NO165148B

NO165148B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer.

Info

Publication number: NO165148B
Application number: NO834128A
Authority: NO
Inventors: Hansjoerg Urbach; Rainer Hennig; Reinhard Becker
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1982-11-13
Filing date: 1983-11-11
Publication date: 1990-09-24
Also published as: AU6859787A; IL70207A; FI834131A; KR910000255B1; EP0109020A3; US4558065A; ATE29889T1; PT77652A; DK160983C; ES8500230A1; AU584273B2; NO165148C; PH19675A; ES8406438A1; CA1246554A; AR243506A1; AU565264B2; IL70207A0; EP0109020B1; ES8500229A1

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer med formel I

hvori

n betyr 0 eller 1,

A betyr -CH2 - CH2,

R betyr hydrogen, (C1 til Cg)-alkyl eller fenylalkyl,

R<1> betyr (C^ til Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino eller laverealkoksyfenyl,

R<2> betyr hydrogen eller (C1 til Cg)-alkyl,

Y betyr hydrogen,

Z betyr hydrogen eller

Y og Z betyr sammen oksygen og

X betyr fenyl,

samt deres fysiologisk tålbare salter.

Som salter kommer det spesielt på tale alkali- 09 jordalkalisalter med fysiologisk tålbare aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer, som f. eks. HC1, HBr, I^SO^, r.;aleinsyre, fumarsyre.

Konfigurasjonen av H-atomene ved C-2 og C-6 av tri-cyklen er bestemt ved cis-konfigurasjonen. Videre kommer det i betraktning to mulige konfigurasjoner av H-atomene ved C-2 og C-6 av tricyklusen, nemlig ekso-stilling av H-atomene med hensyn til den bicykliske /~2,2,l7 ringdel (formelrest Ia)

og tilsvarende endostillingen (formelrest Ib).

Karboksylgruppen med C-atom 4 kan såvel i formelresten Ia som også i formelresten Ib være orientert trans (formelrest Ic + If) eller cia-plassert (formelrest Id + le) til hydrogen med C-atom 2. Alle konfigurasjonsisomere samt speilbildeisomere av formlene Ic til If er beskrevet

Forbindelser med formel I har chirale C-atomer i stillingene C-l, C-2, C-4, C-6, C-7, samt i de med en stjerne markerte C-atomer. Såvel R- som også S-konfigurasjonen ved alle sentre er beskrevet. Forbindelsene med formel I kan derfor foreligge som optiske isomere som diastereomere,

