,53 br (2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,42-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 18 7V-Metoxy-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
100 mg kyseliny 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa rozpustí v 2 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 39 mg karbonyldiimidazolu, zmes sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C a potom sa zahrieva 30 minút do varu pod spätným chladičom. Potom sa pri teplote 20 °C pridá 21 mg O-metylhydroxylamínhydrochloridu a mieša sa 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa 2 N vodnou kyselinou soľnou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení nad síranom sodným a odparení vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli.
T. t. 144 -145 °C.
Príklad 19 jV-(Fenylmetoxy)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa reakciou kyseliny 6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej s O-benzylhydroxylamínhydrochloridom podľa postupu, opísaného v príklade 18.
T. t. 144 °C.
Príklad 20
N-Hydroxy-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid mg 7V-(fenylmetoxy)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánamidu sa rozpustí v 4 ml etanolu, pridá sa 15 mg paládia na uhlí (10 %) a zmes sa mieša 3 hodiny vo vodíkovej atmosfére. Po oddelení katalyzátora sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru.
T. t. 83 - 85 °C.
Príklad 21
Metylester kyseliny 7-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 7-brómheptánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 77 - 80 °C.
Príklad 22
Kyselina 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 142 - 145 °C.
Príklad 23
Izopropylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]heptánovej
Pripraví sa reakciou kyseliny 7-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]heptánovej s izopropanolom podľa všeobecného predpisu 10.
T. t. 98- 100 °C.
Príklad 24
Izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu (DE 4330959) s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 111-113 °C.
Príklad 25
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) (5-Metoxy-2-nitrofenyl)[(3-trifluórmetyl)fenyl]amin
Zmes 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu a 16 ml 3-(trifluórmetyl)anilínu sa mieša 72 hodín pri teplote 140 °C, potom sa zriedi etylacetátom, premyje sa desaťkrát so 4 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát s nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 3,78 s (3H); 6,42 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 7,45-7,60 m (4H);
8,22 d (J=8 Hz, 1H); 9,78 s br (1H).
b) 6-Metoxy-2-fenyl-1 -[(3-trifluórmetyl)fenyl]- lH-benzimidazol
Pripraví sa hydrogénaciou (5-metoxy-2-nitrofenyl)[(3-tri-fluórmetyl)fenyl]aminu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 135 - 137 °C.
c) 6-Hydroxy-2-fenyl-1 -[(3 -trifluórmetyl)fenyl]-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-2-fenyl-l-[(3-trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 6,56 d (J=2 Hz, 1H); 6,82 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,50 m (5H); 7,60 d (J=8 Hz, 1H); 7,70-7,95 m (4H); 9,48 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-fenyl-l-[(3-trifluórmetyl)-fenyl]-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 106- 108 °C.
Príklad 26
Izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1 -[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-fenyl-l-[(3-trifluórmetyl)-fenyl]-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 113- 115 °C.
Príklad 27
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 156- 158 °C.
Príklad 28
6-[[2-Fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluór-metyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
T. t. 143 - 145 °C.
Príklad 29
Metylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(5-Metoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Zmes 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu a 15 ml 3-aminobenzonitrilu sa mieša 65 hodín pri teplote 140 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa trikrát s vodou a jedenkrát s nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 157- 158 °C.
b) 6-Metoxy-1 -(3 -kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa hydrogenáciou 3-(5-metoxy-2-nitrofenyl)amino-benzonitrilu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3. Pri cyklizácii sa na rozdiel od všeobecného predpisu ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán.
T. t. 185 -191 °C (rozklad).
c) 6-Hydroxy-1 -(3 -kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T. t. 216-218 °C.
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-kyanofenyl)-2-fenyl- lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 115- 118 °C.
Príklad 30
Izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 101 - 102 °C.
Príklad 31
Kyselina 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 99 - 101 °C.
Príklad 32
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 4-(5-Metoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Zmes 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu a 15 ml 4-aminobenzonitrilu sa mieša 22 hodín pri teplote 140 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa trikrát s 2 N vodnou kyselinou soľnou, trikrát s vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa chromátografuj e na silikagéli.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 3,70 s (3H); 6,38 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 7,27 d (J=8 Hz, 2H); 7,54 d (J=8 Hz, 2H); 8,08 d (J=8 Hz, 1H); 9,60 s br (1H).
b) 6-Metoxy-1 -(4-kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Získa sa hydrogenáciou 4-(5-metoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitrilu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3. Pri cyklizácii sa na rozdiel od predpisu použije ako rozpúšťadlo tetrahydrofurán.
'H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,30-7,49 m (7H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H); 7,81 d (J=8 Hz, 2Η).
c) 6-Hydroxy-1 -(4-kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T. t. 266 - 268 °C.
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 145 - 148 °C.
Príklad 33
Izopropylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 102 - 103 °C.
Príklad 34
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-chlórfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimid-azol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 1 -(3-Chlórfenyl)-6-metoxy-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa redukciou (3-chlórfenyl)-(5-metoxy-2-nitrofenyl)-amínu (Belton, Mclnemey, Proc. R. Ir. Acad. Sect. B, 69, 21,27 (1970)) podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 140 -143 °C.
b) 1 -(3 -Chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
T. t. 210-214 °C.
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(3 -chlórfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l-(3-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 101 -105 °C.
Príklad 35
Izopropylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-chlórfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l-(3-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 107-112 °C.
Príklad 36
Kyselina 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
‘H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,36-1,78 m (6H); 2,24 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,32-7,65 m (9H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 37
6-[[ 1 -(3-Chlórfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-1 -ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
’H-NMR(CDC13): δ (ppm): 1,38-1,88 m (8H); 3,67 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,18 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (8H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 38
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-chlórfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 1 -(4-Chlórfenyl)-6-metoxy-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa redukciou (4-chlórfenyl)-(5-metoxy-2-nitro-fenyl)amínu (Kottenhahn a spol., J. Org. Chem. 28, 3114, 3118 (1963)) podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (5H); 7,46-7,55 m (4H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
b) l-(4-Chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z l-(4-chlórfenyl)-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6. 'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,87 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,40-7,56 m (7H); 7,64 d (J=8 Hz, 1H); 7,70 d (J=8 Hz, 2H); 9,50 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 100- 104 °C.
Príklad 39
Izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 83 - 88 °C.
Príklad 40
Kyselina 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,78 m (6H); 2,25 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8,2 Hz, 1H); 7,33-7,54 m (7H); 7,63 d (J=8 Hz, 2H); 7,69 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 41
6-[[ 1 -(4-Chlórfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l -ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
T. t. 115-120 °C.
Príklad 42
Metylester kyseliny 6-[[l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-o-tolylamín
K roztoku 10 g l-chlór-3,4-dinitrobenzénu v 50 ml etanolu sa pridá 81 ml o-toluidínu a zahrieva sa 72 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetátom a 2 N vodnou kyselinu soľnou. Organická fáza sa ešte trikrát premyje s 2 N vodnou kyselinou soľnou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagé- li.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,28 s (3H); 6,70 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (4H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,40 s br (1H).
b) 5 -Metoxy-2-nitrofenyl-o-tolylamín
K roztoku 1 g sodíka v 20 ml metanolu sa pridá 1 g 5-chlór-2-nitrofenyl-o-tolylamínu a zmes sa refluxuje 72 hodín. Potom sa ochladí na 0 °C a kryštalický produkt sa odsaje.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,30 s (3H); 3,72 s (3H); 6,19 d (J=2 Hz, 1H); 6,32 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,20-7,40 m (4H); 8,20 d (J=l0 Hz, 1H); 9,62 s br (1H).
c) 6-Metoxy-1 -(2-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-o-tolylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietyl-ortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,93 s (3H); 3,78 s (3H); 6,42 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,57 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H).
Metylester kyseliny 6-[ [ 1 -(2-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej 6-Metoxy-l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol sa nechá reagovať podľa všeobecného predpisu 6.
Surový produkt sa podrobí reakcii s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 1,93 s (3H); 2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,42 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,56 dd (J=8,
1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 43
Kyselina 6-[[l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(2-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 198 - 200 °C.
Príklad 44
Metylester kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-w-tolylamín
K roztoku 50 g l-chlór-3,4-dinitrobenzénu v 250 ml etanolu sa pridá 81 ml w-toluidínu a roztok sa nechá stáť 72 hodín. Potom sa reakčná zmes odfiltruje a kryštalický podiel sa premyje chladným etanolom a 2 N vodnou kyselinou soľnou. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,72 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,04-7,13 m (3H); 7,14 d (J=2 Hz, 1H); 7,32 t (J=10 Hz, 1H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyl-w-tolylamín
K roztoku 9 g sodíka v 670 ml metanolu sa pridá 39 g 5-chlór-2-nitrofenyl-w-tolylamínu a zmes sa zahrieva 72 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C a kryštalický produkt sa odsaje.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 2,40 s (3H); 3,73 s (3H); 6,33 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J=2 Hz, 1H); 7,03-7,15 m (3H); 7,311 (J=10 Hz, 1H); 8,19 d (J=l0 Hz, 1H); 9,72 s br (1H).
c) 6-Metoxy-1 -(3 -metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-w-tolylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietyl-ortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,42 s (3H); 3,81 s (3H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,10-7,18 m (2H); 7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,89 d (J=8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-1 -(3-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,34 s (3H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,80 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J=8 Hz, 1H); 7,28 s br (1H); 7,32-7,55 m (7H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H); 9,37 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,44-1,58 m (2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,40 s (3H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=8 Hz, 1H); 7,16 s br (2H); 7,25-7,43 m (4H); 7,55 dd (J=8,1 Hz, 2H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 45
Izopropylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,22 d (J=8 Hz, 6H); 1,44-1,56 m (2H, CH2); 1,64-1,84 m (4H, CH2); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,41 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=8 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=8 Hz, 1H); 7,14 s br (1H); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 46
Kyselina 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,84-3,93 m (2H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,87 d br (J=8 Hz, 1H); 7,15 d (J=8 Hz, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7,50 m (2H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H); 7,77 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 47
6-[[ 1 -(3-Metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-1 -ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,40-1,85 m (8H); 2,40 s (3H); 3,68 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J=7,5 Hz, 2H);
6,69 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,10 d (J=8 Hz, 1H); 7,13 s br (1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 48
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-p-tolylamín
Pripraví sa analogickým postupom ako 5-chlór-2-nitrofenyl-zn-tolylamín z l-chlór-3,4-dinitrobenzénu a p-toluidínu a prečistí sa kryštalizáciou.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,70 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,08 d (J=2 Hz, 1H); 7,16 d (J=10 Hz, 2H); 7,28 d (J=10 Hz, 2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,50 s br (1H).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyl-p-tolylamín
Pripraví sa analogickým spôsobom ako 5-metoxy-2-nitrofenyl-m-tolylamín z 5-chlór-2-nitrofenyl-p-tolylamínu a metanolátu sodného.
’H-NMR (CDCI3): ô(ppm): 2,39 s (3H); 3,72 s (3H); 6,31 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,50 d (J=2 Hz, 1H); 7,19 d (J=10 Hz, 2H); 7,25 d (J=l0 Hz, 2H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s br (1H).
c) 6-Metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-p-tolylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylorto-benzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,49 s (3H); 3,80 s (3H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,20 d br (J=8 Hz, 2H); 7,25-7,36 m (5H); 7,53 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
‘H-NMR (dý-DMSO): δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,50 d (J=2 Hz, 1H); 6,80 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,28 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); 7,56 d (J=8 Hz, 1H); 9,28 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa zo 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,44-1,58 m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,19 d (J=8 Hz, 2H); 7,28-7,38 m (5H); 7,55 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 49
Izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,47 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,26-7,36 m (5H); 7,55 dd (J=8,1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 50
Kyselina 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 186- 190 °C.
Príklad 51
6-[[ 1 -(4-Metylfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-1 -ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,38-1,80 m (8H); 2,47 s (3H); 3,65 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (5H); 7,54 dd (J=8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 52
Metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4-Dimetylfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 3 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 6,9 g 3,4-dimetylanilínu sa mieša 2 hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne a šesťkrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vyhodí a spojené vodné fázy sa extrahujú trikrát chloroformom. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
’H-NMR (CDCl3/d6-DMSO): δ (ppm): 2,18 s (6H); 6,13 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,36 d (J=2 Hz, 1H); 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d (J=8 Hz, 1H); 7,93 d (J=8 Hz, 1H); 9,50 s br (1H); 10,19 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38-1,52 m (2H); 1,59-1,80 m (4H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,87 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J=2 Hz, 1H); 7,04 d (J=8 Hz, 1H); 7,06 s br (1H); 7,18 d (J=8 Hz, 1H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,71 s br (1H).
Metylester kyseliny 6- [[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 2,30 s (3H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,34 s (3H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,09 s br (1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,57 dd (J=8,1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 53
Kyselina 6- [ [ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 158-161 °C.
Píklad 54
Metylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,5-Dimetylfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 5,4 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 4,3 ml 3,5-dimetylanilínu sa mieša 6 hodín pri teplote 120 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes extrahuje medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa trikrát extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Spojené vodné fázy sa extrahujú trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje.
‘H-NMR (dí-DMSO): δ (ppm): 2,30 s (6H); 6,28 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,49 d (J=2 Hz, 1H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,90 s br (1H); 6,98 s br (2H); 8,04 d (J=8 Hz, 1H); 9,51 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitro-fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,5-dimetylfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,40-1,52 m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,301 (J=7,5 Hz, 2H); 2,32 s (6H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,30 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,88 s br (1H); 6,91 s br (2H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,69 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[3-(3,5-dimetylfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,5-dimetylfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxy-hexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 124 - 126 °C.
Príklad 55
Kyselina 6-[[l-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[3-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 162- 164 °C.
Príklad 56
Izopropylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou kyseliny 6-[[3-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej s izopropanolom podľa všeobecného predpisu 10.
T. t. 98 - 101 °C.
Príklad 57
Metylester kyseliny 6-[[l-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3-Metoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 4 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 9,4 g w-anizidínu sa mieša 2,5-hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne a trikrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 3,83 s (3H); 6,30 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 6,70-6,84 m (2H); 6,89 dbr (J=10 Hz, 1H); 7,32 t (J=10 Hz, 1H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 s br (1H); 9,69 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3-metoxyfenyl)amino-4-nitro-fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3-metoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
‘H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,42-1,58 m (2H); 1,60-1,93 m (4H); 2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,80 s (3H); 4,03 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,32 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,59 d (J=2 Hz, 1H); 6,68-6,84 m (2H); 6,90 d br (J=8 Hz, 1H); 7,32 t (J=8 Hz, 1H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,70 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-metoxyfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3-metoxyfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,44-1,58 m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,78 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,71 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,83 dd (J=l,5, 1,5 Hz, 1H); 6,90 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 6,94 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 7,01 dd (J=8,1,5 Hz, 1H); 7,27-7,36 m (3H); 7,401 (J=8,1H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,74 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 58
Kyselina 6-[[l-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 149- 152 °C.
