FI81087B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81087B FI81087B FI823757A FI823757A FI81087B FI 81087 B FI81087 B FI 81087B FI 823757 A FI823757 A FI 823757A FI 823757 A FI823757 A FI 823757A FI 81087 B FI81087 B FI 81087B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- carboxylic acid
- endo
- cis
- phenylpropyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- -1 maleinates Chemical class 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical class CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC2NC(C(=O)O)CC21 OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIKSEUHJFHNBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylazocane-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCCCCC1C1(C(=O)O)CCCCCCN1 BSIKSEUHJFHNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUJLPNJEHJGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(O)=O CXUJLPNJEHJGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C=O YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylheptanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocyclopentyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCC1=O XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 81087
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-asyy-li-2-atsabisyklo [3.3.0]-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-asyyli-2-atsabisyklo [3.3.0]-3-karbok-syylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 1 Y R1 l * i i X - C - CH„ - CH - NH - CH - CO - N - CH - CH„ (I) 10 I 2 I , ,1 I I 2 Z COOR CH CH CH„ l\/5\/ HOOC CH2 CH2 jossa kiraalikeskuksilla, jotka sijaitsevat ketjun tähdel-15 lä (*) merkityissä C-atomeissa ja bisyklisen ryhmän 3-ase-man C-atomissa, on S-konfiguraatio, ja jossa sillanpää C-atomeihin 1 ja 5 liittyneillä vetyatomeilla on toisiinsa nähden cis-konfiguraatio ja C-atomiin 3 liittynyt karbok-siryhmä on bisykliseen rengassysteemiin nähden endo-ase-20 massa ja jossa R1 on mahdollisesti suojatun α-aminohapon tyrosiini, lysii-ni tai alaniini sivuketju, R2 on vety, (Cj-C6)-alkyyli tai bentsyyli, Y on vety tai hydroksi, 25 Z on vety tai Y ja Z ovat yhdessä happi ja X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
30 Edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdis teet, joissa R1 on lysiinin mahdollisesti asyloitu sivuketju tai tyrosiinin O-alkaloitu sivuketju, R2 on vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli, X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, 35 Y on vety tai hydroksi, 2 81087 Z on vety tai Y ja Ζ yhdessä tarkoittavat happea.
Siinä tapauksessa, että R1 tarkoittaa suojattua luonnossa esiintyvän α-aminohapon sivuketjua, kuten esim.
5 suojattua ryhmää Tyr, Lys, Ala, ovat suojaryhminä edullisia peptidikemian tavanomaiset ryhmät [vrt. Houben-Vieyl, nide XV(1) ja XV(2)]. Siinä tapauksessa, että R1 tarkoittaa suojattua lysiinisivuketjua, ovat tunnetut aminosuojaryh-mät, erityisesti kuitenkiniC^-C^J-alkanoyyli, edullisia. 10 Tyrosiinin 0-suojaryhminä tulevat kysymykseen edullisesti metyyli ja etyyli.
Suoloina tulevat ensisijassa kysymykseen hydroklo-ridit, maleinaatit, tartraatit tai vastaavasti alkali-, Ca-, Mg- ja Zn-suolat.
15 EP-hakemusjulkaisussa 37 231 kuvataan esimerkeissä 16 ja 17 oktahydroindoli-2-karboksyylihapon substituoituja asyylijohdannaisia, jotka kuitenkin eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä bisyklisen iminikarboksyylihapon osalta; kaavan I mukaisten yhdisteiden bisyklin isosyk-20 lisessä osassa on yksi CH2-ryhmä vähemmän.
Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet ovat johdettavissa FI-hakemusjulkaisusta 813 283. Julkaisu on kuitenkin tullut julkiseksi vasta tämän julkaisun ensimmäisen etu-oikeuspäivämäärän jälkeen, joka kattaa nämä julkaisusta 25 johdettavissa olevat yhdisteet. Todettakoon lisäksi, että yhdisteiden kaavoja ei esitetä julkaisussa, eikä ryhmien merkityksiä ole nimenomaisesti mainittu.
FI-hakemusjulkaisun 813 283 esimerkeissä 66 ja 67 kuvataan jo edellä käsiteltyjen oktahydro-2-karboksyyli-30 happojohdannaisten valmistusta. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on moninkertainen farmakologinen aktiivisuus verrattuna em. homologeihin.
FI-hakemusjulkaisussa 813 422, kuvataan indoliini-2-karboksyylijohdannaisia, jotka eroavat tässä julkaisussa 35 esitetyistä yhdisteistä siinä, että karbosyklinen rengas 3 81087 sisältää 6 jäsentä ja on lisäksi aromaattinen, siis sisältää 3 kaksoissidosta. Yhdisteiden bisyklisessä rengassys-teemissä on lisäksi ainoastaan yksi kiraalisuuskeskus, kaavan I mukaisessa yhdisteissä 3.
5 FI-hakemusjulkaisu 812 859 koskee yhdisteitä, joil la on patenttivaatimuksessa 1 esitetty kaava, jossa R4 ja R5 yhdessä niitä kantavien atomien kanssa muodostavat mono-syklisen N-heterosyklin, joka lisäksi eroaa keksinnön mukaisista bisykleistä N(R4):stä lähtevän ketjun osalta 10 (kun Ri on fenyylialkyyli, R3 ei ole alkyyli).
FI-hakemusjulkaisussa 813 034 kuvataan taas okta-hydroindoli-2-karboksyylihappojohdannaisia(farmakologisen koeselostuksen yhdiste II vastaa em. viitejulkaisun taulukon yhdistettä 4). Keksinnön mukaisesti valmistettavilla 15 yhdisteillä on siis moninkertainen farmakologinen aktiivisuus verrattuna näihin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
20 Y 1 1 i x c - CH2 - CH - NH - CH - COOH (X!) Z COOR2 jossa X, Y, Z, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä lu-25 kuunottamatta merkitystä R2 vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lila tai Illb
H H
30 - HN---, HN-f-r
W0oc li W0-C
H 2 H
35 (lila) (Illb) 4 81087 joissa W tarkoittaa karboksin esteröivää ryhmää, ja sen jälkeen tuote hydrataan tai sitä käsitellään hapolla tai emäksellä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X = fenyyli, 5 Y = H, Z = H ja R2 = CH, tai C2H5 ovat tunnettuja (esim. EP-julkaisusta 0037 231) ja saatavissa eri tavoin. Bentsyyli-estereitä (R2 - bentsyyli) voidaan valmistaa analogisesti.
Edelleen havaittiin, että kaavan IVa, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, mukaisten asetofenonien Man-10 nich-reaktio glyoksyylihappoesterien ja a-aminohappoeste-rien kanssa johtaa kaavan II mukaisiin yhdisteisiin, joissa Y j a Z yhdessä tarkoittavat happea (kaava IV).
