MXPA05004113A - Nuevos compuestos de [1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindol sustituidos, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos de [1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindol sustituidos, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde: A es tal como se define en la descripcion; Y representa un grupo seleccionado entre un atomo de oxigeno o un grupo metileno; R2 representa un atomo de hidrogeno, en cuyo caso: R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un grupo aquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, o SO2CF3, o R2 y R3 forman un enlace; R1 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, arilo, arilalquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, o una cadena alquileno de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, Z1 y Z2 representan cada uno un atomo de hidrogeno o, Z1 y Z2 forman conjuntamente, con los atomos de carbono que los llevan, un grupo fenilo. La invencion es util para la preparacion de medicamentos.
Description
NUEVOS COMPUESTOS DE [1 , 4] BENZODIOXINO [2 , 3-e] ISOINDOL SUSTITUIDOS, SU MÉTODO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos [1, 4] benzodioxino [2, 3-e] isoindol sustituidos, a un proceso de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. El uso de los compuestos de la presente invención es promisorio gracias a su actividad antitumoral. . La solicitud de patente WO 00/18407 describe derivados de pirrolocarbazol para utilizarse en la prevención y el tratamiento de la sordera y de la sensación de pérdida de equilibrio. Las solicitudes de patentes US 5,705,511 y WO 96/11933 describen compuestos de ciclopenta [glpirrolo [3, 4-e]indol fusionados en su porción indol y la porción ciclopenteno a un sistema cíclico aromático o no aromático, y que incluye opcionalmente heteroátomos . Estos compuestos poseen actividades farmacológicas que los hacen útiles en el tratamiento de células cancerosas. La solicitud de patente WO 01/85686 describe derivados arilos de pirrolocarbazol útiles en el tratamiento de cánceres. La solicitud de patente EP 0841337 reivindica compuestos de 7, 12-dioxo-benzo [a] antraceno sustituidos y describe sus propiedades anticancerosas.
Los compuestos de la presente invención encuentran su originalidad tanto en su estructura como en su utilización como agentes antitumorales . Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I):
en donde: • A, junto con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo de la fórmula (a) o (b) :
en donde : Wi, junto con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo, ¾? Z representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y halógeno, y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada), ariloxi, y aril- (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada) , y NR5R6, en donde R5 y R6, que son idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, -Y" R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) o un grupo -C(0)-OR's, en donde R'5 representa un grupo seleccionado de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada), • Y representa un grupo seleccionado de un átomo de oxigeno y un grupo metileno, • R2 representa un átomo de hidrógeno, y en ese caso: R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado,, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) y S02CF3, · ' o R2 y R3 forman un enlace, «» Ri representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre -0R"5, y R"5R"6Í en donde R"5 y Rf,6 son como se definen para R5 y R6 definidos anteriormente, · i y Z2 cada uno representa un átomo de hidrógeno o, • Zi y Z2 forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un grupo fenilo, con la condición de que, cuando Z representa un átomo de hidrógeno, Ri es diferente de un átomo de hidrógeno, a sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en donde "arilo", representa un grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succinico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metansulfónico, canfórico, etc.„ Entre les bases farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, etc..
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IA) ;
en donde Ri, R.4 , %, 2, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una segunda modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IB) :
en donde j, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula ( I ) . De acuerdo a una tercera modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IC) :
en donde Ri, R4, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una cuarta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (ID) :
en donde Ri, R3, R4/ Wi, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una quinta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IE) :
en donde Ri, R3/ R4, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula .(I) . De acuerdo a una sexta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula ( IF) :
en donde Ri, R3, R4, Z , Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) .
De acuerdo a una séptima modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IG) :
en donde R4, Wi, Z, Zx y Z2 son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una octava modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IH) :
en donde Ri, R4, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una novena modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IJ) :
en donde Rlr R4, Z, ?? y Z2 son como se definen para la fórmula (I) . En una modalidad de interés, el grupo Z preferido de acuerdo a la invención es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o el grupo hidroxilo. De manera ventajosa, el grupo A, con los átomos de carbono a los cuales está unido, preferidos de acuerdo a la invención son los grupos de la fórmula:
En una modalidad especialmente ventajosa, el grupo R3 preferido de acuerdo a la invención es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. En una modalidad especialmente ventajosa, el grupo Ri preferido de acuerdo a la invención es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre -NR5R6, en donde R5 y R6 son como se definen para la fórmula (I) · En otra modalidad de interés, los grupos Zi y Z2 preferidos de acuerdo a la invención son átomos de hidrógeno . Los · compuestos preferidos de acuerdo a la invención son: • 7-metil [1, ]benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6.8-diona, • 10-fluoro-7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, · 11-fluoro-7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] -10-fluoro [1, 4] benzodioxino [2, 3-A] pirrólo [3, 4-C] carbazol-6, 8-diona, ·· 10-hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 11-hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, -c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] [1, ] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] -10-hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] -11-hidroxi [1, ] benzodioxino [2, 3-a] irrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] [1, 4 ] benzodioxino [2, 3-e]pi ido [2 ' , 3' :5,6] [1, 4] oxazino [3, 2-g] isoindol-6, 8-diona. Los enantiómeros, diastereoisómeros N-óxidos, y sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, de los compuestos preferidos formar parte integrante de la invención. invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , lo proceso está caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (II) :
en donde Z± y Z2 son como se definen para la fórmula (I), el compuesto ¦ de la fórmula (II) se hace reaccionar con N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo para producir el compuesto de la fórmula (III) :
en donde Zi y Z2 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con de yoduro de sodio para producir el compuesto de la fórmula (IV) :
ert donde Zi y Z2 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con n-butil-litio y después con cloruro de trimetil-estaño para producir el compuesto de la fórmula (V) :
en donde Zi y Z2 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (V) : • se trata, en presencia tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) , con un compuesto fórmula (VI) :
en donde PG representa un grupo protector de amina bien conocido en síntesis orgánica y i y Z son como se definen para la fórmula (I) para producir el compuesto de la fórmula (VII) :
en donde PG, Z, Zx, Z2 y Wi son como se definen anteriormente,, el compuesto de la fórmula (VII) se trata con un compuesto de la fórmula (VIII):
en donde Ría, r geno o un grupo metilo, para producir el compuesto de la fórmula (IX) :
en donde PG, Riar Z, ??, Z2 y Wj. son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (IX) se trata con N-bromosuccinimida y peróxido de benzoilo para producir el compuesto de la fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde PG, Ría, Z, Zlr Z2 y Wi son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/a) se trata opcionalmente con un compuesto de la fórmula (X) :
Rlb—N¾ (X),
en donde Rib tiene la misma definición que i en la fórmula (I) pero es diferente de un átomo de hidrógeno o de un grupo metilo, para producir el compuesto de la fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Rlb, Z, ??, Z2 y Wi son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) y (I/b) constituyen los compuestos de la fórmula (I/c) :
en donde R'4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo PG y Ri, Z, Zi, Z2 y Wi son como se definen anteriormente, o se trata en presencia de cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) , con un compuesto de la fórmula (XI) :
en donde Boc representa un grupo ter-butiloxicarbonilo y Ría ¾i y Z son como se definen anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (XII) :
en donde Boc, Ria Z, Zi, Z2 y Wi son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XII) : se irradia con una lámpara UV, en presencia de yodo, en un solvente apolar y aprótico, para producir los compuestos de las fórmulas (I/d) y (I/e), casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Boc, Ria, 1, Zlr Z2 y x son como se definen anteriormente, los compuestos de la fórmula (I/d) : opcionalmente se someten a desprotección del grupo funcional amina de acuerdo a métodos convencionales de la síntesis orgánica para producir el compuesto de la fórmula (I/f) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Ria, Z, Zir Z2 y Wi son como se definen anteriormente, o se somete opcionalmente a la acción de un compuesto de la fórmula (XIII):
R3a?3 (XIII),
en donde R3a, tiene la misma definición que R3 en la fórmula (I) pero es diferente de un átomo de hidrógeno y G es como se define anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I/g) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I ) :
en donde Boc, RXa, R3a, Z, Zlr Z2 y i son como se definen anteriormente , los compuestos de las fórmulas (I/d), (I/e) y (I/g) constituyen el compuesto de la fórmula (I/h) :
