TWI501950B

TWI501950B - 含喹啉衍生物的藥學組成物

Info

Publication number: TWI501950B
Application number: TW100104281A
Authority: TW
Inventors: Masashi Bando
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2011-02-09
Filing date: 2011-02-09
Publication date: 2015-10-01
Also published as: TW201233673A

Description

含喹啉衍生物的藥學組成物

本發明係關於一種可用作為藥物之包含喹啉衍生物的藥學組成物。更特別地，本發明係關於一種改良喹啉衍生物或其藥學可接受之鹽或其溶劑化物之溶解性的藥學組成物。

式(I)所示之喹啉衍生物或其藥學可接受之鹽或其溶劑化物(下文中稱為喹啉衍生物(I))已知具有強的血管形成抑制效果(專利文獻1)及c-Kit激酶抑制效果(專利文獻2)且有用於作為多種腫瘤(諸如甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰臟癌)之預防或治療劑，且作為這些腫瘤之轉移抑制劑：

其中R¹ 是氫原子、C_1-6 烷基或C_3-8 環烷基；且R² 是氫原子或甲氧基。

然而，已發現：當配製成藥學組成物時，喹啉衍生物(I)在潮濕且溫暖之儲存條件下會降解。此外，當該藥學組成物吸收水分時，由於在該組成物表面上之膠化作用，會延緩活性成分喹啉衍生物(I)由該藥學組成物溶解。為要克服這些問題，已發展一種藥學組成物，其包括喹啉衍生物(I)、(1)一化合物(為5%(重量/重量)之水溶液或懸浮液且具有8或更高之pH)、及/或(2)矽酸、其鹽或其溶劑化物(專利文獻3)。

引用文獻之列示專利文獻

專利文獻1：WO 2002/32872

專利文獻2：WO 2004/080462

專利文獻3：WO 2006/030826

然而，還想要發展出具有更優越之喹啉衍生物(I)溶解作用的藥學組成物。因此，本發明的目的是提供一種即使在長期儲存後喹啉衍生物(I)仍保持優越的溶解作用之藥學組成物。

本發明人已密集地研究以解決以上問題，且令人驚訝地已發現以下之構造可以解決上述問題且已完成本發明。

具體言之，本發明提供以下<1>至<12>。

[1]　一種藥學組成物，其包含

(1)式(I)所示之化合物或其藥學可接受之鹽或其溶劑化物：

其中R¹ 是氫原子、C_1-6 烷基或C_3-8 環烷基；且R² 是氫原子或甲氧基，及(2)鹼性物質。

[2]　依照[1]之組成物，其中該鹼性物質是碳酸鹽。

[3]　依照[2]之組成物，其中該鹽是鹼土金屬鹽。

[4]　依照[3]之組成物，其中該鹼土金屬鹽是鎂鹽或鈣鹽。

[5]　依照[1]至[4]中任一項的組成物，其另外包含崩解劑。

[6]　依照[5]之組成物，其中該崩解劑是羧甲醚纖維素(carmellose)鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲醚纖維素(croscarmellose)鈉、低取代之羥丙基纖維素或交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。

[7]　依照[1]至[6]中任一項的組成物，其中R¹ 是氫原子、甲基、乙基、正丙基或環丙基。

[8]　依照[1]至[7]中任一項的組成物，其中R¹ 是環丙基。

[9]　依照[1]至[8]中任一項的組成物，其中R² 是氫原子、甲氧基、或乙氧基。

[10]　依照[1]至[9]中任一項的組成物，其中R² 是氫原子。

[11]　依照[1]至[10]中任一項的組成物，其中該藥學可接受之鹽是氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或乙磺酸鹽。

[12]　依照[1]至[11]中任一項的組成物，其中式(I)所示之化合物是4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽。

本發明之藥學組成物的主作用劑喹啉衍生物(I)具有優越的溶解作用且在活體內具有優越之吸收作用。該藥學組成物也是一種即使在長期儲存後仍能維持之藥學組成物。

具體實例之描述

本發明之藥學組成物意指一種包含喹啉衍生物(I)及鹼性物質作為必要成分之組成物。該喹啉衍生物(I)與該鹼性物質之混合比例一般是(但不限於)1：0.5至50，較佳是1：1至25，更佳是1：2至12.5。

