JP6072884B2

JP6072884B2 - ピタバスタチンを含有する製剤

Info

Publication number: JP6072884B2
Application number: JP2015226985A
Authority: JP
Inventors: 和幸中尾; 佳奈森山; 祐子大野田
Original assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Current assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Priority date: 2015-11-19
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2031-08-10
Also published as: JP2016029109A

Description

本発明は、ピタバスタチンカルシウムを含有する錠剤に関する。

ピタバスタチンカルシウムは、高脂血症や高コレステロール血症等の治療薬として上市されている。ピタバスタチンカルシウムは露光により類縁物質を生じることが知られており、薬物組成物の設計においては、光分解を抑制するための工夫が必要である。例えば、特許文献１には、食用黄色５号や、食用黄色４号等のタール色素を配合することが開示されている。当該技術によれば、割線錠剤や、顆粒、細粒等の剤形とした場合でも受光による類縁物質の生成が低減される。

国際特許出願２００７／０５２５９２号公報

しかし、タール色素の多くは、発がん性を有することが知られており、食品や医薬品への添加が禁止されている。日本で食品や医薬品への添加が認可されているタール色素のうちいくつかは、欧米諸国においては食品添加物としての使用が禁止されている。つまり、タール色素が生体に与える悪影響については、全容が解明されているとはいえない。このようなことから、タール色素を含まず、かつ、光安定性に優れたピタバスタチンカルシウムを含有する薬物組成物が望まれていた。

本発明者らは鋭意検討した結果、三二酸化鉄を用いることにより上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ピタバスタチンカルシウムと、三二酸化鉄と、添加剤とを含む錠剤であって、照度５０００ｌｘの光を２４０時間受光後のピタバスタチン類縁物質の生成量が、１．９％未満である、ピタバスタチンカルシウム含有錠剤を提供する。

三二酸化鉄の配合量は、ピタバスタチンカルシウムに対して４０重量％〜１５０重量％の範囲から選択される。

本発明のピタバスタチンカルシウム含有錠剤は、さらに酸化チタンを含み、三二酸化鉄の配合量を、ピタバスタチンカルシウムに対して４重量％〜２０重量％とすることもできる。

本発明によれば、タール色素を含まず、受光に起因するピタバスタチン類縁物質の生成が顕著に抑制され、保存安定性に優れたピタバスタチンカルシウムを含有する、薬物組成物が提供される。

本発明のピタバスタチンカルシウム含有錠剤（以下、単に『本錠剤』と称する場合がある。）は、ピタバスタチンカルシウムと、三二酸化鉄と、添加剤とを含む。

ピタバスタチンカルシウムは化学式（１）によって示される化合物である。

［三二酸化鉄］
本明細書において三二酸化鉄とは式Ｆｅ_２Ｏ_３によって表される化合物である。すなわち、用語『三二酸化鉄』は、黄色三二酸化鉄（Ｆｅ_２Ｏ_３・Ｈ_２Ｏ）を含まない。

上述の通り、ピタバスタチン類は受光に起因して類縁物質を生じ、薬物組成物中の含量が低下する。しかしながら、ピタバスタチンカルシウムを含有する薬物組成物（特に、錠剤）中に三二酸化鉄が存在すると、受光に起因する類縁物質の生成が顕著に抑制される。薬物組成物中に着色剤が存在すると、着色剤の遮光効果により薬物の光安定性が改善される事は当然予想される。しかしながら三二酸化鉄は、受光に起因するピタバスタチンカルシウムの類縁物質生成を抑制する効果が他の着色剤に比して極めて高い。換言すれば、三二酸化鉄はピタバスタチンカルシウムの光安定性向上に特異的な効果を発現する。

三二酸化鉄の使用量は特に制限されないが、ピタバスタチンカルシウムに対して２〜２００重量％、好ましくは４０〜１５０重量％の範囲から選択することができる。また、本錠剤全重量に対して、通常０．０５〜５重量％、好ましくは０．８〜３重量％、特に好ましくは１．０〜３．０重量％となる範囲から選択することができる。三二酸化鉄の使用量が上記範囲未満であると、ピタバスタチンカルシウムの光安定性改善効果が十分に得られない場合があり好ましくない。三二酸化鉄の使用量を上記範囲より多くしても、三二酸化鉄増量による光安定性改善効果の向上は認められないばかりか、錠剤の色が服用者に嫌悪感を与える場合がある。

