JP7304691B2

JP7304691B2 - ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れかを有効成分として含有する錠剤

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Publication number: JP7304691B2
Application number: JP2018229293A
Authority: JP
Inventors: 年紀増田; 貴光龍野; 麻衣鳥山
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2018-12-06
Publication date: 2023-07-07
Anticipated expiration: 2038-12-06
Also published as: JP2020090464A

Description

本発明は、ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れかを有効成分として含有する錠剤に関する。

次式、

で表されるゾピクロン（Ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ；（±）６－（５－クロロピリジン－２－イル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート；（±）－６－（５－Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－７－ｏｘｏ－６，７－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｏ［３，４－ｂ］ｐｙｒａｚｉｎ－５－ｙｌ４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、及びその５Ｓ体、エスゾピクロン（Ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）は、ベンゾジアゼピン受容体に結合し、ＧＡＢＡ受容体に影響を及ぼすことでＧＡＢＡ系の抑制機構を増強することにより、睡眠改善治療剤として現在、本邦をはじめとして幅広く世界中で使用されている。（特許文献１、非特許文献１及び２）
非特許文献１及び２によれば、これらの有効成分である、原薬のゾピクロン及びエスゾピクロンは、光苛酷試験において、前者は色が微褐色となり、２４時間後には４パーセント含量が低下すること、後者も類縁物質が生成することが報告されている。
また、非特許文献１によれば、アモバン(登録商標)錠７．５は、ＰＴＰ包装下、直射日光下、３２０時間の苛酷試験において、含量が４％低下し、主光分解物として、類縁物質ＶＩが生成し、不純物Ｖも増加した旨の記載がある。
一方、非特許文献２によれば、ルネスタ(登録商標)錠１ｍｇ，同２ｍｇ，同３ｍｇは、無包装下、２５℃７５％ＲＨの保存安定性試験において、何れも１か月後に水分が増加した旨の記載がある。

特表平６－５０４５４８

「アモバン（登録商標）錠７．５、１０」のインタビューフォーム「ルネスタ（登録商標）錠１、２及び３ｍｇ」のインタビューフォーム

ゾピクロンやエスゾピクロンを含有する錠剤については、保存安定性試験で、類縁物質等の増大が報告されており、安定な製剤の提供が求められている。
本発明者らは、エスゾピクロンを含有する保存安定性に優れた錠剤に関する鋭意研究を進めた結果、本発明を完成した。

即ち、本発明は、
（１）ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れか１つ、
（２）無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－マンニトール又は乳糖水和物の少なくとも１つ、
（３）Ｌ－メチオニン、硬化油又はショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１つを
含有する錠剤に関する。
また、本発明は、エスゾピクロン、無水リン酸水素カルシウム及び硬化油を含有する錠剤に関する。

本発明の錠剤においては、保存期間中において、類縁物質の増加が抑制される。

図１は、４０℃７５％ＲＨ解放条件における、硬化油の有無による保存安定性の違いを確認した試験結果を表す図である。図中、実線は硬化油非添加製剤(参考製剤Ａ)を、点線は硬化油添加製剤(製剤１)を表し、そして、縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。図２は、４０℃密栓条件における、安定性試験結果を表す図である。図中、実線は無水リン酸水素カルシウム３０％含有製剤（製剤３）を、点線は無水リン酸水素カルシウム４５％含有製剤(製剤４)を、１点鎖線は無水リン酸水素カルシウム１５％含有製剤(製剤２)を表し、そして縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。図３は、６０℃密栓条件における、安定性試験結果を表す図である。図中、実線は無水リン酸水素カルシウム３０％含有製剤(製剤３)を、点線は無水リン酸水素カルシウム４５％含有製剤(製剤４)を、１点鎖線は無水リン酸水素カルシウム１５％含有製剤(製剤２)を表し、そして縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。図４は、４０℃密栓条件における、安定性試験結果を表す図である。図中、実線は無水リン酸水素カルシウムの内添加(製剤５)を表し、点線は無水リン酸水素カルシウムの外添加(製剤６)を表し、そして縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。図５は、６０℃密栓条件における、安定性試験結果を表す図である。図中、実線は無水リン酸水素カルシウムの内添加(製剤５)を表し、点線は無水リン酸水素カルシウムの外添加(製剤６)を表し、そして縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。図６は、４０℃密栓条件における、安定性試験結果を表す図である。図中、実線は製剤７を、点線は製剤８を表し、そして縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。図７は、６０℃密栓条件における、安定性試験結果を表す図である。図中、実線は製剤７を、点線は製剤８を表し、そして縦軸は総類縁（％）を、横軸は試験期間（週）を表す。

