[go: up one dir, main page]

NO156940B - Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. - Google Patents

Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO156940B
NO156940B NO823674A NO823674A NO156940B NO 156940 B NO156940 B NO 156940B NO 823674 A NO823674 A NO 823674A NO 823674 A NO823674 A NO 823674A NO 156940 B NO156940 B NO 156940B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
endo
cis
propyl
octane
Prior art date
Application number
NO823674A
Other languages
English (en)
Other versions
NO156940C (no
NO823674L (no
Inventor
Volker Teetz
Rolf Geiger
Hansjoerg Urbach
Reinhard Becker
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25797115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO156940(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Priority to NO831593A priority Critical patent/NO163895C/no
Priority to NO831594A priority patent/NO157138C/no
Publication of NO823674L publication Critical patent/NO823674L/no
Publication of NO156940B publication Critical patent/NO156940B/no
Publication of NO156940C publication Critical patent/NO156940C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåte til
fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori hydrogenatomene ved brohode -C-atomene i 1 og 5 er cis-konfigurert til hverandre, og karboksygruppen ved C-atom 3 er orientert endeoplassert til det bicykliske ringsystem,
og hvori
R betyr allyl, vinyl eller en sidekjede av en eventuelt beskyttet naturlig forekommende ct-aminosyre som ikke inneholder heterocykliske grupper,
R 2betyr hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller fenyl-(C1-C4)-alkyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen,
X betyr (C-^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C5-Cg)-cykloalkyl, fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C1~C4)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, hydroksy
eller halogen, samt deres fysiologisk
tålbare salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
R betyr metyl, den eventuelt acylerte sidekjede av lysin, eller den O-alkylerte sidekjede av tyrosin,
R 2betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl,
X betyr fenyl eller med fluor, og/eller klor mono- eller disubstituert fenyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksyden.
Hvis R betyr en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit eller
Hyp, er som beskyttelsesgrupper de i peptidkjemien vanlige grupper foretrukket, (sml. Houben-Weyl, bind XV/l, og XV(2)). I tilfelle at R"*" betyr den beskyttede lysin-sidekjede, fore-trekkes de kjente aminobeskyttelsesgrupper, spesielt imidlertid (C-j^-Cg)-alkanoyl, som O-beskyttelsesgruppe for tyrosin kommer fortrinnsvis metyl og etyl på tale.
Som salter kommer det spesielt på tale hydrokloridene, malinatene, tartratene resp. alkali-, Ca-, Mg- og Zn-salter.
Chiralitetssentrene på de med en stjerne (<*>) mar-kerte C-atomer av kjeden, og ved C-atom 3 av bicyklusen kan ha så vel R- som også S-konfigurasjon. Foretrukket er imidlertid forbindelser, hvori disse sentre foreligger i S-konfigurasjon, derimot er i tilfellet (-NH-CH(R)-CO)=Cys R-konfigurasjonen av dette sentrum foretrukket. Hvis -NH-<*>CHR^-CO-betyr Cys, er imidlertid R-konfigurasjonen av dette senteret foretrukket.
Analogifremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formel I er karakterisert ved at en forbindelse
1 2
med formel II, hvori X, Y, Z, R og R har ovennevnte betydninger med unntak av R 2 = hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel Illa eller Illb, hvori W betyr en karboksy-forestrende gruppe, som (C-^-Cg)-alkyl eller (C^-Cg )-aralkyl, fortrinnsvis tert.-butyl eller benzyl etter kjente amiddann-elsesmetoder fra peptidkjemien, og deretter hydrogenering eller syre- eller/og basebehandling frigjør forbindelser av typen I.
Forbindelser med formel II med X = fenyl, Y = H,
Z = H og R 2= CH^ eller ^ 2^ 5 er k3ent (f- eks. fra eur. patent 0037 231) og tilgjengelig på forskjellige måter. Bensyl-estrene (R 2= bensyl, kan fremstilles analogt.
Det ble videre funnet at Mannich-reaksjonen av acetofenoner med formel IVa, hvori X betyr eventuelt som ovenfor substituert aryl, med glyoksylsyreestere og a-aminosyreestere fører til forbindelser med formel II, hvori Y og Z sammen betyr oksygen (formel IV). I formel IV betyr W en hydrogenolytisk basisk eller surt avspaltbar rest, fortrinnsvis bensyl eller tert.-butyl, X betyr eventuelt som ovenfor
1 2
substituert aryl, R og R har overnevnte betydninger. I tilfelle bensylesteren (W = bensyl) skal imidlertid R ikke være bensyl. Ved hydrogenolysen av disse forbindelser med Pd oppstår forbindelse med formel II, hvori Y og Z. ei hydrogen.
Forbindelse med formel II, hvori Y og Z sammen betyr oksygen kan likeledes fremstilles i høye utbytter, ved Michael-addisjon av tilsvarende keto-akrylsyreestere med a-aminosyreestere. Esterspaltning fører til de samme produkter som Mannich-reaksjonen.
De diastereomere med den foretrukkede S,S-konfigurasjon oppstår ved anvendelse av L-alaninestere i over-l veiende mengde, og kan fremstilles ved krystallisasjon eller kromatografisk adskillelse av estrene av II på kiselgel.
