NO313267B1

NO313267B1 - To- eller flersjiktstablett samt fremgangsmåte ved fremstilling derav

Info

Publication number: NO313267B1
Application number: NO19963202A
Authority: NO
Inventors: Richard James Bastin; Bruce Hamilton Lithgow
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date: 1994-02-01
Filing date: 1996-07-31
Publication date: 2002-09-09
Also published as: NO963202D0; ATE177630T1; HU223144B1; EP0742711A1; FI963025A; PL178572B1; PL315709A1; CA2182508A1; AU696005B2; ES2132626T3; DK0742711T3; DE69508385D1; GR3029734T3; CZ226096A3; AU1461695A; JPH09508410A; US6309668B1; ZA95800B; CA2182508C; IL112501A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører misbruksresistente tabletter, samt en fremgangsmåte ved deres fremstilling. Nær-mere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse misbruksresistente tabletter omfattende to eller flere sjikt, omfattende ett eller flere legemidler og ett eller flere geleringsmidler, hvor den særpregede oppbygning av tabletten er som angitt i krav l's karakteriserende del.

Det er kjent at flere legemidler som er beregnet på legitim oral anvendelse, har et potensial for misbruk, hvorved legemidlet kan ekstraheres fra en fast oral doseform for å gi en løsning som kan anvendes for uautorisert, uovervåket, ulovlig og/eller farlig parenteral administrasjon. En måte å vesentlig redusere eller faktisk helt fjerne dette potensial for legemiddelmisbruk er å minske eller fjerne mulig-heten for å ekstrahere legemidlet fra sammensetningen som inneholder legemidlet. I US-patent nr. 4.070.494 beskrives det at dette er blitt oppnådd ved å innlemme i sammensetningen et vandig gelerbart materiale i en tilstrekkelig mengde for å danne en gel når den kombineres med den mengde vann som ellers er nødvendig for å oppløse hele legemiddel-mengden. US-patent nr. 4.070.494 beskriver enterale sammen-setninger, også omfattende enkelt- og dobbeltsjikts-tabletter, hvor legemidlet som er i fare for å misbrukes blandes med geleringsmidlet, og i tilfellet av en tablett, deretter presses ifølge vanlig fremgangsmåte. Slike tabletter omfattende et gelerende sjikt; risikerer imidlertid å sterkt sinke frigivningen av legemidlet.

Det er nå funnet at frigivelsen av legemiddel fra en tablett inneholdende et geleringsmiddel, forbedres når legemidlet og geleringsmidlet forekommer i atskilte sjikt av

tabletten.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en tablett inneholdende to eller flere sjikt omfattende ett eller flere legemidler og ett eller flere geleringsmidler, kjennetegnet ved at legemidlet/midlene og geleringsmidlet/midlene forekommer i atskilte sjikt av tabletten, som angitt i krav 1.

For å unngå tvil, bør det forstås at tablettene kan omfatte separate sjikt stablet oppå hverandre i en sandwichanordning, eller kan omfatte et kjernesjikt av geleringsmiddel omringet av ett eller flere sjikt omfattende ett eller flere legemidler. Sandwichanordningen foretrekkes generelt.

Tabletten kan valgfritt ha et belegg som valgfritt kan eller ikke kan være et belegg med modifisert eller sinket frigivning.

Egnede legemidler som kan innlemmes i de misbruksresistente

tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter slike som er spesielt utsatt for misbruk, f.eks. analgesika, hypnotika og anxiolytika.

Bestemte eksempler på analgesiske legemidler som kan innlemmes i tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter kommersielt tilgjengelige analgesiske midler, såsom kodein, petidin, metadon og morfin.

Bestemte eksempler på hypnotiske midler som kan innlemmes

i tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter benzodiazepiner, såsom temazepam, nitrazepam, flurazepam og lo-prazQlam, ikke-benzodiazepiner, såsom klormethiazol, zopiclone og zolpidem, og barbiturater, såsom butobarbiton, fenobarbiton og amylobarbiton.

Bestemte eksempler på anxiolytiske midler som kan innlemmes i tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter diazepam, medazepam, oksazepam og lorazepam.