Príklad 59
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(4-Metoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 0,16 g 3-fluór-4-nitrofenoIu a 0,37 g p-anizidínu sa mieša 1,5-hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne, dvakrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu.
‘H-NMR (CDClj/dé-DMSO): δ (ppm): 3,57 s (3H); 6,06 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,18 d (J=2 Hz, 1H); 6,77 d (J=10 Hz, 2H); 7,03 d (J=10 Hz, 2H); 7,89 d (J=10 Hz, 1H); 9,40 s br (1H); 9,80 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[3-(4-metoxyfenyl)amino-4-nitro-fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(4-metoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,38-1,50 m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 6,29 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,30 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,98 d (J=10 Hz, 2H); 7,20 d (J=10 Hz, 2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,63 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(4-metoxyfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 98 - 102 °C.
Príklad 60
Kyselina 6-[[ 1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 160- 165 °C.
Príklad 61
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3 -(3,4-Dimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 3 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 8,8 g 3,4-dimetoxyanilínu sa mieša 2 hodiny pri teplote 150 °C. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlórmetáne a dvakrát sa extrahuje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje chloroformom a spojené chloroformové extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.
‘H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 3,75 s (3H); 3,78 s (3H); 6,25 dd (J=l0, 2 Hz, 1H); 6,35 d (J=2 Hz, 1H);
6,88 dd (J=8, 1,5 Hz, 1H); 6,98 dd (J=l,5 Hz, 1H); 7,05 d (J=8 Hz, 1H); 8,04 d (J=10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,72 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)amino-4-nitro-fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,4-dimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,40-1,52 m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 3,93 s (3H); 6,29 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,33 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,80 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,87 dd (J=l0, 1,5 Hz, 1H); 6,92 d (J=l0 Hz, 1H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 sbr (1H).
Metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)-amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 116-118 °C.
Príklad 62
Kyselina 6-[[l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 158-161 °C.
Príklad 63
Metylester kyseliny 6-[[l-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4-Metyléndioxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 0,86 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 2,25 g 3,4-metyléndioxy-anilínu sa mieša 5 hodín pri teplote 120 °C. Surová reakčná zmes sa podrobí chromatografii na silikagéli.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 6,02 s (2H); 6,25 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J=2 Hz, 1H); 6,72 dd (J=8,
1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J=l,5 Hz, 1H); 7,05 d (J=10 Hz, 1H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[3-(3,4-metyléndioxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(3,4-metyléndioxyfenyl)amino-4-nitro-fenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 108-111 °C.
Metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-metyléndioxy-fenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,43-1,55 m (2H); 1,65-1,82 m (4H); 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,10 s (2H); 6,65 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,72-6,83 m (2H); 6,90 d (J=10 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10,
1,5 Hz, 1H); 7,29-7,38 m (3H); 7,52-7,62 m (2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 64
Kyselina 6[[l-[3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-metyléndioxy-fenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 130 °C.
Príklad 65
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(3,4,5-Trimetoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Zmes 3,7 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 4,76 g 3,4,5-trimetoxy-anilínu sa mieša počas 10 hodín pri teplote 100 °C. Po vychladnutí sa zmes extrahuje medzi etylacetátom a vodou a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa extrahujú trikrát s 1 N vodnou kyselinou soľnou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa čo možno najviac vo vákuu. Produkt sa digeruje diizopropyléterom.
‘H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 3,70 s (3H); 3,80 s (6H); 6,28 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J=2 Hz, 1H);
6,70 s (2H); 8,05 d (J=10 Hz, 1H); 9,50 s br (1H); 10,71 s br.
b) Metylester kyseliny 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)-amino]fenyl]oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino]-fenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,40-1,53 m (2H); 1,60-1,82 m (4H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 s (6H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,90 s (3H); 6,30 dd (J=10, 1,5 Hz, 1H); 6,50 d (J=l,5 Hz, 1H); 6,52 s (2H);
8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,68 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino]fenyl]oxy-hexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 128 - 130 °C.
Príklad 66
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 198 -201 °C.
Príklad 67
Izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej s izopropanolom podľa všeobecného predpisu 10.
T. t. 98 -101 °C.
Príklad 68
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -[4-(A/7V-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 7V,jV-Dimetyl-jV'-(5-chlór-2-nitrofenyl)benzén-l,4-diamín
Pripraví sa analogicky ako 5-chlór-2-nitrofenyl-w-tolylamín z l-chlór-3,4-dinitrobenzénu a 7/,/V-dimetyl-/z-fenyléndiamínu.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 3,01 s (6H); 6,63 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,80 d br (J=10 Hz, 2H); 6,97 d (J=2 Hz, 1H); 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 8,14 d (J=10 Hz, 1H); 9,42 s br (1H).
b) A(7V-Dimetyl-7V’-(5-metoxy-2-nitrofenyl)benzén-l ,4-diamín
24,9 g A(7V-dimetyl-A'-(5-chlór-2-nitrofenyl)benzén-l,4-diamínu sa pridá k roztoku 8 g sodíka v 200 ml metanolu a zmes sa zahrieva 9 hodín v autoldáve na teplotu 120 °C. Po vychladnutí sa kryštalický produkt odsaje.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,00 s (6H); 3,70 s (3H); 6,25 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,34 d (J=2 Hz, 1H); 6,78 d (J=l0 Hz, 2H); 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 8,16 d (J=l0 Hz, 1H); 9,67 s br (1H).
c) 6-Metoxy-1 - [4-(/V, jV-dimetylamino)fenyl] -2-fenyl-1 H-benz-imidazol
Pripraví sa z /V,/V-dimetyl-<V'-(5-metoxy-2-nitrofenyl)benzén-l,4-diamínu podľa všeobecného predpisu 1, následnou reakciou surového diamínu s trimetylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3, a následným varom pod spätným chladičom so 6 N vodnou kyselinou soľnou počas 1 hodiny. Po alkalizácii reakčnej zmesi vodným hydroxidom sodným sa zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,04 s (6H); 3,80 s (3H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,78 d (J=10 Hz, 2H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J=10 Hz, 2H); 7,25-7,33 m (3H); 7,56-7,64 m (2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H).
d) 6-Hydroxy-l-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-[4-(7V,Aľ-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,98 s (6H); 6,48 d (J=2 Hz, 1H); 6,78 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,83 d (J=10 Hz, 2H); 7,17 d (J=l0 Hz, 2H); 7,30-7,38 m (3H); 7,50-7,57 m (3H); 9,32 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[l-[4-(Aľ,7V-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-[4-(7V,7V-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,43-1,57 m (2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,05 s (6H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 6,76 d (J=10 Hz, 2H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J=10 Hz, 2H); 7,23-7,27 m (3H); 7,62 dd (J=10,1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 69
Kyselina 6-[[l-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-[4-(Aí,N-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxylhexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 210-213 °C.
Príklad 70
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Chlór-2-nitrofenyl-4-bifenylamín
Pripraví sa analogicky ako 5-chlór-2-nitrofenyl-/n-tolylamín z l-chlór-3,4-dinitrobenzénu a 4-bifenylamínu. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 6,76 dd (>10, 2 Hz, 1H); 7,26 d (J=2 Hz, 1H); 7,35 d (J=8 Hz, 1H); 7,32-7,52 m (4H); 7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J=10 Hz, 1H); 9,60 s br (1H).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylamín
Pripraví sa analogicky ako 5-metoxy-2-nitrofenyl-/n-tolylamín, a to reakciou 5-chlór-2-nitrofenyl-4-bifenylamínu s metanolátom sodným.
T. t. 150- 154 °C.
c) 1 -(4-Bifenyl)-6-metoxy-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylamínu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 140 -144 °C.
d) l-(4-Bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa z l-(4-bifenyl)-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
T. t. 312°C.
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-bifenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l-(4-bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 106- 108 °C.
Príklad 71
Kyselina 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,78 m (6H); 2,20 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,96 m (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (>10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,58 m (10H); 7,69 d (J=10 Hz, 1H); 7,80 d (J=8 Hz, 2H); 7,89 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 72
Metylester kyseliny 6-[[l-(2-nafityl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(2-Nafiylamino)-4-nitrofenol
Zmes 3 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 8,2 g 2-naftylamínu sa mieša 8 hodín pri teplote 180 °C. Surová zmes sa rozpustí v chloroforme a premyje sa s 2 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 6,02 s (2H); 6,25 dd (>10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J=2 Hz, 1H); 6,72 dd (J=8,
1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J=l,5 Hz, 1H); 7,05 d (J=10 Hz, 1H); 8,18 d (>10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxy-hexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(2-naftylamino)-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej, tak ako je to opísané vo všeobecnom predpise 8.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,30 t(J=7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H); 3,84 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,35 dd (>10, 2 Hz, 1H); 6,62 d (>2 Hz, 1H); 7,43 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,57 m (2H); 7,75 d (J=2 Hz, 1H); 7,78-7,90 m (2H); 7,91 d (J=10 Hz, 1H); 8,21 d (>10 Hz, 1H); 9,92 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1, a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 111 -114 °C.
Príklad 73
Kyselina 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, tak ako je to opísané vo všeobecnom predpise 9.
T. 1.170 - 175 °C.
Príklad 74
Metylester kyseliny 6-[ [ 1 -(2-íluorenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 3-(2-Fluorenylamino)-4-nitrofenol
Zmes 2,17 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 5 g 2-aminofluorénu sa mieša 9 hodín pri teplote 140 °C. Surová reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa premyje s 1 N vodnou kyselinou soľnou. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú 3x 2 N vodnou kyselinou soľnou a lx nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným, zahustia vo vákuu a chromato grafujú na silikagéli.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 3,96 s (2H); 6,30 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,45 m (3H); 7,57 s br (1H); 7,60 d (J=8 Hz, 1H); 7,92 d (J=8 Hz, 1H); 7,98 d (J=8 Hz, 1H); 8,10 d (J=10 Hz, 1H);
9,70 s (1H); 10,80 s br (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenyl]-oxyhexánovej
Pripraví sa reakciou 3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38-1,50 m (2H); 1,58-1,80 m (4H); 2,301 (J=7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H); 6,31 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J=2 Hz, 1H); 7,33 t (J=8 Hz, 2H); 7,42 t (J=8 Hz, 1H); 7,47 s (1H); 7,58 d (J=8 Hz, 1H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H); 8,21 d (J=10 Hz, 1H);
9,87 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(2-fluorenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenyl]oxyhexánovej podľa všeobecného predpisu 1 a následnou cyklizáciou s trietylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 125 - 128 °C.
Príklad 75
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) Etyl-(3-trifluórmetyl)benzimidát-hydrochlorid
Roztok 9,7 ml 3-(trifluórmetyl)benzonitrilu v 12 ml etanolu sa počas chladenia v ľadovom kúpeli nasýti plynným chlorovodíkom. Po 72 hodinách sa vylúčený produkt odsaje a premyje dietyléterom.
T. t. 131-133 °C (rozklad).
b) 5-Metoxy-2-nitrofenyldifenylamín
Roztok 2 g 3-fluór-4-nitroanizolu v 16 ml anilínu sa mieša 24 hodín pri teplote 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a extrahuje sa 2 N vodnou kyselinou soľnou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 3,72 s (3H); 6,36 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,33 m (3H); 7,44 dd (J=8, 8 Hz, 2H); 8,18 d (J=10 Hz, 1H); 9,78 s br (1H).
c) 4-Metoxy-N'-fenyl-o-fenyléndiamín
Pripraví sa z 5-metoxy-2-nitrofenyldifenylamínu podľa všeobecného predpisu 1.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 3,42 s br (2H); 3,72 s (3H); 5,33 s br (1H); 6,56 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,76 d (J=10 Hz, 1H); 6,79 d (J=2 Hz, 1H); 6,82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J=8, 8 Hz, 2H).
d) 6-Metoxy-1 -fenyl-2-[3 -(trifluórmetyl)fenyl] -1 H-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-N2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-(3-trifluórmetyl)benzimidát-hydrochloridom podľa všeobecného predpisu 4.
T. t. 138-140 °C.
e) 6-Hydroxy-1 -fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,50-7,89 m (10H).
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 68 - 70 °C.
Príklad 76
Izopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 96 - 98 °C.
Príklad 77
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Z metylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,27 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7,48-7,88 m (9H); 7,77 d (J=10 Hz, 1H); 11,94 s br (1H).
Príklad 78
6-[[ 1 -Fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexan-1 -ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,38-1,68 m (6H); 1,75-1,87 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (2H); 7,40 dd (J=8, 8 Hz, 1H); 7,50-7,61 m (4H); 7,68 d br (J=8 Hz, 1H); 7,78 d (J=l0 Hz, 1H); 7,83 s br (1H).
Príklad 79
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 2-(3-Chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-JV2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-3-chlórbenzimidát-hydrochloridom (ktorý sa pripraví podľa DeWolfe a Augustíne, J. Org. Chem. 30, 699) podľa všeobecného predpisu 4.
T. t. 149-151 °C.
b) 2-(3-Chlórfenyl)-6-hydroxy-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa z 2-(3-chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T. t. 199-202 °C.
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(3-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 69 - 72 °C.
Príklad 80
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(3-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 98- 100 °C.
Príklad 81
Kyselina 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 137- 140 °C.
Príklad 82
6-[[2-(3-Chlórfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-1 -ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,40-1,70 m (6H); 1,75-1,86 m (2H); 3,67 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,20 dd (J=8, 8 Hz, 1H); 7,26-7,38 m (4H); 7,47-7,58 m (3H); 7,60 dd (J=2, 2 Hz, 1H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 83
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) Etyl-4-chlórbenzimidát-hydrochlorid g 4-chlórbenzonitrilu sa rozsuspenduje v 12 ml etanolu a pridá sa diétyléter do rozpustenia. Roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom počas chladenia ľadovým kúpeľom. Po 72 hodinách sa vylúčený produkt odsaje a premyje dietyléterom.
T. t. 173 - 174 °C (rozklad).
a) 2-(4-Chlórfenyl)-6-metoxy-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-/V2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-4-chlórbenzimidát-hydrochloridom podľa všeobecného predpisu 4.
T. t. 162- 164 °C.
b) 2-(4-Chlórfenyl)-6-hydroxy-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa z 2-(4-chlórfenyl)-6-metoxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T. t. 246 - 250 °C.
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-ΙΗ-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 86 - 87 °C.
Príklad 84
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 2-(4-chlórfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 124 - 126 °C.
Príklad 85
Kyselina 6-[[2-(4-chlórfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,48 m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,91 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,38-7,50 m (6H); 7,52-7,65 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 86
6-[[2-(4-Chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38-1,68 m (6H); 1,74-1,85 m (2H); 3,67 t br (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,68 dd (J=2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,47 d (J=8Hz, 2H); 7,49-7,59 m (2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 87
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-2-(3 -metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-N2-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-3-metylbenzimidát-hydrochloridom (pripraveným podľa: DeWolfe a Augustíne, J. Org. Chem. 30, 699) podľa všeobecného predpisu 4.
T. t. 156- 158 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(3-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-ΙΗ-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7. ‘H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,23 s (3H); 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,80 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,18 s br (3H); 7,35-7,52 m (3H); 7,50-7,63 m (4H); 9,28 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 82 - 84 °C.