Videre ble det funnet cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.o7-oktan-3-karboksylsyreestere med formel Illa og b er tilgjengelig fra enaminer fra syklopentanon med formel VI, hvori X"<*>" betyr dialkylamino med 2 til 10 C-atomer eller en rest med formel VII, hvori m og o betyr et helt tall fra 1 til 3, (m + o) ^ 3, og A betyr CH-, NH, 0 eller S,
og N-acylerte g-halogen-a-amino-karboksylsyreestere med formel VIII, hvori X betyr en nukleofug gruppe, fortrinnsvis klor eller brom, Y<1> betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, aroyl med 7 til 9 C-atomer, eller andre i peptidkjemien vanlig surt, avspaltbare beskyttelsesgrupper, og R 2betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eller aralkyl med 7 til 9 C-atomer, 1 2 eller med akrylsyreestere med formel IX, hvori Y og R har overnevnte betydning
idet disse omsettes til forbindelser med formel X, hvori 2 1
R og Y har overnevnte betydning,
disse sykliseres ved hjelp av sterke syrer under asylamid- og esterspaltning til forbindelse med formel Xla eller b
disse overføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av over-gangsmetallkatalysatorer eller ved reduksjon med boran-aminkomplekser, eller komplekse borhydrider til lavere alkoholer i forbindelser med formel Illa eller b, hvori W betyr hydrogen, og eventuelt forestrer til forbindelse med formel Illa eller b, hvori W betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer eller aralkyl med 7 til 8 C-atomer.
De bisykliske aminosyrer med formlene Illa og b
har cis, endo-konfigurasjonen, dvs. -CC^W-gruppen er vendt til syklopentanringen. Også alle ytterligere i foreliggende opp-finnelse oppførte 2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-karboksylsyre-derivater foreligger i cis, endo-konfigurasjon.
Foretrukkede enaminer er eksempelvis pyrrolidino-syklopenten og morfolinosyklopenten. Sykliseringen av alkyle-ringsproduktene med formel X foregår fortrinnsvis med vandig klorhydrogensyre. Forbindelsene med formel III (med W = H) kan forestres etter de ved aminosyrer vanlige metoder (se f. eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind VIII (1952)), f. eks..med tionylklorid/bensylalkohol eller isobutylen/svovelsyre. De fører etter tilsvarende opparbeidelse til forbindelse med formel III i form av den fri base eller et salt.
De nye forbindelser med formel I <har en lang-varig, intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-converting-enzymet (ACE-hemmer) og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Også, deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karutvidende eller diuretisk virkende forbindelser er mulig. Typiske representanter for denne virksomme klasse er f. eks. omtalt i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. opplag, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan foregå intravenøs, subkutant eller peroralt.
Doseringen ved oral inngivning ligger ved 1 - 100 mg pr. enkeltdose. Den kan i tyngre tilfeller også økes, da det hittil ikke er blitt iakttatt toksiske egenskaper. Også en nedsettelse av dosen er mulig, og fremfor alt aktuell når det samtidig administreres diuretika.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farmasøytisk tilbered-ning. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved hjelp av vanlige metoder til egnede administrerings-former som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljesuspensjoner, eller vandige alkoholiske eller olje-oppløsninger. Som inert bærer kan det f. eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan til-beredningen foregå såvel som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller dyrisk olje, som sol-sikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter i oppløsning, suspensjon eller emulsjon hvis ønsket ved de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter, kommer det f. eks. på tale: Vann, fysiologisk kokesaltoppløsninger eller alkoholer, f. eks. etanol, propan-diol, eller glyserol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Den overordentelige sterke virkning av forbindelsen med formel I, også ved oral inngivning, vises ved følgende farmakologiske data:
1. Intravenøs applikasjon på narkotisert rotte, 50% hemming av den ved hjelp av 310 ng angiotensin I utløste pressoreaksjon 30 min. etter applikasjon i dosis ... ED^n3. Ved oral inngivning på våken rotte viser det seg i dosering på 1 mg/kg ved f. eks. forbindelsen med formel I med X = fenyl, Y og Z hver = H, R<1> = CH3, og R<2> = etyl en over 6 timer vedvarende over 9 0 %-ig hemming av den ved hjelp av i.V. applisert angiotensin I utløste pressoreaksjon.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp
av noen eksempler.
Eksempel 1
N-(l-S-karboetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabisyklo-/ 3.3.0_/-oktan-3-S-karboksylsyre. (1) 2-acetylamino-3-(2-okso-syklopentyl)-propion-syremetylester: 269 g 3-klor-2-acetyl-amino-propionsyremetylester og 257 g syklopentenopyrrolidin holdes i 1 \ 1 DMF 24 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i litt vann, innstiller med kons. saltsyre på pH 2,
og ekstraherer 2 ganger med hver gang 4 liter eddikester. Ved inndampning av den organiske fase blir det tilbake en lyse-gul olje. Utbytte 290 g.
NMR: 2.02 (s,3H); 3,74 (s, 3H); 4,4-4,8 (m, 1H); (CDC1-.) . (2) cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-karboksyl-syrehydroklorid.
