HU186594B

HU186594B - Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds

Info

Publication number: HU186594B
Application number: HU823551A
Authority: HU
Inventors: Volker Teetz; Rolf Geiger; Hansjoerg Urbach; Reinhard Becker; Bernward Schoelkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-11-05
Filing date: 1982-11-04
Publication date: 1985-08-28
Also published as: ES8307746A1; DK490482A; KR840002354A; JPH02104526A; JPH02104573A; AU6850987A; JPH0565508B2; CZ416291A3; IL67172A; JPH04217949A; DK166624B; CA1187087A; PH21175A; AU6851087A; BG60532B2; HK74889A; FI823757L; NL930039I1; PH22417A; ES518132A0

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlet,! cisz-endo-azabiciklo(3.3.O)oktánkarbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sói előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklikus gyűrűrendszerben endo-helyzetben van, valamint

R¹ jelentése hidrogénatom, allil- vagy vinil-csoport vagy egy - adott esetben NH-j-csoportján szubsztituált természetes R¹ -CH(NH₂)<OOH-cpaminosav 1-4 szénatomos alkilolaallánca, vagy tirozín adott esetben 0-alkilezett oldallánca, ‘

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkanilcsoport vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)csoport,

V jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, Z jelentése hidrogénatom

X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 5-9 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, amely 14 szénatomos alkilesoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, 14 szénatomos alkil-aminodi-(14 szénatomos alkil)-amino- vagy metiléndioxidcsoporttal mono-, di- vagy tríszubsztituálva lehet, vagy indol-3-ilcsoport.

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! cisz, endo-azabiciklo(3.3.0) oktánkarbonsavak, valamint az ezeket és fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletben az 1 és 5 helyzetű liidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a. 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklikus gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamint R* jelentőse metilcsoport oaminocsoporttal szubsztituált butilcsoport vagy alkoxi részében 14 szénrntomos 4-alkoxi-benzilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy alkitrészében 14 szénatomos fenil-. -alkilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy

Y és Z jelentése együtt egy oxigénatom,

X jelentése fenilcsoport

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében

R* jelentése metilcsoport, ω-amino-butil- vagy 4.-metoxi-benziícsoport,

R² jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport,

X jelentése fenilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy

Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek.

Sóként szóba jöhetnek előnyösen a hidrokloridok, maleinátok, tartarátok, illetve az alkáli-, Ca-,> Mgés Zn-sók. _K

Az (1) általános képlet oldalláncán csillaggal megjelölt szénatomokon és a biciklusos gyűrű 3 helyzetű szénatomján lévő kíralitás centrumok mind R-, mind S-konfigurációban lehetnek. Előnyösek azonban azok a vegyületek, melyekben ezek a centrumok S-konfígurációjúak, ezzel szemben, ha az -NH-CHR -CO részlet cisz állású, az R-konfiguráció az előnyös.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy llegy (II) általános képletű vegyületet, a képletben RÍ, X, Y és Z jelentése a fenti,

R² jelentése a hidrogénatom kivételével a fenti, egy (lila) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltalunk, a képletben

W jelentése.egy a karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, így 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-8 szénatomos aralkilcsoport, előnyösen terc-butil- vagy benzílesoport.

a peptidkémiában ismert amid-képzési módszerrel, és ~

2) az R² helvén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/ vagy lúggal kezeljük.

3) a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom és R-, jelentése metil- vagy etiJcsoport ismertek (lásd pl. a U037 231 sz. európai szab.- iratot) és különböző eljárásokkal előállíthatok. .

Analóg módon állítható elő a benzilészter (R^ = benzílesoport) is.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek (IV általános képlet) előállíthatok oly módon, hogy egy (IVa) általános képletű acetofenont, a képletben

X jelentése adott esetben a fent megadott módon szubsztituált arilcsoport,

Mannich-reakcióval glioxilsav-észterrel és a-aminosav-észterrel reagáltatunk (lásd az A reakcióvázlatot). A (IV) általános képletben W’ jelentése egy hidrogénezéssel lúgosán vagy savasan lenasítható csoport, előnyösen benzil- vagy terc-butilcsoport, X R¹ és R²jelentése a fenti. Benzilészter (W’ = benzílesoport) esetében azonban R² jelentése nem lehet benzilcsoport. Ha ezt a vegyületet palládiummal hidrogénezzük, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom.

Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, magas kitermeléssel előállíthatok a megfelelő keto-arkilsav-és7.ter és egy α-aminosav-észter Michael -addiciójával (lásd a B reakcióvázlatot). Észterhasltás ugyanahhoz a termékhez vezet, mint a Mannichieakeiónál.

A (Illa) és (Hlb) általános képletű vegyületek előállíthatok a ciklopentanon (VI) általános képletű.enamlnjából, a képletben

X^I jelentése 2-10 szénatomos dialkilamínocsoport vagy egy (VII) általános képletű csoport, amelyben m és o jelentése 1 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy m és o jelentése együtt nem lehet kisebb, mint 3,

A jelentése -C^-, -NH- csoport vagy oxigénvagy kénatom.

és (VIII) általános képletű N-acilezett β-halogén-o -amino-karbonsav-észterekből, a képletben X² jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór. vagy brómatom.

Y jelentése 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy más, a peptidkémlá«ban szokásos savasan lehasítható védőcsoport,

R² jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, vagy (IX) általános képletű akrilsav-észterekből, a képletben

Y^f és P.² jelentése a fenti, oly módon, hogy ezeket egy (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R (is Y¹ jelentése a fenti, ezt erő; sav segítségével acilamid- és észter-hasítással (Xla) vagy (Xlb) képletű vegyületté ciklizáljuk, ezt átmenetii-fém-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus h drogénezéssel vagy borán-amin-komplexszel vagy rövid szénláncú alkoholban komplex borhidrinnel végzett redukcióval olyan (Illa) vagy (Hlb) általános képletű vegyületté alakítjuk, melynek képletében

W jelentése hidrogénatom, és kíván· esetben olyan (Illa) vagy (IHb) általános képletű vegyületté észterezzük, melynek képletében

W jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-8 szénatomos fenil-alkilcsoport,

A (Illa) és (Hlb) általános képletű biciklikus aminosavak, cisz, endo-konfignrációjúak, vagyis a -CO^W-csoport a ciklopentángyűrű felé fordul. Λ leírásban előforduló 2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav származék cisz, endo-konfigurációjú.

Előnyös enaminok például a pirrolídino-ciklopentén és a morfolino-ciklopentén. A (X) általános képletű alkilezett termék ciklizálását előnyösen vizes sósavval végezzük. A (III) általános képletű vegyület (W=H) az aminosavaknál szokásos módszerekkel (lásd például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Cliemie, Bánd VIII /1952/) észterezhető, például tionil-klorid/benzil-alkohol vagy izo-butilén/ kénsav rendszerrel. Ez az. átalakítás a megfelelő feldolgozás után a (III) általános képletű vegyietekhez vezet szabad bázis vagy só formájában. ,

Az új (l) általános képletű vegyietek hosszan tartó intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezek a vegyietek erősen gátolják az angiotenzin-converting-enzimet (ACE-gátlók) és különböző fajtájú magas vérnyomás ellen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagok kombinálhatok más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatású anyaggal. Ilyen hatású anyagok tipikus képviselőit sorolja fel az Erhardt-Ruschig: Arzneimitíel, 2. kiadás, Weinheim (1972).

Az (I) általános képletű vegyietek adagolhatok intravénásán, szubkután vagy perorálisan. Orális adagolás esetén a dózis 1—100 mg egyesdózisonként. Ez súlyos esetekben növelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. Lehetséges azonban a dózis csökkenése is, főleg akkor, ha egyidejűleg diuretikumot is adagolnak.

A találmány szerint előállított hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan a megfelelő gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk. Az orális adagolás céljára az aktív vegyületet a szokásos adalékanyagokkal, így hordozó anyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígító anyagokkal keverjük és a szokásos módszerekkel a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ilyenek például a tabletta, drazsé, kapszula, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy vizes alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozó anyagként alkalmazható például a gummi arábikum, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő,, kiönösen a rizskeményítő. Ennek során a készítmény előállítható mind nedves, mind száraz granulátumból. Olajos hordozó anyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Szubkután vagy intravénás adagoláshoz az aktív vegyieteket vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, eniulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal oldatba, szus/.penzióba vagy emulzióba visszük. Az új aktív vegyietek vagy megfelelő fiziológiailag elfogadható sói számára oldószerként felhasználható például víz, fiziológiás konyhasó oldat vagy alkoholok, így etanol, propándíol vagy glicerin, emellett cukoroldat, így glükóz vagy mannit oldata vagy ezek keveréke.