R1
15 I
X-C0-CH3 + CHO + H2N-CH-C02W' co r2 r1 I 2 i 2 l (iva) co2r -> x-co-ch2-ch-nh-ch-co2w· 20 (IV)
Kaavassa IV tarkoittaa W hydrogenolyyttisesti, emäksises-ti tai happamesti poistettavissa olevaa ryhmää, ensisijaisesti bentsyyliä tai tert-butyyliä, X, R' ja R2 tarkoit-25 tavat samaa kuin edellä on määritelty. Siinä tapauksessa, että on kyseessä bentsyyliesteri (W bentsyyli) ei R2 kuitenkaan saa olla bentsyyli. Näiden yhdisteiden hydroge-nolyysissä, joka suoritetaan käyttäen Pd, syntyy kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z ovat vetyjä.
30 Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z yh dessä tarkoittavat happea, voidaan samoin saada suurin saannoin vastaavien ketoakryylihappoesterien Michael-addi-tiolla α-aminohappoesterien kanssa. Esterien lohkai.su johtaa saunoihin tuotteisiin kuin Mannich-reaktio.
35
II
5 81 087
Diastereomeerejä, joilla on edullinen, S,S-konfigu-raatio, syntyy käytettäessä L-alaniiniestereitä ylimäärin ja ne voidaan ottaa talteen kiteyttämällä tai erottamalla kromatografisesti esterit yhdisteestä II piigeelillä.
5 Edelleen havaittiin, että kaavojen lila ja b mukai sia cis,endo-2-atsabisyklo [3.3.0.]oktaani-3-karboksyyli-happoja saadaan kaavan VI /1 rif 10 mukaisen syklopentanonin enamiineista, jossa kaavassa X1 tarkoittaa 2-10 C-atomia sisältävää dialkyyliaminoa tai kaavan VII mukaista ryhmää, 15 /^H2-7m -N <VII) 20 jossa m ja o tarkoittavat kokonaislukua 1-3, (m + o) £ 3 ja A on CH2, NH, O tai S, ja kaavan Vili mukaisista N-asy-loiduista B-halogeeni-a-aminokarboksyylihappoestereistä 25 X2 \ ch2 (VIII)
CH
: 30 , / \ Y “UN COOR2 jossa kaavassa X2 tarkoittaa nukleofiilistä ryhmää, edul-35 lisesti klooria tai bromia, Y1 tarkoittaa 1 5 C-atomia 6 81087 sisältävää alkanoyylia, bentsyyliä tai muita peptidikemi-assa tavallisia, hapolla lohkaistavissa olevia suojaryhmiä ja R2 tarkoittaa 1-5 C-atomia sisältävää alkyyliä tai bentsyyliä, tai kaavan IX mukaisista akryylihappoestereis-5 tä,
COQR
ch2 = c ^ (IX) nh-y1 10 jossa kaavassa Y1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä siten, että nämä saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi, 15 COOR2 Γ--- CH - l v \ 1 NH-Y 1 20 jossa kaavassa R2 ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, saadut yhdisteet syklisoidaan vahvojen happojen avulla, jolloin samalla asyyliamidi ja esteri lohkeavat, kaavan XI a tai b mukaisiksi yhdisteiksi, 25
N COOH
a 30 ,-,-. <XI» I COOH H — jotka sitten muutetaan katalyyttisellä hydrauksella siir-35 tymämetallikatalyyttien läsnäollessa tai pelkistämällä li 7 81087 boraaniamiinikomplekseilla tai kompleksisilla klooriyhdisteillä alemmissa alkoholeissa kaavan lila tai b mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W tarkoittaa vetyä ja mahdollisesti esteröidään kaavan lila tai b mukaisiksi yhdisteiksi, 5 joissa W tarkoittaa 1-6 C-atoiria sisältävää alkyyliä tai 7-8 C-atomia sisältävää aralkyyliä.
Kaavojen Ha ja b mukaisilla bisyklisillä aminohapoilla on cis-endokonfiguraatio, so. -C02W-ryhmä on kääntyneenä syklopentaanirenkaaseen päin. Myös kaikki muut 10 esillä olevan keksinnön yhteydessä esitetyt 2-atsabisyklo [3.3.0.]oktaani-3-karboksyylihappojohdannaiset ovat cis, endo-konfiguraatiossa.
Edullisia enamiineja ovat esimerkiksi pyrrolidino-syklopenteeni ja morfolinosyklopenteeni. Kaavan X mukaiset 15 alkylointituotteet syklisoidaan edullisesti vesipitoisella kloorivetyhapolla. Kaavan III mukaiset yhdisteet (joissa W * H) voidaan esteröidä menetelmillä, jotka ovat aminohapoille tavanomaisia [ks. esim. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nide VIII (1952)], esim. tionyyliklo-20 ridi/bentsyylialkoholilla tai isobutyleeni/rikkihapolla.
Ne johtavat vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen vapaina emäksinä tai suoloina oleviin kaavan III mukaisiin yhdisteisiin.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on pitkäai-25 kainen voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Niillä on voimakas angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä vastustava vaikutus (ACE-estäjä) ja niitä voidaan käyttää eri syistä johtuvan kohonneen verenpaineen hoitoon. Myös niiden yhdistäminen muihin verenpainetta alentaviin, verisuonia 30 laajentaviin tai diureettisesti vaikuttaviin yhdisteisiin on mahdollista. Näiden tehoaineryhmien tyypillisiä edustajia on kuvattu esim. julkaisussa Erthardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. painos, Weinheim, 1972. Anto voi tapahtua laskimoon, ihon alle tai suun kautta.
β 81087
Oraalisessa annossa on annostus 1 - 100 mg yksit-täisannosta kohti. Vaikeissa tapauksissa sitä voidaan suu-rentaakin, koska tähän mennessä ei ole havaittu myrkyllisiä ominaisuuksia. Myös annostuksen pienentäminen on 5 mahdollista ja paikallaan varsinkin silloin, kun samanaikaisesti annetaan diureetteja.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa orali-sesti tai parenteraalisesti vastaavana farmaseuttisena valmisteena. Oraalista käyttömuotoa varten sekoitetaan 10 aktiiviset yhdisteet tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettyihin lisäaineisiin, kuten kantajiin stabilisaat-toreihin tai inertteihin laimentimiin, ja saatetaan tavanomaisin menetelmin sopiviksi antomuodoiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, vesipitoisiksi alkoholi-15 tai öljyliuoksiksi. Inertteinä kantajina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, varsinkin maissi-tärkkelystä. Valmistus voi tällöin tapahtua sekä kuiva-että märkärakeistamalla. öljymäisinä kantajina tai liuot-20 timina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi- ja eläinöl-jyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Subkutaania tai intravenöösiä antoa varten saatetaan aktiiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi 25 haluttaessa yhdessä tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettyjen aineiden, kuten liukenevuutta edistävien aineiden, emulgaattorien tai muiden lisäaineiden kanssa. Uusien aktiivisten yhdisteiden ja vastaavien fysiologisesti hyväksyttävien suolojen liuottimina tulevat kyseeseen esim. 30 vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseroli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai manniittiliuok-set, tai myös mainittujen erilaisten liuottimien seos.