270 g av det under (1) fremstilte acetylamino-derivat kokes i \\ liter 2-normal saltsyre i 4 5 minutter under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i is-
eddik, blander med 5 g Pt/C (10% Pt) og hydrogenerer ved 5 bar. Etter filtrering inndampes og residuet krystalli-
serer fra kloroform/diisopropyleter.
Sm.p. 205 - 209°C,
Utbytte: 150 g.
(3) cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0_7-oktan-3-karboksylsyre-benzylester-hydroklorid.
40 g av den under (2) fremstilte karboksylsyre
haes i en iskald blanding av 390 g benzylalkohol og 65 g tionyl-klorid, og hensettes 24 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning i vakuum krystalliserer 47 g av benzylesteren av kloroform/isopropanol. Sm.p.: 175°C (hydroklorid). (4) N-(2-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3 .0_7-oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester. 14 g av den ifølge ((3) fremstilte, benzylester bringes til reaksjon med 6,7 g, BHDBfc,, 13;,8. g, (,I-S-karbetoks;y/-3-fenyl-propyl ) -S-alap.in, og, I®, 2 gf diisykloftex.y/lkarbodiimid i 2*K> ml dimetylformamid. Etter. 3' timers omrøteiijag; vedi værelsestemperatur fxasuger man utfelt disyklohexylurinstoÆ£, iramdamper, opptar i I liter eddikester, og utryster med 3 x 500 ml 5%-ig NasHCO^-oppløsning. Den organiske fase inndampes, og kromato-grafiskesmed<1> eddikester/petroleter i forhold 2:1, over en søyle av 1 feg- kiselgel. Den først eluerte isomere er S,S,S-forbindelsen, et senere eluat gir etter inndampning S,S,R-forbindelsen.
Det fåes hver gang 8,0 g produkt som olje.
NMR: S,S,S-for-bindelsen: Karakteristiske signaler:
1,20 (d,3H), 1,27 (t,2H), 4,14 (q,3H), 5,13 (s,2H),
7,18 (s,5H), 7„ m (s,5K) (CDCI3) .
(5) N-(l-S-karboetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo / 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
8,0 g av L,L,L-benzylesteren fra (4) oppløses i 100 ml etanol og avdestilleres hydrogenolytisk ved normaltrykk under tilsetning av 0,5 g 10% Pd/C. Denne reaksjon kan også foretas under trykk, samtidig i nedsetning av reaksjons-tiden. Etter opptak av den beregnede hydrogenmengde, frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Zwitter-ioner krystalliserer i omtrent kvantitvativt utbytte fra eter. Sm.p. 110 - 112°C (under spaltning).
Ved tilsetning av en ekvivalent mengde saltsyre, kan det fåes et hydroklorid (spaltning fra 120°C) eller ved tilsetning av vandige sinksalter til en konsentrert meta-nolisk oppløsning av tittelforbindelsen et termisk, spesielt stabilt sinkkomplekssalt (spaltning over 160°C).
De oppnådde NMR- og massespektre er i overensstemmelse med den angitte struktur..
Eksempel II
(1) cis, endo-2-azabisyklo~/ 3.3.07~oktan-3-karboksylsyre-tert.-butylester. 25 g azabisyklo-/ 3.3.0/-oktankarboksylsyre-hydroklorid fra eksempel I (2) bringes til reaksjon i 250 ml dioksan med 250 ml isobutylen og 25 ml kons. svovelsyre. Etter 14 timer ved værelsestemperatur gjøres det alkalisk med natronlut, inndampes i vakuum, blandes med 100 ml vann, og esteren utetres. Etter eterens avdampning får man 15 g farveløs olje. (2) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-tert.-butylester.
12,0 g acetofenon, 17 g glyoksylsyrebenzylester og 31,7 g alanin-tert.-butylester-toluensulfonat oppvarmes i 2 00 ml iseddik ved 45 - 50°C i 24 til 48 timer. Reaksjonen følges tynnsjiktkromatografisk og avbrytes ved optimalt om-setningspunkt. Man inndamper godt i vakuum, gjør basisk med vandig bikarbonatoppløsning og ekstraherer med eddikester.
Man inndamper den organiske fase mest mulig, og krystalliserer S,S-isomeren fra syklohexan/petroleter. R,S-forbindelsen forblir meget i oppløsning. Til oppnåelse av podekrystaller lønner det seg en kromatografi av råblandingen på kiselgel i systemet syklohexan/eddikester 2:1, hvortil man setter 0,1 % trietylamin. S,S-forbindelsen elueres som annen av de to diastereomere, og fremkommer i større mengder. Man får 9 g.
(3) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-trifluoracetat. 8 g av Mannich-kondensasjonsproduktet fra (2) opp-løses i 25 mil vannfri trifluoreddiksyre og hensettes i 1 time vedl værelse stempera tor » Mam inndamper i vakuum, blander med dlisopropyleter: og, feller medl petroleter.. Mam får 7>2. g, airrøijrfEt. stof f—
Molvekt: 4 69.
(4) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alauæyl-^-cis, endo-azabisykio-/ 3 . 3 .o7-oktan-3-karboksylsyre-teB:-fr..-M*éylester.
