ES2197061T3

ES2197061T3 - Nuevos derivados de 12,13-(piranosil)indol(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazol y 12,13-(piranosil)furo(3,4-c)indol(2,3-a)carbazol, su proceso de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2197061T3
Application number: ES00403107T
Authority: ES
Inventors: Michelle Prudhomme; Pascale Moreau; Fabrice Anizon; Christelle Marminon; Ghanem Atassi; Alain Pierre; Bruno Pfeiffer; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1999-11-17
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: AU7168100A; EP1101770A1; HUP0004574A3; US6569858B2; CA2325779A1; JP2001139578A; AU771584B2; EA200001078A1; FR2801054A1; FR2801054B1; PT1101770E; BR0005426A; US20020055510A1; HU0004574D0; DE60002142D1; CN1303859A; JP3602050B2; PL343879A1; ZA200006729B; HK1036991A1

Abstract

Compuestos de fórmula (I):**fórmula** en la cual :R1, R2, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un grupo de fórmula U-V en la cual U representa un enlace simple o una cadena alquilena (C1-C6) lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno e hidroxilo, y/o que pueden contener una o varias insaturaciones, V representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo ciano, nitro, azida, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C1- C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, ariloxilo, arilalcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NRaRb, - C(O)-T1, -C(O)-NRa-T1, -NRa-C(O)- T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O- T1, -O-T2-NRaRb, -O-T2-ORa, -O-T2-CO2Ra, -NRa-T2-NRaRb, - NRa-T2-ORa, -NRa-T2-CO2Ra, y S(O)n-Ra.

Description

Nuevos derivados de 12,13-(piranosil)indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol y 12,13-(piranosil)furo[3,4-c]indol[2,3-a] carbazol, su proceso de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 12,13-(piranosil)indol-[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol y 12,13-(piranosil)furo[3,4-c]indol[2,3-a]carbazol, su proceso de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Las necesidades de la terapéutica contra el cáncer exigen el desarrollo constante de nuevos agentes citotóxicos, con el objetivo de obtener tanto medicamentos más activos y como mejor tolerados. Los compuestos de la presente invención presentan, principalmente, propiedades antitumorales, siendo por tanto útiles en el tratamiento del cáncer.

Con el fin de mejorar el potencial antitumoral se han realizado diversas modificaciones químicas en el esqueleto de la rebecamicina o de la estaurosporina. Se pueden citar las solicitudes de patentes WO 98/07433, WO 99/02532 y EP 602 597 principalmente, que reivindican derivados de la rebecamicina incluyendo modificaciones estructurales tanto en la parte osídica de la molécula como en los sustituyentes presentes a nivel del sistema hexacíclico. Igualmente el artículo publicado en "Bioorganic and Medicinal Chemistry 1998, 6, 1597-1604" describe tales derivados que presentan una adecuada actividad citotóxica.

Los compuestos de la invención, además de ser nuevos, presentan una actividad in-vitro e in-vivo sorprendente y superior a la observada hasta ahora. Así, los compuestos descubiertos por la presente Solicitud poseen propiedades antitumorales que los hacen particularmente útiles para el tratamiento del cáncer.

Más particularmente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):

1

en la cual:

\bullet: R_{1}, R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un grupo de fórmula U-V en la cual:

\sqbullet: U representa un enlace simple o una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, eventualmente sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno e hidroxilo, y/o que pueden contener una o varias insaturaciones,

\sqbullet: V representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo ciano, nitro, azida, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxilo, arilalcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NRaRb, -C(O)-T_{1}, -C(O)-NRa-T_{1}, -NRa-C(O)-T_{1}, -O-C(O)-T_{1}, -C(O)-O-T_{1}, -O-T_{2}-NRaRb, -O-T_{2}-ORa, -O-T_{2}-CO_{2}Ra, -NRa-T_{2}-NRaRb, -NRa-T_{2}-ORa, -NRa-T_{2}-CO_{2}Ra, y -S(O)_{n}-Ra,

en los cuales:

226: Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

ó

226: Ra + Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 7 eslabones, monocíclico, que puede contener en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo, escogido entre oxígeno y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido por un grupo a seleccionar entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

226: T_{1} representa un grupo elegido entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida por un grupo elegido entre-ORa, -NRaRb, -CO_{2}Ra, -C(O)Ra y -C(O)NRaRb en los cuales Ra y Rb son tal y como se definieron anteriormente,

226: T_{2}representa una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,

226: n representa un entero comprendido entre 0 y 2 ambos inclusive,

\bullet: G representa un átomo de oxígeno o un grupo NR_{3}, en el cual R_{3} es un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, -ORa, -NRaRb, -O-T_{2}-NRaRb, -NRa-T_{2}-NRaRb, hidroxialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, -C(O)-Ra, -NH-C(O)-Ra, y una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -CO_{2}Ra, -C(O)Ra, hidroxialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, di(hidroxialquil)amino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y -C(O)-NHRa, teniendo los grupos Ra, Rb y T_{2} los mismos significados que anteriormente,

