JPH09508410A

JPH09508410A - 乱用防止錠剤

Info

Publication number: JPH09508410A
Application number: JP7520437A
Authority: JP
Inventors: リチヤード・ジエイムズバステイン，; ブルース・ハミルトンリスゴウ，
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・リミテツド
Priority date: 1994-02-01
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1997-08-26
Also published as: PL315709A1; NZ278643A; CA2182508C; NO963202D0; DE69508385T2; HU9602103D0; PL178572B1; ZA95800B; ATE177630T1; NO313267B1; FI963025A0; US6309668B1; GB9401894D0; HUT74903A; HU223144B1; AU1461695A; CA2182508A1; DK0742711T3; EP0742711B1; AU696005B2

Abstract

(57)【要約】本発明は１種又はそれ以上の薬物及び１種又はそれ以上のゲル化剤を含む２層又はそれ以上の層を含み、薬物及びゲル化剤が錠剤の別々の層に含まれている乱用防止錠剤に関する。多層錠剤は無許可の非経口的投与により乱用され易い薬物、例えば鎮痛薬、催眠薬及び抗不安薬の投与に特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】乱用防止錠剤本発明は乱用防止（abuse resistant）錠剤、それらの製造法、ならびに治療におけるそれらの利用に関する。さらに特定的には、本発明は複数の層を含む乱用防止錠剤に関する。合法的経口的利用を目的とする多くの薬物が乱用の可能性を有し、それにより固体経口的投薬形態から薬物が抽出され、無許可、非管理、不法及び／又は危険な非経口的投与に用いられ得る溶液を得ることができることは既知である。薬物乱用のこの可能性を実質的に減少させる、又は除去さえする１つの方法は、薬物を含む組成物からの薬物の抽出性を抑制又は阻害することである。米国特許第４，０７０，４９４号において、他の場合なら薬剤のすべてを溶解するのに必要な量の水と合わされた時にゲルを形成するのに十分な量で存在する、ゲル化可能な水性材料を組成物中に挿入することによりこれが達成されたと報告されている。米国特許第４，０７０，４９４号は単及び二層錠剤を含む腸溶組成物を記載しており、この場合、乱用の可能性のある薬物がゲル化剤と混合され、錠剤の場合はそれが次いで従来の方法に従って圧縮される。しかしゲル化層を含むそのような錠剤は薬物の放出が重大に遅延し易い。今回、薬物及びゲル化剤が錠剤の別々の層に存在すると、ゲル化剤を含む錠剤からの薬物の放出が増進することが見いだされた。かくして本発明は、薬物及びゲル化剤が錠剤の別々の層に含まれることを特徴とする、１種又はそれ以上の薬物及び１種又はそれ以上のゲル化剤を含む２層又はそれ以上の層を含む錠剤に関する。不確かさを避けるために、錠剤は１つが他の上に積み重ねられたサンドイッチ配置の別々の層を含むことができ、あるいは錠剤は１種又はそれ以上の薬物を含む１層又はそれ以上の層により囲まれたゲル化剤の芯層を含むことができることが認識されなければならない。一般にサンドイッチ配置が好ましい。場合により錠剤はコーティングを有することができ、それは調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）放出性又は徐放性コーティングであることができ、あるいはそうでないことができる。本発明の乱用防止錠剤中に挿入することができる適した薬物は、特に乱用され易い薬物、例えば鎮痛薬、催眠薬及び抗不安薬を含む。本発明の錠剤中に挿入することができる鎮痛薬の特定の例は商業的に入手可能な鎮痛薬、例えばコデイン、ペチジン、メサドン及びモルフィンを含む。本発明の錠剤中に挿入することができる催眠薬の特定の例はベンゾジアゼピン類、例えばテマゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム及びロプラゾラム、ならびに非−ベンゾジアゼピン類、例えばクロルメチアゾール、ゾピクロン及びゾルピデム、ならびにバルビツール酸塩類、例えばブトバルビトン、フェノバルビトン及びアミロバルビトンを含む。本発明の錠剤中に挿入することができる抗不安薬の特定の例はジアゼパム、メダゼパム、オキサゼパム及びロラゼパムを含む。本明細書で用いられる「ゲル化剤」という用語は、水、あるいは有機酸（例えばクエン酸又は酢酸水溶液）、塩基（例えば重炭酸ナトリウム又はテトラ硼酸ナトリウム溶液）又はアルコール（例えば低級アルカノール水溶液、例えばエタノール又はイソプロパノール水溶液）の水溶液などの水性媒体の作用によりゲルを形成する材料を言う。適したゲル化剤は修飾セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、ポリアクリル酸、ならびにキサンタン、グアー、ローカストビーン及びカラヤガム類を含むがこれらに限られるわけではない。２種又はそれ以上のゲル化剤の混合物を用いることもできる。後文において、薬物を含む錠剤の１層又は複数の層を「活性層」と呼び、ゲル化剤を含む１層又は複数の層を「ゲル化層」と呼ぶ。ゲル化層のゲル化剤の粘度は一般に約１０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内である。本明細書で用いられる「ｃｐ」という用語は、粘度の標準単位であるセンチポアズを言う。１センチポアズ（ｃｐ）は１ミリパスカル秒に等しい。ゲル化剤は約４，０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内の粘度を有するのが好ましい。ゲル化剤は約１０，０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内の粘度を有するのがより好ましい。錠剤において必要なゲル化剤の量は、活性成分の性質、錠剤中の他の賦形剤の性質、錠剤の重量及びゲル化剤の粘度の等級などの特徴に依存することが認識されるであろう。ゲル化剤の存在量は、錠剤が薬物の抽出に必要な最少量の水性媒体で摩砕される時に、濾過可能な材料が実質的に残らないような量であることが好ましい。一般にゲル化層におけるゲル化剤の重量による割合は、約１０〜約７０％、好ましくは約２０〜約６０％、最も好ましくは約３０〜約５０％である。