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KR100699661B1 - 치환된 벤조[ｅ][1,4]옥사지노[3,2-ｇ]이소인돌 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

치환된 벤조[ｅ][1,4]옥사지노[3,2-ｇ]이소인돌 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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KR100699661B1
KR100699661B1 KR1020057006697A KR20057006697A KR100699661B1 KR 100699661 B1 KR100699661 B1 KR 100699661B1 KR 1020057006697 A KR1020057006697 A KR 1020057006697A KR 20057006697 A KR20057006697 A KR 20057006697A KR 100699661 B1 KR100699661 B1 KR 100699661B1
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제라르 꾸데르
프랑크 레삐프레
다니엘-앙리 꺄이나르
삐에르 레나르
존 히끄망
알랭 삐에르
로렌스 크라우스-베르띠어
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 약물을 제조하는데 유용하게 사용되는 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006055103048-pct00066
상기 식에서,
ㆍW1은, 이것이 결합되는 탄소원자와 함께, 페닐 기 또는 피리딜 기를 나타내며,
ㆍZ는 수소, 할로겐, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아릴알킬, 아릴옥시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아릴알콕시, 히드록시, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 기를 나타내며,
ㆍR1은 명세서에 정의된 바와 같고,
ㆍ R2는 수소원자 또는 화학식 -CH2CH2O-R8의 기를 나타내며,
ㆍ R3 및 R4는 각각 수소원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아릴알킬기를 나타내며,
n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

Description

치환된 벤조[ｅ][1,4]옥사지노[3,2-ｇ]이소인돌 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {SUBSTITUTED BENZO[E][1,4]OXAZINO[3,2-G]ISOINDOLE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 벤조[e][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 이들의 항종양 활성 때문에 치료학적으로 가치있게 사용된다.
문헌 (참조: J. Pharm. Sciences, 1974, 63(8), pp 1314-1316)에는 항종양 특성을 갖는 벤조옥사지노퀴놀린 화합물의 합성이 기술되어 있다. 특허 출원서 EP 0 841 337호에는 치환된 7,12-디옥사벤조[a]안트라센 화합물이 청구되어 있으며, 이들의 항암 특성에 대해 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 신규성은 이들의 구조 및 항종양제로서의 이들의 용도 모두에서 확인되고 있다. 이들의 생체이용률은 또한 선행 기술의 화합물과 비교하여 확실히 우수하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥사이드, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112006055103048-pct00067
상기 식에서,
ㆍ W1은, 이것이 결합되는 탄소원자와 함께, 페닐 기 또는 피리딜 기를 나타내며,
ㆍ Z는 수소; 할로겐; 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알콕시, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 기를 나타내며,
ㆍ R1은 수소; 및 할로겐, 및 시아노, -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 및 -C(O)-NHR6으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되는, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬, -C(O)-R5 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬로부터 선택된 기를 나타내며,
여기에서,
⇒ R5는 수소; 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬 및 아릴옥시로부터 선택된 기를 나타내며,
⇒ R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소; 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는 R6 + R7은 함께 이들을 수반하는 질소원자와 함께, 5 또는 6원이고, 고리계 내에 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며,
ㆍ R2는 수소원자 또는 화학식 -CH2CH2O-R8의 기를 나타내며, 여기에서
R8은 수소; 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬, -S(O)t-R6 (여기에서, R6은 상기 정의된 바와 같고, t는 0 내지 2의 정수이다) 및 T1-R9 (여기에서, T1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, R9는 할로겐, 시아노, -OR6, -NR6R7, -C(O)H, -C(O)OR6 및 -C(O)NR6R7로부터 선택된 기를 나타내며, 여기에서 R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)로부터 선택된 기를 나타내며,
ㆍ R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로, 수소; 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 함께 이들을 수반하는 질소원자와 함께, 5 또는 6원이고, 고리계 내에 산소 및 질소로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며,
n은 1 내지 6의 정수를 나타내며,
상기 "아릴"은 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐기를 의미하며, 이들 기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 산의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르빈산, 메탄술폰산 및 카프론산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (IA)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112006055103048-pct00068
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, W1, Z 및 n은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
제 2의 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (IB)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112006055103048-pct00069
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Z 및 n은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
제 3의 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (IC)에 상응하는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112006055103048-pct00070
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Z 및 n은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
주목되는 하나의 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 Z는 수소원자이다.
