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JP2004530731A - １−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、医薬製剤の製造のためへのそれらの使用、及びそれらの誘導体を含む医薬製剤 - Google Patents

１−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、医薬製剤の製造のためへのそれらの使用、及びそれらの誘導体を含む医薬製剤 Download PDF

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シュナイダー，ヘルベルト
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Abstract

本発明は、一般式（I）：
[式中、基R1, R2, R3, A, B及びYは、明細書及び請求の範囲に示される意味を有する]で表される新規ベンズイミダゾール誘導体、小グリア細胞活性化に関連する疾病を処理し、そして予防するための医薬製剤の製造のためへのそれらの化合物の使用、及びそれらの化合物を含む医薬製剤に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体、及び小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理及びそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへのベンズイミダゾール誘導体の使用、並びに新規ベンズイミダゾール誘導体を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
中枢神経系のほとんどすべての変性疾患は、慢性炎症に連結される。炎症工程の中心階段は、単核の食細胞、すなわち小グリア細胞の活性化である。これは、老人性局面によるアルツハイマー病、プリオンタンパク質によるCreutzfeldt−Jakob病、及び死亡細胞による虚血性発作において行われる。小グリア細胞は、活性化された状態において長期間、存続し、ここでそれらは、種々の炎症因子、例えば反応性酸素/窒素中間生成物、プロテアーゼ、サイトカイン、補体因子及び神経毒素を生成し、そして分泌する。後者は、ニューロン機能不全及び変性を生成する。
【０００３】
炎症及び動脈硬化症を処理するために、ベンズイミダゾール誘導体が活性成分として提案されて来た。
例えば、EP010472７A1号においては、１位置において置換されず、そして２位置にアルキル基を有するベンズイミダゾール誘導体が示されている。前記誘導体のベンゼン環における置換基は、ピリジルオキシ基、ピリジルアルキル基、ピリジルアルキルオキシ基、及びピリジルオキシアルカンジイル基である。
【０００４】
EP0520200A2号においては、１位置において置換されるアリール基、及び２位置において一置換されるか又は二置換されるか、又は置換されていないアミノ基を有するベンズイミダゾール誘導体が示されている。ベンズイミダゾール骨格のベンゼン環は、ハロゲン、トリフルオロメチル及び/又はシアノにより置換され得る。それらの化合物は、Ca−チャネルの高められた活性化に関連する疾病を処理するために使用される。
【０００５】
WO01/21634A1号においては、１位置において、アルカンジイルアミド基が少なくとも１つの置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得；２位置において、置換されたフェニル又はヘテロアリール基が少なくとも１つの置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得；そしてアネレート化されたベンゼン環が、少なくとも１つの置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得るベンズイミダゾール誘導体がまた記載されている。それらの物質は、医薬剤調製における活性成分として、相当数の可能性ある徴候のために使用され得ることが示されている。
【０００６】
アメリカ特許第5,552,426号においては、１位置にアルキル基及び２位置にフェニル又はヘテロアリール基を有する、置換されたベンズイミダゾールが示されている。ベンズイミダゾールのアネレート化されたベンゼン環は好ましくは、アルコキシ又はアミノアルコキシ基により置換される。βアミロイドペプチドに関連する疾病に対する有効性は、そのような化合物に起因する。
【０００７】
WO97/33873A1号においては、膀胱炎を処理するために使用されるベンズイミダゾール誘導体がまた記載される。それらの化合物は、１位置に、フェニル、ナフチル及び不飽和複素環式基を有することができる。２位置においては、前記誘導体は、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ナフチルアルコキシ基、複素環式アルコキシ基又は不飽和複素環式アルコキシ基により置換され得る。前記誘導体の骨格のベンゼン環は、ニトロ、アルカノイル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環式、不飽和複素環式、ハロ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルデニル、ヒドロキシアルキリデニルアミノ、アミノアルキリデニル、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキル、複素環式アルコキシ、アミノアルキリデニル又はトリフルオロメチル基により置換され得る。
【０００８】
WO97/12613A1号においては、抗炎症作用及び動脈硬化−予防作用を有する種々の剤が記載されている。例えば、ベンズイミダゾール誘導体は、１位置において、アルキル基により、及び２位置において、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基により置換されている活性成分として示される。前記活性成分化合物のベンゼン環における置換基は、アルコキシ基又はアルキルチオ基であり得る。
【０００９】
EP0531833A1号においては、縮合された５員の複素環式化合物、例えば１位置において、アルキル基により、及び２位置において、置換されたフェニル基により置換される、置換されたベンズイミダゾール誘導体が示されている。さらに、記載される誘導体は、そのベンズイミダゾール骨格のベンゼン環上に追加の置換基を有することができる。次に、アネレート化されたベンゼン環は、アルキレンオキシ基、又は末端カルボキシ基を有するアルキレンアミノ基により置換され得る。しかしながら、非常に多くの例においては、１位置において、アルキル基により、２位置においてアリール又はヘテロアリール基により、及び骨格のアネレート化されたベンゼン環上において、上記に言及されたアルキレンオキシ基又はアルキレンアミノ基により置換される少数のベンズイミダゾール誘導体が明白に言及されている。記載される化合物は、抗血栓作用を有する。
【００１０】
上記出版物においては、記載される活性成分は、血栓症、動脈硬化症、膀胱炎、及びβ−アミロイド−ペプチド、及びCa−チャネルの高められた活性化に関連する疾病を処理するために適切であることが示されている。しかしながら、小グリア細胞に対するベンズイミダゾール誘導体の効果は、それらの資料から知られていない。
【００１１】
神経炎症の可能性ある処理に関しては、今日まで、非ステロイド性抗炎症剤（COX IIインヒビター）（McGeer, P. L. ; Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J,; Kirby, L. C.; Hempleman, S. R.; Berry, D. L,; McGeer, P. L,; Kaszniak, A. W.; Zalinski, J.; Cofield, M,; Mansukhani, L,; wilson, P.; Kogan, F. Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K.; Launer, L. J.; Ott, A.; Hoes, a. W.; Breteler, m. m. G.; hofman, A. Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S.; Gau, B. A.; Welsh, K. A.; Plassman, B. L.; McDonald, W. M.; Helms, M. J.; Anthony, J. C. Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)）、サイトカインモジュレーター（McGeer, P. L.; McGeer, E. G. Brain Res. Rew 21: 195-218 (1995), McGeer, E. G,; McGeer, P. L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z., J. cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999)）及び補体−カスケード−インヒビター（Chen., S.; Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G.; McGeer, P. L., Drugs 55: 739-746 (1998)）が記載されて来た。
【００１２】
しかしながら、本発明の問題は、既知の物質が、初期段階において阻害される炎症工程を伴わないで、個々の炎症因子の合成又は作用を阻害することである。従って、目的は、炎症工程における初期段階を阻害し、そして従って、多くの炎症因子の進行又は作用を妨げる物質の発見から成る。
前記問題は、本発明に記載される新規１−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、小グリア細胞に関連する疾病の処理及び本明細書に記載されるそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへのベンズイミダゾール誘導体の使用、及び前記新規ベンズイミダゾール誘導体を含む、本発明の医薬製剤により解決される。
【００１３】
前記新規ベンズイミダゾール誘導体は、下記一般式：
【化１】
Figure 2004530731
【００１４】
[式中、R1は、アリール基、N, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を有する、５−又は６−員のヘテロアリール基、ベンゾチエニル基又はインドリル基であり、それにより、上記アリール又はヘテロアリール基は、
【００１５】
F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4, X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4S02R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して、選択された３個までの基により置換され得る、ここでXは結合、CH2, (CH2)2又はCH(CH3) であり、そして基R4及びR4 ’ はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、R1での２つの置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を連結的に形成するような手段で、お互いに対して結合され、
【００１６】
R2は、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル-C3-7−シクロアルキル）及びC3-6−アルケニルから成る群から選択される基であり、ここでH原子は、複素環式基のN原子への結合が形成されるように、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンから成る群から選択される飽和複素環式基により置換され得、それにより、上記アルキル、シクロアルキル及びアルケニル基、及び複素環式基は、C0-2−アルカンジイル−OH, C0-2−アルカンジイル−OR7, C0-2−アルカンジイル−NH2, C0-2−アルカンジイル−NHR7, C0-2−アルカンジイル−NR7R7 ’, C0-2−アルカンジイル−NHCOR7, C0-2−アルカンジイル−NR7COR7 ’, (C0-2−アルカンジイル−NHSO2R7, C0-2−アルカンジイル−NR7SO2R7 ’, C0-2−アルカンジイル−CO2H, C0-2−アルカンジイル−CO2R7, C0-2−アルカンジイル−CONH2, C0-2−アルカンジイル−CONHR7, C0-2−アルカンジイル−CONR7R7 ’, フェニル及び５−及び６−員のヘテロアリール基から成る群から選択された、２個までの基により置換され得、ここで前記へテロアリール基は、N, S及びOから成る群から選択された、１又は２個のヘテロ原子を含み、ここでまた、前記フェニル基及び/又はヘテロアリール基は、F, Cl, Br,CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得る、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−1，2−ジイルビスオキシ基をまた担持することができ、これにより前記ピペラジン基は、R7、COR7又はSO2R7によりまた、第２のN原子上で置換され得、R7及びR7 ’は、お互い独立して、さらに下記に示される意味に従って選択され得、
【００１７】
R3は、水素、F, CI, Br,OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4,CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4, CONHOH,CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, S02NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', N02, NH2, NHR4, NR4R4', NHS02R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6,NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して選択され得た１又は２個の置換基であり、ここでR4, R4 ’及びR6は、さらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、
【００１８】
Aは、C1-10−アルカンジイル、C2-10−アルケンジイル、C2-10−アルキンジイル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルカンジイル−C0-3−アルカンジイル）から成る群から選択された基であり、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり得、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで、上記脂肪族鎖においては、C原子は、O, NH, N-C1-3−アルキル、又はN−C1-3−アルカノイルにより置換され得、そしてアルキル基又はシクロアルキル基は、=O, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N(C1-3-アルキル)2 及びN (C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)から成る群から選択された基により置換され得、
【００１９】
Bは、COOH, COO R5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5 ’ ,CONHOH, CONHOR5、及びテトラゾリルから成る群から選択された基であり、ここの場合、基AのC原子に結合され、そして基R5及びR5 ’は、さらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、
Yは、O,NH, NR4, COR4, NS02R4 及び NSO2R6から成る群から選択された基であり、ここでR4及びR6はさらに下記に示される意味を有し、上記基においては、基R4、R4 ’、R5、R5 ’、R6、R7及びR7 ’は次のいみを有し、
【００２０】
R4及びR4 ’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から、お互い独立して選択された基であり、ここで前記アルキル基は、OH、OCH3及びSCH3を含んでなる群から選択された基により置換され得、そして５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得、
【００２１】
R5及びR5 ’は、個々の場合、お互い独立して、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル及びC2-6−アルキニルから成る群から選択された基であり、ここでC原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイル、又は（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイル、及びまた（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての前記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルを含んでなる群から選択された２個までの基により置換され得、そしてすべての前記アリール及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、又は
【００２２】
R5及びR5 ’は、Bのアミド−N原子と一緒に、もう１つのN, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成し、
【００２３】