35,5 g av det N^suJostituérte^ra-r.-ln^fra (3) rea-eP-tft-é"^" ©Jfesempel II (l)<1> med<1-> 21,1 g azabisyklooktankarbo.k-sylWyre-tér^.-^butylester anar©"g?tc feksempel I (4). Man får
etter kromatografi over kiselgel 20,3 g av tittelforbindelsen.
(5) N-(l -S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabisyklo-/ 3.3.o7_oktan-3-karboksylsyre. 20 g av tert.-butylesteren fra (4) oppløses i 100 ml TFA og hensettes 1 time ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar den gjenblivende harpiks i eddikester, og nøytraliserer med vandig bikarbonat. Fra eddik-esterfasen fåes 14 g av tittelforbindelsen. (6) N-(l-S-karboksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-karboksylsyre. 1 g N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3 . 3 .0_7-oktan-3-karboksylsyre oppløses i 50 ml etanol, blandes med 150 mg Pd/BaS04 og hydrogeneres ved normaltrykk. Etter opptak av den beregnede hydrogenmengde filtreres, inndampes og kromatograferes over kiselgel i oppløsningens CHCl3/CH3OH/CH3COOH 50:20:5. Utbytte: 0,6 g (7) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.o7~oktan-3-karboksylsyre. 1 g N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabisyklo-^ 3 . 3 .Cj7-oktan-3,-karboksylsyre oppløses i 50 ml av en blanding a.v-acetonitril og vann og reduseres med 150 mg NaBH<!>4. Etter 12 timer inndampes til tørrhet, gjøre.^s_ nøytralt med fortynnet saltsyre, og tittel-forbindsis"en ekstraheres med eddikester. Til fjerning av borsyre og andre forurensninger kromatograferes over kiselgel i oppløsningsmiddelet CHCl3-CH3OH-CH3COOH 50:10:5.
Eksempel III
Generell metode: Esterforsåpning til fremstilling av forbindelse med formel I med R 2= H. 10 g av den tilsvarende etyl eller benzylester med formel I, oppløses i 200 ml dimetoksyetan. Man tilsetter en dråpe av en fortynnet indikatoroppløsning, f. eks. brom-tymolblå, og tilsetter under sterk omrøring i løpet av 5 minutter en ekvivalent mengde 4-normal KOH (vandig) således at indikatoren ved reaksjonens avslutning viser en pH-verdi på 9-10. Deretter innstiller man med saltsyre til pH 4, inndamper i vakuum til tørrhet, opptar i 25 0 ml eddikester og filtrerer. Ved inndampning av eddikesteren fremkommer di-karboksylsyren som fast, krystallinsk eller amorf forbindelse.
Utbyttene ligger mellom 80 og 95 %.
Eksempel III a
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyre. 1 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabisyklo-/ 3 ."370/-oktan-3-S-karboksylsyre fra eksempel I (5) forsåpes som omtalt i eksempel III (1 time) og opparbeides.
Utbytte: 0,85 g
m/e: 388.
Eksempel * v
N- (l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alaninbenzylester.
65,7 g 3-fenyl-3-okso-l-prope.n-l-karboksylsyreetyl-ester (benzoylakrylsyreetylester) oppløses i 225 ml etanol,
og dertil settes 1 ml trietylamin. Til denne oppløsning dryppes hurtig en oppløsning av 70 g S-alaninbenzylester i 90 ml etanol. Det omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, deretter avkjøles
oppløsningen. Det utkrystalliserer S,S-isomeren.
Utbytte: 94,3 g Sm.p. 83 - 74°C
Eksempel V
N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin.
0,5 g av forbindelsen fra eksempel IV oppløses
i 40 ml etanol, og tilsettes 0,1 g Pd/C 10%-ig, og hydrogeneres ved vasrelsestemperatur og normaltrykk.
Utbytte: 300 mg Sm.p. 210 - 220°C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,0-1,4 (t,6H)j 3,2-5,0 (m,8H);
7,2-8,2 (m,5H).
Eksempel VI
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.Q7-oktan-3-S-karboksylsyre-benzylester.
Forbindelsen fremstilles av cis, enso-2-azabisyklo-£~ 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid og N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin fra eksempel
V analogt fremgangsmåten som er omtalt i eksempel I (4).
Eksempel VII
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
1 g av benzylesteren fjra?. eksempel VI oppløses i
30 ml etanol, hydrogeneres med 100 mgr Pdi/fi; (10) %~.-fgiJ ved værelse-' temperatur ©g normaltrykk. Etter opptøJt a'^ 3!. møl ekvivalent hydrogen avbrytes hydrogener ingen. Det frasugjS® frå- ka;ta-lysato'Jren'ir©gi øppiøtsfSingen inndampes. Utbytte 6>Crø iflll d'1-jie.
■"■U-NMR (DHS'0M^))s 1,0-2,ff Cm,15H); 3,3-5,0 (m,10H);-
Eksempel VIII
Na- (l-S-karbetoksy--3Vf eTiyl-propyl) --S-lysyl-cis, & fiåo-2-azabisyklo-/~3.3 .o7-oktan-3-S>kvarboksylsyre-dihydroklorid. (1) N Ot -(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N -benzyl-oksykarbonyl-S-lysinbenzylester. 10 g 3-fenyl-3-okso-l-propen-l-karboksylsyreetylester oppløses i 100 ml etanol. Hertil settes 19,1 g N£-benzyloksy-karbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g trietylamin. Oppløsningen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, inndampes deretter i vakuum. Det oljeaktige residuet (31 g) oppløses i iso-propanol/diisopropylester og avkjøles. Det utkrystalliserer 13 g N^-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksy-karbonyl-S-lysinbenzylester.
a <20> 3,5° (c = l,CH3OH).