［添加剤］
添加剤としては、医薬品の製造に使用可能なものをいずれも使用でき、特に制限されない。例えば、乳糖、ブドウ糖、白糖等の糖類；Ｄ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース等のセルロース誘導体；ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩類；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤が挙げられる。

本発明においては、添加剤としてＤ−マンニトールを特に好適に使用できる。Ｄ−マンニトールを使用した場合は、ピタバスタチンカルシウムの経時的な分解（類縁物質の生成）が抑制されるため、長期安定性に優れたピタバスタチンカルシウム含有錠剤が製造できる。従って、本錠剤はＤ−マンニトールを主たる構成成分とすることが好ましい。有効成分の用量、錠剤の取扱性を考慮すると、Ｄ−マンニトールの配合量は、ピタバスタチンカルシウム１重量部に対して、例えば、４５〜５０重量部の範囲から選択することができる。

添加剤としては、Ｄ−マンニトールと組み合わせてさらに、ヒドロキシプロピルセルロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、ケイ酸カルシウムとを使用することが好ましい。添加剤を上記組み合わせにより構成する場合、各成分の重量比は、例えば、Ｄ−マンニトール：ヒドロキシプロピルセルロース：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ケイ酸カルシウム＝１００：２〜３：１１〜１４：２〜４から選択することができる。

［他の着色剤］
本発明の錠剤にはさらに、着色剤として酸化チタンを含むことが好ましい。三二酸化鉄と酸化チタンとを組み合わせて使用することで、ごく少量の三二酸化鉄の添加によって優れた光安定性改善効果を発現する。

酸化チタンの使用量は、ピタバスタチンカルシウム１量部に対して例えば０．５〜５重量部、好ましくは１．０〜２重量部の範囲から選択することができる。あるいは、本錠剤全重量の１〜４重量％、好ましくは２．０〜３．５重量％の範囲から選択することができる。

錠剤が酸化チタンを含有する場合であれば、三二酸化鉄の使用量はピタバスタチンカルシウム１重量部に対して０．０５〜０．４重量部の範囲から選択することが好ましい。三二酸化鉄の使用量が０．０５重量部未満であると十分な効果が得られない場合があり好ましくない。

［他の添加剤］
本発明のピタバスタチン含有錠剤は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、矯味剤等の、通常錠剤に含まれる他の添加剤をさらに含んでいてもよい。上述のＤ―マンニトールは、好ましい賦形剤の一例である。

［錠剤の製造］
本発明のピタバスタチンカルシウム含有錠剤は、公知乃至慣用の製造方法により製造することができる。具体的には、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法を例示することができる。

本錠剤は、用事分割を容易にするための割線を備えていてもよい。割線の形状及び形態はとくに制限されない。

［類縁物質］
ピタバスタチン類は、光分解により開環体、ケト体を生じることが知られている。本明細書において、『類縁物質』は、これらに限られず、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法により検出されたすべての成分のうち、ピタバスタチンを除くものをいう。ＨＰＬＣの試験条件等は、実施例に示すものと実質的に同様なものとする。

本発明のピタバスタチンカルシウム含有錠剤は、錠剤中のピタバスタチンの光分解、すなわち類縁物質の生成が顕著に抑制されている。本錠剤を、光試験機（白色ランプ）を使用して５０００ｌｘ、２５℃で、１２０時間露光後の類縁物質の生成量は、ピタバスタチンに対して１．４％未満である。光試験機（白色ランプ）を使用して５０００ｌｘ、２５℃で２４０時間露光後の類縁物質の生成量は、ピタバスタチンに対して１．９％未満であり、より好ましくは、１．８％以下である。

［フィルムコーティング］
本錠剤は、添加剤及び着色剤の選択及び組み合わせの効果により、上述のような素錠（裸錠）のままであっても光安定性及び保存安定性に優れている。しかしながら、素錠表面を適宜なコーティング剤により被覆して、コーティング錠とすることでさらに光安定性及び保存安定性を改善する事ができる。