Príklad 88
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,38-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,13 s br (3H); 7,31 dd (J=8,2 Hz, 2H); 7,42-7,57 m (4H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 89
Kyselina 6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
‘H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,49 m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,64-1,78 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,24 s (3H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,18 s br (3H); 7,37-7,42 m (3H); 7,51-7,65 m (3H); 7,67 d (J=l0 Hz, 1H); 11,90 s br (1H).
Príklad 90
6-[[2-(3-Metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(3-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 92 - 94 °C.
Príklad 91
Metylester kyseliny 6- [[2-(4-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-2-(4-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 4-metoxy-//’-fenyl-o-fenyléndiamínu s etyl-4-metylbenzimidát-hydrochloridom (pripraveným podľa: DeWolfe a Augustíne, J. Org. Chem. 30, 699) podľa všeobecného predpisu 4.
T. t. 150 - 152 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
T. t. 257 - 264 °C.
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 99- 102 °C.
Príklad 92
Izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 107- 109 °C.
Príklad 93
Kyselina 6-[ [2-(4-metylfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy] -hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (dí-DMSO): δ (ppm): 1,33-1,49 m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,901 (J=7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J=8 Hz, 2H); 7,36 d (J=8 Hz, 2H); 7,40 dd (J=8,1,5 Hz, 2H); 7,52-7,62 m (3H); 7,68 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 94
6-[[2-(4-Metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 11.
T. t. 150- 152 °C.
Príklad 95
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-1 -fenyl-2-(4-pyridyl)-1 H-benzimidazol
K roztoku 0,4 g 4-metoxy-7V2-fenyl-o-fenyléndiamínu v 8 ml A/jV-dimetylformamidu sa pridá 0,7 g etyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylátu a 0,34 g kyseliny izonikotínovej. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 100 °C, po vychladnutí sa zriedi s vodou a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a zahustia vo vákuu. Po chromatografíckom prečistení na silikagéli sa získaný amid refluxuje s 5 ml 6 N vodnej kyseliny soľnej počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes mieša s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,80 s (3H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,38 m (2H); 7,42 dd (J=8,1,5 Hz, 2H); 7,54-7,62 m (3H); 7,79 d (J=10 Hz, 1H); 8,53 d br (J=6 Hz, 2H).
b) 6-Hydroxy-1 -fenyl-2-(4-pyridyl)-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-metoxy-l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 7.
'H-NMR (CDjOD): δ (ppm): 6,52 d (J=2 Hz, 1H); 6,82 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,33 m (2H); 7,39 dd (J=8,1,5 Hz, 2H); 7,49-7,57 m (4H); 8,40 d br (J=6 Hz, 2H).
Metylester kyseliny 6- [[ 1 -fenyl-2-(4-pyridyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexáno vej
Pripraví sa zo 6-hydroxy-l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 8. T. t. 100 - 103 °C.
Príklad 96
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 160 - 162 °C.
Príklad 97
Metylester kyseliny 6- [(1,2-difenyl-5-nitro-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
a) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5-nitro-1 H-benzimidazol
b) l,2-Difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazol
c) l,2-Difenyl-6-hydroxy-5,7-dinitro-lH-benzimidazol
K roztoku 5 g l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu v 45 ml kyseliny octovej sa pri teplote 10 -15 °C po kvapkách pridá roztok 1,67 g dusitanu draselného v 15 ml vody. Zmes sa mieša 2 hodiny v ľadovom kúpeli a 2 hodiny pri teplote 20 °C, zahustí sa vo vákuu a produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli.
a) ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 6,83 s (1H); 7,25-7,44 m (5H); 7,52-7,60 m (5H); 8,66 s (1H); 10,78 s (1H).
b) 'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 7,05 d (J=10 Hz, 1H); 7,30-7,53 m (10H); 7,82 d (J=10 Hz, 1H);
10,83 s (1H).
c) 'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 7,32-7,58 m (10H); 8,67 s (1H).
Metylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-5-nitro-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 123 °C.
Príklad 98
Izopropylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-ΙΗ-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 115- 117 °C.
Príklad 99
Metylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-ΙΗ-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 110- 112 °C.
Príklad 100
Izopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 88 °C.
Príklad 101
Metylester kyseliny 6-[(7-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
340 mg metylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-lH-benz-imidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa hydrogenuje v etanole na Raney-nikli v autokláve pri teplote 50 °C za atmosférického tlaku. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu.
T. t. 113- 115 °C.
Príklad 102
Izopropylester kyseliny 6-[(7-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa z izopropylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej analogicky, ako je opísané v príklade 101.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,22 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,43-1,88 m (6H); 2,301 (J=7,5 Hz, 2H); 4,04 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,97 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,20-7,33 m (4H); 7,42-7,53 m (7H).
Príklad 103
Metylester kyseliny 6-[(5,7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 88-91 °C.
Príklad 104
Izopropylester kyseliny 6-[(5,7-dinitro-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 92 - 93 °C.
Príklad 105
Metylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Fluór-2,4-dinitrofenol
Roztok 0,41 g l,3-difluór-4,6-dinitrobenzénu v 8 ml 0,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa refluxuje 2 hodiny. Po vychladnutí sa reakčná zmes zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje s dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí s 1 N kyselinou soľnou a potom sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí vo vákuu.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 7,10 d (J=12 Hz, 1H); 9,03 d (J=8 Hz, 1H); 11,10 s (1H).
b) 2,4-Dmitro-5-hydroxydifenylamín
K suspenzii 50 mg 5-fluór-2,4-dinitrofenolu v 0,5 ml etanolu sa pridá 100 μΐ anilínu, zmes sa mieša 30 minút a potom sa nechá stáť 15 hodín. Tuhá látka sa odsaje, premyje sa s 1 N vodnou kyselinou soľnou a vysuší sa vo vákuu.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 6,58 s (1H); 7,31 d (J=l0 Hz, 2H); 7,39 dd (J=10, 10 Hz, 1H); 7,51 dd (J=10, 10 Hz, 2H); 9,20 s (1H); 9,90 s br (1H); 10,97 s br (1H).
c) (2,4-Dinitro-5-fenylamino)fenylacetát
K roztoku 275 mg 2,4-dinitro-5-hydroxydifenylamínu v 1 ml pyridínu sa pridá 0,11 ml acetanhydridu, zmes sa mieša 30 minút v ľadovom kúpeli a potom ešte 1 hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa trikrát ľadovou 1 N vodnou kyselinou soľnou, jedenkrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu draselného a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 2,34 s (3H); 6,80 s (1H); 7,32 d (J=10 Hz, 2H); 7,40 dd (J=10, 10 Hz, 1H); 7,52 dd (J=10, 10 Hz, 2H); 9,21 s (1H); 9,95 s br (1H).
d) (1,2-Difenyl-6-hydroxy-1 H-benzimidazol-5 -yl)acetamid
Pripraví sa z (2,4-dinitro-5-fenylamino)fenylacetátu podľa všeobecného predpisu 1 a následnou reakciou s trimetyl-ortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 2,26 s (3H); 6,88 s (1H); 7,22-7,36 m (5H); 7,42-7,53 m (5H); 7,61 s (1H);
8,43 s br (1H).
Metylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou (l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazol-5-yl)acetamidu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 128 - 130 °C.
Príklad 106
Izopropylester kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimid-azol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa z izopropylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,23 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,47-1,90 m (6H); 2,321 (J=7,5 Hz, 2H); 3,95 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,02 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,60 s (1H); 7,20 s (1H); 7,22-7,33 m (5H); 7,43-7,58 m (5H).
Príklad 107
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-brómfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-brómbenzénsulfónovei podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 173 - 175 °C.
Príklad 108
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-((1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,48-1,88 m (6H); 2,361 (J=7,5 Hz, 2H, CH2=CO); 3,67 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,60 s (1H); 7,21 s (1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,43-7,59 m (5H).
Príklad 109
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 157- 159 °C.
Príklad 110
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 158 - 159 °C.
Príklad 111
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)-sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-IH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 201 - 203 °C.
Príklad 112
Izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 3-metylbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 149-151 °C.
Príklad 113
Izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 139-141 °C.
Príklad 114
Izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-metoxyfenyl)-sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-metoxybenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,25 d (J=7,5 Hz, 6H); 1,35-1,45 m (2H); 1,59-1,73 m (4H); 2,30 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,72 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,80 s (3H); 5,02 sp (J=7,5 Hz, 1H); 6,50 s (1H); 6,85 d (J=10 Hz, 2H); 6,99 s (1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,52 m (5H); 7,74 d (J=10 Hz, 2H); 7,99 s (1H).
Príklad 115
Izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[[(4-trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxyjhexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-trifluórmetylbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 170-171 °C.
Príklad 116
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]-amino]-1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxyjhexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 4-acetylaminobenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 100- 102 °C.
Príklad 117
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis(3-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny 3-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 163 - 167 °C.
Príklad 118
Izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexá37 novej s chloridom kyseliny propánsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 126 - 128 °C.
Príklad 119
Izopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l,2-di-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou izopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej s chloridom kyseliny benzénmetánsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 137 - 138 °C.
Príklad 120
Metylester kyseliny 4-[(l ,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-metylbenzoovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 180- 184 °C.
Príklad 121
Kyselina 4-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]metylbenzoová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 4-[(l,2-difenyl-lH-benz-imidazol-6-yl)oxy]metylbenzoovej podľa postupu vo všeobecnom predpise 9.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 5,12 s (2H); 6,76 d (J=2 Hz, 1H); 7,04 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,63 m (12H); 7,70 d (J=10 Hz, 1H); 7,89 d (J=8 Hz, 2H).
Príklad 122
Metylester kyseliny 4-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]metylbenzoovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 138 - 142 °C.
Príklad 123
Metylester kyseliny 4-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]metylbenzoovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 145 - 148 °C.
Príklad 124
7erc-butylester kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octovej
K suspenzii 0,2 g [(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etan-l-olu v 1,7 ml toluénu a 0,7 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,1 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej, 13 mg tetrabutyl-amónium-hydrogensulfátu a
1,45 ml 32 % roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 48 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,1 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej a 13 mg tetrabutylamónium-hydrogensulfátu a zmes sa vloží na 48 hodín do ultrazvukového kúpeľa. Nakoniec sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,43 s (9H); 3,91 t (J=6 Hz, 2H); 4,10 s (2H); 4,17 t (J=6 Hz, 2H); 6,75 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,24-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 125
Kyselina 2-[2-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octová mg terc-butylesteru kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]octovej sa rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa nechá miešať 48 hodín. Potom sa zriedi s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 134- 136 °C.
Príklad 126
Metylester kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]octovej mg kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-etoxy]octovej sa rozpustí v 0,4 ml N,N-dimetylformamidu a pridá sa 29 mg uhličitanu cézneho a 50 μΐ metyljodidu. Zmes sa mieša 20 hodín, zahustí sa vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 3,73 s (3H); 3,93 t (J=6 Hz, 2H); 4,18 t (J=6 Hz, 2H); 4,25 s (2H); 6,73 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,46-7,58 m (5H); 7,77 d (J=10 Hz, 1Η).
Príklad 127
Terc-butylester kyseliny 3 -[2- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej
K suspenzii 0,2 g [(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etan-l-olu v 1,7 ml toluénu a 0,7 ml tetrahydrofuránu sa pridá 60 μΐ ŕerc-butylesteru kyseliny akrylovej, 13 mg tetrabutyl-amonium-hydrogénsulfátu a
1,45 ml 32 % roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 48 hodín. Potom sa pridá ďalších 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylovej a 13 mg tetrabutylamónium-hydrogénsulfátu a zmes sa vloží na 48 hodín do ultrazvukového kúpeľa. Nakoniec sa zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
Ή-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,45 s (9H); 2,52 t (J=8 Hz, 2H); 3,73-3,84 m (4H); 4,101 (J=6 Hz, 2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,99 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H); 7,45-7,57 m (5H); 7,75 d (J=l0 Hz, 1Η).
Príklad 128
Kyselina 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánová mg íerc-butylesteru kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej sa rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa mieša 15 hodín. Potom sa zriedi s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,261 (J=8 Hz, 2H); 3,60-3,70 m (4H); 3,98-4,06 m (2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 129
Metylester kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]etoxy]propánovej mg kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-etoxy]propánovej sa rozpustí v 0,4 ml N, //-dimetylformamidu a pridá sa 28 mg uhličitanu cézneho a 50 μΐ metyljodidu a zmes sa mieša počas 30 hodín. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 91 -93 °C.
Príklad 130
Terc-butylester kyseliny 3-[3-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propoxy]propánovej
0,2 g 3-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-olu sa rozsuspenduje v 1,7 ml toluénu a 0,7 ml tetrahydrofuránu. K tejto suspenzii sa pridá 60 μΐ Zerc-butylesteru kyseliny akrylovej, 13 mg tetrabutylamónium-hydrogénsulfátu a 1,47 ml 32 % roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 48 hodín. Potom sa pridá ďalších 60 μΐ íerc-butylesteru kyseliny akrylovej a 13 mg tetrabutylamónium-hydrogénsulfátu a zmes sa vloží na 48 hodín do ultrazvukového kúpeľa. Nakoniec sa reakčná zmes zriedi s vodou a trikrát sa extrahuje s toluénom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 95 - 98 °C.
Príklad 131
Metylester kyseliny (E/Z)-5-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej
a) 1,2-Difenyl-6-metyl-1 H-benzimidazol
5,1 g 5-metyl-2-nitrodifenylamínu sa hydrogenuje v 55 ml etanolu podľa všeobecného predpisu 1 a surový produkt sa podrobí reakcii s trimetylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 134 - 136 °C.
b) 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-karbaldehyd
K suspenzii 1 g l,2-difenyl-6-metyl-lH-benzimidazolu v 31 ml 40 % kyseliny sírovej sa pridá 13,5 g cériumamoniumnitrát. Zmes sa mieša 2,5-hodiny pri teplote 80 °C, ochladí sa na teplotu 20 °C a opatrne sa pridá počas miešania do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 7,30-7,42 m (5H); 7,50-7,66 m (5H); 7,81 d (J=2 Hz, 1H); 7,89 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 8,00 d (J=8 Hz, 1H); 10,05 s (1H).
Metylester kyseliny (E/Z)-5-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu s 3-karboxypropyltrifenylfosfóniumbromidom podľa všeobecného predpisu 12.
'H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 2,40-2,71 m (4H); 3,68 s (3H); 3,66 s (3H); 5,56-5,64 m (1H); 6,12-6,22 m (1H); 6,50 d (J=l8 Hz, 1H); 6,58 d br (J=12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,15 s br (1H); 7,25-7,40 m (6H); 7,45-7,62 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 132
Kyselina (E)-5-(1,2-difenyl-1 H-benzímidazol-6-yl)pent-4-énová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-5-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (CD3OD): δ (ppm): 2,26-2,43 m (4H); 6,10-6,21 m (1H); 6,45 d (J=18 Hz, 1H); 7,08 s (1H); 7,22-7,52 m (11H); 7,59 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 133
Metylester kyseliny 5-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)pentánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-5-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)pent-4-énovej podľa všeobecného predpisu 1.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,63-1,72 m (4H); 2,30-2,39 m (2H); 2,68-2,77 m (2H); 3,65 s (3H); 7,04 s br (1H); 7,17 dd (J=8,2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,60 m (5H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 134
Kyselina 5 -(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)pentánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 5-(l,2-difenyl-lH-benz-imidazol-6-yl)pentánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. 1.192 - 193 °C.
