PT1556387E - Derivados substituídos de benzo [e] [1, 4] oxazino [3, 2-g ] isoindole, método para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contenham - Google Patents
Derivados substituídos de benzo [e] [1, 4] oxazino [3, 2-g ] isoindole, método para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contenham Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DE BENZO[E][1,4]OXAZINO [3,2-G]ISOINDOLE, MÉTODO PARA SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTENHAM" A invenção presente diz respeito a novos derivados substituídos de benzo[e][1,4-oxazin-[3,2-g]isoindole, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos da invenção presente devem o interesse da sua utilização terapêutica à sua actividade anti tumoral.
Na literatura, descreve-se no J. Pharm. Sciences, 1974, 63 (8), págs. 1314-1316, a síntese de derivados de benzoxazinoquinolina que possuem propriedades anti tumorais, 0 pedido de patente EP 0841337 reivindica derivados substituídos de 7,12-dioxa-benzo[a]antraceno e descreve as suas propriedades contra o cancro.
Os compostos da invenção presente devem a sua originalidade tanto â sua estrutura como à sua utilização como agentes anti tumorais. Eles possuem também uma biodisponibilidade claramente superior quando são comparados com os da técnica anterior.
Mais em particular, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula (I): 2
R, na qual:
Wi represente, em conjunto com os átomos de carbono a que esta ligado, um grupo fenilo ou um grupo piridilo, • Z represente um átomo de hidrogénio, • Ri represente um grupo seleccíonado de entre -C(0)-R5, um átomo de hidrogénio, nos quais: -> Rs represente um grupo seleccíonado de entre um átomo de hidrogénio, alcoxilo (Cx-C6) linear ou ramificado, ou ariloxilo, • R2 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo com a fórmula -CH?.CK20-R5, na qual:
Re represente um grupo seleccíonado entre um átomo de hidrogénio, -S (0)t-Rs 3 (no qual R6 represente um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, e t represente 2), R3 e R4, idênticos ou diferentes, representem independentemente um do outro um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, • n represente um inteiro de entre 1 e 6, inclusive os seus enantiómeros, diastereómeros, N-õxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, devendo entender-se que no termo arilo se incluí um grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenílo ou indanilo, estando cada um destes grupos eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre halogéneo, alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, trihalogeno-alquilo (Ci -C6) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, e amíno eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado.
Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo, os 4 - 4 - fosfónico, malónico, maleico, etc. .. ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, succínico, glutárico, fumárico, tartãrico, cítrico, ascórbico, metanossulfónico, canfórico,
Entre as bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título de a titulo não limitativo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trifenilamina, etc...
Os compostos preferidos da invenção são os compostos com a fórmula <i) que correspondam mais especificamente â fórmula (IA);
(IA) na qual Ri, Κς, R-3, R<í, Wi, Z e n sejam tal como se definiram para a fórmula (I).
De acorde com uma segunda variante vantaj osa
OS :om a 1 IB ; compostos preferidos da invenção são os compostos fórmula (I) correspondendo mais em especial à fórmula *4 5
! (ΙΒ) na qual R1( R2, R3, R4, Z t n sejam tal como se definiram acima.
De acordo com uma terceira variante vantajosa, os compostos preferidos da invenção são os compostos com a fórmula (I) que correspondem mais em pormenor à fórmula (IC) :
na qual Ri , R2, R3, R4, Z e n sejam tais como se definiram acima.
Num cenário vantajoso, o grupo R2 preferido de acordo com a invenção é o grupo -0Η20Η2-0-Η8, no qual R6 6 representa mais em especial um átomo de hidrogénio.
Num cenário muito vantajoso, os compostos preferidos da invenção são aqueles em que n represente o número inteiro 2.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção, são as: 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-hidroxíbenzo[a]pirrolo [3,4-c]fenoxazina-1,3-diona, 2- [2-(dietilamino)etil]-5-hidroxibenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona, 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidrobenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-8-carbaldeído-l,3-diona, 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- hidroxietoxi)benzo[a]pirrolo[3, 4-c] fenoxazina-1,3-diona, 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-hidroxietílmetanossulfonato)benzo[a]pirrolo[3,4~ c]fenoxazina-1,3-diona, 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-hidroxíetoxi)benzo[e]pirido[2',31 :5 , 6] [1,4]-oxazino[3,2- g]isoindole-1,3-diona. - / -
Também fazem parte integrante da invenção, os enantiómeros, diastereóraeros, N-óxidos, bem como os sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, dos compostos preferidos da invenção. A invenção diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (ii): w,
(II) na qual Wa e Z sejam tais como se definiram na fórmula (I), composto com a fórmula (II) este cuja função amina é protegida com um grupo protector PG bem conhecido dos especialistas da técnica, para se obter o composto com a fórmula (III):
(III /' 8 na qual PG represente um grupo terc-butoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo, e Wi e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (III) que se trata com di-isopropilamideto de lítio, e em seguida com clorofosfato de difenilo, para se obter o composto com a fórmula (IV):
Z^V°NW, I
0IIP(OPh)3 (IV) na qual PG, wx, e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (IV) esse que é tratado, em presença de cloreto de bis(trifenilfosfína)paládio, com um composto com a fórmula (V):
