KR100695600B1

KR100695600B1 - 치환된 [1,4]벤조디옥시노[2,3-ｅ]이소인돌 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물

Info

Publication number: KR100695600B1
Application number: KR1020057006695A
Authority: KR
Inventors: 제라르 꾸데르; 나딸리 아예르브; 프랑크 레삐프레; 실뱅 루띠에르; 다니엘-앙리 꺄이나르; 삐에르 레나르; 존 히끄망; 알랭 삐에르; 슈떼판 레옹스
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-10-17
Publication date: 2007-03-14
Also published as: ES2276160T3; EP1587810A1; US7202255B2; SI1587810T1; DK1587810T3; NZ539195A; ATE344800T1; FR2845997A1; KR20050056251A; JP2006507280A; MA27340A1; WO2004037831A1; NO20052330L; GEP20074102B; CA2502488A1; DE60309605T2; CY1105972T1; CN100412076C; EA008498B1; US20060040930A1

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 명세서에 기술된 바와 같고,

Y는 산소 원자 또는 메틸렌 기로부터 선택된 기이며,

R₂는 수소 원자이고 이 경우에 R₃는 수소 원자, C₁-C₆ 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, 선형 또는 분지형 C₁-C₆아릴알킬기 또는 SO₂CF₃로부터 선택된 기이거나 R₂ 및 R₃는 결합을 형성하고,

R₁은 수소 원자, C₁-C₆ 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 아릴알킬기 또는 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬렌 사슬로부터 선택된 기이며,

Z₁ 및 Z₂는 각각 수소 원자이거나 이들과 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 기를 형성한다.

본 발명은 약제 제조에 유용하다.

Description

치환된 [1,4]벤조디옥시노[2,3-Ｅ]이소인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NOVEL SUBSTITUTED [1,4]BENZODIOXINO[2,3-E]ISOINDOLE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}

본 발명은 신규한 치환된 [1,4]벤조디옥시노[2,3-e]이소인돌 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 용도는 이들의 항종양 활성 때문에 유망하다.

특허 출원 WO 00/18407은 난청 및 평형 감각 손실의 예방 및 치료를 위한 피롤로카르바졸 화합물을 기술하고 있다. 특허 출원 US 5 705 511 및 WO 96/11933은 인돌 잔기 및 시클로펜텐 잔기에서 헤테로 원자-함유 또는 비함유의 방향족 또는 비방향족 시클릭계에 융합되어 있는 시클로펜타[g]피롤로[3,4-e]인돌 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 암 세포 치료에 특히 유용한 약리학적 활성을 가진다. 특허 출원 WO 01/85686은 암 치료용 피롤로카르바졸-아릴 화합물을 기술하고 있다. 특허 출원 EP 0 841 337은 치환된 7,12-디옥소-벤조[a]안트라센 화합물을 청구하고 이들의 항암 특성을 기술하고 있다.

본 발명의 화합물은 이들의 구조 및 항종양제로서의 용도에 있어서 신규하다.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체이성질체, N-산화물, 및 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

ㆍA는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 (a) 또는 (b)의 기를 나타내고:

상기 식에서,

☆ W₁은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고,

Z는 수소 및 할로겐 원자, 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 니트로, 시아노, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬(여기서 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이다), 아릴옥시 및 아릴(C₁-C₆)알콕시(여기서 알콕시 잔기는 선형 또는 분지형이다) 기, 및 NR₅R₆(여기서, R₅ 및 R₆은 동일하거나 상이하며, 각각은 서로 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기로부터 선택된 기이다) 기로부터 선택된 기이며,

☆ R₄는 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬(여기서, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이다) 기 또는 -C(O)-OR'₅ 기[여기서, R'₅는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬(여기서 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이다)이다]로부터 선택된 기이고,

ㆍY는 산소 원자 및 메틸렌 기로부터 선택된 기이며,

ㆍR₂는 수소 원자이고, 이 경우에 R₃는 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 아릴, 아릴-(C₁-C₆)알킬(여기서 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이다) 기 및 SO₂CF₃ 기로부터 선택된 기이거나,

ㆍR₂ 및 R₃는 결합을 형성하고,

ㆍR₁은 수소 원자, 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-(C₁-C₆)알킬(여기서 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이다), 또는 -OR''₅ 및 -NR''₅R''₆(여기서, R''₅ 및 R''₆은 상기 R₅ 및 R₆에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬렌 사슬로부터 선택된 기이고,

ㆍZ₁ 및 Z₂는 각각 수소 원자이거나, Z₁ 및 Z₂는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성하며, 다만 Z가 수소 원자인 경우에 R₁은 수소 원자가 아니며,

상기 "아릴"은 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 또는 인다닐 기를 의미하고, 이들 기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)트리할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시, 및 하나 또는 둘의 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.

약제학적 허용 산에는 제한 없이 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄-설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.

약제학적 허용 염기에는 제한 없이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등이 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IA)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

상기 식에서 R₁, R₄, W₁, Z, Z₁, 및 Z₂는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.

두번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IB)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

상기 식에서 R₁, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.

세번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IC)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

네번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(ID)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

상기 식에서 R₁, R₃, R₄, W₁, Z, Z₁, 및 Z₂는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.

다섯번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IE)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

상기 식에서 R₁, R₃, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.

여섯번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IF)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

일곱번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IG)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

여덟번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IH)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

아홉번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 화학식(IJ)에 해당하는 화학식(I)의 화합물이다:

주목되는 일 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 Z기는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시 기이다.

유리하게는, 기 A는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 바람직하게는 하기 식의 기를 나타낸다:

특히 유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R₃은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이다.

특히 유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 R₁기는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬 기, 또는 -NR₅R₆(여기서 R₅ 및 R₆은 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같다) 기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬렌 사슬이다.

주목되는 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 Z₁ 및 Z₂는 수소 원자이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:

7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

10-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

11-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]-카르바졸-6,8-디온,

10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

11-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2[(디메틸아미노)에틸]-10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]-카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-e]피리도[2',3':5,6,][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-6,8-디온.