Begrepet "geleringsmiddel" anvendt heri vedrører et materiale som danner en gel ved virkningen av et vandig medium, såsom vann eller en vandig løsning av en organisk syre (f.eks. vandig sitron- eller eddiksyre), en base (f.eks. natriumbikarbonat- eller natriumtetraboratløsning) eller alkohol (f.eks. en vandig lavere alkanol, såsom vandig eta-nol eller isopropanol) .

Egnede geleringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, modifiserte celluloser, såsom hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, metylcellulose, natriumkarbok-symetylcellulose og hydroksyetylcellulose, natriumalginat, algininsyre, tragant, polyakrylsyre og xantan-, guar-, jo-hannesbrød- eller karayagummi. Blandinger av to eller flere geleringsmidler kan også anvendes.

Nedenfor betegnes det sjikt eller de sjikter av tabletten som inneholder legemidlet det "aktive sjikt", og sjiktet eller sjiktene som inneholder geleringsmidlet betegnes "geleringssjiktet" .

Viskositeten av geleringsmidlet i geleringssjiktet vil generelt være innen området-på ca. 1000 cp til ca. 100000 cp. Heri betyr begrepet "cp" centipoise, som er en standard-enhet for viskositeten. 1 centipoise (cp) er ekvivalent med 1 millipaskal sekund (mPa-s) .

Geleringsmidlet har fortrinnsvis en viskositet innen området 4000-100000 cp. Mer foretrukket vil geleringsmidlet ha en viskositet i området 10000-100000 cp.

Det vil være underforstått at den nødvendige mengde geleringsmiddel i tabletten er avhengig av egenskaper såsom beskaffenheten av den aktive bestanddel, beskaffenheten av de andre eksipienser i tabletten, tablettens vekt og viskosi-tetsgraden av geleringsmidlet. Mengden forekommende geleringsmiddel er fortrinnsvis slik at det i alt vesentlig ikke blir igjen noe filtrerbart materiale når tabletten tritureres med den minimale mengde vandig medium som er nødvendig for å ekstrahere legemidlet. Generelt er vektfor-holdet av geleringsmidlet i geleringssjiktet fra 10-70%, fortrinnsvis 20-60% og mest foretrukket 30-50%. Den totale mengde geleringssjikt i tabletten er avhengig av det rela-tive forhold av aktivt og geleringssj ikt, men er vanligvis i området 20-80 vekt%, fortrinnsvis 50-80 vekt%.

Mengden legemiddel i det aktive sjikt er avhengig av den ønskede terapeutiske dose, liksom også i konvensjonelle

tabletter. Generelt er den mengde legemiddel som innlemmes i hver enkelt tablett ofte 0,5-200 mg, fortrinnsvis 1-100 mg og mest foretrukket 1-50 mg. I tilfellet av zopiclone er den mengden legemiddel som innlemmes i hver tablett fortrinnsvis 1-10 mg.

Resten av det aktive sjikt og geleringssjiktet kan bestå av standard tabletteksipienser som er kjent innen faget, omfattende, men ikke begrenset til fortynningsmidler, så som melkesukker, stivelser, cellulose og kalsiumhydrogenfosfat, oppløsningsmidler, så som stivelser, modifiserte stivelser, celluloser og modifiserte celluloser, bindemidler, glide-midler og smøremidler.

Tabletten kan også inneholde stoffer som er kjent innen faget og som er beregnet for modifisering av frigivningska-rakteristikken for legemidlet.

Det aktive sjikt og geleringssjiktet har fortrinnsvis i alt vesentlig lik farge og utseende, slik at skjøten ikke er lett synlig for den potensielle misbruker.

Et belegg som valgfritt kan eller ikke kan være et belegg for modifisert eller sinket frigivning, kan med fordel på-føres en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse. En belagt tablet kan være fordelaktig når tablettsjiktene er stablet i en sandwichanordning, ved at skjøtet mellom det aktive sjikt og geleringssjiktet gjemmes ytterligere.

I tabletter ifølge oppfinnelsen med flere enn to sjikt bør én overflate av det aktive sjikt være udekket for å hindre sinking av frigivningen av legemidlet. Fordi én overflate av det aktive sjikt alltid er utildekket og ikke står i be-røring med geleringssjiktet i tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan frigivningen av legemiddel finne sted relativt uhemmet og ved en hastighet som i alt vesentlig kan sammenlignes med hastigheten for konvensjonelle

tabletter som ikke inneholder noe geleringssjikt.