Príklad 135
Metylester kyseliny (E/Z)-6-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)hex-5-énovej
Získa sa z l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu a 4-karboxybutyltrifenylfosfóniumbromidu podľa všeobecného predpisu 12.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,72-1,88 m (2H); 2,20-2,42 m (4H); 3,65 s (3H, CH3); 3,67 s (3H, CH3); 5,57-5,68 m (1H); 6,10-6,20 m (1H); 6,48 d (J=18 Hz, 1H); 6,56 d br (J=12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,16 s br (1H); 7,25-7,38 m (6H); 7,45-7,60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,84 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 136
Kyselina (E/Z)-6-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)hex-5 -énová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-6-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-énovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,74-1,89 m (2H); 2,22-2,43 m (4H); 5,58-5,68 m (1H); 6,10-6,22 m (1H); 6,47 d (J=18 Hz, 1H); 6,55 d br (J=12 Hz, 1H); 7,11 s (1H); 7,14 s (1H); 7,25-7,40 m (6H); 7,48-7,59 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,85 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 137
Metylester kyseliny 6-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)hexáno vej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-6-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hex-5-énovej podľa všeobecného predpisu 1.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,32-1,43 m (2H); 1,62-1,74 m (4H); 2,311 (J=7,5 Hz, 2H); 2,72 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s br (1H); 7,18 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,27-7,38 m (5H); 7,45-7,60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 138
Kyselina 6-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-(l,2-difenyl-lH-benz-imidazol-6-yl)hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,30-1,45 m (2H); 1,54-1,74 m (4H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,70 t (J=7,5 Hz, 2H); 7,02 s br (1H); 7,20 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,42-7,60 m (5H); 7,81 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 139
Metylester kyseliny (E/Z)-7-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-hept-6-énovej
Pripraví sa reakciou 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-karbaldehydu s 5-karboxybutyltrifenylfosfóniumbromidu podľa všeobecného predpisu 12.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,43-1,55 m (2H); 1,58-1,72 m (2H); 2,18-2,38 m (4H); 3,65 s (3H, CH3);
3.66 s (3H, CHj); 5,58-5,68 m (1H); 6,12-6,22 m (1H); 6,45 d (J=18 Hz, 1H); 6,54 d br (J=12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,14 s br (1H); 7,26-7,40 m (6H); 7,48-7,60 m (5H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H); 7,83 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 140
Kyselina (E/Z)-7-(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)hept-6-énová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-7-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-énovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,40-1,60 m (4H); 2,14-2,28 m (4H); 6,18-6,30 m (1H); 6,50 d (J=l8 Hz, 1H); 7,07 s br (1H); 7,12 s br (1H); 7,32-7,64 m (11H); 7,70 d (J=8 Hz, 1H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H); 12,00 s br (1H).
Príklad 141
Metylester kyseliny 7-( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)heptánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny (E/Z)-7-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)hept-6-énovej podľa všeobecného predpisu 1.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,30-1,42 m (4H); 1,55-1,70 m (4H); 2,301 (J=7,5 Hz, 2H); 2,68 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s br (1H); 7,18 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,28-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 142
Kyselina 7-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)heptánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 7-(l,2-difenyl-lH-benz-imidazol-6-yl)heptánovej podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 99 - 103 °C.
Príklad 143
7V-( 1,2-Difenyl- lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 144 /V-(Fenylsulfonyl)-N-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
a) 5-Amino-1,2-difenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa reakciou 2,4-diaminodifenylamínu s trimetylorto-benzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 6,70 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,06 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,18 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,60 m (10H).
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s benzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
143:1.1. 196-205 °C.
144: ’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 6,94 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J=2 Hz, 1H); 7,26-8,04 m (21H).
Príklad 145
-Chlór-7V-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5 -yl)benzénsulfonamid
Príklad 146 7V-[(3-Chlórfenyl)sulfonyl]-A-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-(3-chlórbenzén)sulfonamid
5-Amino-1,2-difenyl-l H-benzimidazol sa podrobí reakcii s 3-chlórbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
145:1.1. 160- 162 °C.
144: ’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 6,93 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,25 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,57 m (13H);
7.66 d br (2H); 7,90 d br (2H); 8,00 d br (2H).
Príklad 147
4-Chlór-/v-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
5-Amino-1,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 4-chlórbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 6,86 s br (1H); 7,11 d (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J=2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (12H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 148
4-Bróm-7V-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5 -yl)benzénsulfonamid
Príklad 149
A-[(4-Brómfenylsulfonyl)-7V-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)]-4-brómbenzénsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 4-brómbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
148:1.1. 135 - 139 °C.
149: ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 6,90 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,23 d (J=2 Hz, 1H); 7,28-7,43 m (11H);
7,72 d (J=l0 Hz, 2H); 7,86 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 150
4- (Trifluórmetyl)-jV-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzén-sulfbnamid
Príklad 151
N-( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-?/-[(3-trifluórmetyl)fenylsulfonyl]-(3-trifluórmetyl)benzénsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s (3-trifluórmetyl)benzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
150:1.1. 116-121 °C.
151:1.1. 238 -241 °C.
Príklad 152
3- Metyl-7V-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 153 jV-(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-/V-(3-metylfenylsulfonyl)-3-metylbenzénsulfónamid
5- Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 3-metylbenzénsulfonylchloridompodľa všeobecného predpisu 13.
152:1.1. 192- 195 °C.
153:1.1. 173 - 176 °C.
Príklad 154
4- Metyl-//-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfónamid
Príklad 155 7V-(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-7V-(4-metylfenylsulfonyl)-4-metylbenzénsulfónamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 4-metylbenzénsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
154: ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,38 s (3H); 6,77 s br (1H); 7,14-7,55 m (14H); 7,66 d (J=10 Hz, 2H).
155:1.1. 234-236 °C.
Príklad 156
4-Metoxy-N-( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamid
Príklad 157
N-( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-A-(4-metoxyfenylsulfonyl)-4-metoxybenzénsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s 4-metoxybenzénsulfonylchloridompodľa všeobecného predpisu 13.
156: ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,78 s br (1H, H-4); 6,88 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,14 d (J=l,5 Hz, 1H); 7,28-7,55 m (12H); 7,72 d (J=8 Hz, 2H).
157: ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,90 s (6H); 6,93 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,00 d (J=10 Hz, 4H); 7,06 d (J=2 Hz, 1H); 7,30-7,58 m (11H); 7,93 d (J=10 Hz, 4H).
Príklad 158
7V-(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)propánsulfonamid
Príklad 159
N-( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-N-(propylsulfonyl)propán-sulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s propánsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
158: ‘H-NMR (CDClj/ds-DMSO): δ (ppm): 0,80 t (J=7,5 Hz, 3H); 1,65 m (2H); 2,82 m (2H); 6,95 d (J=7,5 Hz, 1H); 7,08 dd (J=7,5, 2 Hz, 1H); 7,10-7,40 m (10H); 7,61 d (J=2 Hz, 1H); 9,05 s br (1H, NH).
159: ’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,08 t (J=7,5 Hz, 3H); 1,12 t (J=7,5 Hz, 3H); 2,00 m (4H); 3,60 m (4H);
7,25-7,63 m (13H).
Príklad 160 V-(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzénmetánsulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol sa podrobí reakcii s benzénmetánsulfonylchloridom podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 185 - 188 °C.
Príklad 161
Metylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]-hexánovej
Príklad 162
Metylester kyseliny 6-[A-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[(5-metoxykarbonyl)pentyl]amino]hexánovej
K roztoku 285 mg 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazolu v 5 ml metanolu sa pridá 207 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej, 138 mg uhličitanu draselného a 150 mg jodidu sodného a zmes sa nechá miešať tri dni pri teplote 20 °C. Potom sa pridá voda, extrahuje sa trikrát etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
161:1.1. 109-113 °C.
162: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,30-1,43 m (4H); 1,53-1,73 m (8H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 4H); 3,30 t (J=7,5 Hz, 4H); 3,68 s (6H); 6,75 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=10 Hz, 1H); 7,14 d (J=2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m(5H); 7,42-7,58 m (5H).
Príklad 163
Kyselina 6-[[l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[l,2-difenyl-lH-benz-imidazol-5-yl]amino]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
'H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,35-1,50 m (2H); 1,50-1,68 m (4H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,67 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 d (J=l0 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,45-7,62 m (6H).
Príklad 164
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) (5-Hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmetoxy)fenyl]amín
Zmes 1 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 3,8 g 4-benzyloxyanilínu sa mieša 6,5-hodínpri teplote 150 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi dichlórmetánom. Po dvojnásobnej extrakcii s 1 N vodnou kyselinou soľnou a premytí s vodou sa extrahuje dvakrát s 2 N vodným roztokom hydroxidu sodného. K bázickej vodnej fáze sa pridá etylacetát a 1 N vodná kyselina soľná. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje niekoľkokrát s 1 N vodnou kyselinou soľnou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok chromatografuje na silikagéli.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 5,14 s (2H); 6,23 m (2H); 7,10 d (J=8 Hz, 2H); 7,26 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,52 m (5H); 8,03 d (J=8 Hz, 1H); 9,52 s (1H); 10,71 s (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmetoxy)fenyl]amínu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,37-1,50 m (2H); 1,59-1,80 m (4H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,83 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,12 s (2H); 6,24-6,33 m (2H); 7,04 d (J=8 Hz, 2H); 7,21 d (J=8 Hz, 2H); 7,32-7,50 m (5H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,66 s (1H).
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa redukciou metylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trimetylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H); 1,65-1,86 m (4H); 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,14 s (2H); 6,64 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J=8 Hz, 2H); 7,18-7,61 m (12H); 7,74 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 165
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenyl-metoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
’H-NMR (dô-DMSO): δ (ppm): 1,36-1,62 m (4H); 1,65-1,78 m (2H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,18 s (2H); 6,59 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,30-7,54 m (12H);
7,66 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 166
Kyselina 6-[[l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová
Pripraví sa z kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]liexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,37-1,79 m (6H); 2,22 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J=2 Hz, 1H); 6,91 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,94 d (J=8, 2 Hz, 2H); 7,20 d (J=8 Hz, 2H); 7,36 m (3H); 7,52 m (2H); 7,63 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 167
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) (5-Hydroxy-2-nitrofenyl)[3-(fenylmetoxy)fenyl]amín
Zmes 1 g 3-fluór-4-nitrofenolu a 3,81 g 3-benzyloxyanilínu sa mieša 22 hodín pri teplote 150 °C. Zmes sa zriedi s malým množstvom dichlórmetánu a priamo sa chromatografuje na silikagéli.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 5,10 s (2H); 5,82 s br (1H); 6,27 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J=2 Hz, 1H);
6,86 m (3H); 7,28-7,48 m (5H); 8,15 d (J=8 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,71 s (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylmetoxy)fenyl]-amino]fenyl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[3-(fenylmetoxy)fenyl]amínu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,40-1,53 m (2H); 1,61-1,82 m (4H); 2,341 (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,10 s (2H); 6,33 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J=2 Hz, 1H); 6,83-6,96 m (3H); 7,28-7,49 m (5H); 8,17 d (J=8 Hz, 1H); 9,74 s br.
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)-fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa redukciou metylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylmetoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 2 a následnou cyklizáciou s trimetylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,45-1,60 m (2H); 1,66-1,88 m (4H); 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,02 s (2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,90 m (2H); 6,97 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,28-7,46 m (9H); 7,78 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 168
Kyselina 6- [ [2-fenyl-1 -[3-(fenylmetoxy)fenyl]-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexáno vá
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa predpisu 9.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,49-1,62 m (2H); 1,67-1,88 m (4H); 2,39 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,12 ddd (J=8, 2, 2 Hz, 1H); 7,29-7,47 m (8H); 7,57 d (J=8 Hz, 1H); 7,81 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 169
Kyselina 6-[[ 1 -(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová
Pripraví sa z kyseliny 6[[2-fenyl-l-[3-(fenylmetoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 1,39-1,80 m (6H); 2,23 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,57 d (J=2 Hz, 1H); 6,74 dd (J=2, 2 Hz, 1H); 6,84 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,94 m (2H); 7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 170
Metylester kyseliny 6-[[l-(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenyl-metoxy)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 1.
’H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,32 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,59 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,74 dd (J=2, 2 Hz, 1H); 6,83 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,38 m (4H); 7,54 m (2H); 7,67 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 171
Etylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenylbenzimidazolu (DE 4330959) s etylesterom kyse liny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 104 - 106 °C.
Príklad 172
Metylester kyseliny 6-[[4-bróm-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 4-Bróm-6-metoxy-2-fenyl- lH-benzimidazol
Ku 36,6 g 4-amino-3-bróm-5-nitroanizolu (J. Chem. Soc. 1966, 1769) v 750 ml etanolu sa pridá 19,8 g práškového železa a 126 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša 2,5-hodiny pri teplote 55 °C, potom sa pridá 350 ml dichlórmetánu a zalkalizuje sa s 2 N hydroxidom sodným. Po filtrácii cez celit sa filtrát premyje s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný surový fenyléndiamín sa podrobí reakcii s trimetylortobenzoátom podľa všeobecného predpisu 3.
T. t. 203 - 205 °C.
b) 4-Bróm-6-metoxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Zmes 2,5 g 4-bróm-6-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 2,24 g kyseliny 4-(metylbenzén)borónovej, 1,5 g bezvodého octanu meďnatého a cca 3 g molekulového sita v 35 ml pyridínu sa mieša 7 hodín pri teplote 100 °C. Po pridaní dichlórmetánu a celitu sa zmes zahustí a chromatografuje sa na silikagéli v sústave hexán-etylacetát.
T. t. 209-210 °C.
c) 4-Bróm-6-hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Zmes 1,2 g 4-bróm-6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazolu, 6 ml kyseliny octovej a 6 ml vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (62 %) sa zahrieva do varu počas 5,5-hodín. Potom sa pridá voda a vylúčená zrazenina sa odsaje a rozdelí sa medzi etylacetát a 2 N hydroxid sodný. Po premytí organickej fázy s vodou sa odparí rozpúšťadlo.
T. t. 136 - 137 °C.
Metylester kyseliny 6-[[4-bróm-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 4-bróm-6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
T. 1.136 °C.
Príklad 173
Metylester kyseliny 6- [ [4-acetyl-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Zmes 0,5 g 4-bróm-6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu, 0,37 ml (a-etoxyvinyl)tributylcínu a 140 mg dichlórbis(trifenylfosfín)paládia v 10 ml toluénu sa mieša 18 hodín pri teplote 100 °C. Po vychladení sa zmes mieša 0,25-hodiny s 2 N vodnou kyselinou soľnou. Po oddelení fáz sa organická fáza premyje s vodou a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v sústave hexán-etylacetát.