상기 바람직한 화합물의 에난티오머, 부분입체이성질체, N-산화물, 및 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가염이 본 발명의 전체를 형성한다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이 화학식(II)의 화합물을 벤조일 페록사이드의 존재 하에 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 수득하며,

화학식(III)의 화합물을 요오드화 나트륨과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,

화학식(IV)의 화합물을 n-부틸리튬과 반응시키고 그 후에 트리메틸틴 클로라이드와 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하며,

화학식(V)의 화합물을,

● 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 화학식(VI)의 화합물로 처리하여 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여 화학식(IX)의 화합물을 수득하며, 화학식(IX)의 화합물을 N-브로모숙신이미드 및 벤조일 페록사이드로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/a)의 화합물을 화학식(X)의 화합물로 선택적으로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고 화학식 (I/a) 및 (I/b)의 화합물은 화학식(I/c)의 화합물을 구성하거나,

● 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 화학식(XI)의 화합물로 처리하여 화학식(XII)의 화합물을 수득하고,

화학식(XII)의 화합물을,

◆ 비극성 및 비양자성 용매 중에서 요오드의 존재하에 UV 램프로 조사시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식 (I/d) 및 (I/e)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/d)의 화합물을 선택적으로 통상적인 유기 합성 방법에 따라 아민 작용기를 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하거나, 선택적으로 화학식(XIII)의 화합물과 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/g)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (I/d), (I/e) 및 (I/g)의 화합물은 화학식(I/h)의 화합물을 구성하며, 화학식(I/h)의 화합물을 화학식(I/a)의 화합물과 동일한 반응 조건을 거치게 하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/i)의 화합물을 수득하거나,

◆ 염산과 작용시켜 화학식(XIV)의 화합물을 수득하고, 화학식(XIV)의 화합물을 화학식(XV)의 화합물과 작용시켜 화학식(XVI)의 화합물을 수득하며, 화학식(XVI)의 화합물을 화학식(XII)의 화합물과 동일한 반응 조건을 거치게 하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식 (I/j) 및 (I/k)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/k)의 화합물을 선택적으로 상기 정의된 화학식(XIII)의 화합물과 작용시켜 화학식(I/l)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (I/j), (I/k) 및 (I/l)의 화합물은 화학식(I/m)의 화합물을 구성하고, 화학식(I/m)의 화합물을 화학식(I/h)의 화합물과 동일한 반응 조건을 거치게 하여 화학식(I/n)의 화합물을 수득하고,

화학식 (I/e), (I/h), 및 (I/i), (I/m) 및 (I/n)의 화합물은 화학식(I/o)의 화합물을 구성하며,

화학식 (I/a) 내지 (I/o)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고, 필요한 경우, 이들을 통상적인 정제 방법에 따라 정제하고, 요망되는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 여러 이성질체로 분리할 수 있으며, 요망되는 경우, 이들의 N-산화물로 전환시키고, 적절한 경우, 이들의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다:

상기 식에서,

Z, Z₁, Z₂, W₁, R₁, R₃ 및 R₄는 화학식(I)에서 상기 정의된 바와 같고,

P_G는 유기합성분야에 공지된 아민 보호기이며,

R_1a는 수소 원자 또는 메틸기이고,

R_1b는 화학식(I)에서의 R₁에 대해 상기 정의된 바와 같으나, 수소 원자 또는 메틸기는 아니며,

R'₄는 수소 원자 또는 P_G기이고,

Boc는 3차-부톡시카르보닐기이며,

G는 이탈기이고,

R_3a는 화학식(I)에서의 R₃에 대해 상기 정의된 바와 같으나, 수소 원자가 아니며,

R_4a는 화학식(I)에서의 R₄에 대해 상기 정의된 바와 같으나, 수소 원자는 아니다.

화학식(VI)의 화합물은 유리하게는 화학식(A)의 화합물로부터 출발하여, 이 화학식(A)의 화합물의 아민 작용기를 당업자에게 공지된 보호기 P_G에 의해 보호시켜 화학식(B)의 화합물을 수득하고, 화학식(B)의 화합물을 리튬 디이소프로필아민에 이어 디페닐 클로로포스페이트 순으로 처리하여 화학식(VI)의 화합물을 수득함에 의해 얻어질 수 있다:

상기 식에서,

Z 및 W₁은 상기 정의된 바와 같고,

P_G는 3차-부톡시카르보닐 또는 페녹시카르보닐기이다.

화학식(XI)의 화합물은 유리하게는 화학식(C)의 화합물로부터 출발하여, 이 화학식(C)의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 화학식(D)의 화합물로 처리하여 화학식(E)의 화합물을 수득하고, 화학식(E)의 화합물을 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 디-3차-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 화학식(XI)의 화합물을 수득함에 의해 얻어질 수 있다:

상기 식에서,

R_1a, W₁, 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 (II), (VIII), (X), (XIV), (XVI), (A), (C), 및 (D)의 화합물은 구입가능한 화합물이거나 당업자가 용이하게 접근가능한 통상적인 유기합성방법에 따라 수득된 것이다.

화학식(I)의 화합물은 가치있는 약리 특성을 가진다. 이들 화합물은 백혈병 세포주 뿐만 아니라 고형-종양 세포주와 관련하여 시험관내에서 우수한 세포독성을 보이고; 이들은 세포 주기에 영향을 미치며 체내 특히 백혈병 모델에서 활성을 가진다. 이러한 특성은 이들 화합물이 치료적으로 항종양제로서 사용될 수 있도록 한다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 종류 중에는 제한없이 샘암종 및 암종, 육종, 신경교종, 및 백혈병이 언급될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물, 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 이의 N-산화물, 또는 이의 약제학적 허용 염기 또는 산 부가염을 단독으로, 또는 하나 이상의 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 조성물 중에는, 경구, 비경구, 비내, 직장내, 설하(perlingual), 안내(ocular) 또는 호흡기를 통한 투여에 적합한 것들이 보다 바람직하게 언급될 수 있고, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 사셰, 파케(paquet), 젤라틴 캡슐, 글로세트, 로젠즈, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사 또는 음용 가능한 조제약, 에어로졸, 안내 점적약, 및 비내 점적약이 언급될 수 있다.

화학식(I)의 화합물의 특징적인 약리 특성에 의하여, 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 암의 치료에 특히 유용하다.

유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 징후의 특성 및 관련 치료법에 따라 다양하고, 1회 이상의 투여로 1일 0.1 내지 400㎎이다.

후술하는 실시예는 본 발명을 제한 없이 기술한다. 사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 방법에 따라 제조된 것이다.

하기 실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광법(적외선, 핵자기공명, 질량 분광법 등)에 따라 측정되었다.

제조예 A: 벤조[1,4]디옥신-2-일(트리메틸)스탄난

단계 A: 2,3-디브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신

불활성 대기 하에서, 1,4-벤조디옥산 73.45mmol, 사염화탄소 150㎖을 혼합하고, 그 후 재결정화된 N-브로모숙신이미드 163.32mmol 및 벤조일 페록사이드 88.1μmol을 혼합하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 램프(60W) 하에 환류하였다. 침전된 숙신이미드를 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축하여 목적 생성물을 분리시켰다.

단계 B: 벤조[1,4]디옥신

상기 단계 A에서 수득된 화합물 73.45mmol을 125㎖의 아세톤 중에 용해하고; 그 후에 용액을 요오드화나트륨(359.9mmol)의 존재 하에서 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물/에틸 아세테이트(100㎖/200㎖)의 혼합물 중에 용해하였다. 다음에 유기 상을 20% 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에 농축하여 건조시켰다. 실리카 겔상에서의 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 95/5)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

IR(NaCl 필름): v_{(c=c 에놀 에테르)}= 1665cm^-1; v_{(c=c Ar)}= 1590cm^-1`.