Az (I) általános képletű vegyietek rendkívül erős hatását (orális adagolás esetén is) a következő farmakológiái adatok bizonyítják.

1. Intravénás adagolás esetén narkotizált patkányoknál 310 mg Angiotenzin 1-gyei kiváltott presszor-reakció 50%-ában gátolható 30 perccel az adagolás után az alábbi dózisokkal ÍED^q):

X ^C6^H5 ^C6^H5	Y H H	Z H H	R¹ -CH, -ch₃	R² <₂ ^H5 H	Εθ50 (A 2,7
2. Intraduodenális adagolás	esetén narkotizált pat
kányoknál	az alábbi adatok mérhetők:
X	Y	Z	R	R²	Λ
	H	H	-ch₃	^C2^H5	50
‘^6^5	H	H	-CH,	H	600
^C6^H5	-O-		-CH,	-CH,	350
	-O-		-ch₃	-c₂rf	280
^C6^H5	-O-		-CH,	H ⁵	720
	-O-		-ch₃	-C Η	250
^6^5	H	OH	-CH	-C Η	380
p-ci-c₆h₄	H	H	-ch₃	-C H	55
p-ci-c₆h₄	-O-		-cíi₃	H	780

3. Ébren lévő patkánynak 1 mg/kg dózisban- orálisan adagolt (I) általános képletű vegyiét, melynek képletében X jelentése fenilcsoport, Y és Z jeíentésp hidrogénatom, R jelentése metílcsoport és R jelentése etilcsoport, 6 órán kereszti 90%ban az intravénásán adagolt Angiotenzin I-gyel kiváltott presszót-reakciót.

A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy az a példákra korlátozódna. A példák az (I) általános képletű vegyietek és köztitermékei előállítását ismertetik.

1. példa

N-/l-S-toxi-karbonit-3-fenil-propil/-S-alanil-2-cisz, endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav

1.1 2-acetilamino-3-/2-oxi-ciklopentil/-propionsav-metílészter

269 g 3-klór-2-acetil-amino-propionsav-metilésztert és 257 g ciklopenteno-pirrolidint 1,5 liter dimetil-fomamidban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tarunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, a pH értékét koncentrált sósavval 2-re állítjuk és kétszer 4 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után világossárga olaj marad vissza.

Kite rmelés: 290 g.

NMR (CDCL): 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 (,η,ΙΗ)

Elemanalízis: C(%) H(%) N (%) számított: 58,1 7,54 6,96 talált: 58,5 7,2 6,5

1.2 cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav-hidroklorid

270 g 1.1. példa szerint előállított acetilamínoszármazékot 1,5 liter 2 n sósavban 45 percen kereszti visszafolyatás közben forralunk.

Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk a maradékot etilacetátban felvesszük, 5 g Pt/C (10% Pt) katalizátorral elegyítjük és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk és a maradékot kloroform/diizopropil-éter clegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 205 209°C, Kitermelés: 150 g.

-3186 594

1.3 cisz,endó-2-azabicikio(3.3.0)oktán-3-karbonsav-benzilészter-Iudroklorid g 1.2 példa szerint előállított karbonsavat 390 g benzilalkohol és 65 g tionil-klorid jéghideg keverékéhez adunk és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 47 g benzilészter kristályosítható ki kloroform/ izopropanol elegyből.

Olvadáspont: 175°C (hidroklorid)

1.4 N-(2-S-etoxi-karbonit-3-fenií-propil/-S-alanil-cisz,

-endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilészter g 1.3 példa szerint előállított benzilésztert

6,7 g HOBt-vel, 13,8 g N-/l-S-toxi-karbonil-3-fénil-propil/-S-alaninnel és 10,2 g dieiklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk 200 ml dimetil-formamidban. Szobahőmérsékleten végzett 3 órás keverés után kiszűrjük a kivált diciklohexil-karbamidot, bepároljuk, 1 liter etilacetátban felvesszük és háromszor 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kírázzuk. A szerves fázist bepároljuk, étilacetát/ petroléter 2 : 1 elegyével 1 kg Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az először eluáló izomer az S,S,S-vegyület, egy későbbi eluátum bepárlás után az S,S,R-vegyületet adja. Minden esetben 8,0 g terméket kapunk olaj formájában.