para se obter o composto com a fórmula (VI): 9 acima,
composto com a fórmula (VI) que é: ♦ ou tratado sob atmosfera inerte, com acetilenodícarboxilato de dimetilo, para se obter o composto com a fórmula (VII): COOMe
na qual PG, tTi e Z sejam tais como se definiram acima composto com a fórmula (VII) que seja: ♦ quer colocado em presença de 10 bromossuccinimida e de peróxido de bonzoilo, para se obter o composto com a fórmula (VIII):
na qual PG, Wi, e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (VIII) este que é submetido à acção do ácido clorídrico para se obter o composto com a fórmula (IX): í COOMe
na qual Wi e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (IX) que é submetido 11 à acção do dicarbonato de di-terc-butílo em presença de 4-dimetilaminopiridina para se obter o composto com a fórmula (X) ; COOMe
íx) na qual “ represente uma ligação simples ou dupla, Boc represente um grupo terc-butoxicarbonilo, e Wi e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (X) este que ê submetido â acção da 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, para se obter o composto com a fórmula (XI): COOMe
(XI) na qual Boc, W i e Z sejam tais como se definiram acima, 12 composto com a fórmula (XI) este que é submetido à acção de metóxido de sódio e em seguida a uma hidrólise para se obter o composto com a fórmula (XII): COOMe
(XII) na qual Boc, e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XII) este que se submete à acção de um composto com a fórmula (XIII):
(XIII) na qual R3, R4 e n sejam tais como se definiram acima, para se obterem compostos com a fórmula (l/a), caso particular dos compostos com a fórmula (1) : ο
/(0¾^ \ Ζ,
Ο ΟΗ
R (I/a) na qual Boc, R3, R4í Wj., Z e n sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (I/a) este que é eventualmente submetido às mesmas condições reaccionais que o composto com a fórmula (VIII), para se obter o composto com a fórmula (I/b), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
(I/b) na qual R3, K4, W3, Z e n sejam tais como se definiram acima, ♦ ou seja submetido às mesmas condições de reacção que o composto com a fórmula (X), para se obter o composto com a fórmula (XIV); (XIV) 14 COOMe
W. COQMe
OH na qual PG, Wi., e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XIV) este que é submetido a condições reaccionais idênticas às utilizadas para o composto com a fórmula (XII), para se obter o composto com a fórmula (I/c), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
(I/c) na qual PG, Ri, R4/ Wl, Z e n sejam tais como foram definidos acima, compostos estes com a fórmula (I/c) estes que são: quer eventualmente submetidos à acção de ãcído fcrmico para se obterem os compostos com a fórmula (I/d) e (I/e} , casos particulares dos compostos com a fórmula í I) : 15
nas quais R3, R4, Wi, Z e n sejam tais como foram descritos acima, quer eventualmente submetidos à acção de um composto com a fórmula (XV):
Rsa-G íxv) na qual G represente um grupo de saída e R8a, que não seja um átomo de hidrogénio, tenha a mesma definição do que R8 na fórmula (I) , para se obter o composto com a fórmula (I/f), caso particular dos compostos com a fórmula (1),
na qual PG, R3, R4, Re a,
Wi, Z e n sejam tais 16 como se definiram acima, compostos com a fórmula (I/f} estes que em que eventualmente se desprotege a função amina de acordo com os métodos clássicos da síntese orgânica, para se obter o composto com a fórmula (I/g), caso particular dos compostos com a fórmula (I}:
R.; / 0V
(I/g) na qual R3í R4, R8a, W1( 2 e n sejam tais como se definiram acima, formando os compostos com as fórmulas (i/b), (Ι/d) e (I/g) os compostos com a fórmula (l/h):
R,
°\ / —-N
0 'Ν' H ίΟί2)η-Νχ
(i/h) na qual R2, RJ( R4, W e n sejam tais como 17 - se definiram acima, compostos com a fórmula (Ι/h) que são eventualmente submetidos à actuação de um composto com a fórmula (XVI);
Ria-G (XVI) na qual Ria, que não á um átomo de hidrogénio, tenha a mesma definição que Ri na fórmula (I) , e G seja tal como se definiu acima, para se obter o composto com a fórmula (I/i), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
na qual Rla, R2/ R3, R4, W1; Z e n sejam tais como se definiram acima, • seja tratados com N-metilmaleimida, para se obter o composto com a fórmula (XVII): 18
na qual PG, W-, e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XVII) este que é submetido às mesmas condições reaccionais do que o composto com a fórmula (VII) para se obter o composto com a fórmula (XVIII) :
na qual PG, Wi e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XVIII) este que é submetido às mesmas condições reaccionais do que o composto com a fórmula (XII) para se obter o composto com a fórmula (i/d) tal como se descreveu acima, 19 os compostos com as fórmulas (I/a) a (I/i) formam o conjunto dos compostos com a fórmula (I) , que se purifica caso seja necessário, de acordo com as técnicas clássicas de purificação, que podem se tal se pretender ser separados nos seus diferentes isómeros, utilizando uma técnica clássica de separação, e que se transformam, se tal se pretender, nos seus N-õxidos, caso seja necessário, nos seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. A invenção diz igualmente respeito aos compostos com as fórmulas (X) , (XI) e (XIV) que são intermediários sintéticos úteis para a preparação dos compostos com a fórmula (I).
Os compostos com as fórmulas (II) , (V) , (XIII), (XV) e (XVI), ou são compostos comerciais, ou são obtidos de acordo com os métodos clássicos da síntese orgânica, facilmente acessível a um especialista da técnica.
Os compostos com a fórmula (I) possuem propriedades farmacológicas interessantes. Eles têm uma excelente citotoxicidade in vítro não apenas sobre linhagens de leucemia mas também sobre linhagens de tumores sólidos, eles têm também uma actuação sobre o ciclo celular e são actívos in vivo, sobre um modelo de leucemia. Estas propriedades permitem a sua utilização em terapêutica, na 20 qualidade de agentes antitumoraxs.