단계 C: 벤조[1,4]디옥신-2-일(트리메틸)스탄난

1,4-벤조디옥신 14.91mmol을 무수 대기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 18㎖ 중에 용해하고, 용액의 온도를 -78℃로 낮추었다. 헥산 중의 n-부틸리튬 1.5M 용액 23.86mmol을 반응 혼합물을 적가하고, 2시간 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 중에 용해된 트리메틸틴 클로라이드 37.28mmol을 적가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하고 그 후에 15시간 동안 주변 온도로 회복시켰다. 반응 혼합물을 15% 플루오르화 칼륨 수용액으로 가수분해하고 45분 동안 교반하였다. 침전된 주석염을 여과에 의해 제거하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 95/5)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

IR(NaCl 필름): v_{(c=c 에놀 에테르)}= 1639cm^-1; v_{(c=c Ar)}= 1592cm^-1`.

제조예 B: 나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-일(트리부틸)스탄난

단계 A: 에틸 2,3-디하이드로나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-카르복실레이트

불활성 대기 하에서, 건조 탄산 칼륨 47.03mmol을 무수 아세톤 150㎖ 중의 2,3-디하이드록시나프탈렌 62.43mmol 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트 17.2mmol을 첨가한 후에, 환류 하에 가열하였다. 15분 후에, 47.03mmol의 건조 탄산칼륨 및 17.2mmol의 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트를 반응 혼합물에 다시 첨가하였다. 이러한 작업을 15분 간격으로 2회 더 반복하였다. 환류를 18시간 동안 유지하였다. 다음에 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축한 후에 에틸 아세테이트 중에 용해하고 100㎖의 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후 유기 상을 합치고 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 9/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

IR(NaCl 필름): v_c=o= 1759cm^-1.

질량 스펙트럼: 259[M+1]⁺.

단계 B: 에틸 나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-카르복실레이트

불활성 대기 하에서, 사염화탄소 120㎖ 중의 상기 단계 A에서 수득한 화합물 25.94mmol의 용액을 57.03mmol의 재결정화된 N-브로모숙신이미드 및 촉매량의 벤조일 페록사이드의 존재 하에 램프(60W)를 사용하여 환류 하에 가열하였다. 2시간 30분 동안 환류하에 교반을 계속하였다. 냉각 후에, 유리된 숙신이미드를 여과하고 여과물을 진공하에 농축하여 건조시켰다. 수득된 이브롬화 에스테르를 100㎖의 아세톤 중에 용해하고, 그 후에 요오드화 나트륨 129.62mmol을 첨가하였다. 4 시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물/에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해하고, 1M 티오황산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 9/1)로 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 98℃

IR(KBr): v_c=o= 1724cm^-1; v_c=c= 1682cm^-1.

질량 스펙트럼: 257[M+1]⁺.

단계 C: 나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-카르복실산

25㎖의 메탄올 중의 상기 단계 B에서 수득된 화합물 24.58mmol의 용액을 1M 수산화리튬 수용액 20㎖의 존재하에 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시키고 메탄올을 증발시킨 후에 반응 혼합물을 pH=1이 될 때까지 1M 염산 수용액으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: >360℃

IR(KBr): v_c=o= 1678cm^-1; v_c=c= 1661cm^-1; v_OH= 3450cm^-1 _.

질량 스펙트럼: 229[M+1]⁺.

단계 D: 나프토[2,3-b][1,4]디옥신

1㎖의 퀴놀린 중의 상기 단계 C에서 수득된 화합물 0.66mmol의 용액을, 촉매량의 제분된 구리의 존재 하에 3 시간 동안 220℃에서 가열하였다. 냉각 후에 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 1M 염산 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트; 9/1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: 96-98℃

IR(KBr): v_c=c= 1665cm^-1; v_C-O= 1296cm^-1 _.

단계 E: 나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-일(트리부틸)스탄난

목적 생성물을, 상기 단계 D의 화합물 및 트리부틸틴 클로라이드로부터 출발하여 제조예 A의 단계 C에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

IR(NaCl 필름): v_C-O= 1166, 1247cm^-1.

질량 스펙트럼: 473[M+1]⁺.

제조예 C: 페닐 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-4H-1,4-벤즈옥사진-4-카르복실레이트

단계 A: 페닐 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-3-온-4-카르복실레이트

무수 대기 하에서 50㎖의 테트라하이드로푸란 중의 10mmol 2H-1,4-벤즈옥사진-3-온의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 11mmol을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 접촉시킨 후에, 11mmol의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고 추가 2 시간 동안 교반을 수행하였다. 주변 온도로 회복시킨 후에, 용액을 가수분해하고 그 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 8/2)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

IR(NaCl 필름): v_C=O= 1739, 1796cm^-1.

질량 스펙트럼: 270(M+1).

단계 B: 페닐 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-4H-1,4-벤즈옥사진-4-카르복실레이트

무수 대기 하에서, 50㎖의 무수 THF 중의 상기 단계 A에서 수득된 생성물 10mmol의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이 온도에서 12mmol의 2M LDA(헵탄/THF의 용액 중에 용해)를 적가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후에, 12mmol의 디페닐 클로로포스페이트를 반응 혼합물에 적가하여 이를 -78℃에서 추가 2 시간 동안 유지하였다. 주변 온도로 회복시킨 후에, 용액을 가수분해하고, 그 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 9/1)에 의하여 잔류물을 정제한 후에 목적 생성물을 분리하였다.

IR(NaCl 필름); v_C=O= 1748cm^-1; v_P=O= 1315cm^-1.

질량 스펙트럼: 502(M+1)

제조예 D: 페닐 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-2,3-디하이드로-4H-피리도-[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트

단계 A: 페닐 2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트

목적 생성물을, 기질로서 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 제조예 C의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 97℃.

IR(KBr): v_C=O = 1717cm^-1; 1803cm^-1.

질량 스펙트럼: m/z 271 (M+1).

단계 B: 페닐 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]-옥사진-4-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제조예 C의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 82℃

IR(KBr): v_C=O = 1749cm^-1; v_P=O1294cm^-1.

질량 스펙트럼: m/z 503 (M+1).

제조예 E: 3-브로모-4-(1H-1-3차부틸인돌-3-일의 카르복실레이트)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

단계 A: 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

11.16mmol의 인돌을 불활성 대기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 29㎖ 중에 용해하였다. 반응 혼합물의 온도를 -15℃로 낮추고 그 후에 헥산 중의 비스(트리메틸실릴)리튬 1M 용액 17.85mmol을 적가하였다. 1시간 10분 동안 -15℃에서 교반시킨 후에, 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중에 용해된 7.44mmol의 2,3-디브로모-N-메틸 말레이미드를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후에 -15℃에서 20분간, -15℃에서 주변 온도로 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 pH가 약 7이 될 때까지 0.3N 염산 수용액의 수 밀리리터로 가수분해하였다. 다음에, 수 밀리리터의 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 합치고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 167℃ (분해)

IR(KBr): v_C=O= 1715, 1767 cm^-1; v_NH= 3304cm^-1.

질량 스펙트럼: 305[M+1]⁺.

단계 B: 3-브로모-4-(1H-1-3차-부틸-인돌-3-일의 카르복실레이트)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

상기 단계 A에서 수득된 화합물 8.19mmol을 28.68mmol의 디-3차-부틸 디카르보네이트 및 614.5μmol의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 37.5㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중에서 0℃에서 용해하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 복귀시키고 2시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에 수득된 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 여과하고 메탄올로 세정하고 그 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 142℃.