\bullet: X representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, mercapto y alquiltio (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

\bullet: Y representa un átomo de hidrógeno,

ó

X e Y forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo,

\bullet: X_{1} representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, mercapto, y alquiltio (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

\bullet: Y_{1} representa un átomo de hidrógeno,

ó

X_{1} e Y_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo,

\bullet: R_{4}, R_{5}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxilo, aril.alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, amino (pudiendo él mismo estar eventualmente sustituido por uno o dos grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, azida, -N=Nra (en el cual Ra es tal y como se definió anteriormente), y -O-C(O)-Rc, en el cual Rc representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, (eventualmente sustituido por uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo o heterocicloalquilo,

\bullet: R_{6} representa un grupo de fórmula -U_{1}-R_{4}, en la cual U_{1} representa un enlace simple o un grupo metileno, y R_{4} es tal y como se ha definido anteriormente,

\bullet: o en el cual R_{4}, R_{5}, R_{6}, tomados de dos en dos ya sea en posiciones adyacentes o no adyacentes, forman junto con los átomos de carbono que los portan, un sistema cíclico de 3 a 6 eslabones, que contienen uno o dos átomos de oxígeno, no perteneciendo el grupo sobrante bien sea R_{4}, R_{5} o R_{6} a dicho sistema cíclico y adoptando éste entonces una cualquiera de las definiciones R_{4}, R_{5} o R_{6} indicadas anteriormente,

sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables,

estando claro que los compuestos de fórmula (I) son diferentes de los compuestos siguientes:

-: 1,11-dicloro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]car-bazol-5,7-diona,

-: 12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil) ]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

-: 12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5-ona,

-: 12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-5,6,12,13-tetrahidro(7H)-indol-[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-7-ona,

estando claro igualmente que:

-: por cicloalquilo se entiende un grupo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado no aromático, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, siendo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y amino eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

-: por heterocicloalquilo se entiende un grupo cicloalquilo tal y como se ha definido anteriormente y que contiene en el seno del sistema cíclico uno o dos heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre,

-: por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indano, pudiendo cada uno de estos grupos estar eventualmente sustituidos por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos de entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y amino eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc...

Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietilamina, t-butilamina, etc...

El grupo G más ventajoso según la invención es el grupo NR_{3} en el cual R_{3} es tal y como está definido en la fórmula (I).

Una variante de la invención especialmente ventajosa es aquella para la que X e Y forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo, y X_{1} e Y_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los lleva, un grupo carbonilo.

Otra variante ventajosa aplicable según la invención es aquella en que los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I bis):

2

en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales y como se han definido en la fórmula (I).

Según la invención, los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes, idénticos o diferentes, representan un grupo de fórmula U-V, en la cual U representa un enlace simple y V representa un grupo elegido entre un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, formilo, hidroxilo, y una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida por un grupo hidroxilo.

Es particularmente ventajoso que los sustituyentes R_{1} y R_{2} sean idénticos.

Los sustituyentes R_{3} preferidos según la invención son el átomo de hidrógeno, el grupo hidroxilo y el grupo de cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida por un grupo elegido entre NRaRb y ORa en los cuales Ra y Rb son tal y como están definidos en la fórmula (I).

Según una última variante particularmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I ter):

3

en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son tales y como están definidos en la fórmula (I).

Los compuestos preferidos según la invención son:

-: 3,9-diformil-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 3,9-dinitro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 3-nitro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 9-nitro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 6-hidroxi-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 3,9-di-(hidroximetil)-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 3,9-dinitro-12,13-[1,2-(3,6-anhidro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 3,9-dihidroxi-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 3,9-dibromo-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

y

-: 6-dietilaminoetil-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona y su clorhidrato.

Los isómeros así como las sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos preferidos son parte integrante de la invención.

La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza, como producto de partida, un compuesto de fórmula (II):

4

en la cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos en la fórmula (I),

que se trata en medio básico en presencia de ácido p-toluensulfónico, para conducir al compuesto de fórmula (III):

5

en la cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales y como se han definido anteriormente,

compuesto de fórmula (III) que se hace reaccionar con azida sódica, para conducir principalmente al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):

6

compuesto de fórmula (I/a) que se somete eventualmente a condiciones de hidrogenolisis, para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):

7

en la cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos anteriormente,

compuesto de fórmula (I/b) que se trata si es el caso con sosa acuosa y se pone en medio ácido clorhídrico, para conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):

8

en la cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido anteriormente,

compuesto de fórmula (I/c) que se somete eventualmente a la acción de un compuesto de fórmula (IV):

R_{3a}-NH_{2}

en la cual R_{3a} tiene la misma definición que R_{3} con la excepción del átomo de hidrógeno,

para conducir al compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):

9

en la cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{3a}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son los definidos anteriormente,

el conjunto de los compuestos de fórmula (I/b) a (I/d) forman los compuestos de fórmula (I/e):

10

en la cual G, X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (I/e) que se somete eventualmente a una reacción de adición electrófila aromática o de adición nucleófila aromática, según las condiciones clásicas de síntesis orgánica y de sobra conocida por el profesional en la materia, para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):

11

en la cual G, X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales y como han sido definidos anteriormente, y R_{1a} y R_{2a} tienen las mismas definiciones que R_{1} y R_{2} respectivamente, con la excepción de que R_{1a} y R_{2a} no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno,

los compuestos de fórmula (I/a) a (I/f) forman el conjunto de los compuestos de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, mediante técnicas clásicas de purificación, que pueden, si así se desea, ser separados en sus diferentes isómeros, según una técnica clásica de separación, en la cual se ajustan los sustituyentes R_{4}, R_{5} y R_{6} según los métodos clásicos de la síntesis orgánica utilizados en el campo de la química de los azúcares y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (II) y (IV) son o bien compuestos comerciales, o bien se obtenienen por métodos clásicos de síntesis orgánica fácilmente accesibles para el profesional en la materia.

Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades antitumorales particularmente interesantes. Tienen una excelente citotoxicidad in vitro en líneas celulares, y acción sobre el ciclo celular. Las propiedades características de estos compuestos permite su aplicación terapéutica como agentes antitumorales.

La presente invención tiene igualmente por objeto aquellas composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, o en si mismo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, nombraremos más particularmente aquellas más apropiadas a la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, sublingual, ocular o por vía respiratoria, y especialmente los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las perlas, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, las preparaciones inyectables o bebibles, los aerosoles, las gotas oculares o nasales, etc...

Además de las propiedades farmacológicas características de los compuestos de fórmula (I) en si mismos, las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo estos compuestos de fórmula (I) son también particularmente útiles para el tratamiento del cáncer.

La posología varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la severidad de la dolencia, y el seguimiento de tratamientos eventuales asociados y se varía de 0,5 mg a 500 mg en una o varias tomas al día.

Los ejemplos expuestos a continuación ilustran la invención sin limitarla de ningún modo. Los productos de partida utilizados son productos conocidos o pueden ser preparados según modos operativos conocidos.

Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa, etc...).

Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)

1,11-dicloro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Fase 1

1,11-dicloro-12-[4-O-metil-2-O-tosil-\beta-D-glucopiranosil]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 1,7 mmoles de rebecamicina en 200 ml de tetrahidrofurano se añaden 1 equivalente de carbonato de potasio y 1 equivalente de cloruro de tosilo. Después de 48 horas a reflujo y concentración a baja presión, se aisla el producto esperado mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 70/30) del residuo

Punto de fusión: 168-170ºC

Fase 2

1,11-dicloro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,62 mmol del compuesto obtenido en la fase 1 en 16 ml de dimetilformamida se añaden 10 equivalentes de nitruro de sodio. Después de 6 horas a 70ºC, y enfriamiento, la mezcla reactiva se hidroliza, y se extrae con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Posterior cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano: 10/90) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: 296-298ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Espectro de masas (FAB ^{+} ): \+ m/z calculado= \+ 551,0650
[M] ^{+} \cr  \+ m/z encontrado= \+ 551,0647
[M] ^{+} \cr}

Ejemplo 2 (ejemplo de referencia):

12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Una mezcla de 0,855 mmol del compuesto del Ejemplo 1, 0,57 g de Pd/C al 5% y 0,57 g de formiato de amonio en 200 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se filtra en celite. Después de concentración a baja presión del filtrado, una cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 40/60) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: 284-286ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Espectro de masas (FAB ^{+} ): \+ m/z calculado= \+ 484,1508
[M+H] ^{+} \cr  \+ m/z encontrado= \+ 484,1516
[M+H] ^{+} \cr}

\newpage

Ejemplo 3

12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-dihidrofuro[3,4-c]indol[2,3-a]carbazol-5,7-diona

Una solución de 0,414 mmol del compuesto del Ejemplo 2, 420 mg de sosa y 70 ml de agua se lleva a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluye, y a continuación se acidifica añadiendo una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 70/30) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Espectro de masas (FAB ^{+} ): \+ m/z calculado= \+ 485,1349
[M+H] ^{+} \cr  \+ m/z encontrado= \+ 485,1333
[M+H] ^{+} \cr}

Ejemplo 4

6-metil-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

0,118 mmol del compuesto del Ejemplo 3 y una solución 2M de metil-amina en 14 ml de tetrahidrofurano se agitan a 70ºC durante 16 horas. Después de enfriamento, la mezcla reactiva se hidroliza dando lugar a la formación de un precipitado. Este último se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 80/20) lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Espectro de masas (FAB ^{+} ): \+ m/z calculado= \+ 497,1587
(M) ^{+} \cr  \+ m/z encontrado= \+ 497,1591
(M) ^{+} \cr}

Ejemplo 5

6-hidroxi-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,207 mmol del compuesto del Ejemplo 3 en 5 ml de dimetilformamida se añaden 14,4 mmol de clorhidrato de hidroxilamina, y 14,4 mmol de trietilamina. Después de 23 horas a 70ºC, se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, acetato de etilo y tetrahidrofurano. A continuación la fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (tetrahidrofurano/metanol: 95/5) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >260ºC (descomposición)

Ejemplo 6

3,9-diformil-12,13-[1,2-(3,6-di-O-acetil-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución enfriada a 0ºC de 0,207 mmol de compuesto del Ejemplo 2 en 2 ml de piridina se añade 0,2 ml de anhídrido acético. El medio reactivo se agita a continuación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis y de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava, se seca, se filtra y después se evapora. El residuo obtenido se diluye entonces en 4 ml de diclorometano y se añaden 4,2 mmol de diclorometil metil éter. Una vez enfriado a 0ºC, se añaden 4,2 ml de una solución 1M de TiCl_{4} en diclorometano. El medio reactivo se agita entonces durante 24 horas a temperatura ambiente, se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y a continuación se evapora. Una cromatografía en gel de sílice del residuo (ciclohexano/acetato de etilo: 1/1) permite aislar el producto esperado.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1690, 1720 y 1755 cm ^{-1} \cr 
\+  \nu_{NH,OH} = 3100-3600
cm ^{-1} \cr}

Punto de fusión: >200ºC

\newpage

Ejemplo 7

3,9-diformil-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,074 mmol del compuesto del Ejemplo 6 en 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol, se añaden 5 ml de una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 28%. Después de 30 horas de reacción a 25ºC, el medio se concentra. El residuo se recoge con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se evapora y el residuo obtenido se lava con acetona, lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1680, 1710 y 1750 cm ^{-1} \cr 
\+  \nu_{NH,OH} = 3100-3650
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 8

3,9-di(hidroximetil)-12,13-[1,2-(3,6-di-O-acetil-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Una solución de 0,116 mmol del compuesto del Ejemplo 6, 60 ml de metanol y 101 mg de Níquel de Raney, se hidrogena a 25ºC durante 2 días, se añaden a continuación 0,591 g de Níquel de Raney (50% de masa en agua) y se mantiene la hidrogenación durante 5 días. El medio reactivo se filtra a continuación en celite. Después de concentración a baja presión del filtrado, una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 90/10) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >180ºC (descomposición)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1720, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3150-3650
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 9

3,9-di(hidroximetil)-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se procede como en el Ejemplo 7 y se utiliza de sustrato el compuesto del Ejemplo 8.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1710, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3100-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 10

12,13-[1,2-(6-cloro-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona}

A una solución de 0,447 mmol del compuesto del Ejemplo 2 en 2 ml de piridina se añaden 4 equivalentes de PPh_{3} y 2 equivalentes de CCl_{4}. Al cabo de 3 horas de agitación a 25ºC, la mezcla reactiva se vierte en una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrae a continuación con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se filtra y posteriormente se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >280ºC (descomposición)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1710, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3150-3600
cm ^{-1} \cr}

\newpage

Ejemplo 11

12,13-[1,2-(3,6-anhidro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

El producto se aisla durante la cromatografía efectuada en el Ejemplo 10.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1720, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3100-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 12

12,13-[1,2-(6-azido-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se agita a 80ºC una solución de 0,1 mmol del compuesto del Ejemplo 10 en 1 ml de dimetilformamida y 10 equivalentes de nitruro sódico. Después de 48 horas, la mezcla reactiva se recoge con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca, se filtra y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 95/5) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >250ºC (descomposición)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1700, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{N=N} = 2100 cm ^{-1} \cr  \+  \nu_{NH,OH} =
3150-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 13

3,9-dinitro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,5 mmol del compuesto del Ejemplo 2 en 4,8 ml de piridina se añaden, a 0ºC, 10 equivalentes de anhídrido acético. Al cabo de 1 día de reacción a 25ºC, el medio reactivo se hidroliza, y se extrae con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se evapora. El residuo obtenido se diluye en 10 ml de tetrahidrofurano y se añaden 5,6 ml de ácido nítrico fumante. Al cabo de 4 días a 40ºC, se añaden 2,8 ml de ácido nítrico fumante, se mantiene la mezcla durante 30 horas a 40ºC y luego se hidroliza. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se concentra a baja presión. El residuo se somete entonces al procedimiento descrito en el ejemplo 8 lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1690, 1740 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3170-3640
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 14

3 y 9-nitro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se procede como en el Ejemplo 13, utilizando como reactivo el ácido nítrico concentrado y se realiza la reacción a temperatura ambiente. La cromatografía permite aislar una mezcla (1,5/1) de derivados 3-nitro y 9-nitro.

Punto de fusión de la mezcla: 293ºC

Ejemplo 15

3,9-diamino-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Una solución de 0,094 mmol del compuesto del Ejemplo 13 en 13 ml de tetrahidrofurano y 1,88 mmol de SnCl_{2} se pone en reflujo durante 63 horas. Una vez enfriado, el medio reactivo se hidroliza y se filtra el precipitado formado. El filtrado se ajusta a un pH 10. Después de una extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >155ºC (descomposición)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1700, 1710, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH,NH_{2}} = 3000-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 16

3,9-dinitro-12,13-[1,2-(3,6-anhidro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se procede como en el Ejemplo 13 y se utiliza de sustrato el compuesto del Ejemplo 11.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1720, 1760 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH} = 3100-3500
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 17

3-nitro-12,13-[1,2-(3,6-anhidro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

El producto se aisla durante la síntesis del compuesto del Ejemplo 16.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1710, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH} = 3200
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 18

3,9-dihidroxi-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,211 mmol del compuesto del Ejemplo 6 en 6 ml de metanol se añaden 37 \mul de una disolución acuosa al 50% de H_{2}O_{2} y 11 \mul de una disolución acuosa de ácido sulfúrico al 95%. Después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio reactivo se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice (tolueno/tetrahidrofurano: 65/35) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >258ºC (descomposición)

Ejemplo 19

3,9-dibromo-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución enfriada a 0ºC de 0,207 mmol del compuesto del Ejemplo 2 en 20 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 2,07 mmol de N-bromosuccinimida en 30 ml de tetrahidrofurano. Al cabo de 7 días de reacción a temperatura ambiente, el medio se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 70/30) permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1710, 1760 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 2700-3300
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 20

12,13-[1,2-(3-O-bromoacetil-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,70 mmol del compuesto del Ejemplo 2 en 12 ml de tetrahidrofurano se añaden 79 mg de t-butilato potásico, y al cabo de 30 minutos a temperatura ambiente, 0,70 mmol de bromuro de bromoacetilo. Después de 24 horas de reacción, el medio reactivo se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 70/30) permite aislar el producto esperado.

Ejemplo 21

12,13-[1,2-(6-O-bromoacetil-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se procede como en el Ejemplo 20, empleando como base carbonato potásico y se efectúa la reacción a reflujo de tetrahidrofurano.

Ejemplo 22

1,11-dicloro-12,13-[1,2-(6-cloro-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se procede como en el Ejemplo 10 y se utiliza de sustrato el compuesto Del Ejemplo 1.

Ejemplo 23

Clorhidrato de 12,13-[1,2-(6-amino-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una suspensión de 0,126 mmol del compuesto del Ejemplo 12 en 15 ml de metanol y 14 ml de acetato de etilo se añaden 7 mg de Pd/C al 10%. La mezcla se somete a hidrogenación a una presión de 1 atmósfera durante 40 horas, se filtra a continuación en celite, y se lava con metanol, con tetrahidrofurano y con acetato de etilo sucesivamente. El filtrado se concentra a baja presión y el residuo obtenido se lleva a suspensión con 0,3 ml de metanol en presencia de 0,23 ml de una disolución de ácido clohídrico 1N. Después de agitación y adición de diclorometano, el precipitado formado se filtra, lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1710, 1760 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3270-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 24

12,13-[1,2-(6-yodo-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 1,55 mmol del compuesto del Ejemplo 10 en 80 ml de acetona se añaden 31 mmol de yoduro sódico. El medio se agita a reflujo durante 7 días, y se evapora a continuación el disolvente. Se recoge el residuo con acetato de etilo y seguidamente se lava. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/ acetato de etilo: 60/40) permite aislar el producto esperado.

Ejemplo 25

Clorhidrato de 12,13-[1,2-(6-dimetilamino-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 3,14 mmol de dimetilamina en 5 ml de tetrahidrofurano se añaden 0,154 mmol del compuesto del Ejemplo 24. Al cabo de dos días de agitación a temperatura ambiente, el medio reactivo se hidroliza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Al residuo diluido en 0,3 ml de metanol se añade una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Después de agitación y adición de diclorometano, se filtra el precipitado formado lo que permite aislar el producto esperado.

Ejemplo 26

6-amino-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A 0,20 mmol del compuesto del Ejemplo 2 se añaden 14 mmol de hidracina hidratada. Después de 1,5 horas de agitación a 50ºC, la mezcla reactiva se coloca sobre hielo y se extrae a continuación con acetato de etilo.La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano) permite aislar el producto esperado.

\newpage

Ejemplo 27

6-formamido-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidroindol-[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 0,30 mmol del compuesto del Ejemplo 3 en 10 ml de dimetilformamida se añaden 10 equivalentes de hidracida de ácido fórmico. Después de una hora de agitación a 140ºC, el medio reactivo se enfría, y se hidroliza a continuación, dando lugar a la formación de un precipitado. El mismo se filtra y se lava con agua y luego con éter, lo que permite aislar el producto esperado.

Ejemplo 28

6-(2-hidroxietil)-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Una solución de 0,30 mmol del compuesto del Ejemplo 3 y 1,3 ml de etanolamina se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfría a continuación sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano) permite aislar el producto esperado.

Ejemplo 29

6-dietilaminoetil-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona y su clorhidrato

A una solución de 58,5 mg del compuesto del Ejemplo 3 disuelto en 7 ml de tetrahidrofurano seco se añaden gota a gota 26 \mul de N,N-dietiletilenodiamina. La mezcla se lleva a 65ºC durante 4 días en ausencia de luz, se enfría y se recoge en una mezcla (disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N/acetato de etilo). Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a baja presión. Al residuo obtenido, una vez enfriado a 0ºC y disuelto en 200 \mul de metanol, se añade gota a gota una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,14N (108 \mul). Se agita la mezcla y se añade ciclohexano. El precipitado se filtra sobre filtro tipo frit, lo que permite aislar a continuación el producto esperado.

Punto de fusión: 250ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1700, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3200-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 30

12,13-[1,2-(3,6-di-O-acetil-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 351 mg del compuesto del Ejemplo 2 en 7 ml de piridina, se añaden gota a gota 0,68 ml de anhídrido acético. La mezcla reactiva se agita durante 19 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, el producto orgánico se extrae con acetato de etilo , la fase orgánica se lava y se seca. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/2) lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: 106ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1720, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3100-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 31

12,13-[1,2-(3-O-acetil-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución, enfriada a 0ºC, de 337 mg del compuesto del Ejemplo 30 disuelto en 30 ml de acetonitrilo y 3 ml de agua, se añaden gota a gota 0,92 ml de trifluoruro de boro-eterato. Al cabo de 24 horas a temperatura ambiente, se añaden 3 ml de agua y 0,92 ml de trifluoruro de boro-eterato. De nuevo al cabo de otras 24 horas a temperatura ambiente, se hidroliza la reacción con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El producto orgánico se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se agrupan, se lavan y se secan. Después de la evaporación del disolvente, una cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo:1/1) permite aislar el producto esperado.

\newpage

Punto de fusión: 294ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1720, 1750 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH,OH} = 3100-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 32

12,13-[1,2-(3-O-acetil-6-deoxi-6-cloro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución de 77 mg del compuesto del Ejemplo 31 en 1,7 ml de piridina se añaden 154 mg de trifenilfosfina y a continuación gota a gota tetracloruro de carbono (43 \mul). La mezcla reactiva se agita durante 65 horas a 40ºC, se enfría y se vierte en agua (30 ml). El producto orgánico se extrae con acetato de etilo, se lava y se seca en sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 55/45) lo que permite aislar el producto esperado.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O}  = 1700,1730, 1770 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH} = 3100-3600
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 33

3,9-dinitro-12,13-[1,2-(3-O-acetil-6-deoxi-6-cloro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución enfriada a 0ºC de 50,6 mg del compuesto del Ejemplo 32 disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano seco se añaden gota a gota 3,5 ml de ácido nítrico fumante. Después de 2 horas, se lleva la mezcla a temperatura ambiente y se somete a agitación durante 21 horas. Después de la hidrólisis, el producto orgánico se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan, se lavan, se secan en sulfato de magnesio, y se evapora el disolvente. Una cromatografía en gel de sílice (tolueno/tetrahidrofurano: 7/3) conduce al producto dinitro esperado.

Ejemplo 34

3,9-dinitro-12,13-[1,2-(6-deoxi-6-cloro-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución, enfriada a 0ºC, de 22,3 mg del compuesto del Ejemplo 33 disuelto en 3 ml de acetonitrilo, 0,3 ml de agua y 2 ml de tetrahidrofurano, se añade gota a gota el trifluoruro de boro-eterato (48 \mul). Después de 48 horas a 40ºC, se vuelven a añadir 0,3 ml de agua y 1 ml de trifluoruro de boro-eterato. Después de otras 24 horas a 40ºC, se añaden las mismas proporciones de agua y de trifluoruro de boro-eterato. Transcurridas 24 horas más a temperatura ambiente, la reacción se hidroliza con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto orgánico se extrae con acetato de etilo y se agrupan las fases orgánicas, se lavan y se secan en sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, una cromatografía en gel de sílice (tolueno/tetrahidrofurano: 1/1), y después (ciclohexano/acetona: 2/3) permite aislar el producto esperado.

Ejemplo 35

3,9-dinitro-12,13-[1,2-(6-azido-6-deoxi-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Se procede como en el Ejemplo 10 y se utiliza como producto de partida el compuesto del Ejemplo 34.

Punto de fusión: >300ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Infrarrojo (KBr): \+  \nu_{C=O} = 1720, 1760 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{NH} = 3200-3600 cm ^{-1} \cr  \+
 \nu_{N_{3}} = 2100
cm ^{-1} \cr}

Ejemplo 36

3,9-dicarbometoxi-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

Una mezcla de 290 mg del compuesto del Ejemplo 2 y de 6 ml de piridina se enfría a 0ºC y a continuación se añaden 0,6 ml de anhídrido acético. Se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua y se agita durante 40 minutos, a continuación se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava y se seca en M_{g}SO_{4}. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en 9 ml de diclorometano. Se añade diclorometil metil éter (1,08 ml) y la mezcla se enfría a 0ºC antes de añadir una solución 1M de TiCl_{4} en 11,96 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se hidroliza con agua. La mezcla reactiva se agita durante una hora y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca en M_{g}SO_{4} y se evapora el disolvente. El residuo se disuelve entonces en 6 ml de metanol antes de añadir una disolución de peróxido de hidrógeno en agua al 50% (0,4 ml) y de ácido sulfúrico al 95% (1,6 ml). Se agita la mezcla durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de hidrólisis se extrae la mezcla reactiva con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. El residuo así obtenido se disuelve después en 22 ml de metanol antes de adicionar gota a gota una disolución acuosa al 28% de hidróxido de amonio (10 ml). Se agita la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los disolventes, se recoge el residuo con una mezcla de agua/acetato de etilo. La mezcla reactiva se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan, y se lavan con una disolución acuosa de cloruro sódico, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. El residuo purificado por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetona: 1/1) conduce al producto esperado.

Ejemplo 37

N^{3},N^{9}-bis(3-aminopropil)-5,7-dioxo-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-3,9-dicarboxamida

Se añaden 0,2 ml de 1,3-diaminopropano a una solución de 1,26 ml de Al(CH_{3})_{3}2N en hexano a -20ºC. La mezcla se agita durante 20 minutos a -20ºC y se sube lentamente a temperatura ambiente. Se añaden 1,36 g del compuesto del Ejemplo 7 disuelto en 15 ml de diclorometano y se calienta la solución a reflujo durante 24 horas. La mezcla reactiva se hidroliza mediante 4 ml de una disolución de ácido clorhídrico 0,7 M. Después de agitar durante 30 minutos, la fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava y se seca. Después de la evaporación del disolvente, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice para conducir al producto esperado.

Ejemplo 38

3,9-dicloro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona

A una solución, enfriada a 0ºC, de 60 mg del compuesto del Ejemplo 2 en 3 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 166 mg de N-clorosuccinimida disuelta en 6 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 4 días a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de hidrólisis con 50 ml de agua, el derivado diclorado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se filtra y el disolvente se evapora. El residuo purificado por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/7) conduce al producto esperado.

Ejemplo 39

3,9-diamino-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-5-oxo(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol

y

3,9-diamino-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-7-oxo(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol

Se añade 1 g de amalgama de cinc a una solución de 106 mg del compuesto del Ejemplo 15 en 14 ml de etanol en presencia de 2,3 ml de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se lleva a reflujo durante 4 horas y se filtra. El residuo sólido se lava con acetato de etilo. El filtrado se evapora, el residuo se recoge con acetato de etilo, se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y a continuación con agua. La fase orgánica se seca en MgSO_{4}. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo/metanol: 9/1) lo que permite aislar una mezcla de los regioisómeros esperados.

Ejemplo 40

12,13-[1,2-(3-O-lisina-4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona y su clorhidrato

A una solución de 10 ml de di-tert-butoxicarbonil lisina en dimetilformamida, enfriada a 0ºC, se añaden 68 mg de hidroxibenzotriazol y 114 mg de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser añadida a una suspensión de 242 mg del compuesto del Ejemplo 2 en 5 ml de tetrahidrofurano, siendo mantenida previamente esta solución bajo agitación a temperatura ambiente en presencia de 69 mg de carbonato de potasio. La mezcla reactiva así obtenida se calienta a 50ºC durante 24 horas antes de ser hidrolizada con una solución saturada de NaCl y extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan, se secan, se filtran y se concentran a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice del residuo (ciclohexano/acetato de etilo: 3/7) permite aislar un compuesto que seguidamente se disuelve en una mezcla de HCl 3M en 2,5 ml de acetato de etilo. Al cabo de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se evapora para dar unos cristales que se lavan con acetato de etilo, llegando al producto esperado en su forma de clorhidrato.

Estudio farmacológico de los compuestos de la invención

Ejemplo 41

Actividad in vitro \bullet Leucemia murina L1210

La leucemia murina L1210 ha sido utilizada in vitro. Las células se cultivan en un medio de cultivo RPMI 1640 completo que contiene suero de ternero fetal al 10%, 2 mM de glutamina, 50 U/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y Hepes10 mM, pH: 7,4.

Las células están distribuidas en microplacas y se exponen a los agentes citotóxicos durante 4 periodos de tiempo dobles, es decir 48 horas. A continuación se cuantifica la cantidad de células viables mediante un ensayo colorimétrico, el Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael y al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987). Los resultados se expresan en IC_{50}, una concentración de citotóxico que inhibe la proliferación de las células tratadas al 50%. Todos los productos de la invención muestran una buena citotoxicidad en esta línea celular. A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo 13, durante esta prueba, presenta un IC_{50} de 0,13 \muM y el del Ejemplo 19 un IC_{50} de 0,14\muM.

\bullet Líneas celulares humanas

Los compuestos de la invención han sido igualmente probados en líneas celulares humanas según el mismo protocolo experimental que el descrito para la Leucemia murina L1210, pero con tiempos de incubación de 4 días en vez de 2 días. A título indicativo, los compuestos de los Ejemplos 14, 16, 19 y 29 presentan todos IC_{50} inferiores a 1 \muM en las líneas celulares siguientes: carcinoma ovárico IGROV-1, neuroblastoma SK-N-MC, carcinoma de colon HT-29, carcinoma pulmonar no de pequeñas células A549, carcinoma epidermoide A431 y carcinoma pulmonar de células pequeñas H69.

Estos diversos ensayos muestran claramente el fuerte potencial antitumoral de los compuestos de la invención.

Ejemplo 42

Acción sobre el ciclo celular

Las células L1210 se incuban durante 21 horas a 37ºC en presencia de diferentes concentraciones del producto a testar. A continuación las células se fijan con etanol al 70% (v/v), se lavan dos veces en PBS y se incuban durante 30 minutos a 20ºC en PBS que contiene 100 \mug/ml de RNAse y 50 \mug/ml de yoduro de propidio. Los resultados se expresan en porcentaje de células que se acumulan en la fase G2+M después de 21 horas con respecto al control (control: 20%). Los compuestos de la invención son particularmente valiosos. Inducen una acumulación de al menos el 70% de las células en fase G2+M después de 21 horas a una concentración inferior a 1 \muM.

Ejemplo 43

Composición farmacéutica: solución inyectable

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto del Ejemplo 13 \+ 10 mg\cr  Agua destilada para
preparaciones inyectables \+ 25
ml\cr}

Claims

1. Compuestos de fórmula (I):

12

en la cual:

\sqbullet: V representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo ciano, nitro, azida, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxilo, arilalcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NRaRb, -C(O)-T_{1}, -C(O)-NRa-T_{1}, -NRa-C(O)-T_{1}, -O-C(O)-T_{1}, -C(O)-O-T_{1}, -O-T_{2}-NRaRb, -O-T_{2}-ORa, -O-T_{2}-CO_{2}Ra, -NRa-T_{2}-NRaRb, -NRa-T_{2}-ORa, -NRa-T_{2}-CO_{2}Ra, y-S(O)_{n}-Ra,

en los cuales:

ó

Ra + Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 7 eslabones, monocíclico, que puede contener en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo, escogido entre oxígeno y nitrógeno, y que está eventualmente sustituido por un grupo a seleccionar entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,

226: T_{2} representa una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,

226: n representa un entero comprendido entre 0 y 2 ambos inclusive,

\bullet: Y representa un átomo de hidrógeno,

ó

\bullet: Y_{1} representa un átomo de hidrógeno,

ó

\bullet: R_{4}, R_{5}, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxilo, aril.alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, amino (pudiendo él mismo estar eventualmente sustituido por uno o dos grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, y arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, azida, -N=Nra (en el cual Ra es tal y como se definió anteriormente), y-O-C(O)-Rc, en el cual Rc representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, (eventualmente sustituido por uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y dialquilamino (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo o heterocicloalquilo,

-: 1,11-dicloro-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona,

-: 12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro- (5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-di-ona

estando claro igualmente que:

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque G representa un grupo NR_{3} en el cual R_{3} es tal y como está definido en la fórmula (I), sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque X e Y forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo, y X_{1} e Y_{1} forman juntos, con el átomo de carbono que los porta, un grupo carbonilo, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I bis):

13

: en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como están definidos en la fórmula (I), sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

5. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R_{1}, y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un grupo de fórmula U-V, en la cual U representa un enlace simple y V representa un grupo elegido de entre un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo nitrilo, formilo, hidroxilo, y una cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada sustituida por un grupo hidroxilo, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

6. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R_{1} y R_{2} son idénticos, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 4 caracterizados porque R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo de cadena alquilena (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido por un grupo elegido entre NRaRb y ORa en los cuales Ra y Rb son tales como están definidos en la fórmula (I), sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque éstos representan compuestos de fórmula (I ter):

14

: en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son tales y como están definidos en la fórmula (I), sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

9. Compuestos de fórmula (I) que son:

-: y 6-dietilaminoetil-12,13-[1,2-(4-O-metil-\beta-D-manopiranosil)]-6,7,12,13-tetrahidro-(5H)-indol[2,3-a]pirrol[3,4-c]carbazol-5,7-diona y su clorhidrato, sus isómeros así como las sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida, un compuesto de fórmula (II):

15

en cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como están definidos en la fórmula (I),

16

17

18

19

en la cual X, Y, X_{1}, Y_{1}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definidoanteriormente,

R_{3a}-NH_{2}

\hfill

(IV)

20

21

22

11. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

\newpage

12. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 10, útiles como agentes antitumorales en el tratamiento del cáncer.