Entre os tipos de cancro que se podem tratar com os compostos da invenção presente, podem citar-se a título não limitativo os adenocarcinomas e os carcinomas, sarcomas, gliomas e leucemias. A invenção presente tem igualmente como objecto as composições farmacêuticas contendo os produtos com a fórmula (I), os seus enantiómeros, diastereómeros, N-õxidos, ou um dos sais de adição destes produtos a uma base ou a um ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, serão citadas mais em especial as que são apropriadas para a administração pela via oral, parentérica, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as saquetas, os pacotes, as gélulas, as pastilhas sublinguais, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis ou bebíveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais.
Atentas as propriedades farmacológicas características dos compostos com a fórmula (I), as composições farmacêuticas que contêm como princípios 21 activos os compostos com a fórmula (I) referidos são portanto especialmente úteis para o tratamento dos cancros. A posologia útil varia de acordo com a idade e a massa corporal do paciente, com a via de administração, com a natureza da indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados, podendo ser de entre 0,1 e 400 mg por dia, numa ou em diversas tomas.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção e não a limitam de nenhuma maneira. As matérias-primas utilizadas são produtos conhecidos ou são preparadas por modos operatórios conhecidos.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com as técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa, ...). PREPARAÇÃO A: 3- [ (dif enoxifosforiloxil-4íf-l, 4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo
Passo A: 2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina-3-ona-4~ carboxilato de terc-butilo
Sob atmosfera inerte, dissolvem-se 73 mmol de 2H-1,4, benzoxazina-3-ona em 100 mL de acetonitrilo em presença de 3,65 mmol de 4-ditnetilaminopiridina e de 80 mmol de dicarbonato de di-terc-butilo. Deixa-se a mistura 22 reaccional sob agitação durante 4 horas. Depois de se concentrar, retoma-se o resíduo em acetato de etílo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Depois de se evaporar o solvente e de se purificar por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo / acetato de etilo: 8/2), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 72°C. IV (KBr) : Vc=0 = 1713, 1779 cm'1; vcoc = 1148 cm"1.
Espectro de massa: m/z 250 (M+l).
Passo B: 3-[(difenoxifosforil)oxi-4H-l, 4- benzoxazina-4 -carboxilato de terc-butílo
Sob atmosfera anidra, adicionam-se 12 mmol de TMEDA a uma solução de 10 mmol do produto obtido no passo A precedente em 50 ml de THF anidro. Depois de se ter arrefecido a solução até -78°C, adiciona-se gota a gota uma solução 2 M de LDA (em heptano/THF) . Passadas 2 horas de agitação adicionam-se gota a gota à mistura reaccional 12 mmol de clorofosfato de difenilo, mantendo-se a mistura a -78°C durante mais 2 horas. Depois de aquecer até à temperatura ambiente, hidrolísa-se a solução e depois extraí-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Depois de se purificar o resíduo por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo / acetato de etilo: 9/1), ísola-se o produto pretendido. -23 -
Ponto de fusão: 64°C. IV (KBr; : vc=0 = 1732 cm'1; vP=0 = 1313 cm1. Espectro de massa: m/z 482 (M+l). PREPARAÇÃO B: 3-[(difenoxifosforil)oxi]-2,3- dihidro-4íf-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina-4-carboxilato de fenilo
Passo____A: 2,3-dihidro-4H-pirido[3,2- b] [1,4]oxazina-3-ona-4-carboxilato de fenilo
Sob atmosfera anidra arrefece-se uma solução de 10 mmol de 2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazín-3-ona em 50 mL de tetrahidrofurano, a -78°C. A esta temperatura, adicionam-se gota a gota à mistura reaccional 11 mmol de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexano. Passados 30 minutos de período de contacto a -78°C, adicionam-se li mmol de cloroformato de fenilo, mantendo-se a agitação durante mais 2 horas. Depois de aquecer até à temperatura ambiente, hidrolisa-se a mistura reaccional e depois extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Depois de se purificar o resíduo por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo / acetato de etilo: 8/2), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 3 7n C. IV (KBr): Voo = 1717, 1803 cm'1. 24
Espectro de massa: m/z 271 (M+l).
Passo B: 3 - [ (difenoxifosforil)oxí] ~4H-pirido[3,2-b][1, 4]oxazina~4~carboxilato de fenílo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com c processo descrito no passo B da preparação A, a partir do composto do passo precedente.
Ponto de fusão: 82°C. IV (KBr) : vc=o = 174 9 cm"1; vP=0 = 12 94 cm"1.
Espectro de massa: m/z 503 (M+l). PREPARAÇÃO_C: 8-(pinacolboronil)-1,4- dioxaespiro[4.5] dec-7-eno
Passo A: 8-(trifluorometil)sulfoniloxi-1,4- dioxaespiro [4.5]dec-7-eno
Sob atmosfera anidra, diluí-se uma solução de 6,4 mmol de LDA 2M numa mistura de THF/heptano, em 8 ml de THF. Baixa-se a temperatura até -78°C, e adiciona-se lentamente 6,4 mmol de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona dissolvidos em 8 ml de THF. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a essa temperatura e adicionam-se 9,6 mmol de N-feniltrifluorometanossulfonímida em solução em 8 ml de THF. Depois de se agitar durante 15 minutos a -78°C e de deixar aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentra-se a mistura. Depois de se purificar sobre gel de 25 alumina neutro (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5), isola-se o produto pretendido, IV................(filme de NaCl) : vc=c = 1692 cm'1? vS02 = 1418 cm'^.