IR(KBr): v_C=O= 1762cm^-1.

질량 스펙트럼: 405[M+1]⁺.

제조예 F: 3-브로모-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온

15.69mmol의 인돌을 불활성 대기하에서 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중에 용해하였다. 디에틸 에테르 중의 에틸마그네슘 브로마이드 3M 용액 15.69mmol을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중의 3.92mmol 2,3-디브로모말레이미드의 용액에 적가한 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 8.5가 될 때까지 0.3N 염산 수용액 20㎖을 사용하여 가수분해하고 수 밀리리터의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 다음에 유기 상을 합쳐서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후에, 진공하에 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: >300℃

IR(KBr): v_C=O= 1772cm^-1; v_NH= 3343, 3699cm^-1.

질량 스펙트럼: 291[M+1]⁺.

제조예 G: 3-브로모-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 5-플루오로인돌을 사용하여 제조예 E의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >300℃

IR(KBr): v_C=O= 1705cm^-1; v_NH= 3358cm^-1.

질량 스펙트럼: 323[M+1]⁺.

제조예 H: 3-브로모-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 6-플루오로인돌을 사용하여 제조예 E의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 201℃

IR(KBr): v_C=O= 1701, 1767cm^-1; v_NH= 3312cm^-1.

질량 스펙트럼: 323[M+1]⁺.

제조예 I: 3-브로모-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 5-플루오로인돌을 사용하여 제조예 F에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 219℃ (분해)

IR(KBr): v_C=O= 1723, 1769cm^-1; v_NH= 3358cm^-1.

질량 스펙트럼: 309,5[M+1]⁺.

제조예 J: 3-브로모-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 6-플루오로인돌을 사용하여 제조예 F에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 199℃ (분해)

IR(KBr): v_C=O= 1723, 1778cm^-1; v_NH= 3329cm^-1.

질량 스펙트럼: 309[M+1]⁺.

제조예 K: 3차-부틸 5-(벤질옥시)-3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

단계 A: 3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 5-벤질옥시인돌을 사용하여 제조예 E의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 150℃ (분해)

IR(KBr): v_C=O= 1698cm^-1; v_NH= 3315cm^-1.

질량 스펙트럼: 411[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 5-(벤질옥시)-3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A의 화합물로부터 출발하여 제조예 E의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 155℃.

IR(KBr): v_C=O= 1709, 1738, 1773cm^-1.

질량 스펙트럼: 511[M+1]⁺.

제조예 L: 3차-부틸 6-(벤질옥시)-3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

단계 A: 3-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 6-벤질옥시인돌을 사용하여 제조예 E의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 138℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1705, 1762cm^-1; v_NH= 3314cm^-1.

질량 스펙트럼: 411[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 6-(벤질옥시)-3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

녹는점: 158℃ (분해).

IR(KBr): v_C=O= 1715, 1737, 1745cm^-1.

질량 스펙트럼: 511[M+1]⁺.

제조예 M: 3차-부틸 5-(벤질옥시)-3-[4-브로모-1-(3차-부톡시카르보닐)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트

단계 A: 3-[5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-4-브로모-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 5-벤질옥시인돌을 사용하여 제조예 F에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 154℃ (분해).

IR(KBr): v_C=O= 1697cm^-1; v_NH= 3333cm^-1.

질량 스펙트럼: 397[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 5-(벤질옥시)-3-[4-브로모-1-(3차-부톡시카르보닐)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트

녹는점: 134℃.

IR(KBr): v_C=O= 1743, 1768, 1801cm^-1.

질량 스펙트럼: 495[M-Boc]⁺.

제조예 N: 3차-부틸 6-(벤질옥시)-3-[4-브로모-1-(3차-부톡시카르보닐)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트

단계 A: 3-[6-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-4-브로모-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 6-벤질옥시인돌을 사용하여 제조예 F에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 166℃ (분해).

IR(KBr): v_C=O= 1697, 1762cm^-1; v_NH= 3353cm^-1.

질량 스펙트럼: 397[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 6-(벤질옥시)-3-[4-브로모-1-(3차-부톡시카르보닐)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트

녹는점: 120℃.

IR(KBr): v_C=O= 1719, 1744, 1764, 1807cm^-1.

제조예 O: 3차-부틸 7-(벤즈하이드릴옥시)-3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

단계 A: 1-(벤즈하이드릴옥시)-2-니트로벤젠

200㎖의 아세톤 중의 건조 오르쏘-니트로페놀(79mmol) 용액에 127mmol의 탄산칼륨과 79mmol의 디페닐메탄 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하고 온도를 주변 온도로 낮춘 후에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤으로 세정하였다. 여과물을 증발시키고 그 후에 디에틸 에테르 중에 용해하고 가수분해하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 페트롤레움 에테르 중에 용해하고 여과하고 페트롤레움 에테르로 세정하고 그 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 98℃

질량 스펙트럼: 323[M+NH₄ ⁺]⁺.

단계 B: 7-(벤즈하이드릴옥시)-1H-인돌

상기 단계 A에서 수득된 화합물 11.95mmol을, 불활성 대기 하에서 80㎖의 무수 테트라하이드로푸란 80㎖ 중에 용해하였다. 다음에 반응 혼합물의 온도를 -40℃로 낮추고, 테트라하이드로푸란 중의 비닐마그네슘 브로마이드 1M 용액을 상기 용액에 적가한 후에 -40℃에서 0℃로 2시간 50분 동안 교반시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 100㎖의 염화암모늄 포화 수용액 100㎖을 사용하여 0℃에서 가수분해하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 9/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 114℃ (분해).

IR(KBr): v_NH= 3425cm^-1.

질량 스펙트럼: 300[M+1]⁺.

단계 C: 3-[7-(벤즈하이드릴옥시)-1H-인돌-3-일]-4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 상기 단계 B의 화합물을 사용하여 제조예 E의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 205℃.

IR(KBr): v_C=O= 1699, 1763cm^-1; v_NH= 3345cm^-1.

질량 스펙트럼: 487[M+1]⁺.

단계 D: 3차-부틸 7-(벤즈하이드릴옥시)-3-(4-브로모-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 C의 화합물로부터 출발하여 제조예 E의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 148℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1709, 1759cm^-1.

질량 스펙트럼: 587[M+1]⁺.

실시예 1: 페닐 7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]-피롤로[3,4-c]페녹사진-15(6H)카르복실레이트

단계 A: 페닐 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4H-1,4-벤즈옥사진-4-카르복실레이트

불활성 대기 하에서, 5㎖ 테트라하이드로푸란 중의 제조예 C의 화합물 1mmol, 제조예 A의 화합물 2mmol, 염화 리튬 3mmol 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 5%의 혼합물을 환류하에 가열하였다. 냉각 및 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 6/4)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 75℃(검).

IR(KBr): v_C=O= 1739cm^-1.

질량 스펙트럼: 386[M+1]⁺.