som racemater eller som blandinger av disse. Foretrukket er imidlertid forbindelsene med formel I, hvori C-atom 4 i det tricykliske ringsystem samt de med en stjerne (<*>) markerte C-atomer av sidekjeden har S-konfigurasjon. ;Spesielt foretrukkete forbindelser med formel I er slike hvori n betyr 1, ;A betyr CH2~CH2, ;R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, ;P<1> betyr (C-L til C3)-alkyl, ;betyr hydrogen eller ( C1 til C4)-alkyl, ;X betyr fenyl, ;spesielt slike forbindelser med formel I, hvori n betyr 1, ;A betyr CH2~CH2, R betyr hydrogen, R1 betyr metyl eller resten av en eventuelt beskyttet naturlig aminosyre, X betyr fenyl, R 2betyr hydrogen eller etyl. ;Helt spesielt foretrukket er forbindelser med endo-exo: N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo i 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, ;N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, ;2 6 — 4S, 6S, 7S-tricyklo / 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2R, 2 6 — 4S, 6S, 7S-tricyklo £ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2R, 4S, 2 6 — 6S, 7S-tricyklo / 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, endo-endo-N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2S, — 2 6— 4S, 6R, 7R-tricyklo £ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-3-alanyl-lS, 2S, 2 6 — 4S, 6R, 7R-tricyklo / 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, N -(-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2S, ^ — 2 6 — 4S, 6R, 7R-tricyklo / 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre Na-d-S-karboksy-3-f enyl-propyl)-S-lysyl-lS , 2S, 4S, ~" 2 6 — 6R, 7R-tricyklo £ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, exo-endo-N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo ^"5,2,1,0 2 '_6 —/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo , 2 ,1, 02 ' f /-3-aza-decan-4-karboksylsyre , Net- (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl) -S-lysyl-lR, 2S , 4S, 6R, 7S-tricyklo fs,2,1,02' ^/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, Na-d-S-karboksy-3-fenyl-propyl(-S-lysyl (1-1R, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo £~ 5,2,1,02'f7-3-aza-decan-4-karboksylsyre exo-exo-N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4S, — 2 6 — ;6S, 7R-tricyklo / 5,2,1,0 '_/-3-aza-decanr4-karboksylsyre, ;N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo f 5, 2,1,02'^/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, ;Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo /~5,2,1,0<2>'f/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, ;NQ-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo /~5,2,1,0<2>'^/-3-aza-decan-4-karb0ksylsyre. ;Oppfinnelsen vedrører følgelig analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med formel I, kjennetegnet ved ;a) en forbindelse med formel II ;;hvori n, R 1 , R 2, X, Y og Z har den i formel I angitte betydning, ;omsettes med en forbindelse med formel III ;;hvori ;W betyr hydrogen, eller en surt eller basisk eller hydrogenolytisk avspaltbar rest, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller Ro under dannelse av den fri karboksygruppe, eller ;b) for fremstilling av forbindelse med formel I ;hveri Y og z sammen betyr hydrcgen, ;b ) omsettes en forbindelse med formel IV ;hvori R^" har den under formel I angitte betydning, og W har den under formel III angitte betydning, med en forbindelse med formel V hvori R 2og X har betydningen angitt under formel I, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2under dannelen av den fri karboksygruppe, eller b_) omsettes en forbindelse av den under b, nevnte formel IV med en forbindelse med den generelle formel VI hvori R<2 >har den under formel I angitte betydning, og med en forbindelse med den generelle formel VII ;hvori X har den under formel I angitte betydning, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R 2 under dannelse av den fri karboksygruppen, eller ;c) for fremstilling av forbindelse med formel I ;hvori Y og Z hver betyr hydrogen, omsettes en forbindelse av den ;under b,) nevnte formel IV med en forbindelse med formel VIII ;;hvori R 2 og X har den under forael I angitte betydning, den dannede Schiffske base reduseres og deretter avspaltes eventuelt W og/éller R 2 under dannelse av den fri karboksygruppe, ;og forbindelsen med formel I overføres eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter. ;Forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen, kan eventuelt etter i og for seg kjente metoder overføres i deres estere med formel I, hvori R betyr (C^ til Cg)-alkyl eller snylalkyl ;Forbindelse med formel III er beskrevet, hvori H-atomene ved C-atomene 2 og 6 er cis-konfigurert til hverandre, pyrrolidinringen er orientert endo- eller ekso-plassert til bicykliske ringsystem, og gruppen -CC^W ved C-atomet 4 er orientert cis- eller trans-plassert til hydrogenet ved C-atom 2, og hvori W betyr hydrogen eller en sur basisk eller hydrogenolytisk avspaltbar rest, og A betyr en CHj-CE^-gruppe. ;Disse forbindelser tjener ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer ved fremstillingen av forbindelser med formel I og kan fremstilles etter følgende fremgangsmåte: Ved en fremgangsmåtevariant går man ut fra en for bindelse med formel IX eller X ;hvori hydrogenatomet ved C-aotmet 2 og 6 er cis-konfigurert til hverandre og cyklopentanringen enten endoplassert (formel Xa og b) eller ekso-plassert (formel Xa og b) til det bicykliske ringsystem. ;Forbindelsene med formel IXa og Xa er kjent fra R.R.Sauer, J. Org. Chem. 39, 1850, (1974), og forbindelsene med formel IXb og Xb er omtalt i J. Org. Chem. 32, 3120 (1967). ;Ketonene IX og X overføres etter kjente metoder til oksimene eller oksinderivatene med formel XI ;hvori H-atomene ved C-atomene 2 og 6 er cis-konfigurerte til hverandre, cyklopentanringen er orientert endo- eller ekso-plassert til det 3 bicykliske ringsystem,A betyr en CH=CH eller CH 1_-CH2~gruppe, og R betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, -S03H betyr arylsulfonyl eller en annen gruppe som er egnet for Bech-mann -omleiring. Foretrukket er R<3> = hydrogen (C1 til Cg)-alkyl, (Cg til Cg)-aryl, (C7 til C1Q)-aralkyl, S03H, bensensulfonyl og p-toluensulfonyl. Forbindelsene med formel XI overføres i en Beckmann-overleiring s. Organic Reactions 11 (1960) 1-156, ved omsetning med en mineralsyre som eksempelvis svovelsyre eller polyfosforsyre eller i tilfelle R<3>= H med bensensulfonylklorid eller p-toluen-sulfonylklorid og en base, som trietylamin eller en organisk syre, som f. eks. maursyre til en forbindelse med formel XII H ;hvori H-atomene ved C-atomene 2 og 7 er cis-konfigurert til hverandre, laktamringen er orientert endo- eller eksoplassert til det bicykliske ringsytem, og A har overnevnte betydning. ;De etter Beckmann-omleiring opptredende regioisomere, kan lett fjernes ved omkrystallisering eller ved søylekromatografi over kiselgel. Forbindelsen med formel XII halogeneres til en forbindelse med formel XIII hvori.A har overnevnte betydning og Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom. Som halogeneringsmiddel kommer det eksempelvis på tale uorganiske syrehalogenider som PCl^, S02C12, P0C13, S0C12, PBr3 eller halogener som brom. Av fordel er anvendelsen av PCl^ eller PC13 i kombinasjon med SC^C^. ;Som mellomprodukt danner det seg i første rekke imidhalogenid ;som viderereagerer med de nevnte halogeneringsmidler og etter-følgende hydrolyse under basiske betingelser, fortrinnsvis med vandig alkalikarbonat til en forbindelse med formel XIII. ;Forbindelse med formel XIII reduseres deretter katalytisk i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis en alkohol, fortrinnsvis etanol, eller en karboksylsyre som eksempelvis eddiksyre under tilsetning av en syreakseptor som eksempelvis natriumacetat eller trietylamin til en forbindelse med formel XIV ;hvori A og Hal har overnevnte betydning. Som katalysator kommer det eksempelvis i betraktning Raney-nikkel eller palladium resp. platina, på dyrekull. ;Forbindelsene med formel XIV kan også fremstilles ved direkte halogenering av forbindelser med formel XII ved anvendelse av mindre mengder av overnevnte halogeneringsmiddel. ;Forbindelsene med formel XIV omsettes ifølge den kjente Favorskii -reaksjon i nærvær av en base til en forbindelse med formel III med W = hydrogen og denne forestres eventuelt. Overnevnte Favorskii -reaksjon gjennomføres i et alkoholisk opp-løsningsmiddel son metanol, etanol eller tert.-butanol eller i vann eller i blandinger av disse ved temperaturer i området fra 20°C til 140°C, fortrinnsvis mellom 60°C og 100°C. ;Som baser anvendes hensiktsmessig alkali- eller jordalkalihydrok-syder som natrium-, kalium- eller barium-hydroksyd eller alkali-alkoholater som eksempelvis natriummetylat eller kalium-tert.-butanolat. ;De ifølge Favorskii-reaksjon dannede forbindelser med formel III med W = hydrogen, er racemater og kan foreligge som en diastereomerblanding. Således får man når det gåes ut fra ketoner med formel IX aminosyrer med formel Illa og Illb sammen med speilbildeisomerene og idet det gåes ut fra ketoner med formel X, aminosyren med formel Ille og Uld med de dertil hørende speilbildeisomere med W = hydrogen, idet A har overnevnte betydning. ;I alle fire forbindelsene med formel Illa-IIId er hydrogenatomene ved C2 og Cg konfigurert til hverandre i forbindelser med formel Illa og Illb er pyrrolidinringen endoplassert i formlene Ille og Uld, og ekso-plassert til det bicykliske ringstystem -C02W-gruppen ved C-atom 4 i forbindelsene med formel Illa og Uld er orientert cis-plassert med hensyn til hydrogenatomet ved C2 og i forbindelsene med formel Illb og ;Illb tilsvarende trans-plassert. I de følgende reaksjoner kan det anvendes de tilsvarende racemater og diastereomerblandinger. Racematene kan imidlertid på forhånd også etter kjente metoder fra peptidkjemien oppdeles i de optiske antipoder, og diastereomerblandingen kan oppdeles ved fraksjonert krystallisering eller etter egnede derivatisering ved søylekromatografi over kiselgel i diasteromerene. ;Aminosyrene kan eventuelt forestres. ;Tert.-butylestere og bensylestere av aminosyren med formel III (W = tert.-butyl eller bensyl) fåes etter de i peptidkjemien vanlige metoder, som f.eks. i tilfelle av tert.-butylester ved reaksjon av syren ved isobutylen i et inert organisk oppløsningsmiddel (f. eks. dioksan) i nærvær av syren (som f. eks. svovelsyre). ;Karbonsyren omsettes i nøytralt til svakt basisk prøveområde med tert.-butanol i et organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. pyridin i nærvær av propylfosfonsyreanhydrid i tilsvarende tert.-butylester. Ved avspaltning av MSC-beskyttel-sesgrupper i sterkt alkalisk pH-område med alkali i vandig opp-løsningsmiddel, fåes tert.-butylesteren med formel III (W = tert.-butyl) . ;Bensylesteren med formel II (W = bensyl) fåes etter en vanlig metode med bensylalkohol og tionylklorid. ;De som utgangsstoffer til fremstilling av forbindelsene med formel I anvendte forbindelser med formel II med n = 1, Y, ;Z = hydrogen, R 1 = metyl og R 2 = metyl eller etyl og X = fenyl er kjent (europeisk søknad nr. 37 231). Forbindelsene med formel II lar seg fremstille etter forskjellige fremgangsmåter. En syntesevariant går ut fra et keton med overnevnte formel VII som etter kjente fremgangsmåter i en Mannich-reaksjon omsettes med en forbindelse med overnevnte formel VI sammen med aminosyre-estere med formel XVI ;hvori har overnevnte betydning og W betyr en hydrogenolytisk eller sur avspaltbar rest, spesielt en bensyl- eller en tert.-butylrest til en forbindelse med formel XVII hvori R 1 , R 2, X og W<*> har overnevnte betydning, med den begrensning at hvis W be-

tyr en hydrogenolytisk avspaltbar rest, spesielt bensyl, be-

høver R ikke å bety W. Spalter man resten av W av hydrogenolytisk ved hjelp av eksempelvis palladium fåes ved hydrogen opptak på 3 mol ekvivalenter forbindelser med formel II med Y,

Z- hydrogen. Stopper man hydrogenopptak ved 1 mol ekvivalent,

får man forbindelser med formel II med n = 1, og Y og Z sammen = oksygen, som likeledes fåes når resten W av formel XVII avspaltes med syrer som eksempelvis trifluoreddiksyre eller saltsyre, i et inert organisk oppløsningsmiddel som eksempelvis dioksan.