T. t. 114- 115 °C.
Príklad 174
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
a) 5-Metoxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
16,8 g 5-metoxy-2-fenyl-lH-benzimidazolu (Bull. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 11, 42 (1953)) sa podrobí reakcii s 20,4 g kyseliny 4-(metylbenzén)borónovej podľa všeobecného predpisu 14.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,45 s (3H); 3,91 s (3H); 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,12 d (J=8 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,25-7,38 m (6H); 7,57 m (2H).
Okrem toho sa získa aj 6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-l H-benzimidazol.
b) 5-Hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa z 5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6.
T. t. 270 °C.
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,48-1,92 m (6H); 2,38 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,46 s (3H); 3,69 s (3H); 4,06 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,89 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J=8 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (6H); 7,57 m (2H).
Príklad 175
Kyselina 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
‘H-NMR (dí-DMSO): δ (ppm): 1,41-1,67 m (4H); 1,70-1,83 m (2H); 2,26 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,43 s (3H);
4,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,04 d (J=8 Hz, 1H); 7,23-7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s br(lH).
Príklad 176
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
a) Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou 4,84 g 2-fenyl-5-hydroxy-lH-benzimidazolu (Izv. Akad. Náuk SSSR Ser. Chim. 8, 1888 (1990)) s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H); 1,64-1,87 m (4H); 2,37 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,94 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,87 dd (J=8,2 Hz, 1H); 7,02 s br; 7,40-7,57 m (4H); 8,05 m (2H).
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou 4-(tiometylbenzén)borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,48-1,61 m (2H); 1,66-1,92 m (4H); 2,361 (J=7,5 Hz, 2H); 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J=8 Hz, 1H); 7,22 d (J=8 Hz, 2H); 7,27-7,49 m(6H); 7,57 m (2H).
Príklad 177
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[(4-tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou 4-(tiometylbenzén)borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,45-1,57 m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,441 (J=7,5 Hz, 2H); 2,56 s (3H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,18-7,39 m (7H); 7,54 m (2H);
7,73 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 178
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1 -(3-tienyl)-1 H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou tiofén-3-borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
‘H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,48-1,62 m (2H); 1,66-1,92 m (4H); 2,47 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,93 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J=5, 1 Hz, 1H); 7,18 d (J=8 Hz, 1H); 7,28 dd (J=3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,46 dd (J=5, 3 Hz, 1H); 7,60 m (2H).
Príklad 179
Metylester kyseliny 6- [[2-fenyl-1 -(3 -tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl] oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou tiofén-3-borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,45-1,58 m (2H); 1,64-1,87 m (4H); 2,35 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,74 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,01 dd (J=5,1 Hz, 1H); 7,29 dd (J=3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,38 m (4H); 7,47 dd (J=5, 3 Hz, 1H); 7,58 m (2H); 7,73 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 180
Metylester kyseliny 4-[3-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
a) 6-(3 -Metoxyfenoxy)-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa zo 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benz-imidazolu a kyseliny 3-metoxybenzénborónovej podľa všeobecného predpisu 14.
T. t. 120 - 122 °C.
b) 3 - [ [ 1 -(4-Metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxy] fenol
Pripraví sa zo 6-(3-metoxyfenoxy)-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6 s prídavkom 10 mol % hexadecyltributylfosfóniumbromidu.
T. t. 252 - 253 °C.
Metylester kyseliny 4-[3-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
Pripraví sa reakciou 3-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej podľa všeobecného predpisu 8.
‘H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 2,00-2,13 m (2H); 2,43 s (3H); 2,50 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,44-6,62 m (3H); 6,95 d (J=2 Hz, 1H); 7,06 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,12-7,22 m (3H); 7,25-7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 181
Metylester kyseliny 4-[4-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
a) 6-(4-Metoxyfenoxy)-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol
Získa sa zo 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu a kyseliny 4-metoxybenzénborónovej podľa všeobecného predpisu 14.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,44 s (3H); 3,79 s (3H); 6,82-6,98 m (5H); 7,01 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J=8 Hz, 2H); 7,25-7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J=8 Hz, 1H).
b) 4-[[l-(4-Metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-fenol
Pripraví sa zo 6-(3-metoxyfenoxy)-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podľa všeobecného predpisu 6 s prídavkom 10 mol % hexadecyltributylfosfóniumbromidu.
’H-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,38 s (3H); 6,61 d (J=2 Hz, 1H); 6,74 d (J=8 Hz, 2H); 6,86 d (J=8 Hz, 2H); 6,91-7,01 m (2H); 7,22-7,41 m (6H); 7,49 m (2H); 7,75 d (J=8 Hz, 1H); 9,32 s (1H).
Metylester kyseliny 4-[4-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butánovej
Pripraví sa reakciou 4-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s metylesterom kyseliny 4-brómmaslovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,03-2,16 m (2H); 2,42 s (3H); 2,53 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,97 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,78-6,94 m (5H); 6,99 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,16 d (J=8 Hz, 2H); 7,24-7,38 m (5H); 7,57 m (2H); 7,79 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 182
Metylester kyseliny 4 - [ [ 1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]octovej
Pripraví sa reakciou 4-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s metylesterom kyseliny brómoctovej podľa všeobecného predpisu 8.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,43 s (3H); 3,82 s (3H); 4,61 s (2H); 6,78-6,96 m (5H); 7,00 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J=8 Hz, 2H); 7,23-7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 183
Metylester kyseliny 4-((1,2-difenyI-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]butánovej
Získa sa z l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu a metylesteru kyseliny 4-brómbutánovej podľa všebecného predpisu 8.
T. t. 107- 110 °C.
Príklad 184
Metylester kyseliny 6[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou pyridín-3-borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ión).
Príklad 185
Metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou pyridín-3-borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ión).
Príklad 186
Kyselina 6-[[2-fenyl-1 -(2-pyridyl)-1 H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s 2-fluórpyridínom podľa všeobecného predpisu 15.
MS(EI): 401 (molekulový ión).
Príklad 187
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(2-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s 2-fluórpyridínom podľa všeobecného predpisu 15.
MS(EI): 401 (molekulový ión).
Príklad 188
Metylester kyseliny 6- [ [2-fenyl-1 -(4-pyridyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej s kyselinou pyridín-4-borónovou podľa všeobecného predpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ión).
Príklad 189
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-fluórfenyl)-l -fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-fluórbenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 432 (molekulový ión).
Príklad 190
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-metoxyfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-metoxybenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 444 (molekulový ión).
Príklad 191
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-fluórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-fluórbenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 432 (molekulový ión).
Príklad 192
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-brómfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-brómbenzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 492/494 (molekulové ióny).
Príklad 193
Metylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-(trifluórmetyl)benzoylchloridom podľa všeobecného predpisu 5.
MS(EI): 482 (molekulový ión).
Príklad 194
Kyselina 6-[[2-(4-fluórfenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Získa sa z metylesteru kyseliny 6-[[2-(4-fluórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej podľa všeobecného predpisu 9.
MS(EI): 418 (molekulový ión).
Príklad 195
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexánovej s chloridom kyseliny benzotiofén-2-karboxylovej podľa všeobecného predpisu 5.
T. t. 129 - 130 °C.
Príklad 196
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 340 °C (rozklad).
Príklad 197
Izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Príklad 198
Izopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
4,5-Dimetoxy-l,2-dinitrobenzén sa hydrogenuje podľa všeobecného predpisu 1 na diaminozlúčeninu, ktorá sa vo forme surového produktu podľa všeobecného predpisu 3 cyklizuje s trimetylortobenzoátom, pričom vzniká 5,6-dimetoxy-2-fenyl-lH-benzimidazol (t. t. 131-133 °C). Tento benzimidazolový derivát sa podľa všeobecného predpisu 14 podrobí reakcii s kyselinou 4-metylfenylborónovou, pričom vzniká 5,6-dimetoxy- l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol (t. t. 145-148 °C). Ten sa štiepi kyselinou bromovodíkovou podľa všeobecného predpisu 6 na 5,6-dihydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol ('H-NMR hydrobro midu (de-DMSO): δ (ppm): 2,42 s (3H); 6,68 s (1H); 7,22 s (1H); 7,40-7,62 m (10H)), ktorý sa potom podľa všeobecného predpisu 8 alkyluje izopropylesterom kyseliny 6-brómhexánovej. Získa sa tak izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej,
1.1. 137-139 °C, a izopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy- l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej,
1.1. 177-178 °C.
Príklad 199
Kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 245 - 248 °C.
Príklad 200
Kyselina 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. 1.182- 184 °C.
Príklad 201
Izopropylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej sa metyluje metyljodidom podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 89-91 °C.
Príklad 202
Kyselina 6-[[5-metoxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 184- 186 °C.
Príklad 203
Metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Príklad 204
Metylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Estery sa pripravia analogicky ako príslušné izopropylestery alkyláciou 5,6-dihydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej podľa všeobecného predpisu 8. Získa sa metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, ‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,45-1,58 m (2H); 1,65-1,90 m (4H); 2,37 t (J=7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,98 t (1=7,5 Hz, 2H); 5,68 s br (1H, OH); 6,62 s (1H); 7,18 d (J=8 Hz, 2H); 7,22-7,38 m (5H); 7,40 s (1H); 7,53 dd (J=8, 1 Hz, 2H), a metylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej,
1.1. 141 -143 °C.
Príklad 205
Metylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej mg kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej sa rozpustí v 2 ml metanolu, pridá sa 1 kvapka koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu draselného, zmes sa zriedi s vodou, extrahuje etylacetátom, extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa kryštalizuje z diizopropyléteru.
T. t. 81 - 82 °C.
Príklad 206
Metylester kyseliny 6-[[6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej
Kyselina 6-[[6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánová sa metyluje metyljodidom podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 108- 110 °C.
Príklad 207
Kyselina 6-[[6-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 182 - 184 °C.
Príklad 208
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánová
a) 3-[(3,4-Dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenol
K suspenzii 4 g 4,6-dinitro-3-fluórfenolu (J. Org. Chem. 1991, 5958) v 100 ml etanolu sa pridá 6,6 g 3,4dimetylanilinu a zmes sa nechá miešať 7 dní pri teplote 40 °C. Po ochladení sa reakčná zmes odsaje a zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,20 s (6H); 6,43 s (1H); 6,90-7,0 m (2H); 7,14 d (J=8 Hz, 1H); 9,08 s (1H);
9,70 s br (1H); 10,2-10,6 (1H).
b) Metylester kyseliny 6-[[3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexánovej
5,0 g 3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenolu sa O-alkyluje metylesterom kyseliny 6-brómhexánovej pri teplote 70 °C analogicky tak, ako je opísané vo všeobecnom predpise 8.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,45-1,88 m (6H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,45 s (1H); 7,00-7,08 m (2H); 7,25 d (J=8 Hz, 1H); 9,03 s (1H); 9,89 s br (1H).
c) Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
2,45 g metylesteru kyseliny 6-[[3-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexánovej sa hydrogenuje v metanole podľa všeobecného predpisu 1 a 500 mg surového produktu sa podrobí reakcii s benzimidáthydrochloridom podľa všeobecného predpisu 4, s tým rozdielom, že sa surový produkt po vybratí do rozpúšťadla nepremyje vodnou kyselinou soľnou.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,48-1,58 m (2H); 1,62-1,78 m (2H); 1,78-1,90 m (2H); 2,30 s (3H); 2,38 s (3H); 2,38 t (J=7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,56 s (1H); 6,98-7,08 m (2H); 7,18 s (1H); 7,20-7,32 m (4H); 7,52 dd (J=8, 2 Hz, 2H).
Príklad 209
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 186-191 °C.
Príklad 210
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej.
MS(EI): 477 (molekulový ión).
Príklad 211
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej.
MS(EI): 489 (molekulový ión).
Príklad 212
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metoxy-fenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 180- 182 °C.
Príklad 213
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5 -amino-1 -(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 169 -171 °C.
Príklad 214
Metylester kyseliny 4-[(5-amino-1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH50
-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
'H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 2,17 tt (J=8, 8 Hz, 2H); 2,52 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H); 3,98 t (J=7,5 Hz, 2H); 6,54 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H); 7,18-7,35 m (6H); 7,50-7,58 m (2H).
Príklad 215
Metylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yljoxyjbutánovej
Metylester kyseliny 4-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 605 (molekulový ión).
Príklad 216
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
'H-NMR (CDCIj): δ (ppm): 1,78-1,89 m (4H); 2,321 (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 s (3H); 3,921 (1=7,5 Hz, 2H); 6,53 s (1H); 7,0 d (J=l2 Hz, 2H); 7,18-7,36 m (6H); 7,48-7,58 m (2H).
Príklad 217
Metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxyjpentánovej
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 619 (molekulový ión).
Príklad 218
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
T. t. 129-131 °C.
Príklad 219
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-y 1] oxy] hexáno vej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa nechá zreagovať s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 168 - 170 °C.
Príklad 220
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 181 - 182 °C.
Príklad 221
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
T. t. 105 - 107 °C.
Príklad 222
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] hexáno vej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 189-191 °C.
Príklad 223
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 102 - 105 °C.
Príklad 224
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,82-1,95 m (4H); 2,391 (J=8 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,92-4,00 m (2H); 6,60 s (1H); 7,26-7,34 m (6H); 7,43-7,58 m (5H).
Príklad 225
Metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej
Metylester kyseliny 5-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej sa podrobí reakcii s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 157-161 °C.
Príklad 226
Kyselina 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 236 - 242 °C.
Príklad 227
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]amino]-1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxy] hexáno vej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa nechá zreagovať s chloridom kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 617 (molekulový ión).
Príklad 228
Metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Metylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej sa podrobí reakci s chloridom kyseliny 4-(trifluórmetyl)benzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 668 (molekulový ión).
Príklad 229
Kyselina 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] hexáno vá
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 190 -192 °C.
Príklad 230
Metylester kyseliny 6-[[5[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metylamino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxyjhexáno vej
K roztoku 100 mg metylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)-sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej v 3 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote 0 °C 10 mg hydridu sodného. Po 30 minútach miešania sa po kvapkách pridá 50 μΐ metyljodidu a mieša sa ďalších 60 minút pri teplote 0 °C. Zmes sa rozloží roztokom chloridu amónneho, extrahuje sa 3x etylacetátom, organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným, odparia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 178- 180 °C.
Príklad 231
Metylester kyseliny [[(4-chlórfenyl)sulfonylJ [ 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl]amino]octovej
K suspenzii 100 mg 4-chlór-//-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzénsulfonamidu v 0,5 ml A/A-dimetylformamidu sa pridá 8 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 50 mg brómoctanu metylnatého, zmes sa mieša 15 hodín, rozloží sa s vodou a extrahuje 3x etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,70 s (3H); 4,52 s (2H); 7,20 d (J=8 Hz, 1H); 7,26-7,58 m (14H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 232
Kyselina [[(4-chlórfenyl)sulfonyl] [ 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl]amino]octová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 248 °C.