■"■H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 3H) ; 1,0-2,0 (m,9H);
2.0- 2,6 (bred s., 1H); 2,9-3,9
(m,6H); 3,9-4,4 (kvadr. 2H); 4,6-4,9
(bred s., 1H); 5,0-5,2 (dobbelt s., 4H)
7.1- 8,1 (m,15H).
(2) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N -benzyloksy-kar-bonyl-S-lysin. 4,0 g av det i eksempel VIII (1) fremstilte lysin-benzylesterderivater oppløses i 50 ml iseddik, dertil settes 0,6 g Pd/C (10%-ig) og 0,6 g kons. svovelsyre. Hydrogenerer 6 timer ved værelsestemperatur, og under normaltrykk. Deretter frasuges fra katalysatoren, den etanoliske oppløsning omrøres fra 14 g fast natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen innroteres og residuet oppløses i vann. Den vandige fase ekstraheres med eddikester og metylenklorid. De organiske faser kasseres og den vandige fase inndampes i vakuum til tørr-het. Residuet utrøres med metanol. Etter avdampning av meta-nolen blir det tilbake et oljeaktig residium som blir fast ved behandling med diisopropyleter. Utbytte av N -(1-S-karb-etoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g. <1>H-NMR (D.,0) : 1,0-1,4 (tr.3H); 1,0-2,5 (m,9H), 2,5-4,4 (m,9H); 3,9-4,4 (q,2H); 4,5-5,0 (m,lH); 7,1-7,6 (m, 5H). m/e: 336 3 ,4 g, N - (l-S.-karbetoksy-3-f enyl-propyl (-S-lysin oppløses i. 30 ml metylenklorid og avkjøles til 0°C. Dertil settes under isavkjøling 2,1 g trietylamin, og deretter tildryppes 1,9; g klormaurbenzylester. Det omrøres 1 time: ved 0°C og bringes deretter til værelsestemperatur- Metylen-kloridappløsningen utrystes i rekkefølge med vann, natrium-karbonatoppløsning og vann. Etter tørkning inndampes, og det oljeaktige residium kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol. Det fåes 2,0 g N - (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl) -N -benzyloksykarbortyl-S-lysin.
1H-NMR (D20): 1, 0-1,4(tr.3H) ; 1,0-2,5 (m,9H);
2,5-4,4 (m,9H); 3,9-4,4 (q, 2H);
4,5-5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1-7,5
(m, 10H).
(3) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N-bensyloksy-karbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyrebensylester. a) 56 0 mg 2-azabisykIo-i/<_>3.3.07_Gkta.n-3-ka;rb.o.&sy/lsyre-benzylester-hydroklorid, fremstillet ifølge eksempel I (3),
omsettes med 940 mg N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksykarbonyl-S-lysin, fremstilt ifølge eksempel VIII (2), analogt eksempel I (4). Man får etter opparbeidelse 1,5 g olje som er en blanding av to diastereomere forbindelser.
Diastereomerblandingen adskille;» søyleferomato-grafisk med kiselgel og syklohexan/eddikester.' 2?r-llsom elu-eringsmididel i enkeltkomponemtene. Den først" eluerte iso-
mere er: overnenvte forbindelse. Det fåes 0,6 olj]©..
"""H-NMR (CDCl •,)':' l.r0-2,-6 (m,2W)); 2,.6-4,5 (m,8H>.)';
(etter H/D-ut- 4,6-5y0'< {<mv2H9>* 5,;U-5 , 3 (dobbel s.,
veksling med 4H) ; 7,1-7,# (tmyilSH))
D20) b) , Det senere eluat gir 0,4<;> g! N - (l-S-karbetoks'yi--3"i*-fen^L-propY/3L))-Ne-benzyloksykarbonyl-S-<>>%syl-cis, endo-2-az3£*--bisyklo (3.-3^.0) -oktan-3-R-karboksylsyrebrenzylester.
<1>N-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,4 (m,8H);
(etter H/D-ut- 4,5-5,0 (m,2H); 5,1-5,3 (dobbelt
veksling med s., 4H); 7,1-7,5 (m, 15H).
D20). (4) N (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis,
■endo-2-azabisyklo-/ 3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyre-dihydroklorid.
500 mg N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyl-oksykarbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/~3.3.o7~oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester fra eksempel VIII (3a)oppløses i 20 ml etanol og avbenzyleres hydrogenolytisk under tilsetning av 0,1 g 10%-ig Pd/C ved normaltrykk. Etter avslutning av hydrogenopptaket frafiltreres fra katalysatoren, den etanoliske oppløsning blandes med etanolisk klorhydrogen-oppløsning til Ph 1, etanolen avdampes i vakuum. Residuet blandes med diisopropyleter idet produktet blir fast. Det fåes 2 00 mg.