주목되는 또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 바람직한 기 R1은 수소원자, 및 기 -C(O)-R5 (여기에서, R5는 보다 특히 수소원자를 나타낸다)이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 기 R2는 수소원자, 및 기 -CH2CH2O-R8 (여기에서, R8은 보다 특히 수소원자를 나타낸다)이다.
매우 유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 n이 정수 2인 것들이다.
특히 유리하게는, 본 발명에 따른 바람직한 기 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물로 하기 열거된 것들이 바람직하다:
ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
ㆍ2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]-페녹사진-8-카르브알데히드-1,3-디온,
ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에틸메탄술포네이트)벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)벤조[e]피리도[2',3':5,6][1,4]-옥사지노[3,2-g]이소인돌-1,3-디온.
바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 전체를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로,
상기 방법은,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 화학식 (II)의 화합물의 아민 작용기를 당업자에게 공지된 보호기 PG로 보호하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고;
수득한 화학식 (III)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 이어서 디페닐 클로로포스페이트로 처리하여, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고;
수득한 화학식 (IV)의 화합물을 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 클로라이드의 존재하에서 하기 화학식 (V)의 화합물로 처리하여, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고;
수득한 화학식 (VI)의 화합물을,
● 불활성 분위기하에서 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트로 처리하여, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (VII)의 화합물을,
◆ N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드로 처리하여, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (VIII)의 화합물을 염화수소산으로 처리하여, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (IX)의 화합물을 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 디-3차-부틸 디카보네이트로 처리하여, 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (X)의 화합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 처리하여, 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (XI)의 화합물을 나트륨 메탄올레이트로 처리한 다음 가수분해하여, 하기 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (XII)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (I/a)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하거나;
수득한 화학식 (VII)의 화합물을,
◆ 화학식 (X)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (I/c)의 화합물을,
■ 포름산으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/d) 및 (I/e)의 화합물을 수득하거나,
■ 하기 화학식 (XV)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/f)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (I/f)의 화합물의 아민 작용기를 통상적인 유기 합성 방법에 따라 탈보호시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/g)의 화합물을 수득하고,
화학식 (I/b), (I/d) 및 (I/g)의 화합물은 하기 화학식 (I/h)의 화합물을 구성하며,
화학식 (I/h)의 화합물을 하기 화학식 (XVI)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 하기 화학식 (I/i)의 화합물을 수득하거나;
수득한 화학식 (VI)의 화합물을,
● N-메틸말레이미드로 처리하여, 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득하고,
수득한 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하며,
화학식 (I/a) 내지 (I/i)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하며, 이들 화합물은 적절한 경우 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 필요에 따라 통상적인 분리 기법에 따라 다양한 이성질체로 분리될 수 있으며, 필요에 따라 N-옥사이드, 및 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환됨을 특징으로 한다:
Figure 112005020062335-pct00005
Figure 112005020062335-pct00006
Figure 112005020062335-pct00007
Figure 112005020062335-pct00008
Figure 112005020062335-pct00009
Figure 112005020062335-pct00010
Figure 112005020062335-pct00011
Figure 112005020062335-pct00012
Figure 112005020062335-pct00013
Figure 112005020062335-pct00014
Figure 112005020062335-pct00015
Figure 112005020062335-pct00016
Figure 112005020062335-pct00017
Figure 112005020062335-pct00018
Figure 112005020062335-pct00019
Figure 112005020062335-pct00020
Figure 112005020062335-pct00021
Figure 112005020062335-pct00022
Figure 112005020062335-pct00023