錠剤中のゲル化層の合計量は活性層及びゲル化層の相対的割合に依存するが、典型的に重量により約２０〜約８０％、好ましくは約５０〜約８０％の範囲であることができる。活性層における薬物の量は、従来の錠剤と同様に必要な治療的投薬量に依存する。一般に各錠剤中に挿入される薬物の量は多くの場合重量により、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。ゾピクロンの場合、各錠剤中に挿入される薬物の量は好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。活性及びゲル化層の残りは、当該技術分野における熟練者に既知の標準的錠剤賦形剤から成ることができ、希釈剤、例えばラクトース、澱粉類、セルロース及びリン酸水素カルシウム、崩壊剤、例えば澱粉類、修飾澱粉類、セルロース及び修飾セルロース、結合剤、滑り剤、ならびに滑沢剤を含むがこれらに限られるわけではない。錠剤は薬物の放出特性の調節を目的とした当該技術分野において既知の材料を含むこともできる。活性層及びゲル化層は色及び外観が実質的に同じで、乱用の可能性のある者に接合が容易に見えないのが好ましい。調節又は徐放出性コーティングであることも、そうでないこともできるコーティングは、本発明の錠剤に有利に適用することができる。コーティング錠は、錠剤の層がサンドイッチ構造に積み重ねられた場合、活性層とゲル化層の間の接合がさらに隠される点で有利である可能性がある。２層より多い層を有する本発明の錠剤の場合、活性層の１表面は薬物の放出の遅延を防ぐために露出されていなければならない。本発明の錠剤において、活性層の１表面は常に露出され、ゲル化層と接触していないので、薬物の放出は比較的阻害されずに、ゲル化層を有していない従来の錠剤の速度と実質的に類似の速度で進行することができる。対照的に、同じ層における活性薬物及びゲル化剤の組み合わせは、ゲル化作用が、薬物の放出を遅延させるための水−膨潤性高分子量ポリマー類を含むいくつかの既知の徐放出性製品と類似の方法で薬物の放出を遅延させるらしいという欠点を有する。薬物の放出を阻害しない程度までゲル化剤の濃度を減少させると、錠剤の乱用抵抗の可能性が重大に制限される。本発明の錠剤の活性層中に挿入するために特に適していることができる薬物はゾピクロン、テマゼパム、ジアゼパム、ゾルピデム、コデイン、メサドン、ペチジン、フェニトイン及びフェノバルビトンを含む。本発明に従って用いるのに好ましい薬物はゾピクロンである。本発明の錠剤のゲル化層中に挿入するのに特に適していることができるゲル化剤は修飾セルロース類及び他の高分子量ポリマー類を含む。好ましいゲル化剤は修飾セルロース類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロース、ならびにキサンタンガム、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本発明の好ましい錠剤は、１層が薬物を含み、他の層がゲル化剤を含む２層錠剤である。しかし本発明はさらに３層錠剤などの多層錠剤も含む。本発明は、本明細書に記載される本発明の錠剤内に含まれる特定の、及び好ましい部分のすべての適宜の組み合わせを含むと理解されるべきである。本発明のさらに別の特徴に従い、本発明の錠剤の製造法を提供し、それは別々の活性層及びゲル化層を形成し、次いで適した錠剤形成機において層を合わせ、場合により従来のコーティング法を用いてコーティングを適用することを含む。サンドイッチ配置の錠剤は、適した錠剤プレスを用いた多段階圧縮法により簡単に製造することができ、その場合、第１層が適した粉末から圧縮され、１層又はそれ以上の追加の層が第１層、又は続く層の上に圧縮され、２層又は多層錠剤が形成される。活性層により囲まれたゲル化層の芯を含む錠剤は、最初に適した粉末から、適した錠剤プレスを用いて粉末を圧縮することにより芯を形成することにより簡単に製造することができる。その後、従来の手段を用いて、例えば圧縮コーティングのために設計された錠剤プレスを用いて芯を活性層内に封入する、又は活性層のキャップにより囲むことができる。本発明の多層錠剤の製造のためのプレスは商業的に入手可能であるか、あるいは標準的錠剤形成装置の修正により得ることができる。本発明の錠剤のために適したコーティングは、薬物の即時の放出を与えるフィルムコーティングを含む。適したフィルム形成材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類及びアクリルポリマー類を含む。調節又は徐放出を与えるのに適したフィルム形成材料はエチルセルロース、脂肪類及びワックス類、セラック、アクリルエステル類、ならびにセルロースエーテル類及びポリビニルエーテル類のフタル酸又はメリット酸誘導体を含む。フィルムコートの柔軟性及び性能は、多価アルコール類、酢酸及びフタル酸エステル類、グリセリド類及び油類などの可塑剤の添加により向上させることができる。本発明のさらに別の特徴に従い、鎮痛、催眠又は抗不安薬を必要としている患者の処置の方法を提供し、その方法は該患者に本発明の錠剤内に含まれる該薬物を投与することを含む。以下の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明を何ら制限するものではない。実施例１Ａ部ゾピクロン６．００％ｗ／ｗラクトース１８．５２％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム３５．１２％ｗ／ｗトウモロコシ澱粉３５．１２％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム５．００％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．２４％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム及びトウモロコシ澱粉を除く成分を一緒に混合し、次いでトウモロコシ澱粉を含むペーストを用いて顆粒化した。顆粒を乾燥し、ふるって適した粒径分布を得、ステアリン酸マグネシウムと混合した。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）３０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム５９．２％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム１０．０％ｗ／ｗコロイドシリカ０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーにおいて一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたらステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。