I motsetning til dette har en kombinasjon av det aktive legemiddel og geleringsmidlet i samme sjikt den ulempe at ge-leringen risikerer å sinke frigivningen av legemidlet på lignende måte som noen kjente produkter for sinket frigivning, hvilke omfatter vannoppsvulmende polymerer med høy molekylvekt for å sinke legemiddelfrigivningen. Reduksjon av geleringsmidlets konsentrasjon til et nivå som ikke ville hemme frigivningen av legemidlet, begrenser sterkt potensialet for misbruksresistensen av tabletten.

Legemidler som kan være spesielt egnet for innlemmelse i det aktive sjikt av en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter zopiclone, temazepam, diazepam, zolpidem, kodein, metadon, petidin, fenytoin og fenobarbiton. Et foretrukket legemiddel for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse er zopiclone.

Geleringsmidler som kan være spesielt egnet for innlemmelse i geleringssjiktet av en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter modifiserte celluloser og andre polymerer med høy molekylvekt. Foretrukne geleringsmidler omfatter modifiserte celluloser, såsom hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose og metylcellulose og xantan-gummi, spesielt hydroksypropylmetylcellulose.

En foretrukken tablett ifølge foreliggende oppfinnelse er en tosjikts-tablett hvor det ene sjikt omfatter et legemiddel og det andre sjikt omfatter et geleringsmiddel. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også ytterligere flersjikts-tabletter, såsom tresjikts-tabletter.

Det bør forstås at foreliggende oppfinnelse dekker alle egnede kombinasjoner av spesielle og foretrukne bestanddeler som inneholdes i en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet heri.

Ifølge et ytterligere trekk av oppfinnelsen frembringes det en fremgangsmåte ved fremstilling av en tablett ifølge foreliggende oppfinnelse, hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved å forme de separate aktive sjikt og geleringssjikt, deretter kombinere sjiktene i en egnet tabletteringsmaskin, valgfritt etterfulgt av påføring av et belegg under anvendelse av en konvensjonell belegningsprosedyre. Tabletter med sandwichanordning kan med fordel fremstilles ved en flertrinns komprimeringsprosedyre under anvendelse av en egnet tablettpresse, hvor det første sjikt komprimeres fra et egnet pulver og ett eller flere ytterligere sjikt komprimeres på toppen av det første eller et påføl-gende sjikt for å danne en dobbeltsjikts eller flersjikts-tablett. Tabletter omfattende en kjerne av geleringsmiddel omringet av et aktivt sjikt kan med fordel fremstilles ved å først danne kjernen fra et egnet pulver ved å komprimere pulveret under anvendelse av en egnet tablettpresse. Deretter kan kjernen innkapsles i det aktive sjikt eller omringes av en hette av aktivt sjikt under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, såsom under anvendelse av en tablettpresse som er egnet for kompresjonsbelegning.

Presser for fremstilling av flersjikts-tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse er enten kommersielt tilgjengelige eller de kan frembringes ved modifisering av standard

tabletteringsutstyr.

Egnede belegg for tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter filmbelegg for å gi umiddelbar frigivning av legemidlet. Egnede filmdannende materialer omfatter hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, poly-etylenglykoler og akrylpolymerer. Egnede filmdannende materialer for å gi modifisert eller sinket frigivning omfatter etylcellulose, fett og voks, skjellakk, akrylestere og fta-lat- eller mellitatderivater av celluloseetere og poly-vinyletere. Fleksibiliteten og ytelsen av filmbelegget kan forbedres ved tilsetning av plastifiseringsmidler, såsom polyhydrogenalkoholer, acetat- og ftalatestere, glycerider og oljer.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å skulle begrense oppfinnelsen på noen måte.

Eksempel 1

Bestanddelene, unntatt magnesiumstearatet og maisstivelsen, ble blandet sammen og granulert under anvendelse av en pasta inneholdende maisstivelsen. Granulatet ble tørket, silt for å erholde en egnet partikkelstørrelsesfordeling og blandet sammen med magnesiumstearatet.

Bestanddelene, unntatt magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en mixer. Når disse var tilstrekkelig godt blandet, ble magnesiumstearatet blandet sammen med pulveret.

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 7,5 mg zopiclone, med en vekt på 375 mg og inneholdende 125 mg Del A og 250 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns presseprosedyre hvorved tabletter av Del B ble formet i pressen, og deretter ble Del A tilsatt og pressen satt igang igjen.