Príklad 233
Metylester kyseliny 4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]butánovej
100 mg 4-chlór-A-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzén-sulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml 7V,A-dimetylformamidu. K suspenzii sa pridá 6 mg hydridu sodného a zmes sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 56 mg metylesteru kyseliny 4-brómmaslovej, zmes sa mieša 15 hodín, rozloží sa s vodou a extrahuje trikrát s etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným sa spojené extrakty zahustia vo vákuu a zvyšok sa digeruje diizopropyléterom.
T. t. 54 - 58 °C.
Príklad 234
Kyselina 4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl] [ 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl]amino]butánová
Získa sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 249 - 254 °C.
Príklad 235
Metylester kyseliny 5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]pentánovej
100 mg 4-chlór-7V-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzén-sulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml N,A-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 8 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 60 mg metylesteru kyseliny 5-brómpentánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,46-1,54 m (2H); 1,62-1,78 m (2H); 2,30 t (J=8 Hz, 2H); 3,62 s (3H); 3,62 t (J=8 Hz, 2H); 7,12-7,53 m (17H).
Príklad 236
Kyselina 5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl] [ 1,2-difenyl-1 H-benzimid-azol-5-yl]amino]pentánová
Získa sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 123 - 127 °C.
Príklad 237
Metylester kyseliny 6-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][l ,2-difenyl- lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
Pripraví sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej s chloridom kyseliny 4-chlór-benzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
MS(EI): 588 (molekulový ión).
Príklad 238
Metylester kyseliny 7-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]heptánovej
100 mg 4-chlór-/V-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)benzén-sulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml M A-dime tyl formami du, k suspenzii sa pridá 8 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 70 mg metylesteru kyseliny 7-brómheptánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli.
’H-NMR (CDCI3): δ (ppm): 1,26-1,64 m (8H); 2,271 (J=8 Hz, 2H); 3,601 (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 7,12 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22 d (J= 10 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (15H).
Príklad 239
Kyselina 7-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl] [ 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-5-yl]amino]heptánová
Získa sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 172 - 178 °C.
Príklad 240 7V-(l,2-Difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluórbenzénsulfonamid
Pripraví sa reakciou 5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazolu s chloridom kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 209-214 °C.
Príklad 241
Metylester kyseliny 6-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
150 mg yV-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-4-fluórbenzén-sulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 12 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 98 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží s vodou a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 128 - 134 °C.
Príklad 242
Kyselina 6-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
Získa sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 200-210 °C.
Príklad 243
Metylester kyseliny 6-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]-[l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
150 mg 4-(trifluórmetyl)-/7-(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-benzénsulfonamidu sa rozsuspenduje v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, k suspenzii sa pridá 11 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 88 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej a zmes sa mieša 15 hodín, potom sa rozloží s vodou a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa digeruje diizopropyléterom.
T. t. 159-161 °C.
Príklad 244
Kyselina 6-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]-[l,2-difenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
Získa sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 224 - 230 °C.
Príklad 245
4-Chlór-N-[ 1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-5 -yljbenzénsulfonamid
a) (2,4-Dinitrofenyl)(4-metoxyfenyl)amín
Zmes 1,43 g 4-(2,4-dinitroanilín)fenolu, 500 mg uhličitanu draselného, 0,32 ml metyljodidu a 5 ml N,N-dimetylformamidu sa nechá miešať 2 dni pri teplote 20 °C. Potom sa zmes naleje do vody, extrahuje sa trikrát etylacetátom, extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 117-127 °C.
b) 5-Amino-1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol (2,4-Dinitrofenyl)(4-metoxyfenyl)amín sa hydrogenuje podľa všeobecného predpisu 1 a surový produkt sa cyklizuje s trimetyl-ortobenzoátom na benzimidazolový derivát podľa všeobecného predpisu 3.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 3,88 s (3H); 6,70 dd (J=12, 2 Hz, 1H); 6,95-7,06 m (4H); 7,18-7,38 m (7H);
7,53-7,65 m (2H).
c) 4-Chlór-N-[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]-benzénsulfonamid
Pripraví sa reakciou 5-amino-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu s chloridom kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej podľa všeobecného predpisu 13.
T. t. 238 - 240 °C.
Príklad 246
Metylester kyseliny 6-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánovej
K suspenzii 75 mg 4-chlór-N-[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]benzénsulfonamidu v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 6 mg hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri teplote 20 °C. Po pridaní 44 mg metylesteru kyseliny 6-brómhexánovej sa zmes mieša 15 hodín, rozloží sa s vodou a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromato grafuje na silikagéli.
MS(EI): 617 (molekulový ión).
Príklad 247
Kyselina 6-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]amino]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 205 - 208 °C.
Príklad 248
2,2-Dimetyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
a) 2,2-Dimetyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánnitril
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu so 6-bróm-1,1-dimetylhexánnitrilompodľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 115- 118 °C.
b) 2,2-Dimetyl-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
500 mg 2,2-dimetyl-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánnitril sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom s 5 ml 80 % kyseliny sírovej. Po vychladnutí sa reakčná zmes opatrne naleje do ľadovej vody, nastaví sa na pH 8 prídavkom hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát s etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, zahustia sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
T. t. 115-118 °C.
Príklad 249
Metylester kyseliny 8-[( 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-oktánovej
Pripraví sa reakciou l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s metylesterom kyseliny 8-brómoktánovej spôsobom podľa všeobecného predpisu 8.
T. t. 92 - 95 °C.
Príklad 250
Kyselina 8-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]oktánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 136- 140 °C.
Príklad 251
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(indan-5-yl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej.
T. t. 81-85 °C.
Príklad 252
Kyselina 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 176- 180 °C.
Príklad 253
Metylester kyseliny 7-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
T. t. 92 - 98 °C.
Príklad 254
Kyselina 7-[ [ 1 -(indan-5 -yl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]heptánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 175 - 178 °C.
Príklad 255
Metylester kyseliny 6-[[l-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa analogickým spôsobom ako metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
T. t. 104- 106 °C.
Príklad 256
Kyselina 6-[[ 1 -(3-fluórfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 149-151 °C.
Príklad 257
Metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
a) 6-Metoxy-2-(4-nitrofenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
200 mg 4-metoxy-N2-fenyl-o-fenyléndiamínu sa rozpustí v 5 ml jV,7V-dimetylformamidu, pridá sa 346 mg EEDQ a 234 mg kyseliny 4-nitrobenzoovej a mieša sa 5 hodín pri teplote 100 °C. Po vychladnutí sa zmes rozloží vodou, zrazenina sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu. Potom sa vyberie do 6 N kyseliny soľnej a 2 hodiny sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po vychladnutí sa po kvapkách pridá do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vylúčená zrazenina sa odsaje a vysuší.
T. t. 189-191 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 6.
'H-NMR (ds-DMSO): δ (ppm): 6,56 d (J=2 Hz, 1H); 6,87 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,46 dd (J=10, 2 Hz, 2H);
7,53-7,70 m (4H); 7,75 d (J=10 Hz, 2H); 8,20 d (J=10 Hz, 2H); 9,55 s br (1H).
c) Metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benz-imidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,45-1,55 m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 2,33 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (2H); 7,52-7,60 m (3H); 7,71 d (J=10 Hz, 2H); 7,77 d (J=10 Hz, 1H); 8,13 d (J=10 Hz, 2H).
Príklad 258
Kyselina 6-[[2-(4-nitrofenyl)-1 -fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 9.
T. t. 181 -186 °C.
Príklad 259
Metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Pripraví sa analogicky ako metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej.
T. t. 159- 160 °C.
Príklad 260
N-(Cyklopropylmetoxy)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ión).
Príklad 261
N-Izobutoxy-6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 471 (molekulový ión).
Príklad 262 7V-(Fenylmetoxy)-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
K roztoku 17 mg karbonyldiimidazolu v 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok 50 mg kyseliny 6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxy-fenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej v 1 ml tetrahydro-furánu a zmes sa mieša najskôr 30 minút pri teplote 20 °C a potom 30 minút počas refluxu. Pri teplote 20 °C sa pridá 16 mg O-benzylhydroxyl-amínhydrochloridu a zmes sa mieša 20 hodín. Potom sa pridá etylacetát a zmes sa extrahuje s 2 N kyselinou soľnou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.
T. t. 145 - 148 °C.
Príklad 263 N-(Cyklopropylmetoxy)-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa analogicky ako 7V-(fenylmetoxy)-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexánamid.
MS(EI): 559 (molekulový ión).
Príklad 264
N-Izobutoxy-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa analogicky ako M(fenylmetoxy)-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexánamid.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,94 d (J=8 Hz, 6H); 1,48-2,03 m (7H); 2,05-2,18 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,76 s (6H); 3,90-4,00 m (2H); 3,96 s (3H); 6,50 s (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (3H); 7,55-7,62 m (2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H); 8,20 s br (1H).
Príklad 265
N-Izopropyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T. t. 107- 112 °C.
Príklad 266 /V,N-Dimetyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T. t. 83 - 88 °C.
Príklad 267
6- [(1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]-1 -pyrolidin-1 -yl-hexan-1 -ón
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T. t. 84 - 88 °C.
Príklad 268
N-(2-Metoxyetyl)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T. t. 63 -68 °C.
Príklad 269
N-(3 -Metoxypropyl)-6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 84 - 91 °C.
Príklad 270
7V-Izobutyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,90 d (J=8 Hz, 6H); 1,44-1,57 m (2H); 1,65-1,85 m (2H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 271 jV-[(2,2-Dimetylamino)etyl]-A-metyl-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
'H-NMR (CDC13) (signály hlavných rotamérov): δ (ppm): 1,44-1,57 m (2H); 1,64-1,84 m (4H); 2,30 s (6H); 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 2,47 t (J=8 Hz, 2H); 3,00 s (3H); 3,50 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,73 d (J=l0 Hz, 1H).
Príklad 272 7V-(Metoxyetyl)-7V-metyl-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
’H-NMR (CDC13) (signály hlavných rotamérov): δ (ppm): 1,43-1,58 m (2H); 1,63-1,84 m (4H); 2,33 t (J=8 Hz, 2H); 3,07 s (3H); 3,32 s (3H); 3,47-3,58 m (4H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=l0, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,55 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 273
6-[( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]-1 -morfolin-1 -yl-hexan-1 -ón
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
’H-NMR (CDC13): δ (ppm):l,47-l,59 m (2H); 1,63-1,88 m (4H); 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 3,42-3,49 m (2H); 3,57-3,70 m (6H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=8 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 274
7V,7V-Di(2-metoxyetyl)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 88-98 °C.
Príklad 275
7V-Izopentyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 127 - 129 °C.
Príklad 276
7V-(Pyrid-2-yl)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 120-124 °C.
Príklad 277
77-(Pyrid-3 -yl)-6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 154 °C.
Príklad 278
6-[( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -1 -piperidín-1 -yl-hexan-1 -ón
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 93 - 98 °C.
Príklad 279 [6-[( 1,2-Difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -1 -hexanoyl]piperidín-4-karboxamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
T. t. 177- 178 °C.
Príklad 280
Etylester kyseliny [[6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]-l-hexanoyl]metylamino]octovej
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
'H-NMR (CDC13) (signály hlavných rotamérov): δ (ppm): 1,23 t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,88 m (6H); 2,40 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,12 s (2H); 4,18 q (J=8 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 281
Etylester kyseliny 4-[[6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]-1 -hexanoyljjpiperazín-1 -karboxylovej Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 17.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,27 t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,60 m (2H); 1,63-1,88 m (4H); 2,36 t (J=8 Hz, 2H); 3,40-3,53 m (6H); 3,56-3,64 m (2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,15 q (J=8 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 282
N-Izopropyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ión).
Príklad 283 /V,N-Dimetyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 455 (molekulový ión).
Príklad 284
JV,7V-Dietyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 483 (molekulový ión).
Príklad 285
7V-Izobutyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 0,90 d (J=8 Hz, 6H); 1,44-1,55 m (2H); 1,58-1,83 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,09 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz,; 2H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=l0, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=l0, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 286 7V-Cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 467 (molekulový ión).
Príklad 287
7V-Cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,42-1,55 m (2H); 1,60-1,88 m (8H); 2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,28-2,40 m (2H);
2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,40 kvintet (J=8 Hz, 2H); 5,55 s br (1H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H);
6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,08 d (J=2 Hz, 1H); 7,20-7,36 m (4H); 7,57 dd (J=8,2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 288
N- 7erc-butyl-6-[[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,32 s (9H); 1,42-1,55 m (2H); 1,62-1,82 m (4H); 2,101 (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,36 s (3H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 5,23 s br (1H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,09 s br (1H); 7,22-7,36 m (4H); 7,56 dd (J=8,2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 289 (Ä)-6-[[ 1 -(3,4-Dimetylfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-1 -(2-metoxymetyl)pyrolidin-1 -yl-hexan-1 -ón
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
MS(EI): 467 (molekulový ión).
Príklad 290
7V-(3 -Imidazol-1 -yl-propyl)-6- [ [ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,42-1,53 m (2H); 1,62-2,02 m (6H); 2,17 t (J=8 Hz, 2H); 2,27 s (3H); 2,34 s (3H); 3,24 q (J=8 Hz, 2H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 5,68 s br (1H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,88-6,95 m (2H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,04-7,10 m (2H); 7,20-7,36 m (4H); 7,50 s br (1H); 7,53 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H).
Príklad 291 7V-(2-Pyrid-2-yl-etyl)-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38-1,52 m (2H); 1,62-1,82 m (4H); 2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 2,96 t (J=8 Hz, 2H); 3,66 q (J=8 Hz, 2H); 3,90 t (J=8 Hz, 2H); 6,48 s br (1H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H);
6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,06-7,38 m (7H); 7,53-7,62 m (3H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H); 8,50 d br (J=6 Hz, 1H).
Príklad 292
A,,N-Dimetyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,46-1,58 m (2H); 1,64-1,88 m (4H); 2,32 t (J=8 Hz, 2H); 2,93 s (3H); 3,00 s (3H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,36 m (2H); 7,53-7,61 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H); 8,13 d (J=8 Hz, 2H).
Príklad 293
7V-Izopropyl-6- [[2-(4-nitrofenyl)-1 -fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] -oxyjhexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t 162- 165 °C.
Príklad 294 yV-Izopentyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 148 - 154 °C.
Príklad 295 A/-(3-Metoxypropyl)-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
T. t. 104-110 °C.
Príklad 296 yV-(3-Metoxypropyl)-6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid
Pripraví sa podľa všeobecného predpisu 18.
’H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,43-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (6H); 2,10-2,23 m (4H); 2,95 t (J=10 Hz, 2H); 3,00 t (J=l0 Hz, 2H); 3,32 s (3H); 3,32-3,40 m (2H); 3,48 t (J=8 Hz, 2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 6,03 s br (1H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,26-7,35 m (4H); 7,55 dd (J=10 Hz, 2H); 7,72 d (J=8 Hz, 1H).