錠剤プレスにおいて、プレスでＢ部の錠剤を形成し、次いでＡ部を加えて再度プレスを操作する２段階プレス法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３７５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２５０ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造した。実施例２Ａ部ゾピクロン６．０％ｗ／ｗラクトース３０．８％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム６１．４％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム１．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーで一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム４９．２％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム１０．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーにおいて一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたらステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。粉末を錠剤プレスを用いて圧縮し、続いて錠剤を１．５ｍｍのふるいを通してふるって粗い粉末を得た。錠剤プレスにおいて、プレスでＢ部の錠剤を形成し、次いでＡ部を加えて再度プレスを操作する２段階プレス法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３７５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２５０ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造した。実施例３Ａ部ゾピクロン６．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース２５．０％ｗ／ｗラクトース６７．２％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム１．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーで一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。Ｂ部ナトリウムカルボキシメチルセルロース（２，０００ｃｐ）３５．０％ｗ／ｗラクトース５４．２％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム１０．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーにおいて一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたらステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。錠剤プレスにおいて、プレスでＢ部の錠剤を形成し、次いでＡ部を加えて再度プレスを操作する２段階プレス法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３７５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２５０ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造した。実施例４Ａ部ゾピクロン６．００％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム９２．２％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム１．００％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーで一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。Ｂ部メチルセルロース（４，０００ｃｐ）２４．６％ｗ／ｗラクトース２４．９％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム４０．０％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム１０．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーにおいて一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたらステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。錠剤プレスにおいて、プレスでＢ部の錠剤を形成し、次いでＡ部を加えて再度プレスを操作する２段階プレス法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３７５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２５０ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造した。実施例５Ａ部ゾピクロン６．０％ｗ／ｗラクトース３０．３％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム６０．７％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム２．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーで一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。Ｂ部キサンタンガム３０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム５９．２％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム１０．