Forbindelser med formel XVII er også tilgjengelige

ved Michael-addisjoner av en forbindelse av overnevnte formel V med en forbindelse med overnevnte formel XVI etter kjente fremgangsmåter. Spesielt egner denne fremgangsmåte seg til fremstilling av slike forbindelser med formel XVII, hvori R"<1>" =

2

metyl, R = etyl og X = aryl.

Forbindelsene med formel XVII fremkommer som diastereomerblandinger. Foretrukkede diastereomere med formel XVII

er slike hvori de med en stjerne markerte chirale C-atomer hver gang er S-konfigurasjon. Disse kan eksempelvis adskilles ved krystallisering eller ved kromatografi, f. eks. på kiselgel.

Ved den etterfølgende avspaltning av resten W bibeholdes konfigurasjonen og det chirale C-atom.

De som utgangsstoffer til fremstilling av forbindelser med formel 1 anvendte forbindelser av overnevnte formel IV,

fåes etter kjente fremgangsmåter fra forbindelsene med overnevnte formel III ved omsetning med en N-beskyttet 2-amino-

karboksylsyrer med formel XVIII

hvori V betyr en beskyttelsesgruppe, og R1 har overnevnte betydning. Som beskyttelsesgruppe V som igjen avspaltes etter av-sluttet reaksjon, kommer det eksempelvis på tale tert.-butoksy-karbonyl eller bensyloksykarbonyl.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III for fremstilling av en forbindelse med formel III, foregår ifølge en i peptidkjemien kjent konden-sasjonsreaksjon, idet det som kondensasjonsmiddel eksempelvis tilsettes dicykloheksylkarbodiimid, og 1-hydroksy-bensotriazol. Ved den etterfølgende sure avspaltning av resten W, anvendes som syrer fortrinnsvis trifluoreddiksyre eller klorhydrogen. Av-spaltningen av bensylgruppen (W = bensyl) foregår fortrinnsvis med hydrogenolyse på palladium på kull i alkohol.

I de overnevnte reaksjoner til fremstilling av forbindelsene med formel III, IV og I, bibeholdes hver gang konfigurasjonen av mellomproduktet på brohode C-atomene 2 og 6.

De ifølge overnevnte fremgangsmåte dannede forbindelse med formel III, fremkommer som blanding og kan eksempelvis adskilles .fra hverandre ved omskrystallisering eller ved kromatografi.

Forbindelsene med formel III fremkommer som racemiske blandinger, og kan anvendes som sådanne i de videre overnevnte synteser. De kan imidlertid også etter oppdeling av racemater ved vanlige metoder eksempelvis over saltdannelse med optiske aktive baser eller syrer i optiske antipoder anvendes som rene enantiomere. De rene enantiomere kan også fåes.

Fremkommer forbindelsene med formel I som racemater, kan også disse spaltes etter de vanlige metoder som eksempelvis over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer i deres enantiomere eller oppdeles ved kromatografi.

Forbindelsene med formel I fore-

ligger hvis R = hydrogen, som indre salter. Som amfotære forbindelser kan de danne salter med syre eller base. Disse salter

fremstilles på vanlig måte ved omsetning med en ekvivalent syre, resp. base.

Forbindelsene med formel I og deres salter, har langvarig intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-Coverting-enzymet (ACE-hemmere). De kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Også deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karutvidende eller diuretisk virksomme forbindelser er mulig. Typiske re-presentanter på denne virksomme klasse, er f. eks. omtalt i Er-hardt-Ruschig, Arzneimittel 2, opplag, Weinheim 1972. Anvendelsen kan foregå intravenøst, sukutant eller peroralt.

Doseringen ved oral inngivning ligger ved 1 - 100 mg, fortrinnsvis ved 1 - 4 0 mg pr. enkeltdose ved en voksen pasient av normal vekt, dette tilsvarer ca. 0,013 - 1,3 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,013 - 0,53 mg/kg/dag. Dosen kan i tyngre tilfeller også økes da det hittil ikke ble iakttatt toksiske egenskaper. Også nedsettelsen av dosen er mulig, og fremfor alt anbragt

når det samtidig administreres diuretika.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt, i tilsvarende farmasøytiske tilbered-ninger. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindel" ser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved vanlige metoder i egnede administreringsformer som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner, eller vandige alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere, kan det f. eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt mais-stivelse anvendes. Derved kan tilbered-ningen såvel foregå som tørr- eller fuktig granualat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller dyre oljer, som solsikkeolje eller levertran.

Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes

de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter, hvis ønsket med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsfor-midlere eller emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i opp-løsning, suspensjon eller emulsjoner. Som oppløsningsmidler for

de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter, kommer det f. eks. på tale: Vann, fysiologisk kokesalt-oppløsning eller alkohol, f. eks. etanol, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av

noen eksempler.

De i de følgende eksempler angitte <1>H-NMR-dataer ble hvis intet annet er angitt fastslått ved måling i CDC13 og er angitt i <5 (ppm) .

Eksempel 1

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,4S,

— 2 fi-63 ,7C-tricyklo/ 5,2,1,0'_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid

2 7-

a) (+) endo-tricyklo/ 6,2,1,0 '_/-3-aza-4-okso-undecan

2

7,7 g (+) endo-tricyklc/ 5,2,1,0 _/-3-okso-decan

(J. Org. Chem. 32, 3120 1967) oppløses i 52 ml 95 %-ig maursyre. Dertil dryppes 9,1 g hydroksylamin-O-sulfonsyre som er oppløst

1 26 ml 95 %-ig maursyre i løpet av 10 minutter. Deretter kokes

2 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling blandes med is, og nøy-traliseres under isavkjøling med kons. natronlut.

Det ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og innroteres. Råutbyttet 7,4 g blanding. Blandingen som består av endo-tricyklo/ — 6,2,1,0 2 '_7 /—-3-aza-4-okso-undecan

- 2 7-

og endo-tricyklo/ 6,2,1,0 '_/-4-aza-3-okso-undecan skilles over kiselgel med metylenklorid/metanol 95:5.

Utbytte: 4,5 g, sm.p. 170 - 172°C.

b) (+) endo-tricyklo/'~6,2,l,0<2>'^7-3-aza-4-okso-5,5-diklcrundecan.

4,5 g laktam fra eksempel la oppløses i 70 ml vannfri kloroform og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 5,6 g fosforpentaklorid. Til denne blanding dryppes 7,8 g sulforylklorid i 8 ml kloroform i løpet av 30 minutter og til-bakeløpskokes i 3 timer. Deretter innstilles nøytralt under avkjøling med mettet kaliumkarbonatoppløsning. Etter adskillelse av kloroformfasen ekstraherer den vandige fase med metylenklorid,

de organiske faser forenes, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Råproduktet filtreres over kiselgel med metylenklorid/ metanol 95:5.