Príklad 297
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-pyridylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ión).
Príklad 298
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-pyridylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ión).
Príklad 299
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 2-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 434 (molekulový ión).
Príklad 300
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 434 (molekulový ión).
Príklad 301
Metylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyl)-1 -(4-metylfenyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-indolylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 467 (molekulový ión).
Príklad 302
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 2-íurylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 418 (molekulový ión).
Príklad 303
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-furylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 418 (molekulový ión).
Príklad 304
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 5-metyl-2-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 448 (molekulový ión).
Príklad 305
Metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-(4-bróm-2-tienyl)- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej so 4-bróm-2-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 512/514 (molekulové ióny).
Príklad 306
Metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej
Získa sa reakciou metylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-metylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexánovej s 3-metyl-2-tienylkarbaldehydom podľa všeobecného predpisu 16.
MS(EI): 448 (molekulový ión).
Príklad 307
Potlačenie aktivácie mikroglií
K in vitro príprave Αβ-aktivovaných mikroglií sa inkubujú primáme mikroglie potkana so syntetickým Αβ-peptidom:
Na simuláciu Αβ-nánosov sa syntetický Αβ-peptid vysuší v 96-jamkovej kultivačnej doštičke. Na ten účel sa zásobný roztok peptidu 2 mg/ml H2O zriedi s vodou v pomere 1 : 50. Pri nanášaní na 96-jamkovú doštičku sa do každej jamky pipetuje 30 μΐ tohto zriedeného peptidového roztoku a nechá sa cez noc vyschnúť pri laboratórnej teplote.
Primáme mikroglie potkana sa pripravia zo zmiešaných kultúr glií, ktoré sa získali z P3 mozgov potkanov. Na účely prípravy týchto zmiešaných kultúr glií sa 3 dni starým potkanom odoberie mozog a odstránia sa mozgové obaly. Uvoľnenie buniek sa docieli trypsináciou (0,25 % roztok trypsínu, 15 minút, 37 °C). Po oddelení nerozštiepených tkanivových fragmentov priechodom cez 40 pm nylonovú sieťku sa izolované bunky odstredia (800 ot./min., 10 minút). Bunková peleta sa rozsuspenduje v kultivačnom médiu a prevedie sa do 100 ml kultivačných baniek (1 mozog/kultivačná banka). Bunky sa kultivujú 5 - 7 dní v kultivačnom médiu „Dulbeccos Modifíed Eagle Médium“ (DMEM, s glutamínom), ktorý obsahuje penicilín (50 U/ml), streptomycín (40 pg/ml) a 10 %(obj./obj.) fetálne teľacie sérum (FCS), pri teplote 37 °C a 5 % CO2. Počas tejto inkubácie sa vytvorí adhezívny bunkový povlak, zložený hlavne z astrocytov. Mikroglie na ňom proliferujú ako neadhezívne alebo len slabo adhezívne bunky a odložia sa po rozsuspendovaní (420 ot./min., 1 hodina).
Na aktiváciu mikroglií Αβ-peptidom sa vyseje 2,5.104 mikro-glií/jamka do kultivačných doštičiek, pokrytých Αβ-peptidom a inkubuje sa 7 dní v DMEM (s glutamínom), ktorý obsahuje penicilín (50 U/ml), streptomycín (40 pg/ml) a 10 % (obj./obj.) fetálneho teľacieho séra (FCS), pri teplote 37 °C a 5 % CO2. Piaty deň sa pridá zlúčenina podľa vynálezu v rôznych koncentráciách (0,1, 0,3, 1, 3 a 10 μΜ).
Pre kvantifikáciu reaktivity mikroglií sa na siedmy deň kultivácie zmeria metabolická aktivita pomocou redukcie MTS (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-5-(3-karboxymetoxyfenyl)-2-(sulfofenyl)-2H-tetrazolium), Owen's Reagent, Baltrop, J.A. a spol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 6111 (1991)). Percentá inhibície sa vzťahujú na kontrolu, ktorá sa ošetrila výhradne DMSO. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktiváciu mikroglií.
Príklad 308
Mozgový infarkt pri potkanoch (MCAO-model)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testujú na zvieracom modeli cerebrálnej ischémie (mŕtvica), MCAO-modeli („permanent middle cerebral artery occlusion“), na inhibičný účinok in vivo. Jednostranným uzavretím strednej mozgovej tepny (MCA) sa vyvolá mozgový infarkt, ktorý spočíva v nedostatočnom prísune kyslíka a živín do zodpovedajúcej mozgovej oblasti. Následkom toho je výrazné odumieranie buniek spolu s následnou aktiváciou mikroglií. Táto aktivácia však dosiahne maximum najskôr po niekoľkých dňoch a môže pretrvávať aj niekoľko týždňov. Na testovanie sa zlúčeniny podľa vynálezu intraperitoneálne aplikujú 1-6 dní po oklúzii. Na siedmy deň sa zvieratá períundujú a usmrtia. Rozsah aktivácie mikroglií sa meria pomocou modifikovanej imunohistochemickej metódy. Na ten účel sa vibratómové rezy fixovaných mozgov inkubujú s protilátkami, ktoré rozoznajú CR3 komplementárny receptor resp. MHCI1 komplex na aktivovaných mikrogliách. Kvantifikácia primárnej väzby protilátky sa prevedie pomocou detekčného systému spojeného s en zýmom. Pridanie zlúčenín podľa vynálezu vedie k signifikantnému zníženiu aktivácie mikroglií v hemisfére, postihnutej mozgovým infarktom. Toto zníženie obnáša najmenej 20 %.
Príklad 309
Aktivácia makrofágov
V teste zlúčenín na makrofágy/monocyty sa použijú LPS-aktivované THP-1 bunky. Na ten účel sa vyseje 2,5.106 buniek/ml RPMI média (RPMI 1640 + 10 % FCS). Zlúčeniny podľa vynálezu sa pridajú v koncentrácii 5 μΜ a predinkubujú sa 30 minút. Ku stimulácii buniek dôjde cez noc pri teplote 37 °C s 1 gg/ml LPS. Potom sa médium odloží a kvantitatívne sa stanoví množstvo TNFa. Ošetrenie buniek zlúčeninami podľa vynálezu vedie najmenej ku 30 % zníženiu množstva TNFcc.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (26)

1. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6_i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina sl-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4’, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4’, skupinou C(NR4)NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6_i0-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina sl-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4’, skupinou XC(NO(COR4))R4’, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4', skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5- dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,462 iylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4', skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)(SO2R4), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú CM-perfluóralkylová skupina, C^-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina, C2.6-alkinylová skupina, C3.7-cykloalkylová skupina, (C|.3-alkyl)-C3.7-cykloalkylová skupina, C].3-alkyl-C6_i0-arylová skupina, Ci_3-alkyl-substituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C6.10-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom alebo 7-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ct.3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci_6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina alebo C2.6-alkinylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl alebo skupinu N-C!.3-alkanoyl,
C3_7-cykloalkyl-Co_3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo C!.3-alkanoylovou skupinou,
C6.|0-arylová alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jednou zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín, pričom všetky predtým menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2Fj, skupiny OH, skupiny O-C].3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-C].3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(C!.3-alkyl)2, skupiny N(Ci.3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-C|.3-alkyl, a všetky predtým spomínané arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný C].4-alkylovou skupinou, CM-alkoxy-C0.2-alkylovou skupinou, Ct.4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je CMO-alkándiylová skupina, C2.I0-alkéndiylová skupina, C2.10-alkíndiylová skupina, skupina (C0.5-alkándiyl-C3_7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl), pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C^-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v predtým spomínaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci.3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zo súboru, ktorý pozostáva z atómu =0, skupiny OH, skupiny O-Ci.3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny NH-C^-alkanoyl, skupiny N(Ci.3-alkyl)2 a skupiny N/Cuj-alkylXCi^-alkanoyl),
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5’, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5'), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5) alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo celé zoskupenie Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4’) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je atóm kyslíka, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za predpokladu, že v prípade, ak Y znamená skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a
a) substituent R2 obsahuje dusíkatý nasýtený heterocyklus, tento heterocyklus nie je na imínovom atóme dusíka substituovaný atómom vodíka, metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou alebo izopropylovou skupinou, alebo
b) v skupine XNHR4 alebo XNR4R4, prípadne prítomné v substituente R2, neznamená R4 a/alebo R4 Ci.4-alkylovú skupinu, a že súčasne B nie je skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 alebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle od seba C5.6-heteroarylová alebo fenylová skupina, ak tieto sú nezávisle nesubstituované, jedenkrát substituované C].6-alkylovou skupinou, Ci_4-perfluóralkylovou skupinou, skupinou O-Ci.6-alkyl, skupinou O-C1.4-perfluóralkyl, skupinou COOH, skupinou COO-C^-alkyl, skupinou CO-C].6-alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou NO2, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 alebo jedným, alebo dvoma atómami halogénu zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, a pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:
metylester kyseliny [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -octovej, metylester kyseliny 5 -[(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej, metylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(4-aminofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[4-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[ [ 1 -(3 -nitrofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 5- [ [ 1 -(3-aminofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[3-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[l-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej.
2. Benzimidazoly podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6_i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
3. Benzimidazoly podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6.i0-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4’, skupinou XC(NO(COR4))R4’, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4', XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4’, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
4. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4’, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)SO2R4, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
5. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, Ci_4-alkylová skupina, C2.4-alkenylová skupina, C2.4-alkinylová skupina, C3.6-cykloalkylová skupina, skupina (Ci.3-alkyl-C3.6-cykloalkyl), fenylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom fenylová skupina a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5i a ďalej v 5-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v 6-člennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkanoylovou skupinou.
6. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že
R5 a R5 nezávisle od seba sú C|.6-alkylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci.3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
C3.7-cykloalkyl-Co_3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C|.3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Ci_6-alkylová časť môže byť substituovaná jedným z už uvedených cykloalkylov alebo 5-6-členným heteroaromátom s 1-2 heteroatómami, zvolenými zo súboru atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom všetky predtým menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci.3-alkyl, a predtým menované heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný C|.4-alkylovou skupinou, CM-alkoxy-Co.2-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
7. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že
A je C|.10-alkándiylová skupina, C2.10-alkéndiylová skupina, C2_io-alkíndiylová skupina, skupina (C0_5-alkándiyl-C3_7-cykloalkándiyl-Co-5-alkándiyl), pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v predtým menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť zamenené za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-C].3-alkyl alebo skupinu N-Cu-alkanoyl.
8. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5 alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka v skupine A.
9. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že X je väzba alebo metylénová skupina.
10. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov laž 9, vyznačujúce sa tým, že Y je atóm kyslíka.
11. Benzimidazoly podľa niektorého z nárokov 1 až 10, ktorými sú izopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]octovej, metylester kyseliny 3 - [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]propánovej, metylester kyseliny 2-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]propánovej, izopropylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej, izopropylester kyseliny 5-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej,
6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
A-metoxy-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-(fenylmetoxy)-6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-hydroxy-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid metylester kyseliny 7-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]heptánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-kyanofenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6- [ [ 1 -(4-kyanofenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(3-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [ [ 1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-((1-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej metylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-((1-(3,5-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-((1-(3 -metoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-((1-(3,4-(metyléndioxy)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-([2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-[4-(A,A-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-[4-(A,A-dimetylamino)fenyl]-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-([l-fenyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-([2-(3-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-1 -fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[2-(4-metylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-((1,2-difenyl-5 -nitro-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-((1,2-difenyl-5-nitro-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánovej, kyseliny kyseliny kyseliny
6-[[l,2-difenyl-5-[[[(4-trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-66-[[5-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-66-[[5-[[bis(3-chlórfenyl)sulfonyl]-amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oizopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-brómfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-metoxyfenyl)-sulfonyl]amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester -yl] oxy] hexánovej, izopropylester -yl]oxy]hexánovej, izopropylester xy] hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)-amino]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, izopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 2-[2-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]octovej, metylester kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]etoxy]propánovej, etylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-nitrofenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(tiometyl)fenyl]-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1 -(3-tienyl)-1 H-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1 -(3-tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butánovej, 7V-(fenylmetoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, ?/,7V-dimetyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, /V-izopropyl-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1 -pyrolidin-1 -yl-hexan-1 -ón, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl] oxy] hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-(acetyloxy)-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[4-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[7-metyl-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-lH-benzimidazol-5-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-1 -(3 -pyridyl)-1 H-benzimidazol-6-yl] oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-fluórfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-metoxyfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej metylester kyseliny 6-[[2-(4-brómfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzotien-2-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]-oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, izopropylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-metoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluórfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] -hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]aminoj-1 -(4-metoxyfenyl)-2-(4-metoxyfenyl)-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino]-1 -(4-metoxyfenyl)-2-fenyl- lH-benzimidazol-6-yljoxyjbutánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyljamino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyljamino]-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl]-amino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy] -hexánovej, metylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlórfenyl)sulfonyl]metylamino]-l-(4-metoxyfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yljoxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, kyselina 6-[[ 1 -(indan-5-yl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánová, metylester kyseliny 6-[[l-(3-fluórfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -fenyl-2-(3-pyridyl)- lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, ŕV-(cyklopropylmetoxy)-6- [(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánamid, A-izobutoxy-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-(cyklopropylmetoxy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-izobutoxy-6-[2-fenyl-1 -(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, 7V-(2-metoxyetyl)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-hexánamid, 7V-(3 -metoxypropyl)-6-[( 1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy] -hexánamid, 7V-izobutyl-6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid,
6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]-1 -morfolin-1 -yl-hexan-1 -ón, A,ŕV-di-(2-metoxyetyl)-6-[(l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)-oxy]hexánamid, jV-izopentyl-6-[(1,2-difenyl-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A/-(pyrid-2-y l)-6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, A-(pyrid-3-yl)-6-[( 1,2-difenyl- lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexánamid, jV-izopropyl-6-[ [ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol6-yl] oxyjhexánamid, <V, A-dimetyl-6-[[ 1 -(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol6-yl]oxy]hexánamid, 7V,7V-dietyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, /V-izobutyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, A-cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, 7V-cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, 7V-terc-butyl-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, (7?)-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]-l-(2-metoxymetyl)pyrolidin-l -yl-hexan-1-ón, jV-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, jV-(2-pyrid-2-yletyl)-6-[[l-(3,4-dimetylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánamid, jV-(3-metoxypropyl)-6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]heptánamid, metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-(3-pyridyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy] hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(4-pyridyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6- [ [ 1 -(4-metylfenyl)-2-(2-tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6-[ [ 1 -(4-metylfenyl)-2-(3-tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6- [ [2-(3-indolyl)-1 -(4-metylfenyl)-1 H-benzimidazol-6-yl] oxyjhexánovej, metylester kyseliny 6-[ [ 1 -(4-metylfenyl)-2-(2-furyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(3-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl)-2-(5-metyl-2-tienyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexánovej, metylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-metylfenyl)-2-(3-metyl-2-tienyl)-1 H-benzimidazol-6-yl]oxyjhexánovej.