コーティング剤は公知乃至慣用のものをいずれも使用でき、特に制限されないが、着色剤を含有し、遮光性に優れている事が好ましい。着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄及びこれらの組み合わせからなる着色剤を例示することができる。

本錠剤に使用するコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とし、着色剤として酸化チタン、可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有したコーティング剤を好適に使用できる。

以下に実施例をあげて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例及び比較例で使用した薬剤及び添加剤等の規格及び製造元を表１に示す。

（実施例１）
ピタバスタチンカルシウム（６．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８８．００ｇ）、三二酸化鉄（４．２０ｇ）を混合し、均質な粉末混合物を調製した。該粉末混合物を、流動層造粒機（フロイント工業；『ＦＬ−ＬＡＢＯ』）を用いて造粒した。方法及び条件を以下に示す。
〈工程１〉吸気温度７０℃、吸気風量０．２ｍ^３／分で予熱・混合を１０分間行った。
〈工程２〉予め精製水１３７ｍＬに溶解したヒドロキシプロピルセルロース（７．２ｇ）を噴霧して粉末混合物を顆粒化した後、吸気温度８０℃、吸気風量０．２ｍ^３／分の条件で、排気温度が４５℃となるまで乾燥を行い、ピタバスタチンカルシウム含有造粒物を得た。
得られたピタバスタチンカルシウム含有造粒物（２５４．５０ｇ）、ケイ酸カルシウム（７．５０ｇ）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｇ）をタンブラー型混合機（昭和化学機械工作所；『ＴＭ−１５』）を用いて３０ｒｐｍの速度で１０分間混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を加えて３０ｒｐｍの速度でさらに１分間混合し、ピタバスタチンカルシウム含有打錠用組成物を得た。
得られたピタバスタチンカルシウム含有打錠用粉末を打錠して、ピタバスタチンカルシウム含有素錠（i）を得た。得られた素錠は、重量１１８ｍｇ／錠、直径７．０ｍｍ、Ｒ(曲率半径)１０．０ｍｍであった。上述の打錠にはロータリー式打錠機（菊水製作所；『ＶＩＲＧＯ２４』）を用いた。打錠条件は以下に示すとおりであった。
予圧目盛：２．０
本圧目盛：１．６
打圧：９５０ｋｇ
盤回転数：３０ｒｐｍ

（実施例２）
処方を表３に示す通りに変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、ピタバスタチンカルシウム含有素錠（ii）を得た。

（実施例３）酸化チタンを含有する錠剤
ピタバスタチンカルシウム６．０ｇ、Ｄ−マンニトール２８３．９５ｇ、三二酸化鉄１．０５ｇ、及び酸化チタン７．２０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製した。該粉末混合物を用いて、実施例１と同様の方法により造粒し、混合し、打錠してピタバスタチンカルシウム含有素錠（iii）を得た。処方を表４に示す。

（実施例４）〜（実施例６）
処方を表４に示す通りに変更した以外は、実施例３と同様の操作を行い、ピタバスタチンカルシウム含有素錠（iv）〜（vii）を得た。

（比較例１）
三二酸化鉄を用いず、処方を表３に示す通りに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、ピタバスタチン含有素錠（ａ）を得た。

（比較例２）及び（比較例３）
処方を表３に示す通りに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、ピタバスタチンカルシウム含有素錠（ｂ）及び（ｃ）を得た。