en donde Boc, Ria, B.3 , Z, Zx, Z2 y Wj. son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/h) opcionalmente se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a), para producir el, compuesto de la fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Rj.br 3 Z, Zíf Z2 y Wi son como se definen anteriormente, ? o se somete a la acción de ácido clorhídrico para producir el compuesto de la fórmula (XIV) :
en donde Riaf Z, ??, Z2 y Wi son como se definen anteriormente , el compuesto de la fórmula (XIV) se somete a la acción de un compuesto de la fórmula (XV) :
R4a-^ (XV) ,
en donde G representa un grupo saliente y Ra, tiene la misma definición que R4 en la fórmula (I) pero es diferente de un átomo de hidrógeno, para producir el compuesto de la fórmula (XVI) :
en donde Ria, R af Z, Zlf Z2 y i son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XVI) se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la órmula
(XII) para producir los compuestos de las fórmulas (I/j) y
(I/k) casos particulares de los compuestos de la fórmula (I):
en donde Rla, R4a, Z, ??, Z2 y i son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (1/k) opcionalmente se somete a la acción de un compuesto de la fórmula (XIII) como se define anteriormente para producir el compuesto de la fórmula (1/1) :
en donde Ria, 3a, ¾a; ?,, ??, Z2 y son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/j), (I/k) y (1/1) constituyen los compuestos de la fórmula (I/m) :
en donde Rla, R3, R4a, Z, Zlr Z2 y Wx son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/m) opcionalmente se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/ ) para producir el compuesto de la fórmula (I/n):
en donde Rlb, R3, a/ Z, Zlr Z2 y Wx son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/e), (I/h) y (I/i) , (I/m) y (I/n) constituyen los compuestos de la fórmula (I/o) :
en donde Ri, R3, R4, Z, Zlr Z2 y Wi son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/o) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), que se purifican, donde sea necesario, de acuerdo a técnicas convencionales de purificación, que se pueden separar, si se desea, en sus diferentes isómeros, de acuerdo a una técnica de separación convencional, y que se convierten, si se desea, en sus N-óxidos y, donde sea apropiado, en sus sales d adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden obtener ventajosamente a partir de un compuesto de la fórmula (A) :
en donde Z y Wj. son como se definen anteriormente, el grupo funcional amina del compuesto de la fórmula (A) se protege con un grupo protector- PG bien conocido para el experto en la técnica, para producir el compuesto de la fórmula (B) :
en donde PG representa un grupo ter-butiloxicarbonilo o fenoxicarbonilo y ¾ y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (B) se trata con diisopropilamida de litio seguido por clorofosfato de difenilo. para producir el compuesto de la fórmula (VI) . Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden obtener ventajosamente a partir de un compuesto de la fórmula (C) :
en donde Rla es como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (C) se trata, en presencia de bis (trimetilsilil ] amida de litio, con un compuesto de la fórmula (D) :
en donde Wa y Z son como se definen anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula (E) :
en donde^ Ria, Z y Wx son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (E) , se hace reaccionar con dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de 4-dimetilaminopiridina para producir el compuesto de la fórmula (XI) . Los compuestos de la fórmula (II), (VIII), (X) ,
(XIV), (XVI), (A), (C) y (D) son compuestos comerciales, o son obtenidos de acuerdo a métodos convencionales de la síntesis orgánica, fácilmente accesibles para el experto en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades farmacológicas valiosas. Éstos tienen excelente citotoxicidad in vitro no solamente con respecto a lineas de leucemia sino también con respecto a líneas de tumores sólidos; también ejercen una acción sobre el ciclo celular y son activos in vivo, en un modelo de leucemia.
Estas propiedades hacen posible que sean utilizados terapéuticamente como agentes antitumorales. Entre los tipos de cáncer que pueden ser tratados por los compuestos de la presente invención, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los adenocarcinomas y carcinomas, sarcomas, gliomas y leucemias La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I), un enantiómero o diastereoisómero de los mismos, µ? N-óxido de los mismos, o una sal de adición con una base o ácido farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o varios excipientes o portadores inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, ' se pueden mencionar más especialmente aquéllos que son adecuados para la administración oral; parenteral, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, saquillos, paquetes, cápsulas de gelatina, trociscos, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares y nasales. Gracias a las propiedades farmacológicas que son características de los compuestos de la fórmula (I), las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo los compuestos de la fórmula (I), son por lo tanto, especialmente útiles para el tratamiento de cánceres . La dosis útil varia de acuerdo a la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica y cualesquiera tratamientos asociados y oscila entre 0.1 y 400 mg por día, en una o más administraciones . Los ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitarla de ninguna manera. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o se preparan de acuerdo a procedimientos conocidos. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron de acuerdo a técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa...) .
PREPARACIÓN A: Benzo [1 , 4] dioxin-2-il (trimetil) estaño
ETAPA A: 2 , 3-dibromo-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxina
Bajo una atmósfera inerte, se mezclan 73.45 mmol de 1, -benzodioxano, 150 mi de tetracloruro de carbono y después 163.32 mmol de N-bromosuccinimida recristalizada y 88.1 µp??? de peróxido de benzoilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo con la ayuda de una lámpara (60 W) durante 6 horas . La succinimida precipitada se elimina por filtración y el filtrado se concentra, permitiendo que se aisle el producto esperado.
ETAPA B: Benzo [1, 4] dioxina
73.45 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior se disuelven en 125 mi de acetona, después la solución se agita durante 2 horas a reflujo, en presepcia de yoduro de sodio (359.9 mmol). Después de evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua/acetato de etilo (100 ml/200 mi). La fase orgánica se lava en seguida con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 20%, después la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran hasta sequedad. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5), permite obtener el producto esperado. IR (película de NaCl) : v(C=c éter enóiicoj = 1665 cm"1; v(c=c Ar) = 1590 cm"1
Etapa C: Benzo [1, 4] dioxin-2-il (trimetil) estaño 14.91 mmol de 1 , 4-benzodioxina se disuelven en 18 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera anhidra, y la temperatura de la solución se baja a -78 °C. 23.86 mmol de una solución 1.5 M de n-butil-litio en hexano se agregan gota a gota a la mezcla de reacción, que se agita a -78°C durante 2 horas 5 minutos. 37.28 mmol de cloruro de trimetil-estaño disuelto en 10 mi de terrahidrofurano anhidro se agregan gota a gota y la mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 45 minutos, después se regresa a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción se hidroliza con una solución acuosa al 15% en fluoruro de potasio, y se agita durante 45 minutos. Las sales de estaño precipitadas se eliminan por filtración, y la fase acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se concentran. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5), permite obtener el producto esperado. IR (película de NaCl) : v(C=c éter enc lco) = 1639 cirf1; v<c=c AD = 1592 era"1
PREPARACIÓN _B: Nafto [2, 3-b] [1, 4] dioxin-2-il- (tributil ) estaño
ETAPA A: 2, 3-dihidronafto [2, 3-b] [1,4] dioxin-2-carboxilato de etilo Bajo una atmósfera inerte, 47.03 mmol de carbonato de potasio anhidro se agregan a una solución de 62.43 mmol de 2 , 3-dihidronaftaleno en 150 mi de acetona anhidra. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, después de la adición de 17.2 mmol de 2, 3-dibromopropanoato de etilo. 15 minutos más tarde, se agregan nuevamente a la mezcla de reacción 47.03 mmol de carbonato de potasio anhidro, y también 17.2 mmol de 2, 3-dibromopropanoato de etilo. Esta operación se repite dos veces más, a intervalos de 15 minutos. El reflujo se mantiene durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra en seguida, y el residuo se lava con acetona. El filtrado se concentra y luego se recoge en acetato de etilo, y se lava con 100 mi de agua. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), permite aislar el producto esperado. IR (película de NaCl) vc=0 = 1759 crrf1. Espectro de masa: 259 [M + 1}+.
Etapa B: Nafto [2, 3-b] [1, 4] dioxin-2-carboxilato de etilo Bajo una atmósfera inerte, una solución de 25.94 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior en 120 mi de tetracloruro de carbono, se calienta a reflujo con la ayuda de una lámpara (60 W) , en presencia de 57.03 mmol de N-bromosuccinimida recristalizada, y de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo. La agitación se mantiene a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Después de enfriamiento, la succinimida liberada se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad a vacío. El éster dibromado obtenido, se disuelve en 100 mi de acetona, después se agregan 129.62 mmol de yoduro de sodio. La agitación se mantiene a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de evaporación del solvente, el residuo se recoge en una mezcla de agua/acetato de etilo, y se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio 1 M. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), permite aislar el producto esperado. Punto de fusión: 98°C. IR (KBr) : vc=0 = 1724 cm"1; vc=c = 1682 cm"1. Espectro de masa: 257 [M + 1]+.
ETAPA C: ácido nafto [2, 3-b] [1, 4] dioxin-2-carboxílico Una solución de 24.58 mmol del compuesto obtenido en la Etapa B anterior en 25 mi de metanol, se calienta a reflujo durante una hora, en presencia de 20 mi de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M. Después de enfriamiento, y evaporación del metanol, la mezcla de reacción se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, hasta que se obtiene un pH = 1. El precipitado formado se filtra, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: > 360°C. IR (KBr) : vc=0 = 1678 cm"1; vc=c = 1661 cnf1; v0H = 3450 cm-1. Espectro de masa: 229 [M + 1]+.