Eksempel 2

Del A

Del B

Bestanddelene, unntatt magnesiumstearatet, ble blandet sammen. Når disse var tilstrekkelig godt blandet, ble magnesiumstearatet blandet sammen med pulveret. Pulveret ble presset under anvendelse av en tablettpresse, og tablettene ble deretter silt gjennom en 1,5 mm sikt for å gi et grovt pulver.

Eksempel 3

Del A

Del B

Eksempel 4

Del A

Del B

Eksempel 5

Del A

Del B

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 7,5 mg zopiclone, med en vekt på 375 mg og inneholdende 125 mg

Del A og 250 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns presseprosedyre hvorved tabletter av Del B ble formet i pressen, og deretter ble Del A tilsatt og pressen satt igang igjen.

Eksempel 6

Del A

Del B

Bestanddelene, unntatt det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en egnet mixer. Pulveret ble deretter blandet med avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det silte granulat ble deretter blandet med det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet.

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 7,5 mg zopiclone, med en vekt på 325 mg og inneholdende 125 mg Del A og 250 mg Del B og med en diameter på 9 mm, vinder anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Tablettene ble filmbelagt ved å påføre en belegningsløsning som inneholdt hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol og fargemidler under anvendelse av et egnet belegningsapparat.

Eksempel 7

Del A

Zopiclonet, melkesukkeret, kalsiumhydrogenfosfatet og noe maisstivelse ble blandet sammen i en mixer og deretter blandet med en pasta fremstilt av resten av stivelsen og avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og fikk passere gjennom en sil for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det siktede granulat ble deretter blandet med natriumstivelseglykolatet og magnesiumstearatet.

Del B

Bestanddelene, unntatt det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en mixer. Pulveret ble deretter blandet med avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det silte granulat ble deretter blandet med det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet. (a) Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 7,5 mg zopiclone, med en vekt på 365 mg og inneholdende 165 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 10 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns presseprosedyre og (b) det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 3,75 mg zopiclone, med en vekt på 283 mg og inneholdende 83 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns presseprosedyre.

Tablettene fra (a) og (b) ovenfor ble filmbelagt ved å på-føre en belegningsløsning som inneholdt hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol og egnede fargemidler under anvendelse av et egnet belegningsapparat.

Eksempel 8

Del A

Del B

Bestanddelene, unntatt det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en egnet mixer. Pulveret ble deretter blandet med det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet.

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 20 mg temazepam, med en vekt på 400 mg og inneholdende 2 00 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Eksempel 9

Del A

Diazepamet, melkesukkeret, kalsiumhydrogenfosfatet og en del av maisstivelsen og av natriumcroscarmellosen ble plassert i en mixer og blandet med en pasta fremstilt av resten av stivelsen og avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det silte granulat ble deretter blandet med resten av natriumcroscarmellosen og magnesiumstearatet.

Del B

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 5 mg diazepam, med en vekt på 325 mg og inneholdende 125 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Eksempel 10

Zolpidemhemitartratet, melkesukkeret, den mikrokrystal-linske cellulose og natriumcroscarmellosen ble blandet sammen i en mixer. Når disse var tilstrekkelig godt blandet, ble magnesiumstearatet blandet sammen med pulveret.

Del B

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 5 mg zolpidemhemitartrat, med en vekt på 325 mg og inneholdende 125 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Tablettene ble filmbelagt ved å påføre en belegningsløsning som inneholdt hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol og egnede fargemidler under anvendelse av et egnet belegningsapparat.

Eksempel 11

Del A

Kodeinfosfatet, melkesukkeret, povidonet og en del av maisstivelsen ble plassert i en mixer og blandet med en pasta fremstilt av resten av stivelsen og avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det silte granulat ble deretter blandet med natriumstivelseglykolatet og magnesiumstearatet.

Del B

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 15 mg kodeinfosfat, med en vekt på 350 mg og inneholdende 150 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 10 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Eksempel 12

Del A

Bestanddelene, unntatt natriumstivelseglykolatet, magnesiumstearatet og en del av maisstivelsen, ble blandet sammen i en egnet mixer. Pulveret ble deretter blandet med en pasta fremstilt av resten av stivelsen og avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstør-relse. Det siktede granulat ble deretter blandet med natriumstivelseglykolatet og magnesiumstearatet.