Seuraavat farmakologiset koetulokset osoittavat 35 kaavan I mukaisten yhdisteiden erittäin voimakkaan tehon li 9 81 087 myös oraalisessa annossa. Yhdisteiden vaikutus eli angi-otensiinin laukaiseman verenpainetta kohottavan reaktion estyminen nukutetuissa koirissa määritettiin seuraavalla tavalla: Beagle-rotuisia naaraskoiria (kanta Hoe BEAK 10 -5 15 kg) pidettiin ilman ruokaa 18 tuntia ennen kokeen al kua. Nukutus aloitettiin injektoimalla vatsaontelonsisäi-sesti 35 mg/kg natriumpentobarbitöniä (NarcotenR, 60 mg/ml) ja nukutusta ylläpidettiin injektoimalla nukutusainetta kerran tunnissa 5 mg/kg. Koirat hengittivät kokeen aikana 10 spontaanisti henkitorveen asetetun katetrin kautta.
Oikeanpuoleinen reisilaskimo ja reisivaltimo paljastettiin ja liitettiin sopivaan polyeteeniputkeen verenpaineen mittausta (P 23D6, Stathan, Gould Equipment) ja kokeiltavien aineiden injektiota varten.
15 Koe suoritettiin seuraavalla tavalla: liiallisen verenpainetta kohottavan reaktion estämiseksi, jota voidaan havaita muutamissa koirissa jos alkuannos on 600 ng/kg angiotensiiniä I, kokeiltiin ensin annoksen 300 ng/kg vaikutusta verenkiertoon. Tämän jälkeen laukais-20 tiin verenpainetta kohottava reaktio kahdesti 10 min välein 600 ng/kg angiotensiiniä I.
10 min toisen kontrollireaktion jälkeen injektoitiin pienin annos kokeiltavaa yhdistettä laskimonsisäisesti ja verenpainetta kohottava reaktio laukaistiin 25 min 25 ja 55 min jälkeen. Kun mittausarvot olivat palanneet alkuarvoihin, injektoitiin seuraava annos ja tämä toistettiin, kunnes havaittiin lähes täydellinen esto. Verenpaine laskettiin seuraavan kaavan mukaisesti: 30 p - (p.y. - Pdia·) *0,43 + pdla.
Prosentuaalinen estyminen määriteltiin vertaamalla angi-otensiinillä I aikaansaatu verenpainetta kohottava reaktio ennen mainittua aikaa ja sen jälkeen. Tuloksista lasket-35 tiin lineaarisen regressioanalyysin avulla ED50-arvot. Tu- 10 81 087 lokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Tunnetut yhdisteet; ed5qfyug/kg) kaava CWc°2H 139 I (S) (S) -- (I) co-ch-nh-ch-ch2-ch2-^ y 10 CH3 C02C2H5 US-patenttijulkaisun 15 esimerkki 26
H
/ςι ies» 20 (S)= | (S) fr-% H C0-CH-NH-CH-CHo~CH--v 7 I I 2 2 \—/ m iH3 C02C2H5 25 EP-hakemusjulkaisun 37 231 esimerkki 16 30 9 = (S) -----|^N (S) (S) (S)H io-CH-NH-CH-CH_-CH-.~v v I I 2 2 W/ 35 CH3 CO ' EP-hakemusjulkaisun 79 022 esimerkki 1 l! il 81087
Kaavan I mukaiset yhdisteet: 1. Intravenöösi anto nukutetulle rotalle, 310 ng:n angiotensiini I: a laukaiseman verenpainetta kohottavan reaktion 50-%:inen estyminen 30 minuuttia sen jälkeen, kun 5 on annettu annos ED50.
X Y Z R1 R2 ed50 (pg/kg) C6H5 H H CH3 C2H5 8,3 C6H5 H H CH3 H 2,7 10 2. Intraduodenaali anto nukutetulle rotalle X Y Z R1 R2 ED50 (pg/kg) C6H5 H H CH3 C2H5 50 C6H5 H H CH3 H 600 15 C6H5 - 0 CH3 CH3 350 C6H5 - 0 CH3 C2H5 280 C6H5 0 CH3 H 720 C6H5 - 0 CH3 C7H7 250 C6H5 H OH CH3 C2H5 380 20 p-Cl-C6H4 H H CH3 C2H5 55 p-Cl-C6H4 0 CH3 H 780 12 81 087 3. Annettaessa oraalisesti annoksena 1 mg/kg valveilla olevalle rotalle esim. kaavan I mukaista yhdistettä, jossa X - fenyyli, Y ja Z kumpikin = H, R1 = CH3 ja R2 » etyyli, ilmenee yli 6 tuntia kestävä intravenöösisti 5 annetun angiotensiini I:n laukaiseman verenpaineen kohoa-misreaktion estyminen yli 90-%:sesti.
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla:
Esimerkki I: 10 N-( l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2- cls,endo-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-S-karboksyyllhappo (1) 2-asetyyliamino-3-(2-oksosyklopentyyli)propi-onihapon metyyliesterl__ 269 g 3-kloori-2-asetyyliaminopropionihapon metyy-15 liesteriä ja 257 g syklopentenopyrrolidiiniä pidetään 1,5 l:ssa dimetyyliformamidia 24 tuntia huoneen lämmössä. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäännös pieneen määrään vettä, säädetään pH arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja uutetaan kahdesti 4 1:11a etikkaesteriä. Haihdutettaessa 20 orgaaninen faasi jää jäljelle vaalean keltainen öljy. Saanto: 290 g.
NME: 2,02 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,4-4,8 (m,lH) (CDCI3) Analyysi: C H N
laskettu 58,1 7,54 6,16 25 todettu 58,5 7,2 6,5 (2) Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-karboksyylihappohydrokloridi__ 270 g kohdassa (1) valmistettua asetyyliaminojohdannaista keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 l:ssa 2-nor- 30 maalista suolahappoa 45 minuutin ajan. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäännös jääetikkaan, lisätään 5 g Pt/C (10 % Pt) ja hydrataan 5 barin paineessa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja kiteytetään jäännös kloroformi/di-isopropyylieetteristä.
35 Sulamispiste: 205 - 209 °C, saanto 150 g 13 81 087 (3) Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-karbok- syylihapon bentsyyliesterin hydrokloridi_ 40 g kohdassa (2) valmistettua karboksyylihappoa lisätään jääkylmään seokseen, jonka muodostavat 390 g 5 bentsyylialkoholia ja 65 g tionyylikloridia ja pidetään huoneen lämmössä 24 tuntia. Kun on haihdutettu tyhjössä kiteytyy 47 g bentsyyliesteriä kloroformi/isopropanolista. Sulamispiste: 175 *C (hydrokloridi) (4) N-(2-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S- 10 alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani- 3-S-karboksyyllhapon bentsyyllesteri_ 14 g kohdassa (3) valmistettua bentsyyliesteriä, 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyli)-S-alaniinia ja 10,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 15 saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneen lämmössä, poistetaan saostunut disykloheksyylivirtsa-aine imusuodatuksella, haihdutetaan, otetaan 1 Iraan etikkaesteriä ja ravistellaan 3 x 500 ml:n kanssa 5-%:ista NaHCO3-liuosta. Orgaani-20 nen faasi haihdutetaan ja kromatografoidaan etikkaeste-ri/petrolieetterin (suhteessa 2:1) kanssa pylvään läpi, jossa on 1 kg piigeeliä. Ensiksi eluoituva isomeeri on S,S,S,-yhdiste, myöhemmästä eluaatista saadaan haihduttamalla S,S,R-yhdiste.