Utbytte: 3,7 g, sm.p. 199-200°C.

c) (+)-endo-tricyklo/ 6,2,l,o '_/-3-aza-4-okso-5-klor-undecan.

2,9 g diklorlaktam fra eksempel lb og 1,7 ml trietylamin oppløses i 17 0 ml etanol. Dertil settes ca. 0,7 g Raney-nikkel og hydrogeneres. Etter opptak av 1 ekvivalent hydrogen, avbrytes, frasuges fra katalysatoren, og etanoloppløsningen inndampes i vakuum. Residuet opptas i eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet skylles over kiselgel med metylenklorid/metanol 95:5.

Utbytte: 1,7 g, sm.p. 179-181°C.

d) l:l-blanding bestående av IR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo-Pfi —

/_ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre og IS, 2S,4R, 6R, 7R-2 6 —

tricyklo^/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

1,3 g monoklorlaktam fra eksempel lc, haes til en kokende oppløsning av 2,2 g bariumhydroksyd-oktahydrat i 39 ml vann. Det tilbakeløpkokes 4 timer, fremstilles deretter med kons. svovelsyre på pH 6,5, og tilbakeløpkokes 1 time. Etter av-kjøling frasuges utfellingen, moderluten inndampes til tørrhet,

og residuet krystalliseres fra eddikester. Utbytte: 1,1 g,

Rf: 0,61 (Si02: CH2Cl2/CH3OH/CH3C02H/H20 20:15:2:4).

Ved reaksjonen oppstår ifølge ^H-NMR (270 MHz) en

liten mengde IS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo/~5,2,1,0^'f/-3-aza-

~ — 9 fi — decan-4-karboksylsyre og IR, 2R, 4R, 6S, 7S-tricyklo^ 5,2,1,0 '_/-3- aza-decan-4-karboksylsyre, som kan adskilles.

e) l:l-blanding bestående av IR, 2R, 4S, 6S, 7S-tri-

cyklo £~ 5, 2,1,02 'f7_3-aza-decan-4-karboksylsyre-bensylesterhydroklorid og IS, 2S, 4R, 6R, 7R-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^/-3-aza-decan-4- karboksylsyre-bensylesterhydroklorid.

10 ml bensylalkohol avkjøles til -5°C og tildryppes

1,7 g tionylklorid. Til denne oppløsning settes 1,1 g racemisk aminosyre fra eksempel ld. Man lar det komme til 0°C og omrører 17 timer ved 5°C. Bensylalkoholen avdestilleres i vakuum og re-

duet utdrives med diisopropyleter.

Utbytte: 1,1 g,

<1>H-NMR (DMSO-dD,): 1,0-3,0 (m, 5H), 3,2-4,8 (m, 8H) 5,2 (s, 2H), 7,4 (br. s 5H), 9,2-10,5 (bred, 2H). f) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S,7S-tricyklo/ — 5,2,1,0 2 '_6 /—-3-aza-decan-4-karboksylsyrebensyl-ester.

I 10 ml vannfri dimetylformamid haes i rekkefølge under isavkjøling 0,96 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanin, 0,46 g hydroksybenstriazol, 1 g bensylester fra eksempel le, 0,7 g dicykloheksylkarbodiimid, og 0,4 g N-etylmorfolin og lar det omrøre i 17 timer ved værelsestemperatur. Det fortynnes deretter med 12 ml eddikester, og det dannede urinstoff frasuges. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet opptas i eter, vaskes med mettet natriumkarbonatoppløsning og vann, tørkes og inndampes. Residuet 1,7 g skylles over kiselgel med cykloheksan/ eddikester 8:2 i de enhetlige diastereomere.

Den hurtigforløpende fraksjon inneholder N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2S, 4R, 6R, 7R-tricyklo-5,2,1,0 <2> ' 6 _—/-3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester 100 mg: m/e: 532 Rf = 0,52 (Si02: cykloheksen/eddikester 1:1).

Den langsomtgående fraksjon inneholder 4 00 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-— ? fi —

tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester.

m/e: 532, R^ = 0,43 (Si02/ cykloheksan/eddikester 1:1.

g) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-5-alanyl-lR, 2R,

4S, 6S, 7S-tricyklo-/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-hydroklorid.

350 mg N- (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-

— 2 6

IR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksyl-syrebensylester fra eksempel lf oppløses i 10 ml etanol, blandes med 30 mg 10 % palladium på kull, og hydrogenerer ved værelsestemperatur. Etter frasugning av katalysatoren inndampes opp-løsningen i vakuum, residuet oppløses i eddikester, oppløsningen gjøres sur med etanolisk klorhydrogen og innroteres. Residuet utdrives med diisopropyleter.

Utbytte 270 mg sm.p. 162 - 165°C (under spaltning),

Rf = 0,42 (Si02: metylenklorid/metanol 8:2.

Eksempel 2

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2S,

— 2 6 —

4S, 6R, 7R-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-hydroklorid.

På analog måte fåes etter den i eksempel le til lg

2 6-omtalte fremgangsmåte med IS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo-/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre som utgangsstoff N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyD-S-alanyl-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricykloi/~5, 2 ,1, 02 ' JS-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid.

Eksempel 3.

N-(l-S-karbetoksy^3-fenyl-porpyl)-S-alanyl-lS, 2R,

4S, 6S,7R-tricyklo/"5,2,1,02 '_ fi/-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

a) (+)-ekso-tricyklo^ 6,2,1,0 '_/-3-aza-4-okso-undecan.

Forbindelsen fremstilles idet det gåes ut fra (+)

ekso-tricyklo-^"5,2,l,0<2>'^7"3-okso-decan-(J. Org. Chem. 32. 3120

(1967)) etter den i eksempel la omtalte fremgangsmåte. Laktam-blandingen adskilles over kiselgel med metylenklorid/metanol 9:1. Rf = 0,49 (Si0o: CK2C12/CH30H 9:1) sm.p. 178-180°C. b) ;( + )-ekso-tricyklo/ 6,2,1,0 _/-3-aza-4-okso-5,5-diklorundecan. Forbindelsen fremstilles idet det gåes ut fra laktamet fra eksempel 3a etter den i eksempel lb omtalte fremgangsmåte. Sm.p.: 240°C, Rf 0,49 (Si02: CH2C12/CH30H 95:5). c) i+) ekso-tricyklo^/ 6,2,1,0 ' _/-3-aza-4-okso-5-klor-undecan. Forbindelsen fremstilles idet det gåes ut fra di-klorlaktamet fra eksempel 3b etter den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte.

Rf = 0,26 (Si02: CH2C12/CH30H 95:5).

d) 1:1 blanding bestående av IS, 2R, 4S, 6S, 7R-tri-

— 2 6 —

cyklo-^~5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre og speilbildeisomeren og IR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'f7"3-aza-decan-4-karboksylsyre og speilbildeisomeren.

Forbindelsene fremstilles idet det gåes ut fra monoklorlaktam i eksempel 3c, etter den i eksempel ld omtalte fremgangsmåte .

Rf = 0,54 (Si02: CH2Cl2/CH3OH/CH3C02H/H20 20:15:2:4).