以下、本発明について更に詳細に説明する。
（１）本発明は、
（ａ）ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れか１つ、
（ｂ）無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－マンニトール又は乳糖水和物の少なくとも１つ、
（ｃ）Ｌ－メチオニン、硬化油又はショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１つを
含有する錠剤に関する。
（２）また、本発明は、エスゾピクロン、無水リン酸水素カルシウム及び硬化油を含有する錠剤に関する。
（３）また、本発明は、エスゾピクロンを１錠中、０．５～１０ｍｇ含有する上記（１）又は(２)記載の錠剤に関する。
（４）また、本発明は、無水リン酸水素カルシウムを錠剤中、５～４５％含有する上記（１）～（３）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（５）また、本発明は、無水リン酸水素カルシウムを錠剤中、１０～３０％含有する上記（１）～（３）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（６）また、本発明は、無水リン酸水素カルシウムのＢＥＴ表面積が、２０ｍ^２／ｇ以下である上記（１）～（５）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（７）また、本発明は、硬化油を錠剤中、０．５～５％含有する上記（１）～（６）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（８）また、本発明は、さらに賦形剤を含有していても良い上記（１）～（７）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（９）また、本発明は、賦形剤がコムギデンプン、トウモロコシデンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースから選択される上記（２）～（８）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（１０）また、本発明は、さらに崩壊剤を含有していても良い上記（１）～（９）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（１１）また、本発明は、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びＬ－ＨＰＣから選択される上記（１０）記載の錠剤に関する。
（１２）また、本発明は、さらに結合剤を含有していても良い上記（１）～（１１）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（１３）また、本発明は、結合剤がＨＰＣ及びα化デンプンから選択される上記（１２）記載の錠剤に関する。
（１４）また、本発明は、さらに滑沢剤を含有していても良い上記（１）～（１３）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（１５）また、本発明は、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムから選択される上記（１４）記載の錠剤に関する。
（１６）また、本発明は、湿式造粒法で製造される上記（１）～（１５）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（１７）また、本発明は、無水リン酸水素カルシウムが、顆粒外に存在する上記（１）～（１６）の何れかの項に記載の錠剤に関する。
（１８）さらにまた、本発明は、さらにフィルムコーティングされていても良い上記（１）～（１７）の何れかの項に記載の錠剤に関する。

本発明で用いることができる無水リン酸水素カルシウム以外の賦形剤としては、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、ブドウ糖、白糖、果糖、リン酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは、Ｄ－マンニトール、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロースが挙げられ、更に好ましくは結晶セルロースが挙げられる。
本発明で用いることができる崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、Ｌ－ＨＰＣ、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、カルメロースカルシウム、Ｌ－ＨＰＣ、部分α化デンプンが挙げられる。
本発明で用いることができる結合剤としては、ＨＰＣ、結晶セルロース、ヒプロメロース、α化デンプン、ＰＶＰ、ゼラチン、デンプン類等が挙げられ、好ましくは、ＨＰＣ、結晶セルロース、ヒプロメロース、α化デンプン、ＰＶＰが挙げられる。
本発明で用いることができる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、更に好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

本発明の素錠には、さらに流動化剤、界面活性剤、着色剤を含有していても良い。

更に、本発明の錠剤は、フィルムコーティングされていても良い。フィルムコーティング層には、酸化チタン等の遮光剤、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤、ＰＥＧ，クエン酸トリエチル、トリアセチン等の可塑剤、ＨＰＣ，ヒプロメロース等のフィルム基剤、カルナウバロウ等の艶出し剤等が使用できる。
エスゾピクロンは苦味を有することが知られおり、フィルムコーティング層、素錠に苦味マスキング剤を添加することもできる。