Figure 112005020062335-pct00024
Figure 112005020062335-pct00025
Figure 112005020062335-pct00026
Figure 112005020062335-pct00027
Figure 112005020062335-pct00028
Figure 112005020062335-pct00029
Figure 112005020062335-pct00030
상기 식에서,
W1 및 Z는 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같고,
PG는 3차-부톡시카르보닐 또는 페녹시카르보닐기이며,
Figure 112005020062335-pct00031
는 단일 또는 이중결합을 나타내며,
Boc는 3차-부톡시카르보닐기를 나타내며,
G는 이탈기를 나타내며,
R1a는 수소원자 이외의 것으로서, 화학식 (I)에서의 R1과 동일하게 정의되며,
R8a는 수소원자 이외의 것으로서, 화학식 (I)에서의 R8과 동일하게 정의되며,
R2, R3, R4 및 n은 화학식 (I)에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 합성 중간물질인 화학식 (X), (XI) 및 (XIV)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (II), (V), (XIII), (XV) 및 (XVI)의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 당업자에게 용이하게 접근가능한 통상적인 유기 합성 방법에 따라 수득된 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 백혈병 세포주에 대해서 뿐만 아니라 고체 종양 세포주에 대한 시험관내 세포독성에 있어서 탁월한 효능을 가지며, 또한 세포 사이클에 대해서도 작용성을 가지며, 백혈병 모델에 대해서도 생체내 활성을 나타낸다. 이러한 특성들은 본 발명의 화합물이 항종양제로서 치료학적으로 사용될 수 있게 해준다.
본 발명의 화합물이 치료할 수 있는 암의 유형 중에서, 하기 것들이 언급될 수 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다: 샘암종 및 암종, 육종, 신경아교종 및 백혈병.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염중 하나를 단독으로, 또는 하나 이상의 불활성, 비독성의 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 보다 특히 경구, 비경구, 경비, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 및 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 샤셰(sachets), 파퀘츠(paquets), 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossettes), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사가능하거나 음용가능한 제제, 에어로졸, 점안액 또는 점비액이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 특징적인 약리학적 특성의 측면에서는, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물이 암 치료에 특히 유용하다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증 및 관련 치료법의 특성에 따라 달라지나, 일일 1회 이상의 투여로 0.1 내지 400mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나, 공지된 절차에 따라 제조된 제품이다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기법 (적외선, 핵 자기공명, 질량 분광분석계)에 따라 측정된 것이다.
제법 A : 3차-부틸 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-4H-1,4-벤조옥사진-4-카르복실레이트
단계 A : 3차-부틸-2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-3-온-4-카르복실레이트
불활성 대기하에서, 3.65mmol의 4-디메틸아미노피리딘 및 80mmol의 디-3차-부틸 디카보네이트의 존재하에서, 73mmol의 2H-1,4-벤조옥사진-3-온을 100㎖ 아세토니트릴에 용해시켰다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 용매를 증발시키고 나서, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 8/2)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 72℃
IR (KBr): υC=O = 1713, 1779 cm-1; υCOC = 1148 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 250 (M+1)
단계 B : 3차-부틸 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-4H-1,4-벤조옥사진-4-카르복실레이트
무수 분위기하에서, 12mmol의 TMEDA를, 50㎖의 무수 THF 중의 상기 A 단계에서 수득된 생성물 10mmol의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시킨 후에, (헵탄/THF 용액 중의) 12mmol의 2M LDA를 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 12mmol의 디페닐 클로로포스페이트를 상기 반응 혼합물에 적가하고, 이것을 추가 2시간 동안 -78℃에서 유지하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후에, 이 용액을 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 64℃
IR (KBr): υC=O = 1732 cm-1; υP=O = 1313 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 482 (M+1)
제법 B : 페닐 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-2,3-디히드로-4H-피리도-[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트
단계 A : 페닐 2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온-4-카르복실레이트
무수 분위기하에서, 50㎖ 테트라히드로푸란 중의 10mmol 2H-피리도[3,2- b][1,4]옥사진-3-온의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 11mmol을 적가하였다. -78℃에서 30분간 접촉시킨 후에, 11mmol의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고, 추가 2시간 동안 연속하여 교반시켰다. 주위 온도로 복귀시키고 나서, 상기 용액을 가수분해시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 8/2)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 97℃.