Passo B: 8-(pinacolboronil)-1,4- dioxaesplro [4.5]dec-7-eno
Sob atmosfera inerte, misturam-se 0,7 mmol do produto obtido no passo A precedente, 1,05 mmol de pinacolborano, 0,028 mmol de cloreto de bis(trifenilfosfína)paládio (II), 0,084 mmol de trifenilarsina e 2,1 mmol de trietilamina em 3 mL de tolueno, e depois aquece-se a 80°C durante 2 horas. Depois de arrefecer, retoma-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Depois de se purificar o resíduo por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo/acetato de etilo: 9/1), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 5 8 0C. IV (KBr) : vc=c - 1635 cm'1; vCOc = 1115, IMBcm'1.
Espectro de massa: m/z 267 (M+l). EXEMPLO_1: 8- (terc-butoxi carboni 1) -2- [2- (dime tilamíno)etil]-5-hidroxi-2,3- dihidrobenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona 26
Passo A: 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)- 4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxilato de terc-butilo
Sob atmosfera inerte, agita-se durante 1Q minutos à temperatura ambiente uma solução 1 M de 1 mmol do produto da preparação A e 5 % de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) em tetrahidrofurano, adicionam-se à mistura reaccional 1,5 mmol do produto da preparação C, algumas gotas de etanol e 2 mmol de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M, aquecendo-se em seguida ao refluxo durante uma hora. Depois de arrefecer Depois de arrefecer e de uma hidrólise, a solução é extraída com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Depois de uma purificação por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo/acetato de etilo : 6/4), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 92-93°C. IV (KBr) ; voo = 1711 cm'1; vCOc = 1113, 1163 cm'1.
Espectro de massa: m/z 372 (M + 1).
Passo 3: 12- (terc-butoxicarbonil)-3,3-(1,2- atílenodioxi)-1,2,3,4,4a,6a-hexahldro-12H-benzofa]fenoxazina-5, 6-dícarboxilato da dimetilo 27
Num sistema fechado, 8 mmol do produto obtido no passo A precedente e 4 0 mmol de acetilenodicarboxilato de dímetilo são agitados a 80 °C durante 22 horas. Depois de uma purificação por cromatografia sobre siiicagel (éter de petróleo/acetato de etilo : 7/3), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 234-235°C. IV (KBr) : VC=0 = 1728 cm'1; vcoc = 1152 cm'1.
Espectro de massa: m/z 514 (M + 1).
Passo C: 12-(terc-butoxicarbonil)-3,3-(1, 2- etilenodioxi)-1,2,3,4-tetrahidro-12H benzo [a]fenoxazina- 5,6-dicarboxilato de dimetilo
Sob atmosfera inerte, 0,92 mmol do produto obtido no passo B precedente e 2,75 mmol de N-bromossuccinimida recristianizada são aquecidos em 23 mL de tetracloreto de carbono destilado durante 10 minutos ao refluxo, por intermédio de uma lâmpada de 50 W na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo. Depois de arrefecer, a solução é filtrada e depois concentrada. Depois de uma purificação por cromatografia sobre siiicagel (éter de petróleo/acetato de etilo ; 6/4), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: <50°C. 28 IV__KBR: vc-0 = 1701, 1717, 1733 cm'1; vcoc - 1152, 1195 CttT:.
Espectro de massa: iti/z 512 (M + 1) .
Passo___D: 3-oxo-l, 3,4,12 -tetrahidro- 2H[a]fenoxazina-5, 6-dicarboxilato de dimetilo
Adícíonam-se gota a gota 3 mL de ácido clorídrico 12 M a 0,6 mmol do produto obtido no passo C precedente dissolvidos em 3 mL de etanol. Agita-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Depois de se neutralizar com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e de se extrair com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se, e concentra-se. Depois de uma purificação por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo/acetato de etilo : 5/5 a 0/10), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 250-251°C. IV (KBr) : vc=0 = 1695, 1720 cm'1; vNH = 3430 cm'1.
Espectro de massa: m/z 366 (M + 1).
Passo E: 12-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- bvtoxícarbonil)oxi]-1,2-dihidro-12H-benzo[a]fenoxazina-5, 6-dícarboxilato de dimetilo 29
Sob atmosfera inerte, dissolvem-se 0,69 mmoi do composto obtido no passo D precedente em 10 mL de tetrahidrofurano. Depois de se lhe adicionar 1,73 mmol de 4-dimetilaminopiridina e 1,73 mmol de dicarbonato de di-terc-butilo, deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 12 horas. Após concentração, retoma-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se duas vezes com uma solução de ácido clorídrico 1 M. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se, o que permite obter-se o produto pretendido. IV (filme de NaCl) : vc=0 = 1728, 1756 cm"1; vCOc = 1139 cm"1.
Espectro de massa: m/z 568 (M + 1).
Passo __F: 12-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc- butoxicarbonll)oxl]-l2H-benzo [a]fenoxazina-5, 6-dicarboxilato de dímetilo
Sob atmosfera inerte dissolvem-se 0,62 mmol do composto obtido no passo E precedente em 5 mL de tolueno na presença de 4,96 mmol de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona e aquece-se a mistura reaccional a 3 0 °C durante 24 horas. Depois de se arrefecer e concentrar, a mistura reaccional é retomada em diclorometano e lavada com uma solução de soda a 8 %. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano e juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Depois de 30 uma purificação por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo/acetato de etilo: 7/3), isola-se o produto pretendido,
Ponto de fusão: 101-102°C. IV (KBr) : Voo = 1731, 1739, 1756, 1766 cm-1; Vcoc = 1149 cm"1.