단계 B: 페닐 7-메틸-6,8-디옥소-5b,6,7,8,8a,8b-헥사하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]페녹사진-15(5aH)-카르복실레이트

폐쇄계에서, 상기 단계 A에서 수득된 화합물 1mmol 및 N-메틸말레이미드 3mmol을 수 방울의 톨루엔의 존재하에 2시간 동안 95℃에서 교반하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 3/7)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: >250℃.

IR(KBr): v_C=O= 1709, 1769cm^-1.

질량 스펙트럼: 497[M+1]⁺.

단계 C: 페닐 7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]페녹사진-15(6H)-카르복실레이트

불활성 대기 하에서, 상기 단계 B에서 수득된 화합물 1mmol 및 재결정화된 N-브로모숙신이미드 3mmol을 촉매량의 벤조일 페록사이드의 존재 하에 램프(60W)를 이용하여 7분 동안 환류하에 증류된 사염화탄소 중에서 가열하였다. 냉각 후에, 용액을 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 1/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: 130℃(검).

IR(KBr): v_C=O= 1714, 1745cm^-1.

질량 스펙트럼: 493[M+1]⁺.

실시예 2: 7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]페녹사진-6,8(7H,15H)-디온

불활성 대기 하에서, 2㎖의 N,N-디메틸에틸렌디아민 중의 실시예 1의 화합물 0.1mmol을 6 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 용액을 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:8/2)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: 150℃.

IR(KBr): v_C=O= 1701, 1751cm^-1; v_NH= 3423cm^-1.

질량 스펙트럼: 430[M+1]⁺.

실시예 3: 페닐 7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-15(6H)-카르복실레이트

단계 A: 페닐 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 D의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 142℃.

IR(KBr): v_C=O= 1741cm^-1.

질량 스펙트럼: 387[M+1]⁺.

단계 B: 페닐 7-메틸-6,8-디옥소-5b,6,7,8,8a,8b-헥사하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-15(5aH)-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 245℃.

IR(KBr): v_C=O= 1709, 1769cm^-1.

질량 스펙트럼: 498[M+1]⁺.

단계 C: 페닐 7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-15(6H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >250℃.

IR(KBr): v_C=O= 1711, 1760cm^-1.

질량 스펙트럼: 494[M+1]⁺.

실시예 4: 7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-e]피리도[2',3':5,6]-[1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-6,8(7H,15H)-디온

목적 생성물을, 실시예 3의 화합물로부터 출발하여 실시예 2의 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 150℃(분해)

IR(KBr): v_C=O=1703, 1759cm^-1; v_NH= 3433cm^-1.

질량 스펙트럼: 431[M+1]⁺.

실시예 5: 3차-부틸 7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 3-[4-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트

10㎖의 1,4-디옥산 중의 제조예 A의 화합물 592.23μmol의 용액에, 493.52μmol의 제조예 E의 화합물, 49.35μmol의 요오드화 구리 및 49.35μmol의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기 하에서 3시간 35분간 100℃에서 가열하였다. 다음, 팔라듐 잔류물을 제거하기 위하여 용액을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민: 8/1.9/0.1)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: 140℃.

IR(KBr): v_C=O= 1704, 1740cm^-1.

질량 스펙트럼: 459[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

상기 단계 A에서 수득된 화합물 218.1μmol 및 2회 승화시킨 요오드 5.91mmol를, 광조사(irradiation) 장치의 셀 내의 500㎖의 톨루엔 중에 용해하였다. 교반과 함께 30분 동안 광조사한 후에 반응 혼합물을 냉각시키고 그 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상이 탈색될 때까지 20% 티오황산나트륨 수용액 80㎖로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고 그 후에 유기 상을 합쳐 바로 진공하에 농축하였다. 갈색의 반오일성 및 반고형의 잔류물을 수집하였다. 상기 과정을, 동일한 양을 사용하여 동일한 방법으로 5회 더 반복하였다. 6회 수행된 상기 과정으로부터의 미정제 반응 생성물을 합쳤다. 6회의 미정제 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 여과하였다. 여과물을 증발시키고 메탄올에 용해하고 여과하고 메탄올로 세정하고 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 189℃(분해).

질량 스펙트럼: 457[M+1]⁺.

실시예 6: 7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

실시예 5의 단계 A의 화합물 331.54μmol을 9㎖의 포름산 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기하에서 그리고 주변 온도에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 219℃.

IR(KBr): v_C=O= 1697cm^-1.

질량 스펙트럼: 359.5[M+1]⁺.

단계 B: 7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

상기 단계 A에서 수득된 화합물 418.5μmol을 광조사 반응기 내의 50㎖의 톨루엔 중에 용해하고 2회 승화시킨 요오드 5.91mmol을 반응 혼합물로 도입하였다. 광조사를 1시간 10분 동안 500W에서 수행하였다. 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 그 후에 유기 상이 탈색될 때까지 20% 티오황산나트륨 수용액 80㎖로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 합치고 바로 농축하였다. 수득된 고형 잔류물을 일차로 디에틸 에테르로 세척하고 여과하였다. 후속하여 에틸 아세테이트에 이어 테트라하이드로푸란으로 세척하고 여과하였다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 6/4)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: >355℃.

IR(KBr): v_C=O=1692, 1703cm^-1; v_NH= 3343cm^-1.

질량 스펙트럼: 357[M+1]⁺.

실시예 7: 7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

실시예 6의 화합물 238.5μmol을 4㎖의 N,N-디메틸에틸렌디아민 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하고 냉각하여 농축하였다. 수득된 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 298℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1703, 1753cm^-1; v_NH= 3441cm^-1.

질량 스펙트럼: 414[M+1]⁺.

실시예 8: 7,13-디메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온

실시예 6의 단계 A에서 수득된 화합물 69.76μmol, 수산화나트륨 111.62μmol, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 7.46μmol, 및 요오드화 메틸 418.58mmol을 0.5㎖의 디클로로메탄 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간 45분 동안 주변온도에서 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 7/3, 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: 204℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1697cm^-1.

질량 스펙트럼: 373[M+1]⁺.

단계 B: 7,13-디메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)디온

목적 생성물을, 상기 단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

실시예 9: 13-에틸-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 실시예 6의 단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하고 요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 사용하여 실시예 8의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

단계 B: 13-에틸-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)디온

목적 생성물을, 상기 단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 6의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

실시예 10: 나프토[2',3':5,6][1,4]디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H,16H)-디온

단계 A: 3-(1H-인돌-3-일)-4-나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-일-1H-피롤로-2,5-디온

목적 생성물을, 제조예 B 및 F의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 261℃.

IR(KBr): v_C=O= 1759cm^-1; v_NH= 3171, 3398cm^-1.

질량 스펙트럼: 395[M+1]⁺.

단계 B: 나프토[2',3':5,6][1,4]디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H,16H)-디온

목적 생성물을, 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 6의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

실시예 11: 10-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 제조예 G의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 229℃.

IR(KBr): v_C=O= 1698cm^-1; v_NH= 3380cm^-1.

질량 스펙트럼: 377[M+1]⁺.