25 Saadaan kulloinkin 8,0 g tuotetta öljynä.
NMR: S,S,S-yhdisteelle: karakteristiset signaalit: 1,20 (d, 3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (q, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H) (CDCI3)
Analyysi: C H N
30 C30H38N2O5 laskettu 71,1 7,56 5,53 todettu 0,8 7,8 5,7 (5) N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S- alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihappo_ 35 8,0 g kohdassa (4) saatua L,L,L-bentsyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja poistetaan bentsyyliryh- i4 81 087 mä hydrogenolyyttisesti lisäämällä 0,5 g 10-%:1sta Pd/C normaalipaineessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös korotetussa paineessa, jolloin samalla reaktioaikaa lyhennetään. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, erotetaan 5 liuos katalysaattorista imusuodatuksella ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Kahtaisioni kiteytyy lähes kvantitatiivisin saannoin eetteristä:
Sulamispiste: 110 - 112 eC (hajoaa)
Lisäämällä ekvivalenttimäärä suolahappoa voidaan 10 saada hydrokloridi (hajoaminen 120 eC alkaen) tai lisäämällä vesipitoisia sinkkisuoloja otsikkoyhdisteen väkevään metanoliliuokseen voidaan saada termisesti erittäin pysyvä sinkkikompleksisuola (hajoaa yli 160 9C:ssa).
Analyysi: C H N
15 C23H32N205 laskettu 66,3 7,7 6,73 todettu 66,1 7,8 6,6
Saadut NMR- ja massaspektrit ovat sopusoinnussa annetun rakenteen kanssa.
20 [a]0=+15,6e(c=l, metanoli).
Esimerkki II
(1)Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0.]oktaani-3-karbok- syylihapon tert-butyyliesteri__ 25 25 g esimerkin I kohdassa (2) saatua atsabisyklo-
[3.3.0.]oktaanikarboksyylihappohydrokloridia saatetaan reagoimaan 250 ml:ssa dioksaania 250 ml:n kanssa isobuty-leenia ja 25 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa. Kun seosta on pidetty 14 tuntia huoneen lämmössä, se tehdään alkali-30 seksi natriumhydroksidilla, haihdutetaan tyhjössä, lisätään 100 ml vettä ja otetaan esteri eetteriin. Kun eetteri on haihdutettu pois, saadaan 15 g väritöntä öljyä. Analyysi: C H N
ci2H2iN02 laskettu 68,2 10,2 6,63 35 todettu 7,9 10,1 6,3
II
is 81087 (2) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- li-propyyli)-S-alaniin±n tert-butyyliesteri_ 12,0 g asetofenonia, 17 g glyoksyylihapon bentsyy- liesteriä ja 31,7 g alaniini-tert-butyyliesteri-tolueeni-5 sulfonaattia kuumennetaan 200 ml:ssa jääetlkkaa 45 - 50 °C:ssa 48 tuntia. Reaktion kulkua seurataan ohutkerros-kromatografisesti ja keskeytetään reaktio optimikohdassa. Haihdutetaan kuiviin tyhjössä, tehdään emäksiseksi bikar-bonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etikkaesterillä. Or-10 gaaninen faasi haihdutetaan mahdollisimman tarkoin kuiviin ja kiteytetään S,S-isomeeri sykloheksaani/petrolieetteris-tä. R,S-yhdiste jää pääosin liuokseen. Ymppikiteiden saamiseksi soveltuu raakaseoksen kromatografointi piigeelillä liuotinsysteemissä sykloheksaani/etikkaesteri (2:1), johon 15 lisätään 0,1 % trietyyliamiinia. S,S-yhdiste eluoituu kahdesta diastereomeerista jälkimmäisenä ja sitä on enemmän. Saanto 9 g.
Analyysi: C H N
C2<H29N05 laskettu 70,1 7,1 3,4 20 todettu 70,0 6,9 3,5 (3) N-l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli- propyyli)-S-alaniinln trlfluoriasetaattl_ 8 g kohdassa (2) saatua Mannich-kondensaatiotuotet-
25 ta liuotetaan 25 ml:aan vedetöntä trifluorietikkahappoa ja jätetään tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan. Haihdutetaan kuiviin tyhjössä, lisätään di-isopropyylieetteriä ja seostetaan petrolieetterillä. Saadaan 7,2 g amorfista ainetta. Analyysi: C H N
30 C22H22N07F3 laskettu 56,3 4,7 3,0 todettu 56,0 4,8 3,1
Molekyylipaino: 469 (4) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy-li-propyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyklo- 35 [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapontert-butyylieste- ri_ ie 81087 35,5 g kohdassa (3) saatua N-substituoitua alanii-nia reagoi 21,1 g:n kanssa esimerkistä II (I) saatua atsa-bisyklo-oktaanikarboksyylihapon tert-butyyliesteriä analogisesti esimerkin I (4) kanssa. Kromatografoimalla piigee-5 Iillä saadaan 20,3 g otsikkoyhdistettä.
Analyysi: C H N
C32H40N2°6 laskettu 70,04 7,35 5,10 todettu 69,6 7,4 5,3 (5) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- 10 lipropyyli)-S-alanyyli-2-cis,endo-atsabisyk- lo[3.3.0]-oktaanl-3-karboksyylihappo__ 20 g kohdassa (4) saatua tert-butyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan TFA ja jätetään huoneen lämpötilaan tunnin ajaksi. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan jäljelle jäävä 15 hartsi etikkaesteriin ja neutraloidaan bikarbonaatin vesi-liuoksella. Etikkaesterifaasista saadaan 14 g otsikkoyhdistettä.
Analyysi: C H N
CjgHajNjOe laskettu 68,27 6,55 5,69 20 todettu 68,1 6,4 5,7 (6) N-(l-S-karboksi-3,R,S-hydroksi-3-fenyylipropyy-li) -S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo [ 3.3.0. ] oktaa- ni-3-karboksyylihappo__ 1 g N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- 25 lipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaa- ni-3-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan etanolia, lisätään 150 mg Ps/BaS04 ja hydrataan normaalipaineessa. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, suodatetaan, haihdutetaan ja kromatografioidaan piigeelin läpi liuotinsysteemin ol-30 lessa CHC13/CH30H/CH3C00H (50:20:5).