Espectro de massa: m/z 566 (M+l).
Passo_G: 12- (terc-hutoxicarbonil)-3-hidroxi-12H- benzo[a]fenoxazina-5, 6- dicarboxilato de dimetilo
Sob atmosfera inerte, dissolvem-se 0,28 mmol do composto obtido no passo F precedente em 2 ml de metanol na presença de 0,34 mmol de metilato de sódio. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Após concentração e hidrólise, extrai-se o resíduo com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Após uma purificação por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo/acetato de etilo: 7/3), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 90-91°C (decomposição). IV (KBr): v-=o = 1722 cm1; V;:C)C = 1152 cm'1; V0H = 3 4 42 rim 31
Espectro de massa: m/z 4 66 (M + 1} .
Passo_H: 8- (terc-butoxicarbonil) -2- [2- (dimetilamino) etil] -5-hidroxi-2, 3- dihidrobenzo [ajpirrolo [3,4-c]fenoxazina-1,3~diona
Sob atmosfera inerte, aquecem-se 0,26 mmol do composto obtido no passo G precedente a 100“C em 4 mL de N,N-dimetiletilenodiamina, durante 7 horas. Depois de se arrefecer, evapora-se o excesso de diamina. Após purificação por cromatografia sobre silicagel (dichlorometano/metanol: 95/5), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 190°C (degradação). IV KBr: vc=0 = 1705, 1762 cm"1; vco = 124 9 cm"·1; ν0Η = 3446 cm'1.
Espectro de massa: m/z 490,5 (M + 1). EXEMPLO_2: Cloridrato de 2-[2- (dimetilamino)etil]- 5-hidroxibenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona
Adicionam-se gota a gota 3 mL de ácido clorídrico 12 M a 0,2 mmol do composto do exemplo 1 dissolvidos em 4 mL de etanol. Agita-se a mistura reaccional durante 1,5 horas à temperatura ambiente e depois concentra-se. Por 32 adição de éter etílico, forma-se um precipitado que se filtra, permitindo obter-se o produto pretendido. IV (KBrj : Voo = 1686, 1744 cm 1; VTOioh = 3431 cm1.
Espectro de massa: m/z 390 (M + 1). EXEMPLO_3: 8- (terc-butoxicarbonil) - 2- [2- (dimetilamino)etil]-5-(2-hidroxietoxi)-2,3-dihidrobenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona
Passo_A: 12-(terc-butoxicarbonil)-3-(2- hidroxietoxi)-12H-benzo[aj fenoxazina-5,6-dicarboxilato de dimetilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no passo F do exemplo 1, a partir do composto do passo B do exemplo 1.
Ponto de fusão; 87-88°C. IV (KBR) ; vc=0 = 1725 cm'x; V0H = 3440 cm'1.
Espectro de massa·, m/z 510 (M + 1).
Passo B: 8- (terc-butoxicarbonil)-2-[2- (dimetílamíno)etil]-5- (2-hidroxietoxi)-2,3-dihidrobenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3 -díona 33
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no passo H do exemplo 1, a partir do composto do passo A anterior.
Ponto de fusão: > 80CC. IV JKBR) : vc=0 = 1707; 1763 cm'1; v0H = 344 7 cm'1.
Espectro de massa: m/z 534 (M + 1). EXEMPLO_4: 8-(terc-butoxicarbonil)-2-[2 - (dimetilamino)etil]-5-{2-[(metilsulfonil)oxi]etoxi}-2,3 -dihidrobenzo [a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona
Sob atmosfera inerte, adicionam-se 0,93 mmol de trietilamina e depois 0,93 mmol de cloreto de mesilo a uma solução de 0,06 mmol do composto do exemplo 3 em 3 mL de diclorometanoa 0CC. Mantém-se a agitação a Q°C durante 8 horas. Hidrolisa-se a solução â temperatura ambiente, e depois extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Depois de uma purificação por cromatografia sobre silicagel (diclorometano/metanol: 95/5), isola-se o produto pretendido.
Ponto de_fusão: 7 0 - 8 0 'J C (goma). IV (KBr) : vc-c - 1707, 1763 cm"1. 34
Espectro de massa: m/z 612 (M + 1}. EXEMPLO_5: 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-{2- [ (xnetilsulfonil) oxi] etoxi}-l, 2,3,8- tetrahidrobenzo[a]pirrolo[3,4-c]fennoxazina-1,3-diona
Dissolvem-se 0,03 mmol do composto do exemplo 4 em 1 mL de ácido fórmíco e deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se concentrar, retoma-se o resíduo em diclorometano e lava-se com uma solução de carbonato de sódio 2 M e depois com água. Juntam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se, e concentra-se. Depois de uma purificação por cromatografia sobre silicagel (diclorometano/metanol: 9/1), isola-se o produto pretendido. IV (KBr) : vc=0 = 1686, 1702cm_1; Vnh = 3432 cm'1.
Espectro de massa: m/z 512 (M + 1). EXEMPLO 6: 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- hidroxietoxi) benzo [a] pirrolo [3,4-c] fenoxa.zina-1,3-diona
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 5, a partir do composto do exemplo 3.
Ponto de fusão; 216°C (goma) . 35 IV_ (KBr) : vCis0 = 1690, 1741 cm'1; vMH = 3427 cm"1.
Espectro de massa: m/z 434 (M + 1}. EXEMPLO 7: 8-(formil)-2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-hidroxyietoxi)benzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona
Obtém-se o produto pretendido quando se purifica o exemplo 6 por cromatografia sobre silicagel.