12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie, profylaxiu alebo diangostiku.
13. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie alebo prevenciu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií, zvolených z demencie spôsobenej AIDS, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Creuzfeld-Jacobovej choroby, Downovho syndrómu, ochorenia spôsobeného difúziou Lewyho teliesok, Huntingtonovej chorey, leukoencefalopatie, roztrúsenej sklerózy, neuronálnej dysfunkcie a neuronálnej degenerácie, Parkinsonovej choroby, Pickovej choroby, Alzheimerovej choroby, mŕtvice, temporálnej epilepsie a nádorov.
14. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií, zvolených z demencie spôsobenej AIDS, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Creuzfeld-Jacobovej choroby, Downovho syndrómu, ochorenia spôsobeného difúziou Lewyho teliesok, Huntingtonovej chorey, leukoencefalopatie, roztrúsenej sklerózy, neuronálnej dysfunkcie a neuronálnej degenerácie, Parkinsonovej choroby, Pickovej choroby, Alzheimerovej choroby, mŕtvice, temporálnej epilepsie a nádorov.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 11 a jeden alebo niekoľko nosičov.
16. Benzimidazoly všeobecného vzorca (II) (II), kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6_i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4 , skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4’, skupinou XC(NO(COR4))R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6.i0-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4 , skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4XSO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4', skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina
SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4’, skupina XN(SO2R4)(SO2R4'), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxo-pyrol-l-ylová skupina,
2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú CM-perfluóralkylová skupina, Ci_6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina, C2.6-alkinylová skupina, C3.7-cykloalkylová skupina, skupina (Ci_3-alkyl-C3.7-cykloalkyl), Ci_3-alkyl-C6_io-arylová skupina, Ci_3-alkylsubstituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C6.io-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom C6-io-arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diylbisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, Ci_6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina alebo C2.6-alkinylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci.3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
C3.7-cykloalkyl-C0.3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo C!.3-alkanoylovou skupinou,
Ce-io-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jedenkrát zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín, pričom všetky predtým menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci.3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci.3-alkyl, skupiny NH-Ct.3-alkanoyl, skupiny N(Ci_3-alkyl)2, skupiny N(Ci_3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci_3-alkyl, a všetky predtým menované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný CM-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-C0.2-alkylovou skupinou, CM-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je Ci-io-alkándiylová skupina, C2.i0-alkéndiylová skupina, C2.i0-alkíndiylová skupina, skupina (Co_5-alkándiyl-C3.7-cykloalkándiyl-C0_5-alkándiyl), skupina (C0.5-alkándiylarylén-C0.5-alkándiyl), skupina (C0.5-alkándiyl-heteroarylén-Co-5-alkándiyl), pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v predtým menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4, skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5, skupina C(NO(COR5))R5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupi na PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5) alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4, na použitie na liečenie alebo prevenciu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií, zvolených z demencie spôsobenej AIDS, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Creuzfeld-Jacobovej choroby, Downovho syndrómu, ochorenia spôsobeného difúziou Lewyho teliesok, Huntingtonovej chorey, leukoencefalopatie, roztrúsenej sklerózy, neuronálnej dysfunkcie a neuronálnej degenerácie, Parkinsonovej choroby, Pickovej choroby, Alzheimerovej choroby, mŕtvice, temporálnej epilepsie a nádorov.
17. Použitie benzimidazolov všeobecného vzorca (II) kde
R1 je monocyklická alebo bicyklická C6_i2-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4 , skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou,
2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R2 je monocyklická alebo bicyklická C6_i0-arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4 , skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4 , skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou,
2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylovou skupinou alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-l,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba môžu byť:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupma XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4’, skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupma XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN(SO2R4)(SO2R4’), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrol-l-ylová skupina,
2,7-dihydro-2,7-dioxoizoindol-l-ylová skupina alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu,
R4 a R4 nezávisle od seba sú Ci_4-perfluóralkylová skupina, Ci_6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina, C2.6-alkinylová skupina, C3.7-cykloalkylová skupina, skupina (Ci.3-alkyl-C3.7-cykloalkyl), Ci_3-alkyl-C6_io-arylová skupina, Ci_3-alkylsubstituovaná 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, C6.i0-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom C6.io-arylové a heteroarylová skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diylbisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo C|.3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5 nezávisle od seba sú atóm vodíka, Cp6-alkylová skupina, C2.6-alkenylová skupina alebo C2.6-alkinylová skupina, pričom atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl,
C3.7-cykloalkyl-C0.3-alkylová skupina, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkanoylovou skupinou,
C6_io-arylová skupina alebo 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-4 heteroatómami zo súboru atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom spomínané alkylové, alkenylové a alkinylové reťazce môžu byť substituované jedenkrát zo spomínaných cykloalkylových, arylových alebo heteroarylových skupín, pričom všetky predtým menované alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci.3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Ci.3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(Cb3-alkyl)2, skupiny N(Ci_3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci_3-alkyl, a všetky predtým menované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, alebo môžu tiež niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diyl-bisoxyskupinu, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný C|.4-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-C0.2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou,
A je Ci.io-alkándiylová skupina, C2.|0-alkéndiylová skupina, C2_i0-alkíndiylová skupina, skupina (C0_5-alkándiyl-C3.7-cykloalkándiyl-Co_5-alkándiyl), skupina (Co-5-alkándiylarylén-Co.5-alkándiyl), skupma (Co_5-alkándiyl-heteroarylén-Co-5-alkándiyl), pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metylová skupina, etylová skupina, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, pričom v predtým menovaných alifatických reťazcoch jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 alebo skupinu NSO2R4, a alkylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4, skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5, skupina C(NO(COR5))R5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5'), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5 ) alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A, alebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) alebo skupina NHSO2R4,
X je väzba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4, na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení, ktoré sú spojené s aktiváciou mikroglií, zvolených z demencie spôsobenej AIDS, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Creuzfeld-Jacobovej choroby, Downovho syndrómu, ochorenia spôsobeného difúziou Lewyho teliesok, Huntingtonovej chorey, leukoencefalopatie, roztrúsenej sklerózy, neuronálnej dysfunkcie a neuronálnej degenerácie, Parkinsonovej choroby, Pickovej choroby, Alzheimerovej choroby, mŕtvice, temporálnej epilepsie a nádorov.
18. Použitie podľa nárokov 16 alebo 17, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
R1 je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R1, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
19. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 18, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
R2 je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická 5-10-členná heteroarylová skupina s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý obsahuje atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom spomínaná arylová alebo heteroarylová skupina môže byť nezávisle substituovaná až troma nasledujúcimi substituentmi:
atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4 alebo skupinou R4, pričom dva substituenty na R2, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
20. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 19, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
R3 je jeden alebo dva substituenty, ktoré nezávisle od seba sú:
atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4’, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN(SO2R4)(SO2R4’), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4 alebo skupina R4, pričom dva substituenty R3, ak sú navzájom v orto-polohe, môžu byť spolu spojené tak, že spoločne tvoria metándiylbisoxyskupinu, etán-l,2-diylbisoxyskupinu, propán-1,3-diylovú skupinu alebo bután-1,4-diylovú skupinu.
21. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 20, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
R4 a R4 nezávisle od seba sú skupina CF3, skupina C2F5, C(.4-alkylová skupina, C^-alkenylová skupina, C2.4-alkinylová skupina, C3.6-cykloalkylová skupina, skupina (C|.3-alkyl-C3.6-cykloalkyl), Ct.3-alkylarylová skupina, Ci.3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina alebo 5-6-členná heteroarylová skupina s 1-2 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, pričom arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituenami zo súboru, ktorý obsahuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3 alebo skupinu C2F5, alebo tiež môžu niesť anelovanú metándiylbisoxyskupinu alebo etán-l,2-diylbisoxyskupinu, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci_3-alkylovou skupinou alebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
22. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 21, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
R5 a R5 nezávisle od seba sú Ci.6-alkylová skupina, pričom niektorý atóm uhlíka sa môže zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-C(.3-alkyl alebo skupinu N-Ci_3-alkanoyl, skupina C3.7-cykloalkyl-Co_3-alkyl, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované Ci.3-alkylovou skupinou alebo Ct.3-alkanoylovou skupinou, pričom spomínaná Cj^-alkylová časť môže byť substituovaná jednou zo spomínaných cykloalkylových skupín alebo tiež jedným z 5-6-členných heteroaromátov s 1-2 heteroatómami zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva z atómu dusíka, síry alebo kyslíka, pričom všetky menované alkylové a cykloalkylová skupiny môžu byť substituované až dvoma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ct.3-alkyl, a predtým menované heteroarylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru, ktorý pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3 a skupiny OC2H5, alebo R5 a R5 spolu s atómom dusíka tvoria 5-7-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný C|.4-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy-Co_2-alkylovou skupinou, Ci.4-alkoxy-karbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
23. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 22, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
A je Ci.io-alkándiylová skupina, C2_i0-alkéndiylová skupina, C2.i0-alkíndiylová skupina, skupina (C0.5-alkándiyl-C3.7-cykloalkándiyl-C0_5-alkándiyl) alebo skupina (Co-5-alkándiyl-heteroarylén-Co_5-alkándiyl), pričom prípadne prítomná heteroarylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH3, skupina C2Hs, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina C2F5, pričom v päťčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným členom kruhu atóm dusíka alebo atóm kyslíka a v šesťčlennom alebo sedemčlennom cykloalkylovom kruhu môže byť jedným alebo dvoma členmi kruhu atóm dusíka a/alebo kyslíka, pričom atómy dusíka v kruhu môžu byť prípadne substituované C].3alkylovou skupinou alebo Ci.3-alkanoylovou skupinou, pričom v alifatickom reťazci jeden alebo dva atómy uhlíka sa môžu zameniť za atóm kyslíka, skupinu NH, skupinu N-Ci.3-alkyl, skupinu N-Ci_3-alkanoyl alebo skupinu NSO2C1.3-alkyl, a alkylové alebo cykloalkylová časti môžu byť substituované až dvoma atómami fluóru alebo jedným zo substituentov zo súboru, ktorý pozostáva zo skupiny OH, skupiny O-Ct.3-alkyl, skupiny O-Ci_3-alkanoyl, atómu =0, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny N(C!.3-aíkyl)2, skupiny NHCi_3-alkanoyl, skupiny N(C1.3-alkyl)(Ci.3-alkanoyl), skupiny NHCOOCi_3-alkyl, skupiny NHCONHCi_3-alkyl, skupiny NHSO2Ci.3-alkyl, skupiny SH a skupiny SC].3-alkyl,
24. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 23, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
B je atóm vodíka, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5 alebo tetrazolylová skupina, pričom každá z nich je vždy viazaná na atóm uhlíka skupiny A.
25. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 24, pričom vo všeobecnom vzorci (II) X je väzba alebo skupina CH2.
26. Použitie podľa niektorého z nárokov 16 až 25, pričom vo všeobecnom vzorci (II)
Y je väzba, atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 alebo skupina NSO2R4.
SK1000-2002A 2000-01-14 2001-01-12 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie SK287527B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14
PCT/EP2001/000334 WO2001051473A1 (de) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10002002A3 SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
SK287527B6 true SK287527B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1000-2002A SK287527B6 (sk) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (sk)
JP (1) JP2003523961A (sk)
KR (1) KR100703908B1 (sk)
CN (1) CN1301975C (sk)
AT (1) ATE520669T1 (sk)
AU (1) AU782993B2 (sk)
BG (1) BG65858B1 (sk)
BR (1) BR0107628A (sk)
CA (1) CA2396227C (sk)
CY (1) CY1112962T1 (sk)
CZ (1) CZ303726B6 (sk)
DK (1) DK1246808T3 (sk)
EA (1) EA006302B1 (sk)
EE (1) EE05515B1 (sk)
ES (1) ES2372026T3 (sk)
HR (1) HRP20020664B1 (sk)
HU (1) HU228366B1 (sk)
IL (2) IL150150A0 (sk)
ME (1) MEP13308A (sk)
MX (1) MXPA02005742A (sk)
NO (1) NO326408B1 (sk)
NZ (1) NZ519326A (sk)
PL (1) PL209573B1 (sk)
PT (1) PT1246808E (sk)
RS (1) RS51860B (sk)
SI (1) SI1246808T1 (sk)
SK (1) SK287527B6 (sk)
TW (1) TWI287005B (sk)
UA (1) UA75589C2 (sk)
WO (1) WO2001051473A1 (sk)
ZA (1) ZA200206470B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF ALDOSTERONE SYNTHASE
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
JP6200903B2 (ja) * 2012-02-17 2017-09-20 キネタ フォー エルエルシー アレナウイルス感染症の治療のための抗ウイルス薬
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
HUE051771T2 (hu) * 2015-12-15 2021-03-29 Univ Leland Stanford Junior Módszer a korral összefüggõ kognitív zavar és ideggyulladás megelõzésére és/vagy kezelésére
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200B1 (en) * 1991-06-24 1998-02-18 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
IL113472A0 (en) * 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6025379A (en) * 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
BR0107628A (pt) 2002-10-08
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
EE200200390A (et) 2003-10-15
AU4233201A (en) 2001-07-24
RS51860B (sr) 2012-02-29
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
IL150150A0 (en) 2002-12-01
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
YU45702A (sh) 2005-03-15
UA75589C2 (en) 2006-05-15
NO326408B1 (no) 2008-12-01
CN1395568A (zh) 2003-02-05
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
CA2396227C (en) 2012-03-20
BG106821A (bg) 2003-01-31
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
PT1246808E (pt) 2011-11-30
HU228366B1 (en) 2013-03-28
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
NO20023362L (no) 2002-09-13
CN1301975C (zh) 2007-02-28
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
NZ519326A (en) 2005-02-25
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
EE05515B1 (et) 2012-02-15
TWI287005B (en) 2007-09-21
AU782993B2 (en) 2005-09-15
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
IL150150A (en) 2014-03-31
PL356091A1 (en) 2004-06-14
ZA200206470B (en) 2004-04-28
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
MEP13308A (en) 2010-10-10
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
ES2372026T3 (es) 2012-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
SK287527B6 (sk) 1,2-Diarylbenzimidazoly a ich farmaceutické použitie
US6437147B1 (en) Imidazole compounds
US20090042929A1 (en) 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors
JP5894915B2 (ja) ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を変調するアシルグアニジン誘導体
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
TWI762634B (zh) 胺基-芳基-苯甲醯胺化合物及其使用方法
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
EP1268484A1 (en) Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands
AU2008327709A1 (en) Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20100120789A1 (en) Compound
JP4351042B2 (ja) 小グリア細胞−活性化−関連疾患、例えば炎症、アレルギー感染又は自己免疫疾患を処理するためのベンズイミダゾール誘導体類
JP2017511355A (ja) 多環式ｈｅｒｇ活性化剤
US7906541B2 (en) Process to prepare new substituted 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ones, new intermediates and their use as BACE 1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE

Effective date: 20101004

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20121112

TC4A Change of owner's name

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20130123

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150112