IR (KBr): υC=O = 1717 cm-1; 1803 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 271 (M+1).
단계 B : 페닐 3-[(디페녹시포스포릴)옥시]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트
상기 단계의 화합물로부터 출발하여 제법 A의 단계 B에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 82℃.
IR (KBr): υC=O = 1749 cm-1; υP=O = 1294 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 503 (M+1).
제법 C : 8-(피나콜보로닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
단계 A : 8-(트리플루오로메틸)술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
무수 분위기 하에서, THF/헵탄의 혼합물 중의 6.4mmol LDA의 2M 용액을 8㎖ THF로 희석하였다. 온도를 -78℃로 낮춘 다음, 8㎖ THF중에 용해시킨 6.4mmol의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 8㎖ THF에 용해시킨 9.6mmol의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드를 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 하룻밤 동안 주위 온도로 복귀시키고, 혼합물을 농축시켰다. 중성 알루미나 겔(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 95/5)상에서 정제시켜, 표제 화합물을 분리하였다.
IR (NaCl 필름): υC=C = 1692 cm-1; υSO2 = 1418 cm-1.
단계 B : 8-(피나콜보로닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
불활성 대기하에서, 상기 단계 A에서 수득한 생성물 0.7mmol, 1.05mmol 피나콜보란, 0.028mmol 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 0.084mmol 트리페닐아르신 및 2.1mmol 트리에틸아민을 3㎖ 톨루엔 중에서 혼합시킨 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 에테르: 9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 58℃.
IR (KBr): υC=C = 1635 cm-1; υCOC =1115, 1143 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 267 (M+1).
실시예 1 : 8-(3차-부톡시카르보닐)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-히드록시-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
단계 A : 3차-부틸 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-4H-1,4-벤조옥사진-4-카르복실레이트
불활성 대기하에서, 테트라히드로푸란 중의 제법 A의 생성물 1mmol 및 5% 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 1M 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 제법 C의 생성물 1.5mmol, 에탄올 몇방울 및 2M 탄산나트륨 수용액 2mmol을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 가수분해 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 6/4)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 92-93℃.
IR (KBr): υC=O = 1711 cm-1; υCOC =1113, 1163 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 372 (M+1).
단계 B : 디메틸 12-(3차-부톡시카르보닐)-3,3-(1,2-에틸렌디옥시)-1,2,3,4,4a,6a-헥사히드로-12H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
폐쇄계내에서, 상기 단계 A에서 수득한 생성물 8mmol 및 40mmol의 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트를 80℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 7/3)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 234-235℃.
IR (KBr): υC=O = 1728 cm-1; υCOC =1152 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 514 (M+1).
단계 C : 디메틸 12-(3차-부톡시카르보닐)-3,3-(1,2-에틸렌디옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-12H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
불활성 분위기 하에서, 상기 단계 B에서 수득한 생성물 0.92mmol 및 2.75mmol의 재결정화시킨 N-브로모숙신이미드를, 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서 60W 램프를 사용하여, 23㎖의 증류시킨 사염화탄소 중에서 환류시키면서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용액을 여과시킨 다음 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 6/4)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: ＜ 50℃.
IR (KBr): υC=O = 1701, 1717, 1733 cm-1; υCOC =1152, 1195 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 512 (M+1).
단계 D : 디메틸 3-옥소-1,3,4,12-테트라히드로-2H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
3㎖의 12M 염화수소산을, 3㎖ 에탄올에 용해시킨 상기 단계 C에서 수득한 생성물 0.6mmol에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시킨 후에 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 5/5 내지 0/10)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 250-251℃.
IR (KBr): υC=O = 1695, 1720 cm-1; υNH = 3430 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 366 (M+1).