NMR (CDCk): az S,S,S-vegyület jellemző jelei

1,20 (d,3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (q, 3H), 5,13 (s,2H), 7,18 (s,5H), 7,32 (s,5H)

Elemanalízis a Co_nH_qfiN_?0c összegképletre:

α%Γ Ή(%) N(%) számolt: 71,7 7,56 5,53 talált: 70,8 7,8 5,7

1.5 N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav

8,0 g 1.4 példa szerint előállított S,S,S-benzilésztert 100 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10%-os Pd/C hozzáadása után atmoszférikus nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. Ez a reakció elvégezhető nyomás alatt is a reakcióidő egyidejű megrövidítésével. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az ikerion éterből majdnem kvantitatív mennyiségben kikristályosodik. Olvadáspont: 110-112°C (bomlik).

Ekvivalens mennyiségű sósav hozzáadására a cím szerinti vegyület hidrokloridja (olvadáspont: 120°C, bomlik) vagy koncentrált metanolos oldatból vizes cinksó hatására a termikusán különösen stabil cinkkomplex só (bomlás 160°C felett) nyerhető ki. Elemanalízis: a £33^32^05 összegképletre:

C(%) H(%) N(%) számolt: 66,3 7,7 6,73 talált: ', 66,1 7,8 6,6

A kapott NMR és tömegspektrum adatok összhangban vannak a megadott szerkezettel [o:]p = * 15,6°C (c = 1, metanol)

2. példa

N-/1 -S-benziloxi-karbonil-3-R,S,-hidroxi-3-fenil-propil-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav

2.1 cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav-ler-butilészter g azabiciklo(3.3.0)oktún-karbonsav-hidrokloridot (lásd az 1.2 példát) 250 ml dioxánban 250 ml izobutilénnel és 25 ml koncentrált kénsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szoba5 hőmérsékleten tartjuk, majd nátronlúggal meglúgosítjuk, vákuumban bepároljuk, 100 ml vízzel elegyítjük és az észtert éterrel kinyerjük. Az éter elpárologtatása után 15 g színtelen olajat kapunk. Elemanalízis a Ci _?H₉,NO_? összegképletre:

CÍ%J H(%) N(%) , számolt: 68,2 10,2 6,63 talált: 67,9 90,1 6,3

2.2 N-/l-S-benZiloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alan in-ter-butilészter

12,0 g acetofenont, 17 g glioxilsav-benzilésztert jg és 31,7 g alanin-ter-butilészter-toluol-szulfonátot 200 ml jégecetben 45—50°C hőmérsékleten 24—48 órán keresztül melegítünk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük és az optimális átalakulásnál megszakítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk vizes hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilaceáttal extraháljuk. A szerves fázist amennyire lehet bepároljuk és az S,S-izomert ciklohexánj petroléter elegyből átkristályosítjuk. Az R,S-vegyület szinte teljes egészében oldva marad.

Az oltókristályok előállításához ajánlatos a nyers elegyet Kiesel-gélen ciklohexán/etilacetát 2 : 1 rend25 szerrel, melyhez 0,1% trietil-amint adunk, kromatografálni. Az S,S-vegyület másodikként eluálódik a két diasztereomer közül és nagy mennyiségben kiválik. Kitermelés: 9 g.

Elemanalízis a C24H29NO5 összegképletre:

C(%) H(%) N(%) számolt: 70,1 7,1 3,4 talált: 70.0 6,9 3,5

2.3 N-/1 -S-benziIoxi-karbonil-3-oxo-3-fenií-propil/-S-alanin-trifluor-acetát g 2.2 példa szerint előállított Mannich-konden35 , zációs terméket 25 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, diizopropil-éterrel elegyítjük és petroléterből kicsapjuk. Ily módon 7,2 g amorf anyagot kapunk.