（比較例４）
三二酸化鉄を用いず、処方を表に示す通りに変更した以外は、実施例３と同様の操作を行い、ピタバスタチン含有素錠（ｄ）を得た。

（比較例５）
三二酸化鉄に代えて赤色２号を用い、処方を表４に示す通りに変更した以外は、実施例３と同様の操作を行い、ピタバスタチン含有素錠（ｅ）を得た。

（比較例６）
三二酸化鉄に代えて赤色３号を用い、処方を表４に示す通りに変更した以外は、実施例３と同様の操作を行い、ピタバスタチン含有素錠（ｅ）を得た。

（比較例６）
三二酸化鉄に代えて赤色１０２号を用い、処方を表４に示す通りに変更した以外は、実施例３と同様の操作を行い、ピタバスタチン含有素錠（ｅ）を得た。

（実施例７）フィルムコーティング錠
実施例６で得られた素錠（vii）にフィルムコーティングを施し、ピタバスタチン含有フィルムコーティング錠を得た。フィルムコーティングは以下の方法及び条件により行った。
〈コーティング液の調製〉ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５．９ｇ）、及びクエン酸トリエチル（３．０ｇ）を精製水（１５０ｍＬ）に溶解した。該溶液を、別に用意した酸化チタン（２．１ｇ）を精製水（３０ｍＬ）に分散した分散液と混合してコーティング液を得た。
〈工程１〉フィルムコーティング機（フロイント産業；『ＨＣ−ＬＡＢＯ』に素錠（vii）を投入し、給気温度７０℃、パン回転数５ｒｐｍで予熱した。
〈工程２〉フィルムコーティング機のパン回転数を３５ｒｐｍに上げ、コーティング液を噴霧して規定量（７ｍｇ）の被膜を施した。
〈工程３〉排気温度が５０℃となるまで乾燥した後、カルナウバロウを散布して艶出しを行った。

［試験評価］
実施例及び比較例で得られたピタバスタチン含有素錠、並びにフィルムコーティング錠の光安定性を評価した。また、市販のピタバスタチンカルシウムを含む錠剤（以下、「市販品」と称する場合がある。）についても同じ評価を行った。試験は、高速液体クロマトグラフィー法により、各錠剤中のピタバスタチン類縁物質の定量することにより行った。方法及び条件を以下に示す。

［露光］
２５℃で、光試験機（白色ランプ）を使用して各錠剤を露光した。開始時、１２０時間露光後（積算６０万ｌｘ・ｈｒ照射後）、及び２４０時間露光後（積算１２０万ｌｘ・ｈｒ照射後）に類縁物質の定量を行った。

［定量］
（試料溶液の調製）
各素錠又はフィルムコーティング錠の、ピタバスタチンカルシウム（Ｃ_５０Ｈ_４６ＣａＦ_２Ｎ_２Ｏ_８）約１０ｍｇに対応する量を精密に量りとり、メタノール／水（１：１）混液に溶解した。これをメタノール／水（１：１）混液で５０ｍＬにメスアップした後、遠心分離により水不溶成分を分離した。上澄液をメンブランフィルター（孔径０．４５μｍ）でろ過してさらに水不溶成分を除去し、試料溶液を得た。
（標準溶液の調製）
定量用ピタバスタチンカルシウム約１１ｍｇを精密に量りとり、メタノール／水（１：１）混液に溶解した。これをメタノール／水（１：１）混液で５０ｍＬにメスアップした。
（試験方法）
試料溶液又は標準溶液５０μＬを以下の条件により高速液体クロマトグラフィー試験に付し、ピーク面積の総和を自動積分法により求めた。
（試験条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管
充填剤：液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル（粒子径５μｍ）
（ＹＭＣ−ＰａｃｋＰｒｏＣ１８）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：下記ａ１液ｍＬに下記ａ２を添加して、ｐＨ３．８に調整した。
ａ１液：酢酸０．６ｇを水に溶解して１０００ｍＬとした。
ａ２液：酢酸ナトリウム三水和物０．６８ｇを水に溶解して５００ｍＬとした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：表２に示す

流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：溶媒ピークの出現後から、ピタバスタチンの保持時間の約２倍まで

［評価結果］
類縁物質の総量を処方とともに表３に示す。総量は、配合したピタバスタチンに対する類縁物質の割合（％）として示す。

本発明のピタバスタチンカルシウム含有錠剤は、受光による有効成分の含量低下が顕著に抑制されている。

Claims

素錠と、前記素錠を被覆するフィルムコーティングとを有し、
ピタバスタチンカルシウムと、三二酸化鉄と、酸化チタンと、添加剤とを含むピタバスタチンカルシウム含有錠剤であり、
前記素錠は、前記三二酸化鉄を含む錠剤（ただし、胃溶性ポリマーを含有する錠剤を除く）。
前記素錠は、前記酸化チタンを含む、請求項１に記載の錠剤。
前記三二酸化鉄の含有量は、前記ピタバスタチンカルシウム１重量部に対して０．０５から０．４重量部であり、かつ
前記酸化チタンの含有量は、前記ピタバスタチンカルシウム１重量部に対して０．５から５重量部である、
請求項１に記載の錠剤。