단계 E : 디메틸 12-(3차-부톡시카르보닐)-3-[(3차-부톡시카르보닐)옥시]-1,2-디히드로-12H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
불활성 분위기 하에서, 상기 단계 D에서 수득한 화합물 0.69mmol을 10㎖ 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 1.73mmol의 4-디메틸-아미노피리딘 및 1.73mmol의 디-3차-부틸 디카보네이트를 첨가한 후에, 이 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 염화수소산 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
IR (NaCl 필름): υC=O = 1728, 1756 cm-1; υCOC =1139 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 568 (M+1).
단계 F : 디메틸 12-(3차-부톡시카르보닐)-3-[(3차-부톡시카르보닐)옥시]-12H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
불활성 분위기 하에서, 상기 단계 E에서 수득한 화합물 0.62mmol을 4.96mmol의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논의 존재하에서 5㎖ 톨루엔에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 및 농축 후에, 이 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 8% 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합친 다음, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 7/3)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 101-102℃.
IR (KBr): υC=O = 1731, 1739, 1756, 1766 cm-1; υCOC =1149 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 566 (M+1).
단계 G : 디메틸 12-(3차-부톡시카르보닐)-3-히드록시-12H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
불활성 분위기 하에서, 상기 단계 F에서 수득한 화합물 0.28mmol을 0.34mmol의 나트륨 메탄올레이트의 존재하에서 2㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 농축 및 가수분해시킨 후에, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 7/3)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 90-91℃ (분해).
IR (KBr): υC=O = 1722 cm-1; υCOC =1152 cm-1; υOH = 3442 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 466 (M+1).
단계 H : 8-(3차-부톡시카르보닐)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-히드록시-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
불활성 분위기 하에서, 상기 단계 G에서 수득한 화합물 0.26mmol을 100℃에서 4㎖의 N,N-디메틸에틸렌디아민 중에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 과량의 디아민을 증발시켜 제거하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 190℃ (분해).
IR (KBr): υC=O = 1705, 1762 cm-1; υCO =1249 cm-1; υOH = 3446 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 409.5 (M+1).
실시예 2 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온 히드로클로라이드
3㎖의 12M 염화수소산을, 4㎖ 에탄올에 용해시킨 실시예 1의 화합물 0.2mmol에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 형성시키고 이것을 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다.
IR (KBr): υC=O = 1686, 1744 cm-1; υNH, OH = 3431 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 390 (M+1).
실시예 3 : 8-(3차-부톡시카르보닐)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
단계 A : 디메틸 12-(3차-부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에톡시)-12H-벤조[a]페녹사진-5,6-디카르복실레이트
실시예 1의 단계 B의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 F에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 87-88℃
IR (KBr): υC=O = 1725 cm-1; υOH = 3440 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 510 (M+1).
단계 B : 8-(3차-부톡시카르보닐)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
상기 단계 A의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 H에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
융점: ＞80℃ (분해).
IR (KBr): υC=O = 1707, 1763 cm-1; υOH = 3447 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 534 (M+1).
실시예 4: 8-(3차-부톡시카르보닐)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
불활성 분위기 하에서, 0.93mmol의 트리에틸 아민에 이어 0.93mmol의 메실 클로라이드를, 0℃에서 3㎖ 디클로로메탄 중의 실시예 3의 화합물 0.06mmol의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 8시간 동안 계속하여 교반시켰다. 주위 온도에서, 상기 용액을 가수분해시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 95/5)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 70-80℃ (검).
IR (KBr): υC=O = 1707, 1763 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 612 (M+1).
실시예 5 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}-1,2,3,8-테트라히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
실시예 4의 화합물 0.03mmol을 1㎖ 포름산에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 농축 후에, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2M 탄산나트륨 용액에 이어 물로 세척하였다. 유기 상을 합치고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 분리하였다.
IR (KBr): υC=O = 1686, 1702 cm-1; υNH = 3432 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 512 (M+1).
실시예 6 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)벤조-[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
실시예 3의 화합물로부터 출발하여 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 216℃ (검).
IR (KBr): υC=O = 1690, 1741 cm-1; υNH = 3427 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 434 (M+1).