Elemanalízis a ^22^22^7^3 összegképletre

C(%) H(%) N(%) számolt: 56,3 4,7 3,0 talált: 56,0 4,8 3,1

2.4 N-/1 -S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-analil-2-cisz,endo-azabiciklo(3.3.O)oktán-3-kar45 bonsav-ter-butilészter

35,5 g 2.3 példa szerint előállított N-szubsztituált alanint 21,1 g 2.1 példa szerint előállított azabiciklo-oktán-karbonsav-terc-butilészterrel reagáltatunk az 1.4 példával analóg módon __ Kiesel-gélen végzett kromatográfia után 20,3 g cím szerinti terméket kapunk.

Elemanalízis: a C^H^N^O.. összegképletre:

C(%) H(%) N(%) számolt: 70,04 7,35 5,10 talált: 69,5 7,4 5,3

2.5 N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alan il -2-cisz,endo-azabciklo(3.3.0)okt án-3 -karbonsav g 2.4 pétda szerint előállított terc-butilésztert 100 inl TFA-ban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban bepáróljuk, a visszamaradó gyantát etilacetátban felvesszük és vizes hidrógén-karbonátoldattal semlegesítjük. Az etilacetálos fázisból 14 g cím szerinti termék nyerhető ki.

Elemanalízis a összegképletre:

számolt:	C(%) 68,27	H(%) 6,55	N(%) 5,69
talált:	68,1	6,4	5,7

2.6 N-(l-S-karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.o)oktán-3-karbonsav g N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3-o)oktán-3-karbonsavat 50 ml etanolban oldunk, 150 mg Pd/BaSO, gyei elegyítjük és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számolt hidrogénmennyíség felvétele után szűrjük, bepároljuk és Kiesel-gélen CHCIJCIIt-OH/CH^COOH 50 : 20 : 5 eleggyel kromatográfáljuk. Kitermelés: 0,6 g

2.7 N-(l-S-benziloxi-karbonilf3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-a zabiciklo(3.3.0)-oktán-3-karbonsav g N-íl-S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil-S-aluniI-2-cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)karbonsavat 50 ml acetonitril/víz elegyben acetonitriltartalom 5095%) oldunk és 150 mg NaBH^-gyel redukáljuk., A reakcióelegyet 12 óra múlva szárazra pároljuk, hígított sósavval semlegesítjük és a cím szerinti terméket etilaeetáttal extraháljuk. A borsav és más szennyező anyagok eltávolítása érdekében Kiesel-gélen kronratografáljuk a CHCU/CHqOH/CH,COOH 50.10: 5 eleggyel. ^J

Elemanalízis a összegképletre:
számolt:	C(%) 67,99	H(%) 6,93	N(%) 5,66
talált:	67,7	6,6	5,3

3. példa

Általános módszer: észter elszappanosítás olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, melyek képletében R² jelentése hidrogénatom.

g megfelelő (I) általános képletű etil-vagy benzilésztert 200 ml dimetoxi-etánban oldunk, Egy csepp hígított indikátoroldatot, például brómtimoíkéket adunk hozzá és intenzív kevertetés közben' 5 perc alatt ekvivalens mennyiségű 4 n kálium-hidroxidot (vizes) adunk hozzá úgy, hogy a reakció befejeződésekor az indikátor 9—10 közötti pH-értéket mutasson. Ezután sósavval a pH-értéket 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, 250 ml etilacetátban- felvesszük és szűrjük. Az etilacetát bepárlása során a dikarbonsav szilárd, kristályos vagy amorf vegyület formájában kicsapódik.

A kitermelés 80—95% között van.

3.1 N-/l-S-karbbxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo2 -a zabi ci ki o(3.3.0)okt án -3 -S-ka r bon sa v g 1.5 példa szerint előállított N-/l-S-etoxl-karbonil-3-fenil/propil/-S-alanil-3-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsavat a 3. példában ismertetett módon 1 órán keresztül clszappanosítjuk és feldolgozzuk. Kitermelés : 0.85 g. A tömegspektrum jellemző csúcsa m/e: 388.-nél jelentkezik.