此外，該喹啉衍生物(I)相對該藥學組成物之總重量(排除膠囊殼)的混合比例一般是0.25至50重量%，較佳是0.5至25重量%，更佳是1至12.5重量%。

該鹼性物質相對該藥學組成物之總重量的混合比例一般是1至60重量%，較佳是5至50重量%，更佳是10至40重量%。可將本發明之至少一種鹼性物質包括在該藥學組成物中，或者也可包括二或多種鹼性物質。

該藥學組成物之劑量形式特別是指一種固態製劑，諸如顆粒、細顆粒、錠劑、或膠囊等。較佳是細顆粒、顆粒或填充細顆粒或顆粒之膠囊。

該喹啉衍生物(I)是在WO 2002/32872中所揭示之化合物。較佳之喹啉衍生物(I)是選自下列之喹啉衍生物或其藥學可接受之鹽或其溶劑化物：4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，4-(3-氯-4-(甲基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，4-(3-氯-4-(乙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基胺基)羰基)胺基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，4-(3-氯-4-(1-丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((環丙基胺基)羰基)胺基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，及N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基胺基)羰基)胺基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺。

更佳之喹啉衍生物(I)是選自下列之喹啉衍生物或其藥學可接受之鹽或其溶劑化物：4-(3-氯-4-(甲基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，4-(3-氯-4-(乙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((環丙基胺基)羰基)胺基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，及N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基胺基)羰基)胺基)苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺。

特佳之喹啉衍生物(I)是4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺，或其藥學可接受之鹽或其溶劑化物。

本發明之藥學可接受之鹽是指氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、對苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或乙磺酸鹽。較佳是甲磺酸鹽。

本發明之溶劑化物是指水合物、二甲基亞碸溶劑化物、或乙酸溶劑化物。

該喹啉衍生物(I)較佳是在WO 2005/063713中所揭示之4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺之鹽的結晶，或其溶劑化物。特佳之喹啉衍生物(I)是4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽之C型結晶。

該喹啉衍生物(I)可用作為多種腫瘤之預防或治療劑且作為腫瘤之轉移抑制劑。該喹啉衍生物(I)能有效對抗之腫瘤的範例包括甲狀腺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、咽喉癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胰癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、胃腸道基質腫瘤、肉瘤、成骨肉瘤、血管瘤、惡性淋巴瘤、骨髓白血病、神經瘤及神經膠瘤。

本發明之鹼性物質是指鹼性無機鹽。所述鹼性無機鹽包括碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、碳酸鉀、磷酸氫鈣、及氧化鈦。彼較佳是碳酸之鹼土金屬鹽，另外較佳是碳酸鎂或碳酸鈣。

本發明之藥學組成物另外包括崩解劑，也是可接受的。所述崩解劑包括玉米澱粉、部分預先凝膠化之澱粉、羧丙基澱粉、羧甲醚纖維素(carmellose)、羧甲醚纖維素鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲醚纖維素(croscarmellose)鈉、低取代之羥丙基纖維素及交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。彼較佳是交聯羧甲醚纖維素鈉、低取代之羥丙基纖維素、或交聯聚乙烯吡咯烷酮。

本發明之藥學組成物可以藉由已知方法製備，諸如在General Rules for Preparations in the Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition中所描述的方法製備。

例如，在顆粒之情況中，可能視需要將賦形劑、黏合劑、崩解劑、溶劑或類似者添加至該喹啉衍生物(I)以進行攪拌製粒、擠出製粒、滾動製粒、流化床製粒、噴霧製粒、或類似方式，且將其製備。也可接受地，用含有該喹啉衍生物(I)及添加劑(諸如玉米澱粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、或聚乙烯基吡咯烷酮)之霧化劑塗覆，且同時將水或黏合劑(諸如蔗糖、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)之溶液噴灑，在核心材料(諸如純化之蔗糖球粒、乳糖/結晶纖維素球粒、蔗糖/澱粉球粒或粒狀結晶纖維素)上。視需要進行定篩選及研磨，也是可接受的。

也可能另外視需要地將賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑、調味劑、著色劑、香料、或類似者添加至以此方式所製備之顆粒並將之壓製成錠。可將所需之賦形劑添加至該喹啉衍生物(I)，以直接將混合物壓製成錠。也可能將已添加/混合賦形劑(諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、澱粉、微晶纖維素、粉狀甘草、甘露糖醇、磷酸鈣、或硫酸鈣之該喹啉衍生物(I)或用彼之顆粒填充膠囊。

該賦形劑之範例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、結晶纖維素、微晶纖維素、粉狀甘草、甘露糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、矽酸酐、矽酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈣、無水磷酸鈣及硫酸鈣。