단계 B: 10-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

녹는점: >355℃.

IR(KBr): v_C=O= 1699, 1753cm^-1; v_NH= 3339cm^-1.

질량 스펙트럼: 375[M+1]⁺.

실시예 12: 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 11의 화합물로부터 출발하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 337℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1701, 1755cm^-1; v_NH= 3447cm^-1.

질량 스펙트럼: 432[M+1]⁺.

실시예 13: 11-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 제조예 H의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 214℃.

IR(KBr): v_C=O= 1693cm^-1; v_NH= 3322cm^-1.

질량 스펙트럼: 377[M+1]⁺.

단계 B: 11-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

녹는점: >360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1697, 1752cm^-1; v_NH= 3349cm^-1.

질량 스펙트럼: 375[M+1]⁺.

실시예 14: 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 13의 화합물로부터 출발하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 301℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1703, 1752cm^-1; v_NH= 3439cm^-1.

질량 스펙트럼: 432[M+1]⁺.

실시예 15: 10-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 제조예 I의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 241℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1693cm^-1; v_NH= 3177, 3335cm^-1.

질량 스펙트럼: 363[M+1]⁺.

단계 B: 10-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

녹는점: >360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1707cm^-1; v_NH= 3258, 3379cm^-1.

질량 스펙트럼: 361[M+1]⁺.

실시예 16: 11-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

단계 A: 3-(1,4-벤조디옥신-2-일)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온

목적 생성물을, 제조예 J의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 203℃.

IR(KBr): v_C=O= 1697, 1762cm^-1; v_NH= 3179, 3344cm^-1.

질량 스펙트럼: 363[M+1]⁺.

단계 B: 11-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

녹는점: >360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1710cm^-1; v_NH= 3190, 3455cm^-1.

질량 스펙트럼: 361[M+1]⁺.

실시예 17: 3차-부틸 10-(벤질옥시)-7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 3-[4-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-5-(벤질옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 K의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 93℃.

IR(KBr): v_C=O= 1703, 1706, 1737, 1741cm^-1.

질량 스펙트럼: 565,5[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 10-(벤질옥시)-7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

상기 단계 A에서 수득된 화합물 177.1μmol 및 2회 승화시킨 요오드 5.91mmol을 광조사 장치의 셀 내의 톨루엔 500㎖ 중에 용해하였다. 교반시키면서 500W에서 40분 동안 광조사한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 그 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상이 탈색될 때까지 20% 티오황산나트륨 수용액 80㎖로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기 상을 합쳐서 바로 진공하에 농축하였다. 상기 과정을 동일한 양을 이용하여 동일한 방법으로 2회 더 반복하였다. 3회 수행된 상기 과정으로부터의 미정제 반응 생성물을 합쳐서 수득된 갈색 고형물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 302℃ (분해).

IR(KBr): v_C=O= 1705, 1731, 1760cm^-1.

질량 스펙트럼: 463[M-Boc+1]⁺.

실시예 18: 10-하이드록시-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)디온

실시예 17의 화합물 44.4μmol을 불활성 대기 하에 3.5㎖의 무수 디클로로메탄 중에 용해하였다. 다음, 디클로로메탄(89μmol) 중의 붕소 트리브로마이드 1M 용액을 강하게 교반하면서 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 주변 온도로 회복시키면서 1시간 15분 동안 교반하였다. 증류수로 가수분해한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: >350℃ (분해).

IR(KBr): v_C=O= 1691, 1749cm^-1; v_OH,NH= 3345cm^-1.

질량 스펙트럼: 373[M+1]⁺.

실시예 19: 10-(벤질옥시)-7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 17의 화합물로부터 출발하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 254℃ (분해).

IR(KBr): v_C=O= 1701, 1751cm^-1; v_NH= 3433cm^-1.

질량 스펙트럼: 520.5[M+1]⁺.

실시예 20: 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 19의 화합물로부터 출발하여 실시예 18에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1697cm^-1; v_OH,NH= 3447cm^-1.

질량 스펙트럼: 430[M+1]⁺.

실시예 21: 3차-부틸 11-(벤질옥시)-7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]-벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 3-[4-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 L의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 88℃.

IR(KBr): v_C=O= 1703, 1737cm^-1.

질량 스펙트럼: 565[M+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 11-(벤질옥시)-7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여 실시예 17의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 204℃.

IR(KBr): v_C=O= 1703, 1747cm^-1.

질량 스펙트럼: 463[M-Boc+1]⁺

실시예 22: 11-하이드록시-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 21의 화합물로부터 출발하여 실시예 18의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1684, 1696, 1737cm^-1; v_OH,NH= 3317, 3442cm^-1.

질량 스펙트럼; 373[M+1]⁺.

실시예 23: 11-(벤질옥시)-7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 21의 화합물로부터 출발하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 262℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1701, 1750cm^-1; v_OH,NH= 3432cm^-1.

질량 스펙트럼: 520.5[M+1]⁺.

실시예 24: 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 23의 화합물로부터 출발하여 실시예 18에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1686cm^-1; v_OH,NH= 3405cm^-1.

질량 스펙트럼: 430[M+1]⁺.

실시예 25: 3차-부틸 10-(벤질옥시)-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 3-[4-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-5-(벤질옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 M의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 76℃.

IR(KBr): v_C=O= 1741, 1763, 1797cm^-1.

질량 스펙트럼: 551.5[M-Boc+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 10-(벤질옥시)-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A에 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 6의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >304℃.

IR(KBr): v_C=O= 1719, 1731cm^-1; v_NH= 3198cm^-1.

질량 스펙트럼: 549.5[M+1]⁺.

실시예 26: 10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 25의 화합물로부터 출발하여 실시예 8에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >360℃.

IR(KBr): v_C=O= 1712, 1750cm^-1; v_NH,OH= 3061, 3218, 3442cm^-1.

질량 스펙트럼: 359[M+1]⁺.

실시예 27: 3차-부틸 11-(벤질옥시)-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 3-[4-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-6-(벤질옥시)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 N의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 81℃.

IR(KBr): v_C=O= 1716, 1739, 1762cm^-1.

질량 스펙트럼: 551.5[M-Boc+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 11-(벤질옥시)-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A에서 수득한 화합물로부터 출발하여 실시예 6의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 199℃.

IR(KBr): v_C=O= 1731, 1761cm^-1; v_NH= 3384cm^-1.

질량 스펙트럼: 549.5[M+1]⁺.

실시예 28: 11-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온

목적 생성물을, 실시예 27의 화합물로부터 출발하여 실시예 8에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: >340℃.

IR(KBr): v_C=O= 1711, 1745cm^-1; v_OH,NH= 3054, 3197, 3427cm^-1.

질량 스펙트럼: 359[M+1]⁺.

실시예 29: 3차-부틸 6-메틸-5,7-디옥소-6,7-디하이드로나프토[2',3':5,6][1,4]디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-16(5H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 3-(1-메틸-4-나프토[2,3-b][1,4]디옥신-2-일-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 B의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 158℃.

IR(KBr): v_C=O= 1702, 1736cm^-1.