4. példa

N-/1 -S-ctoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanin-benzilészter

65,7 g 3-feuil-3-oxo-l-propén-l-karbonsav-etilésztert (benzoil-akrilsav-etilészter) 225 ml etanolban oldunk és 1 ml trietíl-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten gyorsan 70 g S-alanin-benzilészter 90 ml etanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük. Lehűlés közben kikristályosodik az S,S-izomer. Kitermelés: 94,3 e, olvadáspont: 83-74°C.

[ap°_D = * 17,8°C (c = 1, CH₃0H).

5. példa

N-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenll-propil/-S-alanín

0,5 g 4-. példa szerint előállított vegyületet 40 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C-t adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk.

Kitermelés: 300 mg, olvadáspont: 210—220°C.

^-NMR (DMSO-dJ: 1,0-1,4 (t, 6H), 3,2-5,0 (m,

8H), 7,2-8,2 (m, 5H).

6. példa

N-/l-S-etoxi-karbontI-3-oxo-3-feníl-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsavbenzilészter

A cím szerinti termék cisz,endo-2-azabiciklo(3.3-0)-oktán-3-S-karbonsav-benzilészterből és az 5. példa szerint előállított N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-aIaninból az 1.4 példában ismertetett módon állítható elő.

7. példa

N-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav g 6. példa szerint előállított benzilésztert 30 ml etanolban oldunk, 100 mg 10%-os Pd/C-vel szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük.

Egy molekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, az oldatot beszűkítjük.

Kitermelés: 600 mg olaj.

^JH-NMR (DMSO-dr): 1,0-3,0 (m, 15H), 3,3-5,0 (m, 10H), 7,2-8,1 (m, 5H).

8. példa

N_a-/1 -S-etoxi-karbonil-3-feníl-propil/-S-IíziI-cisz,-endo-2-azabciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-dihidroklorid

8.1 N_Q,-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-N'I'

-benziloxi-S-lizin-benzilészter g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-metilésztert 100 ml etanolban oldunk. Ehhez 19,1 g N^-benzib oxi-karbonil-S-lizin-benzilésztert és 0,2 g trietilamint adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban pároljuk. Az olajos maradékot (31 g) izopropanol/ diizopropil-éter elegyben oldjuk és lehűtjük. 13 g N -/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-feni]-pröpil/-N£-benziíoxi-karbonil-S-lizin-benzilészter kristályosodik ki. [α]θ° = 3,5°C(e=l,CH₃OH).

’h-NMR (CDCU): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,0 (m,

2,0-2,6 (széles s, 1H), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,94,4 (négyes, 2H), 4,6-4,9 (széles s, 1H), 5,05,2 (kettős s, 4H), 7,1—8,1'(m, 15H),

8.2 Νρ, /l -S-étoxi-karbonil-3-fcnil-propil/-N£-benziloxukarbonil-S-lizin

4,0 g 8,1 példa szerint előállított lizin-benztlészter származékot 50 ml jégecetben feloldunk, 0,6 g 10%-os Pd/C-t és 0,6 g koncentrált kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az etanolos oldatot

1,4 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátta] elkeverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist etilacetáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat eldobjuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal elkeverjük. A metanol elpárologtatása után egy olajos anyag marad viszsza, amely diizopropil-éter hatására megszilárdul. Az NqJ 1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propill-S-lizin-kitermelése 2,0 g, m/e: 336. , ^JH-NMR (D₇O): 1,0 1,4 (tr, 3H), 1,0 -2,5 (m, 9H),

2,5-4,4 fm, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m,

1H), 7,1-7,6 (m, 5H),

3,4 g N₍j,-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizint 30 ml metilén-kloridban oldunk és 0^OC hőmérsékletre hú'tjük le. Ekkor jeges hűtés közben 2,1 g trietil-amint adunk hozzá, majd 1,9 g klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk hozzá. Á reakcióelegyet 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd nátrium-karbonát oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. Szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk metilén-kiorid/metanol eleggyel.

Ily módon 2,0 g N_a-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-proρίΙΙ-Νφ-benziloxi-karoonil-S-lizint kapunk.

^!H-NMR (D₉O): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,5 (m, 9H),

2,5-4,4 íjn, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 10H).