該黏合劑之範例包括明膠、澱粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、部分預先膠化之澱粉、預先膠化之澱粉、聚乙烯醇、精胺酸鈉、黏多糖及甘油。

該崩解劑之範例包括玉米澱粉、部分預先膠化之澱粉、羥丙基澱粉、羧甲醚纖維素、羧甲醚纖維素鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲醚纖維素鈉、低取代之羥丙基纖維素及交聯聚乙烯吡咯烷酮。

該潤滑劑之範例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石及聚乙二醇(macrogol)。

該抗氧化劑之範例包括抗壞血酸鈉、L-半胱胺酸、亞硫酸鈉、生育酚、及大豆卵磷脂。

該調味劑之範例包括檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、阿斯巴甜、阿色番(acesulfame)鉀、索馬甜、糖精鈉、甘草酸二鉀、麩胺酸鈉、5’-肌苷酸鈉及5’-鳥苷酸鈉。

該著色劑之範例包括氧化鈦、三氧化二鐵、三氧化二鐵黃、胭脂蟲紅、胭脂紅、核黃素、食品級黃色素5號及食品級藍色素2號。

該香料之範例包括檸檬油、橘子油、薄荷腦、薄荷油、冰片(borneol)及香草香料。

本發明將在下文中參考實例作更詳細地描述，但不限於這些實例。

實例1至3

使用高切變製粒機(設備名稱：FM-VG-10，Powrex Corporation製造)，利用純水作為溶劑，依照表1中之配製比例，利用4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺甲磺酸酯之C型結晶(下文中稱為化合物A)、D-甘露糖醇(商標名稱：Mannitol，Merck)、沉澱的碳酸鈣(商標名稱：Whiton F，Shiraishi Calcium)、羥丙基纖維素(HPC-L，Nippon Soda)、低取代之羥丙基纖維素(商標名稱：L-HPC(LH-21)，Shin-Etsu Chemical)、及微晶纖維素(商標名稱：Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals)，進行濕式製粒。藉由另外之乾燥將顆粒的水含量降至低於2%，並使用篩選磨機(設備名稱：Power Mill P-04S，由Showa Giken KK製造)對該顆粒進行篩選，以使其顆粒直徑小於1毫米。然後，依照表1中之配製比例，將微晶纖維素(商標名稱：Ceolus PH-102，Asahi Kasei Chemicals)及滑石(商標名稱：Hi-Filler 17，Iwai Chemicals Company)添加至該經篩選的顆粒，且使用擴散(滾動型)混合機(商標名稱：10L/20L Exchange-type Tumbler Mixer，Toyo Packing Corporation製造)，將混合物充分混合。在尺寸#4之硬膠囊內填充100毫克之所得的顆粒以製備含化合物A之膠囊。

實例4至9及比較例1至2

使用研缽及杵，依照表2及表3中之配製比例，將化合物A、沉澱的碳酸鈣、低取代之羥丙基纖維素、D-甘露糖醇及滑石充分混合。在尺寸#3之硬膠囊內填充100毫克之所得的混合物以製備實例4至9之膠囊。也藉由相同方法製備比較例1至2之膠囊，但其不含沉澱的碳酸鈣。

測試實例1

在實例4至9及比較例1至2的膠囊內之化合物A的溶解度依照在Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition中所述之溶解測試(the Paddle法，測試介質：JP1溶液)被檢驗。結果，在不混合碳酸鈣之比較例1至2的膠囊內之化合物A的溶解作用是不足的。相反地，在混合碳酸鈣之實例4至9的膠囊內之化合物A的溶解作用則是良好的(圖1及圖2)。

實例10至15及比較例3至4

使用研缽及杵，依照表4及表5中之配製比例，將化合物A、碳酸鎂(Kyowa Chemical Industry)、低取代之羥丙基纖維素、D-甘露糖醇及滑石充分混合。在尺寸#3之硬膠囊內填充100毫克之所得的混合物以製備實例10至15之膠囊。也藉由相同方法製備比較例3至4之膠囊，但其不含碳酸鎂。

測試實例2

在實例10至15及比較例3至4的膠囊內之化合物A的溶解作用依照如測試實例1中之相同方法被檢驗。在不混合碳酸鎂之比較例3至4的膠囊內之化合物A的溶解作用是不足的。相反地，在混合碳酸鈣之實例10至15的膠囊內之化合物A的溶解作用則是良好的(圖3及圖4)。