Etapa D: Nafto [2 , 3-b] [1, 4] dioxina , Una solución de 0.66 mmol del compuesto obtenido en la Etapa C anterior en 1 mi de quinoleina, se calienta a 220°C durante 3 horas, en presencia de una cantidad catalítica de polvo de cobre. Después de enfriamiento, el residuo se recoge en acetato de etilo, y se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 96-98°C. IR (KBr) : vc=c = 1665 cm""1; vc-o = 1296 cm""1.
Etapa E: Nafto [2, 3-b] [1, 4] dioxin-2-il (tributil) estaño El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación A, a partir del compuesto de la etapa D anterior y de cloruro de tributil-estaño . IR (película de NaCl) : vc_0 = 1166, 1247 cnf1. Espectro de masa: 473 [M + 1]+.
PREPARACIÓN C: 3- [ (difenoxifosforil ) oxi] -4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxilato de fenilo
Etapa A: 2, 3-Dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-3-on~4-carboxilato de fenilo Bajo una atmósfera anhidra, una solución de 10 mmol de 2H-1, 4-benzoxazin-3-ona en 50 mi de tetrahidrofurano se enfria a -78°C. A esa temperatura, 11 mmol de una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexano se agregan gota a gota. Después de estar en contacto 30 minutos a -78 °C, se agregan gota a gota 11 mmol de cloroformiato de fenilo y la agitación se mantiene durante 2 horas más. Después de regresar a temperatura ambiente, la solución se hidroliza y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 8/2), se aisla el producto esperado. IR (película de NaCl) vc=0 = 1739, 1796 cnf1. Espectro de masa: 270 (M + 1) .
Etapa B : 3- [ (Difenoxifosforil ) oxi] -4H-1 , 4-benzoxazin-4-carboxilato de fenilo Bajo una atmósfera anhidra, una solución de 10 mmol del producto obtenido en la Etapa A anterior en 50 mi de THF anhidro, se enfria a -78 °C. A esa temperatura 12 mmol de LDA 2M (en una solución heptano/THF) se agregan gota a gota. Después de 2 horas de agitación 12 mmol de clorofosfato de difenilo se agregan gota a gota a la mezcla de reacción, que se mantiene durante 2 horas más a -78 °C. Después de regresar a temperatura ambiente, la solución se hidroliza y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Después de purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), se aisla el producto esperado. IR (película de NaCl) : vc=0 = 1748 cirf1; vP=0 = 1315 cm"1. Espectro de rriasa: 502 (M + 1} .
PREPARACIÓN D: 3- [ (Difenoxifosforil) oxi] -2, 3-dihidro-4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-4-carboxílato de fenilo
ETAPA A: 2, 3-dihidro-4H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-4-carboxilato de fenilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación C utilizando cloroformiato de fenilo como sustrato. Punto de fusión: 97°C. IR (KBr) : vc=0 = 1717 cm"1; 1803 c '1 Espectro de masa: m/z 271 (M + 1).
Etapa B : 3- [ (Difenoxifosforil ) oxi] -2 , 3-di idro-4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-4-carboxilato de fenilo , El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación C a partir del compuesto de la etapa anterior. Punto de fusión: 82°C. IR (KBr) : vc=(> = 1749 cm"1; p=0 1294 cm-1, Espectro de masa: m/z 503 (M + 1).
PREPARACIÓN E: 3-Bromo-4- ( lH-l-carboxilato de ter-butilo-indol-3-il) -l-metil-lH-pirrol-2, 5-díona
ETAPA A: 3-bromo-4- (lH-indol-3-il) -l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona 11.16 mmol de indol se disuelven en 29 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera inerte. La temperatura del medio de reacción se baja a -15QC, después se agregan gota a gota 17.85 mmol de una solución 1 M de bis (trimetilsilil) litio en hexano . Después de agitación a - 15°C durante 1 hora 10 minutos, 7.44 mmol de 2, 3-dibromo-N-metil-malveimida en solución en 8 mi de tetrahidrofurano anhidro se agregan a la mezcla de reacción, que se agita en seguida por 20 minutos a -15QC, y por 15 minutos de -15°C a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidroliza con unos pocos mililitros de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.3 N hasta que se obtiene un pH de aproximadamente 7. Después se agregan unos pocos mililitros de acetato de etilo, y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se evaporan. El residuo se lava, se filtra y se enjuaga con metanol permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 167°C (descomposición) . XR (KBr) : vc=o = 1715, 1767 crrf1; m = 3304 crrf1. Espectro de masa: 305 [M + 1]+.
Etapa B: 3-Bromo-4- (lH-1-carboxilato de ter-butilo-indol-3-il) -l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona 8.19 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior se disuelven a 0°C en 37.5 mi de tetrahidrofurano anhidro, en presencia de 28.68 mmol de dicarbonato de di-ter-butilo, y de 614.5 µ?a?? de 4-dimetilaminopiridina . La mezcla de reacción se regresa a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas 30 minutos. Después de evaporación del solvente, el residuo obtenido se recoge en metanol, se filtra, se enjuaga con metanol y luego se seca a vacio, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 142°C. IR (KBr) : c=o = 1762 cnf1 Espectro de masa: 405 [M + 1]+.
PREPARACIÓN F z 3-Bromo-4- (lH-indol-3-il) -lH-pirrol-2, 5-diona 15.69 mmol de indol se disuelven en 25 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera inerte. Se agregan 15..69 mmol de una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en éter dietilico, y la mezcla de reacción se calienta a 60 °C durante 1 hora 30 minutos. Una vez que se enfría, la mezcla se agrega gota a gota a una solución de 3.92 mmol de 2, 3-dibromomaleimida en 6 mi de tetrahidrofurano anhidro, después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se hidroliza con 20 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.3 N hasta que se obtiene un pH de 8.5, y se agregan unos pocos mililitros de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se evaporan hasta sequedad a vacío. El residuo se lava, se filtra y se enjuaga con metanol, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: > 300°C. IR (KBr) : vc=0 = 1772 era"1; vm = 3343, 3699 cirf1. Espectro de masa: 291 [M + 1]+.
PREPARACIÓN G: 3-Bromo-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il ) -1-metil-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación E con 5-fluoroindol . Punto de fusión: > 300°C. IR (KBr) : vc=o = 1705 enf1; vm = 3358 cirf1. Espectro de masa: 323 [M + 1]+.
PREPARACIÓN H: 3-Bromo-4- ( 6-fluoro-lH-indol-3-il) -1-metil-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación E con 6-fluoroindol. Punto de fusión: 201°C. IR (KBr) : vc=0 = 1701, 1767 cm"1; VNH = 3312 cnC1. Espectro de masa: 323 [M + 1]+.
PREPARACIÓN I : 3-Bromo-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -1H-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento "descrito en la Preparación F con 5-fluoroindol . Punto de fusión: 219°C (descomposición) . IR ( (KBr) : vc=o = 1723, 1769 can"1; vm = 3358 cm"1. Espectro de masa: 309.5 [M + 1]+.
PREPARACIÓN J: 3-Bromo-4- ( 6-fluoro-lH-indol-3-il ) -1H-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Preparación F con 6-fluoroindol. Punto de fusión: 199°C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1723, 1778 cm"1; vNH = 3329 cm"1. Espectro de masa: 309 [M + 1]+.
PREPARACIÓN : 5- (Benciloxi ) -3- (4-bromo-l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [5- (Benciloxi) -lH-indol-3-il] -4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación E con 5-benciloxiindol . Punto de fusión: 150°C (descomposición) . IR ( Br) : vc-0 = 1698 cirf1; vNH = 3315 cm"1. Espectro de masa: 411 [M + 1}+.
Etapa B: 6- (benciloxi) -3- ( 4-bromo-l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo · El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación E a partir del compuesto de la Etapa A anterior. Punto de fusión: 155°C. IR (KBr) : vc=o = 1709, 1738, 1773 cm-1. Espectro de masa: 511 [M + 1]+.
PREPARACIÓN L: 6- (Benciloxi ) -3- ( 4-bromo-l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH- pirrol-3-il) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [6- (Benciloxi) -lH-indol-3-il] -4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación E con 6-benciloxiindol . Punto de fusión: 138°C (descomposición). IR (KBr) : vc=0 = 1705, 1762 crrf1; vNH = 3314 cm"1. Espectro de masa: 411 [M + 1]+.
Etapa B: 6- (Benciloxi ) -3- ( -bromo-l-metil-2 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación E a partir del compuesto de la Etapa A anterior. Punto de fusión: 158 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1715, 1737, 1745 cm"1. Espectro de masa: 511 [M + 1]+.
PREPARACIÓN M: 5- (Benciloxi) -3- [4-bromo-l- (ter-butoxicarbonil) -2, 5-dioxo-2 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1H-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [5- (Benciloxi) -lH-indol-3-il] -4-bromo-lH-pirrol-2,5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Preparación F con 5-benciloxiindol . Punto de fusión: 15 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1697 cnf1; NH = 3333 cm"1. Espectro de masa: 397 [M + 1}+.