실시예 7 : 8-(포르밀)-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)-벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
실시예 6의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 202℃.
IR (KBr): υC=O = 1693, 1732 cm-1; υNH = 3428 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 462 (M+1).
실시예 8 : 8-(페녹시카르보닐)-5-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조[e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-1,3-디온
단계 A : 페닐 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트
제법 B의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 A의 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
IR (KBr): υC=O = 1741 cm-1; υCOC = 1111, 1197 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 393 (M+1).
단계 B : 8-(페녹시카르보닐)-5,5-(1,2-에틸렌디옥시)-2-메틸-2,3,3a,3b,4,5,6,7,13a,13b-데카히드로벤조[e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-1,3-디온
폐쇄계에서, 상기 단계 A에서 수득한 생성물 1mmol 및 3mmol의 N-메틸말레이미드를, 몇방울의 톨루엔의 존재하 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유상 에테르/에틸 아세테이트: 6/4)로 정제하여, 생성물을 분리하였다.
융점: 150℃ (검).
IR (KBr): υC=O = 1701, 1786 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 504 (M+1).
단계 C : 8-(페녹시카르보닐)-5-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조-[e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-1,3-디온
상기 단계 B의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 250℃ (검).
IR (KBr): υC=O = 1707, 1752 cm-1; υCOC = 1191 cm-1; υOH = 3463 cm-1.
질량 스펙트럼: m/z 498 (M+1).
실시예 9 : 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)벤조[e]피리도-[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-1,3-디온
실시예 8의 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 H에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: m/z 435 (M+1)
실시예 10 : 8-(3차-부톡시카르보닐)-2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-히드록시-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
실시예 1의 단계 G의 화합물 및 N,N-디에틸에틸렌-디아민으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 H에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11 : 2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온
실시예 10의 화합물로부터 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 12 : 시험관내 활성
☆ L1210 뮤린 백혈병 세포
L1210 뮤린 백혈병 세포를 시험관 내에서 사용하였다. 이 세포를, 10%의 우태아 혈청, 2mM의 글루타민, 50 유닛/㎖의 페니실린, 50㎍/㎖의 스트렙토마이신 및 10mM 헤페스(Hepes)를 함유하는 pH 7.4의 RPMI 1640 완전 배양 배지에서 배양하였다. 세포들을 마이크로플레이트 상에 분배시키고, 4 배가 시간(doubling periods) 또는 48시간 동안 세포 독성 화합물에 노출하였다. 이후, 살아있는 세포의 수를 비색 검정, 즉 마이크로컬쳐 테트라졸륨 검정(Microculture Tetrazolium Assay)으로 정량화하였다 [참조: J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 939-942(1987)]. 결과를 IC50, 즉 처리 세포의 증식을 50%까지 억제하는 세포독성제의 농도로 표현하였다. 본 발명의 모든 화합물은 이러한 세포주에 대해 양호한 세포독성을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 2의 화합물은 L1210에 대해 0.25μM의 IC50을 나타내었다.
☆ 사람 세포주
본 발명의 화합물을, 2일 대신 4일의 인큐베이션 기간을 사용하는 것을 제외하고는 L1210 뮤린 백혈병 세포에 대해 기술한 것과 동일한 시험 프로토콜에 따라서, 고체 종양으로부터 유래하는 사람 세포주에 대해 시험하였다. 예를 들어, 실시예 2의 화합물은 DU145 전립선 암종에 대해서는 0.27μM의 IC50, A549 비소세포 폐 암종에 대해서는 0.16μM의 IC50, HT-29 결장 암종에 대해서는 0.6μM의 IC50, 및 KB-3-1 편평세포 암종에 대해서는 0.26μM의 IC50을 나타내었다.
이러한 다양한 결과로부터, 백혈병 및 고체 종양에 대한 본 발명의 화합물의 강력한 항종양 효능이 확실하게 입증된다.
실시예 13 : 세포 사이클에 대한 작용
L1210 세포를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하 37℃에서 21시간 동안 인큐베이션시켰다. 이후, 상기 세포들을 70%(v/v) 에탄올로 고정시키고, PBS중에서 2회 세척한 다음, 100㎍/㎖의 RNAse 및 50㎍/㎖ 프로피듐 요오디드를 함유하는 PBS 중의 20℃에서 30분간 인큐베이션시켰다. 그 결과를, 대조군(대조군: 20%)과 비교한, 21시간 후의 G2 + M상에 축적된 세포 퍼센트로 표현하였다. 본 발명의 화합물은 2.5μM 미만 농도의 것이 특히 주목되었으며, 또한 이러한 본 발명의 화합물은 21시간 후에 G2 + M 상에 세포의 80% 이상이 축적되게 하였다.
실시예 14: 생체내 활성
P388 백혈병 세포에 대한 항종양 활성
라인 P388 (뮤린 백혈병 세포)은 국립암협회(National Cancer Institute: Frederick, USA)로부터 공급된 것이다. 종양 세포(106 세포)를 0일째에 암컷 B6D2F1 마우스(Iffa Credo, France)의 복막강내로 접종시켰다. 시험군 당 무게 18 내지 20g의 마우스를 6마리 사용하였다. 생성물을 1일 째에 복막내로 투여하였다. 항종양 활성을 T/C%로서 표현하였다:
T/C% (마우스) = (처리한 동물의 평균 생존 기간/대조군 동물의 평균 생존 기간) ×100
얻어진 결과로부터, P388 백혈병 모델에서는 본 발명의 화합물이 우수한 생체내 활성, 즉 50mg/kg의 용량에 대해 210%의 T/C를 나타내었으며, 이와 동시에 본 발명의 화합물의 독성이 낮음을 알 수 있었으며, 이러한 사실로부터 본 발명의 화합물이 우수한 치료학적 지수를 가진다는 사실이 시사된다.
실시예 15 : 약제 조성물: 주사가능한 용액
실시예 2의 화합물 ………………………………………… 10mg
주사가능한 제제에 사용된 증류수 ……………………… 25㎖

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 712007000054264-pct00071
    상기 식에서,
    ㆍW1은, 이것이 결합되는 탄소원자와 함께, 페닐 기 또는 피리딜 기를 나타내며,
    ㆍZ는 수소를 나타내며,
    ㆍR1은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 및 -C(O)-R5로부터 선택된 기를 나타내며,
    여기에서,
    ⇒ R5는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 아릴옥시로부터 선택된 기를 나타내며,
    ㆍ R2는 수소원자 또는 화학식 -CH2CH2O-R8의 기를 나타내며, 여기에서
    R8은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 및 -S(O)t-R6(여기에서, R6은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, t는 정수 2이다)로부터 선택된 기를 나타내며,
    ㆍ R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로, 수소, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타내며,
    n은 1 내지 6의 정수를 나타내며,
    상기 "아릴"은 페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐기를 의미하며, 이들 기 각각은 할로겐; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬; 히드록시; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; 하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노; 및 상기한 기들의 조합물로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IA)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006055103048-pct00072
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, W1, Z 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IB)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006055103048-pct00073
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IC)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112006055103048-pct00074
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Z 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 삭제
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 -C(O)-R5기 (여기에서, R5는 수소원자를 나타낸다)임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자 또는 -CH2CH2O-R8의 기 (여기에서, R8은 수소원자를 나타낸다)임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 정수 2임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서,
    ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
    ㆍ2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
    ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)-2,3-디히드로벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-8-카르브알데히드-1,3-디온,
    ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
    ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에틸메탄술포네이트)벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온,
    ㆍ2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-히드록시에톡시)벤조[e]피리도[2',3':5,6][1,4]옥사지노[3,2-g]이소인돌-1,3-디온임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 화학식 (II)의 화합물의 아민 작용기를 당업자에게 공지된 보호기 PG로 보호하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고;
    수득한 화학식 (III)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 이어서 디페닐 클로로포스페이트로 처리하여, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고;
    수득한 화학식 (IV)의 화합물을 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 클로라이드의 존재하에서 하기 화학식 (V)의 화합물로 처리하여, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고;
    수득한 화학식 (VI)의 화합물을,
    ● 불활성 분위기하에서 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트로 처리하여, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (VII)의 화합물을,
    ◆ N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드로 처리하여, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (VIII)의 화합물을 염화수소산으로 처리하여, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (IX)의 화합물을 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 디-3차-부틸 디카보네이트로 처리하여, 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (X)의 화합물을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 처리하여, 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (XI)의 화합물을 나트륨 메탄올레이트로 처리한 다음 가수분해하여, 하기 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (XII)의 화합물을 하기 화학식 (XIII)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하거나,
    수득한 화학식 (I/a)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하거나,
    수득한 화학식 (VII)의 화합물을,
    ◆ 화학식 (X)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하거나,
    수득한 화학식 (I/c)의 화합물을,
    ■ 포름산으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/d) 및 (I/e)의 화합물을 수득하거나,
    ■ 하기 화학식 (XV)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/f)의 화합물을 수득하거나,
    수득한 화학식 (I/f)의 화합물의 아민 작용기를 통상적인 유기 합성 방법에 따라 탈보호시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/g)의 화합물을 수득하거나,
    화학식 (I/b), (I/d) 및 (I/g)의 화합물은 하기 화학식 (I/h)의 화합물을 구성하며,
    화학식 (I/h)의 화합물을 하기 화학식 (XVI)의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/i)의 화합물을 수득하거나;
    수득한 화학식 (VI)의 화합물을,
    ● N-메틸말레이미드로 처리하여, 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득하고,
    수득한 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 동일한 반응 조건으로 처리하여, 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하며,
    화학식 (I/a) 내지 (I/i)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하며, 이들 화합물은 적절한 경우 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure 712007000054264-pct00036
    Figure 712007000054264-pct00037
    Figure 712007000054264-pct00038
    Figure 712007000054264-pct00039
    Figure 712007000054264-pct00040
    Figure 712007000054264-pct00041
    Figure 712007000054264-pct00042
    Figure 712007000054264-pct00043
    Figure 712007000054264-pct00044
    Figure 712007000054264-pct00045
    Figure 712007000054264-pct00046
    Figure 712007000054264-pct00047
    Figure 712007000054264-pct00048
    Figure 712007000054264-pct00049
    Figure 712007000054264-pct00050
    Figure 712007000054264-pct00051
    Figure 712007000054264-pct00052
    Figure 712007000054264-pct00053
    Figure 712007000054264-pct00054
    Figure 712007000054264-pct00055
    Figure 712007000054264-pct00056
    Figure 712007000054264-pct00057
    Figure 712007000054264-pct00058
    Figure 712007000054264-pct00059
    Figure 712007000054264-pct00060
    Figure 712007000054264-pct00061
    상기 식에서,
    W1 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    PG는 3차-부톡시카르보닐 또는 페녹시카르보닐기이며,
    Figure 712007000054264-pct00062
    는 단일 또는 이중결합을 나타내며,
    Boc는 3차-부톡시카르보닐기를 나타내며,
    G는 이탈기를 나타내며,
    R1a는 수소원자 이외의 것으로서, 제 1항에서의 R1과 동일하게 정의되며,
    R8a는 수소원자 이외의 것으로서, 제 1항에서의 R8과 동일하게 정의되며,
    R2, R3, R4 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 활성 성분으로서 2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-히드록시벤조[a]피롤로[3,4-c]페녹사진-1,3-디온 히드로클로라이드를 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 암 치료용 약제로서 사용하기 위한 약제 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 합성 중간물질로서 사용하기 위한 하기 화학식 (X), (XI) 및 (XIV)의 화합물:
    Figure 112006055103048-pct00063
    Figure 112006055103048-pct00064
    Figure 112006055103048-pct00065
    상기 식에서,
    W1, Z, PG 및 Boc는 제 11항에서 정의된 바와 같다.
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