Saanto: 0, 6 g (7) N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-R,S-hydroksi- 3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyk-lo-[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappo__ 35 1 g N-(l-S-bentsyylioksikarbonyyli-3-okso-3-fenyy- li i7 81 087 lipropyyli) -S-alanyyli-2-cis, endo-atsabisyklo [3.3.0] oktaa-ni-3-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan asetonitriilin ja veden seosta ja pelkistetään 150 mg:11a NaBH4. 12 tunnin kuluttua haihdutetaan kuiviin. Neutraloidaan laimealla 5 suolahapolla ja uutetaan otsikkoyhdiste etikkaesterillä. Boorihapon ja muiden epäpuhtauksien poistamiseksi kromato-grafoidaan piigeelin läpi liuotinsysteemin ollessa CHC13-CHjOH-CH3COOH (50:10:5).
Analyysi: C H N
10 C28H34N206 laskettu 67,99 6,93 5,66 todettu 67,7 6,6 5,3
Esimerkki III
Yleinen menetelmä: Esterihydrolyysi yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa r! = H 15 10 g vastaavaa kaavan I mukaista etyyli- tai bent- syyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan dimetoksietaania. Lisätään tippa laimennettua indikaattoriliuosta, esim. bromi-tymolisinistä, ja lisätään 5 minuutin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen ekvivalenttimäärä 4-n KOH (vesi-20 liuos), niin että indikaattori osoittaa reaktion lopussa pH-arvoksi 9-10. Tämän jälkeen säädetään pH arvoon 4 suolahapolla, haihdutetaan kuiviin tyhjössä, otetaan 250 ml:aan etikkaesteriä ja suodatetaan. Etikkaesteriä haihdutettaessa saostuvat dikarboksyylihapot kiinteinä, 25 kiteisinä tai amorfisina yhdisteinä. Saannot ovat 80 -95 %.
Esimerkki lila N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis,endo-2- atsabisyklo-[3.3.0.]oktaani-3-S-karboksyylihappo_ 30 1 g esimerkissä X (5) saatua N-(1-S-etoksikarbonyy- li-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsabisyklo[3.3.0]ok-taani-3-S-karboksyylihappoa hydrolysoidaan (1 tunti) ja jatkokäsitellään esimerkissä III kuvatulla tavalla. Saanto: 0,85 g 35 m/e: 388 ie 810 87
Esimerkki IV
N-( l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-ala- niinin bentsyyliesteri__ 65,7 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyyliha-5 pon etyyliesteriä (bentsoyyliakryylihapon etyyliesteriä) liuotetaan 225 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 1 ml trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa nopeasti tipoittain 70 g S-alaniinibentsyylieste-riä liuotettuna 90 ml:aan etanolia. Sekoitetaan 2 tunnin 10 ajan huoneen lämmössä ja sen jälkeen jäähdytetään liuo2s.
S,S-isomeeri kiteytyy.
Saanto: 94,3 g Sp.: 83 - 74 °C
[a]n° = 17,8° (c = 1, CH30H)
Esimerkki V
15 N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli )-S-ala- nllni__ 0,5 g esimerkissä IV saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan etanolia ja lisätään 0,1 g 10-%:ista Pd/C ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
20 Saanto: 300 mg Sp.: 210 220 °C
1H-NMR (DMS0-d6): 1,0 - 1,4 (t, 6H); 3,2 - 5,0 (m, 8H); 7,2 - 8,2 (m, 5H)
Esimerkki VI
N- (l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli) -S-ala-25 nyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyy- lihapon bentsyyliesteri__
Yhdiste valmistetaan cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]-oktaani-3-S-karboksyylihaponbentsyyliesterihydrokloridis-ta ja esimerkissä V saadusta N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-30 okso-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinista analogisesti mene
telmän kanssa, joka on kuvattu esimerkissä I (4). Esimerkki VII
N-( l-S-etoksikarbonyyli-3-oksi-3-fenyylipropyyli)- S-ala-nyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyy-35 lihappo__ ii i9 81 087 1 g esimerkissä VI saatua bentsyyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan etanolia, hydrataan 100 mg:11a Pd/C (10-%:inen) huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Kun vetyä on kulunut ekvivalenttinen moolimäärä, keskeytetään 5 hydraus. Liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksel-la ja haihdutetaan.
Saanto: 600 mg öljyä.
1H-NMR (DMS0-d6): 1,0 - 3,0 (m, 15H); 3,3 - 5,0 (m, 10H); 7,2 - 8,1 (m, 5H)
10 Esimerkki VIII
N a-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihapon dlhydroklorldi_ (1) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipro- 15 pyyli)-N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyylies- teri_ 10 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 19,1 g N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin 20 bentsyyliesteriä ja 0,2 g trietyyliamiinia. Liuosta sekoi tetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös (31 g) liuotetaan isopropanoli/di-isopropyylieetteriin ja jäähdytetään. 13 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-N -25 bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyyliesteriä kitey tyy .
af = 3,5° (c* 1,CH30H) 1H-NMR (CDC13): 1,0 - 1,4 (tr,3H; 1,0 - 2,0 (m, 9H); 2.0 - 2,6 (leveä s,lH); 2,9 - 3,9 (m,6H); 30 3,9 - 4,4 (q,2H); 4,6 - 4,9 (leveä s,lH); 5.0 - 5,2 (kaksois-s,4H); 7,1 -8,l(m,15H).
(2) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N - bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiini_ 4,0 g esimerkissä VIII (1) valmistettua lysiinin 35 20 81 087 kaa ja siihen lisätään 0,6 g Pd/C (10-%:ista) ja 0,6 g väkevää rikkihappoa. Hydrataan 6 tunnin ajan huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Sen jälkeen liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksella ja etanolipitoista liu-5 osta sekoitetaan yhdessä 1,4 g:n kanssa kiinteää natriumbikarbonaattia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasia uutetaan etikkaeste-rillä ja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit heitetään pois ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä 10 hierretään metanolin kanssa. Kun metanoli on haihdutettu jää jäljelle öljymäinen jäännös, joka kiinteytyy, kun sitä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Na-( l-S-etoks:Lkarbo-nyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysiinin saanto: 2,0 g.
JH-NMR (D20): 1,0 - 1,4 (tr, 3H); 1,0 - 2,5 (m, 9H); 15 2,5 - 4,4 (m, 9H); 3,9 - 4,4 (q, 2H); 4.5 - 5,0 (m, 1H); 7,1 - 7,6 (m, 5H) m/e: 336 3,4 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)- S-lysiiniä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia ja jääh-20 dytetään 0 °C:seen. Siihen lisätään samalla jäähdyttäen jäillä 2,1 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain 1,9 g kloorimuurahaishapon bentsyyliesteriä. Sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa ja saatetaan sitten huoneen lämpötilaan. Metyleenikloridiliuosta ravistellaan peräkkäin 25 veden, natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa. Kuivaamisen jälkeen haihdutetaan ja öljymäinen jäännös kromato-grafoidaan piigeelillä käyttäen liuottimena metyleeniklo-ridi/metanolia. Saadaan 2,0 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä.
30 1H-NMR (D20): 1,0 - 1,4 (tr, 3H); 1,0 - 2,5 (m, 9H); 2.5 - 4,4 (m, 9H); 3,9 - 4,4 (q, 2H); 4.5 - 5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1 - 7,5 (m, 10H) (3) Na-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-N£- 11 35 2i 81087 bent syy 1 ioks i kar bonyy 1 i - S- ly syy 1 i - ci s, endo-2-at s abi sy k 1 o- [3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyllesteri_ a) 560 mg 2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyy-lihapon bentsyyliesterihydrokloridia, valmistettu esimer- 5 kin I (3) mukaisesti, ja 940 mg Να-(1-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-1^ -bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä, valmistettu esimerkin VIII (2) mukaisesti, saatetaan reagoimaan keskenään analogisesti esimerkin I (4) kanssa. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,5 g öljyä, joka on kah-10 den diastereomeerisen yhdisteen seos.
Diastereomeeriseos erotetaan pylväskromatografises-ti piigeelillä eluointiliuottimen ollessa sykloheksaani-/etikkaesteri (2:1) yksittäisiksi komponenteikseen. Ensiksi eluoituva isomeeri on yllä mainittu yhdiste. Saadaan 15 0,6 g öljyä. 1H-NMR (CDC13): 1,0 - 2,6 (m, 20H); 2.6 - 4,5 (m, 8H); (H/D-vaihdon jälkeen D20:lla) 4.6 - 5,0 (m, 2H): 5,1 - 5,3 (kaksois-s, 4H); 20 7,1 - 7,5 (m, 15H).
b) Jälkimmäinen eluaatti antaa 0,4 g Na-(l-S-etok-sikarbonyyli-S-fenyylipropyyli J-N^-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-cis^ndo^-atsabisyklo- [3.3.0]oktaani-3-R-karboksyylihapon bentsyyli- 25 esteriä._ XH-NMR n (CDC13): 1,0 - 2,6 (m, 20H); 2.6 - 4,4 (m, 8H); (H/D-vaihdon jälkeen D20:lla) 4,5 - 5,0 (m, 2H) 5.1 - 5,3 (kaksois-s, 30 4H); 7.1 - 7,5 (m, 15H) (4) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3- S-karboksyylihapon dihydrokloridi_ 35 22 8 1 0 8 7 500 mg esimerkissä VIII (3a) saatua Na-(1-S-etoksi-karbonyy1i-3-fenyy1ipropyyli)-N -bentsyy1ioksikarbonyy1i- S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karbok-syylihapon bentsyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan etanolia 5 ja debentsyloidaan hydrogenolyyttisesti lisäämällä 0,1 g 10-%:ista Pd/C normaalipaineessa. Kun vedyn kulutus on päättynyt, poistetaan katalysaattori suodattamalla, säädetään etanolipitoisen liuoksen pH arvoon 1 kloorivedyn eta-noliliuoksella ja haihdutetaan etanoli tyhjössä. Jäännök-10 seen lisätään di-isopropyylieetteriä, jolloin tuote kiinteytyy. Saadaan 200 mg.
Betaiinin 1HNMR (CDC13, H/D-vaihdon jälkeen D20:lla): 1,0 - 2,5 (m, 20H); 2,6 - 4,4 (m, 8H); 15 4,4 - 5,1 (m, 2H); 7,2 (s, 5H)
Esimerkki IX
Na-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyklo-[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihapon hydro- 20 kloridi__ 0,5 g Na-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-lysiili-cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapon dihydrokloridia esimerkistä VIII (4) suspendoidaan 20 mitään dimetoksietaania. Lisätään 4-n K0H:n vesiliuosta 25 kunnes saavutetaan pH-arvo 9-10. Sekoitetaan puolen tun nin ajan. Sen jälkeen säädetään pH arvoon 4 suolahapolla, haihdutetaan kuiviin tyhjössä, otetaan jäännös etikkaeste-riin ja suodatetaan. Etikkaesteriliuos haihdutetaan ja jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterin kanssa, jol-30 loin se kiinteytyy.
Saanto: 0,35 g 1H-NMR (D20): 1,2 - 2,5 (m, 17H); 2,5 - 4,5 (m, 6H); 4,5 - 5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H) 23 8 1 0 8 7
Esimerkki X
N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-S-karboksyylihappo (1 )N-(1-R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-0-etyyli- 5 S-tyroslinlbentsyyllesteri_ 24 g bentseeniakryylihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia saatetaan reagoimaan O-etyyli-S-tyrosiinibentsyy-li-esterin (30 g) kanssa trietyyliamiin (0,5 ml) läsnäollessa analogisesti esimerkin IV kanssa, jolloin liuoksen 10 haihduttamisen ja jäännöksen hiertämisen (dietyylieetteri-/petrolieetteri, 1:1) ja tuotteen kuivaamisen jälkeen va-kuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdistettä.
(2) N-(R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- S-tyrosiini_ 15 40 g kohdassa (1) saatua yhdistettä hydrataan 800 ml:ssa etikkahappoa 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 100 barin paineessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/sykloheksaaniseosta (1:3), haihduttamalla 20 kuiviin ja kuivaamalla jäännös saadaan 25 g ohut kerros kromatografisesti lähes yhtenäistä otsikon yhdistettä; sp. 205 - 213 °C.
Analyysi: C H N
C23H29N05 (399,5) laskettu: 69,15 7,31 3,50 25 todettu: 9,5 7,4 3,3 (3) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- S-tyrosyyli-cis, endo-2-atsabisyklo [3.3.0] oktaani-3- S-karboksyyllhappo_
Esimerkissä I (3) valmistettu alkalisesta liuokses- 30 ta dietyylieetterillä uutettu vapaa bentsyylieetteri (5 g) saatetaan reagoimaan kohdassa (2) saadun yhdisteen (8 g) kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin (4,4 g) ja 1-hydrok-sibentsotriatsolin (2,7 g) läsnäollessa esimerkissä I (4) kuvatulla tavalla, öljymäinen bentsyy1iesteri-välituote 35 (2,9 g) saadaan kromatografoimalla esimerkissä I (4) kuva- 24 81 087 tulla tavalla.
Yhdisteen 1H-NMR- ja massaspektri vastaavat odotettua rakennetta.
Saatu bentsyyliesteri hydrataan katalyyttisesti 50 5 ml:ssa etanolia Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa normaa lipaineessa. Katalysaattori suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Saatua kiinteää jäännöstä hierretään dietyylieet-teri/petrolieetteriseoksessa, tuote suodatetaan ja kuivataan; saadaan 2,2 g.
10 1H-NMR (CDC13): 1,2 - 3,0 (m, 15H); 1,27 (t, 3H); 1,4 (t, 3H); 3,0 - 4,3 (m, 4H); 3,8 - 4,2 (m, 4H); 6,5 - 7,1 (2d, 4H); 7,3 (s, 5H).