實例16至17及比較例5至6

使用研缽及杵，將純水添加至化合物A、沉澱的碳酸鈣或碳酸鎂、羥丙基纖維素及交聯羧甲醚纖維素鈉(商標名稱：Ac-Di-Sol，Asahi Kasei Chemicals)以進行製粒，接著篩選乾燥之顆粒以使顆粒直徑小於1毫米。然後，依照在表6中之配製比例，將微晶羥丙基纖維素(商標名稱：Ceolus PH-102，Asahi Kasei Chemicals)、低取代之羥丙基纖維素及滑石(商標名稱：Hi-Filler 17，Iwai Chemicals Company)添加至該經篩選的顆粒，且該混合物充分地混合。在尺寸#4之硬膠囊內填充100毫克之所得的混合物以製備實例16至17之膠囊。也依照表7中之配製比例，同樣地製備比較例5至6之膠囊，但其既不含沉澱的碳酸鈣也不含有碳酸鎂，但含有甘露糖醇或滑石作為代替。

測試實例3

在實例16至17及比較例5的膠囊內之化合物A的溶解作用依照如測試實例1中之相同方法被檢驗。在既不混合碳酸鈣也不混合碳酸鎂之比較例5的膠囊內之化合物A的溶解作用是不足的。相反地，在混合碳酸鈣或碳酸鎂之實例16至17的膠囊內之化合物A的溶解作用則是良好的(圖5)。

測試實例4

將實例16至17及比較例6之膠囊在溫度60℃之溫度及75%之相對溼度的條件下於開放系統中儲存1星期，接著利用高效能液體層析法測定降解物之產生。在既不混合碳酸鈣也不混合碳酸鎂之比較例6的膠囊調和物中，降解物之量增加。相反地，在混合碳酸鈣或碳酸鎂之實例16至17的膠囊中，沒有觀察到降解物之增加(表8)。

實例18至19及比較例7至10

藉由與實例4至9及比較例1至2相同的方法，依照表9及10之調和比例，將個別成分混合。在尺寸#3之硬膠囊內填充100毫克之所得的混合物以製備實例18至19及比較例7至10的膠囊。

測試實例5

在實例18至19及比較例7至10膠囊內之化合物A的溶解作用藉由與測試實例1相同的方法檢驗。結果，在混合氧化鈣、氫氧化鈣、氧化鎂或氫氧化鎂之比較例7至10的膠囊內之化合物A的溶解作用是不足的。相反地，在混合碳酸鈣或碳酸鎂之實例18至19的膠囊內之化合物A的溶解作用則是良好的(圖6及圖7)。

工業上的應用性

依本發明之藥學組成物在喹啉衍生物之溶解作用上及在安定性上是優越的，且因此可用作為預防或治療腫瘤的藥物。

圖1顯示由實例4至6及比較例1中所得之組成物溶解出化合物A的變化曲線。

圖2顯示由實例7至9及比較例2中所得之組成物溶解出化合物A的變化曲線。

圖3顯示由實例10至12及比較例3中所得之組成物溶解出化合物A的圖形。

圖4顯示由實例13至15及比較例4中所得之組成物溶解出化合物A的變化曲線。

圖5顯示由實例16至17及比較例5中所得之組成物溶解出化合物A的變化曲線。

圖6顯示由實例18及比較例7至8中所得之組成物溶解出化合物A的變化曲線。

圖7顯示由實例19及比較例9至10中所得之組成物溶解出化合物A的變化曲線。

Claims

一種藥學組成物，其包含(1)式(I)所示之化合物或其藥學可接受之鹽：其中R¹ 是氫原子、C_1-6 烷基或C_3-8 環烷基；且R² 是氫原子或甲氧基，及(2)鹼土金屬碳酸鹽。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該鹼土金屬碳酸鹽是碳酸鎂或碳酸鈣。
如申請專利範圍第1或2項之組成物，其另外包含崩解劑。
如申請專利範圍第3項之組成物，其中該崩解劑是羧甲醚纖維素(carmellose)鈉、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲醚纖維素(croscarmellose)鈉、低取代之羥丙基纖維素或交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中R¹ 是氫原子、甲基、乙基、正丙基或環丙基。
如申請專利範圍第5項之組成物，其中R¹ 是環丙基。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中R² 是氫原子。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該藥學可接受之鹽是氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或乙磺酸鹽。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該式(I)所示之化合物是4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧醯胺甲磺酸鹽。