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーにおいて一緒に混合した。これらが十分にブレンドされたらステアリン酸マグネシウムを粉末と混合した。錠剤プレスにおいて、プレスでＢ部の錠剤を形成し、次いでＡ部を加えて再度プレスを操作する２段階プレス法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３７５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２５０ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造した。実施例６Ａ部ゾピクロン６．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム５８．５％ｗ／ｗ微結晶セルロース３０．０％ｗ／ｗクロスポピドン５．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーで一緒に混合する。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合する。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合する。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３２５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び着色料を含むコーティング溶液を適したコーティング装置を用いて適用することにより錠剤にフィルムコートする。実施例７Ａ部ゾピクロン４．５％ｗ／ｗラクトース１９．４％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム３６．４％ｗ／ｗトウモロコシ澱粉３６．４％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム３．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．３％ｗ／ｗゾピクロン、ラクトース、リン酸水素カルシウム及びトウモロコシ澱粉のいくらかをブレンダーで一緒に混合し、次いで残りの澱粉及び脱イオン水から調製されたペーストと、顆粒が形成されるまで混合した。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させて満足できる粒径を得た。ふるわれた顆粒を次いで澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドした。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合した。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得た。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムと混合した。（ａ）錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、それぞれ７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが３６５ｍｇであり、１６５ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が１０ｍｍの２層錠剤を製造し；（ｂ）錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、それぞれ３．７５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが２８３ｍｇであり、８３ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造した。上記の（ａ）及び（ｂ）からの錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び適した着色料を含むコーティング溶液を適したコーティング装置を用いて適用することによりフィルムコートした。実施例８Ａ部テマゼパム１０．０％ｗ／ｗ無水ラクトース５８．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース２５．０％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム６．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム１．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムを除く成分をブレンダーで一緒に混合する。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合する。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗラクトース３４．２％ｗ／ｗ微結晶セルロース２５．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末コロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムと混合する。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、２０ｍｇのテマゼパムを含み、重さが４００ｍｇであり、２００ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造する。実施例９Ａ部ジアゼパム４．０％ｗ／ｗラクトース３０．５％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム３５．０％ｗ／ｗトウモロコシ澱粉２５．０％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム５．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗジアゼパム、ラクトース、リン酸水素カルシウム、ならびにトウモロコシ澱粉及びクロスカルメロースナトリウムのいくらかをブレンダーに入れ、次いで残りの澱粉及び脱イオン水から調製されたペーストと、顆粒が形成されるまで混合する。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させて満足できる粒径を得る。ふるわれた顆粒を次いで残りのクスロカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドした。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合した。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得た。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムと混合した。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、５ｍｇのジアゼパムを含み、重さが３２５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造する。実施例１０Ａ部ゾルピデム半ステアリン酸塩５．０％ｗ／ｗラクトース６４．５％ｗ／ｗ微結晶セルロース２５．０％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム５．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗゾルピデム半ステアリン酸塩、ラクトース、及び微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムをブレンダーで一緒に混合する。これらが十分にブレンドされたら、ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合する。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合する。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムとブレンドする。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、５ｍｇのゾルピデムを含み、重さが３２５ｍｇであり、１２５ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び適した着色料を含むコーティング溶液を、適したコーティング装置を用いて適用することにより、錠剤にフィルムコートする。実施例１１Ａ部コデインリン酸塩１０．０％ｗ／ｗラクトース５１．５％ｗ／ｗトウモロコシ澱粉３０．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０５．０％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム３．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコデインリン酸塩、ラクトース、ポビドン及びトウモロコシ澱粉のいくらかをブレンダーで一緒に混合し、次いで残りの澱粉及び脱イオン水から調製されたペーストと、顆粒が形成されるまで混合する。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させ、満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒を澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合する。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムとブレンドする。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、１５ｍｇのコデインリン酸塩を含み、重さが３５０ｍｇであり、１５０ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が１０ｍｍの２層錠剤を製造する。実施例１２Ａ部メタドン塩酸塩５．０％ｗ／ｗラクトース３９．０％ｗ／ｗトウモロコシ澱粉２７．５％ｗ／ｗ粉末セルロース２５．０％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム３．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびにトウモロコシ澱粉のいくらかを除く成分を適したミキサーで一緒にブレンドする。次いで粉末を、残りの澱粉及び脱イオン水から調製されたペーストと、顆粒が形成されるまで混合する。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させ、満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒を澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合する。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムとブレンドする。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、５ｍｇのメタドン塩酸塩を含み、重さが３００ｍｇであり、１００ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が９ｍｍの２層錠剤を製造する。実施例１３Ａ部ペチジン塩酸塩２５．０％ｗ／ｗラクトース３９．０％ｗ／ｗトウモロコシ澱粉２７．５％ｗ／ｗポビドンＫ３０５．０％ｗ／ｗ澱粉グリコール酸ナトリウム３．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗペチジン塩酸塩、ラクトース、ポビドン及びトウモロコシ澱粉のいくらかをブレンダーにおいて一緒に混合し、次いで残りの澱粉及び脱イオン水から調製されたペーストと、顆粒が形成されるまで混合する。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させ、満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒を澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。Ｂ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合する。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムとブレンドする。錠剤プレスにおいて、２段階圧縮法により、５０ｍｇのペチジン塩酸塩を含み、重さが４００ｍｇであり、２００ｍｇのＡ部及び２００ｍｇのＢ部を含み、直径が１０ｍｍの２層錠剤を製造する。実施例１４Ａ部フェニトインナトリウム６９．７％ｗ／ｗポテト澱粉１６．