NMR (D20): 0,9 - 1,6 (m, 8H): 2,1-2,5 (m, 3H) 3,4-4,0 (m, 2H). e) l:l-blanding bestående av IS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo-/ — 5,2,1,0 2 '_6"/-3-aza-decan-4-karboksylsyre bensylester og speil-— 2 6 — bildeisomeren og IR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo-/~5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester og speilbildeisomeren.

Forbindelsene fremstilles idet det gåes ut fra amino-syreblandingen fra eksempel 3d etter den i eksempel le omtalte fremgangsmåte.

Rf = 0,31 diastereomer I (Si02: CH2C12/CH30H 95:5)

Rf = 0,26 diasteromer II.

Blandingen kan etter N-acylering skylles over kiselgel og de to racemiske diastereomer skilles preparativt. f) Blanding av N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/~5,2,1,0^'f7'-3-aza-decan-4-karbok-sylsyrebensylester, N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4R, 6R, 7S-tricyklo-/"5,2,l,0<2>,^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-bensylester-N-(1-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4S,

6R, 7S-tricyklo-/_5,2,1,0 2 '_6 —/-3-aza-decan-4-karboksylsyreben-sylester og N-(lS-karbetoksy-3-fenyl-porpyl)-S-alanyl-lS, 2R,

4R, 6S, 7R-tricyklo-/~5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-bensylester.

Forbindelsene fremstilles idet det gåes ut fra bensylesterblandingen fra eksempel 3e etter den i eksempel lf omtalte fremgangsmåte. Diastereomerblandingen'skylles over kiselgel med metylenklorid/eddikester 99:1 til 8:2.

Diastereomer A

Rf = 0,134 (Si02: metylenklorid/eddikester 95:5)

m/e = 532.

Diastereomer B

Rf = 0,126 (S<i0>2. metylenklorid/eddikester 95:5)

m/e = 532

Diastereomer C

Rf = 0,105 (Si02: metylenklorid/eddikester 95:5)

m/e = 532.

Diastereomer D

Rf = 0,074 (Si02: metylenklorid/eddikester 95:5)

m/e = 532. g) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-porpyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^/-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid,

N-(l-S-Karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4R, 6R, 7S-tricyklo^~5,2,l,0<2>'f7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-hydroklorid,

N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid.

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4R, 6S, 7R-tricyklo/~5,2,1,0<2>'f7-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid oppstår når de diastereomere A, B, C, D fra eksempel 3g omsettes hver gang etter den i eksempel lg omtalte fremgangs-

rr.å te.

Diastereomer A'

Rf = 0,191 (Si02: metylenklorid/metanol 9:1),

m/e : 514 som trimetylsilylderivat.

Diastereomer B'

Rf = 0,231 (Si02: metylenklorid/metanol 9:1)'

m/e: 514 som trimetylsilylderivat.

Diastereomer C'

Rf = 0,3 01 (Si02: metylenklorid/metanol 9:1)

m/e: 514 som trimetylsilylderivat.

Diastereomer D'

Rf = 0,358 (Si02: metylenklorid/metanol 9:1),

m/e: 514 som trimetylsilylderivat.

Eksempel 4

N-(l-S-karboksy-3--f enyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S,

— 2 fi —

6S, 7S-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

1 g av esteren fra eksempel lg oppløses i 20 ml dimetoksyetan. Man tilsetter en dråpe av en fortynnet indikator-oppløsning, f. eks. bromthymoIblått og tilsetter under sterk om-røring i løpet av 5 minutter en ekvivalent mengde 4 n vandig kaliumhydroksydoppløsning således at indikatoren ved avslutning av reaksjonen viser en pH-verdi på 9-10. Deretter innstiller man med saltsyre på pH 4, inndamper i vakuum til tørrhet, opptar i eddikester og filtrerer. Etter inndampning på eddik-esteroppløsning, får man 0,75 g av et fast residuu. m/e: 414.

Eksempel 5

N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4S,

— 2 6 — 6S, 7R-tricyklo</ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre. N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4R, 2 6 — 6R, 7S-tricyklo/~5 ,2,1,0^' ^/'-3-aza-decan-4-karboksylsyre. N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4S, 2 6— 6R, 7S-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre. N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4R, 2 6 —

6S, 7R-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre oppstår etter forsåpning slik det er omtalt i eksempel 4 av de diastereomere A<1>, B', C og D' fra eksempel 3g.

Eksempel 6

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-bensylester.

65,7 g 4-fenyl-4-okso-buten-2-karboksylsyreetylester (bensoylakrylsyreetylester) oppløses i 225 ml etanol og dertil settes 1 ml trietylamin. Til denne oppløsning dryppes hurtig ved værelsestemperatur en oppløsning av 70 g S-alaninbensyl-ester i 90 ml etanol. Det omrøres 2 timer ved værelsestemperatur og deretter avkjøles oppløsningen. Det utkrystalliseres S,S-isomeren.

Utbytte: 94,3 g, sm.p. 73-74°C

^"a_/20 = + 17,8° (c = 1, CH30H).

Eksempel 7

N- (l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin,

0,5 g av forbindelsen fra eksempel 6 oppløses i 40 ml etanol og tilsettes 0,1 g Pd/C 10 %-ig og hydrogeneres ved

værelsestemperatur og normaltrykk.

Utbytte: 300 mg, sm.p. 210-220°C,

"""H-NMR (DMSO-d6): 1,0-1,4 (t, 6H) , 3,2-5,0 (m, 8H) , 7,2-8,2 (m,5H)..

Eksempel 8

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo^ 5,2,1,0 ' _7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-bensylester.

Forbindelsen fremstilles fra bensyleterblandingen

fra eksempel le og N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenylpropyl-S-

alanin fra eksempel 7 analogt fremgangsmåten som er omtalt i eksempel lf. Diastereomerene adskilles over kiselgel.

Eksempel 9

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-

1R, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/"5,2,l,0<2>'f7-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

1 g av bensylesteren fra eksempel 8 oppløses i 30

ml etanol, hydrogeneres med 100 mg Pd/C (10 %-ig) ved værelsestemperatur og normaltrykk. Etter opptak av 1 mol ekvivalent hydrogen avbrytes hydrogeneringen. Det frasuges ved katalysatoren, oppløsningen inndampes.

Utbytte: 750 ml av en olje.

Analogt fremstilles etter de i eksempel 8 og 9 om-

talte fremgangsmåte idet det gåes ut fra aminosyrebensylesteren fra eksempel 3e forbindelsene: N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/"5,2,l,0<2>'f7-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2S, 4R, 6R, 7S-tricyklo/~5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR,

2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo/~5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lS,

2R, 4R, 6S, 7R-tricyklo^"5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre.

Eksempel 10

N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2R, 4S,

— 2 6 — 6S, 7S-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyredi-hydroklorid. a) N -(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-Ne-bensyloksykarbonyl-S-lysinbensylester. 10 g 4-fenyl-4-okso-buten-2-karboksylsyreetylester oppløses i 100 ml etanol. Dertil settes 19,1 g N^-bensyloksykarbonyl-S-lysinbensylester og 0,2 g trietylamin. Oppløsningen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, inndampes deretter i vakuum. Det oljeaktige residuu (31 g) oppløses i isopropanol/diisopropyleter og avkjøles. Det utkrystalliserer 13 g N -(1-S-karbe toksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N^-bensyloksykarbonyl-S-lysin-bensylester.

a2<0>= 3,5° (c 1, CH3OH).