8.3 N -/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-Ny-benziloxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)-oktán-karbonsav-benzilészter

a) ‘560 mg 2-azabicik)o(3.3.0)oktán-3-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot, előállítás az 1.3, példa szerint, 940 mg NOr/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-NZ-benziloxi-karbonil-S-lizinnel, előállítás a 8.2 példa szerint, reagáltatunk az 1.4 példában ismertetett módon. Feldolgozás után 1,5 g olajat kapunk, amely két diasztereomer vegyület keveréke.

A diasztereomereket oszlopkromatográfiásan választjuk szét Kiesel-gélen ciklohexán/etilacetát 2 : 1 eleggyel. Az elsőnek eluáló komponens a cím szerint termék. Ily módon 0,6 g olajat kapunk.

H-NMR (CDCIo): fD,,0-val végzett H/D csere után):

1.0-2,6 (m. 20HJ, 2,6-4,5 (m, 8H), 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (kettős s, 4H), 7,1-7,6 (m,

15H).

b) A későbbi eluátum 0,4 g Nq-/l-S-etoxí-karboniI-3-fenil-propil/-NE-benziloxi-karbonil-S-lizil-cisz,-endo-2-azabiciklo(3.3O)oktán-3-R-karbonsav-benzilésztert tartalmaz.

’ H-NMR (CDCI-,): (D_?0-val végzett H(D csere után):

1,0 2,6 (m, 20Hj, 2,6-4,4 (m, 8H), 4,5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (kettős s, 4H), 7,1-7,5 (m, 15

H).

8.4 (N-Jl-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propill-S-lizil-cisz-cnd<ft-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbons3V-dihidroklorid

500 mg 9.3.a) példa szerint előállított Na-/1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-N+-benziloxt-karbonil-S-lizil-cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilésztert 20 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C hozzáadásával atmoszférikus nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, az etanolos oldatot etanolos sósavval pH=l-ig savanyítjuk és az etanolt vákuumban bepároljuk. A maradékot dlizopropil-éterrel elegyítjük, miközben a termék megszilárdul.

Kitermelés: 200 mg.

¹H-NMR (CDCIo) (D₉O-val végzett H/D csere után): 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), 4,4-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H),

9. példa

N_a-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz.endo-2-azabíciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-dihidroklorid

0,3 g 9.3. b) példa szerint előállított megfelelő benzilcsztert a 8.4 példában ismertetett módon, reagáltatunk és feldolgozunk. Ily módon 110 mg karbonsavat kapunk dihidroklorid formájában, ¹ H-NMR (CDCU) (IX 0-val végzett H/D csere után):

1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m. 8H), 4,1-5,1 (tn, 2H), 7,2 (s, 5H).

10. példa

N_ű,-/l-S-karboxi-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-hidro’ klorid

0,5 g 8.4 példa szerint előállított NXl-S-etoxi-karboil-fenil-propil/-S-Iizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3-3.0)oktán-3-S-karbonsav-dihidrokloridot 20 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk. Vizes 4· n kálium-hidroxiddal a pH-értékét 9—10 közé állítjuk. A reakcióelegyet: 0,5 órán keresztül keverjük, majd a pH-ártékét sósavval 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és szűrjük. Az etilacetátos oldatot beszűkítjük, a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük, miközben a megszilárdul.

Kitermelés: 0,35 g

H-NMR (D-,Ο): 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (m, 6H), 34,5—5,0 (m, 2H), 7,2(s, 5H).

11. példa

N_a-/1 -S-karboxi-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-hidroklorid

500 mg 9. példa szerint előállított N_a-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizi]-cisz,endo-2-szabiéi klo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-dihidrokloridot a 10. példában ismertetett módon elszappanosítjuk és feldolgozunk.

Kitermelés: 0,32 g

1H-NMR (D₂O). 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5^1,5 (m,

6H), 4,5-5,0 (m, 2H>,.7,2 (s, 5H).