５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウム１．０％ｗ／ｗアラビアゴム２．５％ｗ／ｗ粉末フレンチチョーク９．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム１．０％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分をブレンダーにおいて一緒に混合し、次いで脱イオン水中のエタノールの８０％ｖ／ｖ溶液を用い、満足できる顆粒が形成されるまで顆粒化する。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させて満足できる粒径を得る。ふるわれた顆粒を、次いでラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。Ｂ部フェノバルビトンナトリウム４５．０％ｗ／ｗポテト澱粉３２．０％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウム１．０％ｗ／ｗアラビアゴム３．０％ｗ／ｗ粉末フレンチチョーク１８．０％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム１．０％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分をブレンダーにおいて一緒に混合し、次いで脱イオン水中のエタノールの８０％ｖ／ｖ溶液を用い、満足できる顆粒が形成されるまで顆粒化する。顆粒を乾燥し、ふるいを通過させて満足できる粒径を得る。ふるわれた顆粒を、次いでラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。Ｃ部ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）４０．０％ｗ／ｗリン酸水素カルシウム１９．２％ｗ／ｗラクトース２９．０％ｗ／ｗ微結晶セルロース５．０％ｗ／ｗポビドンＫ３０６．０％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素０．３％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗコロイド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を適したミキサーにおいて一緒にブレンドする。次いで粉末を顆粒が形成されるまで脱イオン水と混合する。顆粒を乾燥し、ふるって満足できる粒径を得る。次いでふるわれた顆粒をコロイド二酸化ケイ素及びステアレン酸マグネシウムとブレンドする。錠剤プレスにおいて、３段階圧縮法により、１００ｍｇのフェニトインナトリウム及び５０ｍｇのフェノバルビトンナトリウムを含み、重さが４５５ｍｇであり、１４４ｍｇのＡ部、１１１ｍｇのＢ部及び２００ｍｇのＣ部を含み、直径が１１ｍｍの３層錠剤を製造する。比較試験試験１表１の処方に従い、７．５ｍｇのゾピクロンを含み、重さが１６５ｍｇの従来の錠剤を簡単な湿式顆粒化法を用いて製造した。実施例１に従い、ゲル化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐ）を含む２層ゾピクロン錠剤を製造した。試験中の錠剤を、乳棒と乳鉢を用いて粗砕し、２ｍｌの熱水又は冷水、あるいは酢酸、クエン酸又はイソプロパノールの水溶液を用いて１０分間抽出した。シリンジを用い、溶液を０．２ミクロンフィルターを通して濾過しようと試みた。成功したら、次いで濾液中のゾピクロンの濃度を、３０７ｎｍにおける吸光分光測定を用いて決定した。結果を表２にまとめる。結果は、従来の錠剤から、特に酸性媒体が用いられると実質的量のゾピクロンを抽出することができるが、ゲル化剤を含む本発明の２層ゾピクロン錠剤が同じ媒体で処理されると、濾過可能な溶液がないことを明白に示している。従って錠剤製品の乱用の可能性は非常に制限される。試験２試験１において用いられた従来の、及び２層ゾピクロン錠剤について、３７℃の温度及び５０ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で操作される標準的米国薬局法（ＵＳＰ）パドル法を用い、０．０１Ｍの塩酸を溶解媒体として用いて溶解研究を行った。標準的混合、顆粒化及び圧縮法を用い、表３の処方に従う錠剤も製造し、重さが１６８ｍｇであり、７．５ｍｇのゾピクロン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースゲル化剤（１０，０００ｃｐ）を含む単層錠剤を得た。溶解の結果の比較を表４に示す。結果は、従来の錠剤及び２層錠剤からのゾピクロンの放出速度が非常に類似しており、ゲル化剤の存在により有意な遅延が課せられていないことを示している。これらの結果から、２つの形態の生体内放出及び吸収が類似しているであろうことがわかる。試験は、単層におけるゲル化剤とゾピクロンの存在が薬物の放出の重大な悪化を生じ、２時間後に薬物の５０％しか放出されず、残りは錠剤マトリックスに捕獲されていることも示している。２層錠剤、及びゾピクロンとゲル化剤が一緒に混合されている単層錠剤の比較は、より粘度の高い等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０，０００ｃｐと比較して１００，０００ｃｐ）を含むにもかかわらず、２層錠剤からの放出が影響を受けないことを示している。要するに、ゲル化剤を薬物と共に単層に含むと重大な放出の遅延を引き起こすが、本発明は従来の錠剤の溶解特性を有する乱用抵抗性錠剤を提供することが示された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月１２日【補正内容】請求の範囲１．錠剤が（ｉ）サンドイッチ配置で１つが他の上に積み重ねられた別々の層、あるいは（ｉｉ）１種又はそれ以上の薬物を含む１層又はそれ以上の層によって囲まれたゲル化剤を含む芯層のいずれかを含み、該薬物及びゲル化剤が錠剤の別々の層に含まれており、錠剤においていずれの単一の層にも両方が存在することはないことを特徴とする１種又はそれ以上の薬物及び１種又はそれ以上のゲル化剤を含む２層又はそれ以上の層を含む錠剤。２．ゲル化剤が約４，０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内の粘度を有する請求の範囲第１項に記載の錠剤。３．ゲル化剤が約１０，０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内の粘度を有する請求の範囲第２項に記載の錠剤。４．ゲル化層におけるゲル化剤の重量による割合が約２０〜約６０％である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の錠剤。