<1>H-NMR av beta- 1,0-2,5 (m, 20H); 2,6-4,4 (m, 8H);
in (CDC13, etter 4,4-5,1 (m. 2H); 7,2 (s, 5H) H/D-utveksling
med D20):
Eksempel IX
N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3 .0_7-oktan-3-R-karboksylsyre-dihydroklorid.
0,3 mg av den tilsvarende benzylester fra eksempel VIII (3b) omsettes analogt eksempel VIII (4), og opparbeides. Det fåes 110 mg av karboksylsyren som dihydroklorid.
<1>H-NMR av betain 1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,4 (m, 8H);
(CDC13, etter H/D-4,1-5,1 (m,2H); 7,2 (s, 5H).
utveksling med D20:
Eksempel X
N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid.
0,5 g Nq(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-
cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0_7-oktan-3-S-karboksylsyrede-hydroklorid fra eksempel VIII (4) suspenderes i 200 ml dimetoksyetan. Det tilsettes vandig 4-normal KOH inntil det er nådd en pH på 9-10. Det omrøres \ time. Deretter innstiller man med saltsyre på pH 4, inndamper i vakuum til tørr-het og opptar residuet i eddikester, filtrerer. Eddikester-oppløsningen inndampes, residuet utdrives med diisopropyleter idet det blir fast.
Utbytte: 0,35 g
1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m,7H); 2,5-4,5 (m,6H);
4,5-5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Eksempel XI
N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-R-karboksylsyre-hydroklorid.
500 mg Na(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisykio-/ 3.3 .0_7-oktan-3-R-karboksylsyre-dihydroklorid fra eksempel IX forsåpes analogt eksempel X og opparbeides.
Utbytte: 0,32 g
<1>H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 17H); 2,5-4,5 (m,6H);
4,5-5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Eksempel XII
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyro-syl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyre (1) N-(1-R,S-karbetoksy-3-fenyl-propyl-O-etyl-S-tyrosin-benzylester.
Man omsetter analogt eksempel IV 24 g benzenacryl-syreetylester i 100 ml etanol med 30 g 0-etyl-S-tyrosin-benzylester i nærvær av 0,5 ml trietylamin og får etter inndampning av oppløsningen og digerering av residuet med dietyleter/petroleter (.Isl) og tørkning i vakuum 4 2 g av RS,S-forbindelsen.
(2) N-(R,S-karbetoksyl-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosin. 40 g av den ifølge (1) dannede forbindelse hydrogeneres i 800 ml eddiksyre med 4 g PD/C (10%) ved 100 bar og værelsestemperatur. Utbyttet etter kromatografering på kiselgel i oppløsningsmiddel eddikester/cykloheksan (1:3) og tørkning av inndampningsresiduet 25 g tynnsjiktkromatografisk omtrent enhetlig tittelforbindelse. Smeltepunkt 205-213°C.
(3) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosyl-cis , endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre
Man omsetter analogt eksempel 1 (4) 5 g av den ifølge eksempel I (3) og utrysting av den med dietyleter av alkalisk oppløsning dannede fri benzylester med 8 g av den ifølge 82) dannede forbindelse ved hjelp av 4,4 g dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 2,7 g 1 hydroksy-benzotriazol. Etter gjennomføring av den under eksempel 1 (4) omtalte kromatografi får man 2,9 g oljeaktig benzylester som mellomprodukt.
1H-NMR- og massespektre er overensstemmende med den angitte struktur.
Benzylesteren kan hydrogeneres katalytisk med
50 ml etanol under normaltrykk på PD(C). Etter katalysa-torens frafiltrering og avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake et fast residu som digereres med dietyleter/petroleter og tørkes. Utbytte 2,5 g,
1H-NMR (DSC13)
1,4 (T,3H): 1,2-3,0 (M,15H), 1,27 (T,3H)
3,0-4,3 (M,4H), 3,8-4,2 (M,4H)
6,5-7,1 (2D,4H), 7,3 (S,5H)
Eksempel XIII
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-metyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.o7~oktan-3-S-karboksylsyre.
Man arbeider som omtalt i eksempel XII, anvender imidlertid i det til (1) analoge trinn O-etyl-S-tyrosin-benzylester og får tittelforbindelsen, hvis lH-NMR-spektrum er i overensstemmelse med den angitte struktur.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori hydrogenatomene ved brohode -C-atomene 1 og 5 er cis-konfigurert til hverandre, og karboksygruppen ved C-atom 3 er orientert endoplassert til det bicykliske ringsystem, og hvori R^" betyr allyl, vinyl eller en sidekjede av en eventuelt beskyttet naturlig forekommende ot-aminosyre som ikke inneholder heterocykliske grupper, R 2 betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C2~Cg)-alkenyl eller fenyl-(C1-C4)-alkyl, Y betyr hydrogen eller hydroksy, Z betyr hydrogen eller Y og Z betyr sammen oksygen, X betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2~C6)-alkenyl, (C5_Cg)-cyklo- alkyl, fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C-^-C^ ) -alkyl, (C^-C^ )-alkoksy, hydroksy eller halogen, samt deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at forbindelser med formel II 1 2 hvori X, Y, Z, R og R har den i krav 1 angitte betydning med unntak av R 2= hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel Illa eller Illb hvori W betyr en kafboksy forestrende gruppe, og deretter hydrogeneres produktet eller behandles med en syre eller en base.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr metyl, eller den eventuelt acylerte sidekjede av lysin eller den 0-alkylerte sidekjede av tyrosin, R 2betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl, X betyr fenyl eller med fluor og/eller klor mono- eller disubstituert fenyl, Y betyr hydrogen eller hydroksy, Z betyr hydrogen eller Y og Z betyr sammen oksygen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-a -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-a-a(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-0-metyl-3-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-kårboksylsyre.