Etapa B: 5- (Benciloxi) -3- [4-bromo-l- (ter-butoxicarbonil) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -lH-indol-1-carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación E a partir del compuesto de la Etapa A anterior. Punto de fusión: 134°C. IR (KBr) : c=o = 1743, 1768, 1801 cm"1. Espectro de masa: 495 [M-Boc]+.
PREPARACIÓN N: 6- (Benciloxi) -3- [4-bromo-l- (ter-butoxicarbonil ) -2, 5-díoxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1H-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [6- (Benciloxi ) -lH-indol-3-il] -4-bromo-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Preparación F con 6-benciloxiindol . Punto de fusión: 165°C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1697, 1762 cirf1; NH = 3353 cm"1. Espectro de masa: 397 [M + 1]+.
Etapa B: 6- (Benciloxi) -3- [4-bromo-l- (ter-butoxicarbonil) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación E a partir del compuesto de la Etapa A anterior. Punto de fusión: 120°C. IR (KBr) : vc=0 = 1719, 1744, 1764, 1807 cm-1.
PREPARACIÓN . O: 7- (benzhidriloxi) -3- (4-bromo-l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-diñidro-lH-pirrol-3-il) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 1- (Benzhidriloxi) -2-nitrobenceno A una solución de orto-nitrofenol anhidro (79 mmol) en 200 mi de acetona, se agregan 127 mmol de carbonato de potasio y también 79 mmol de bromuro de difenilmetano . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas y, después de que se baja a temperatura ambiente, se agita toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y se enjuaga con acetona. El filtrado se evapora y después se recoge en éter dietilico y se hidroliza. La fase acuosa se extrae con éter dietilico, después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se recoge en éter de petróleo, se filtra, se enjuaga con éter de petróleo y después se seca a vacío, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 98°C. Espectro de masa: 323 [M + NH4+]+.
Etapa B: 7- (benzhidriloxi) -lH-indol ' 11.95 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior se disuelven bajo una atmósfera inerte, en 80 mi de tetrahidrofurano anhidro. La temperatura de la mezcla de reacción entonces se baja a -40°C, después se agregan gota a gota a la solución 41.84 mmol de una solución 1 M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano, que se agita en seguida durante 2 horas 50 minutos de -40°C a 0°C. La mezcla de reacción se hidroliza a 0°C utilizando 100 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), permite aislar el producto esperado. Punto de fusión: 114°C (descomposición) . IR (KBr) : NH = 3425 crrf1. Espectro de masa: 300 [M + 1]+.
Etapa C: 3- [7- (Benzhidriloxi ) -lH-indol-3-il] -4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación E con de los compuestos de la Etapa B anterior. Punto de fusión: 205°C. IR (KBr) : vc=o = 1699, 1763 cxcf1; HH =3345 cnf1. Espectro de masa: 487 [M + 1]+.
Etapa D: 7- (benzhidriloxi ) -3- (4-bromo-l-metil-2, 5-díoxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol~3-il) -lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación ' E a partir del compuesto de la Etapa C anterior. Punto de fusión: 148 °C (descomposición). IR (KBr) : vc=0 = 1709, 1759 cirf1.
Espectro de masa: 587 [M + 1]+.
EJEMPLO 1: 7- etil-6, 8-dioxo-7 , 8-dihidro [1, 4] enzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] fenoxazin-15 ( 6H) carboxilato de fenilo
Etapa A: 3- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -4H-1, 4-benzoxazin~4-carboxilato de fenilo Bajo una atmósfera inerte, una mezcla de 1 mmol del compuesto de la Preparación C, 2 mmol del compuesto de la Preparación A, 3 mmol de cloruro de litio y 5% de tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) en 5 mi de tetrahidrofurano se calienta a reflujo. Después de enfriamiento y concentración, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía sobre gel de silice (éter de petróleo/acetato de etilo: 6/4), permite aislar el producto esperado. Punto de fusión: 75 °C (goma) . IR (KBr) : vc=0 = 1739 cnf1. Espectro de masa: 386 [M + 1]+.
Etapa Bj_ 7-Metil-6, 8-dioxo-5b, 6, 7 , 8, 8a, 8b-hexahidro [1, ]benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, -c] fenoxazin-15 (5aH) -carboxilato de fenilo En un sistema cerrado, 1 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior y 3 mmol de N-metilmaleimida se agitan a 95 °C durante 2 horas en presencia de algunas gotas de tolueno. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 3/1), permite obtener el producto esperado. Punto de- fusión: > 250°C. IR (KBr) : vc=0 = 1709, 1769 cm"1. Espectro de masa: 497 [M + 1]+. Etapa C 7-Metíl-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] fenoxazin-15 ( 6H) -carboxilato de fenilo Bajo una atmósfera inerte, 1 mmol del compuesto obtenido en la Etapa B anterior y 3 mmol de N-bromosuccinimida recristalizada se calientan en tetracloruro de carbono destilado a reflujo durante 7 minutos con la ayuda de una lámpara (60 W) en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo. Después de enfriamiento, la solución se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 1/1), permite obtener el producto esperado.
Punto de fusión: 130°C (goma) . IR (KBr) : vc=0 = 1714, 1745 cm"1. Espectro de masa: 493 [M + 1}+.
EJEMPLO 2 : 7- [2- ( dimetilamino ) etil] [1 , 4 ] benzodioxino [2,3-a] pirrólo [3, 4-c] fenoxazin-6, 8 (7H, 15H) -diona Bajo una atmósfera inerte, 0.1 mmol del compuesto del Ejemplo 1 en 2 mi de ?,?-dimetilendiamina se calientan a 100°C durante 6 horas. Después de enfriamiento, la solución- se concentra. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : 8/2), permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 150°C. IR (KBr) : vc=0 = 1701, 1751 cm-1; vm = 3423 cm"1. Espectro de masa: 430 [M + 1]+.
EJEMPLO 3: 7-Metil-6, 8-dÍOXO-7 , 8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-e] pirido [2' ,3' :5, 6] [1, 4}oxazino [3, 2-g] isoindol-15 ( 6H) -carboxilato de fenilo
Etapa A: 3- (1, 4-Benzodioxin-2-il ) -4H-pirido [3, 2-b] [1, ] oxazin-4-carboxilato de fenilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación D. Punto de fusión: 142°C. IR (KBr) : vc=0 = 1741 cnf1. Espectro de masa: 387 [M + 1]+.
Etapa B: 7-Metil-6, 8-dioxo-5b, 6, 7, 8, 8a, 8b-hexahidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-e]pirido [2',3':5,6] [1, 4] oxazino [3, 2-g] isoindol-15 (5aH) -carboxilato de fenilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Etapa A anterior. Punto de fusión: 245°C. IR (KBr) : vc=0 = 1709, 1769 cnf1. Espectro de masa: 498 [M + 1]+.
Etapa C: 7-Metil-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-e]pirido[2' ,3' :5, 61 [1, 4] oxazino [3, 2-g] isoindol-15 (6H)-carboxilato de fenilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Etapa B anterior.
Punto de fusión: > 250°C. IR (KBr) : c=o = 1711, 1760 cía" Espectro de masa: 494 [ + 1]+
EJEMPLO 4 : 7- [2- (dimetilamino) etil] [1, 4] enzodioxino [2, 3-e]pirido[2' ,3' :5,6] [1, 4] oxazino [3, 2-g] isoindol-6, 8 (7H, 15H) -diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 2 a partir del compuesto del Ejemplo -3. Punto de fusión: 150°C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1703, 1759 cnf1; NH = 3433 crrf1. Espectro de masa: 431 [M + 1]+.
EJEMPLO 5: 7-Metíl-6, 8-dioxo-7 , 8-dihidro [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-13 (C) -carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [4- (1, 4-Benzodioxin-2-il ) -l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 592.23 µp??? del compuesto de la Preparación A en 10 mi de 1,4-dioxano se agregan 493.52 µp??? del compuesto de la Preparación E, 49.35 µp??? de yoduro de cobre y 49.35 µp??? de tetrakis (trifenilfosfina)paladio. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C por 3 horas 35 minutos, bajo una atmósfera inerte. La solución se lava en seguida con el fin de eliminar los residuos de paladio, y el filtrado se evapora. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina: 8/1.9/0.1), permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 140°C. IR (KBr) : vc=0 = 1704, 1740 orf1. Espectro- de masa: 459 [M + 1] +.