Del B

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 5 mg metadonhydroklorid, med en vekt på 300 mg og inneholdende 100 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 9 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Eksempel 13

Del A

Petidinhydrokloridet, melkesukkeret, povidonet og en del av maisstivelsen ble blandet sammen i en mixer og deretter blandet med en pasta fremstilt av resten av stivelsen og avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og fikk passere gjennom en sil for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det siktede granulat ble deretter blandet med natriumstivelseglykolatet og magnesiumstearatet.

Del B

Det ble fremstilt tosjikts-tabletter, hver inneholdende 50 mg petidinhydroklorid, med en vekt på 400 mg og inneholdende 200 mg Del A og 200 mg Del B og med en diameter på 10 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en totrinns komprimeringsprosedyre.

Eksempel 14

Del A

Alle bestanddeler, unntatt natriumlaurylsulfatet og magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en mixer og deretter granulert med en 80 vol% etanolløsning i avmineralisert vann inntil det dannedes et tilfredsstillende granulat. Granulatet ble tørket og fikk passere gjennom en sil for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det siktede granulat ble deretter blandet med natriumlaurylsulfatet og magnesiumstearatet.

Del B

Alle bestanddeler, unntatt natriumlaurylsulfatet og magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en mixer og deretter granulert med en 80 vol% etanolløsning i avmineralisert vann inntil det dannedes et tilfredsstillende granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det tørkede granulat ble deretter blandet med natriumlaurylsulf atet og magnesiumstearatet .

Del C

Bestanddelene, unntatt det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet, ble blandet sammen i en egnet mixer. Pulveret ble deretter blandet med avmineralisert vann inntil det dannedes et granulat. Granulatet ble tørket og silt for å erholde en tilfredsstillende partikkelstørrelse. Det tørkede granulat ble deretter blandet med det kolloidale silisiumdioksyd og magnesiumstearatet.

Det ble fremstilt tresjikts-tabletter, hver inneholdende 100 mg fenytoinnatrium og 50 mg fenobarbitonnatrium, med en vekt på 455 mg og inneholdende 144 mg Del A, 111 mg Del B og 200 mg Del C og med en diameter på 11 mm, under anvendelse av en tablettpresse ved en tretrinns komprimeringsprosedyre .

Sammenlignende tester

Test 1

Konvensjonelle tabletter som inneholdt 7,5 mg zopiclone og med en vekt på 165 mg, ifølge formuleringen i Tabell 1, ble fremstilt under anvendelse av en enkel våtgranuleringstek-nikk. Tosjikts zopiclonetabletter som inneholdt hydroksypropylmetylcellulose som geleringsmiddel (100000 cp) ble fremstilt ifølge Eksempel 1. Tabletten som skulle undersø-kes ble grovkrosset under anvendelse av støter og morter og ble ekstrahert med 2 ml varmt eller kaldt vann eller en vandig løsning av eddiksyre, sitronsyre eller av isopropanol, i 10 minutter. Det ble gjort forsøk på å filtrere løs-ningene gjennom et 0,2 \ im filter under anvendelse av en sprøyte. Hvis dette var vellykket, ble konsentrasjonen av zopiclone i filtratet deretter bestemt under anvendelse av spektrofotometrisk måling ved 3 07 nm. Resultatene er opp-summert i Tabell 2.

Resultatene viser tydelig at mens det kan ekstraheres bety-delige mengder zopiclone fra en konvensjonell tablett, sær-lig når det anvendes et surt medium, forekommer det ingen filtrerbar løsning når tosjikts zopiclonetablettene ifølge oppfinnelsen inneholdende et geleringsmiddel behandles med samme medium. Potensialet for misbruk av tablettproduktet er derfor sterkt begrenset.

Test 2

Det ble utført oppløsningsstudier av konvensjonelle og tosjikts zopiclonetabletter som anvendt i Test 1, under anvendelse av standard USP-padlemetoden, arbeidende ved en temperatur på 37°C og en rotasjonshastighet på 50 rpm med 0,01M saltsyre som oppløsningsmedium.

Tabletter ble også fremstilt ifølge formuleringen angitt i Tabell 3 under anvendelse av standard blande-, granule-rings- og komprimeringsteknikker for å gi en enkeltsjikts-tablett som veide 168 mg og inneholdt 7,5 mg zopiclone og hydroksypropylmetylcellulosegeleringsmidlet (10000 cp).

En sammenligning av oppløsningsresultatene vises i Tabell 4.

Disse resultater viser at frigivningshastigheten av zopiclone fra konvensjonelle og tosjikts-tabletter er meget lik, og at det ikke forårsakes noen vesentlig forsinkelse av nærværet av geleringsmidlet. Fra disse resultater kan det forutsies at in vivo-frigivningen og opptaket av de to former bør være lignende.

Testen viser også at nærværet av geleringsmidlet og zopiclone i et felles sjikt fører til en alvorlig reduksjon av legemiddelfrigivningen, hvor kun 50% av legemidlet er fri-gitt etter 2 timer, og resten av legemidlet er fanget i

tablettmatrisen.

Sammenligning av resultatene for tosjikts og enkeltsjikts-tabletter hvor zopiclonet og geleringsmidlet er blandet sammen, viser at selv om det i tosjikts-tabletten er inn-lemmet hydroksypropylmetylcellulose med en høyere viskosi-tetsgrad (100000 cp sammenlignet med 10000 cp), er dette uten innvirkning på frigivningen fra tosjiktstabletten.

Sammenfattet er det blitt demonstrert at oppfinnelsen frem-bringer en misbruksresistent tablett som har oppløsnings-egenskapene av konvensjonelle tabletter, mens innlemmelsen av geleringsmidlet i et felles sjikt sammen med legemidlet fører til en alvorlig forsinking av frigivningen.

Claims

1. Tablett som inneholder to eller flere sjikt omfattende ett eller flere legemidler og ett eller flere geleringsmidler, karakterisert ved at tabletten omfatter enten (i) separate sjikt stablet oppå hverandre i en sandwichanordning eller (ii) et kjernesjikt av geleringsmiddel omringet av ett eller flere sjikt omfattende ett eller flere legemidler, hvor legemidlet/midlene og geleringsmidlet/midlene forekommer i atskilte sjikt av tabletten og ikke begge forekommer i tabletten innen et felles sjikt.

2. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at geleringsmidlet har en viskositet innen området 10000-100000 cp.

3. Tablett ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at forholdet av geleringsmiddel til geleringssjiktet er 30-50 vekt%.

4. Tablett ifølge et av kravene ovenfor, karakterisert ved at den totale mengde geleringssj ikt i tabletten er 50-80 vekt%.

5. Tablett ifølge et av kravene ovenfor, karakterisert ved at geleringsmidlet utvelges fra modifisert cellulose, natriumalginat, algininsyre, tragant, polyakrylsyre og xantan-, guar-, johannes-brød- eller karayagummi.

6. Tablett ifølge krav 5, karakterisert ved at geleringsmidlet er hydroksypropylmetylcellulose.

7. Tablett ifølge et av kravene ovenfor, karakterisert ved at legemidlet utvelges fra analgesika, hypnotika og anxiolytika.

8. Tablett ifølge krav 7, karakterisert ved at legemidlet utvelges fra zopiclone, temazepam, diazepam, zolpidem, kodein, metadon, petidin, fenytoin og fenobarbiton.

9. Tablett ifølge krav 8, karakterisert ved at legemidlet er zopiclone .

10. Tablett ifølge et av kravene ovenfor med to sjikt, karakterisert ved at det ene sjikt inneholder et legemiddel og det andre sjikt inneholder et geleringsmiddel.

11. Tosjikts-tablett ifølge krav 10, karakterisert ved at det ene sjikt inneholder legemidlet zopiclone og det andre sj ikt inneholder et geleringsmiddel og at legemidlet og geleringsmidlet ikke begge forekommer i tabletten innen et felles sjikt.

12. Tosjikts-tablett ifølge krav 11, karakterisert ved at geleringsmidlet er hydroksypropylmetylcellulose.

13. Tablett ifølge et av kravene ovenfor, karakterisert ved at den også omfatter et belegg.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av en tablett ifølge krav 1, karakterisert ved å forme de separate aktive sjikt og geleringssjikt, deretter kombinere sjiktene i en egnet tabletteringsmaskin, valgfritt etterfulgt av påfø-ring av et belegg under anvendelse av en konvensjonell belegningsprosedyre.