NO823674A 1981-11-05 1982-11-04 AnlogifremgangsmŸte til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. NO156940C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO831593A NO163895C (no) 1981-11-05 1983-05-05 Derivater av cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyre og fremgangsmaate til deres fremstilling.
NO831594A NO157138C (no) 1981-11-05 1983-05-05 Cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyreestere som er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-convertering-enzyminhibitorer, samt fremgangsmaate til deres fremstilling.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3143946 1981-11-05
DE19823226768 DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1982-07-17 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823674L NO823674L (no) 1983-05-06
NO156940B true NO156940B (no) 1987-09-14
NO156940C NO156940C (no) 1987-12-23

Family

ID=25797115

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823674A NO156940C (no) 1981-11-05 1982-11-04 AnlogifremgangsmŸte til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer.
NO1995001C NO1995001I1 (no) 1981-11-05 1995-03-03 Ramipril

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1995001C NO1995001I1 (no) 1981-11-05 1995-03-03 Ramipril

Country Status (31)

Country Link
US (4) US4727160A (no)
EP (2) EP0079022B1 (no)
JP (3) JPH02104573A (no)
KR (1) KR890000007B1 (no)
AR (1) AR240675A1 (no)
AU (3) AU565200B2 (no)
BG (1) BG60532B2 (no)
CA (1) CA1187087A (no)
CS (1) CS247159B2 (no)
CZ (1) CZ416291A3 (no)
DD (2) DD203047A5 (no)
DE (3) DE3226768A1 (no)
DK (2) DK166624C (no)
DZ (1) DZ473A1 (no)
ES (3) ES517066A0 (no)
FI (1) FI81087C (no)
GR (1) GR77381B (no)
HK (1) HK74889A (no)
HU (2) HU186339B (no)
IE (1) IE56476B1 (no)
IL (1) IL67172A (no)
JO (1) JO1224B1 (no)
LU (1) LU88260I2 (no)
MA (1) MA19639A1 (no)
NL (1) NL930039I2 (no)
NO (2) NO156940C (no)
NZ (1) NZ202378A (no)
PH (2) PH22417A (no)
PT (1) PT75792A (no)
SG (1) SG1189G (no)
SU (1) SU1277895A3 (no)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4925969A (en) * 1985-02-04 1990-05-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
ES2028812T3 (es) * 1986-03-27 1992-07-16 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Un procedimiento para la preparacion de un derivado de n2-(1-carboxi-3-oxo-3-fenilpropil)-l-lisina.
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
EP0502075A1 (en) * 1989-11-21 1992-09-09 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (no) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
DK0796855T3 (da) 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EE04023B1 (et) 1996-10-18 2003-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Seriinproteaaside, eriti C-hepatiidi viiruse NS3-proteaasi inhibiitorid
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1611886A3 (en) * 1999-08-30 2008-06-04 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders
AU7649100A (en) * 1999-08-30 2001-03-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
EP1365745A2 (en) 2001-02-15 2003-12-03 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) * 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030171436A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-11 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
WO2004092134A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
MXPA06000226A (es) * 2003-06-26 2006-03-21 Teva Pharma Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3..0]-octano-3-carboxilico.