질량 스펙트럼: 409[M-Boc+1]⁺.

단계 B: 3차-부틸 6-메틸-5,7-디옥소-6,7-디하이드로나프토[2',3':5,6][1,4]디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-16(5H)카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A에 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

실시예 30: 3차-부틸 8-(벤질옥시)-4-(2-하이드록시페녹시)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 실시예 27의 단계 B의 화합물을 정제하여 수득하였다.

녹는점: 198℃.

IR(KBr): v_C=O= 1725, 1757cm^-1; v_OH,NH= 3277cm^-1.

질량 스펙트럼: 551.5[M+1]⁺.

실시예 31: 3차-부틸 9-(벤질옥시)-4-(2-하이드록시페녹시)-2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

광조사 장치에서, 실시예 17의 단계 A에서 수득된 화합물 177.1μmol을 500㎖의 톨루엔 중에 용해한 후에 2회 승화시킨 요오드 5.91mmol을 반응 혼합물로 도입하였다. 광조사를 40분 동안 500W에서 수행하였다. 후속하여 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상이 탈색될 때까지 20% 티오황산 나트륨 수용액 80㎖로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 그 후에 유기 상을 합치고 바로 진공하에서 농축하여 건조하였다. 상기 과정을 동일한 양을 사용하고 동일한 방법으로 3회 더 수행하였다. 4회 수행된 상기 과정으로부터의 미정제 반응 생성물을 합쳤다. 수득된 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후에 증발시켰다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 4/6)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 170℃.

IR(KBr): v_C=O= 1700, 1727, 1759cm^-1; v_OH= 3425cm^-1.

질량 스펙트럼: 565.0[M+1]⁺.

실시예 32: 9-하이드록시-4-(2-하이드록시페녹시)-2-메틸피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3(2H,6H)-디온

목적 생성물을, 실시예 31의 화합물로부터 출발하여 실시예 18의 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 277℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1698, 1757cm^-1; v_OH,NH= 3366cm^-1.

질량 스펙트럼: 375[M+1]⁺.

실시예 33: 3차-부틸 4-(2-하이드록시페녹시)-2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

12.5㎖의 1,4-디옥산 중의 제조예 A의 화합물 740.2μmol 용액에, 제조예 E의 화합물 616.9μmol, 요오드화 구리 61.7μmol 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 61.7μmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 불활성 대기하의 100℃에서 가열하였다. 다음, 용액을 여과하여 팔라듐 잔류물을 제거하고 여과물을 증발시켜 건조시켰다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 7/3)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

녹는점: 182℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1697, 1730, 1757cm^-1; v_OH= 3432cm^-1.

질량 스펙트럼: 459[M+1]⁺.

실시예 34: 3차-부틸 4-(2-메톡시페녹시)-2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

5㎖의 아세톤 중의 152.68μmol의 실시예 33의 화합물의 용액에, 458.05μmol의 건조 탄산칼륨 및 763.41μmol의 요오드화 메틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하고 2시간 25분 동안 교반하였다. 다음에 용매를 진공하에 제거하고 수집된 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정하여 진공하에 건조하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: >333℃.

IR(KBr): v_C=O= 1705, 1724cm^-1.

질량 스펙트럼: 473.5[M+1]⁺.

실시예 35: 4-(2-메톡시페녹시)-2-메틸피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3(2H,6H)-디온

실시예 34의 화합물 84.6μmol을 2㎖의 트리플루오로아세트산 중에 용해하고 반응 혼합물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 산을 진공하에 제거하고 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 228℃.

IR(KBr): v_C=O= 1698, 1753cm^-1; v_NH= 3341, 3643cm^-1.

질량 스펙트럼: 373[M+1]⁺.

실시예 36: 4-(2-하이드록시페녹시)-2-메틸피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3(2H,6H)-디온

실시예 33의 화합물 261.7μmol을 7㎖의 포름산 중에 용해하고; 다음 반응 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 산을 진공하에 제거하고 그 후에 잔류물을 세척하고 여과하고 메탄올로 세정한 후에 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 258℃.

IR(KBr): v_C=O= 1695, 1757cm^-1; v_OH,NH= 3243, 3525cm^-1.

질량 스펙트럼: 359[M+1]⁺.

실시예 37: 3차-부틸 2-메틸-1,3-디옥소-4-(2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페녹시)-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

실시예 33의 화합물 124.3μmol을 무수 대기 하에 1㎖의 건조 디클로로메탄 중에 용해하였다. 상기 용액의 온도를 0℃로 낮추고 그 후에 161.5μmol의 트리에틸아민 및 161.5μmol의 트리플릭산(triflic) 무수물을 연속하여 반응 혼합물에 적가하고 이를 0℃에서 주변 온도로 될 때까지 1시간 20분 동안 교반하였다. 증류수로 가수분해한 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 상을 동일한 용매로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 7/3)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 182℃.

IR(KBr): v_C=O= 1710, 1737, 1766cm^-1.

질량 스펙트럼: 591[M+1]⁺.

실시예 38: 2-[(2-메틸-1,3-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-4-일)옥시]페닐 트리플루오로메탄설포네이트

불활성 대기 하에서, 실시예 37의 화합물 67.7μmol을 6.8μmol의 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 클로라이드, 203.1μmol의 건조 염화리튬 및 81.2μmol의 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재 하에서 1㎖의 증류시킨 디메틸포름아미드 중에 용해하였다. 4시간 20분 동안 140℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 디메틸포름아미드를 제거하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트: 6/4)에 의해 정제하여 목적 생성물을 분리하였다.

녹는점: 214℃.

IR(KBr): v_C=O= 1700-1708, 1757cm^-1; v_NH= 3430cm^-1.

질량 스펙트럼: 491[M+1]⁺.

실시예 39: 3차-부틸 8-(벤질옥시)-4-(2-하이드록시페녹시)-2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 실시예 21의 단계 B의 화합물을 정제하여 수득하였다.

녹는점: 191℃.

IR(KBr): v_C=O= 1701, 1734cm^-1; v_OH= 3425cm^-1.

질량 스펙트럼: 565[M+1]⁺.

실시예 40: 3차-부틸 8-(벤질옥시)-2-메틸-1,3-디옥소-4-(2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페녹시)-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]카르바졸-6(1H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 실시예 39의 화합물로부터 출발하여 실시예 37의 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 186℃.

IR(KBr): v_C=O= 1703, 1714, 1724cm^-1.

질량 스펙트럼: 697[M+1]⁺.

실시예 41: 8-하이드록시-4-(2-하이드록시페녹시)-2-메틸피롤로[3,4-c]카르바졸-1,3(2H,6H)-디온

목적 생성물을, 실시예 39의 화합물로부터 출발하여 실시예 18의 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 200℃.

IR(KBr): v_C=O= 1691cm^-1; v_OH,NH= 3399cm^-1.

질량 스펙트럼: 375[M+1]⁺.