本発明の錠剤は、顆粒打錠法、直接打錠法（直打法）何れでも使用でき、また普通錠(素錠)の他、フィルムコーティング錠、ＯＤ錠であっても良い。
例えば顆粒打錠法では、
（１）エスゾピクロン，賦形剤，崩壊剤，硬化油を混合する。
（２）結合剤溶液により造粒し造粒顆粒を得る。
（３）造粒顆粒を乾燥し、整粒顆粒を得る。
（４）整粒顆粒，無水リン酸水素カルシウム，滑沢剤を混合する。
（５）打錠機で錠剤し錠剤を得る。

本発明のエスゾピクロン製剤において安定化剤としては、硬化油の代わりに、ショ糖脂肪酸エステル、Ｌ－メチオニンを使用できる。（実施例１）
本発明のエスゾピクロン製剤において、硬化油が存在すると類縁物質の生成が抑制されることは図１から明らかである。
本発明のエスゾピクロン製剤において、リン酸水素カルシウムの量は、素錠中、１０～４０％含有することが好ましいが、素錠中、３０，４０％含有する製剤よりも１５％含有する製剤の方が類縁物質の生成が抑制されることは図２，３から判明した。
本発明のエスゾピクロン製剤においてリン酸水素カルシウムの添加は顆粒内よりも顆粒外である方が好ましい。(図４，５)
本発明のエスゾピクロン製剤においてリン酸水素カルシウムの比表面咳はＢＥＴ表面積が、２０ｍ^２／ｇ以下が好ましい。(図６，７)

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

配合変化試験
エスゾピクロンと添加剤を混合し、６０℃密栓下４週間、４０℃７５％ＲＨ４週間における配合変化試験を行った。
類縁物質量はＨＰＬＣで測定した。

その結果を表１に記載する。

表１から明らかなように硬化油、ショ糖脂肪酸エステルは配合変化を起こさないことが明らかになった。
一方、メグルミン、無水クエン酸、酸化マグネシウムは４０℃７５％ＲＨ開放４週間で、配合変化が確認された。

製造方法
エスゾピクロン，結晶セルロース，カルメロースカルシウム，硬化油を混合し、水で溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液により造粒し造粒顆粒を得た。
次いで、造粒顆粒を整粒し，乾燥工程，乾式整粒工程を経て，整粒顆粒を得た。
得られた整粒顆粒，無水リン酸水素カルシウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウムを混合し，ロータリー打錠機で錠剤質量が１００ｍｇの表２の錠剤(製剤１)を得た。

安定性試験
実施例１で得られた製剤１及び下記表３の参考製剤Ａについて、４０℃７５％ＲＨ開放条件における４週間の保存安定性試験を行った。

参考製剤Ａ

（参考製剤Ａの製造方法）
エスゾピクロン，結晶セルロース，カルメロースカルシウムを混合し、水で溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液により造粒し造粒顆粒を得た。
次いで、造粒顆粒を整粒し，乾燥工程，乾式整粒工程を経て，整粒顆粒を得た。
得られた整粒顆粒，無水リン酸水素カルシウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウムを混合し，ロータリー打錠機で錠剤質量が１００ｍｇの錠剤を得た。

試験結果
下記の方法で試験を行い、その試験結果を図１に示す。
図１から明らかなように硬化油を配合することで、類縁物質の生成が抑制されることが明らかになった。

（測定方法）
本品を粉末とし、エスゾピクロン１０ｍｇに対応する量をとり、ｐＨ４．０のリン酸塩溶液／アセトニトリル（６２：３８）２０ｍＬを加えて５分間超音波処理をした後、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、ｐＨ４．０のリン酸塩溶液／アセトニトリル（６２：３８）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により試験を行う。

（ＨＰＬＣ条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３０３ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ４．０のリン酸塩溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

無水リン酸水素カルシウムの含有量の違いによる保存安定性の違い

製造方法
エスゾピクロン，結晶セルロース，無水リン酸水素カルシウム，クロスカルメロースナトリウム，硬化油を混合し、水で溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液により造粒し造粒顆粒を得た。
次いで、造粒顆粒を整粒し，乾燥工程，乾式整粒工程を経て，整粒顆粒を得た．
得られた整粒顆粒，無水リン酸水素カルシウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウムを混合し，錠剤質量が100mgとなるようにロータリー打錠機で打錠し、表５の製剤２，３，４を得た。