■"■K-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr. 3H) , 1,0-2,0 (m, 9H) , 2,0-2,6

(bred s, 1H), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,6-4,9 (bred s, 1H), 5,0-5,2 (dobbelt s, 4H), 7,1-8,1 (m, 15H).

b) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N^-bensyloksykarbonyl-S-lysin. 4,0 g av det i eksempel 10a fremstilte lysin-bensylesterderivat oppløses i 50 ml iseddik, dertil settes 0,6 Pd/C f 10 %-ig) cg 0,6 g kons. svovelsyre. Det hydrogeneres 6 timer ved værelsestemperatur og under normaltrykk. Deretter frasuges fra katalysatoren, den etanoliske oppløsning omrøres med 1,4 g fast natriumhydrogenkarbonat; Oppløsningen inndampes og residuet oppløses i vann. Den vandige fase ekstraheres med eddikester og metylenklorid. De organiske faser kasseres og den vandige fase inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet ut-røres med metanol. Etter avdampning av metanol blir det til-bake et oljeaktig residuu som blir fast ved behandling med diisopropyleter . Utbytte av N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g. 1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4 (m, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 5H), m/e: 336.

3»4 g N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysin oppløses i 30 ml metylenklorid og avkjøles til 0°C. Dertil settes under isavkjøling 2,1 g trietylamin, og deretter tildryppes 1,9 g

klormaursyrebensylester. Det omrøres 1 time ved 0°C og bringes deretter til værelsestemperatur. Metylenkloridoppløsningen utrystes deretter med vann, natriumkarbonatoppløsningen og vann. Etter tørkning inndampes og det oljeaktige residuu kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol. Det fåes 2,0 g N -(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-Ne-bensyloksykarbonyl-S-lysin. <1>H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,5 (m, 9H) ,

2,5-4,4 (m, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H),

4,5-5,0 (, 1H), 5,1 (s, 2H),

7,1-7,5 (m, 10H).

c) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N -bensyloksy-

^ 2 6 —

karbonyl-S-lysyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,1, 0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester.

500 mg bensylesterhydroklorid fremstilt i eksempel

le omsettes med 900 mg N Ot-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N - bensyloksykarbonyl-S-lysin, fremstilt ifølge eksempel 10b analogt eksempel lf. Man får etter opparbeidelsen 1,5 g olje, som er en blanding av to diastereomere forbindelser.

Diastereomerblandingen skylles i de enkelte kompo-nenter søylekromatografisk med kiselgel og cykloheksan/eddikester 2:1 som elueringsmiddel. Den først eluerte isomere er overnevnte forbindelse. Det fåes 0,6 g olje.

<1>H-NMR (CDC13, etter H/D-utveksling med D20) :

0,9-3,1 (m, 18H), 3,2-5,1 (m, 14H), 5,1-5,3 (ds, 4H) ,

7,1-7, 6 (m, 15H) .

d) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2R,

Ot O (\

4S, 6S, 7S-tricyklo/'"5, 2 ,1, 0 ' _7"3-aza-decan-4-karboksylsyredi-hydroklorid.

500 mg N -(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-Ne-bensyloksykarbonyl-S-lysyl-lR, 2R, 4S, 7S-tricyklo/<_>5,2,1,0<2>'^7" 3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester fra eksempel 10c oppløses i 20 ml etanol og avbensyleres hydrogenolytisk under tilsetning av 0,1 g 10 %-ig Pd/C ved normaltrykk. Etter avslutning av hydrogenopptak, frafiltreres katalysatoren, den etanoliske opp-løsning blandes med etanolisk klorhydrogenoppløsning til pH 1, etanolen avdampes i vakuum. Residuet blandes med diisopropyleter, idet produktet blir fast. Det fåes 200 mg.

NMR (D20): 1,0-3,1 (m, 18H), 3,1-5,2 (m, 14H),

7,2 (s, 5H).

Eksempel 11

Analogt fåes etter den i eksempel 10c omtalte fremgangsmåte ved omsetning av aminosyrebensylesteren fra eksempel 3e med Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N-bensyloksykarbonyl-S-lysin, omtalt i eksempel 10b, følgende forbindelser: Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-l-Ne-bensyloksykarbony1-S-lysyl-1S, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/~5,2,l,0<2>'f7"3-aza-decan-4-karboksyl-syrebensylester (diastereomer E).

Na- (l-S-karbetoksy-3-f enyl-porpyl) -N,.-bensyloksykarbonyl-S-lysyl-lR, 2S, 4R, 6R, 7S-tricyklo^~5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester (diastereomer F).

NQ-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-bensyloksy-karbonyl-S-lysyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo^~5,2,1,0<2>'f7~3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester (diastereomer G).

Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-Ne-bensyloksykarbonyl-S-lysyl-lS, 2R, 4R, 6S, 7R-tricyklo</~5, 2 ,1, 02' ^7~3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester (diastereomer H).

Tar man IS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricykloJ/_5 , 2 ,1, 02 ' ^7"3-aza-decan-4-karboksylsyrebensylester, får man analogt N -(l-S-karbetoksy-S-f enyl-propyl ) -N -bensyloksykarbonyl-S-lysyl-lS,2S, - 2 fi —

4S, 6R, 7R-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-bensylester (diastereomer K).

Eksempel 12

Hydrogenerer man diastereomerene E, F, G, H etter den

i eksempel 10d omtalte fremgangsmåte så får man av diastereomer

E/

N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R, 4S, ^ — 2 6 —

6S, 7R-tricyklo^ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyredihydro-klorid (diastereomer E'),

<1>H-NMR (D20)' 0,9-3,0 (m, 18H), 3,0-4,9 (m, 14H),

7,2 (s, 5H),

av diastereomer F

Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2S,

4R, 6R, 7S-tricyklo/"5,2,l,0 2 '_ f —/-3-aza-decan-4-karboksylsyredi-hydroklorid (diastereomer F')

1H-NMR(D20): 1,0-3,2 (m, 18H) , 3,2-5,1 (rn, 14H) ,

7.1 (s, 5H),

fra diastereomer G,

Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2S,

— 2 6 —

4S, 6R, 7S-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-dihydroklorid (diastereomer G')f

<1>H-NMR (D20): 1,0-3,3 (m, 20H), 3,4-5,0 (m, 12H),

7.2 )s, 5H),

av diastereomer H,

Na-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R,

— 2 6 —

4R, 6S, 7R-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-dihydroklorid (diastereomer H').

^"H-NMR (D20) : 0,9-3,0 (m, 18H) , 3,0-4,9 (m, 14H) ,

7,2 (S, 5H)

fra diastereomer K),

N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-dihydroklorid (diastereomer K'),

""■H-NMR (D20): 1,0-3,1 (m, 18H) , 3,0-4,8 (m, 14H) ,

7,2 (s, 5H),

Eksempel 13

Na- (l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2R,4S, 6S, 7S-tr icyklo/~5 , 2 ,1, 02 ' _ 6/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-hydroklorid.

0,5 g etylesterdihydroklorid fra eksempel 10d sus-penderes i 20 ml dimetoksyetan. Det tilsettes vandig 4-n KOH inntil den er nådd en pH på 9-10. Det omrøres en halv time. Deretter innstiller man med saltsyre på pH 4, inndamper i vakuum til tørrhet, opptar résiduet i eddikester, og filtrerer. Eddik-esteroppløsningen inndampes, residuet utdrives med diisopropyleter idet det blir fast.