실시예 42: 3차-부틸 12-(벤즈하이드릴옥시)-7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]-벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

단계 A: 3차-부틸 7-(벤즈하이드릴옥시)-3-[4-(1,4-벤조디옥신-2-일)-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-1-카르복실레이트

목적 생성물을, 제조예 O의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

녹는점: 138℃(분해).

IR(KBr): v_C=O= 1707, 1753cm^-1.

질량 스펙트럼: 641,5[M+1]⁺.

단계 B: 3차 부틸 12-(벤질하이드릴옥시)-7-메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-13(6H)-카르복실레이트

목적 생성물을, 상기 단계 A의 화합물로부터 출발하여 실시예 17의 단계 B에 기술된 방법에 따라 수득하였다.

본 발명에 따른 화합물의 약리 연구

실시예 43: 시험관내 활성

- L1210 쥐과 백혈병 세포

L1210 쥐과 백혈병 세포를 시험관내에서 사용하였다. 상기 세포를 10% 우태아혈청, 2mM 글루타민, 50유닛/㎖의 페니실린, 50㎍/㎖의 스트렙토마이신 및 10mM 헤페스(Hepes)를 함유하는 pH 7.4의 RPMI 1640 완전 배지에서 배양하였다. 세포를 마이크로플레이트상에 분배하고 4 배증기 또는 48시간 동안 세포독성 화합물에 노출시켰다. 살아있는 세포의 수를 비색계 검정, 마이크로컬쳐 테트라졸륨 어세이(Microculture Tetrazolium Assay: J. Carmichael et al., Cancer Res; 47, 939-942, 1987)에 의해 정량하였다. 검정 결과를, 처리된 세포를 50%까지 억제하는 세포독성 제제의 농도인 IC₅₀으로서 표현하였다. 본 발명의 화합물 모두가 이러한 세포주에 대하여 우수한 세포독성을 보였다. 예를 들어, 실시예 20의 화합물은 L1210에 대해 0.074μM의 IC₅₀을 나타내었다.

-인간 세포주

본 발명의 화합물을, 2일이 아닌 4일 동안 인큐베이션시켰다는 것을 제외하고는, L1210 쥐과 백혈병 세포에 대해 기술된 바와 동일한 방법에 따라, 고형 종양으로부터 유래된 인간 세포주에 대해 시험하였다. 예를 들어, 실시예 20의 화합물은 DU145 전립선 암종에 대하여 190nM의 IC₅₀을 보였고, A549 비소세포성 폐암종, HT-29 결장암종, KB-3-1 유표피암종으로부터 유래된 인간 세포주에 대하여 10 내지 200nM의 IC₅₀을 보였다.

실시예 44: 세포 주기에 대한 작용

L1210 세포를 여러 농도의 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 21시간 동안 인큐베이션하였다. 다음, 세포를 70%(v/v) 에탄올로 고정하고 PBS 중에서 2회 세척하고 100㎍/㎖의 RNAse 및 50㎍/㎖의 요오드화 프로피듐을 함유하는 PBS 중에서 20℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 결과를 대조군(대조: 20%)과 비교하여 21시간 후에 G2+M 단계에서 축적된 세포의 백분율로 표현하였다. 본 발명의 화합물은 2.5μM 미만의 농도에서 21시간 후에 G2+M 단계에서의 세포 70% 이상의 축적시켰다는 점에서 특히 흥미로왔다.

실시예 45: 생체내 활성

P388 백혈병 세포에 대한 항종양 활성

P388 균주(쥐과 백혈병 세포)는 국립암연구소(National Cancer Institute; Frederick, USA)에 의해 공급되었다. 종양 세포(10⁶ 세포)를 0일째에 암컷 B6D2F1 마우스(Iffa Credo, France)의 복막강내로 접종하였다. 18 내지 20g의 마우스 6마리를 각 시험 군에서 사용하였다. 생성물을 1일째에 복강내 경로로 투여하였다.

항종양 활성은 %T/C로서 표현하였다:

%T/C(마우스)=처리된 동물의 평균 생존 시간/대조군 동물의 평균 생존 시간 ×100

얻어진 결과는 화합물의 저독성과 함께 우수한 치료 지수를 나타내는, 50㎎/㎏의 용량에 대해서 210%의 T/C를 보여, P388 백혈병 세포 모델에서 우수한 생체내 활성을 나타내었다.

실시예 46: 약제 조성물: 주사용 용액

실시예 20의 화합물 10㎎

주사용제를 위한 증류수 25㎖

Claims

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가염:

상기 식에서,

ㆍA는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 (a) 또는 (b)의 기를 나타내고:

상기 식에서,

☆ W₁은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고,

Z는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시, 및 아릴(C₁-C₆)알콕시(여기서 알콕시 잔기는 선형 또는 분지형이다)로부터 선택된 기이며,

☆ R₄는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 및 -C(O)-OR'₅[여기서, R'₅는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬 및 아릴로부터 선택된 기이다]로부터 선택된 기이고,

ㆍY는 산소 원자 및 메틸렌으로부터 선택된 기이며,

ㆍR₂는 수소 원자이고, 이 경우에 R₃는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬(여기서 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이다), 및 SO₂CF₃으로부터 선택된 기이거나,

ㆍR₂ 및 R₃는 결합을 형성하고,

ㆍR₁은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬, 및 -NR''₅R''₆(여기서, R''₅ 및 R''₆은 동일하거나 상이하며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬로부터 선택된 기이다)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬렌 사슬로부터 선택된 기이고,

ㆍZ₁ 및 Z₂는 각각 수소 원자이거나, Z₁ 및 Z₂는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성하며, 다만 Z가 수소 원자인 경우에 R₁은 수소 원자가 아니며,

상기 "아릴"은 페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 또는 인다닐 기를 의미하고, 이들 기 각각은 할로겐; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)트리할로알킬; 하이드록시; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시; 하나 또는 둘의 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노; 및 상기한 기들의 조합물로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
제 1항에 있어서, 화학식(IA)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₄, W₁, Z, Z₁ 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(IB)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(IC)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, 화학식(ID)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, W₁, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항 또는 제 5항에 있어서, 화학식(IE)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항 또는 제 5항에 있어서, 화학식(IF)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항 또는 제 5항에 있어서, 화학식(IG)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₄, W₁, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, 화학식(IH)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, 화학식(IJ)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:

상기 식에서,

R₁, R₄, Z, Z₁, 및 Z₂는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항, 제 2항, 제 5항, 제 9항 또는 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염.
제 1항에 있어서, A가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염:
제 1항 또는 제 5항에 있어서, R₃이 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염.
삭제
제 1항, 제 2항, 제 5항, 제 9항, 제 10항 또는 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z₁ 및 Z₂가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염.
제 1항에 있어서,

7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

10-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

11-플루오로-7-메틸[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-플루오로[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

11-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온,

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8-디온, 또는

7-[2-(디메틸아미노)에틸][1,4]벤조디옥시노[2,3-e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-6,8-디온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용 산 또는 염기 부가 염.
삭제
활성 성분으로서 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-하이드록시[1,4]벤조디옥시노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-6,8(7H,13H)-디온을 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 암치료용 약제로서 사용하기 위한 약제 조성물.
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