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
DE10347873B4 (de) * 2003-10-10 2005-08-04 Wirtgen Gmbh Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung
AU2003290401A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-08 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate
US7732620B2 (en) * 2004-01-19 2010-06-08 Lupin Limited Process for crystallization of Ramipril and preparation of a hydrated form thereof
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
PL367931A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-14 Instytut Farmaceutyczny Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid
CZ296860B6 (cs) * 2004-06-08 2006-07-12 Zentiva, A. S. Zpusob výroby ramiprilu
CN101098681A (zh) * 2004-11-05 2008-01-02 国王医药研究与发展有限公司 稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法
DE102005012771A1 (de) 2005-03-19 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten
US8399615B2 (en) * 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US8080579B2 (en) 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
CN100376556C (zh) * 2005-10-14 2008-03-26 浙江工业大学 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
DE102005061756B4 (de) 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
CN101489557B (zh) 2006-02-27 2013-12-18 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
WO2007109080A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
KR20080112387A (ko) * 2006-04-19 2008-12-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 안정한 약학 조성물
BRPI0716411A2 (pt) * 2006-08-28 2013-09-24 Sanofi Aventis Deutschland mÉtodos para o abaixamento dos nÍveis de glicose
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
WO2008067981A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Dsm Ip Assets B.V. Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
EP2463284A1 (en) 2007-02-27 2012-06-13 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2134717A2 (en) 2007-02-27 2009-12-23 Vertex Pharmceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2008157308A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157288A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
WO2009061786A2 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2009122433A2 (en) * 2008-03-13 2009-10-08 Ipca Laboratories Limited A process for preparation of ramipril
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8106046B2 (en) 2008-06-24 2012-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
DK2318365T3 (en) 2008-06-24 2015-11-23 Mylan Lab Ltd NOVEL polymorphic forms of perindopril (L) -arginine AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010049401A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Dsm Ip Assets B.V. Method for the synthesis of a ramipril intermediate
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112014020184B1 (pt) 2012-02-17 2021-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US10112973B2 (en) 2014-06-11 2018-10-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of ramipril
KR101648973B1 (ko) 2016-04-28 2016-08-18 한전원자력연료 주식회사 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
JPS5239020B1 (no) * 1968-10-28 1977-10-03
BE758462A (fr) * 1969-11-04 1971-05-04 Basf Ag Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures
AT343125B (de) * 1976-03-24 1978-05-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6)
SU761462A1 (en) * 1978-07-31 1980-09-07 Inst Orch Khim An Armyanskoj S Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
JPS56112359A (en) * 1980-02-08 1981-09-04 Fuji Electric Co Ltd Centralized cooling device for car electric apparatus
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
DE3032709A1 (de) * 1980-08-30 1982-04-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US4535177A (en) * 1983-11-14 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. N-substituted amino acid derivatives
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
JPH074338B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-25 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Also Published As

Publication number Publication date
ES8307746A1 (es) 1983-08-01
DK490482A (da) 1983-05-06
KR840002354A (ko) 1984-06-25
JPH02104526A (ja) 1990-04-17
JPH02104573A (ja) 1990-04-17
AU6850987A (en) 1987-05-07
JPH0565508B2 (no) 1993-09-17
CZ416291A3 (en) 1993-09-15
IL67172A (en) 1991-06-30
JPH04217949A (ja) 1992-08-07
DK166624B (da) 1993-06-21
CA1187087A (en) 1985-05-14
PH21175A (en) 1987-08-07
AU6851087A (en) 1987-05-07
BG60532B2 (bg) 1995-07-28
HK74889A (en) 1989-09-22
FI823757L (fi) 1983-05-06
NL930039I1 (nl) 1993-08-02
PH22417A (en) 1988-09-12
ES518132A0 (es) 1983-09-01
IE56476B1 (en) 1991-08-14
PT75792A (de) 1982-12-01
HU186339B (en) 1985-07-29
NO156940C (no) 1987-12-23
DD219480A5 (de) 1985-03-06
NZ202378A (en) 1988-01-08
DE3269875D1 (en) 1986-04-17
DZ473A1 (fr) 2004-09-13
MA19639A1 (fr) 1983-07-01
US5061722A (en) 1991-10-29
NO1995001I1 (no) 1995-03-03
ES8308541A1 (es) 1983-09-01
EP0150263A1 (de) 1985-08-07
DK114492A (da) 1992-09-17
DK172751B1 (da) 1999-06-28
ES518133A0 (es) 1983-09-01
NO823674L (no) 1983-05-06
FI81087C (fi) 1990-09-10
JO1224B1 (en) 1985-04-20
US5053519A (en) 1991-10-01
KR890000007B1 (ko) 1989-03-02
EP0079022B1 (de) 1986-03-12
CS247159B2 (en) 1986-12-18
EP0079022A2 (de) 1983-05-18
HU186594B (en) 1985-08-28
JPH0694443B2 (ja) 1994-11-24
ES517066A0 (es) 1983-08-01
FI823757A0 (fi) 1982-11-03
JPH0355449B2 (no) 1991-08-23
AU586316B2 (en) 1989-07-06
AU565200B2 (en) 1987-09-10
SG1189G (en) 1993-02-19
FI81087B (fi) 1990-05-31
EP0079022A3 (en) 1983-10-05
IE822636L (en) 1983-05-05
GR77381B (no) 1984-09-11
DK114492D0 (da) 1992-09-17
DE3226768A1 (de) 1983-05-26
LU88260I2 (no) 1994-02-03
US4727160A (en) 1988-02-23
DD203047A5 (de) 1983-10-12
DK166624C (da) 1993-11-08
US4879403A (en) 1989-11-07
AU585429B2 (en) 1989-06-15
AU9014582A (en) 1983-05-12
AR240675A1 (es) 1990-08-31
EP0150263B1 (de) 1990-06-20
NL930039I2 (nl) 1993-09-16
ES8308542A1 (es) 1983-09-01
DE3280196D1 (de) 1990-07-26
SU1277895A3 (ru) 1986-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO156940B (no) Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer.
KR910000234B1 (ko) 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법
NO834352L (no) Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel som inneholder disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomprodukter og fremgangsm. til deres fremst.
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
NO165148B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer.
US4620012A (en) Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
NO832648L (no) Nye derivater av 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel inneholdende dette og deres anvendelse samt 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre som mellomstoff og fremg. til deres fremst
JPH0559105B2 (no)
NO141208B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(fenoksyalkyltio)imidazolforbindelser
NO157138B (no) Cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyreestere som er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-convertering-enzyminhibitorer, samt fremgangsmaate til deres fremstilling.
DE3151690A1 (de) &#34;neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung&#34;
Ogawa Boehme et al., Iminium Salts in Organic Chemistry

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2002