12. példa

N-/1 -S-etoxi -karbonil-3-fenil-propil/-0-etil-S-tirazil-císz,endo-2-azabicikío(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav

12.1 N-j 1 -R,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/O-etil-S-tirozin-benzilésztet g benzol-akrilsav-etilésztert 100 ml etanölban 30 g O-etil-S-tirozin-benzilészterrel reagáltatunk a 4. példában ismertetett módon 0,5 ml trietil-amin jelenlétében és az oldat bepárlása, a maradék dietil-éter/petroléter 1 ; 1 eleggyel végzett digerálása és vákuumban végzett szárítás után 42 g R,S-vegyületet kapunk.

12.2 N-/R,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-etil-S-tirozin g 12.1 példa szerint előállított vegyületet 800 ml ecetsavban 4 g 10%-os Pd/C-vei 100 bar nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 1 : 3 eleggyel kromatografáljuk és a bepárlási maradékot szárítjuk. 25 g vékonyrétegkromatográfiásan közel egységes cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 205-213°C.

Elemanalízis a 1^23^29^5 összegképletre:

C(%) H(%) N(%) számolt: 69,15 7,31 3,50 talált: 69,5 7,4 3,3

12.3 N-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenl!-propil/-0-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav

Az 1.4 példával analóg módon 5 g 1.3 példa szerint előállított anyag lúgos oldatából kinyert és dietil-éterrel kirázott szabad benzilésztert 8 g 2. példa szerint előállított vegyülettel reagáltatunk

4,4 g diciklohexil-karbodiimid segítségével 2,7 g 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Az 1.4 példában ismertetett kromatográfia elvégzése után 2,9 g olajos benzilésztert kapunk közti termékként.

Az H NMR és tömegspektrum adatok összhangban vannak a megadott szerkezettel.

A benzilésztert 50 ml etanölban atmoszférikus nyomáson Pd/C katalizátoron hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az oldószer ledeszfillálása után szilárd maradékot kapunk, melyet dietil-éter/petroléter eleggyel digerálunk, majd szárítunk.

Kitermelés: 2,2 g.

’H-NMR (CDCI-i): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H),

1,4 (t, 3H), 3,0-4,3 (m, 4H), 3,8 -4,2 (m, 4H),

6,5-7,1 (2d,4H),7,3(s,5H).

13. példa

N-/1 -S-etoxí-karbonil-3-fenil-propil/O-metíl-S-tirozíl-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-kar bonsav

A 12. péidaban ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az első lépcsőben 0-metil-S-tirozin-benzilésztert használunk. A kapott cím szerinti vegyület 1H-NMR adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljái.is az (I) általános képletű cisz-endo-azabiciklof.í.-LOjoktán-karbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamjnt Ri jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzllcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z jelentése együtt oxigénatom, X jelentése fenilcsoport. azzal jellemezve, hogy

1) egy (II) általános Jcépletű vegyületet, a képletben

X, Y, Z, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R² jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (Illa) vagy (Ilfb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

W jelentése egy a karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, a kapott vegyületet hidrogénezzük és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, és kívánt esetben

2) az R² helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/vagy' lúggal kezeljük,

(Elsőbbsége: 1981.11.05)

2. Eljárás az (I) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-karbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, a képletben az I és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamint

R¹ jelentése metilcsoport, oaminocsoporttal szubsztituált butilcsoport vagy alkoxirészében 14 szén„atomos 4-alkoxi-benzilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 14 szénatomos fenil-alkil csoport.

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy

Y és Z jelentése együtt egy oxigénatom,

X jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve ,hogy ) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

X, Y, Z, R és R jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R² jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (Illa) vagy egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése egy karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, a kapóit vegyületet hidrogénezzük és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, és kívánt esetben

l)az R“ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük,

3) a kapott termeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982.07.17.)

-7186 594

3. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktánkarbonsavat vagy annak fiziológiailag alkalmas sóját, a képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőatomokon lévő hidrogénatomok egymához képest ász-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos ₉ rendszerhez endohelyzetben van, valamint R, R , Y, Z és X jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket előnyösen orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1981.11.05)

4. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve,

5 hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktánkarbonsavat vagy annak fiziológiailag alkalmas sóját, a képletben 1 és 5 helyzetű hidfőatomok egymáshoz képest dsz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos rendszerhez endo-helyzetben van, valamint R*. R , Y, Z és X jelentése a 2. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vívőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket előnyösen orális vagy parenterális adaΊ c golásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982.07.17.)

2 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX