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CN101489557B - 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 - Google Patents

包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及分别包含VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体(co-crystal former)的组合物和共晶体。制备和使用所述组合物和共晶体的方法也在本发明的范围内。

Description

包含VX-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
交叉引用
本申请要求2006年2月27日提交的美国临时申请60/777,221的权益，所述申请通过引用结合到本文中。
发明背景
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是人类必须面对的医学难题。现已认识，HCV为大多数非甲非乙型肝炎病例的病原体。全球感染人数估计为3％[A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C(丙型肝炎的历史)”，J.Hepatology，31(Suppl.1)，17-24页(1999)]。单在美国就有接近四百万人被感染[M.J.Alter等人，“The Epidemiologyof Viral Hepatitis in the United States(美国病毒性肝炎的流行病学)”，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，437-455页(1994)；M.J.Alter，“Hepatitis C Virus Infection in the United States(美国丙型肝炎病毒感染)”，J.Hepatology，31(Suppl.1)，88-91页(1999)].
在最初暴露于HCV时，只有约20％感染个体患上急性临床肝炎，而其他人似乎感染自发消退。然而，在差不多70％的情况下，病毒建立持续数十年的慢性感染[S.Iwarson，“The NaturalCourse of Chronic Hepatitis(慢性肝炎的自然过程)”，FEMSMicr obiology Reviews，14，201-204页(1994)；D.Lavanchy，“GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球监视和控制)”，J.Viral Hepatitis，6，35-47页(1999)]。这通常产生反复渐进的恶性肝炎，这通常将导致更严重的病症，如肝硬化和肝癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝癌)”，FEMS Microbiology Reviews，14，211-220页(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染伴随肝癌的发展)”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，6547-6549页(1990)]。遗憾的是，对于这种慢性HCV的缓慢进展没有广泛有效的治疗方法。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo等人，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus(丙型肝炎病毒的遗传组织和多样性)”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，2451-2455页(1991)；N.Kato等人，“Molecular Cloning of the HumanHepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A，Non-BHepatitis(来自日本非甲非乙肝炎患者的人丙型肝炎病毒基因组的分子克隆)”，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，87，9524-9528页(1990)；A.Takamizawa等人，“Structure and Organization of the Hepatitis C VirusGenome Isolated From Human Carriers(分离自人载体的丙型肝炎病毒基因组的结构和组织)”，J.Virol.，65，1105-1113页(1991)]。推测是由HCV非结构(NS)蛋白提供病毒复制的必要催化机制。NS蛋白由多蛋白的蛋白酶裂解衍生而得到[R.Bartenschlager等人，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Required for Cleavage at the NS3/4and NS4/5Junctions(丙型肝炎病毒的非结构蛋白3编码用于裂解NS3/4和NS4/5接合所需的丝氨酸型蛋白酶)”，J.Virol.，67，3835-3844页(1993)；A.Grakoui等人，“Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded SerineProteinase：Determination of Proteinase-Dependent PolyproteinCleavage Sites(丙型肝炎编码的丝氨酸蛋白酶的表征：蛋白酶依赖性多蛋白裂解部位的确定)”，J.Virol.，67，2832-2843页(1993)；A.Grakoui等人，“Expression and Identification of Hepatitis C VirusPolyprotein Cleavage Products(丙型肝炎病毒多蛋白裂解产物的表达和鉴定)”，J.Virol.，67，1385-1395页(1993)；L Tomei等人，“NS3 isa serine protease required for processing of hepatitis C viruspolyprotein(NS3是一种处理丙型肝炎病毒多蛋白所需的丝氨酸蛋白酶)”，J.Virol.，67，4017-4026页(1993)].
HCV NS蛋白3(NS3)为病毒复制和感染性所必需[Kolykhalov，J.Virology，74卷，2046-2051页2000“Mutations atthe HCV NS3Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCVRNA in Chimpanzees(黑猩猩HCV RNA的HCV NS3丝氨酸蛋白酶催化三元组消失传染性的突变)”]。已知黄热病毒NS3蛋白酶突变降低病毒感染性[Chambers，T.J.等人，“Evidence that the N-terminalDomain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is aSerine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the ViralPolyprotein(来自黄热病毒的非结构蛋白NS3的N-末端结构域的证据是丝氨酸蛋白酶响应病毒多蛋白的位置特异性裂解)”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，8898-8902页(1990)]。NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的残基1027-1207)显示包含NS3的丝氨酸蛋白酶域，该丝氨酸蛋白酶域具有HCV多蛋白的所有四个下游部位[C.Lin等人，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-Cleavage Requirementsand Processing Kinetics(丙型肝炎NS3丝氨酸蛋白酶：反式裂解的要求和进程动力学)”，J.Virol.，68，8147-8157页(1994)]。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A帮助加工所有的病毒酶，因此认为其对病毒复制必不可少。它的加工似乎类似于人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶进行的加工(同样涉及病毒酶加工)。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂是人的有效抗病毒剂，表明中断病毒生活周期的这一阶段得到具有治疗的活性剂。因此，HCV NS3丝氨酸蛋白酶也是药物发现的有吸引力的目标。
直到最近，为HCV疾病建立的唯一疗法为干扰素治疗。然而，干扰素有明显的副作用[M.A.Wlaker等人，“Hepatitis CVirus：An Overview of Current Approaches and Progress(丙型肝炎：目前的方法和进展的综述)”，DDT，4，518-29页(1999)；D.Moradpour等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C(丙型肝炎的目前和将来的治疗)”，Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，1199-1202页(1999)；H.L.A.Janssen等人，“Suicide Associated withAlfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis(伴随慢性病毒性肝炎的α干扰素疗法的自杀性行为)”，J.Hepatol.，21，241-243页(1994)；P.F.Renault等人，“Side Effects of Alpha Interferon(α干扰素的副作用)”，Seminars in Liver Disease，9，273-277页(1989)]，并且只诱导一小部分(～25％)病例得到长期缓解[O.Weiland，“InterferonTherapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection(慢性丙型肝炎感染的干扰素治疗)”，FEMSMicrobial.Rev.，14，279-288页(1994)]。最近引入聚乙二醇型干扰素和
Figure G2007800152445D00042
和利巴韦林与干扰素的联合治疗
Figure G2007800152445D00043
只略微提高好转率，且只部分减小副作用。另外，有效抗HCV疫苗的前景还不确定。
因此，需要更有效的抗HCV治疗药物。此类抑制剂应具有作为蛋白酶抑制剂的治疗潜力，尤其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其作为HCV NS3蛋白酶抑制剂。具体地讲，这些化合物可用作抗病毒剂，尤其是作为抗HCV药。
具有以下所示结构的HCV抑制剂VX-950就是所需的这类化合物。VX-950描述于PCT公开号WO02/18369中，所述专利全文通过引用结合到本文中。
Figure G2007800152445D00044
发明概述
本发明主要涉及包含HCV抑制剂VX-950和特定共晶体前体(CCF)的组合物：在某些情况下，VX-950和CCF可一起形成晶体组合物，即共晶体。与它们的游离形式比较，特定VX-950共晶体是有利的，因为它们比非晶形VX-950分散体具有改善的溶解作用，较高的水溶解性和更高的固态物理稳定性。特定VX-950共晶体提供减小的剂型体积(mass of the dosage form)，并因此有较低服药负担(pill burden)，因为VX-950共晶体相对于非晶型显示较高的堆积密度。另外，相对于需要喷雾干燥、熔融挤出、冻干或沉淀的非晶型，VX-950共晶体提供了制造上的优点。
一方面，本发明提供的组合物分别包含VX-950和选自水杨酸(SA)、4-氨基水杨酸(4-ASA)和草酸(OA)的作为CCF的CCF化合物。在一个实施方案中，VX-950和CCF一起在组合物中为结晶形式。
另一方面，本发明提供三种VX-950共晶体，三种共晶体分别包含VX-950和CCF。具体地讲，第一种共晶体包含VX-950和作为CCF的水杨酸(SA)。在一些实施方案中，当CCF为SA时，共晶体的X射线粉末衍射(XRPD)谱显示在2θ为约4.43、7.63、8.53、9.63、12.89、14.83和16.29处有峰；并且其差示扫描量热法(DSC)差示热分析图显示熔点在约137℃和约223℃。第二种共晶体包含VX-950和作为CCF的4-氨基水杨酸(4-ASA)。在一些实施方案中，当CCF为4-ASA时，共晶体的XRPD谱显示在2θ为约4.37、7.57、8.47、9.59、12.81和14.75处有峰；并且其DSC差示热分析图显示熔点在约177℃。第三种共晶体包含VX-950和作为CCF的草酸(OA)。在一些实施方案中，当CCF为OA时，此共晶体的XRPD谱显示在2θ为约4.65、6.17、9.63、12.65、14.91和28.97处有峰。在一些实施方案中，晶胞中VX-950与CCF的分子数之比为0.2-5(例如1)。在一些实施方案中，VX-950和CCF均为固态(例如晶体)，并且非共价结合(例如通过氢键结合)。
另一方面，本发明提供式(VX-950)m:(CCF)n的共晶体，其中CCF为选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的共晶体前体，m和n独立为1至5的整数。在一些实施方案中，m和n均为1。
另一方面，本发明提供VX-950和CCF的共晶体，其中CCF在室温为固体，并且VX-950和CCF通过非共价键相互作用。在一些实施方案中，CCF选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸。在某些实施方案中，VX-950和CCF之间的非共价键相互作用包括氢键和范德华相互作用。
在另一个方面，本发明提供包含上述三种VX-950共晶体之一的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含稀释剂、溶剂、赋形剂或载体。
本发明的另一方面提供一种制备VX-950和CCF的共晶体的方法，所述CCF选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸。所述方法包括以下步骤：提供VX-950；提供共晶体前体水杨酸、4-氨基水杨酸或草酸；在结晶条件下，在溶液中将VX-950与所述共晶体前体研磨，加热，共升华，共熔融或接触，以在固相中形成共晶体；然后任选分离由此形成的共晶体。在一些实施方案中，制备VX-950和CCF的共晶体包括提供约10至约0.1摩尔比的VX-950和CCF。
在另一个方面，本发明提供一种调节共晶体的相关化学或物理性质(如熔点、溶解度、溶解、吸湿度和生物利用度)的方法，所述共晶体包含VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸的CCF。所述方法包括以下步骤：检测VX-950和共晶体相关的关注化学或物理性质；确定得到相关化学或物理性质所需调节的VX-950和共晶体前体的摩尔分数；并制备具有所确定的摩尔分数的共晶体。
本发明的组合物和共晶体可用于治疗与HCV相关的疾病或伴随HCV的疾病。因此，本发明还包括治疗此类疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明的共晶体或本发明的组合物。
本发明的组合物和共晶体也可作为晶种制备其他共晶体，所述其他共晶体包含可与VX-950相同或不同的活性成分，以及也可与水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸相同或不同的CCF。例如，可将少量本发明的共晶体放入含所需活性成分和CCF的溶液，并将所得混合物放置，以便使所述其他共晶体能够在所述存在的共晶体存在下形成并且生长。
另外，本发明的组合物和共晶体可用作研究工具。例如，共晶体的晶体结构可用于分子建模，以识别其他可能的共晶体形式。可用它们研究药理学性质(如生物利用度、代谢作用和功效)。
附图简述
图1显示VX-950和SA的共晶体热重量分析(TGA)谱图。
图2显示VX-950和4-ASA的共晶体TGA谱图。
图3显示VX-950和SA的共晶体DSC差示热分析图。
图4显示VX-950和4-ASA的共晶体DSC差示热分析图。
图5显示在室温、水(上部)和1％HPMC(下部)中6小时VX-950和4-ASA的共晶体XRPD谱图。
图6显示在室温、水中1小时(上部)、2小时(中部)和6小时(下部)VX-950和SA的共晶体XRPD谱图。
图7显示在室温、1％HPMC中1小时(中部)、2小时(上部)和6小时(下部)VX-950和SA的共晶体XRPD谱图。
图8显示VX-950和SA之间的共晶体XRPD谱图。
图9显示VX-950和4-ASA的共晶体XRPD谱图。
图10显示VX-950和OA的共晶体XRPD谱图。
发明详述
制备和表征共晶体的方法在文献中充分说明。参见例如Trask等人，Chem.Commun.，2004，890-891；O.Almarsson和M.J.Zaworotko，Chem.Commun.，2004，1889-1896。这些方法一般也适用于制备和表征本发明的共晶体。
用活性药物成分和CCF制备共晶体的实例包括球磨、在反应块中熔融，蒸发溶剂、浆料转化、共混、升华或建模。在球磨方法中，将一定摩尔比共晶体的各组分(例如本发明中相关的化合物如VX-950和CCF)混合，并与球一起研磨。任选将溶剂(如甲基乙基酮)加入到正被球磨的混合物中。研磨后，可在室温或在加热条件、在真空下将混合物干燥，一般得到粉末产物。在熔融方法中，将共晶体的各组分(例如CCF和VX-950)混合，任选与溶剂(例如乙腈)混合。然后将混合物放入带有封盖的反应块中，随后加热到吸热。然后将所得反应混合物冷却，并除去溶剂(如果使用)。在溶剂蒸发方法中，首先将共晶体的各组分分别溶于溶剂(或溶剂混合物，如50/50甲苯和乙腈)，然后将溶液一起混合。随后使混合物静置，溶剂蒸发至干，得到共晶体。
表征方法的实例包括热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)、溶解度分析、动态蒸气吸附、红外尾气分析(infrared off-gas analysis)和悬浮稳定性。可用TGA研究共晶体样品中残余溶剂的存在，并确定各共晶体样品发生分解的温度。可用DSC寻找作为温度函数的共晶体样品中发生的热转化，并确定各共晶体样品的熔点。可用XRPD对共晶体进行结构表征。可进行溶解度分析，以反映各共晶体样品的物理状态变化。也可用悬浮稳定性分析确定溶剂中共晶体样品的化学稳定性。
可用有效量的分别包含VX-950和共晶体前体(CCF)的本发明的共晶体或组合物治疗与HCV相关的疾病或伴随HCV的疾病，所述共晶体前体选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸。有效量为给予被治疗受试者(例如患者)治疗效果所需的量。VX-950和CCF的共晶体的有效量为约0.1mg/kg至约150mg/kg(例如约1mg/kg至约60mg/kg)。如本领域技术人员所认识，有效剂量也根据给药途径、赋形剂的使用和与其他治疗(包括使用其他治疗剂和/或疗法)共同使用的可能性而变化。
本发明的共晶体或药物组合物可通过允许输送化合物VX-950的任何方法(例如口服、静脉内或胃肠外)给予需要的受试者(例如细胞、组织或患者(包括动物或人))。例如，它们可通过丸剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、液体制剂用于摄食或注射，或者用作滴眼剂或滴耳剂、食品补充剂和局部制剂。
所述药物组合物可包含稀释剂、溶剂、赋形剂和载体，如水、林格氏液、等渗盐水、5％葡萄糖和等渗氯化钠溶液。在另一个实施方案中，药物组合物可进一步包含增溶剂，如环糊精。适合的稀释剂、溶剂、赋形剂、载体和增溶剂的另外实例可参见例如U.S.Pharmacopeia23/National Formulary18，Rockville，MD，U.S.Pharmmacopeia Convention，Inc.，(1995)；Ansel HC，Popovich NG，Allen Jr LV.Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Baltimore MD，Williams & Wilkins，(1995)；Gennaro AR.，Remingtons：The Science and Practice of Pharmacy，Easton PA，MackPublishing Co.，(1995)；Wade A.，Weller PJ.Handbook ofPharmaceutical Excipients，第二版，Washington DC，AmericanPharmaceutical Association，(1994)；B aner GS，Rhodes CT.ModernPharmaceutics，第三版，New York，Marcel Dekker，Inc.，(1995)；Ranade VV，Hollinger MA.Drug Delivery Systems.Boca Raton，CRCPress，(1996)。
所述药物组合物也可包含共晶体在等渗盐水、5％葡萄糖或其他熟知的药学上可接受赋形剂的水溶液。可用增溶剂，如环糊精或本领域技术人员熟悉的其他增溶剂作为输送治疗化合物VX-950的药物赋形剂。关于给药途径，共晶体或药物组合物可口服给药、鼻内给药、透皮给药、皮内给药、阴道给药、耳内给药、眼内给药、口腔给药、直肠给药、经粘膜给药或经吸入或静脉内给药。组合物也可通过气囊导管静脉内输药。组合物可对动物给药(如哺乳动物，例如人、非人灵长类、马、狗、牛、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、老鼠、豚鼠、兔、仓鼠、沙鼠、雪貂、蜥蜴、爬行动物或鸟)。
本发明的共晶体或药物组合物也可利用可植入装置通过植入(例如外科)输送。可植入装置的实例包括但不限于支架、输药泵、血管滤器和可植入控制释放组合物。可用任何可植入装置输送作为本发明共晶体或药物组合物活性成分的化合物VX-950，条件为1)所述装置、化合物VX-950和包含所述化合物的任何药物组合物生物相容，和2)所述装置可输送或释放有效量的化合物，以给予被治疗患者治疗效果。
通过支架、输药泵(例如微型渗透泵)和其他可植入装置输送治疗剂在本领域已知。参见例如Hofma等人，“RecentDevelopments in Coated Stents(包被支架的最新进展)”，CurrentInterventional Cardiology Reports，2001，3：28-36，其全部内容(包括其中引用的文献)通过引用结合到本文中。可植入装置(如支架)的其他说明可参见美国专利6,569,195和6,322,847及PCT国际公开WO04/0044405、WO04/0018228、WO03/0229390、WO03/0228346、WO03/0225450、WO03/0216699和WO03/0204168，各专利(及其中引用的其他公开)全文通过引用结合到本文中。
以下描述制备和表征本发明共晶体的实施例，这些实施例仅为说明，并不以任何方式限制本发明。
实施例1.通过球磨方法制备
水杨酸(SA)：将70mg VX-950和等摩尔当量作为CCF的SA(Sigma Chemicals Co.(西格玛化学公司)，St.Louis，MO，USA)与50μL甲基乙基酮(“MEK”)混合。这些组分用Wig-L-Bug设备研磨10分钟。研磨后，将一批料在75℃真空烘箱中干燥2小时。得到的物质为灰白色。
4-氨基水杨酸(4-ASA)：将70mg VX-950和等摩尔当量作为CCF的4-ASA(15.8mg)(Sigma Chemicals Co.(西格玛化学公司)，St.Louis，MO，USA)与50μL乙腈(“ACN”)混合。然后用球磨设备Retsch MM200(GlenMills Inc，Clifton，NJ)，以15Hz频率，将这些组分研磨3小时。将混合物放入由熔结的刚玉制成的研磨隔室中。研磨后，使物料转移至20mL螺旋盖闪烁管(无盖)中，并在室温真空中干燥16小时。干燥后将盖拧上。得到的物质为灰白色。
草酸(OA)：将70mg VX-950和等摩尔当量作为CCF的OA(Sigma Chemicals Co.(西格玛化学公司)，St.Louis，MO，USA)与5μL至少一种以下溶剂混合(基于10mg总固体计算)：乙酸乙酯、甲基乙基酮、乙腈、水或1，2-二氯乙烷。将各组分一起研磨。在实施了上述相同的步骤后，得到VX-950和OA的共晶体。
实施例2.通过熔融方法制备
将100mg VX-950和等摩尔当量选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸(Sigma Chemicals Co.(西格玛化学公司)，St.Louis，MO，USA)的CCF经涡旋混合5分钟。此步骤进行两次。一次在没有溶剂下进行。在第二次，对4-氨基水杨酸、水杨酸和草酸分别用100μL的乙腈、甲基乙基酮和乙酸乙酯进行。将混合物放入带有封盖的反应块(reaction block)(Radley Discovery Technologies，RR98072)中，并加热到吸热。将混合物在吸热温度保持30分钟，然后将所得混合物在去盖环境条件下冷却，并除去溶剂(如有使用)。
实施例3.通过溶剂蒸发方法制备
将VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸(SigmaChemicals Co.(西格玛化学公司)，St.Louis，MO，USA)的CCF分别溶于50％甲苯/乙腈的溶剂混合物。经旋转和超声处理帮助溶解，直到溶液目测透明。以0:1、1:3、1:1和3:1、1:0的摩尔比，将VX-950溶液与CCF溶液在20mL螺旋盖闪烁管中混合，最终体积均为3mL。将这些管开盖放入通风橱中，经数天时间使溶剂蒸发至干，得到固态物质。
实施例4.由建模方法制备
建模同样得到VX-950和选自水杨酸、4-氨基水杨酸和草酸(Sigma Chemicals Co.(西格玛化学公司)，St.Louis，MO，USA)的CCF的共晶体。
实施例5.热重量分析(TGA)
进行各样品的TGA测试，使用Q500型热重量分析仪(TA Instruments，New Castle，DE，USA)，利用控制ThermalAdvantage Q SeriesTM软件，版本2.2.0.248，Thermal AdvantageRelease4.2.1(TA Instruments-Water LLC)，具有以下组成部分：QAdv.exe版本2.2build248.0；RhDII.dll版本2.2build248.0；RhBase.dll版本2.2build248.0；RhComm.dll版本2.2build248.0；TaLicense.dll版本2.2build248.0；和TGA.dll版本2.2build248.0。此外，所用分析软件为Universal Analysis2000软件(操作系统Windows2000/XP，版本4.1D build4.1.0.16(TA Instruments)。
对于所有试验，进行TGA测试的基本步骤包括将样品的等分试样(约3-8mg)移入铂样品盘中(盘：部件编号952018.906，TAInstruments)。将盘放在装载台上，然后用控制软件自动载入Q500Thermogravimetric Analyzer(热重量分析仪)中。通过单独加热样品得到差示热分析图，加热在流动干燥氮气下(压缩氮气，4.8级(BOCGases，Murray Hill，NJ，USA)，以10℃/分钟的升温速率，在一定温度范围(一般室温至300℃)内进行，样品清洗流速为90L/分钟，平衡清洗流速为10L/分钟。用仪器提供的分析软件观察和分析热转化(例如重量变化)。
如图1所示，VX-950和SA(摩尔比为1)的共晶体TGA谱图显示在达到145℃时发生约2.3％重量损失，而在达到160℃时发生18％重量总损失。这与1:1共晶体的水杨酸预料损失一致。第一个重量损失可能是由于水杨酸升华所致，升华开始于76℃。
如图2所示，VX-950和4-ASA(摩尔比同样为1)的共晶体TGA谱图显示在达到125℃时发生约1.4％重量损失(由于溶剂释放)，而在达到约250℃时发生约13％重量损失。
实施例6.差示扫描量热法(DSC)
进行DSC分析，使用MDSC Q100Differential ScanningCalorimeter(差示扫描量热仪)(TA Instruments)，利用控制ThermalAdvantage Q SeriesTM软件，版本2.2.0.248，Thermal AdvantageRelease4.2.I，具有以下组成部分：QAdv.exe版本2.2build248.0；RhDII.dll版本2.2build248.0；RhBase.dll版本2.2build248.0；RhComm.dll版本2.2build248.0；TaLicense.dll版本2.2build248.0；和DSC.dll版本2.2build248.0。此外，所用分析软件为UniversalAnalysis2000软件(操作系统Windows2000/XP，版本4.1D build4.1.0.16(TA Instruments)。仪器用铟校准。
对于所有DSC试验，将样品的等分试样(约2mg)称重并移入铝样品盘中(盘：部件编号900786.901；盖：部件编号900779.901，TA Instruments)。通过以单一小孔卷曲将样品盘封闭，然后载入装配有自动进样器的Q100Differential ScanningCalorimeter(差示扫描量热仪)。通过单独加热各样品得到差示热分析图，加热在流动干燥氮气下(压缩氮气，4.8级(BOC Gases，MurrayHill，NJ，USA)，升温速率10℃/分钟，在一定温度范围(一般室温至300℃)内进行，样品清洗流速为60L/分钟，平衡清洗流速为40L/分钟。用与具有样品的盘相同的方式制备的空铝盘作为参比。用仪器上提供的分析软件观察和分析热转化。
如图3所示，DSC差示热分析图显示VX-950和SA的共晶体首先在约137℃熔融。SA和VX-950的熔点分别为159℃和247℃。在223℃的第二熔融转变粗略相应于游离化合物的熔融转变。观察到较低熔点是由于存在杂质，但可能包括一些分解。
如图4所示，DSC差示热分析图显示VX-950和4-ASA的共晶体在约177℃熔融。
表1显示本发明所用VX-950和CCF之间潜在相互作用的DSC筛选汇总。
                      表1
CCF　　　    吸收，Tm共形成物       吸收，Tm可能的共
             (℃)                   晶(℃)
4-ASA        134                    167
OA           101&192                -
SA           159&176                122
实施例7.X-射线粉末衍射(XRPD)
在XRPD分析中，使用购自Bruker或Rigaku的仪器。
a.Bruker
使用配备有密封管源和Hi-Star平面检测器的Bruker D8Discover diffractometer(Bruker AXS，Madison，WI，USA)，在室温以反射模式得到XRPD图。铜钯X射线管(Siemens)在40kV和35mA工作。用Bruker提供的石墨单色器和0.5mm准直管产生平行单色束(CuKa，
Figure G2007800152445D00141
样品和检测器之间的距离为约30cm。将样品放在Si零背景晶片(The Gem Dugout，State College，PA)上，然后放在XYZ平台上，位于XYZ平台中央。用GADDS软件(操作系统Windows NT，版本4.1.16)(Bruker AXS，Madison，WI，USA)采集数据。以120秒/帧曝露时间记录两个帧。在曝露期间，样品以X和Y两个方向振动，幅度为1mm。随后以0.02°步长在2θ为3°至41°整个范围对数据积分，并合并成一个连续图案。用刚玉板(NIST标准1976)校准仪器。
b.Rigaku
利用旋转阳极RUH3R X-射线发生器(Rigaku，TheWoodlands，TX，USA)和Rigdm Raxis IIC检测器，在室温以透射模式记录XRPD图。使用在50kV和100mA的CuK辐射。用聚焦镜和Ni滤光器产生平行单色束(l＝1.5418
Figure G2007800152445D0015170518QIETU
)。在试验期间，将样品保持在2mm直径硼玻璃毛细管(Hampton Research，Aliso Viejo，CA，USA)中，并围绕f轴旋转。样品和检测器之间的距离为约25cm。用Rigaku开发的Crystalclear软件，版本1.3.5SP2记录300秒曝露时间的单帧。随后以约0.02°步长在2q为3°至41°范围对数据积分。用硅粉末(NIST标准640c)校准仪器。
如图5所示，在室温，水中和1％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中6小时后，VX-950和4-ASA的共晶体没有显示在最多6小时培育时间后转化成游离形式的迹象。在24小时时间点，共晶体在1％HPMC溶液中仍然完整。然而，在水中的样品在24小时时间点已转化回到游离形式。
相反，如图6所示，在室温、水中悬浮后，VX-950和SA的共晶体的XRPD图显示：(i)在1小时后，显示共晶体略微转化成游离形式，如在9.12-θ(°)的峰增长所示，(ii)在2小时时间点，显示另外转化，并且(iii)在6小时时间点，显示完全转化。在1％HPMC水溶液中悬浮后，相同的共晶体在1小时时间点和2小时时间点显示从共晶体略微转化成游离形式，并且在6小时时间点观察到另外转化。参见图7。
图8、图9和图10分别为SA、4-ASA和OA的VX-950共晶体的XRPD谱图。具体地讲，VX-950和SA共晶体的XRPD显示在20为4.43、7.63、8.53、9.63、12.89、14.83和16.29处有峰；VX-950和4-ASA共晶体的XRPD显示在20为4.37、7.57、8.47、9.59、12.81和14.75处有峰；VX-950和OA共晶体的XRPD显示在20为4.65、6.17、8.21、9.63、12.65、14.91和28.97处有峰。
实施例8.溶解度分析
将样品的等分试样放入管中，然后加入水性介质。在设定时间点抽取上清液等分部分，通过0.45PTFE微米过滤器(Millex，LCR，Millipore)过滤并进行处理，用于高效液相色谱(HPLC)分析(Agilent1100；Palo Alto，CA，USA)。系统配备有设定于25℃的自动进样器。进行处理样品，用乙腈以1:1(体积比)稀释样品的等分试样。样品用设定于270nm的检测器等度(isocratically)进行试验。柱为
Figure G2007800152445D0016170536QIETU
Phenyl柱150mm×4.6mm，3.5μm粒度(P/N186001144)(Waters，Milford，MA，USA)。流动相为60:40(v/v)磷酸钾缓冲剂(10mM，pH＝7.0):甲醇。试验在1mL/min流速进行，并在15min内完成。以下表2总结VX-950及其与4-ASA的共晶体在24小时时间点、室温、模拟肠流体(pH6.8)中的溶解度(用VX-950当量表示(VX-950在8.8分钟洗脱))。
表2
                C，mg/mL   C，mg/mL
系统            对照       熔体        XRPD
                0.025                  非晶形(在室温达2小时)
单独VX-950      0.0183                 在室温到约4小时开始结晶
                未检测                 结晶到24小时
VX-950和4-ASA              0.148       结晶达24小时。没有变化
实施例9.悬浮稳定性
评估共晶体在悬浮于水性介质时的物理稳定性。在25℃，以约6mg/ml的标称浓度，在(1)未缓冲的去离子水和(2)1％(w/w)HPMC溶液(低粘度级)使共晶体粉末成浆。用磁性搅拌棒和板混合浆料。在1、2、6和24小时时间间隔过滤分离固体样品。
在水中悬浮1、2和6小时后，VX-950和水杨酸的共晶体XRPD图显示在1小时后共晶体略微转化成游离形式，如在9.12θ(°)的峰增长所示。在2小时时间点观察到另外转化，在6小时时间点发现完全转化。
在1％HPMC的水溶液中悬浮1、2和6小时后，VX-950和水杨酸的共晶体XRPD图显示在1小时时间点和2小时时间点共晶体略微转化成游离形式。在6小时时间点观察到另外转化。HPMC似乎已降低共晶体转变为游离形式的转变速率。缓慢转变也由在9.12θ(°)的增长峰证明。
在水和1％HPMC的水溶液中悬浮6小时后，VX-950和4-氨基水杨酸的共晶体XRPD图。在两种情况下，共晶体均没有显示在最多6小时培育时间后转化成游离形式的迹象。在24小时时间点，共晶体在1％HPMC溶液中仍然完整。然而，在水中的样品在24小时时间点已转化回到游离形式。
其他实施方案
应了解，虽然说明书已经详述描述了本发明，但前面的详述旨在说明，并未限制本发明的范围，本发明的范围在附加权利要求书中限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。

Claims (12)

1.一种共晶体，所述共晶体包含(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺和水杨酸，其中(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与水杨酸的摩尔比为约1∶1，并且 
在2θ为约4.43、7.63、8.53、9.63、12.89、14.83、16.29处具有X射线粉末衍射峰。 
2.权利要求1的共晶体，所述共晶体的DSC差示热分析图中在约137℃和223℃处具有峰。 
3.一种共晶体，所述共晶体包含(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺和4-氨基水杨酸，其中(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与4-氨基水杨酸的摩尔比为约1∶1，并且 
在2θ为约4.37、7.57、8.47、9.59、12.81和14.75处具有X射线粉末衍射峰。 
4.权利要求3的共晶体，所述共晶体的DSC差示热分析图中在约177℃处具有峰。 
5.一种式((1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺)m∶(CCF)n的共晶体，其中CCF为水杨酸，m和n独立为1至5的 整数，((1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺)与水杨酸的摩尔比为1∶1；并且 
所述共晶体在2θ为约4.43、7.63、8.53、9.63、12.89、14.83、16.29处具有X射线粉末衍射峰。 
6.一种式((1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺)m∶(CCF)n的共晶体，其中CCF为4-氨基水杨酸，m和n独立为1至5的整数，((1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺)与4-氨基水杨酸的摩尔比为1∶1；并且 
所述共晶体在2θ为约4.37、7.57、8.47、9.59、12.81和14.75处具有X射线粉末衍射峰。 
7.权利要求5或6的共晶体，其中m和n均为1。 
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与水杨酸共晶体前体的共晶体，其中(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与共晶体前体的摩尔比为约1∶1；并且 
所述共晶体在2θ为约4.43、7.63、8.53、9.63、12.89、14.83、16.29处具有X射线粉末衍射峰。 
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)- 2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与4-氨基水杨酸共晶体前体的共晶体，其中(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与共晶体前体的摩尔比为约1∶1；并且 
所述共晶体在2θ为约4.37、7.57、8.47、9.59、12.81和14.75处具有X射线粉末衍射峰。 
10.权利要求8或9的药物组合物，所述药物组合物进一步包含稀释剂、溶剂、赋形剂、载体或增溶剂。 
11.一种制备共晶体的方法，所述方法包括： 
a.提供(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺， 
b.提供共晶体前体水杨酸， 
c.在结晶条件下，在溶液中将(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与共晶体前体研磨，加热，共升华，共熔融或接触，以在固相中形成共晶体，其中(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与共晶体前体的摩尔比为约1∶1，并且所述共晶体在2θ为约4.43、7.63、8.53、9.63、12.89、14.83、16.29处具有X射线粉末衍射峰，和 
d.任选分离步骤(c)所形成的共晶体。 
12.一种制备共晶体的方法，所述方法包括： 
a.提供(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺， 
b.提供共晶体前体4-氨基水杨酸， 
c.在结晶条件下，在溶液中将(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与共晶体前体研磨，加热，共升华，共熔融或接触，以在固相中形成共晶体，其中(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)乙酰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-N-[(3S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代己-3-基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺与共晶体前体的摩尔比为约1∶1，并且所述共晶体在2θ为约4.37、7.57、8.47、9.59、12.81和14.75处具有X射线粉末衍射峰，和 
d.任选分离步骤(c)所形成的共晶体。 
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