５．ゲル化層におけるゲル化剤の重量による割合が約３０〜約５０％である請求の範囲第４項に記載の錠剤。６．錠剤中のゲル化層の合計量が約５０〜約８０重量％である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の錠剤。７．ゲル化剤が修飾セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、ポリアクリル酸、ならびにキサンタン、グアー、ローカストビーン及びカラヤガムから選ばれる請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の錠剤。８．ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びキサンタンガムから選ばれる請求の範囲第７項に記載の錠剤。９．ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第８項に記載の錠剤。１０．薬物が鎮痛薬、催眠薬及び抗不安薬から選ばれる請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の錠剤。１１．薬物がゾピクロン、テマゼパム、ジアゼパム、ゾルピデム、コデイン、メサドン、ペチジン、フェニトイン及びフェノバルビトンから選ばれる請求の範囲第１０項に記載の錠剤。１２．薬物がゾピクロンである請求の範囲第１１項に記載の錠剤。１３．２層を有し、１層が薬物を含み、他の層がゲル化剤を含む請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の錠剤。１４．１層が薬物ゾピクロンを含み、他の層がゲル化剤を含む２層錠剤。１５．ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第１４項に記載の２層錠剤。１６．コーティングも含む請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の錠剤。１７．活性及びゲル化層が実質的に色及び外観において同一である請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の錠剤。１８．別々の活性及びゲル化層を形成し、次いで適した錠剤形成機で層を合わせ、場合により続いて従来のコーティング法を用いてコーティングを適用することを含む請求の範囲第１項に記載の錠剤の製造法。１９．鎮痛薬、催眠薬又は抗不安薬を必要とする患者に、請求の範囲第１項に記載の錠剤内に含まれる該薬物を投与することを含む、該患者の処置の方法。２０．実質的に前文において記載されている通りの請求の範囲第１項に記載の錠剤の製造法。２１．実質的に実施例に言及して前文に記載されている通りの錠剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リスゴウ，ブルース・ハミルトンイギリス国エセツクスアールエム10 ７エツクスエス・デイジエンハム・レインハムロードサウス（番地なし）・ローン−プーラン・ロレ・リミテツド内

Claims

【特許請求の範囲】１．薬物及びゲル化剤が錠剤の別々の層に含まれていることを特徴とする１種又はそれ以上の薬物及び１種又はそれ以上のゲル化剤を含む２層又はそれ以上の層を含む錠剤。２．ゲル化剤が約４，０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内の粘度を有する請求の範囲第１項に記載の錠剤。３．ゲル化剤が約１０，０００ｃｐ〜約１００，０００ｃｐの範囲内の粘度を有する請求の範囲第２項に記載の錠剤。４．ゲル化層におけるゲル化剤の重量による割合が約２０〜約６０％である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の錠剤。５．ゲル化層におけるゲル化剤の重量による割合が約３０〜約５０％である請求の範囲第４項に記載の錠剤。６．錠剤中のゲル化層の合計量が約５０〜約８０重量％である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の錠剤。７．ゲル化剤が修飾セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、ポリアクリル酸、ならびにキサンタン、グアー、ローカストビーン及びカラヤガムから選ばれる請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の錠剤。８．ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びキサンタンガムから選ばれる請求の範囲第７項に記載の錠剤。９．ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第８項に記載の錠剤。１０．薬物が鎮痛薬、催眠薬及び抗不安薬から選ばれる請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の錠剤。１１．薬物がゾピクロン、テマゼパム、ジアゼパム、ゾルピデム、コデイン、メサドン、ペチジン、フェニトイン及びフェノバルビトンから選ばれる請求の範囲第１０項に記載の錠剤。１２．薬物がゾピクロンである請求の範囲第１１項に記載の錠剤。１３．２層を有し、そのうちの１層が薬物を含み、他の層がゲル化剤を含む請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の錠剤。１４．１層が薬物ゾピクロンを含み、他の層がゲル化剤を含む２層錠剤。１５．ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第１４項に記載の２層錠剤。１６．コーティングも含む請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の錠剤。１７．活性層及びゲル化層が実質的に色及び外観において同一である請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の錠剤。１８．別々の活性層及びゲル化層を形成し、次いで適した錠剤形成機で層を合わせ、場合により続いて従来のコーティング法を用いてコーティングを適用することを含む請求の範囲第１項に記載の錠剤の製造法。１９．鎮痛薬、催眠薬又は抗不安薬を必要とする患者に、請求の範囲第１項に記載の錠剤内に含まれる該薬物を投与することを含む、該患者の処置の方法。２０．実質的に前文において記載されている通りの請求の範囲第１項に記載の錠剤の製造法。２１．実質的に実施例に言及して前文に記載されている通りの錠剤。