Ponto de fusão: 202 0 C. IV (KBr) : vc=o = 1693, 1732 cm1 ; νΝΉ = 3428 cm"1.
Espectro de massa: m/z 462 (M +1). EXEMPLO 8: 8-(fenoxicarbonil)-5-(2-hidroxietil)- 2-metil-2,3- dihidrobenzo[ejpirido[2',3':5,6]- [1,4]oxazino[3,2-g]isoindole-1,3-diona
Passo A: 3- (1,4-dioxaespi.ro [4.5] dec- 7-en-8-il) - 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4-carboxilato de fenilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do passo A do exemplo 1, a parcir do composto da preparação E. IV (KBr) : VC=0 = 1741 cm"1; VCoc = 1111, 1197 cm"1. 36
Espectro de massa: m/z 393 (M + 1}.
Passo__B: 8- (fenoxicarbonil) -5, 5- (1,2- etilenodioxi)-2-metil-2, 3,3a, 3b, 4,5, 6, 7,13a, 13b-decahidrobenzo [e]pirido [2 ', 3 ': 5, 6] [1,4] oxazíno [3,2-g]isoindole-1, 3-díona
Num sistema fechado, agita-se a 95°C durante 2 horas 1 mmol do produto obtido no passo A precedente e 3 mmol de N-metílmaleimida, na presença de algumas gotas de tolueno. Depois de uma purificação por cromatografia sobre silicagel (éter de petróleo/acetato de etilo: 6/4), isola-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 150CC (goma). IV (KBr) : vc.o = 1701, 1786 cm"1.
Espectro de massa: m/z 504 (M + 1).
Passo C: 8-(fenoxicarbonil)-5-(2-hidroxietoxi)-2-metil -2, 3-dihidrobenzo [e]pirido [2 1,3 ': 5, 6] [1, 4] oxazino [3,2-g]isoindole-1,3-diona
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no passo C do exemplo 1, a partir do composto do passo B precedente.
Ponto de fusão: 2500C (goma) . 37 - IV..........(KBr) : vc=0 = 1707, 17 52 cm"1; vcoc = 1191 cm'1; v01! = 3463 cm"1.
Espectro de massa: m/z 498 (M + 1). EXEMPLO 9: 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-<2- hidroxietoxi)benzo[e]pirido[21,3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole-1,3-diona
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no passo H do exemplo 1, a partir do composto do exemplo 8.
Espectro de massa·. m/z435 (M + 1) . EXEMPLO_10: 8-(terc-butoxicarboni1)-2-[2- dietiland.no) etil] -5-hidroxi-2,3-dihidrobenzo [a] pirrolo [3, 4-c]fenoxazina-1,3-diona
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no passo H do exemplo 1, a partir do composto do passo G do exemplo 1 e de N,N- dietiletilenodiamina. EXEMPLO_11: 2 - [2 - (dietilamino) etil] - 5 - hidroxibenzo[a]pirrolo[3, 4-c]fenoxazina-1,3-diona
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o 38 processo descrito no exemplo 2, a partir do composto do exemplo 10.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO 12: Actividade in vitro ♦ Leucemia murina L1210
Utilizou-se a leucemia murina L1210 in vitro. Cultivam-se as células em meio de cultura RPMI 1640 completo contendo 10 % de soro fetal de vitelo, 2 mM em glutamina, 50 U/mL de penicilina, 50 g/mL de estreptomicina e 10 mM de Hepes, pH: 7,4. Repartem-se as células por microplacas e expõem-se aos compostos citotóxicos durante 4 períodos de duplicação, ou seja 48 horas. Quantifica-se em seguida o número de células viáveis por um ensaio colorimêtrico, o Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al. , Câncer Res.; 47, 936-942,(1987)).
Exprimem-se os resultados sob a forma de IC50, concentração de citotõxico que inibe a 50 % a proliferação das células tratadas. Todos os produtos da invenção exibem uma boa citotoxicidade sobre esta linhagem celular. A título de exemple, o composto do exemplo 2 apresenta um valor de IC50 de 0,25 μΜ relativamente à L1210, ♦ Linhagens celulares humanas
Os compostos da invenção foram igualmente 39 testados sobre linhagens celulares humanas provenientes de tumores sólidos, utilizando o mesmo protocolo experimental que aquele que se descreveu para a leucemia murina L1210, mas com períodos de incubação de 4 dias em vez de 2 dias. A título indicativo, o composto do exemplo 2 apresenta um valor de IC5o de 0,27 μΜ sobre o carcinoma da próstata DU145,0, de 16 μΜ sobre o carcinoma pulmonar não de células pequenas A549, de 0,6 μΜ sobre o carcinoma do cólon HT-29 e de 0,26 μΜ sobre o carcinoma epidermóide KB-3-1.