Utbytte 300 mg-

^H-NMR (D20): 0,9-2,9 (m, 15H), 3,0-4,9 (m, 12H),

7,2 (s, 5H).

Eksempel 14

Analogt fremstilles etter den i eksempel 13 omtalte fremgangsmåte idet det gåes ut fra diastereomerene E', F', G<1>,

H', K<1> følgende dikarboksylsyrer:

N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R, 4S,

a ? fi_

6S, 7R-tricyklo^ 5 , 2 ,1, 0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid

<1>H-NMR (D20): 1,0-3,0 (m, 15H) , 3,0-5,0 (m, 12H) ,

7,2 (s, 5H),

Na-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2S, 4R, 6R, 7S-tricyklo/~5,2,1,0^'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid,

Na-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo^~5,2,1,02'^/-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid

■"•H-NMR (D20): 1,0-3,3 (m, 16H) , 3,3-5,0 (m, 11H) ,

7,2 (s, 5H),

Na-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R, 4R, 6S, 7R-tricyklo/~5,2,1,02'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid,

N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-lS, 2R,4S,

^ 2 6 —

6R, 7R-tricyklo(/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydro-klorid, •"■H-NMR (D20) : 1,0-3,1 (m, 15H) ,

3,1-4,9 (m, 12H), 7,2 (s, 5H).

Eksempel 15

S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5, 2 ,1, 02 ' ^7~3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester,

a) l:l-blanding IR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/_5 , 2 ,1, 02' J^-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester og tilsvarende

speilbildeisomer.

2,5 g aminosyre fra eksempel ld bringes i 30 ml dioksan til reaksjon med 30 ml isobutylen og 2,5 ml kons. svovelsyre. Etter 14 timer ved værelsestemperatur innstilles alkalisk med natronlut inndampes i vakuum, blandes med 20 ml vann og esteren utrystes med metylenklorid. Etter avdampning av metylenkloridet får man 2,0 g av en farveløs olje.

<1>H-NMR: 0,9 - 3,0 (m, 6H), 1,4 (s, 9H), 3,1-4,9 (m, 7H),

(etter H/D-utveksling).

b) N-bensyloksykarbonyl-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo-/ 5,2,1,0 2 '_6 /—-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester.

Til en oppløsning av 1 g Z-ala-OH i 10 ml dimetylformamid haes 0,67 g 1-hydroksy-benstriazol og 1,47 g av den i eksempel 15a fremstilte tert.-butylesteren. pH-verdien innstilles med N-etylmorfolin på 8,0. Blandingen avkjøles i is-

bad og blandes med 1,05 g dicykloheksylkarbodiimid. Man om-rører 15 timer ved 20-25°C. Det utfelte urinstoff frasuges, filtratet inndampes i vakuum, opptas i eddikester. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med kaliumhydrogensulfat-, kalium-hydrogenkarbonat- og natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan 1:1 for å skille de diastereomere.

Utbytte: 0,7 g N-bensyloksykarbonyl-S-alahyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester . c) S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo^"5,2,1,0<2>'^/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester.

1,2 g av tert.-butylester fra eksempel 15b, oppløses

i 20 ml etanol og hydrogeneres med 100 mg Pd/C (10 %-lig) ved værelsestemperatur og normaltrykk. Det frasuges fra katalysatoren og residuet inndampes i vakuum.

Utbytte: 0,8 g farveløs olje.

<1>H-NMR (etter H/D-utveksling): 0,9-3,1 (m, 6H),

1,2 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 3,1-5,0 (m, 8H).

Eksempel 16

N-(1-S,R-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricy£lo/~5,2,1,0 2 '_6 —/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester.

Denne forbindelse fremstilles av forbindelse ifølge eksempel 15b med bensoylakrylsyreetylester analogt den i eksempel 10a omtalte fremgangsmåte.

Eksempel 17

N-(1-S,R-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1R, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksyl-syretrifluoracetat.

0,5 g av den i eksempel 16 fremstilte tert.-butyl-estere oppløses i 5 ml trifluoreddiksyre, og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter fjernes trifluoreddiksyren i vakuum, og residuet utdrives med diisopropyleter.

Utbyttes 0,25 g fast residuu.

■"■H-NMR (etter H/D-utveksling): 1,0-3,2 (m, 12H) , 3,3-4,9

(m, 13H), 7,2-8,2 (m, 5H).

Eksempel 18

N-(1-S,R-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1R, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/"5,2,l,0<2>'f?-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester.

5 mmol acetofenon, 5 mmol glyoksylsyreetylester og

5 mmol tert.-butylester fra eksempel 14c oppvarmes i 15 ml iseddik i 36 timer ved 45°C. Etter inndampning i vakuum innstilles nøytralt med natriumbikarbonatoppløsning, ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen inndampes, og kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan 1:1 som elueringsmiddel.

Eksempel 19

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4£

— 2 6 — 6S, 7S-tricyklo/ 5,2,1,0 ' _/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester. 5 mmol tert.-butylester av eksempel 15c oppløses i 15 ml vannfri etanol. Man innstiller oppløsningen med etanolisk kaliumhydroksyd på pH 7,0 og tilsetter 0,7 g pulverisert molekyl-arsikt (4Å) og deretter 5 mmol 2-keto-4-fenyl-smørsyreetylester. Det tildryppes en oppløsning av 0,6 g natriumcyanborhydrid i 6 ml vannfri etanol langsomt. Etter en reaksjonstid på 20 timer ved 20 til 25°C filtreres oppløsningen, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet opptas i eddikester/vann. Etter inndampning av eddikesterfasen kromatograferes residuet på kiselgel med eddikester/cykloheksan 1:4.

<1>H-NMR: 1,0-3,6 (m, 16H), 1,4 (s, 9H), 3,0-5,0 (m, 11H),

7,2 (s, 5H), (etter H/D-utveksling).

Eksempel 2 0

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/ — 5,2,1,0 2 '_6 —/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-hydroklorid.

0,4 g av den i eksempel 19 fremstilte tert.-butylester oppløses i 5 ml trifluoreddiksyre, omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter fjernes trifluoreddiksyren i vakuum. Residuet oppløses i vann/metanol, digereres med acetatoppladet ioneutveksler inntil pH omtrent utgjør 5. Ioneutveksleren frafiltreres og oppløsningen bringes med etanolisk saltsyre til pH 1. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet utdrives med eter.

Utbytte 0,25 g

Rf : 0,42 (Si02: metylenklorid/metanol 8:2).

Eksempel 21

O-etyl-S-tyrosinyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/_5,2,1, 2

0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester. a) N-bensyloksykarbonyl-O-etyl-S-tyrosinyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester.

Forbindelsen fremstilles av O-etyl-Z-tyrosin-OH og

den tertiære butylester som er omtalt i eksempel 13a analogt den i eksempel 15b omtalte fremgangsmåte. De diastereomere adskilles over kiselgel, med cykloheksan/eddikester.