Etapa Bj_ 7-Metil-6,8-dioxo-7,8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo 218.1 umol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior y 5.91 mmol de yodo bisublimado se disuelven en 500 mi de tolueno dentro de la celda de un aparato de irradiación. Después de irradiación por 30 minutos, con agitación, la mezcla de reacción se enfria, después se diluye con acetato de etilo. Se efectúa un lavado con 80 mi de una solución acuosa al 20 % de tiosulfato de sodio, hasta la decoloración de la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, y directamente se concentran a vacío. Se recolecta un residuo café, semi-aceitoso, semisólido. El procedimiento se repite cinco veces más de la misma manera, utilizando las mismas cantidades. Los productos de reacción crudos de los seis procedimientos se combinan. El lavado con acetato de etilo se efectúa sobre los seis productos de reacción crudos, que luego se filtran. El filtrado se evapora, después se recoge en metanol, se filtra, se enjuaga con metanol y después se seca a vacío permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 189°C (descomposición) . Espectro- de masa: 457 [M + 1] +.
EJEMPLO 6 : 7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
Etapa A: 3- (1, -Benzodioxin-2-il) -4- (lH-indol-3-il ) -1-metil-lH-pirrol-2, 5-diona 331.54 umol del compuesto de la Etapa A del Ejemplo 5 se disuelven en 9 mi de ácido fórmico. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera inerte y a temperatura ambiente durante 3 horas 30 minutos. El solvente se elimina bajo presión reducida; después el residuo se lava, se filtra, y se enjuaga con metanol, después se seca a vacío, permitiendo aislar el producto esperado . Punto de fusión: 219°C.
IR (KBr) : vc=0 = 1697 cm"1. Espectro de masa: 359.5 [M + 1]+.
Etapa B: 7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona En un reactor con irradiación se disuelven 418.5 umol del compuesto obtenido en la Etapa A anterior en 50 mi de tolueno, después se introducen en la mezcla de reacción 5.91 mmol de yodo bisubllmado. La irradiación se realiza a 500 W durante 1 hora 10 minutos. La mezcla de reacción entonces se diluye con acetato de etilo, después se lava con 80 mi de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 20 %, hasta la decoloración de la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, y se concentran directamente. El residuo sólido obtenido se lava primeramente- con éter dietilico, después se filtra. Posteriormente, se lava con acetato de etilo, después con tetrahidrofurano, y se filtra. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 6/4), permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: > 355°C. IR (KBr) : vc=0 = 1692, 1703 cm"1; vNH = 3343 cm"1. Espectro de masa: 357 [M + 1]+.
EJEMPLO 7 : 7- [2- (dimetilamino) etil] [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, -c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
238.5 umol del compuesto del Ejemplo 6 se disuelven en 4 mi de ?,?-dimetilendiamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas, después se enfria, y se concentra. El residuo obtenido se lava, se filtra y se enjuaga con metanol, antes de ser secado a vacío, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de- fusión: 298 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1703, 1753 cnf1; m = 3441 cnf1. Espectro de masa: 414 [M + 1]+.
EJEMPLO 8: 7 , 13-Dimetil [1, 4] benzodioxino [2 , 3-a]pirrolo [3,4-c] carbázol-6, 8 (7H, 13H) -diona
Etapa A: 3- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -l-metil-4- ( 1-metil-lH-indol-3-il) -lH-pirrol-2, 5-diona
69.76 umol del . compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 6, 111.62 pmol de hidróxido de sodio, 7.46 µp??? de cloruro de benciltrietilamonio y 418.58 mmol de yoduro de metilo, se disuelven en 0.5 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos, después el solvente se elimina a vacio.
La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 7/3 a acetato de etilo), permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 204 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1697 cnf1. Espectro de masa: 373 [M + 1]+.
Etapa B: 7 , 13-Dimetil [1, ]benzodioxino [2, 3-a] irrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior.
EJEMPLO 9: 13-Etil-7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, -c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
Etapa A: 3- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -4- (l-etil-lH-indol-3-il) -l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en le Etapa A del Ejemplo 8, a partir del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 6 y reemplazando el yoduro de metilo con yoduro de etilo.
Etapa Bj_ 13-Etil-7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol- 6,8 (7H, 13H) diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior»
EJEMPLO 10: Nafto[2',3' :5, 6] [1, ] dioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-5, 7 ( 6H, 16H) -diona
Etapa A: 3- ( lH-Indol-3-il ) -4-nafto [2, 3-b] [1, 4] dioxin-2-il-lH-pirrol-2, 5-diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir de los compuestos de las Preparaciones B y F. Punto de fusión: 261°C. IR (KBr) : vc=0 = 1759 cirf1; vNH = 3171, 3398 cirf1. Espectro de masa: 395 [M + 1]+.
Etapa B: Nafto[2*,3' :5,6] [1, 4] dioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-5, 7 ( 6H, 16H) -diona"
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
EJEMPLO 11: 10-Fluoro-7-metil [1, ] enzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación G. Punto de fusión: 229°C. IR (KBr) : vc=a = 1698 era"1; NH = 3380 errf1. Espectro de masa: 377 [M + 1]+.
Etapa B: 10-Fluoro-7-metil [lr 4] enzodioxino [2, 3-ajpirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8- (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior. Punto de fusión: > 355°C. IR (KBr) : vc=0 = 1699, 1753 errf1; vNH = 3339 cnf1. Espectro de masa: 375 [ + 1]+.
EJEMPLO 12: 7- [2- (dimetilamino) etil] -10-fluoro [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] irrólo [3, 4-c] carbazol-6,8 (7H,13H)-diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del Ejemplo 11 Punto de fusión: 337 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1701, 1755 cm-1; MH = 3447 cirf1. Espectro- de masa: 432 [M + 1] + .
EJEMPLO 13: ll-Fluoro-7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, -c] carbazol-6, 8 ( 7H, 13H) -diona
Etapa A: 3- ( 1 , 4-Benzodioxin-2-il ) -4- ( 6-fluoro-lH-indol-3-il ) -l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5, a partir del compuesto de la Preparación H. Punto de fusión: 214°C. IR (KBr) : vc=0 = 1693 cm"1; NH = 3322 cm-1. Espectro de masa: 377 [M + 1]+.
ETAPA ' B: 11-fluoro-7-Metil [lr ] enzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior. Punto de fusión: > 360°C. IR (KBr) : vc=0 = 1697, 1752 cnf1; vNH = 3349 cnf1. Espectro de masa: 375 [M + 1]+.
EJEMPLO 14: 7- [2- (dimetilamino) etil] -11-fluoro [1, 4]benzodioxino [ 2 , 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del Ejemplo 13. Punto de fusión: 301°C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1703, 1752 cnf1; NH -3439 cnf1. Espectro de masa: 432 [M + 1]+.
EJEMPLO 15: 10-Fluoro [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona Etapa A: 3- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -lH-pirrol-2, 5-diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación I . Punto de fusión: 241°C (descomposición) . IR (KBr) : vc=o = 1693 cnf1; ?½? = 3177, 3335 cnf1. Espectro de masa: 363 [M + 1]+.
Etapa B: 10-Fluoro [1, 4] enzodioxino [2, 3-a]pirroio [3,4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior. Punto de fusión: > 360°C. IR (KBr) : vc=0 = 1707 cnf1; ½ = 3258, 3379 crrf1. Espectro de masa: 361 [M + l]"1".
EJEMPLO 16: 11-Fluoro [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
Etapa A: 3- ( 1 , 4-Benzodioxin-2-il ) -4- ( 6-fluoro-lH-indol-3-il)-lH-pirrol-2, 5-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación J. Punto de fusión: 203°C. IR (KBr) : vc=0 = 1697, 1762 cm-1; VNH = 3179, 3344 cm-1. Espectro de masa: 363 [M + 1]+.
Etapa B: 11-Fluoro [1, ] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa ? anterior. Punto de fusión: > 360°C. IR (KBr) : vc=0 = 1710 cm-1; = 3190, 3455 cm-1. Espectro de masa: 361 [M + 1]+.
EJEMPLO 17: 10- (Benciloxi) -7-metil-6, 8-dioxo-7 ,8-dihidro [1 , 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [4- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -5- (benciloxi ) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación K. Punto de fusión: 93°C. IR (KBr) : vc==0 = 1703, 1706, 1737, 1741 cnf1. Espectro de masa: 565.5 [M + 1]+.
Etapa B: 10- (benciloxi) -7-metil-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-a]pirrólo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo
177.1 µp??? del compuesto obtenido en la Etapa A anterior, y 5.91 mmol de yodo bisublimado, se disuelven en 500 mi de tolueno, dentro de la celda de un aparato de irradiación. Después de 40 minutos de irradiación a 500 W, con agitación, la mezcla de reacción se enfria, después se diluye con acetato de etilo. El lavado con 80 mi de una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio se efectúa hasta la decoloración de la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, y directamente se concentran a vacío. El procedimiento se repite dos veces más de la misma manera, utilizando las mismas cantidades. Los productos de reacción crudos de los tres procedimientos se combinan y el sólido café obtenido se lava, se filtra y se enjuaga con metanol, antes de ser secado a vacio, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 302°C (descomposición) . IR ( Br) : vc=0 = 1705, 1731, 1760 cm_1. Espectro de masa: 463 [M-Boc + 1]+.
EJEMPLO 18 : 10-Hidroxi-7-metil [1, 4]benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
- 44.4 µ???? del compuesto del Ejemplo 17 se disuelven bajo una atmósfera inerte, en 3.5 mi de diclorometano anhidro. Una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (89 umol) se agrega gota a gota y con agitación vigorosa a la solución, que se ha enfriado a 0°C. 'La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos y después por 1 hora 15 minutos mientras se dejaba regresar a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con agua destilada, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se evaporan hasta sequedad. El residuo obtenido se lava, se filtra, y se enjuaga con metanol, después se seca a vacio, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: > 350°C. IR (KBr) : vc=0 = 1691, 1749 crrf1; V0H;NH = 3345 cnf1.
Espectro de masa: 373 [M + 1] .
EJEMPLO 19^ 10-(Benciloxi)-7-[2- (dimetilamino) etil] [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, a partir del compuesto del Ejemplo 17. Punto de- fusión: 254°C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1701, 1751 crn-1; NH = 3433 cm"1. Espectro de masa: 520.5 [M + 1]+.
EJEMPLO 20: 7- [2- (di etilamino) etil] -10-hidroxí [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, -c] carbazol-6, 8 (7H,13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 19. Punto de fusión: > 360CC. IR (KBr) : vc=0 = 1697 cm"1; VOH,NH = 3447 cm"1 Espectro de masa: 430 [M + 1]+.
EJEMPLO 21: 11- (benciloxl) -7-metil-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- [4- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -6- (benciloxi) IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación L . Punto de fusión: 88°C. IR (KBr) : vc=0 = 1703, 1737 crrf1. Espectro de masa: 565 [M + 1]+.
Etapa 11- (Benciloxi) -7-metil-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1 , 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-13 { 6H) -carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 17 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior. Punto de fusión: 204°C. IR (KBr) : vc=0 = 1703, 1747 cirf1. Espectro de masa: 463 [M-Boc + 1]+.
EJEMPLO 22: ll-Hidroxi-7-metil [1, 4 ] benzodioxino [2 , 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 21. Punto de fusión: 360°C. IR (KBr) : vc=o = 1684, 1696, 1737 crrf1; VOH,NH = 3317, 3442 cnf1. Espectro de masa: 373 [M + 1]+
EJEMPLO 23: 11- (Benciloxi ) -7- [2- (dimetilamino ) etil] [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 a partir del compuesto del Ejemplo 21. Punto de fusión: 262 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1701, 1750- cm"1; V0H(NH = 3432 cm-1. Espectro de masa: 520.5 [M + 1]+.
EJEMPLO 24: 7- [2- (dimetilamino) etil] -11-hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7H, 13H)-diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 23. Punto de fusión: > 360°C. IR (KBr) : vc=0 = 1686 cm-1; VOH,NH = 3405 crtf1. Espectro de masa: 430 [M + 1]+.
EJEMPLO 25: 10- (Benciloxi) -6, 8-dioxo-7 , 8-dihidro [1, 4}benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo
Etapa Ai_ 3- [4- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -1- (ter-butoxicarbonil ) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -5-(benciloxi) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación M. Punto de fusión: 76°C. IR (KBr) : vc=0 = 1741, 1763, 1797 cm"1. Espectro de masa: 551.5 [M-Boc + 1]+.
Etapa Bj_ 10- (BenciloxiO-6, 8-dioxo-7 , 8-di idro [1, 4] benzodioxino [2, 3~a] irrólo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior. Punto de fusión: > 304°C. IR (KBr) : vc=0 = 1719, 1731 cirf1; NH = 3198 crrf1. Espectro de masa: 549.5 [M + 1]+.
EJEMPLO 26: 10-Hidroxi [1,4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8 (7Hr 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto del E emplo 25. Punto de fusión: > 360°C. IR (KBr) : vc=0 = 1712, 1750 cm_1; ?½?,?? = 3061, 3218, 3442 cnf1. Espectro de masa: 359 [M + 1]+.
EJEMPLO 27: 11- (benciloxi ) -6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-13 (6H) -carboxilato de ter-butilo
Etapa Aj_ 3- [4- (1, 4-Benzodioxin-2-il) -1- (ter-butoxicarbonil) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -6-(benciloxi) -lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en le Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación N. Punto de fusión: 81°C. IR (KBr) : vc=o = 1716, 1739, 1762 cm"1. Espectro de masa: 551.5 [M-Boc + 1]+.
Etapa Bj_ 11- (Benciloxi) -6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, ]benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior. Punto de fusión: 199°C. IR (KBr) : vc=0 = 1731, 1761 cm"1, vNH = 3384 cm"1. Espectro de masa: 549.5 [M + 1]+.
EJEMPLO 28: 11-Hidroxi [1, 4] benzodioxino [2 , 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8- (7H, 13H) -diona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto del Ejemplo 27. Punto de fusión: > 340°C.
IR (KBr) : vc=0 = 1711, 1745 cnf1; VOH,NH = 3054, 3197, 3427 citf1. Espectro de masa: 359 [M + 1]+.
EJEMPLO 29: 16-Metil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidronafto [2 ' , 3 * : 5, 6] [1 , 4] dioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-16 (5H) -carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3- ( l-Metil-4-nafto [2, 3-b] [1, 4] dioxin-2-il-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ) IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación B. Punto de fusión: 158°C. IR (KBr) : vc=0 = 1702, 1736 cm-1. Espectro de masa: 409 [M-Boc + 1]+.
ETAPA B_ 6-Metil-5,7-dioxo-6,7-dihidronafto[2',3' :5, 6] [1 , 4] dioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-16 ( 5H) -carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la Etapa A anterior.
EJEMPLO 30 : 8- ( enciloxi ) -4- (2- idroxifenoxi) -1 , 3-dio>:o-2, 3-dihidropirrolo [3, 4~c] carbazol-6 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene en el curso de la purificación del compuesto de la Etapa B del Ejemplo 27. Punto de fusión: 198°C. IR (KBr) : vc=0 =1725, 1757 crrf1; VOH,NH = 3277 crrf1. Espectro de masa: 551.5 [M + 1]+.
EJEMPLO 31 : 9- (Benciloxi ) -4- (2-hidroxifenoxi) -2-metil-l, 3-dioxo-2, 3-dihidropirrolo [3, 4-c] carbazol-6 (1H) -carboxilato de ter-butilo
En un aparato de irradiación, 177.1 µp??? del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 17 se disuelven en 500 mi de tolueno y después se introducen en la mezcla de reacción 5.91 mmol de yodo bisublimado. La irradiación se realiza a 500 W durante 40 minutos. La mezcla de reacción entonces se diluye con acetato de etilo, después se lava con 80 mi de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 20 %, hasta la decoloración de la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, después las fases orgánicas se combinan, y directamente se concentran hasta sequedad a vacío. El procedimiento se realiza tres veces más de la misma manera, utilizando las mismas cantidades. Los productos de reacción crudos de los cuatro procedimientos se combinan. El residuo obtenido se lava, se filtra y se enjuaga con metanol y después se evapora. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 4/6), permite aislar el producto esperado. Punto de fusión: 170°C. IR (KBr) ; vc=0 = 1700, 1727, 1759 cm1; 0H = 3425 crrf1. Espectro de masa: 565.0 [M + l]4.
• EJEMPLO 32: 9~hidroxi-4- ( 2-hidroxifenoxi) -2-metilpirrolo {3, -c] carbazol-1, 3 (2H, 6H) -diona
' El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 31. Punto de fusión: 277°C (descomposición). IR (KBr) : vc=0 = 1698, 1757 cm1; V0H(NH = 3366 cm1 Espectro de masa: 375 [M + 1J+. EJEMPLO 33 : 4- (2-Hidroxifenoxi) -2-metil-l, 3-dioxo-2, 3- dihidropirrolo [3, 4-c] carbazol-6 (1H) -carboxilato de ter- butilo A una solución de.740.2 pmol del compuesto de la Preparación A en 12.5 mi de 1,4-dioxano, se agregan 616.9 pmol del compuesto de la Preparación E, 61.7 pmol de yoduro de cobre y 61.7 pmol de tetrakis (trifenilfosfina) paladio. La mezcla de reacción se calienta a 100°C, bajo una atmósfera inerte, durante 21 horas. La solución se filtra en seguida con el fin de eliminar los residuos de paladio, y el filtrado se evapora hasta sequedad. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 7/3), permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 182 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1697, 1730, 1757 cnf1; v0H = 3432 crrf1. Espectro de masa: 459 [M + 1]+.
EJEMPLO 34: 4- (2-metoxifenoxi ) -2-metil-l, 3-dioxo-2 , 3-dihidropirrolo [3, 4-c] carbazol-6 (1H) -carboxilato de ter-butilo
A una solución de 152.68 pmol del compuesto del
Ejemplo 33 en 5 mi de acetona, se agregan 458.05 pmol de carbonato de potasio anhidro, y 763.41 pmol de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita durante 2 horas 25 minutos. En seguida el solvente se elimina a vacío, y el residuo recolectado se lava, se filtra, y se enjuaga con metanol, antes de ser secado a vacío, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: > 333°C. IR (KBr) : vc=o = 1705, 1724 cm1. Espectro de masa: 473.5 [M + 1]+.
EJEMPLO 35: 4- (2-Metoxifenoxi ) -2-metilpirrolo [3,4-c] carbazol-1, 3 (2H, 6H) -diona
- 84.6 pmol del compuesto del Ejemplo 34 se disuelven en 2 mi de ácido trifluoroacético, después La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El ácido se elimina a vacío, después el residuo se lava, se filtra y se enjuaga con metanol, antes de ser secado' a vacio, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 228°C. IR (KBr) : vc=0 = 1698, 1753 cm-1; vNH = 3341, 3643 cm"1. Espectro de masa: 373 [M + 1]+.
EJEMPLO 36: 4- (2-Hidroxifenoxi) -2-metilpirrolo [3, 4-c] carbazol-1, 3 (2H, 6H) -diona
261.7 µp??? del compuesto del Ejemplo 33 se disuelven en 7 mi de ácido fórmico, después La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas.
El ácido se elimina a vacío,, después el residuo se lava, se filtra y se enjuaga con metanol, antes de ser secado a vacío, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 258°C. IR (KBr) : vc=0 = 1695, 1757 cm1; VOH,NH = 3243, 3525 cm1. Espectro de masa: 359 [M + 1]+.
EJEMPLO 37: 2-Metil-l, 3-dioxo-4- (2-{ [ (trifluorometil ) -sulfonil] oxi }fenoxi) -2, 3-dihidropirrolo [3, 4-c] carbazol-6 (1H) -carboxilato de ter-butilo
124.3 µ???? del compuesto del Ejemplo 33 se disuelven, bajo una atmósfera anhidra, en 1 mi de diclorometano anhidro. La temperatura de la solución se baja a 0°C y después 161.5 µ???? de tfietilamina, y 161.5 umol de anhídrido tríflico, se agregan sucesivamente gota a gota a la mezcla de reacción, que se agita durante 1 hora 20 minutos de 0°C a temperatura ambiente. Después .de hidrólisis con agua, destilada, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, después la fase acuosa se extrae tres veces con el mismo solvente. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 7/3), permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 182°C. IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1737, 1766 cm1. Espectro de masa: 591 [M + 1]+.
EJEMPLO 38: Trifluoro-metansulfonato de 2- [ ( 2-Metil-l, 3-dioxo-1, 2 r 3, 6-tetrahidropirrolo [3, 4-c] carbazol-4-il) oxi] fenilo
Bajo una atmósfera inerte, 67.7 µp??? del compuesto del Ejemplo 37 se disuelven en 1 mi de dimetilformamida destilada en presencia de 6.8 µp??? de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio, 203.1 µp??? de cloruro de litio anhidro, y de 81.2 µp??? de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . Después de agitación por 4 horas "20 minutos a 140°C, la mezcla de reacción se enfria, y después la dimetilformamida se elimina. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 6/4), permite aislar el producto esperado. Punto de fusión: 214°C. IR (KBr) : vc=0 = 1700-1708, 1757 cm1; ME = 3430 cm1. Espectro de masa: 491 [M + 1]+.
EJEMPLO 39: 8- (Benciloxi ) -4- ( 2-hidroxifenoxi ) -2-metil-l, 3-dioxo-2, 3-dihidropirrolo [3, 4-c] carbazol-ß (1H) -carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene en el curso de la purificación del compuesto de la Etapa B del Ejemplo 21. Punto de fusión; 191°C. IR (KBr) : vc=0 = 1701, 1734 cm1; v0H = 3425 cm1. Espectro de masa: 565 [M + 1]+.
EJEMPLO 40: 8- (Benciloxi) -2-metil-l, 3-dioxo-4- (2- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi}fenoxi) -2, 3-dihidropirrolo [3, -c] carbazol-6 (1H) -carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 37 a partir del compuesto del Ejemplo 39. Punto de fusión: 186°C. IR (KBr) : vc=0 = 1703, 1714, 1724 cm-1. Espectro de masa: 697 [M + 1]+.
EJEMPLO 41 : 8-Hidroxi-4- (2-hidroxifenoxi) -2-metilpirrolo [3, 4-c] carbazol-1, 3 (2H, 6H) -diona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 39. Punto de fusión: 200°C. IR (KBr) : vc=0 = 1691 cm"1; VOH,NH = 3399 cm-1. Espectro de masa: 375 [M + 1]+.
EJEMPLO 42: 12- (Benzhidriloxi) -7-metil-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4]benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 7- (Benzhidriloxi ) -3- [4- (1, -benzodioxin-2-il) -1-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 5 a partir del compuesto de la Preparación O. Punto de fusión: 138 °C (descomposición) . IR (KBr) : vc=0 = 1707, 1753 cm"1. Espectro de masa: 641.5 [M + 1]+.
Etapa B: 12- (Benzhidriloxi) -7-metil-6, 8-dioxo-7, 8-dihidro [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] irrólo [3f 4-c] carbazol-13 ( 6H) -carboxilato de ter-butilo El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 17 a partir del compuesto de la Etapa A anterior.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 43: Actividad in vitro
«v* Leucemia murina L1210
La leucemia murina L1210 se utilizó in vitro. Las células se cultivaron en medio de cultivo completo RPMI 1640 que contenia suero fetal de ternera al 10%, 2 mM de glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 ug/ml de estreptomicina y HepeslO mM, pH = 7.4. Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos citotóxicos durante 4 periodos dobles, ó 48 horas. El número de células viables se cuantifica en seguida por un ensayo colorimétrico, el Ensayo de Microcultivo en Tetrazolio (J. Carmichael et ai., Cáncer Res.; 47, 939-942 (1987)). Los resultados se expresan como el IC50, la concentración de agente citotóxico que inhibe las células tratadas en 50%. Todos los compuestos de la invención muestran buena citotoxicidad con respecto a esta linea celular. A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20 tiene un IC50 de 0.074 µ? con respecto a L1210.
Líneas celulares humanas
Los compuestos de la invención también se probaron sobre lineas celulares humanas, provenientes de tumores sólidos, de acuerdo con el mismo protocolo de prueba como el descrito para la leucemia murina L1210 pero con periodos de incubación de 4 días en vez de 2 días. A manera de ilustración, el compuesto del Ejemplo 20 tiene un ICso de 190 nM con respecto a carcinoma de próstata DU145, y del orden de 10 a 200 nM con respecto a líneas humanas provenientes de carcinoma de pulmón de células no pequeñas A549, de carcinoma de colon HT-29 y de carcinoma epidermoide KB-3-1.
EJEMPLO 44 : Acción sobre el ciclo celular
Células L1210' se incubaron por 21 horas a 37 °C en presencia de diversas concentraciones de compuestos de prueba. Las células se fijaron por etanol al 70% (v/v) , se lavaron dos veces en PBS y se incubaron por 30 minutos a 20°C en PBS que contenía 100 g/ml de ARNasa y 50 g/ml de yoduro de propidio. Los resultados se expresan en términos del porcentaje de células acumuladas en la fase G2+M después de 21 horas, en comparación con el control (control: 20%) . Los compuestos de la invención son de especial interés a una concentración menor de 2.5 µ? provocando la acumulación de al menos 70% de células en la fase G2+M después de 21 horas.
EJEMPLO 45: Actividad in vivo
Actividad antitumoral sobre leucemia P 388 Se adquirió la linea P388 (leucemia murina) del Instituto de Cáncer Nacional (Frederick, EUA) . Las células tumorales (106 células) se inocularon en el dia 0 en la cavidad peritoneal de ratones hembras B6D2F1 (Iffa Credo, Francia) . Se utilizaron seis ratones que pesaban de 18 a 20 g por grupo de prueba. Los productos se administraron por la ruta intraperitoneal en el dia 1. La actividad antitumoral se expresa como T/C % :
Tiempo de supervivencia medio de los animales tratados T/C % (ratón) = X 100 Tiempo de supervivencia medio de los animales control
Los resultados obtenidos muestran excelente actividad in vivo en el modelo de leucemia P 388, con un T/C de 210% para una dosis de 50 mg/kg, junto con baja toxicidad de los compuestos, indicando un índice terapéutico excelente.
EJEMPLO 46: Composición farmacéutica: solución inyectable
Compuesto del Ejemplo 20 10 mg
Agua destilada para preparaciones inyectables ....25 mi
Claims (19)
- REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula en donde: • A, junto con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo de la fórmula (a) o (b) : en donde: Wlf junto con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo, ¾ Z representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y halógeno, y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada), ariloxi, y aril- (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la .porción alcoxi es lineal o ramificada) y NR5R6, en donde R5 y R6#- que son idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a. 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) o un grupo -C(0)-0R'5/- en donde R'5 representa un grupo seleccionado de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) , • Y representa un grupo seleccionado de un átomo de oxigeno y un grupo metileno, • R2 representa un átomo de hidrógeno, y en ese caso: R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) y S02CF3, · - o R2 y R3 forman un enlace, • Ra representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ' ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada) o una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre -OR"5, y NR,f5R"6, en donde R"5 y R"6 son como se definen para R5 y ,R6 definidos anteriormente, · ?? y Z2 cada uno representa un átomo de hidrógeno o, 0 ?? y Z2 forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un grupo fenilo, con la condición de que, cuando Z representa un átomo de hidrógeno, Ri es diferente de un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sus sares de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en donde "arilo", representa un grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado.
- 2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IA) : en donde Ri, R4, Wi, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 3. Compuestos de la fórmula (1) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IB) : en donde Ri, R, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) , sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 4. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizados porque representan los compuestos de la fórmula (IC) : en donde Ri, R4, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 5. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan los compuestos de la fórmula (ID) : en donde ¾, R3, R4, Wi, Z, i y Z2 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 6. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 5, caracterizados porque representan los compuestos de la fórmula (IE) : en donde ¾, R3, R4, Z, Zx y Z2 son como se definen para la fórmula (I) , sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 7. Compuestos de la fórmula (I), según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 5, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IF) : en d la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 8. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 5, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IG): en donde Ri, ¾, Wi, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisomeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 9. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 8, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IH) : en donde ¾, R4, Z, ?a y Z2 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 10. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 8, caracterizados porque representan los compuestos de .la fórmula (IJ) : en donde Ri, ¾, Z, Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisomeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 11. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque Z representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 12. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque A, junto con los átomos de carbono a- los cuales está unido, representan un grupo de la fórmula: sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 13. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones l a 12, caracterizados porque R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiló de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 14. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque ¾. representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 15. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque i y 2 representan átomos de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 16. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que son: • 7-metil [1, 4]benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3,4-c] carbazol-6, 8-diona, ·' 10-fluoro-7-metil [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-ß, 8-diona, • 11-fluoro-7-metil [1, 4]benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3 , 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetila ino) etil] -10-fluoro [1, 4] enzodioxino [2, 3-A] pirrólo [3, 4-C] carbazol-6, 8-diona, • 10-hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • ll-hidroxi [1, 4]benzodioxino [2, 3-a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-6, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] [1, 4] benzodioxino [2, 3- a]pirrolo [3, 4-c] carbazol-ß, 8-diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] -10- hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] irrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8- diona, • 7- [2- (dimetilamino) etil] -11- hidroxi [1, 4] benzodioxino [2, 3-a] pirrólo [3, 4-c] carbazol-6, 8- diona, • 7- [2- (dimetilamino) til] [1 4] benzodioxino [2, 3- e]pirido- [2 ' , 3' : 5, 6] [1, 4] oxazino [3, 2-g] isoindol-6, 8-diona sus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxido, y sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 17. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto inicial un compuesto de la fórmula (II) : en donde Zi y Z2 son como se definen para la fórmula (I) , el compuesto de la fórmula .(II) se hace reaccionar con N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo para producir el compuesto de la fórmula (III) : en donde Zi y Z2 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con de yoduro de sodio para producir el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Zi y Z2 s nte, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con n-butil-litio y después con cloruro de trimetil-estaño para producir el compuesto de la fórmula (V) : en donde i y Z2 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (V) : • se trata, . en presencia tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , con un compuesto de fórmula (VI) : en donde PG representa un grupo protector de amina bien conocido- en síntesis orgánica y Wi y Z son como se definen para la fórmula (I) para producir el compuesto de la fórmula (VII): en donde PG, Z, Zlr Z2 y Wi son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VII) se trata con un compuesto de la fórmula (VIII) : (vm) en donde Rla, representa un. átomo de hidrógeno o un grupo metilo, para producir el compuesto de la fórmula (IX) : en donde PG Ría, Z, Zlr z2 y Wi son como se definen anteriormente , el compuesto de la fórmula (IX) se trata con N- bromosuccinimida y peróxido de benzoilo, para producir el compuesto de la fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I): en donde Ps, Ria, Z, Zlf . Z2 y Wx son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/a) se trata opcionalmente con un compuesto de la fórmula (X) : ib— ¾ (X) , en donde Rjb, tiene la misma definición que R en la fórmula (I) pero es diferente de un átomo de hidrógeno o de un grupo metilo, para producir el compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde RIb/ Z, Zlr Z2 y Wa son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórnmlas (I/a) y (I/b) constituyen los compuestos de la fórmula (I/c): en donde R'4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo PG y Ra, 71, Zi, Z2 y W son como se definen anteriormente, o se trata en presencia de cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio ( II ) , con un compuesto de la fórmula (XI) : en donde Boc representa un grupo ter-butiloxicarbonilo y ¾a/ ¾ y Z son como se definen anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (XII) i en donde Boc, ¾3, Z, Zír Z2 y Wa son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XII) : ? ' se irradia con una lámpara UV, en presencia de yodo, en un solvente apolar y aprótico, para producir los compuestos de las fórmulas (I/d) y (I/e) , casos particulares de los compuestos de la fórmula (I)i en donde Boc, Ria, Z, Zi, Z2 y Wi son como se definen anteriormen e, los compuesto de la fórmula (I/d) i opcionalmente se someten a desprotección del grupo funcional amina de acuerdo a métodos convencionales de la síntesis orgánica para producir el compuesto de la fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ria, Z, Zlf Z2 y Wx son como se definen anteriormente, ~v* o se somete opcionalmente a la acción de un compuesto de la fórmula (XIII): R3a-^ (XIII), en donde R3a, tiene la misma definición que R3 en la fórmula (I) pero es diferente de un átomo de hidrógeno y G es como se define anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula (I/g) , un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I) : en donde Boc, Ria, Rsa, Z, Za, Z2 y Wi son como se definen anteriormente,-los compuestos de las fórmulas (I/d) , (I/e) y (I/g) constituyen el compuesto de la fórmula (I/h) : en donde Boc, Ria, R3, Z, Zi, Z2 y WL son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula .(I/h) opcionalmente se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a), para producir el compuesto de la fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de la fórmula en donde Rib, R3, Z, Zlr Z2 y Wi son como se definen anteriormente, ? o se somete a la acción de ácido clorhídrico para producir el compuesto de la fórmula (XIV) : en donde Ria, Z, Zír Z2. y x son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XIV) se somete a la acción de un compuesto de la fórmula (XV) : R4a—5 (XV) , en donde G representa un grupo saliente y R4a tiene la misma definición que R4 en la fórmula (I) pero es diferente de un átomo de hidrógeno, para producir el compuesto de la fórmula (XVI) : en donde Ria, 4a^ Z, Zi, Z2 y Wi son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XVI) se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (XII) para producir los compuestos de las fórmulas (I/j) y (I/k) casos particulares de los compuestos de la fórmula (I): en donde Ria, P-ia, Z, Zlf Z2 y Wi son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/k) opcionalmente se somete a la acción de un compuesto de la fórmula (XIII)' como se define anteriormente para producir el compuesto de la fórmula (1/1) : en donde Ria, R3ar 4a, Z, Zi, Z2 y Wx son como se definen anteriormente , los compuestos, de las fórmulas (I/j), (I/k) y (1/1) constituyen los compuestos de la fórmula (I/m) : en donde Ria, R3, '4ar 2, ??, Z2 y Wi son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/m) opcionalmente se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/ ) para producir el compuesto de la fórmula (I/n): en donde Rib, R3, R. a, Z, Zlr Z2 y x son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/e), (I/h) y (I/i), (I/m) y (I/n) constituyen los compuestos de la fórmula (I/o) : en donde ¾, R3, R , Z, iA Z2 y ¾ son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/o) constituyen la totalidad de los compuestas, de la fórmula (I), que se purifican, donde sea necesario, de acuerdo a técnicas convencionales de purificación, que se pueden separar, si se desea, en sus diferentes isómeros, de acuerdo a una técnica de separación convencional, y que se convierten, si se desea, en sus N-óxidos y, donde sea apropiado, en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable .
- 18. Composiciones, farmacéuticas que contienen como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables .
- 19. Composiciones farmacéuticas según reivindicación 18, para utilizarse como medicamentos tratamiento de cánceres.
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