Estes resultados diversos demonstram claramente o forte potencial anti tumoral dos compostos da invenção, sobre as leucemias e sobre os tumores sólidos. EXEMPLO 13; Acção sobre o ciclo celular
Incubam-se as células L1210 durante 21 horas a 37°C na presença de várias concentrações de produtos em teste. Fixam-se em seguida as células com etanol a 70 % (em volume), lavam-se duas vezes com PBS e incubam-se durante 30 minutos a 20°C em PBS contendo 100 pg/mL de P.NAse e 50 pg/mL de iodeto de propídio. Exprimem-se os resultados em percentagem de células acumuladas em fase G2+M ao fim de 21 horas, em relação ao testemunho (testemunho: 20 %) . Os compostos da invenção são especialmente interessantes. Desta fornia, induzem uma acumulação de pelo menos 80 % de células em fase G2 + M após 21 horas a uma concentração inferior a 2,5 μΜ. 40 EXEMPLO 14: Actividade in vivo
Actividade anti tumoral sobre a leucemia P 388 A linhagem P 388 (leucemia murina) foi fornecida pelo National Câncer Institute (Frederick, USA). As células tumorais (106 células) foram inoculadas no dia 0 na cavidade peritoneal de murganhos B6D2F1 fêmeas (Xffa Credo, França). Seis murganhos com 18 a 20 g foram utilizados por cada grupo experimental. Administraram-se os produtos por via intraperitoneal no dia l. A actividade anti tumoral ê expressa em % de T/C: T/C (murganho) =
Período de sobrevivência mediano dos animais tratados x 100 Período de sobrevivência mediano dos animais não tratados
Os resultados obtidos mostram uma excelente actividade in vivo sobre o modelo de leucemia P 388, com um T/C de 210 % para uma dose de 50 mg/kg, bem como uma fraca toxicidade dos compostos, prova de um excelente índice terapêutico. EXEMPLO 15; Composição farmacêutica: solução injectável
Composto do exemplo 2 10 mg
Agua destilada para preparações injectáveis 25 mL
Lisboa, 15 de Junho de 2007
Claims (12)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I):
na qual: • Wi represente, em conjunto com os átomos de carbono a que está ligado, um grupo fenilo ou um grupo piridilo, • Z represente um átomo de hidrogénio, • Ri represente um grupo seleccionado de entre -C(O)-R5, um átomo de hidrogénio, nos quais: => Rs represente ura grupo seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, aicoxilo {Cx-Cg) linear ou ramificado, ou aríloxilo, 2 • R2 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo com a fórmula -CH2CH20-R6, na qual; R8 represente um grupo seleccionado entre um átomo de hidrogénio, -S(0)t-Rs (no qual Re represente um grupo alquilo (CS-Cg) linear ou ramificado, e t represente 2), R3 e R4/ idênticos ou diferentes, representem independentemente um do outro um grupo alquilo (Cx-Cg) linear ou ramificado, • n represente um inteiro de entre 1 e 6, inclusive os seus enantíómeros, diastereómeros, N-óxído, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, devendo entender-se que no termo arilo se inclui um grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo ou indanilo, estando cada um destes grupos eventualmente substituído com um ou maís grupos, idênticos ou diferentes, seleccionadcs de entre halogéneo, alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, trihaiogeno-alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C-.-C£) linear ou ramificado, e amino 3 eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado.
2. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por representarem compostos com a fórmula (IA):
(IA) na qual Ri, R2, R3, R4, Wi, Z e n sejam tal como se definiram para a fórmula (I) , os seus enantiómeros, diastereómeros, N-óxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
3. Compostos com a fórmula (I) segundo qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados por representarem compostos com a fórmula (IB): 4
\R4 (ΙΒ) na qual Ri, R2, Rb, R«/ Z t n sejam tal como se definiram acima, os seus enantiómeros, diastereõmeros, N-óxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
4. Compostos com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizados por representarem compostos com a fórmula (IC):
:ic) na qual Ri, R2, R3, R4, Z e n sejam tais como se definiram acima, os seus enantiómeros, diastereõmeros, Ν'-óxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma 5 base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
5. Compostos com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por Rn representar um átomo de hidrogénio ou um grupo -C(0)-R5, em que R5 represente mais em especial um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros, diastereómeros, N-óxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
6. Compostos com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por Rz representar um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH2CH20-R8, em que R8 represente mais em especial um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros, diastereómeros, N-óxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
7. Compostos com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por n representar um número inteiro 2, os seus enantiómeros, diastereómeros, N-óxido, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
8. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que sejam as: 6 • 2-12-(dimetilamino)etil] -5-hidroxibenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3 -diona, • 2- [2-(dietilamino)etil] -5-hidroxibenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazína-1,3 -diona, • 2-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-hidroxietoxi)- 2.3- dihidrobenzo[a]pirrolo[3,4-c]fenoxazína-8 -carbaldeído-1,3-diona, • 2-[2-(dimetilamino)etil] - 5-(2-hidroxietoxi)benzo[a]pirrolo[3,4-c] fenoxazína- 1.3- diona, • 2- [2-(dimetilamino)etil]-5-(2- hidroxietilmetanossulfonatc)benzo[a] pirrolo[3,4-c]fenoxazina-1,3-diona, • 2-[2-(dimetilamino)etil] -5-(2-hidroxíetoxí)benzo[e]pirído[2',3' :5,6] [1,4]-oxazíno[3,2-g]isoindole-1,3-diona. formula por se
9, Processo de preparação dos compostos com a (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (II):