<1>H-NMR (etter H/D-utveksler): 0,9-3,0 (m, 11H),

1,4 (s, 9H), 3,0-4,9 (m, 12H), 6,6-7,0 (m, 4H),

7,2 (s, 5H).

b) O-etyl-S-tyrosinyl-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,1,0 2 '_ f —/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 1) .

Forbindelsene fremstilles ved hydrogenering av tert.-butylesteren fra eksempel 21a analogt eksempel 15c.

<1>H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,1 (m, 11H), 1,3

(s, 9H), 3,1-4,9 (m, 10H), 6,6-7,0 (m, 4H).

Analogt den i eksempel 21 omtalte fremgangsmåte fåes de tilsvarende utgangsmaterialer følgende forbindelser: O-etyl-S-tyrosinyl-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo 1 5,2,1, 0 2 _6 /—-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert,-butylester (diastereomer 2) .

O-etyl-S-tyrosinyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo / — 5,2,1,0 9 '_ f /—-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 3) .

O-etyl-S-tyrosinyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo 5,2,1,0 2 '6 _-/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 4) .

Eksempel 22

N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-^~0-etyl-S-tyrosinyl7-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo</~5, 2,1, 02'^7"3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 1').

Man får denne forbindelse fra diastereomer 1 fra eksempel 21b og bensoylakrylsyreetylester analogt den i eksempel 10a omtalte fremgangsmåte.

Analogt denne fremgangsmåte fåes fra diastereomerene 2, 3 og 4 følgende forbindelser: N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-/~0-etyl-S-tyrosinyl7-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester(diastereomer 2').

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-^~0-etyl-S-tyrosinyl7-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo-/"5,2,1,0<2>'f7"3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-bu tylester (diastereomer 3').

N- (l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl) -/ O-etyl-S-tyrosinyl7-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/"5,2,1,0<2>'f7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 4').

Eksempel 23

N- (l-S-karbetoksy-3-okso-3-f enyl-propyl) -/~0-etyl-S-tyrosinyl7-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyretrifluoracetat.

Diastereomer 1' fra eksempel 22 omsettes etter de

i eksempel 17 omtalte fremgangsmåter.

<1>H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,1 (m, 16H), 3,1-4,9

(m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

Analogt denne fremgangsmåte fåes fra de diastereomere 2', 3', og 4' følgende forbindelser: N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-/~0-etyl-S-tyrosinyl7-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricykloL'~5 , 2 ,1, 02' f_7-3-aza-decan-4-karboksylsyretrifluoracetat.

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-/~0-etyl-S-tyrosinyl7-lR/ 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7~3-aza-decan-4-karboksylsyre-trifluoracetat.

N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-/<->0-etyl-S-— — 2 6 — tyrosinyl/-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-trifluoracetat•

Eksempel 24

N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)- £~ 0- etyl-S-tyrosinyl7-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5, 2 ,1, 02' 6_/-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 1).

Man får denne forbindelse fra forbindelsen fra eksempel 21b og 2-keto-4-fenyl-smørsyreetylester analogt den i eksempel 19 omtalte fremgangsmåte.

■""H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,0 (m, 18H) , 1,4 (s, 9H) , 3.1- 5,0 (m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

Analogt denne fremgangsmåte får man fra diastereomere 2, 3 og 4 i eksempel 21 og 2-keto-4-fenyl-smørsyreetylester følgende forbindelser: N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-/<_>0-etyl-S-tyrosinyl?-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo/~5,2,1,0<2>'f7"3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 2).

"""H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,0 (m, 18H) , 1,4

(s, 9H), 3,0-4,9 (m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-^~0-etyl-S-tyrosinyl/ IR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyklo^~5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 3).

<1>H-WMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,0 (m, 18H), 1,4 (s, 9H), 3,0-5,0 (m, 13H), 6,6-7,0 (, 4H), 7,2 (s, 5H).

N- (1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-/~0-etyl-S-tyrosinyl/ IS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/"5,2,l,0<2>'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre-tert.-butylester (diastereomer 4).

<1>H-NMR (etter H/D-utveksler): 0,9-3,1 (m, 18H), 1,4 (s, 9H), 3.2- 4,9 (m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

Eksempel 25

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-/~0-etyl-S-tyrosinyl7-lR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7"3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid.

Ved omsetning av tert.-butylesteren fra eksempel 24 med trifluoreddiksyre analogt den i eksempel 20 omtalte fremgangsmåte fåes karboksyl syre.

<1>H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,1 (m, 18H), 3,1-5,0

(m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

Analogt får man av de diastereomere 2,3,4 fra eksempel 24 følgende forbindelser: N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-^~0-etyl-S-tyrosinyl7-lS, 2S, 4S, 6R, 7R-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7~3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid.

■"•H-NMR (etter H/D-utveksler): 0,9-3,0 (m, 18H) , 3,0-4,9

(m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) .

N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-^~0-etyl-S-tyrosinyl7-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricykloj/~5 , 2,1, 02 ' ^7"3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid.

"""H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-2,9 (m, 18H) , 3,0-4,9

(m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-/~0-ety1-S-tyrosinyl7-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-tricyklo/~5 , 2 ,1, 02 ' 6_7-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid.

■"■H-NMR (etter H/D-utveksler): 1,0-3,1 (m, 18H) , 3,1-5,0

(m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med formel I, hvori n betyr 0 eller 1, A betyr -CH2-CH2~, R betyr hydrogen, (C-^ til Cg)-alkyl eller fenylalkyl, R betyr (C^ til Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, eller laverealkoksyfenyl, R 2 betyr hydrogen eller (C1 til Cg)-alkyl, Y betyr hydrogen, Z betyr hydrogen, eller Y og Z betyr sammen oksygen og X betyr fenyl, samt deres fysiologisk tålbare salter karakterisert veda) en forbindelse med formel II hvori n, R 1 , R 2, X, Y og Z har den i formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III hvori W betyr hydrogen, eller en surt eller basisk eller hydrogenolytisk avspaltbar rest, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R<2 >under dannelse av den fri karboksygruppe, eller b) for fremstilling av forbindelse med formel I hvori Y og Z sammen betyr hydrogen, b, ) omsettes en forbindelse med formel IV hvori R^" har den under formel I angitte betydning, og W har den under formel III angitte betydning, med en forbindelse med formel V hvori R 2 og X har betydningen angitt under formel I, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R o under dannelen av den fri karboksygruppe, eller b„) omsettes en forbindelse av den under b, nevnte formel IV med en forbindelse med den generelle formel VI hvori R^ har den under formel I angitte betydning, og med en forbindelse med den generelle formel VII hvori X har den under formel I angitte betydning, og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R under dannelse av den fri karboksygruppen, eller c) for fremstilling av forbindelse med formel I hvori Y og Z hver betyr hydrogen, omsettes en forbindelse av den under b,) nevnte formel IV med en forbindelse med formel VIII hvori R2 og X har den under formel I angitte betydning, den dannede Schiffske base reduseres og deretter avspaltes eventuelt W og/eller R under dannelse av den fri karboksygruppe, og forbindelsen med formel I overføres eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1R, 2R, 4S, 6S,7S-tricyklo/5,2,1,0 _/-3-aza-decan-4-karboksylsyrehydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1S, 2R, 4S, 6S,7R-tricyklo/5,2,1,0 2 '_£/-3-aza-decan-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1R, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyklo/5,2,1,02'^7-3-aza-decan-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.