R6は、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基であり、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記アリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2を含んでなる群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基をまた持することができ、
R7及びR7 ’は、お互い独立して、R4又はR6である]を有する。
【００２４】
好ましい態様においては、R2がC1-6-アルキル、特にメチルであり、そしてR1は、YがNR4を表す場合、CN又はC(NH)NH2により置換され、そしてBはCOOH又はCOOR5を表すそれらの誘導体が除外される。
本発明はまた、上記化合物の生理学的に適合できる塩及びエステル、特に本発明のベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基の酸性塩、また塩基と本発明の誘導体のカルボン酸の塩、並びに前記誘導体のカルボン酸及びカルボン酸誘導体、特にカルボン酸アミドに由来するカルボン酸のエステルを含んで成る。
【００２５】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、１つのキラル中心又はいくつかのキメラ中心を有することができ、その結果、その化合物はいくつかの異性体形で存在することができる。式Iの化合物はまた、互変異体、立体異性体又は幾何学的異性体としても存在することができる。本発明はまた、すべての可能な異性体、例えばE−及びZ−異性体、S−及びR−鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び互変異体化合物を包含するそれらの混合物を含んで成る。それらの異性体化合物のすべては、個々の場合、特に示されない限り、本発明の成分である。立体異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成に従って、立体異性体又はE/Z−異性体に分離され得る。
【００２６】
本発明のベンズイミダゾール化合物に含まれるヘテロアリール基は、５又は６個の骨格原子から構成され、そして１又は２個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子は、酸素（O）窒素（N）及び硫黄（S）である。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリタジニルである。ヘテロアリール基がR1又はR2の一部である場合、前記基は、C原子を通して、ベンズイミダゾール骨格のそれぞれのN原子に結合される。
【００２７】
アリール基として、主にフェニル基が適切であるが、しかしまた各場合において、ナフチル基も適切である。アリール及びヘテロアリール基は、いずれかの手段で、ベンズイミダゾール骨格に、又は他の基、例えば１−又は２−フナチル、２−、３−又は４−ピリジニル、２−ベンゾチエニル、２−チエニル、３−チエニル、インドール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−ピリミジニル又はイミダゾール−１−イルに結合され得る。
【００２８】
アルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、neo−ペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルである。より高い相同体はまた、それぞれ直鎖及び枝分かれ鎖のアルキル基を含んで成り、従って、例えばオクチルに対して２−エチルヘキシル及びノニルに対して３−プロピル−ヘキシルを含んで成る。
【００２９】
過弗素化されたアルキルとは好ましくは、CF3及びC2F5である。
アルケニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。例えば、ビニル、２−プロペンチル、１−プロペンチル、２−プテニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル及び３−メチル−２−プロペニルが、本発明のアルケニル基である。
アルキニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。この例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル及び２−ブチニルである。
【００３０】
シクロアルキル基は個々の場合、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチル（C3-7−シクロアルキルに対応する）として定義される。
飽和複素環式環又は１又は複数のヘテロ原子を有するシクロアルキルとして、例えば次のものが言及される：ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン及び２，６−ジメチル−モルホリン、N−フェニル−ピペラジン、メトキシメチル−ピロリジン、ここで連鎖は、任意に存在する環−N原子上の環に隣接するC原子により行われ得る。
【００３１】
本発明の記載に言及されるアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル及びシクロアルカンジイル基は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はシクロアルキレンと同じ意味である。アルカンジイル基の一般式において、含まれるC原子の数が示され、そして値Oがこの数範囲に関して、低い限界として示される場合、このアルカンジイル基はそれぞれの場合、含まれない。
【００３２】
Aに関してのアルカン、アルケン及びアルキンとして、次のものが言及される：１〜８個のC原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルカンジイル、例えばメタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ヘキサンジイル、１−メチルエタンジイル、１−エチルエタンジイル、１−メチルプロパンジイル、２−メチルプロペンジイル、１−メチルブタンジイル、１−エチルブタンジイル、２−エチルブタンジイル、１−メチルペンタンジイル、２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル及び類似化合物。２〜８個のC原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルケンジイル及びアルキンジルは、すべての可能な位置に二及び三重結合を有し、そしてすべての可能なメチル又はエチル置換を有する、アルケンジイル基又はアルキンジイル基である。それらの基においては、個々の場合、１又は２つのC原子は、O, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイルにより置換され得、それによりその置換された基は、少なくとも２個のC原子によりYから分離される。
【００３３】
２種の基がオルト位置で存在する場合、それらは隣接する芳香族化合物と共に共通環を形成することができる。N, O又はS原子がオレフィン性又はアセチレン性多重結合に結合されるか、又はいくつかのN, O, S又はハロゲン原子が同じ脂肪族C原子に結合されるか、又はN, O又はS原子がお互いに直接的に結合される化合物は、それらの連鎖が請求項又は複素芳香族化合物に言及される官能基において明確に定義されない場合、除外される。
本発明のベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基の生理学的に適合できる酸性塩は、無機及び有機酸、例えばシュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸により形成され得る。
【００３４】
酸基、特にカルボン酸基の塩形成に関しては、生理学的に適合できる塩、例えばアルカリ水酸化物、特に水酸化ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類の水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、及びアミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンの形成のために知られている無機又は有機塩基がまた適切である。
エステル形成に関しては、すべての下級一価、二価及び三価のアルコール、得にメタノール、エタノール、イソ−プロパノール及びtert−ブタノール、並びにエチレングリコール及びグリセロールが適切である。
【００３５】
下記に示される基がそれぞれ独立して、次の意味を有する一般式Iのベンズイミダゾールが特に好ましい：
R1が、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4, CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及び R4を含んでなる群から、お互い独立して、選択された２個までの基により置換され得る、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インドリル又はベンゾチエニル基であり、ここで基R4及びR4 ’ はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、そしてR1での2個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、お互いに対して結合されていてもよく、
【００３６】
R2は、さらに上記に示されるのと同じ意味を有し、
R3は、水素、F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 及び NHCOR4から成る群から選択された基を意味し、ここでR4及びR6はさらに下記に示されるのと同じ意味を有し、
Aは、さらに上記に示されるのと同じ意味を有し、
【００３７】
Bは、COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 及び CONR5R5 ’から成る群から選択された基を意味し、個々の場合、基AのC原子に結合され、ここで基R5及びR5 ’は、さらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、
Yは、Oを意味し、ここで上記基においては、気R4、R4 ’、R5、R5 ’、R6及びR7は次の意味を有し、
R4及びR4 ’は、さらに上記に示されるのと同じ意味を有し、
【００３８】
R5及びR5 ’は、個々の場合、お互い独立して、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル及びC2-6−アルキニルから成る群から選択された基であり、ここでC原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイル、又は（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイル、及びまた（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての前記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルを含んでなる群から選択された２個までの基により置換され得、そしてすべての前記アリール及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、又は
【００３９】
R5及びR5 ’は、Bのアミド−N原子と一緒に、もう１つのN, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成し、
【００４０】
R6は、フェニル又はヘテロアリールー基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2を含んでなる群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、
R7は、さらの上記に示されるのと同じ意味を有する。
【００４１】
下記に示される基がそれぞれ独立して、次の意味を有する一般式Iのベンズイミダゾールがまた特に好ましい：
R1は、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4, CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及び R4を含んでなる群から、お互い独立して、選択された２個までの基により置換され得る、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インドリル又はベンゾチエニル基であり、ここで基R4及びR4 ’ はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、そして2個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、R1でお互いに対して結合され得、
【００４２】
R2は、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル-C3-7−シクロアルキル）及びC3-6−アルケニルから成る群から選択される基を表し、それにより、前記アルキル及びアルケニル基は、−OH,−OR7,−NH2,−NHR7,−NR7R7 ’,−NHCOR7,−NR7COR7 ’,−NHSO2R7,−NR7SO2R7 ’,−CO2H,−CO2R7,−CONH2,−CONHR7,−CONR7R7 ’, N原子を通して結合される、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンから成る群から選択された飽和複素環式の基、フェニル及び５−及び６−員のヘテロアリール基から成る群から選択された基により置換され得、ここで前記へテロアリール基は、N, S及びOから成る選択された、１又は２個のヘテロ原子を含み、また、前記フェニル基及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br,CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得る、そして/又はアネレート化された（anellated）メタンジイルビスオキシ基又はエタン−1，2−ジイルビスオキシ基をまた担持することができ、ここで前記ピペラジン基は、R7、COR7又はSO2R7によりまた、第２のN原子上で置換され得、R7及びR7 ’は、個々の場合、下記に示される意味に従って、お互い独立して、選択され得、
【００４３】
R3は、水素であり、
Aは、６個までのC原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルカンジイルを意味し、
Bは、個々の場合、基AのC原子に結合される、COOH, COO R5, CONH2, CONHR5及びCONR5R5 ’から成る群から選択された基を表し、ここで前記基R5及びR5 ’は、お互い独立して選択され、そしてさらに上記に示される意味を有し、
Yは、Oを意味し、ここでR4、R4 ’、R5、R5 ’及びR7は下記に示される意味を有し、
R4及びR4 ’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記アルキル基は、OH、OCH3及びSCH3から成る群から選択された基により置換され得、
【００４４】
R5及びR5 ’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての上記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルを含んでなる群から選択された基により置換され得、そしてすべての前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又は前記アネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、又は
【００４５】
R5及びR5 ’は、Bのアミド−N原子と一緒に、N, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成し、
R7及びR7 ’は、お互い独立して、R4又はR6を意味し、そして
【００４６】
R6は、フェニル又はヘテロアリール基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2を含んでなる群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができる。
【００４７】
基Y−Aは、ベンズイミダゾール骨格にO原子を通して結合される、ｎ−ペンタンジルオキシ基（−C5H10-O-）により、好ましい態様で示される。他のものとして、短いか又は長いアルカンジイル基、例えばｎ−ブタンジイルオキシ又はｎ−ヘキサンジイルオキシを有する基がまた使用され得る。R3は好ましくは、水素を表す。
【００４８】
末端基Bは好ましくは、COOH又はCOORを表し、ここでRは特に、C1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、イソ−プロピル又はtert−ブチル、又はアミド基、例えばC1-6−アルキルアミド基（ここでアルキルは特に、イソ−プロピル又はイソ−ブチルであり得る）、ジアルキルアミド（ここでアルキルは特に、メチルであり得る）、又は３−アルコキシ−プロパンジイル−アミノ基（ここでアルコキシは、メチルオキシ、イソ−ブチルオキシ又はイソ−ペンチルオキシ基であり得る）であり得る。
置換基B−A−Y−は好ましくは、ベンズイミダゾール骨格上の５−又は６−位置に存在する。
【００４９】
特に好ましくいベンズイミダゾール誘導体は、表１に示される。
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、小グリア細胞の活性化を阻害する。小グリア細胞は、脳のマクロファージとして本明細書において定義される。従って、本発明はまた、小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへのそれらの誘導体の使用にも関する。この場合、一般式I（式中、Bはまた、水素を表し、そしてYはまた、結合を表すことができる）で表される、そのような誘導体の対応する使用もまた包含される。
【００５０】
式Iの化合物は、小グリア細胞の活性化及びインターロイキン12（IL12）及びインターフェロンγ（INFγ）の生成を阻害する。従って、本発明はまた、小グリア細胞活性化に関連する疾病、及びIL12及びIFNγの過剰生成により誘発される疾病の処理又は予防、及びインターロイキン10（IL−10）の誘導のためへの式Iの化合物、及びその光学的又は幾何学的異性体、又はその互変異体又は生理学的に適合できるその塩の使用にも関する。
【００５１】
小グリア細胞の活性化を阻害し、そして単球/マクロファージにおけるIL12及びTNFαの生成、及びT細胞及びNK細胞におけるINFγ生成を中断し、そしてIL−10生成の誘発を高めるそれらの能力に基づいて、本発明の化合物は、サイトカイン、例えばTNFα、β、IFNγ、IL2及びIL12の増強された生成により誘発される種々の疾病、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性及び感染性疾患、毒素誘発された炎症、薬理学的に誘発された炎症反応、及びまだ不明である起源の病理生理学的に適切な炎症反応の処理のために適切である。
【００５２】
炎症性及び自己免疫疾患の例は次のものである：慢性炎症性腸疾患（炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、天疱瘡、喘息、多発性硬化症、糖尿病、I型インスリン依存性糖尿病、リウマチ様関節炎、狼瘡及び他の膠原病、グレーヴズ病、橋本病、“対宿主性移植片病”及び移植片拒絶。
アレルギー性、感染性及び毒素誘発された及び虚血誘発された疾病の例は次のものである：サルコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、毒性ショック症候群、毒性肝不全、ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、子癇、悪液質、急性ウィルス性感染（例えば、単核細胞症、激症肝炎）、及び後−再灌流器官損傷。
【００５３】
病理生理学的関連性を有する、薬理学的に誘発された炎症の例は、抗T−細胞抗体、例えばOKT3の投与の後の“最初の用量応答”である。
まだ不明である起源の全身性炎症反応の例は、子癇である。
小グリア細胞活性化に関連する神経炎症性疾患の例は、AIDS、痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ダウン症候群、拡散性Lewy Body病、ハンティングトン病、白質脳障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病、アルツハイマー病、発作、側頭葉癲癇及び腫瘍である。従って、本発明はまた、それらの疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のためへの示されるベンズイミダゾール誘導体の使用にも関する。
【００５４】
小グリア細胞関連疾患の処理及び予防における本発明のベンズイミダゾール誘導体の作用は、血栓症及び動脈硬化（ヨーロッパ特許第0531883A1号、WO98/07263A1号、ヨーロッパ特許第0104727A1号、WO97/12613A1号）、膀胱炎（WO97/33873A1号）、及びβ−アミロイドペプチド（アメリカ特許第5,552,426号）及びCa−チャネルの高められた活性化（ヨーロッパ特許第520200A1号）に連結される疾病の処理についてのみ記載されているが、しかし小グリア細胞に対しての効果は知られていないので、驚くべきことである。
【００５５】
例114においては、小グリア細胞活性化の阻害がいかにして測定され得るかが記載される。この場合、小グリア細胞は、種々の刺激、例えばAβ−ペプチド[β−Amyloid, Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)]、プリオンタンパク質、サイトカイン又は細胞フラグメント[Cambs, C. K. など. (1999), J. Neurosci., 19, 928-939; Wood, P. L. (1998) Neuroinflammation: Mechanismas and Management, Humana Press] により活性化され得る。
【００５６】
Aβ−ペプチドによる刺激は、アルツハイマー病の場合、病理生理学的状況に対応する。この試験においては、本発明の物質は、Aβ−ペプチドによる刺激の場合、小グリア細胞活性化の阻害性を示した。本発明の物質による小グリア細胞活性化の阻害は、サイトカイン生成、及びII1β及びTNFαの分泌の強い低下（ELISA及びmRNA発現分析により測定される）、及び反応性酸素/窒素中間生成物の低められた分泌をもたらす。従って、いくつかの炎症因が同じ程度に阻害される。
【００５７】
本発明の物質のインビボ有効性が、ラットのMCAOモデルにおいて示されている。このモデルは、発作の状態を刺激する。本発明の物質は、動物の脳における急性大脳損傷の場合に発生する小グリア細胞活性化を低める。
サイトカイン生成の阻害は、リボ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表される。
本発明の化合物は、リポ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12の生成を阻害する。T−細胞活性化に対するその物質の影響を示すために、INFγ分泌の測定が使用される。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞のINFγ生成を阻害する。
【００５８】
本発明はまた、１又は複数の本発明の一般式Iの化合物及び１又は複数のビークルを含む医薬剤にも関する。本発明の医薬物又は組成物は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び適切な用量での所望する型の投与に対応する、通常使用される医薬及び技術的アジュバントにより、それ自体知られている手段で生成される。好ましい製剤は、経口、腸内又は非経口投与、例えばip.（腹腔内）, i.v.（静脈内）, i.m.（筋肉内）又は経皮投与のために適切である、分散のための形から成る。分散のためのそのような形は、例えばip., i.v., i.m.,又は経皮注射、等のための錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、ピル、カプセル、粉末、クリーム、軟骨、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、注射用液体である。さらに、デポット（depot）形、例えば移植可能製剤、及び坐剤がまた適切である。この場合、それらのタイプに依存して、個々の製剤は、身体に、本発明のベンズイミダゾール誘導体を、徐々に又は短時間ですべて一度に開放する。
【００５９】
経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤及び液体、又は分散のための他の既知経口形が、医薬製剤として使用され得る。この場合、医薬剤は、それらが活性成分を、短時間で開放し、そして身体中に通すか、又はデポット作用を有するような手段で配合され得、その結果、身体への活性成分の持効性、遅延性供給が達成される。少なくとも１つのベンズイミダゾール誘導体の他に、用量単位は、１又は複数の医薬的に適合できるビークル、例えば医薬剤のレオロジーを調節するための物質、界面活性剤、溶解剤、微小カプセル、微小粒子、粒質物、希釈剤、結合剤、例えばスターチ、糖、ソルビトール及びゼラチン、または充填剤、例えば珪酸及びタルク、滑剤、顔料、香料及び他の物質を含むことができる。
【００６０】
その対応する錠剤は、例えば活性成分と、既知のアジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、起爆剤、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、フタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することによって得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
【００６１】
被覆された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、被覆された錠剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタン、又は糖により被覆することによって調製され得る。この場合、被覆された錠剤のシェルはまた、いくつかの層から成ることができ、それにより、錠剤の場合に上記に言及されたアジュバントが使用され得る。
活性成分を含むカプセルは、不活性成分、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合され、そしてゼラチンカプセルに封入される活性成分により生成され得る。
【００６２】
本発明のベンズイミダゾール誘導体はまた、経口投与のために意図され、そして活性ベンズイミダゾール誘導体の他に、成分として、医薬的に適用できる油、及び/又は医薬的に適合できる親油性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる親水性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる水混和性溶媒を含む溶液形で配合され得る。
本発明の活性成分の良好な生物利用性を達成するために、化合物はまた、シクロデキストリン又は誘導体と反応せしめられる。
【００６３】
局部的に適用され得る、クリーム、軟膏、ローション及び液体が使用される場合、それらは、本発明の化合物が適切な量で身体に供給されるよう構成されるべきである。分散のためのそれらの形においては、アジュバント、例えば医薬剤のレオロジーを調節するための物質、保存剤、溶解剤、皮膚を通して本発明のベンズイミダゾール誘導体の透過性を高めるための物質、顔料、香料及び皮膚保護剤、例えばコンディショナー及び保湿剤が含まれる。本発明の化合物と共に、他の活性成分がまた、医薬剤に含まれ得る[Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39 ; J. Pharm. Sci., 52,918 ff. (1963) ; H. v. Czetsch Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. lnd., 2, 72 ff (1961) ; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Wurtt., 1971]。
【００６４】
本発明の物質はまた、溶液、例えば生理食塩水において、注入又は注射用溶液として使用され得る。非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適合できる希釈剤に溶解されるか又は懸濁され得る。希釈剤として、特に油状溶液、例えば、ゴマ油、ヒマシ油及び綿花種子油中、溶液が適切である。溶解性を高めるためには、溶解剤、例えばベンジルベンゾエート又はベンジルアルコールが添加され得る。
注射用製剤を配合するためには、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化されるいずれかの溶液ビークルが使用され得る。それらの液体は時々また、粘度を調節するための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤、及び溶液が等張性に設定される他の添加剤を含む。他の活性成分はまた、ベンズイミダゾール誘導体と共に投与され得る。
【００６５】
経皮システムに本発明の物質を組込み、そして従ってそれらを経皮投与することもまた可能である。このためには、ベンズイミダゾール誘導体は、デポット注射又は移植製剤の形で、皮下的に適用される。そのような製剤は、活性成分の遅延された開放が可能にされるような態様で配合され得る。このためには、既知の技法、例えば膜と共に溶解するか又は作動するデポットが使用され得る。不活性材料として、移植物は、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含むことができる。ベンズイミダゾール誘導体はまた、皮膚投与のために、パッチに組み込まれ得る。
【００６６】
本発明の一般式Iの物質の用量は、出席する医者により決定され、そして投与される物質、投与の方法、処理されるべき疾病、及び疾病の重症度に依存する。毎日の用量は、1000mg以下、好ましくは100mg以下であり、これにより、用量は、１度に投与される単一用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、既知方法に類似して生成される：それらの生成方法は例えば、EPO531883A1号に記載される。出発化合物の生成が記載されない場合、出発化合物は既知であり、そして市販されているか、又はその化合物は記載される方法に類似して合成される。いくつかの前駆体、中間生成物及び生成物の製造が、例により下記に記載される。
【００６７】
本発明の物質の生成においては、次の工程が使用される：
特に、可能な工程として、次の工程が言及され得る：
１．アルキルアミノ（B）と、オルト−脱離基−置換された（好ましくは、ハロゲン−置換された）ニトロベンゼン誘導体との反応により、N−アリール−２−ニトロベンゼン（C）が、反応体を、適切な不活性溶媒、例えばアルキル又はハロ−ベンゼンを伴って又は伴わないで加熱することによって、種々の反応条件下で生成され得る。反応体として使用されるアミンはまた、溶媒として過剰に使用され得る。反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム）を用いないで及びそれを用いて行われる。他のアジュバント、例えば銅塩がまた、使用される。本明細書に示される方法の例は、多くの文献、例えばD. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952), CAS, 53 (2138); R.-A. Alramovitch, Can. J. Chem., 38,2273 (1960) に見出される。
【００６８】
【化２】
Figure 2004530731
【００６９】
X＝脱離基；R＝置換基又はH。
このようにして得られたN−アルキルニトロアニリン誘導体は、種々の手段で、１，２−二置換されたベンズイミダゾール（E）に転換され得る：
【００７０】
【化３】
Figure 2004530731
【００７１】
ニトロ基（C→D又はF→G）は好ましくは、触媒、例えばラネーニッケル又は炭素上パラジウムの添加を伴って、極性溶媒、例えば酢酸、低級アルコール又は酢酸エチルにおいての水素化により、又は化学的還元、例えば塩酸中鉛、SnCl2 [F.D. Bellamy, Tet. Lett., (1984)], 又はFe/酢酸[D.C. Owsily, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)] により還元される。
【００７２】
タイプEのベンズイミダゾールは、酸触媒及び/又は脱水剤を伴って又はそれを伴わないで、酸誘導体、例えばオルトエステル、イミノエステル、酸無水物、アルデヒド又は他の遊離カルボン酸との反応により、タイプDのジアミンから得られる。例として、トリフェニルホスフィン酸化物及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用を伴って、安息香酸及びN−フェニル−O−フェニレンジアミンからの１，２−ジフェニルベンズイミダゾールの生成が示されている[J. B. Hendrickson, M. S. Hussoin, J. Org. Chem. 52, 4137 (1987)]。
【００７３】
タイプCの化合物は、補助塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加を伴って又はそれを伴わないで、適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素又はハロゲン化された炭化水素中、適切な酸誘導体、例えば酸無水物又は酸塩化物の使用により、当業界において知られている方法に従って、アミドFに転換される。タイプGの化合物のタイプEの化合物への環の閉環は、任意には、溶解剤、例えば低級アルコール、好ましくはメタノールの添加を伴っての塩酸の使用により、又は任意には、不活性溶媒、例えば芳香族又はハロゲン化された炭化水素の添加を伴って、0℃〜150℃、好ましくは10℃〜120℃の温度で、脱水手段、例えばポリリン酸、塩化ホスホロキシ又は同様のものの使用により、当業界において知られている方法に従って行われる。芳香族アルデヒドを用いる場合、ニトロベンゼンが、形成される一次ベンズイミダゾリンの現場酸化を行うことができる溶媒である。置換基Rは、合成進行の間に使用される、試薬及び反応条件と適合すべきであることは、当業者に明らかである。置換基は任意には、後で変性され得る。
【００７４】
２．第２アプローチは、例えばRothなど., J. Med. Chem., 40, 4199-4207 (1997) に従っての予備−加工されたベンズイミダゾールの直接的なN−アルキル化を使用する。このためには、１H−ベンズイミダゾールが、まず、塩基、例えば水素化ナトリウムによる脱陽子化され、そして次に、求電子性成分、例えばアルキルハロゲン化物と反応せしめられる。
【００７５】
構造要素B−A−Y（式I）が、それぞれのベンズイミダゾール合成の間の反応条件との不適合性のために、ベンズイミダゾール合成の完結の後でのみ合成の他の理由のために、保護された又は保護されていない形で確立される場合、B−A−Y構造要素（式I）を確立するための種々の方法が、ベンズイミダゾールのベンゼン環に包含される置換基R3に依存して、可能であり、それにより、当業者に明らかである、アリール置換基及び他の基R3と共に使用される方法の適合性が考慮されるべきである。
【００７６】
B−A−Y構造要素を確立するためのいくつかの可能性が下記に示される：
酸素は、出発材料から、ベンズイミダゾール合成における置換基として、遊離形で（たとえば、式（A）におけるR＝OH）、又は他の保護された形で、例えばアルきるエーテルとして[例えば、B. D. Jerchel, H. Fischer, M, Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) を参照のこと]、エントレインされ得る。溶解剤、例えばハロゲン化された炭化水素の任意の助けを伴っての濃臭酸による、又は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、三臭化硼素によるアルキルエーテル分解により、ヒドロキシル基が開放され得る。
【００７７】
ヒドロキシ官能基は、エーテルを形成するために、任意には、１つの末端基B（式I）、又はその前駆体を含むアルキル−、アリル−及びベンジルハロゲン化物と、既知の方法に従って反応せしめられ、それにより、反応は、好ましくは極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は低級ケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン中、アルキル化剤により、塩基、例えばアルカリ及びアルカリ土類水素化物、好ましくは水素化ナトリウムの添加を伴って、又はアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウム又はセシウムの添加を伴って、0℃〜120℃の範囲の温度で行われる。
【００７８】
さらに、反応は、相トランスファー触媒作用を伴って２相システムで行われ得、それにより、反応体は、適切な不活性有機溶媒、例えばハロアルカン、好ましくはジクロロメタンに溶解される。他の相は、固体アルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウム、又は問題の水酸化物の濃水溶液である。相トランスファー触媒として、例えば第四アンモニウム塩が使用される。相トランスファー触媒使用下での反応は好ましくは、室温で行われる。例えば、式A（R＝OH）の化合物は、ジメチルホルムアミドに溶解され、そして0℃〜50℃の温度で、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルと、炭酸セシウムの添加を伴って反応せしめられ、式Iの化合物が形成される。酸又はアルカリ加水分解によるエステルの分解は、当業者に知られている方法、例えばアルコール又はアルコールの水溶液中、塩基性触媒、例えばアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩又は水酸化物により行われ得る。
【００７９】
アルコールとして、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、等、好ましくはメタノールが考慮される。エタノール、例えばテトラヒドロフランの水溶液がまた使用される。アルカリ炭酸塩及びアルカ水酸化物として、ナトリウム及びカリウム塩が言及され得る。リチウム及びナトリウム塩が好ましい。アルカリ土類炭酸塩及び水酸化物として、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが適切である。反応は一般的に、−10℃〜70℃、好ましくは25℃で行われる。しかしながら、エステル分解はまた、任意には、溶解剤、例えば低級アルコール、好ましくはメタノールの助けを伴って、酸性条件、例えば水性塩酸下で行われ得る。
【００８０】
カルボン酸基の代わりに、アルキル化試薬はまた、リン酸基又はスルホン酸基を、保護された形で担持し、これから、その対応するスルホン酸又はリン酸が開放され得る。さらに、ハロゲン原子の他にアルキル化試薬は、もう１つの官能基として、テトラゾールを、保護された形、例えばトリチル化された形で担持し、これから、アルキル化の後、テトラゾールが開放される。アルキル化試薬に存在するか又は後で生成されるニトリルから、テトラゾールかまた、後で生成され得る。
【００８１】
このためには、アルキル化生成物が、適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素において、アジド、例えばアジ化トリブチル錫又はアジ化ナトリウムと、加熱により反応せしめられる。また、ニトリルは加水分解により、カルボン酸官能機に転換され得る。アルキル化試薬はまた、官能基、例えばヒドロキシル官能基を、遊離又は保護された形で含むことができ、これは、脱離基、例えばトシレート、メシレート、ブロミド又はヨージドへの転換の後、例えばリン酸成分、シアニド、アミン、アルキル、アリール又はヘテロアリール成分により置換され得る。また、アルキル化試薬は、官能基、例えばハロゲン又は任意に保護されたアミノ又はメルカプト基を含むことができる。
【００８２】
B−A−Yフラグメント（式I）の確立はまた、例えば下記に言及される方法の１つにより行われ得る。
遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ニッケル類似体、又は他の遷移金属複合体と共に、固体形での又は水溶液としての補助塩基、例えばアルカリ炭酸塩又はアルカリ炭化水素塩を伴って、又はそれらを伴わないで、又は第三アミンの助けにより、置換基（Y＝Br, I）、又は下記構造式（H）：
【００８３】
【化４】
Figure 2004530731
【００８４】
で表されるベンズイミダゾール及びヒドロキシル基に基づいて、それらのペルフルオロアルカンスルホン酸エステル（Y＝OSO2CnF2n+1）を通して得られる錫オルガニルが、適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド下で、0℃〜120℃の範囲の温度で、アルケン、アルキン、アリル、ベンジル又は他の置換基により置換され得；このためには、例えばF. J. Mcquillin など., “Transition Metal Organometallics for Organic Synthesis”, Cambridge University Press 1991, Adv. Chem. Ser., 1974., 1974, 252 (132) 又は、Tet. Lett., 1986, 1171 (27) を参照のこと。
【００８５】
所望する置換に依存して、置換基R3は、出発材料から合成成分において得られるか、又は必要により、問題の合成進行の適切な部位で確立されるか、又はエントレインされる適切な前駆体から生成される。次に、エントレインされるニトロ基は、上記ですでに記載された方法に従って、その対応するアミンに還元され、そしてカルボキシアミノ基に転換され得る。
【００８６】
スルホニルアミノ基は、標準の方法に従って、アミノ化合物から入手できる。従って、例えば、アミン又はその塩酸塩は、適切な不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエン又はハロアルカン、例えばジクロロメタンにおいて、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの助けるより、0℃〜120℃で、スルホン酸ハロゲン化物と反応せしめられる。ニトリルは、例えばグリニャール試薬又はリチウムオルガニルにより、ケトンに転換されるか又は酸又はアミドに加水分解され得る。ここで使用される反応条件が分子に見出される残る基と適合すべきであることは、当業者に明白である。
【００８７】
式Iの遊離酸誘導体は、当業界において知られている種々の方法に従って、式Iのアミド誘導体又はエステル誘導体に転換され得る。式Iのカルボン酸エステル誘導体は、当業界において知られている種々の方法に従って、式Iのアルコール誘導体に還元され、これは、当業界において知られている種々の方法に従って、式Iのアシル化されたアルコール誘導体に反応せしめられ、又はウレタン又はチオウレタン誘導体を生成することができる。
【００８８】
第Iの遊離酸誘導体はまた、適切な量のその対応する無機塩基による中和により塩に転換され得る。例えば、その対応する酸が、理論量の塩基を含む水に溶解される場合、その固体塩は、水が蒸発された後、又は水混和性溶媒、例えばアルコール又はアセトンが添加された後、得られる。
アミン塩は、通常の手段で生成され得る。このためには、その対応する酸が、適切な溶媒、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はベンゼンに溶解され、そして１〜５当量のそれぞれのアミンがこの溶液に添加される。この場合、塩は通常、固体形で蓄積するか、又は溶媒が通常の手段で蒸発された後、単離される。
【００８９】
α−、β−又はγ−シクロデキストリンを含む包接体は、WOA87/05294号における説明に類似して得られる。β−シクロデキストリンが好ましくは、使用される。リポソームは、Pharmazie in unserer Zeit [Pharmaceuties in Our Time], 11, 98 (1982) に記載される方法に従って生成される。
特に好ましい化合物は、第１表に見出され得る：
【００９０】
【表１】
Figure 2004530731
表１
【００９１】
【表２】
Figure 2004530731
【００９２】
【表３】
Figure 2004530731
【００９３】
【表４】
Figure 2004530731
【００９４】
【表５】
Figure 2004530731
【００９５】
【表６】
Figure 2004530731
【００９６】
【表７】
Figure 2004530731
【００９７】
いくつかの前駆体、中間体生成物及び生成物の生成が、例により下記に記載される。出発化合物の生成が記載されていない場合、出発化合物は知られており、そして市販されているか、又はその化合物は、記載される方法に類似して合成される。
【００９８】
一般操作教示１：
弗素/ニトロ−芳香族化合物に対する求核性芳香族置換：
20mモルの３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール誘導体から成る混合物を、溶媒なしで、80mモルの第一アミンと共に70℃に４時間、加熱する。冷却の後、それを、酢酸エチル/水混合物上に注ぐ。それを、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で回転蒸発器により除去する。得られる粗生成物を、さらに精製しないで、次の反応に使用する。
【００９９】
一般操作教示２：
アルキルハロゲン化物によるヒドロキシベンズイミダゾール誘導体及びフェノール誘導体のアルキル化：
N, N−ジメチルホルムアミド12ml中、1.85mモルのヒドロキシベンズイミダゾール誘導体の溶液を、1.85mモルの炭酸セシウム及び2.24mモルのアルキル臭化物又はアルキルヨウ化物と共に混合する。アルキル臭化物が使用される場合、任意には、1.85mモルのヨウ化ナトリウムを添加する。
【０１００】
それを12〜96時間、撹拌し、次に水上に注ぎ、酢酸エチルにより採取し、有機相を水により４度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。この水性作業に代わるものとして、反応混合物をジクロロメタンと共に混合し、濾過による沈殿塩から分離し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮する。前記作業方法とは無関係に、残留物を、結晶化、又はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０１】
一般操作教示３：
ニトロ基の還元、オレフィン性二重結合の水素化及びベンジルエーテルの水添分解：
還元されるべき化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール、もしくはそれらの混合物に溶解し、そしてそれを、通常の圧力で、炭素上10％パラジウム上で、２〜５％（ニトロ化合物に対して）に水素化する。水素吸収が終結した後、それを吸引し、残留物を酢酸エチル又はメタノールもしくはエタノールにより洗浄し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、さらに精製しないで一般的に反応せしめる。
【０１０２】
一般操作教示４：
アルデヒドによるベンズイミダゾールへの環化：
1mモルの１，２−ジアミノベンゼン誘導体を、ニトロベンゼン3mlに溶解する。1mモルのアリール−又はヘテロアリールアルデヒドを、これに添加する。それを150℃に２〜６時間、加熱し、そして冷却する。残留物を、さらなる作業を伴なわないで、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより直接的に精製する。
【０１０３】
一般操作教示５：
カルボン酸アルキルエステルの鹸化：
0.77mモルのカルボン酸アルキルエステルを、メタノール5ml及びテトラヒドロフラン5mlに溶解し、そしてそれを0.5Nの水酸化リチウム又はナトリウム水溶液5mlと共に混合する。２〜12時間の撹拌の後、それを、真空下での蒸発により濃縮し、水性塩酸の添加により中和し、そして酢酸エチルにより抽出する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残留物を、必要なら、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０４】
一般操作教示６：
ベンズイミダゾールの塩基触媒されたN−置換：
5mモルのN−未置換のベンズイミダゾール誘導体を、ジメチルアセトアミド20mlに溶解する。25mモルの水酸化ナトリウム及び20mモルの電子フリーのアリール又はヘテロアリールハロゲン化物を添加し、そして湿気を有さない環境下で、室温で４〜72時間、攪拌し、次にシリカゲルを添加し、それを真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残存する粉末を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。レジオ異性N−アリール化生成物を、必要なら、HPLCを用いて分離する。
【０１０５】
一般操作教示７：
ルュイス酸により触媒されたエステルからのアミド形成：
0.11mlの2Nのトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中、2N）を、2mlのトルエン中、0.22mモルの第一又は第二アミンの溶液に、室温で滴下する。それを15分以上、攪拌し、そして次に、2mlのトルエン中、0.2mモルのその対応するエステルの溶液を滴下する。それを、95℃に、３〜８時間（転換に依存して）、加熱する。粗生成物を、さらに操作しないで、珪藻土上に直接的に摂取し、そしてクロマトグラフィーにより分離する。
【０１０６】
一般操作教示８：
アルデヒドの還元性アミノ化：
0.35mモルのナトリウムトリアセトキシ硼水素化物を、室温で、5mlのテトラヒドロフラン中、0.23mモルのアルデヒド及び0.26mモルの第一又は第二アミンの溶液に添加する。それを、室温で８時間以上、攪拌する。粗生成物を、さらに操作しないで珪藻土上に直接的に採取し、そしてクロマトグラフィーにより分離する。
【０１０７】
一般的操作教示９：
アミンのアシル化：
0.15mモルの酸塩化物又は無水物を、3mlのジクロロメタン中、0.14mモルの第一又は第二アミン及び0.42mモルのトリエチルアミンの溶液に、0℃で添加する。それを、室温で30分以上攪拌する。粗生成物を、さらに操作しないで珪藻土上に直接的に採取し、そしてクロマトグラフィーにより分離する。
【０１０８】
一般操作教示10：
オルトエステルによるベンズイミダゾールへの還元：
10mモルの１，２−ジアミノベンゼン誘導体を、エタノール25mlに溶解する。0.8Mのエーテル性HCl溶液47mlを滴下し、それを30分間、撹拌し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物をメタノール230mlに採取し、そしてトリメチルオルトベンゾエート6ml又はその対応する量のもう１つのオルトエステルと共に混合する。それを２〜８時間、環流し、冷却の後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルにより３度抽出し、組合された抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残留物を、結晶化又はシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例】
【０１０９】
選択された化合物についての詳細な態様：
サンプル化合物１：１−ベンジル−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
ａ）50gの３，４−ジニトロクロロベンゼンを、250ｍｌのエタノールに溶解する。82mlのベンジルアミンを前記溶液中に攪拌し、24時間、放置し、結晶性生成物を吸引し、2Nの水性塩酸により3度、洗浄し、そして真空下で乾燥する。N−ベンジル−５−クロロ−２−ニトロアニリンを、オレンジ色の固形物として得る。
【０１１０】
ｂ）11gのナトリウムを、850mlのメタノールに溶解し、49gのN−ベンジル−５−クロロ−ニトロアニリンを添加し、そして72時間、還流した。冷却の後、それを吸引し、そして結晶を冷メタノールにより洗浄する。N−ベンジル−５−メトキシ−２−ニトロアニリンを、オレンジ色の固形物として得る。
ｃ）N−ベンジル−５−メトキシ−２−ニトロアニリンを、一般操作教示３に従って水素化する。この場合、N2−ベンジル−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを、黒色の油状物として得る。
【０１１１】
ｄ）N2−ベンジル−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを、一般操作教示10に従ってトリメチルオルトベンゼンと反応せしめ、ベンズイミダゾールを得る。１−ベンジル−６−メトキシ−２−フェニルベンズイミダゾールを、固形物として得る。
ｅ）170mgの１−ベンジル−６−メトキシ−２−フェニルベンズイミダゾールを、5.5mlの43重量％の臭酸において140℃に１時間、加熱する。冷却の後、それを吸引し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液により採取し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。１−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−フェニルベンズイミダゾールを固形物として得る。
【０１１２】
ｆ）１−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−フェニルベンズイミダゾールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステルによりアルキル化する。１−ベンジル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニルーベンズイミダゾールを、樹脂状物として得る。
1H-NMR (CDCl3) : δ = 1, 43-1,55 ppm m (2H) ; 1,63-1, 85 m (4H) ; 2, 36 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 92 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,41 s (2H) ; 6,63 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,12 dd (J = 8, 2 Hz, 2H) ; 7,30-7, 48 m (6H) ; 7,62-7, 69 m (2H) ; 7, 75d (J=8Hz, 1H)。
【０１１３】
サンプル化合物２：１−ベンジル−２−フェニル−６− [ （５−（イソ−プロピルオキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −ベンズイミダゾール
１−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−フェニルベンズイミダゾールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモ−ヘキサン酸イソプロピルエステルによりアルキル化する。１−ベンジル−２−フェニル−６−[（５−（イソ−プロピルオキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾールを、樹脂状物として得る。
【０１１４】
1H-NMR (CDC13) :δ = 1,22 ppm d (J = 8 Hz, 6H) ; 1,42-1, 55 ppm m (2H) ; 1,621,84 m (4H) ; 2, 30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3, 93 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,01 sp (J = 8 Hz, 1H) ; 5, 43 s (2H) ; 6, 66 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6, 94 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7, 10 dd (J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,32-7, 48 m (6H) ; 7,62-7, 70 m (2H) ; 7,75 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１１５】
サンプル化合物３：１−ベンジル−６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
１−ベンジル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示５に従って、鹸化する。１−ベンジル−６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。融点：94−98℃。
【０１１６】
サンプル化合物７：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾール
ａ）３−フルオロ−４−ニトロフェノールを、一般操作教示１に従って、３−メトキシプロピルアミンと反応せしめる。３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−ニトロフェノールを、赤みがかった油状物として得、これをさらに、粗形で加工する。
ｂ）３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−ニトロフェノールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステルによりアルキル化する。６−[３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−ニトロフェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黄色の油状物として得る。
【０１１７】
ｃ）６−[３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−ニトロフェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って水素化する。この場合、６−[３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黒色油状物として得る。
ｄ）６−[３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示10に従って、トリメチルオルトベンゾエートと反応せしめ、ベンズイミダゾールを形成する。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。融点：68−70℃。
【０１１８】
サンプル化合物９：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾール
６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示５に従って、鹸化する。６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。融点：128−130℃。
【０１１９】
サンプル化合物 12：１−シクロヘキシル−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
ａ）３−フルオロ−４−ニトロフェノールを、一般操作教示１に従って、シクロヘキシルアミンと反応せしめる。３−（シクロヘキシルアミノ）−４−ニトロフェノールを、固形物として得る。
ｂ）３−（シクロヘキシルアミノ）−４−ニトロフェノールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステルによりアルキル化する。６−[３−（シクロヘキシルアミノ）−４−ニトロフェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黄色の油状物として得る。
【０１２０】
ｃ）６−[３−（シクロヘキシルアミノ）−４−ニトロフェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って水素化する。この場合、６−[３−（シクロヘキシルアミノ）−４−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黒色油状物として得る。
ｄ）６−[３−（シクロヘキシルアミノ）−４−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示10に従って、トリメチルオルトベンゾエートと反応せしめ、ベンズイミダゾールを形成する。１−シクロヘキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。融点：88℃。
【０１２１】
サンプル化合物 13：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−シクロヘキシル−２−フェニル−ベンズイミダゾール
１−シクロへキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示５に従って鹸化する。６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−シクロヘキシル−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。融点：185−188℃。
【０１２２】
サンプル化合物 15：１−アリル−５− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
ａ）３，４−ジニトロフェノールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモ−ヘキサン酸−メチルエステルによりアルキル化する。６−[３，４−ジニトロ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黄色の油状物として得る。
ｂ）６−[３，４−ジニトロ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って水素化する。この場合、６−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）ヘキサン酸メチルエステルを、黒色油状物として得る。
【０１２３】
ｃ）６−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示10に従って、トリメチルオルトベンゾエートと反応せしめ、ベンズイミダゾールを形成する。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１H−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。
ｄ）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１H−ベンズイミダゾールを、一般操作教示６に従って、アリルブロミドと反応せしめる。HPLP分離の後、１−アリル−５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、白色固形物として得る。MS（E1）：378（分子イオンピーク）。
【０１２４】
サンプル化合物 16：１−アリル−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
これは、サンプル化合物15に類似して生成される。MS（EI）：378（分子イオンピーク）。
【０１２５】
サンプル化合物 24：１−シクロヘキシル−６− [ （５− ( （３−メチル−ブチル）−アミノカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
１−シクロへキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示７に従って、イソアミルアミンと反応せしめる。１−シクロヘキシル−６−[（５−(（３−メチル−ブチル）−アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,90 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,24-1, 45 m (5H) ; 1,50-2, 02 m (12H) ; 2, 20 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,20-2, 38 m (2H) ; 3,28 dt (J = 7,5, 8 Hz, 2H) ; 4, 03 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,25-4, 40 m (1 H) ; 5,38-5, 49 m (1 H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,48-7, 55 m (3H) ; 7,59-7, 67 m (2H) ; 7,68 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１２６】
サンプル化合物 25：１−シクロヘキシル−２−フェニル−６− [ （５− ( イソ−プロピルアミノカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −ベンズイミダゾール
１−シクロへキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示７に従って、イソプロピルアミンと反応せしめる。１−シクロヘキシル−２−フェニル−６−[（５−(イソ−プロピルアミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。
【０１２７】
1H-NMR (CDCl3) s) : δ = 1,12 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,24-1, 43 m (4H) ; 1, 52-2,00 m (10H) ; 2, 20 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2, 20-2, 40 m (2H) ; 4, 04 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,10 sp (J = 7,5 Hz, 1 H) ; 4,25-4, 40 m (1 H) ; 5,25-5, 40 m (1 H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,11 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,48-7, 57 m (3H) ; 7,59-7, 65 m (2H) ; 7,69 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１２８】
サンプル化合物 26：１−シクロヘキシル−６− [ （５− ( （３−メトキシ−プロピル）アミ ノカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
１−シクロへキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示７に従って、３−メトキシプロピルアミンと反応せしめる。１−シクロヘキシル−６−[（５−(（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,25-1, 40 ppm m (4H) ; 1,52-2, 00 m (12H) ; 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,25-2, 40 m (2H) ; 3,35 s (3H) ; 3,40 dt (J = 8,8 Hz, 2H) ; 3, 49 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4, 02 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,24-4, 40 m (1H) ; 5,98-6, 10 m (1H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,10 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,47-7, 56 m (3H) ; 7,58-7, 65 m (2H) ; 7,70 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１２９】
サンプル化合物 27：１−シクロヘキシル−６− [ （５− ( （ N ， N −ジメチルアミノ）カルボニル ) ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
１−シクロへキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、一般操作教示７に従って、ジメチルアミン塩酸塩と反応せしめる。１−シクロヘキシル−６−[（５−(（N，N−ジメチルアミノ）カルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾールを、固形物として得る。
1H-NMR (CDC13) : 5 = 1,22-1, 43 ppm m (4H) ; 1, 54-2, 00 m (10H) ; 2,22-2, 45 m (2H) ; 2, 38 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,95 s (3H) ; 3,03 s (3H) ; 4, 05 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,25-4, 40 m (1H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,45-7, 56 m (3H) ; 7,57-7, 64 m (2H) ; 7,68 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１３０】
サンプル化合物 28：１−シクロヘキシルメチル−６− [ （５− ( メトキシカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
これは、一般操作教示６に従って、６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１H−ベンズイミダゾールとシクロへキシルブロミドとを反応せしめることによって得られる。MS (EI): 434（分子イオンピーク）。
【０１３１】
サンプル化合物 29：１−シクロヘキシルメチル−５− [ （５− ( メトキシカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −２−フェニル−ベンズイミダゾール
これは、一般操作教示６に従って、６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１H−ベンズイミダゾールとシクロへキシルブロミドとを反応せしめることによって得られる。MS (EI): 434（分子イオンピーク）。
【０１３２】
サンプル化合物 41：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾール
６−[３−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−アミノ−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示４に従って、３−ピリジン−カルバルデヒドと反応せしめ、ベンズイミダゾールを形成する。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾールを、黄色固形物として得る。MS（E1）：411（分子イオンピーク）。
次のサンプル化合物34, 39, 42, 43, 44, 45及び47を、例41に類似して、その対応するカルバルデヒドにより得る。
【０１３３】
サンプル化合物 34：２−（４−シアノ−フェニル）−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシプロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：435（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 39：２−（４−ｔｅ rt −ブチル−フェニル）−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：466（分子イオンピーク）。
【０１３４】
サンプル化合物 42：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−４−イル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：411（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 43：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−２−イル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：416（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 44：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−３−イル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：416（分子イオンピーク）。
【０１３５】
サンプル化合物 45：２−（インドール−３−イル）−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：449（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 47：２−（フル−３−イル）−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：440（分子イオンピーク）。
【０１３６】
サンプル化合物 60：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾール
６−[５−（メトキシカルボニル）ペンチル]オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾールを、一般操作教示５に従って鹸化する。６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾールを、黄色固形物として得る。MS（E1）：397（分子イオンピーク）。
次のサンプル化合物53, 58, 61, 62, 63, 64及び65を、例60に類似して、その反応するメチルエステルから得る。
【０１３７】
サンプル化合物 53：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −２−（４−シアノ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：421（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 58：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：452（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 61：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−４−イル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：397（分子イオンピーク）。
【０１３８】
サンプル化合物 62：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−２−イル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：402（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 63：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−３−イル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：402（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 64：２−（インドール−３−イル）−６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：435（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 65：６− [ （５−カルボキシ−ペンチル）オキシ ] −２−（フル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール
MS（E1）：386（分子イオンピーク）。
【０１３９】
サンプル化合物 79：２−（４−シアノ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６− [ （５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −ベンズイミダゾール
２−（４−シアノ−フェニル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシプロピル）−ベンズイミダゾールを、一般操作教示７に従って、３−メトキシプロピルアミンと反応せしめる。２−（４−シアノ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾールを、黄色固形物として得る。MS（EI）：492（分子イオンピーク）。
【０１４０】
サンプル化合物 84：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６− [ （５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル ) ペンチル）オキシ ] −ベンズイミダゾール
２−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾールを、一般操作教示７に従って、３−メトキシプロピルアミンと反応せしめる。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾールを、黄色固形物として得る。MS（EI）：523（分子イオンピーク）。
【０１４１】
サンプル化合物 87：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−モルホリン−４−イル−プロピル ] −ベンズイミダゾール
ａ）３−フルオロ−４−ニトロフェノールを、一般操作教示１に従って、３,３−ジエトキシプロピルアミンと反応せしめる。３−（３,３−ジエトキシプロピル）−４−ニトロフェノールを、赤色油状物として得、これをさらに、粗形で加工する。
ｂ）３−（３,３−ジエトキシプロピル）−４−ニトロフェノールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステルによりアルキル化する。６−[３−（３,３−ジエトキシプロピル）−４−ニトロ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黄色の油状物として得る。
【０１４２】
ｃ）６−[３−（３,３−ジエトキシプロピル）−４−ニトロ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って水素化する。この場合、６−[３−（３,３−ジエトキシプロピル）−４−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、黒色油状物として得る。
ｄ）６−[３−（３,３−ジエトキシプロピル）−４−アミノ−フェノキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示４に従って、４−メトキシベンズアルデヒドと反応せしめ、ベンズイミダゾールを形成する。１−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミサゾールを、褐色油状物として得る。
【０１４３】
ｅ）１−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミサゾール（13mモル）を、600mlのアセトンに溶解する。33mlの6Nの塩酸を、室温で滴下する。それを１時間、攪拌し、炭酸水素ナトリウムにより中和し、そしてアセトンを真空下で除去する。残留物を、酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを濾過し、次に、蒸発により濃出し、そして６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−オキソ−プロピル）−ベンズイミダゾールを得る。
【０１４４】
ｆ）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−オキソ−プロピル）−ベンズイミダゾールを、一般操作教示８に従って、モルホリンと反応せしめる。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−モルホリン−４−イル−プロピル]−ベンズイミダゾールを、黄色油状物として得る。MS（EI）：495（分子イオンピーク）。
【０１４５】
サンプル化合物 96：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロピル ] −ベンズイミダゾール
６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−オキソ−プロピル）−ベンズイミダゾールを、一般操作教示８に従って、N−フェニル−ピペラジンと反応せしめる。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロピル]−ベンズイミダゾールを、黄色油状物として得る。MS（EI）：570（分子イオンピーク）。
次のサンプル化合物91, 95, 98及び102を、例96に類似して、その反応するアミンにより生成した。
【０１４６】
サンプル化合物 91：１−（３−（ N,N −ジエチルアミノ）プロピル）−６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール
MS（EI）：481（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 95：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（４−ピリド−２−イル−ピペラジン−１−イル）プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：571（分子イオンピーク）。
【０１４７】
サンプル化合物 98：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（４−ピリミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：572（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 102：１− [ ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル ) プロピル ] −６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール
MS（EI）：538（分子イオンピーク）。
【０１４８】
サンプル化合物 104：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（メチルカルボニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
ａ）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシフェニル）−１−（３−オキソ−プロピル）−ベンズイミダゾールを、一般操作教示８に従って、水性メチルアミンと反応せしめる。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−アミノ）プロピル]−ベンズイミダゾールを、黄色油状物として得る。
【０１４９】
ｂ）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−アミノ）プロピル]−ベンズイミダゾールを、一般操作教示９に従って、無水酢酸と反応せしめる。６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（メチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾールを、黄色油状物として得る。MS（EI）：481（分子イオンピーク）。
次の例105, 106, 107, 108, 110及び112を、例22に類似して、その対応するアミンにより生成した。
【０１５０】
サンプル化合物 105：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（トリフルオロメチルカルボニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：535（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 106：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（メチルスルホニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：517（分子イオンピーク）。
【０１５１】
サンプル化合物 107：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（（２−メチルチオエチル）カルボニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：541（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 108：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（トリメチルメチルカルボニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：523（分子イオンピーク）。
【０１５２】
サンプル化合物 110：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（フル−２−イル−カルボニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：533（分子イオンピーク）。
サンプル化合物 112：６− [ （５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ ] −２−（４−メトキシ−フェニル）−１− [ ３−（ N −メチル− N −（メトキシメチルカルボニル ) アミノ ) プロピル ] −ベンズイミダゾール
MS（EI）：511（分子イオンピーク）。
【０１５３】
例 114 ：生物学的試験
小グリア細胞活性化の阻害：
Aβ−活性化された小グリア細胞のインビトロ生成のために、一次ラット小グリア細胞を、合成Aβペプチドと共にインキュベートする。
Aβ寄託物を刺激するために、合成Aβペプチドを、96−ウェル組織培養プレート上で乾燥せしめる。2mg/mlのペプチド原液溶液を、水中、１：50で希釈する。96−ウェルプレートを被覆するために、ウェル当たり30μlのこの希釈ペプチド溶液を使用し、そして室温で一晩、乾燥せしめる。
【０１５４】
一次ラット小グリア細胞を、P3ラット脳から得られた混合された小グリア細胞培養物から収穫する。混合された小グリア細胞培養物の生成に関しては、前記脳を、生後、３日目のラットから除去し、そして髄膜をそれらから除去する。細胞の単離を、トリプシン処理（0.25％のトリプシン溶液、15分、37℃）により達成する。消化されていない組織フラグメントを、40μmのナイロンメッシュの助けにより分離した後、その単離された細胞を遠心分離する（800rpm/10分）。
【０１５５】
細胞ペレットを、培養培地に再懸濁し、そして100mlの組織培養フラスコ中に移す（１つの脳/組織培養フラスコ）。細胞を、ペニシリン（50U/ml）、ストレプトマイシン（40μg/ml）及び10％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）により補充されたダルベッコ変性イーグル培地（DMEM、グルタミンを含む）において、37℃及び5％CO2下で、５〜７日間にわたって培養する。このインキュベーションの間、主に星状細胞から成る付着細胞フィルムを形成する。小グリア細胞は、後に、非付着又はわずかに付着性の細胞として増殖し、そして振盪インキュベーション（420rpm, 1時間）を通して収穫する。
【０１５６】
Aβペプチドにより小グリア細胞を活性化するために、2.5×104個の小グリア細胞/ウェルを、Aβ−被覆された組織培養プレート上で増殖し、そしてペニシリン（50U/ml）、ストレプトマイシン（40μg/ml）及び10％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）により補充されたDMEM（グルタミンを有する）において、37℃及び５％CO2下で７日間にわたってインキュベートする。５日目、本発明の化合物を、種々の濃度（0.1, 0.3, 1.3及び10μM）で添加する。
【０１５７】
小グリア細胞反応性を定量化するために、代謝活性を、MTS（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（スルホフェニル）−２H−テトラゾリウム)(Owen's試薬、Baltrop, J. A. など., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 611 (1991))の還元を通して培養の７日目に測定する。阻害％は、DMSOによってのみに処理される対照に関する。本発明の化合物は、小グリル細胞活性化を阻害する。
上記試験工程に従っての小グリア細胞活性化の阻害の例は、次の通りである：
【０１５８】
【表８】
Figure 2004530731

Claims (15)

  1. 下記一般式I：
    Figure 2004530731
    [式中、R1は、アリール基、N, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を有する、５−又は６−員のヘテロアリール基、あるいはベンゾチエニル基又はインドリル基を表し、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、
    F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4, X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4S02R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して選択された３個までの基により置換されていてもよく、ここでXは結合、CH2, (CH2)2又はCH(CH3) であり、
    そして基R4及びR4'はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、ここでR1での２つの置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらが連結してメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような態様で、お互いに対して結合されていてもよく、
    R2は、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル-C3-7−シクロアルキル）及びC3-6−アルケニルから成る群から選択される基を表し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びアルケニル基、及び/又は複素環式基は、C0-2−アルカンジイル−OH, C0-2−アルカンジイル−OR7, C0-2−アルカンジイル−NH2, C0-2−アルカンジイル−NHR7, C0-2−アルカンジイル−NR7R7 ’, C0-2−アルカンジイル−NHCOR7, C0-2−アルカンジイル−NR7COR7 ’, (C0-2−アルカンジイル−NHSO2R7, C0-2−アルカンジイル−NR7SO2R7 ’, C0-2−アルカンジイル−CO2H, C0-2−アルカンジイル−CO2R7, C0-2−アルカンジイル−CONH2, C0-2−アルカンジイル−CONHR7, C0-2−アルカンジイル−CONR7R7 ’、フェニル、あるいは５−又は６−員のヘテロアリール基から成る群から選択された、２個までの基により置換されていてもよく、ここで前記へテロアリール基は、N, S及びOから成る選択された、１又は２個のヘテロ原子を含み、そしてR7及びR7 ’は個々の場合、お互い独立して、R4又はR6を表し、ここでR4及びR6は下記に示される意味を有し、ここでまた、
    前記フェニル基及び/又はヘテロアリール基は、F, Cl, Br,CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されていてもよく、そして/又はアネレート化された（anellated）メタンジイルビスオキシ基又はエタン−1，2−ジイルビスオキシ基をまた担持することができ、さらにH原子は、複素環式基の第１のN原子への結合が形成されるように、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンから成る群から選択される複素環式基により置換されていてもよく、ここで前記ピペラジン基は、R7、COR7又はSO2R7によりまた、第２のN原子上で置換されていてもよく、R7及びR7 ’は、個々の場合、お互い独立して、R4又はR6を表し、そしてR4及びR6は、下記に示される意味を有し、
    R3は、水素、F, CI, Br,OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4,CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4 R4', CONHOH,CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, S02NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', N02, NH2, NHR4, NR4R4', NHS02R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6,NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して選択され得た１又は２個の置換基を表し、ここでR4, R4 ’及びR6は、さらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、
    Aは、C1-10−アルカンジイル、C2-10−アルケンジイル、C2-10−アルキンジイル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルカンジイル−C0-3−アルカンジイル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記シクロアルキル環が５−員である場合、そのシクロアルキル環における１面の環員は環―N又は環−Oであるか、又はシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、前記シクロアルキル環における１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であることができ、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換されていてもよく、また、C1-10−アルカンジイル、C2-10−アルケンジイル、C2-10−アルキンジイル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルカンジイル−C0-3−アルカンジイル）基の脂肪族鎖においては、C原子は、O, NH, N-C1-3−アルキル、又はN−C1-3−アルカノイルにより交換されてもよく、前記アルキル基及び/又はシクロアルキル基の少なくとも１つは、=O, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N(C1-3-アルキル)2 及びN (C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)から成る群から選択された基により置換されていてもよく、
    Bは、COOH, COO R5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5 ’ ,CONHOH, CONHOR5、及びテトラゾリルから成る群から選択された基を表し、ここで前記Bは基AのC原子に結合され、そして基R5及びR5 ’は、お互い独立して選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し、
    Yは、O,NH, NR4, COR4, NS02R4 及び NSO2R6から成る群から選択された基を表し、ここでR4及びR6はさらに下記に示される意味を有し、
    R4及びR4 ’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキニル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記アルキル基は、OH、OCH3及びSCH3から成る群から選択された基により置換されていてもよく、そして前記シクロアルキル環が５−員である場合、そのシクロアルキル環における１面の環員は環―N又は環−Oであるか、あるいはシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、前記シクロアルキル環における１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であることができ、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換されていてもよく、
    R5及びR5 ’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル及びC2-6−アルキニルから成る群から選択された基を表し、ここで前記少なくとも１つの基におけるC原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイル、又は（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）により交換されてもよく、前記シクロアルキル環が５−員である場合、そのシクロアルキル環における１面の環員は環―N又は環−Oであるか、あるいはシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、前記シクロアルキル環における１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であることができ、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換されていてもよく、そしてまた、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）を表し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここで上記アルキル及びシクロアルキル基の少なくとも１つは、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルから成る群から選択された２個までの基により置換されてもよく、そして前記アリール及びヘテロアリール基の少なくとも１つは、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されてもよく、そして/又は前記アルキル、シクロアルキル、アリール及び/又はヘテロアリール基の少なくとも１つはアネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、あるいは
    R5及びR5 ’は、Bのアミド−N原子と一緒に、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成し、ここで前記複素環式の環はBのもう１つのN, O又はS原子を含むことができ、そして前記複素環式の環は、C1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールにより置換されていてもよく、
    R6は、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、前記アリール及びヘテロアリール基の少なくとも１つは、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されてもよく、そして/又は前記アリール又はヘテロアリール基の少なくとも１つはまた、アネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができる]
    で表されるベンズイミダゾール誘導体。
  2. R2がメチルであり、そしてR1は、YがNR4を表し、そしてBはCOOH又はCOOR5を表す場合、CN又はC(NH)NH2により置換されている誘導体が除外される、ことを特徴とする請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  3. R3が、水素、F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 及び NHCOR4から成る群から選択された基である請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  4. Bが、COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 及び CONR5R5 ’から成る群から選択された基を表し、ここで基R5及びR5 ’はお互い独立して選択される、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  5. YがOを表す請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  6. R5及びR5 ’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての上記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルから成る群から選択された基により置換されていてもよく、そしてすべての前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されていてもよく、そして/又は前記アネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、あるいは
    R5及びR5 ’は、Bのアミド−N原子と一緒に５−員又は６−員の飽和又は不飽和のヘテロ環を形成し、この環にN, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成する請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  7. R6は、フェニル又はヘテロアリールー基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2を含んでなる群から選択された２個までの基により置換されていてもよく、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができる請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  8. R3が水素である請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  9. R1が、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インドリル又はベンゾチエニル基であり、これらは、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4 R4', CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及び R4を含んでなる群から、お互い独立して、選択された２個までの基により置換されていてもよく、ここで基R4及びR4 ’ はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、そして2個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、R1でお互いに対して結合され得る請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  10. R1が、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インドリル又はベンゾチエニル基であり、これらはF, Cl, Br, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, COOH, COOR4, CONH2, CONR4 R4', CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2,及び R4から成る群から、お互い独立して選択された２個までの基により置換されていてもよく、ここで基R4及びR4'はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、そしてR1での2個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、お互いに対して結合されてもよく、
    R2は、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル-C3-7−シクロアルキル）及びC3-6−アルケニルから成る群から選択される基を表し、ここで、前記アルキル及びアルケニル基は、−OH,−OR7,−NH2,−NHR7,−NR7R7 ’,−NHCOR7,−NR7COR7 ’,−NHSO2R7,−NR7SO2R7 ’,−CO2H,−CO2R7,−CONH2,−CONHR7,−CONR7R7 ’, N原子を通して結合されており；
    ピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンから成る群から選択された飽和複素環式の基を表わし、これらはN原子を介してフェニル及び５−又は６−員のヘテロアリール基から成る群から選択された基に結合され、ここで前記へテロアリール基は、N, S及びOから成る選択された、１又は２個のヘテロ原子を含み、また、前記フェニル基及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br,CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されていてもよく、そして/又はアネレート化された（anellated）メタンジイルビスオキシ基又はエタン−1，2−ジイルビスオキシ基をまた担持することができ、ここで前記ピペラジン基は、R7、COR7又はSO2R7によりまた、第２のN原子上で置換されてもよく、R7及びR7 ’は、個々の場合、下記に示される意味に従って、お互い独立して、選択され得、
    R3は、水素であり、
    Aは、６個までのC原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルカンジイルを意味し、
    Bは、個々の場合、COOH, COO R5, CONH2, CONHR5及びCONR5R5 ’から成る群から選択された基を表し、これは基AのC原子に結合され、ここで前記基R5及びR5 ’は、お互い独立して選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し、
    Yは、Oを意味し、ここでR4、R4 ’、R5、R5 ’及びR7は下記に示される意味を有し、
    R4及びR4 ’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキニル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記アルキル基は、OH、OCH3及びSCH3から成る群から選択された基により置換されてもよく、
    R5及びR5 ’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての上記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルから成る群から選択された基により置換されてもよく、そしてすべての前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又は前記アネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、あるいは
    R5及びR5 ’は、Bのアミド−N原子と一緒に、５−員〜７−員飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、これらはN, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換されてもよく、
    R7及びR7 ’は、お互い独立して、R4又はR6を意味し、そして
    R6は、フェニル又はヘテロアリール基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されてもよく、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができる、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  11. １−ベンジル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−ベンジル−２−フェニル−６−[（５−（イソ−プロピルオキシカルボニル）フェンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    １−ベンジル−６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−メチル−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ｎ−プロピル−ベンズイミダゾール；
    ５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ｎ−プロピル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１−イソ−プロピル−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−シクロヘキシル−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１−イソ−プロピル−ベンズイミダゾール；
    １−アリル−５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−アリル−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−アリル−６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−アリル−５−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１−（３−フェニル−プロプ−２−エニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１−（３−フェニル−プロプ−２−エニル）−ベンズイミダゾール；
    １−[３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−エニル]−５−[（５−（メトキシ−カルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−[（エトキシカルボニル）メチル]−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−[（エトキシカルボニル）メチル]−５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシル−６−[（５−(（３−メチル−ブチル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシル−２−フェニル−６−[（５−(イソ−プロピルアミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシル−６−[（５−(（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシル−６−[（５−(（N，N−ジメチルアミノ）カルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−６−[（５−(メトキシカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシルメチル−５−[（５−(メトキシカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−[（N,N−ジメチルアミノ）カルボニルメチル]−５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−[（N,N−ジメチルアミノ）カルボニルメチル]−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシプロピル）−２−（４−メチル−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシプロピル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−シアノ−フェニル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシプロピル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシプロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ２−[４−（N,N−ジメチルアミノ）フェニル]−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−ｔｅrt−ブチル−フェニル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（４−トリフルオロメチルオキシフェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−４−イル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−２−イル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−３−イル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（インドール−３−イル）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（フル−２−イル）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（フル−３−イル）６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    １−（（N,N−ジエチルアミノ）カルボニルメチル）−５−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−（（N,N−ジエチルアミノ）カルボニルメチル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−[２−（メチル）ベンゾチエン−３−イル]−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（４−シアノ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（４−（N,N−ジメチルアミノ）−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（４−トリフルオロメチルオキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−３−イル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（ピリド−４−イル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−２−イル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（チエン−３−イル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（インドール−３−イル）−６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（フル−３−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（フル−２−イル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    １−カルボキシメチル−６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    １−カルボキシメチル−５−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１−（３−フェニル−プロプ−２−エニル）−ベンズイミダゾール；
    ５−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−フェニル−１−（３−フェニル−プロプ−２−エニル）−ベンズイミダゾール；
    １−シクロヘキシル−６−[（５−（（３,３−ジメチル−エチル)アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ５−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−[（（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル）メチル]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−[（（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル）メチル]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−（４−メチル−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ５−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−[（（N,N−ジエチルアミノ）カルボニル）メチル]−２−フェニル−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−[３−メチル−ベンゾチエン−２−イル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−カルボキシ−ペンチル）オキシ]−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズイミダゾール；
    １−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−（４−ニトロ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−シアノ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    １−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−（N,N−ジメチルアミノ）フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−ベンズイミダゾール；
    １−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−（４−トリフルオロメチルオキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    １−（３−メトキシ−プロピル）−６−[（５−（（３−メトキシ−プロピル）アミノカルボニル)ペンチル）オキシ]−２−（４−メチル−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−モルホリン−４−イル−プロピル]−ベンズイミダゾール；
    １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    １−（３−カルボキシ−エチル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    １−（３−メトキシカルボニル−エチル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    １−（３−（N,N−ジエチルアミノ）プロピル）−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−ピペリジン−１−イル−プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−１−[３−（N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−プロピル]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（４−ピリド−２−イル−ピペラジン−１−イル）プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（４−ピリミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（４−（フル−２−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ−プロピル]−ベンズイミダゾール；
    １−[３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル)プロピル]−６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（メチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（トリフルオロメチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（メチルスルホニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（（２−メチルチオエチル）カルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（トリメチルメチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（エチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（フル−２−イル−カルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（ジメチルメチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（メトキシメチルカルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾール；
    ６−[（５−（メトキシカルボニル）ペンチル）オキシ]−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−[３−（N−メチル−N−（ピリド−３−イル−カルボニル)アミノ)プロピル]−ベンズイミダゾールである請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  12. 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のための医薬製剤の製造のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の一般式I（式中、Bはまた、水素を、表し、そしてYはまた、結合を表す）で表されるベンズイミダゾール誘導体の使用。
  13. 少なくとも１つの請求項１〜11のいずれか１項記載の一般式Iのベンズイミダゾール誘導体、及び少なくとも１つの医薬的ビークルを含む医薬製剤。
  14. 炎症、アレルギー、感染又は自己免疫疾患の処理のための医薬製剤の製造のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の使用。
  15. 発作の処理のためへの請求項14記載の使用。
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