na qual W: e Z sejam tais como se definiram na fórmula (I), composto com a fórmula (II) este cuja função amina ê protegida com um grupo protector PG bem conhecido dos especialistas da técnica, para se obter o composto com a fórmula (III): W°\ w, (III) na qual PG represente um grupo terc-butoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo, e VIχ e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (III) que se trata com di-isopropilamideto de lítio, e em seguida com clorofosfato de difenilo, para se obter o composto com a fórmula (IV): - 8 -
na qual PG, Wx, e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (IV) esse que é tratado, em presença de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, com um composto com a fórmula (V):
para se obter c composto com a fórmula (Vi):
na qual pG, Wx e % sejam tais como se definiram acima, que e: composto com a fórmula (VI) - 9 ♦ ou tratado sob atmosfera inerte, com acetilenodicarboxilato de dímetilo, para se obter o composto com a fórmula (VII): - 9 z W o:
(VII) na qual PG, Wi e Z sejam tais como se definiram acima composto com a fórmula (VII) que seja: ♦ quer colocado em presença de N-bromossuccinimida e de peróxido de bonzoílo, para se obter o composto com a fórmula (VIII): COOMe
(VIII) na qual e Z sejam tais como se 10 definiram acima, composto com a fórmula (VIII) este que é submetido à acção do ácido clorídrico para se obter o composto com a fórmula (IX): COOMe W. z-oy0vv™Me
(IX) na qual Wx e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (IX) que ê submetido à acção do dicarbonato de di-terc-butilo em presença de 4-dimetilaminopiridina para se obter o composto com a fórmula (X) :
(X) na qual represente uma ligação 11 simples ou dupla, Boc represente um grupo terc-butoxicarbonilo, e Wi e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (X) este que é submetido à acção da 2,3-dicloro~5,6-diciano-1,4-benzoquinona, para se obter o composto com a fórmula (XI): COOMe
(xi) na qual Boc, Wi e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XI) este que é submetido à acção de metóxido de sódio e em seguida a uma hidrólise para se obter o composto com a fórmula (XII): COOMe
COOMe Boc (XII) 12 na qual Boc, W.i e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XII) este que se submete à acção de um composto com a fórmula (XIII): /' H2N—(CH2)„-^ R 4 (XIII) na qual R3, R4 e n sejam tais como se definiram acima, para se obterem compostos com a fórmula (1/a), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
na qual Boc, R3, R4, VP, Z e n sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (i/a) este que é eventualmente submetido as mesmas condições reaccíonaís que o composto com a fórmula (VIIL), para se obter o composto com a 13 fórmula (I/b), caso particular dos compostos com a fórmula (I):
(I/b) na qual R3, R4, Wi, Z e n sejam tais como se definiram acima, ♦ ou seja submetido às mesmas condições de reacção que o composto com a fórmula (X), para se obter o composto com a fórmula (XIV):
(XIV) na qual PG< Wi, e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XIV) este que é submetido a condições reaccionais idênticas às utilizadas para o composto com a fórmula (XII), para se obcer o composto com a fórmula (I/c) , caso particular dos compostos com a fórmula (i) ·. 14
/ R. R, z
OH (I/c) na qual PG( R3, R4, W1, Z e n sejam tais como foram definidos acima, compostos estes com a fórmula (I/c) estes que são: quer eventualmente submetidos à acção de ácido fõrmico para se obterem os compostos com a fórmula (I/d) e (I/e) , casos particulares dos compostos com a fórmula (I) :
(I/e) íl/d) nas quais R3, R4, Wi; Z e n sejam tais como foram descritos acima, quer eventualmente submetidos à acção de um composto ccm a fórmula (xv); 15 R-Sa-G (XV! na qual G represente um grupo de saída e R8aj que não seja um átomo de hidrogénio, tenha a mesma definição do que R8 na fórmula (I), para se obter o composto com a fórmula (I/f), caso particular dos compostos com a fórmula (I),
na qual PG, R3, R4( R8a, W1( Z e n sejam tais como se definiram acima, compostos com a fórmula íl/f) estes que em que eventualmente se desprotege a função amina de acordo com os métodos clássicos da síntese orgânica, para se obter o composto com a fórmula (I/g), caso particular dos compostos com a
(i/g) 16 na qual R3, R4, R8a, W1( Z e n sejam tais como se definiram acima, formando os compostos com as fórmulas (1/b), (I/d) e (I/g) os compostos com a fórmula (1/h):
na qual R2, R3, R4, Wlf Z e n sejam tais como se definiram acima, compostos com a fórmula (I/h) que são eventualmente submetidos â actuação de um composto com a fórmula (XVI): (XVI) Rla-G na qual Rld, que não é um átomo de hidrogénio, tenha a mesma definição que Ri na fórmula (I), e G seja tal como se definiu acima, para se obter o composto com a fórmula (I/i), caso particular dos compostos 17 com a fórmula (I): R
(I/i) na qual Ria, R2, R3, R4, Wi, Z e n sejam tais como se definiram acima, • seja tratados com N-metilmaleimida, para se obter o composto com a fórmula (XVII):
(XVII) na qual PG, W3 e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XVII) este que ê submetido às mesmas condições reaccionais do que o composto coro a fórmula (VII) para se obter o composto com a fórmula (XVIII) : 18
na qual PG, Ví1 e Z sejam tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XVIII) este que é submetido às mesmas condições reaccionais do que o composto com a fórmula (XII) para se obter o composto com a fórmula (I/d) tal como se descreveu acima, os compostos com as fórmulas (I/a) a (I/i) formam o conjunto dos compostos com a fórmula (I) , que se purifica caso seja necessário, de acordo com as técnicas clássicas de purificação, que podem se tal se pretender ser separados nos seus diferentes isómeros, utilizando uma técnica clássica de separação, e que se transformam, se tal se pretender, nos seus N-óxidos, caso seja necessário, nos seus saís de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico.
10. Composições farmacêuticas contendo como pio activo pelo menos um composto com a fórmula (I), 19 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
11, Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, úteis como medicamentos, no tratamento dos cancros.
12. Compostos com as fórmulas (X), (XI) e (XIV): COOMe
(X) (XI) COOMe
úteis como intermediários de síntese dos compostos com fórmula (I Lisboa, 15 de Junho de 2007
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