試験方法
実施例３の試験方法と同様な方法で試験を行った。

試験結果
試験結果を図２，３に記載する。
図２，３から明らかなように、無水リン酸水素カルシウムを１５％含有する製剤が類縁物質の生成が抑制された。

無水リン酸水素カルシウムの添加方法の違いによる保存安定性の違い

製剤５の製造方法(造粒まで)
エスゾピクロン，結晶セルロース，無水リン酸水素カルシウム，クロスカルメロースナトリウム，硬化油を混合し、水で溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液により造粒し造粒顆粒を得た。

製剤６の製造方法(造粒まで)
エスゾピクロン，結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウム，硬化油を混合し、水で溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液により造粒し造粒顆粒を得た。

造粒後(共通)
造粒顆粒を整粒し，乾燥工程，乾式整粒工程を経て，整粒顆粒を得た．
得られた整粒顆粒と後末部を混合し、ロータリー打錠機にて、質量が100mgの表６の錠剤５，６を得た。

試験方法
実施例３の試験方法と同様な方法で試験を行った。

試験結果
試験結果を図４，５に記載する。
図４，５から明らかなように、無水リン酸水素カルシウムを後末添加した製剤の方が、顆粒内に存在する製剤に比べ、保存安定性が優れていた。

無水リン酸水素カルシウムの比表面積の違いによる保存安定性の相違

製造方法
エスゾピクロン，結晶セルロース，無水リン酸水素カルシウム，クロスカルメロースナトリウム，硬化油を混合し、水で溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液により造粒し造粒顆粒を得た。
次いで、造粒顆粒を整粒し，乾燥工程，乾式整粒工程を経て，整粒顆粒を得た。
得られた整粒顆粒と後末（ステアリン酸マグネシウム）を混合し，ロータリー打錠機で質量が100mgの表７の製剤７，８を得た。

製剤７，８は表８の物性値を有する無水リン酸水素カルシウムを使用した。

無水リン酸水素カルシウムの物性値

試験方法
実施例３の試験方法と同様な方法で試験を行った。

試験結果
試験結果を図６，７に記載する。
図６，７から明らかなように比表面積の小さい無水リン酸水素カルシウムが大きなものに比べ、保存安定性が優れていた。

本発明の錠剤は、保存期間中において、類縁物質の増加が抑制され、エスゾピクロンの錠剤として使用できる。

Claims

顆粒を含有する普通錠であって、
（ａ）ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れか１つ、
（ｂ）無水リン酸水素カルシウム、
（ｃ）硬化油、ショ糖脂肪酸エステル又はＬ－メチオニンの少なくとも１つ、
を含有し、そして
（ｂ）を普通錠中、１０～３０％含有し、
（ｂ）のＢＥＴ表面積が、２０ｍ^２／ｇ以下で、
（ａ）及び（ｃ）が顆粒内に存在し、（ｂ）が、顆粒外に存在する普通錠。
エスゾピクロン、無水リン酸水素カルシウム及び硬化油を含有する請求項１記載の普通錠。
エスゾピクロンを１錠中、０．５～１０ｍｇ含有する請求項１又は２記載の普通錠。
硬化油を普通錠中、０．５～５％含有する請求項１～３の何れかの項に記載の普通錠。
さらに賦形剤を含有している請求項１～４の何れかの項に記載の普通錠。
賦形剤がコムギデンプン、トウモロコシデンプン、乳糖水和物又は結晶セルロースから選択される請求項２～５の何れかの項に記載の普通錠。
さらに崩壊剤を含有している請求項１～６の何れかの項に記載の普通錠。
崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム又はＬ－ＨＰＣから選択される請求項７記載の普通錠。
さらに結合剤を含有している請求項１～８の何れかの項に記載の普通錠。
結合剤がＨＰＣ又はα化デンプンから選択される請求項９記載の普通錠。
さらに滑沢剤を含有していても良い請求項１～１０の何れかの項に記載の普通錠。
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムから選択される請求項１１記載の普通錠。
さらにフィルムコーティングされている請求項１～１２の何れかの項に記載の錠剤。