Esimerkki XI
15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy- li-cis, endo-2-atsabisyklo[3,3,0]oktaani-3-S-karboksyyli-happo__
Valmistus suoritetaan samoin kuin esimerkissä X, jolloin kuitenkin analogisessa vaiheessa (1) käytetään 0- 20 metyyli-S-tyrosiinibentsyyliesteriä. Otsikon yhdisteen 1H-NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Il
Claims (8)
1. I 2 * 3l i I 2 Z COOR CH CH CH» 10 l\/5\/ HOOC CH2 CH2 jossa kiraalikeskuksilla, jotka sijaitsevat ketjun tähdellä (*) merkityissä C-atomeissa ja bisyklisen ryhmän 3-ase-15 man C-atomissa, on S-konfiguraatio, ja jossa sillanpää C- atomeihin 1 ja 5 liittyneillä vetyatomeilla on toisiinsa nähden cis-konfiguraatio ja C-atomiin 3 liittynyt karboksi-ryhmä on bisykliseen rengassysteemiin nähden endo-asemassa ja jossa
20 R1 on mahdollisesti suojatun Cfc-aminohapon tyrosiini, lysii- ni tai alaniini sivuketju, 2 R on vety, (C^-Cg)-alkyyli tai bentsyyli, Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai 25. ja Z ovat yhdessä happi ja X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 30. r1 I I X - C - CH» - CH - NH - CH - COOH (II) I 2 I 2 Z COOR 1 2 ]ossa X, Y, Z, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä lu- 2 kuunottamatta merkitystä R = vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava lila tai Illb 26 81 087 H H HN-1- HN--f-j WO-C u W0oC "
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-asyyli-2-atsabisyklo/l3.3.0/-3-karboksyylihappojen 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I Y R1 1*1 1 X - C - CH» - CH - NH - CH - CO - N - CH - CH» (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R* on mahdollisesti asyloitu lysiinin sivuketju tai O-al- 15 kyloitu tyrosiinin sivuketju, 2 R on vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli, X on fenyyli tai p-kloorifenyyli, Y tarkoittaa vetyä tai hydroksia, Z tarkoittaa vetyä tai 20 Y ja Z yhdessä tarkoittavat happea.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo/"3.3.0_7-oktaani-3-S-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karboksi-3-fe-nyylipropyyli) -S-alanyyli-cis, endo-2-atsabisyklo/”3.3.0/ok-taani-3-S-karboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan N-&-(l-S-etoksikarbo- nyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysyyli-cis,endo-2-atsabisyk-lo/"3.3.0_7oktaani-3-S-karboksyylihappo.
5. H £ H (Ula) (Illb) joissa W tarkoittaa karboksin esteröivää ryhmää, ja sen jälkeen tuote hydrataan tai sitä käsitellään hapolla tai 10 emäksellä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-Qt- (l-S-karboksi-3- 35 fenyylipropyyli) -S-lysyyli-cis, endo-2-atsabisyklo/TB. 3.0,7-oktaani-3-S-karboksyylihappo. 27 81 087
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-O-etyyli-S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo-£?. 3.0'7oktaani-3-S-karboksyylihappo.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabi-syklo/_3.3.0/oktaani-3-S-karboksyylihappo. 28 81 087 Förfarande för framställning av nya terapeutisk användbara l-acyl-2-azabicyklo[3.3.0]-3-karboxylsyror med 5 formeln I Y R1
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI895951A FI895951A0 (fi) | 1981-11-05 | 1982-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3-karboxylsyraderivat. |
| FI863401A FI83633C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. |
| FI863400A FI80442C (fi) | 1981-11-05 | 1986-08-22 | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3226768 | 1982-07-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823757A0 FI823757A0 (fi) | 1982-11-03 |
| FI823757L FI823757L (fi) | 1983-05-06 |
| FI81087B true FI81087B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81087C FI81087C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=25797115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823757A FI81087C (fi) | 1981-11-05 | 1982-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4727160A (fi) |
| EP (2) | EP0150263B1 (fi) |
| JP (3) | JPH02104526A (fi) |
| KR (1) | KR890000007B1 (fi) |
| AR (1) | AR240675A1 (fi) |
| AU (3) | AU565200B2 (fi) |
| BG (1) | BG60532B2 (fi) |
| CA (1) | CA1187087A (fi) |
| CS (1) | CS247159B2 (fi) |
| CZ (1) | CZ416291A3 (fi) |
| DD (2) | DD219480A5 (fi) |
| DE (3) | DE3226768A1 (fi) |
| DK (2) | DK166624C (fi) |
| DZ (1) | DZ473A1 (fi) |
| ES (3) | ES8307746A1 (fi) |
| FI (1) | FI81087C (fi) |
| GR (1) | GR77381B (fi) |
| HK (1) | HK74889A (fi) |
| HU (2) | HU186339B (fi) |
| IE (1) | IE56476B1 (fi) |
| IL (1) | IL67172A (fi) |
| JO (1) | JO1224B1 (fi) |
| LU (1) | LU88260I2 (fi) |
| MA (1) | MA19639A1 (fi) |
| NL (1) | NL930039I2 (fi) |
| NO (2) | NO156940C (fi) |
| NZ (1) | NZ202378A (fi) |
| PH (2) | PH22417A (fi) |
| PT (1) | PT75792A (fi) |
| SG (1) | SG1189G (fi) |
| SU (1) | SU1277895A3 (fi) |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| ZA855659B (en) * | 1984-07-30 | 1987-03-25 | Schering Corp | Novel process for the preparation of cis,endo-octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylate |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3660868D1 (en) * | 1985-02-04 | 1988-11-10 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate |
| US4925969A (en) * | 1985-02-04 | 1990-05-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| CA1277993C (en) * | 1986-03-27 | 1990-12-18 | Kazuhiko Yamada | N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysine compounds and their derivatives |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| WO1991007386A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-30 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (fi) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| CN1047384C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-12-15 | 北京大学 | 雷米普利的合成方法 |
| RU2235541C2 (ru) * | 1994-10-04 | 2004-09-10 | Эмори Юниверсити | Лечение атеросклероза и других сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE59706273D1 (de) | 1996-03-20 | 2002-03-21 | Hoechst Ag | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| ATE212037T1 (de) | 1996-10-18 | 2002-02-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| EP1611886A3 (en) * | 1999-08-30 | 2008-06-04 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders |
| CN1268331C (zh) * | 1999-08-30 | 2006-08-09 | 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 | 肾素－血管紧张素系统抑制剂在制备预防心血管疾病的药物中的用途 |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| CA2438641A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-22 | King Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
| US7101569B2 (en) * | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US20030181524A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-09-25 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003043624A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| MXPA05010165A (es) * | 2003-04-15 | 2005-11-16 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [c]-condensados y su uso para el tratamiento de estados artriticos. |
| WO2004092132A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| PL1635792T3 (pl) * | 2003-06-26 | 2009-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego |
| AR045141A1 (es) * | 2003-07-31 | 2005-10-19 | Neurosearch As | Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas. |
| UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
| DE10347873B4 (de) * | 2003-10-10 | 2005-08-04 | Wirtgen Gmbh | Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung |
| WO2005049568A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-02 | Potluri Ramesh Babu | A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylate tosylate |
| MXPA06008148A (es) | 2004-01-19 | 2007-01-30 | Lupin Ltd | Proceso para la cristalizacion de ramipril y para la preparacion de una forma hidratada del mismo. |
| EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
| PL367931A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-14 | Instytut Farmaceutyczny | Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid |
| CZ296860B6 (cs) * | 2004-06-08 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby ramiprilu |
| EP1817007A2 (en) * | 2004-11-05 | 2007-08-15 | King Pharmaceuticals Research and Development Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| DE102005012771A1 (de) * | 2005-03-19 | 2006-09-21 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten |
| US8399615B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| US8080579B2 (en) | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| CN100376556C (zh) * | 2005-10-14 | 2008-03-26 | 浙江工业大学 | 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法 |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| DE102005061756B4 (de) | 2005-12-21 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril |
| CA2643688A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| WO2007109080A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| BRPI0710172A2 (pt) * | 2006-04-19 | 2011-08-23 | Teva Pharma | composição farmacêutica estável de ácido carboxìlico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 |
| MX2009002091A (es) * | 2006-08-28 | 2009-03-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Metodos para reducir las concentraciones de glucosa. |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| CN101573340A (zh) | 2006-11-01 | 2009-11-04 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途 |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| EP2267144A3 (en) * | 2006-12-04 | 2011-05-25 | DSM IP Assets B.V. | Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase |
| CA2679426A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
| EP2463285A1 (en) | 2007-02-27 | 2012-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US8034782B2 (en) | 2008-07-16 | 2011-10-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2721134C (en) | 2007-06-13 | 2017-02-07 | Wayne State University Board Of Governors | A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery |
| CA2721135A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Wayne State University Board Of Governors | A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery |
| TW200922933A (en) | 2007-08-30 | 2009-06-01 | Vertex Pharma | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US20090076119A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ramipril |
| EP2211906A2 (en) * | 2007-11-07 | 2010-08-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| WO2009122433A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-10-08 | Ipca Laboratories Limited | A process for preparation of ramipril |
| CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011525537A (ja) | 2008-06-24 | 2011-09-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用 |
| ES2552653T3 (es) | 2008-06-24 | 2015-12-01 | Mylan Laboratories Limited | Formas polimórficas novedosas de (l)-arginina de perindoprilo y proceso para la preparación de las mismas |
| WO2010049401A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the synthesis of a ramipril intermediate |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| WO2015189108A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of ramipril |
| KR101648973B1 (ko) | 2016-04-28 | 2016-08-18 | 한전원자력연료 주식회사 | 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법 |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR31741E (fr) * | 1926-03-29 | 1927-06-10 | Essuie-glace | |
| BE758462A (fr) * | 1969-11-04 | 1971-05-04 | Basf Ag | Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures |
| AT343125B (de) * | 1976-03-24 | 1978-05-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6) |
| SU761462A1 (en) * | 1978-07-31 | 1980-09-07 | Inst Orch Khim An Armyanskoj S | Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| JPS56112359A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-04 | Fuji Electric Co Ltd | Centralized cooling device for car electric apparatus |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| DE3032709A1 (de) * | 1980-08-30 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| US4490386A (en) * | 1982-09-23 | 1984-12-25 | Warner-Lambert Company | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4468396A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antihypertensive benzothiadiazines |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| US4535177A (en) * | 1983-11-14 | 1985-08-13 | Usv Pharmaceutical Corp. | N-substituted amino acid derivatives |
| US4559340A (en) * | 1983-11-25 | 1985-12-17 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| ZA855659B (en) * | 1984-07-30 | 1987-03-25 | Schering Corp | Novel process for the preparation of cis,endo-octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylate |
| JPH074338B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1995-01-25 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
-
1982
- 1982-07-17 DE DE19823226768 patent/DE3226768A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-03 DZ DZ826703A patent/DZ473A1/fr active
- 1982-11-02 EP EP84111056A patent/EP0150263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 DE DE8282110070T patent/DE3269875D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 LU LU88260C patent/LU88260I2/xx unknown
- 1982-11-02 DE DE8484111056T patent/DE3280196D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 EP EP82110070A patent/EP0079022B1/de not_active Expired
- 1982-11-03 ES ES517066A patent/ES8307746A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 IL IL67172A patent/IL67172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PT PT75792A patent/PT75792A/pt unknown
- 1982-11-03 DD DD82257322A patent/DD219480A5/de unknown
- 1982-11-03 GR GR69702A patent/GR77381B/el unknown
- 1982-11-03 FI FI823757A patent/FI81087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 NZ NZ202378A patent/NZ202378A/en unknown
- 1982-11-03 DD DD82244533A patent/DD203047A5/de unknown
- 1982-11-03 KR KR8204953A patent/KR890000007B1/ko not_active Expired
- 1982-11-03 AR AR82291182A patent/AR240675A1/es active
- 1982-11-04 NO NO823674A patent/NO156940C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 HU HU832908A patent/HU186339B/hu unknown
- 1982-11-04 DK DK490482A patent/DK166624C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 AU AU90145/82A patent/AU565200B2/en not_active Expired
- 1982-11-04 IE IE2636/82A patent/IE56476B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-11-04 CS CS827874A patent/CS247159B2/cs unknown
- 1982-11-04 CA CA000414858A patent/CA1187087A/en not_active Expired
- 1982-11-04 HU HU823551A patent/HU186594B/hu unknown
- 1982-11-05 MA MA19851A patent/MA19639A1/fr unknown
- 1982-11-06 JO JO19821224A patent/JO1224B1/en active
- 1982-12-13 ES ES518133A patent/ES518133A0/es active Granted
- 1982-12-13 ES ES518132A patent/ES518132A0/es active Granted
-
1983
- 1983-04-05 PH PH28735A patent/PH22417A/en unknown
- 1983-12-22 SU SU833679915A patent/SU1277895A3/ru active
-
1984
- 1984-10-09 US US06/658,902 patent/US4727160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-12 PH PH31435A patent/PH21175A/en unknown
-
1987
- 1987-02-04 AU AU68510/87A patent/AU585429B2/en not_active Expired
- 1987-02-04 AU AU68509/87A patent/AU586316B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-11-02 US US07/267,753 patent/US4879403A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-07 SG SG11/89A patent/SG1189G/en unknown
- 1989-01-12 US US07/296,513 patent/US5061722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 US US07/318,519 patent/US5053519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 JP JP1207998A patent/JPH02104526A/ja active Granted
- 1989-08-14 JP JP1207997A patent/JPH02104573A/ja active Granted
- 1989-09-14 HK HK748/89A patent/HK74889A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-18 JP JP3077209A patent/JPH0694443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CZ CS914162A patent/CZ416291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201144A patent/DK172751B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 NL NL930039C patent/NL930039I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098537A patent/BG60532B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-03 NO NO1995001C patent/NO1995001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| US4558065A (en) | Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| EP0119161B1 (de) | Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| IE52790B1 (en) | Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity | |
| EP0116276B1 (de) | Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0105102A1 (de) | Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4537885A (en) | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| CS276179B6 (en) | Process for preparing compounds with nootropic activity | |
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| FI80442C (fi) | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. | |
| WO1992010510A1 (de) | Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0278089A2 (en) | 2-Azacyclocarboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L23 Extension date: 20040110 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |