SA08290382B1 - مشتقات 1- سيانوسيكو بروبيل متضمنة نظام حلقة ثلاثي حلقي وإستخدامها في العلاج - Google Patents

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وتركيبات لعلاج أمراض متعلقة بنشاط إنزيم cysteine protease. وتكون هذه المركبات هي مثبطات عكوسة لإنزيمات cysteine protease، وتتضمن مركبات cathepsins B، وK، وC، وF، وH، وL، وO، وS، وW وX. وبشكل خاص الأمراض المتعلقة بـ cathepsins K.

Description

_ Y — ‏سيانوسيكو بروييل متضمنة نظام حلقة ثلاني حلقي واستخدامها في العلاج‎ -١ ‏مشتقات‎ ‎1-Cyanocyclopropyl Derivatives Comprising a Tricyclic Ring System and Their

Use in Therapy ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وتركيبات لعلاج أمراض متعلقة بنشاط إنزيم ‎.cysteine protease‏ وتكون هذه المركبات هي مثبطات معكوسة لإنزيمات ‎ccysteine protease‏ وتتضمن مركبات ‎cathepsins‏ 8©؛ وكاء ‎«Fs «Cy‏ و11؛ ‎«Ly‏ و©؛ و5؛ و17 و2. وبشكل خاص الأمراض المتعلقة ب ‎K cathepsins ©‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يكشف هذا الاختراع أيضاً عن عمليات لتحضير هذه ‏المثبطات. ‏يعد ‎K cathepsins‏ عضواً من عائلة ‎papain‏ لإنزيمات ‎cysteine protease‏ التي تشتمل أيضاً على ‏أنواع ‎«Cy «B cathepsins‏ و ‎«Hy‏ وآ و0» و5» و/ل1 وغ. إن ‎K cathepsins‏ عبارة عن إنزيم ‏مشابه لإنزيم ‎collagenase‏ المتعلق بالجسيم الحال» الذي يتم التعبير عنه ‎Las‏ بشكل كبير في ‎٠‏ الخلايا الناقفضة للعظم ‎costeoclast cells‏ ويلعب دوراً ‎Lala‏ في قلب وتحلل مصفوفة العظام ‏العضوية ‎bone organic matrix‏ في النمو والتطور الهيكلي ‎skeletal growth‏ ولكن أيضاً في ‏الأمراض. في هذا الصددء يمكن أن تكون مثبطات ‎K cathepsins‏ عوامل نافعة في علاج على ‏سبيل المثال لا الحصر؛ مسامية العظام ‎costeoporosis‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎costeoarthritis‏ والربو ‎asthma‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎crheumatoid arthritis‏ وأمراض

العظام الاتتشارية ‎metastatic bone disease‏ والسرطان الحال للعظام ‎osteolytic bone cancer‏ والألم العصبي ‎neuropathic pain‏ المتعلق بالعظام. الوصف العام للاختراع: لهذا يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1) 7 رد ‎o NR‏ ‎N= 0‏ ‎R'R’N 1‏ م 0 0 حيث: ‎A‏ عبارة عن حلقة أليفاتية ‎aliphatic ring‏ بها من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي على نحو اختياري على رابطة مزدوجة ‎double bond‏ وتشتمل على نحو اختياري على ذرة ‎oxygen‏ كعضو حلقة وبها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ ‎٠‏ والتطلادقي0 و أنجاعجهوطتوقوي0؛ ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ ى©؛ تشكل ‎R'‏ و 182 مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتين بها حلقة غير متجانسة غير مشبعة جزئياً ‎partially unsaturated heterocyclic‏ أو أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها من © إلى 7 ذرات؛ وتشترك هذه الحلقة في ذرة واحدة مع الحلقة غير المشبعة أو غير المشبعة ‎(partially unsaturated Léa‏ أو المشبعة أحادية الحلقة ‎second monocyclic‏ الثانية لتكوين نظام ‎١‏ حلقي ثنائي الحلفات ‎thicyclic ring system‏ ويشترك النظام الحلقي ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ في

—_— ع _ ذرة واحدة على الأقل مع حلقة ثالثة مشبعة؛ أو غير مشبعة جزئياً أو غير مشبعة لتكوين نظام حلقي ثلاثي الحلقات يشتمل على ما يصل إلى ‎١9‏ ذرةٍ حلقية » حيث يشتمل النظام الحلقي ثلاثي الحلقات ‎tricyclic ring system‏ على نحو اختياري على ما يصل إلى خمس ذرات غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرة ©؛ أو 5 أو 7 وبها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث 0 مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على حدة من : ‎«phenyl‏ أو ‎«benzyl‏ أو ‎«naphthyl‏ أو ‎alkyl‏ من أو ‎«C,¢alkenyl‏ أو الإموللصمين؛ أو ‎«cyano‏ ‏أو ‎NO, J «OR® J «COOR’ Jf halogen‏ أر ‎OR’‏ أر ‎«CONR'R®‏ أر ‎NR'R®‏ ‏أر ‎heteroaryl ٠ C, salkanesulfonyl-‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ يشتمل على ما يصل إلى 7 ذرات حلقة؛ ‎Jl heteroaryl‏ الحلقات ‎bicyclic‏ يشتمل على ما يصل إلى ‎«carbon 33 ١١‏ ‎٠‏ ويكون بالنظام الحلقي ‎ok‏ الحلقات استبدال على نحو اختياري على ذرات ‎carbon‏ المجاورة بمجموعة -0-008(0-0-؛ ‎Cus‏ تعبر 18 عن ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎chalogen‏ لتكوين ‎de gana‏ -1,3 ‎.dioxolo‏ ‏وحيث ‏0( يكون ‎«phenyl de ganas‏ و ‎«benzyl s Casalkynyl s ١ Cogalkenyl x Ci alkyl s cnaphthyl‏ ‎١‏ استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على حدة من ‎«NR'R’; halogen‏ رتعيوي ‎«CONR'R’;‏ رممم ‎(NSO,R’ 5 «SONR'R*s OR’;‏ 10083 ويكون ‎Cis alkyl ic gana‏ نفسها استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيارها على حدة من ‎(NR'R’ 5 «SO,R’ 5 «cyano 3 «halogen‏ رثع ‎«CONR’R® s NR'COR’ 5 {NSO,R? 5 «SO,NR'R’‏

اج (7) كما يكون بمجموعة ‎heteroaryl‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ أو ‎Al‏ الحلقات ‎bicyclic‏ ‏17616 » استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على حدة من ‎(NR'COR’ 5 (NSO,R? 3 «<SO,NR*R’ 5 (NR'R’ 5 thalogen‏ روتكعميرون. ‎«OR? 5 «cyano 5 «SO,R’‏ ويكون ب ‎phenyl‏ نفسه استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث © مجموعات ‎chalogen‏ أو ‎SOR?‏ أو يكون بمجموعة ‎alkyl‏ من ‎is‏ استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيارها على حدة من ‎«SO,NR'R’ 5 <SO,R’ 5 «cyano s shalogen‏ ‎(NR'R® 3 0106083 <(NSO,R’‏ رقف راببارومضمين 5 ‎«CONR‘R®‏ ‏تم اختيار 183 من ‎hydrogen‏ واكللة من ‎heteroaryl 5 «phenyl 5 ¢ Cs.scarbocyclyl y‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ أو حلقة غير متجانسة مشبعة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها من ؛ إلى ‎V‏ ‎٠‏ ذرات تشتمل على ما يصل إلى ثلاث ذرات غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من 0؛ أو 8 أو ‎«ISN‏ وحيث يمكن أن يكون بكل من ‎alkyl‏ مب ‎heteroaryl s phenyl‏ أحادي الحلقة 100068 استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات تم اختيارها على حدة من تعملمقط ومصمن» 3 ‎NSO;R? 5 «SO,NR‘R’ 5 ¢NR*R’ 5 «CONR'R’‏ روتطره؟؟ تعبر كل من 17 و8 على حدة عن ‎hydrogen‏ وابولاة مر 5 ‎heteroaryl 5 «COR®‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic Vo‏ يشتمل على ما يصل إلى 7 ذرات حلقة أو ‎heteroaryl‏ ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ يشتمل على ما يصل إلى ‎١١‏ ذرةٍ حلقة أو تشكلان مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتين بها حلقة غير متجانسة مشبعة أحادية الحلقة بها من © إلى ‎١‏ ذرات تشتمل على نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث ذرات إضافية غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرات ©؛ أو5 أو 17 ويكون بها استبدال اختياري بمجموعة ‎Crealkyl‏ التي بها استبدال اختياري ب ‎NRR”‏ ‎AREY:‏

تعبر كل من 85 و17 على حدة عن ‎«Cis alkyl sf hydrogen‏ أو مع ‎nitrogen‏ المرتبطتين بهاء حلقة غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocyclic‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها من © إلى 7 ذرات تشتمل على نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث ذرات إضافية غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرات ©؛ أو 5 أو ‎oN‏ وأملاح منها مقبولة صيدلانياً.

0 في سياق المواصفات الحالية؛ ما لم يتم توضيح خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎alkynyl i alkenyl‏ أو شق ‎alkenyl «alkyl‏ أو ‎alkynyl‏ في مجموعة استبدال خطية ‎linear‏ أو متفرعة ‎branched‏ غير أن الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ الفردية مثل ‎‘propyl’‏ تكون نوعية لنسخة السلاسل المستقيمة فقط؛ والإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ ذات سلسلة متفرعة الفردية ‎t= Jie‏ ‎butyl‏ تكون نوعية لنسخة السلسلة المتفرعة فقط. على سبيل ‎(JU‏ تتضمن "انوللدي," أمثلة

‎methyl, ethyl, propyl and isopropyl ٠‏ وتتضمن ‎Crealkyl ibd‏ "أمثلة ‎ Craalkyl”‏ ' وبالإضافة إلى ذلك ‎«pentyl s «t-butyl‏ و ‎<2,3-dimethylpropyl‏ و ‎3-methylbutyl‏ ‎hexyl‏ تتضمن أمثلة ‎"alkyl Cy"‏ أمثلة ‎"Cre alkyl’‏ وبالإضافة إلى ذلك : ‎heptyl‏ و ‎«2,3-dimethylpentyl‏ و ‎1-propylbutyl‏ و1راهه. وينطبق اصطلاح مماثل على تعبيرات ‎(gil‏ على سبيل المثال تتضمن : ‎“C,xalkenyl” includes vinyl, allyl, 1-propenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methylbut-1-‏ ‎enyl, 1-pentenyl and 4-hexenyl and examples of “Casalkynyl” includes ethynyl,‏ ‎1-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and 1-methylpent-2-ynyl.‏ إن ‎"Cyycarbocyclyl’‏ عبارة عن حلقة أحادية الحلقة مشبعة ؛ أو مشبعة ‎partially saturated Loja‏ أو غير مشبعة ‎unsaturated‏ تحتوي على ما يتراوح بين ؟ £5 ذرات ‎carbon‏ حلقية؛ حيث يمكن

وجود استبيدال ‎-CH,— ic jana‏ على نحو اختياري = - )© ‎—C‏ والأمثلة ‎LAL‏ ل ‎Cy‏ ‎scarbocyclyl‏ " هي ‎cyclopropyl‏ و ‎.cyclobutyl‏ ‏إن "انزاء68:00 و" عبارة عن حلقة أحادية الحلقة مشبعة؛ أو مشبعة ‎saturated‏ أو غير مشبعة جزئياً ‎partially unsaturated‏ تحتوي على ما يتراوح بين ؟ ولا ذرات ‎carbon‏ حلقية؛ حيث ° يمكن وجود ‎Jas‏ بمجموعة ‎—CH,—‏ اختيارياً بح ‎-C(0)‏ . وتكون | ‎indy‏ الملائمة ‎Cagcarbocyclyl” J‏ " هي : ‎cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 4-oxocyclohex-1-yl and‏ ‎3-oxocyclohept-5-en-1-yl.‏ ‎Jali‏ مجموعات ‎phenyl «aryl‏ و ‎.naphthyl‏ ‎٠‏ تتضمن مجموعات ‎heteroaryl’‏ أحادي الحلقة ‎"monocyclic‏ حلقات بها - أو = ذرات تحتوي على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي تم اختيارها من ‎ON‏ أو 5؛ أو 0. تتضمن الأمثلة : ‎pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl,‏ ‎imidazolyl, furanyl, thiophenyl and triazolyl.‏ ‎١‏ تتضمن الأمثلة الخاصة لمجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس أحادي الحلقة ‎pyridinyl ¢monocyclic‏ وبخاصة ‎.pyridin-2-yl and pyridin-6-yl‏ تتضمن أمثلة "حلقة غير متجانسة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة جزئياً ‎partially saturated‏ من © إلى ‎١‏ ذرات:

_ A —_ pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, homo-morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, 1,4-diazepanyl and homopiperazinyl. monocyclic saturated ‏مشبعة أحادية‎ heterocyclic ‏تتضمن الأمثلة الخاصة لحلقة غير متجانسة‎ ‏ذرات تحتوي على نحو اختياري على واحدة أو أكثر من ذرات ©؛ أو 8 أو‎ ١7 ‏الحلقة بها © أو > أو‎ tN ‏ب‎ ‎pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, 1,4-diazepanyl and especially pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl and 1,4-diazepan-1- yl. ‏بها‎ monocyclic ‏أحادية الحلقة‎ saturated heterocyclic ‏غير متجانسة مشبعة‎ Ad ‏تتضمن أمثلة‎ : ‏ذرات‎ JE ‏من‎ ‎azetidinyl pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, homo- morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl and homopiperazinyl. ‏أحادية الحلقة‎ saturated heterocyclic ‏تتضمن الأمثلة الخاصة بحلقة غير متجانسة مشبعة‎ ٠ ‏أو‎ «O ‏بها © أو 1 أو 7 ذرات تحتوي على نحو اختياري على واحد أو أكثر من ذرات‎ monocyclic : ‏أو 17 تشمل‎ azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl and especially azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl. : "tricyclic ring system ‏تتضمن أمثلة "النتظام الحلقي ثلاثي الحلقات‎

Yi4¢

—q- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indolyl, 5,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,3-b:4,5- ¢'dipyridinyl, 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrrolo[2,3-c:4,5-c'[dipyridinyl, 1,3,4,5-tetrahydro- 2H-pyrrolo[3,2-c:4,5-¢'[dipyridinyl, 5,6,7,9-tetrahydro-8H-pyrido[3',4":4,5]pyrrolo[2,3- b]pyrazinyl, 5,6,7,9-tetrahydro-8H-pyrrolo[3,2-b:4,5-c"|dipyridinyl, 5,7,8,9-tetrahydro-6H- pyrido[3',4":4,5]pyrrolo[2,3-c]pyridazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[ 1 Jbenzofuro[3,2-c] pyridinyl, 6,7,8,9-tetrahydrofuro[3,2-b:4,5-c'|dipyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydrofuro[2,3-b:4,5- ¢'|dipyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b:4,5-c']dipyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro

[1]benzothieno|3,2-c]pyridinyl, 6,7,8,9-tetrahydrothieno[3,2-b:4,5-cdipyridinyl, 5,6,7, 8- tetrahydro-4H-[1,3]thiazolo[4',5":4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H- [1,3}thiazolo[5',4":4,5]pyrrolof3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2',3"4,5] pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3',2".4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2',3":4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo [3',2"4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridinyl , 5,6,7,8-tetrahydro-4H-[1,3]oxazolo[4',5":4,5]pyrrolo [3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-4H-[1,3]oxazolo[5',4":4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridiny], 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4',5"4,5] pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 3,4,5,6,7,8- hexahydroimidazo[4',5":4,5]pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]- 7-azaindolyl, 2,3-dihydro-1H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidinyl], benzofuro[3,2-c]- 1,2,3,4-tetrahydropyridyl. تتضمن الأمثلة الخاصة للنظام الحلقي ثلاثي الحلقات ‎tricyclic ring system‏ تحتوي على نحو ‎٠‏ اختياري على واحدة أو أكثر من ذرات :

- ١و‎ = 0, S or N atoms include 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indolyl, 5,7, 8,9-tetrahydro- 6H-pyrrolof2,3-b:4,5-c'ldipyridinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]-7azaindolyl, 2, 3-dihydro-1H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidinyl], benzofuro[3,2-c]-1,2,3,4- tetrahydropyridyl and especially 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl and 5,7.8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c'|dipyridin-6-yl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b]-7azaindol-2-yl, 2,3-dihydro-1H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidin-2-yl], benzofuro[3,2-c]-1,2,3,4-tetrahydropyrid-2-yl.

يشير التعبير ‎"halo"‏ إلى ‎«chloro y «fluoro‏ و ‎.iodo s bromo‏ عند اختيار المجموعات الاختيارية من مجموعات 'تصل إلى ثلاثة"؛ من المفهوم أن هذا التعريف ‎٠‏ يتضمن كل مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من واحدة من المجموعات المحددة أو مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من واحدة أو أكثر من المجموعات المحددة. ينطبق

اصطلاح مناظر على مجموعات استبدال تم اختيارها من ‎١"‏ أو ‎"Y‏ مجموعة.

تتمكن المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ من التواجد في صور تجاسمية ‎-stereoisomeric forms‏ سوف يكون من المفهوم أن يشتمل الاختراع على كل الايزومرات الهندسية والضوئية ‎geometric and‏

.racemates ‏وخلائط منها تتضمن‎ (I) ‏للمركبات ذات الصيغة‎ optical isomers Vo ‏من المفهوم أن بعض المركبات ذات الصيغة ] المعرفة أعلاه يمكن أن تبدي ظاهرةٍ الصنوانية‎ ‏على وجه الخصوص؛ يمكن أن تؤثر الصنوانية على أي مجموعات حلقية غير‎ tautomerism ‏من المفهوم أن الاختراع الحالي‎ oxo ‏متجانسة تحمل واحدة أو اثنتين من مجموعات استبدال‎ ‏يتضمن في تعريفه أي صورة من صور الصنوانية المذكورة؛ أو خليط منهاء والتي تتمتع بالنشاط‎

- ١١ - i ‏المذكور أعلاه ولا تقتصر فقط على أي من صور الصنوانية المستخدمة في أشكال الصيغة أو‎ ‏المسماة في الأمثلة.‎ ‏من المفهوم أيضاً أنه يمكن وجود بعض المركبات ذات الصيغة )1( وأملاح منها في صور مذابة‎ ‏من‎ hydrated ‏صور متميهة‎ «JU ‏إلى جانب صور غير مذابة على سبيل‎ 10 ‏المفهوم أن الاختراع يشتمل على كل هذه الصور المذابة.‎ ٠ ‏ويكون الملح المقبول صيدلانياً من مركب له الصيغة (1)؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض‎ : ‏مثل‎ organic ‏أو عضوي‎ inorganic hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, trifluoroacetic, citric, para-toluenesulphonic, methanesulphonic, tartaric or maleic acid ‏أو؛ على سبيل المثال؛ ملح لمركب له الصيغة )1( حيث يكون حمضياً بالقدر الكافي؛ على سبيل‎ ‏أو‎ calcium ‏مثل ملح‎ alkaline ‏قلريات‎ alkali earth metal salt ‏المثال ملح فلز أرضي قلوي‎ (I) ‏وهناك ملح آخر مقبول صيدلانياً لمركب له الصيغة‎ .ammonium ‏أو ملح‎ «magnesium ‏هو على سبيل المثال؛ ملح متكون داخل جسم الإنسان أو جسم الحيوان بعد إعطاء مركب له‎ . 0) ‏الصيغة‎ Yo ‏المركبات الخاصة با لاختراع في صورة عقار أولي وهو مركب ينكسر في جسم‎ c ‏يمكن إعطا‎ ‏الإنسان أو جسم الحيوان لإطلاق مركب خاص بالاختراع. يمكن استخدام عقار أولي لتبديل‎ pharmacokinetic ‏و/ أو الخواص الحركية الدوائية‎ physical properties ‏الخواص الفيزيائية‎ ‏لمركب خاص بالاختراع. يمكن أن يتكون العقار الأولي عندما يحتوي المركب الخاص‎ 5

Yi4¢

— \ Y —

بالاختراع على مجموعة أو مجموعة استبدال ملائمة؛ يمكن إرفاق خاصية تعديل الخاصية بها. تتضمن أمثلة العقاقير الأولية؛ مشتقات ‎ALE ester‏ للانقسام في جسم الكائن الحي يمكن أن تتكون عند مجموعة ‎carboxy‏ أو مجموعة ‎hydroxy‏ في مركب له الصيغة (1) ومشتقات أميد قابلة للاتقسام في جسم الكائن الحي يمكن أن تتكون عند مجموعة ‎carboxy‏ أو مجموعة ‎amino‏ في

0 مركب له الصيغة )1( ٌ بالتالي؛ يشتمل الاختراع الحالي على تلك المركبات ذات الصيغة (1) كما تم التعريف سابقاً في هذه البراءة عند إتاحتها بواسطة التخليق العضوي ‎organic synthesis‏ وعند إتاحتها داخل جسم الإنسان أو جسم الحيوان بواسطة انقسام عقار أولي منها. بالتالي؛ يتضمن الاختراع الحالي تلك المركبات ذات الصيغة )1( التي يتم إنتاجها بواسطة وسيلة تخليق عضوي وأيضاً هذه المركبات التي يتم إنتاجها في

‎٠‏ جسم الإنسان أو جسم الحيوان بواسطة تأيض مركب منتج ؛ أي أنه يمكن أن يكون المركب ذي الصيغة ‎(I)‏ هو مركب تم إنتاجه تخليقياً أو مركب تم إنتاجه بالتأيض ‎metabolically‏ ‏ويكون العقار الأولي المقبول صيدلانياً الملائم لمركب له الصيغة (1) هو ذلك الذي يقوم على القرار الطبي المعقول على أنه ملائم للإعطاء إلى جسم الإنسان أو جسم الحيوان بدون أنشطة دوائية غير مرغوب فيها وبدون سمية لا داعي لها.

‎٠‏ تم وصف ‎pen‏ متنوعة للعقار الأولي؛ على سبيل المثال؛ في المستندات التالية: 1 : ‎methods in enzymology, vol. 42, p. 309-396, edited by k. widder, et al. (academic press,‏

‏.)1985 ‏ب . 11:8

١“ - :

Design of Pro-drugs, edited by 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985). (e a textbook of drug design and development, edited by krogsgaard-larsen and h. bundgaard, chapter 5 "design and application of pro-drugs”, by h. bundgaard ‏.م‎ 113-191 (1991). د): ‎h. bundgaard, advanced drug delivery reviews, 8, 1-38 (1992).‏ ه): ‎h. bundgaard, et al., journal of pharmaceutical sciences, 77, 285 (1988).‏ ‎٠‏ و): ‎kakeya, et al., chem. pharm. bull, 32, 692 (1984).‏ .11 ‎: (5 t. higuchi and v. stella, "pro-drugs as novel delivery systems", 2.0.5. symposium series, volume 14. ‎He ١ e. roche (editor), "bioreversible carriers in drug design”, pergamon press, 1987.

—_ ١ $ —_

ويكون العقار الأولي المقبول صيدلانياً لمركب له الصيغة )1( الذي به مجموعة ‎carboxy‏ هو على

سبيل المثال ¢ ‎ester‏ منه قابل للانقسام في جسم الكائن الحي . | لإستر القابل للانقسام في جسم

الكائن الحي لمركب له الصيغة ‎(I)‏ يحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ هوء على سبيل المثال؛ ‎ester‏

مقبول صيد ‎Lay‏ حيث يتقسم في جسم | لإنسان أو الحيوان لإنتا ‎z‏ الحمض ا لأصلي . تتضمن ‎ester‏

المقبولة صيدلانياً ل :

(1-6C)alkoxymethyl esters 5 st-butyl 5 ethyl s «methyl ‏مثل‎ (1-6C)alkyl esters «carboxy

: Jia (1-6C)alkanoyloxymethyl esters 3 cmethoxymethyl esters (Jie

(3-8C)cycloalkylcarbonyloxy-(1-6C)alkyl ‏و‎ «3-phthalidyl esters s «pivaloyloxymethyl esters

2-0x0- 3 «1-cyclohexylcarbonyloxyethyl esters s cyclopentylcarbonyloxymethyl ‏مكل‎ esters 1 ٠١

: 3-dioxolen-4-ylmethyl esters «5-methyl-2-ox0-1 Jie 3-dioxolenylmethyl esters

: Jie (1-6C)alkoxycarbonyloxy-(1-6C)alkyl esters

.1-methoxycarbonyloxyethyl esters y methoxycarbonyloxymethyl

يكون العقار الأولي المقبول صيدلانياً لمركب له الصيغة )1( هو الذي به مجموعة ‎hydroxy‏ على ‎vo‏ سبيل المثال؛ ‎ester‏ قابل للاتقسام في جسم الكائن الحي أو ‎ether‏ منه. ‎lal ester‏ للانقسام في جسم

الكائن الحي أو ‎ether‏ لمركب له الصيغة )0( يحتوي على مجموعة ‎chydroxy‏ هو على سبيل المثال؛

‎ester‏ أو ‎ether‏ مقبول صيدلانياً؛ حيث ينقسم في جسم الإنسان أو جسم الحيوان لإنتاج مركب

‎. ‏لأصلي‎ | hydroxy

د م \ _ تتضمن المجموعات المكونة ل ‎ester‏ المقبولة صيدلانياً لمجموعة ‎esters hydroxy‏ غير عضوية ‎inorganic‏ مثل ‎phosphate esters‏ (تتضمن ‎(phosphoramidic cyclic esters‏ . تتضمن المزيد من المجموعات المكونة ‎ester‏ مقبول صيدلانياً لمجموعة ‎hydroxy‏ مجموعات ‎(1-10C)alkanoyl‏ ‏مثل ‎<benzoyl 5 «acetyl‏ و ‎phenylacetyl‏ ومجموعات ‎phenylacetyl 5 benzoyl‏ بها ‎«Jail‏ ‏© ومجمرعات ‎Jie (1-10C)alkoxycarbonyl‏ مجموعات ‎cethoxycarbonyl‏ و : ‎<N,N-[di-(1-4C)alkyl]carbamoyl‏ و ‎.2-carboxyacetyl s 2-dialkylaminoacetyl‏ تتضمن أمثلة مجموعات استبدال الحلقة على مجموعات ‎phenylacetyl‏ و ‎ caminomethyl benzoyl‏ : ‎N-alkylaminomethyl, ~N,N-dialkylaminomethyl, ~morpholinomethyl, piperazin-1-‏ ‎ylmethyl and 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylmethyl.‏ ‎٠‏ تتضمن المجموعات المكونة ل ‎ether‏ المقبولة صيدلانياً لمجموعة ‎hydroxy‏ مجموعات ‎a-acyloxyalkyl‏ مثل مجموعات ‎acetoxymethyl‏ و ‎.pivaloyloxymethyl‏ ‏ويكون العقار الأولي المقبول صيدلانياً لمركب له الصيغة )1( به مجموعة ‎amino‏ هو؛ على سبيل المثال ؛ مشتق ‎amide‏ قابل للانقسام في جسم الكائن الحي منه. تتضمن مركبات ال ‎amide‏ المقبولة صيدلانياً من مجموعة ‎camino‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎amide‏ متكون باستخدام مجموعات -1) ‎10C)alkanoyl ٠١‏ مقل ‎cbenzoyl sl «acetyl‏ أو ‎phenylacetyl‏ ومجموعات ‎benzoyl‏ و ‎phenylacetyl‏ ‏بها استبدال. تتضمن أمثلة مجموعات استبدال الحلقة على مجموعات ‎phenylacetyl‏ و ‎«benzoyl‏ ‎caminomethyl‏ و ‎<N-alkylaminomethyl‏ و ‎9N,N-dialkylaminomethyl‏ : ‎<morpholinomethyl‏ و ‎piperazin-1-ylmethyl‏ و ‎.4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylmethyl‏

ٍ - 11 - يمكن بذل الآثار في جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة )1( جزئياً بواسطة واحد أو أكثر من نواتج التأيض التي تكون داخل جسم ‎J‏ لإنسان أو جسم الحيوان بعد إعطا ع مركب له الصيغة )0 . كما تقرر أعلاه. يمكن ايضاً بذل الآثار في جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة (1) بواسطة تأيض مركب

منتج (عقار أولي ‎-(pro-drug‏ ‏هه تشتمل المركبات الجديدة الخاصة بالاختراع؛ على سبيل ‎(Jal‏ على المركبات ذات الصيغة (1)؛ أو أملاح منها مقبولة صيد ‎day‏ حيث؛ ما لم يتم تقرير خلاف ذلك » يكون لكل من ‎Ry A‏ واج و18 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة أو فيما بعد في هذه البراءة:- على نحو ملائم» ‎A‏ عبارة عن حلقة أليفاتية ‎aliphatic ring‏ بها من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي على نحو اختياري على رابطة مزدوجة ‎double bond‏ وتشتمل على نحو اختياري على ذرة ‎suasSoxygen‏ ‎٠‏ حلقة و بها استبدال اختياري ‎aa‏ أو ‎١‏ أو ¥ مجموعات استبدال تم اختيارها على حدة من ‎halogen‏ و ‎.C;4carbocyclyl‏ يمكن وجود رابطة مزدوجة في أي موضع ملائم من الحلقة ‎A‏ ‏يمكن وجود ذرة 07860 في أي موضع ملائم_ من الحلقة ‎A‏ بالإضافة إلى رابطة مزدوجة عند الحاجة. على نحو ملائم؛ ‎A‏ عبارة عن ‎dds‏ أليفاتية بها من © إلى ‎١‏ ذرات بها استبدال اختياري بعدد ‎١٠١‏ أو ‎٠‏ ؟ أو ¥ مجموعات استبدال تم اختيارها على حدة من ‎Caucarbocyclyl s halogen‏ . على نحو أكثر ملائمة؛ تم ‎AS)‏ من أي من : ‎«cyclopentane‏ أو 00108 أو ‎cycloheptane‏ أو ‎cyclohexane‏ على نحو أكثر ‎A dla‏ ‎Ble‏ عن ‎.cyclohexane‏ ‏على نحو ‎Ble Reade‏ عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl‏ بن .

‎١ - :‏ - على نحو أكثر ملاثمة؛ ‎R‏ عبارة عن ‎<hydrogen‏ أو ‎«methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎.propy!‏ ‏على نحو أكثر ملائمة؛ ‎R‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ‏على نحو ‎cafe‏ تشكل ل8 و 182 مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتين بها حلقة غير متجانسة مشبعة ‎saturated heterocyclic‏ أو مشبعة جزئياً ‎partially saturated‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها من م ‎٠‏ إلى ‎١‏ ذرات؛ وتشترك هذه الحلقة في اثنتين من الذرات مع حلقة ثانية مشبعة ‎second saturated‏

‏أو غير مشبعة ‎unsaturated‏ لتكوين نظام حلقي ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ حيث أن النظام الحلقي ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ يشترك في واحدة أو اثنتين من الذرات مع حلقة ثالثة مشبعة ‎third‏ ‎ol saturated‏ غير مشبعة لتكوين نظام حلقي ثلاثي الحلقات يحتوي على إجمالي ما يصل إلى ‎VA‏ ‏ذرة» ويمكن أن يحتوي النظام الحلقي ثلاثي الحلقات على نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث

‎٠‏ ذرات غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرات ©؛ أو 8 أو 18 ويمكن أن يكون بها استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال كما تم التعريف سابقاً في هذه البراءة أو فيما بعد في هذه البراءة. على نحو ملائم؛ يحتوي النظام الحلقي ثلاشي الحلقات المتكون من 1و 82 مع ذرة ‎nitrogen‏ ‎J) deo Le lo Lez 035d‏ £310

‎١‏ على نحو ملائم؛ يمكن أن يحتوي النظام الحلقي ثلاني الحلقات المتكون بواسطة ‎R'‏ و 182 مع ذرة ‎itll nitrogen‏ بها على نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث ذرات غير متجانسة تم اختيار كل ‎Lesa‏ على حدة من ذرات 0 أو 17 ويمكن أن يكون بها استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال كما تم التعريف سابقاً في هذه البراءة أو فيما بعد في هذه البراءة. على نحو أكثر ملائمة؛ يمكن أن يكون بالنظام الحلقي ثلاثي الحلقات استبدال على نحو اختياري بعدد ‎١‏

‎٠‏ أو ‎Y‏ من مجموعات الاستبدال كما تم التعريف سابقاً في هذه البراءة أو فيما بعد في هذه البراءة.

—_ \ A —_ على نحو ملائم»؛ يمكن أن يحتوي النظام الحلقي ‎D0‏ الحلقات المتكون من أ و1682 مع 5 ‎nitrogen‏ المرتبطتين به اعلى نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث ذرات غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرات ©؛ أو 8 أو ‎N‏ وبها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيارها «COR? 5 ‏وتوم‎ ¢halogen 3 «cyano 3 « Cy ealkynyl 5 «Cysalkenyl s «Crgalkyl ‏على حدة من‎ (Croalkyl ‏حيث يمكن وجود بمجموعات‎ (NRR® 5 «CONR'R® 5 SR’ ‏و‎ ¢ SOR? 5 ‏رتم‎ (NO, 5 ٠ ‎«Cagalkynyly Coalkenyls‏ استبدال على نحو اختياري أيضاً بعدد ‎١‏ أو ¥ من مجموعات الاستبدال ‏التي تم اختيارها على حدة من ‎<CONR'R® 5 <SO,R’ 5 (NR'R’ 5 chalogen‏ رمسم رثيرم ‎.Cy4carbocyclyl sf 10013 ‏رناتطايوى رمكلا‎ ‏على نحو ملاثم؛ تشكل لير 2ع مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتين بها أي من : ‎: ‏أو حلقة‎ ¢1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-blindolyl ٠ 5,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c'[dipyridinyl ring, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido [4,3-b]-7azaindolyl, 2,3-dihydro-1 H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidinyl], benzofuro [3,2-c] -1,2,3,4-tetrahydropyridyl, 5,6,7, 8-tetrahydrofuro[2,3-b:4,5-c']dipyridine. ‎Sle gana ‏من‎ Y ‏أو‎ Yo) ‏بأي من الحلقات على نحو اختياري بعدد‎ Sasi ‏يمكن وجود‎ aa ‏الاستبدال كما تم التعريف سابقاً في هذه البراءة أو فيما بعد في هذه البراءة.‎ ve ‏أو الوللة, بها استبدال اختياري ب‎ Ca.scarbocyelyl of chydrogen ‏عن‎ se R? (ale ‏على نحو‎

NRR

«cyano ‏أو‎ <halogen ‏بها استبدال اختياري ب‎ Cig alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R? (ale ‏على نحو‎

SOR’ J NSOR’ ‏أ‎ SONRR” J ‏تتتعدم. أر تكعه‎ Jf

‎١ —‏ - على نحو أكثر ‎R* (dade‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أر اروللة © بها استبدال اختياري ب ‎halogen‏ ‏على نحو ملائم؛ ع1 عبارة عن ‎hydrogen‏ أى ‎.Crealkyl‏ ‏على نحو ملاثئم؛ تعبر 15 و7 على حدة عن آل ‎hydrogen‏ أر انوللةم0. من المفهوم أن المركبات الملائمة ‎convenient compounds‏ الخاصة بالاختراع تشمل كل مركب © موضح؛ تم اختيار كل مركب منهم على حدة وأملاح مقبولة صيدلانياً ‎esters‏ يمكن أن تتحلل ‎aia‏ ‏في جسم الكائن الحي. تعبر كل مجموعة من مجموعات المركبات؛ وأي توليفة من المركبات داخل كل مجموعة؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً؛ في 5 يمكن أن تتحلل في جسم الكائن الحي؛ عن سمة منفصلة خاصة بالاختراع: ‎(1R2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3 -b]indol-‏ ‎2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎(IR,2R)-2-[(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]-N-(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)earbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-‏ ‎ylcarbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-2-[(8-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]-N-(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-‏ ‎bJindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏

.ل ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[8 ~(trifluoromethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-‏ ‎pyrido[4,3-b)indol-2-yl]carbonyl}cyclohexanec arboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-methoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-‏ ‎b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎(IRZR)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-isopropyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-‏ ‎bJindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(9-fluoro-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(7-fluoro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-bJindol-‏ ‎2-ylyoarbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-fluoro-5-methyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-‏ ‎pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide‏ ‎(1R,2R)-2-[(6-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]-N-(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-Cyanocyclopropyl)-2-[1,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-B]-7-azaindol-2-‏ ‎yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-({8-[(dimethylamino)methy 1]-1,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl}carbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[8-(methylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-‏ ‎pyrido[4,3-blindol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxami de‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-methoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-‏ ‎b]indel-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏

(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(1H-spiro [isoquinoline-4,4'-piperidin]-2(3H)- ylcarbonyl)cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-2-[(6-chloro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]-N-(1- cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide (IRZR)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-cyano-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol- 2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(9-methyl-5,7,8, 9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,3-b:4,5- ¢']dipyridin-6-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{ [6-(methylthio)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- blindel-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(benzofuro[3,2-c]-1 ,2,3,4-tetrahydropyridyl) carbonyl]cyclohexanecarboxamide

(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{ [6-(trifluoromethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-blindol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxam ide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-ethoxy-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5 -methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-hydroxycarbonylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H- pyride[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{(5 -cyclopropylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxami de

- YY - (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2- [(5-methoxyethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3- bJindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanec arboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(tr ifluoromethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-blindol-2- yl]carbony 1}cyclohexanecarboxamide. (IR€R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(m ethylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl}cyc lohexanecarboxamide (1R,2R)-2-{[6-(benzyloxy)-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbony 1}-N- (1-cyanocyclopropyl)cyclohexanec arboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6 -hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3- b]indel-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide. (IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-propoxy- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- bindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(cyanom ethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl}cyclohexanec arboxamide (1R2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2- (dimethylamino)ethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanec arboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-morp holinoethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanec arboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(pyrroli din-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexane carboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(piperi din-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyc lohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-methanesu Iphonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanec arboxamide

_ Y Y — (1R,2R)-2-(7,8-Dihydro-5SH-furo[2,3-b:4,5 -¢']dipyridine-6-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide (1R,2R)-2-(7-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b] indole-2-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide (1R2R)-2-(9-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b] indole-2-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(2,2-difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H- [1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[4,3-b]indole-7-carbonyl)cyclohexanecarboxamide (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(8-fluoro-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyride[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide

يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة )1( بواسطة أي من الطرق التالية: الطريقة أ حك 0 ‎Ri N + “on <<] =x Ri‏ إلا ل أل :2 1-7 ‎HH, — NTs | 8‏ + سي 2 ‎A J R RZ £ A 3‏ / ا أ ‎Se‏ ‎(IL) (XI) 0‏ الطريقة ب ابا 2 ‎S—=n R1 0 © <1 __y‏ 9 0 ‎HX FN + "N—H RY Co‏ ‎R rR? —_— RY 5 £ n‏ 5 ل م ‎LA fa)‏ ‎RN _‏ ‎(IV) (V} {0‏ ‎\o‏

كما تم توضيح هذه الطرق بواسطة المخططات التالية: المخطط ‎١‏ ‏]< ب 9 ‎Pd‏ ‏ب 7 ‎R1 JO Q‏ حك ‎RI Holy‏ ا ب 4 ‎١‏ ها 7 + 4 + 04011 بخ ‎RY‏ ع ) “0 ع ‎١ La)‏ > ‎Pp,‏ - ص ‎iV} OE (II) 10‏ 0 يمكن تخليق المركبات من نوع ‎(I)‏ بواسطة الجمع بين ثلاث كتل بنائية ‎three building blocks‏ كما تم التوضيح أعلاه. يقترن أمين ثانوي ‎secondary amine‏ من النوع الموضح في البنية العامة ‎(V)‏ مع متشاكل ‎Lie‏ من 018010 -1,2 حلقي من النوع ‎(VI)‏ ثم يقترن : ‎1-aminocyclopropylcarbonitrile (III)‏ بالحمض المتبقي ‎.remaining acid‏ ‎٠‏ المخطط ؟ ‎Yi4¢‏

‎Yo -‏ - 0 = 3 اسم ‎OH Ce‏ / ناح 0 ‎HO-- 5 Dekbydrating‏ > نسم ‎agent {a |‏ | م ا ‎SL SS 1 !‏ ‎No‏ /_ ‎R,R cnantiomer‏ ‎i i‏ 81 ل ‎١ HZ Vv)‏ > 0 : باخ 0 رولا 1 عسي 8 ياحج... << ‎N Coupling‏ لا ص سر ‎Ri‏ ‏4 يي 2م ‎ot‏ سم لعن ‎RY 2 0. R‏ ‎A‏ ص ‎LA‏ ‎Se eo”‏ ‎(hi (i)‏ 0 بمزيد من التفصيل؛ يمكن نزع الماء 40 من ‎1,2-diacid‏ حلقي من النوع ‎(VI)‏ باستخدام مادة تفاعل ملائمة مثل : ‎acetic anhydride, acetyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), thionylchloride.‏ © وهكذاء ويفضل ‎acetic anhydride‏ عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و ‎(2Y ee‏ بعد ذلك؛ تنتج إزالة عامل نزع الماء الفائض أنهيدريد حلقي ثنائي ‎bi-‏ ‎cyclic-anhydride‏ من النوع ‎(VID)‏ ويتفاعل ‎(VII) anhydride‏ نحو مركبات الأمين الثانوية ‎secondary amines‏ من النوع ‎(V)‏ في وجود أو غياب قاعدة ملائمة مثل : ‎triethylamine, diethylisopropylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene (DBU)‏ 13% ‎٠‏ أو قواعد أيونية ‎potassium carbonate Jie ionic bases‏ في مذيب لا بروتوني ملائم مثل : ‎dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamide‏ ‎(DMF), dimethylacetamide (DMA), tert-butylmethylether (TBME), toluene.‏

يتم الجمع بين الحمض التالي مع ‎1-aminocyclopropylcarbonitrile‏ به استبدال على نحو ملئم باستخدام عامل اقتران ‎Jie coupling agent‏ : ‎O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’ N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU),‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide (DCC) / hydroxylbenzotriazole (HOB), 1 -benzotriazolyoxy-‏ ‎tris-dimethylamino-phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazolyoxy-tris-‏ ‎pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), N,N-‏ ‎dimethylaminoethylcyclohexylcarbodiimide (EDC), 4-(4,6-dimethoxy-1,3 ,5-triazin-2-yl)-‏ ‎4-methylmorpholinium chloride (DMTMM), trichloroacety! chloride,‏ عن طريق تكوين ون نط في وجود قوا عد ملائمة مقل ‎triethylamine‏ ‎«diethylisopropylamine s ٠‏ و[031؛ وما إلى ذلك أو قواعد أيونية ‎potassium Je ionic bases‏ 76 ؛ في وجود أو غياب قاعدة منشطة ‎activating base‏ مثل : ‎N,N-dimethyl-4-amino-pyridine (DMAP)‏ في مذيب ملائم ‎appropriate solvent suitable‏ ‎solvent‏ : ‎dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamide‏ ‎(DME), dimethylacetamide (DMA), tert-butylmethylether (TBME), toluene.‏ عند درجة حرارة بين صفر *م و 10 لتعطي المركبات من النوع (1). تفضل توليفة من ‎SHATU‏ ‎PyBOP‏ في أي من ‎DMF‏ أو ‎DCM‏ عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة و5 مم. يمكن إنتاج ‎1,2-diacid‏ حلقي من النوع ‎(VI)‏ بواسطة الطرق كما هي موضحة في المراجع- طلب براءة الاختراع الدولية 58 2948-2952 ,2002 ‎Eur.

J.

Org.

Chem.‏ والتي تتضمن

التحليل الكيرالي ‎chiral resolution‏ والفصل الكيرالي ‎chiral separation‏ بواسطة طرق ‎«chromatographic‏ ونزع التناظر باستخدام ‎cesterase enzymes‏ مثل إستيراز كبد الخنزير ‎pig liver esterase‏ كما سيتم الشرح بشكل عام أدناه. ‎oR‏ 9 2 “ميلا ‎YN oH Ro - i‏ ل 0 ‎i R,‏ ملا ‎Regd‏ ‎resolving enzyme 7 2 J 2‏ 3 ً ألا + > ل ع ‎Pam‏ ‎{a (A)‏ ( ها ‎RN RNs Ne”‏ ‎racemic R.R-enmantiomer‏ )-/~{ ‎o 9‏ 0 300 4- وم ‎Re 1) Sait formation‏ + 0لا ‎ol‏ ‏ل 2 ‎re-crystaltisation‏ (2 ا رف ‎Acid‏ (3 رش ‎{+i-) racemic Chiral amine R.R-enantiomer‏ ‎o‏ : يمكن إنتا ‎z‏ حمض ‎R,R-cyclohexyl-1,2-dicarboxylic acid‏ المفضل بواسطة تحليل حمض ثناء ‎zc )‏ يوا ‎aan‏ لي راسيمي ‎racemic diacid‏ متاح تجارياً بواسطة عملية تحليل باستخدام قواعد الأمين الكيرالية ‎chiral‏ ‎amines bases‏ لتكوين أملاح مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric salts‏ واعادة ‎Lal‏ ‏0 من المتشاكلات الفردية ‎single enantiomers‏ كما هو موضح في : ‎Eur)}. Org.

Chem. 2002, 2948-2952.‏ المخطط ؟

‎EN 1‏ 2 > 0 [>| سح هم . ‎w= _r=°‏ حل ,لمكم لاص ‎CTL‏ ‎A No ‘3‏ ب ‎{VH) vil) | iy‏ ‎a 9 pI c 4 “FN‏ ‎ON‏ ته ‎Zn‏ ‏8 مك ‎er . HO Ns Re oc‏ 81 ‎A‏ 1 ف 83 ~~ ب 1/0 = 2 9 81 ‎N- FN‏ ‎Re N= 8‏ ‎fa)‏ ‎A‏ ‏يمكن إجراء تخليق بديل للمركبات من النوع )1( بواسطة الطريقة الموضحة في المخطط ؟ أعلاه. يمكن أن يتفاعل ‎chiral 1,2-diacid‏ الذي تم وصفه سابقاً مع ‎xe alcohol‏ مثل ‎«benzyl alcohol‏ ‎benzyl alcohol 5‏ به استبدال (على سبيل المثال « ‎:(4-methoxybenzyl alcohol‏ ‎ethanol, methanol, propan-1-ol, isopropanol, butan-1-ol ٠‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى ‎١‏ 8م في مذيب غير متفاعل ملائم ‎«DCM STH Jie‏ أو ‎DMF‏ وما إلى ذلك لإنتاج ‎ester-acid‏ من النوع ‎(VII)‏ يفضل التفاعل مع ‎benzyl‏ و21600015 ‎benzyl‏ بها استبدال. تم الآن التعبير عن مجموعة ‎ester‏ بواسطة مجموعة ‎(PG‏ حيث أنها تعبر شكلياً عن مجموعة حماية تخفي الحمض. يمكن إيجاد وصف لمجموعات الحماية الملائمة في التخليق العضوي ‎organic synthesis‏ : ‎Green and wuts protective groups in organic synthesis, 1991, john wiley.‏ بطريقة مماثلة لما تم وصفه أعلاه؛ يمكن اقتران حمض حر من النوع ‎(VII)‏ مع :

coupling ‏به استبدال على نحو ملاثم؛ باستخدام عامل اقتران‎ 1-aminocyclopropylcarbonitrile ‏مثل: ا‎ 1

DMTMM EDC ‏أر‎ PyBOP ‏أر طفق أر‎ (HOB/DCC ‏أر‎ <EDC «PyBOP ‏أو‎ (HATU suitable bases ‏نشط في وجود قواعد ملائمة‎ ester ‏بواسطة تكوين‎ ctrichloroacetyl chloride ‏أو‎ ‎ionic 5 ‏رهكذاء أو قواعد أيونية‎ DBU 4 «diethylisopropylamine y «triethylamine Jie oo : appropriate solvent ‏في مذيب ملاكم‎ potassium carbonate Jie ‏ملاثمة‎ ‎dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformaide (DMF), dimethylacetamide (DMA), tert-butylmethylether (TBME), toluene ‏هناك طريقة بديلة‎ (IX) ‏عند درجة حرارة تتراوح بين صفر* م و١٠٠ثم؛ لإنتاج المركبات من النوع‎ ‏أو‎ coxalylchloride ‏باستخدام مادة كاشفة ملائمة مثل‎ (ass chloride ‏تتمثل في التحويل إلى‎ ٠

Jie ‏في وجود قواعد‎ (V) secondary amine ‏وهكذا ثم تتم إضافة الأمين الثانوي‎ cthionylchloride ‏بين درجة حرارة‎ DCM ‏أو‎ DMF ‏في أي من‎ PYBOP ‏أو‎ HATU ‏الموضحة أعلاه. تفضل توليفة من‎ ‏للكشف عن حمض من‎ (IX) ‏الغرفة و١ تم. يمكن إزالة مجموعة الحماية من المركبات من النوع‎ : ‏بواسطة الطرق التي ثم وصفها في‎ (Iv) g sill

Green and Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 1991, John Wiley. ‏يمكن إزالتها بواسطة‎ ¢(phenyl=CH, = PG) ‏مجموعة‎ benzyl ‏في الحالة المفضلة من مجموعة‎ carbon ‏على‎ palladium ‏مثل‎ suitable catalyst ‏ملام‎ isa hydrogen ‏المعالجة باستخدام غاز ال‎ transferred ‏وهكذا أو بواسطة الهدرجة المنتقلة‎ cpalladium hydroxide 5 » )7٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏(تحميل من‎ ‏في مذيب‎ ammonium formate ‏و‎ palladium (II) acetate ‏باستخدام أنظمة مثل‎ 0 00

.وم ملاكم ‎appropriate solvent‏ مثل ‎ethylacetate 5 ethanol 5 «methanol‏ وهكذاء وتتراوح درجة حرارة التسخين من صفر* م إلى ١٠٠م.‏ يمكن بعد ذلك اقتران الأمين الثاتوي الملاثم ‎appropriate‏ coupling ‏باستخدام عامل اقتران‎ (IV) ‏مع أحماض من نوع‎ (HNR1R2) secondary amine (V) (EDC ‏أر‎ (PyBOP ‏أر‎ (BOP ‏أر‎ ¢HOBt [DCC sf (EDC ‏أر‎ PyBOP ‏أر‎ (HATU ‏مثل‎ agent triethylamine suitable bases ‏نشط في وجود قواعد ملائمة‎ ester ‏بواسطة تكوين‎ ODMTMM ‏أو‎ © potassium (Jie ‏ملائمة‎ jonic bases ‏وهكذاء أو قواعد أيونية‎ DBU «diethylisopropylamine s : appropriate solvent ‏في مذيب ملاكم‎ ccarbonate dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformaide (DMF), dimethylacetamide (DMA), tert-butylmethylether (TBME), toluene

HATU pe ‏وتفضل توليفة‎ (I) ‏حرارة بين صفر "م و ١٠٠*م لإنتاج المركبات من النوع‎ dap ‏عند‎ ٠ أو ‎PYBOP‏ في أي من ‎DMF‏ أو ‎DCM‏ بين درجة حرارة الغرفة و +090 تكون العديد من مركبات الأمين الثانوية ‎secondary amines (HNRIR2)‏ المستخدمة في تخليق الأمثلة أدناه من مصادر متاحة تجارياً أو من طرق تم وصفها سابقاً في المراجع. بشكل عام؛ يمكن تحضير المركبات بواسطة الطرق التي سوف يتم وصفها أدناه. ‎٠‏ المخطط ¢

X—NH. Kee rrr - 0: a dL ‏ا‎ 1 ‏اضر + اليه‎ rE ‏حك“ اا“ بعك‎ /

R R

X=0.NR

X) (XI) (XI)

Yi4¢

— وس يمكن تخليق المركبات ثلاثية الحلقات ‎tricyclic compounds‏ من النوع ‎(XII)‏ بواسطة ‎fischer‏ ‎indole‏ تفاعل إعادة تنظيم معزز سبجما [؛ ‎]٠‏ مكافئ باستخدام ‎(XI) piperidone‏ ( مخطط التفاعل رقم 4). يتم تكثيف مركب عطري ‎aromatic compound‏ به استبدال ملائم ‎(X)‏ باستخدام ‎piperidone‏ لتكوين ‎hydrozone‏ الوسيط عن طريق الخلط في مذيب ‎inert solvent Jala‏ ملائم ‎٠‏ مثل ‎«dichloromethane‏ وامصقطاعصض» 5 ‎ethanol‏ وهكذا ؛ في وجود أو غياب حمض؛ مثل حمض ‎<hydrochloric‏ أو الكبريتيك ‎sulphuric‏ أو ‎.TFA‏ يمكن فصل الوسيط ‎intermediate hydrozone‏ وتصنيفه أو أخذه مباشرة إلى خطوة التحويل إلى مركب حلقي؛ إما عن طريق التسخين في مذيب ذي نقطة غليان مرتفعة ملائمة ‎xylene sf «BuOH sl ctoluene Jie‏ + أو حمض ‎acetic‏ وعلى نحو محتمل باستخدام تقنية الموجات الدقيقة ‎microwave technology‏ كما يمكن ‎٠‏ إجراء التفاعل عن طريق وجود حمض قوي ‎Jie‏ حمض ‎poly phosphoric‏ أو حمض ‎<hydrochloric‏ أو حمض الكبريتيك ‎csulphuric‏ أو بواسطة حمض ‎lewis‏ مثل ‎zine‏ ‎boron trifluoride etherate s <chloride‏ وهكذاء على نحو معتاد بالاشتراك مع التسخين في درجة حرارة تتراوح بين 52°00 ‎Yer‏ بناء على المذيب ‎solvent‏ بهذه الطريقة؛ يمكن فصل المركبات ثلاثية الحلقات ‎manner tricyclic compounds‏ مباشرة. : ‎١٠‏ المخطط ‎o‏ x —NH 5 X a —~ Os — I. © ‏ا 1 7 ل‎ RNs Nagy ‏لانآ ا 0 لي“‎ Po Soden d

R R

X=, NR (X) (XH (XIV)

Kemer ‏م‎

R-4 IC ‏بن‎ ‎R ‎X=0, NR {XID ‏حماية ليتم تفاعل التحويل إلى مركب حلقي.‎ piperidone nitrogen ‏في بعض الحالات تتطلب ذرة‎ methods ‏وطرق الإرفاق‎ «appropriate protecting groups ‏يمكن إيجاد مجموعات حماية ملاثمة‎ : ‏والإزالة في‎ 80801

Greene and Wut Green and Wuts Protective groups in Organic synthesis, 1991, John

Wiley. ‏التي‎ «benzyl 4 trifluoroacetyl ‏و‎ «tert-butyl carbamate 5 «benzyl carbamate ‏على سبيل المثالء‎ ‏يستخدم التخليق الظروف‎ PG ‏تم التعبير عنها أعلاه في مخطط التفاعل رقم © على أنها مجموعة‎ (XIV) ‏لإنتاج المركبات من النوع‎ ccyclisation ‏التي تم وصفها أعلاه للتحويل إلى مركبات حلقية‎ -(X1I) ‏المطلوب‎ secondary amine ‏ثم إزالة مجموعة الحماية لإنتاج الأمين الثانوي‎ ٠ ‏لسمة أخرى خاصة بالاختراع تم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛‎ ai, ‏للاستخدام كعامل علاجي.‎

الهم وفقاً لسمة أخرى خاصة بالاختراع تم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام كعامل علاجي؛ حيث يكون من المفضل التوصل إلى تثبيط ‎cathepsins K‏ وفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي تم توفير طريقة لإنتاج تثبيط ‎Soysteine protease‏ كائن من ذوات الدم الحار ‎Jie cwarm blooded animal‏ الإنسان؛ يكون في حاجة إلى مثل ذلك ‎dal‏ والتي © تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب خاص بالاختراع الحالي؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. كما يوفر الاختراع مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح ‎ate‏ مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام كدواء؛ واستخدام مركب له الصيغة (آ) للاختراع الحالي؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛. في تصنيع دواء للاستخدام في تثبيط ‎protease‏ ع51610لراعفي كائن من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان. على ‎ang‏ الخصوص» ‎١‏ تكون المركبات الخاصة بالاختراع نافعة في علاج الالتهاب ‎inflammation‏ والاضطرابات المناعية ‎«immune disorders‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ مسامية العظام ‎costeoporosis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎ctheumatoid arthritis‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎costeoarthritis‏ ‏وأمراض العظام الانتشارية ‎metastatic bone disease‏ والمرض الحال للعظم والألم العصبي ‎neuropathic pain‏ المتعلق بالعظام. ‎١‏ على ‎aay‏ الخصوص؛ ‎Jig‏ الاختراع استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ بالاختراع الحالي؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في تثبيط ‎cathepsin K‏ في كائن من ذوات الدم الحار » مثل الإنسان. لاستخدام مركب له الصيغة (1) أو ملح منه مقبول صيدلانياً للعلاج الطبي للكائنات الثديية ‎mammals‏ وتتضمن البشر؛ وبخاصة في تثبيط ‎«cysteine protease‏ فإنه يصاغ بشكل طبيعي وفقاً للإجراء الصيدلاني المعياري كتركيبة صيدلانية.

- Ye =

لهذا في سمة ‎coil‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلائية؛ تشتمل على مركب له الصيغة (1) أو

ملح منه مقبول صيد ‎Ly‏ ومادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.

يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي بطريقة معيارية للحالة المرضية المرجو

علاجهاء على سبيل المثال»؛ عن طريق الفم ‎oral‏ أو المستقيم ‎rectal‏ أو الإعطاء عن طريق غير

© معوي ‎parenteral‏ لهذه الأغراض» يمكن صياغة المركبات الخاصة بالاختراع الحالي بواسطة

طريقة معروفة في المجال إلى صورة؛ على سبيل ‎(Jal‏ أقراص ‎ ctablets‏ كبسولات ‎«capsules‏

أو محاليل مائية ‎aqueous‏ أو زيتية ‎coily‏ أو معلقات ‎sf suspensions‏ مستحلبات ‎emulsions‏

(شحمية ‎(lipid‏ » أو مساحيق ‎ALE‏ للتشتت ‎«dispersible powders‏ أو تحاميل ‎«suppositories‏ أو

مراهم ‎cointments‏ أو كريمات ‎creams‏ أو قطرات ؛ أو محاليل مائية أو زيتية معقمة قابلة للحقن ‎cinjectable ٠‏ أو معلقات. :

وتكون التركيبة الصيدلائية الملائمة الخاصة بالاختراع الحالي هي تلك الملائمة للإعطاء عن

طريق الفم في صورة وحدة جرعة؛ على سبيل المثال قرص أو كبسولة تحتوي على ما يتراوح بين ‎١‏

مجم و ‎١‏ جم من المركب الخاص بالاختراع الحالي.

في سمة ‎coal‏ تكون التركيبة الصيدلانية الخاصة بالاختراع هي تلك ‎LDL‏ للإعطاء عن طريق ‎Vo‏ الوريد ‎«intravenous‏ أو تحت الجلد ‎«subcutaneous‏ أو في العضل ‎intramuscular‏ أو الحقن في

.intra-articular injection ‏المفاصل‎

يمكن أن يستقبل كل مريض؛ على سبيل المثال؛ في الوريد؛ أو تحت الجلد أو جرعة في العضل

تتراوح بين ‎000٠‏ مجم ‎aS‏ و١٠٠‏ مجم كجم ” من المركب؛ يفضل في نطاق من ‎١0٠‏ مجم كجم '

إلى ‎٠١‏ مجم كجم ' الخاص بالاختراع الحالي؛ يتم إعطاء التركيبة من مرة إلى ؛ مرات في اليوم. © _ يمكن إعطاء الجرعة عبر الوريد؛ وتحت الجلد وفي العضل بواسطة التسريب المستمر بواسطة الحقن

— Yo —

بجرعات كبيرة دفعة واحدة. بطريقة بديلة؛ يمكن إعطاء الجرعة عبر الوريد بواسطة التسريب المستمر

خلال فترة زمنية. بطريقة بديلة؛ يتلقى كل مريض جرعة يومية عن طريق الفم حيث تكون مكافئة

تقريباً للجرعة اليومية عن طريق غير معوي؛ يتم إعطاء التركيبة من مرة إلى ؛ مرات في اليوم.

كما يتعلق الاختراع بعلاجات توليفية؛ حيث يتم إعطاء مركب خاص بالاختراع؛ أو ملح منه مقبول

‎٠‏ صيدلانياً؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب خاص بالاختراع؛ في وقت واحد أو

‏على نحو متعاقب أو في صورة مستحضر مجمع مع عامل أو عوامل علاجية أخرى» لعلاج واحد أو

‏أكثر من الظروف المدرجة.

‏على وجه الخصوصء؛ لعلاج (على سبيل المثال لا الحصر) مسامية العظام ‎costeoporosis‏

‏التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ‎٠‏ وأمراض العظام الانتشارية ‎bone disease‏ 01612512116 والمرض الحال للعظم ‎~Nlpsteolytic bone‏

‏العصبي ‎neuropathic pain‏ المتعلق بالعظام؛ يمكن الجمع بين المركبات الخاصة بالاختراع

‏باستخدام العوامل المذكورة أعلاه.

‏العوامل المضادة للإلتهاب غير الإستيرويدية ‎non-steroidal‏ (سيشار إليها فيما بعد ب ‎(NSAIDs‏

‏وتشمل مثبطات ‎cyclo-oxygenase‏ غير الانتقائي ‎COX-2/COX~)‏ التي يتم استخدامها موضيياً ‎topically ٠‏ أو جهازياً ‎systemically‏ (مثل ‎«diclofenac 3 piroxicam‏ وأحماض ‎propionic‏ مثل

‎«ibuprofen s ketoprofen s fenoprofen s flurbiprofen y naproxen‏ ر#علمصموع] مثل حمض

‎sulindac s indomethacin y mefenamic‏ و ‎cazapropazone‏ ومركبات ‎pyrazolones‏ مقسل

‎meloxicam ‏ومثبطات 0764-2 الانتقائية (مثل‎ ¢(aspirin J-ie salicylates 5 «phenylbutazone

‎: ¢(etoricoxib 5 parecoxib s lumarocoxib 5 valdecoxib s rofecoxib s celecoxib s

اسم ومانحات ‎nitric oxide‏ المثبط لإنزيم (و )0140 ‎tcyclo-oxygenase‏ ومركبات ‎glucocorticosteroids‏ (سوا ء تم تتاولها عن طريق المسارات الموضعية ‎topical‏ أو الفمية أو عن طريق الحقن في العضل أو في الوريد أو في المفمل)؛ 5 ‎¢leflunomide 5 émethotrexate‏ ‎auranofin y ¢d-penicillamine s thydroxychloroquine‏ أو مستحضرات ذهب أخرى تؤخذ عن ‎Gla 0‏ الفم ‎oral gold‏ عن طريق الحقن ¢ والمسكنات ‎¢diacerein ¢analgesics‏ والعلاجات التي توُخذ في المفصل مثل مشتقات حمض ‎hyaluronic‏ والمواد التكميلية الغذائية ‎nutritional‏ ‎supplements‏ مثل ‎.glucosamine‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياًء مع ‎cytokine‏ أو عامل مساعد أو عامل مضاد لوظيفة ‎cytokine‏ (وتشمل تلك ‎٠‏ العوامل التي تعمل على المسارات المرسلة لإشارات ‎cytokine‏ مثل معدلات نظام ال ‎(SOCS‏ ‏وتشمل مركبات ‎talpha-, beta-, and gamma-interferons‏ ومعامل النمو الشبيه بالإنسولين من النوع 1 ‎¢(IGF-1)‏ ومركبات ‎interleukins (IL)‏ وتشمل 11.1 إلى 11.17» ومضادات أو مثبطات ال ‎interleukins‏ مثل 08 ؛ ومثبطات ‎Jules‏ تنخر الورم | ‎alpha (TNF- tumour necrosis‏ (ه ‎Jie‏ الأجسام المضادة ‎antibodies‏ وحيدة النسيلة المضادة ل ‎anti-TNF monoclonal‏ (مثل ‎adalimumab s infliximab ٠‏ و ‎(CDP-870‏ ومضادات مستقبل ‎TNF‏ وتشمل ‎alfa‏ ‎immunoglobulin‏ المناعي ‎(etanercept Ji)‏ والعوامل منخفضة الوزن ‎aad)‏ مثل ‎-pentoxyfylline‏ ‏وعلاوة على ما تقدم؛ يتعلق الاختراع بتوليفة تحتوي على أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع جسم مضاد ‎antibody‏ وحيد النسيلة ‎monoclonal‏ يستهدف الخلايا

- لام : الليمفية ‎(MRA - aIL16R (rituximab) CD20 Jie) B-Lymphocytes‏ » أو الخلايا الليمفية ‎.(HuMax 11-15 5 CTLA4-Ig Jie) T-Lymphocytes‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع أحد معدّلات وظيفة مستقبل ‎Jia chemokine‏ مضا ل ‎(CCR2A 5 «CCR2 3 <CCR1‏ ‎«CCR2By ٠‏ رقت 5 ‎«CCR8 4 «CCR7 3 «CCRO «CCR5 5 «CCR4‏ رقى 5 ‎CCR10‏ ‎CCR 5‏ (وبالنسبة لعائلة ال ‎CXCR1 ¢{(C-C‏ و ‎CXCRS5 3 CXCR4 5 CXCR3 5 CXCR2‏ بالنسبة لعائلة ال ‎CX3CR1 5 (C-X-C‏ بالنسبة لعائلة ال ‎C-X3-C‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ‎Wana‏ منه؛ مع متبط لإنزيم البروتين المعدني في الشبكة التسيجية ‎«metalloprotease (MMPs)‏ أي ‎٠١‏ مركبات ‎¢stromelysins‏ وإنزيمات 85" وإنزيمات 5 مم وأنزيم ‎taggrecanase‏ ‏وخصوصاً إنزيم ‎«collagenase-1 (MMP-1)‏ و ‎collagenase-3 (MMP- «collagenase-2 (MMP-8)‏ را و ‎stromelysin-3 (MMP-11) 5 ¢ stromelysin-2 (MMP-10) ¢stromelysin-1 (MMP-3)‏ و ‎Lay » MMP-12 5 MMP-9‏ في ذلك العوامل ‎.doxycycline Jie‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ‎Waa Vo‏ منه؛ مع مثبط للتخليق الحيوي ‎«leukotriene‏ أو مثبط إنزيم ‎5-lipoxygenase (5-LO)‏ أو مضاد للبروتين المنشط ‎protein‏ 8 لإنزيم ‎5-lipoxygenase‏ مثل؟؛ ‎¢zileuton‏ و ‎ABT-‏ ‎tabbott-85761 5 tabbott-79175 5 ¢tepoxalin_s ¢fenleuton ¢761‏ و : ‎N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide : 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones; a‏ ‎methoxytetrahydropyrans‏

‎VA -‏ — مثل 71-2138 ‎Zeneca‏ والمركب ‎¢SB-210661‏ ومركب ‎pyridinyl-‏ به استبدال في الموضع ‎Jie 2-cyanonaphthalene‏ 1-739,010؛ ومركب ‎Jie 2-cyanoquinoline‏ 1-746,530؛ أو مركب ‎indole‏ أو ‎MK-591 Jie quinoline‏ ور ‎MK-886‏ و 1005 ‎x‏ حفط كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع» أو ملح مقبول ° صيدلانياً ‎cada‏ ومضاد لمستقبل مركبات 4 ‎leukotrienes (LT)‏ و 1104و ‎LTD4‏ و ‎(LTE4‏ ‏تختار من المجموعة المكونة من مركبات ‎Jie phenothiazin-3-1‏ 1-651,392؛ ومركيات ‎amidino‏ ‏مثسل ع065-25019؛ ومركبسات 5 متسل ‎tontazolast‏ ومركبسات ‎benzenecarboximidamides‏ مقثل 284/260 ‎¢BIIL‏ ومركبات مقثل ‎ablukast s zafirlukast‏ ‎verlukast (MK-679) s pranlukast s montelukast 5‏ و ‎iralukast s Ro — 245913 5 RG-12525‏ ‎BAY x 71955 (CGP 45715A) ٠‏ : كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎arias‏ لإنزيم ‎phosphodiesterase (PDE)‏ مثل ‎methylxanthanine‏ بما في ذلك ‎aminophylline 5 theophylline‏ ومبط انتقائي للإنزيم المتماتل ‎PDE‏ ويشمل مثبط ‎PDE4‏ ومثبط 0 ذي الصورة المتماثلة أو مثبط ‎.PDE5 J‏ ‎vo‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع» أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل ‎histamine‏ من ‎cetirizine Jie ١ gil}‏ أو ‎loratadine‏ أو ‎desloratadine‏ أو ‎fexofenadine‏ أو ‎acrivastine‏ أو ‎terfenadine‏ أو ‎astemizole‏ أو ‎azelastine‏ ‏أو ‎levocabastine‏ و ‎chlorpheniramine‏ أو ‎promethazine‏ أو ‎cyclizine‏ أو ‎¢mizolastine‏ حيث يستخدم موضعياً ‎topically‏ أو عن طريق الفم أو عن طريق الحقن.

‎q —‏ 7 — كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لمضخة البروتون ‎proton pump‏ (مثل ‎(omeprazole‏ أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع ‎Y‏ الحامي للمعدة. كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلائياً منه؛ أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع 4 . كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع» أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل شبيه ‎sympathomimetic‏ قابض للأوعية ‎vasoconstrictor‏ مساعد للمستقبل ‎propylhexedrine (Jie calpha-1/alpha-2 adrenoceptor‏ أو ‎phenylephrine‏ أو ‎phenylpropanolamine‏ أو ‎ephedrine‏ أو ‎pseudoephedrine‏ أو ‎naphazoline‏ أو ‎hydrochloride‏ ‏ْم أو ‎oxymetazoline hydrochloride‏ أو ‎tetrahydrozoline hydrochloride‏ أو ‎xylometazoline‏ ‎hydrochloride‏ أو ‎tramazoline hydrochloride‏ أو ‎.ethylnorepinephrine hydrochloride‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ والعوامل المضادة ‎anticholinergic agents‏ الفعل وتشمل مضاد المستقبل ‎M1) muscarinic‏ و ‎atropine Jie (M35 M2‏ أى ‎hyoscine‏ أو ‎ipratropium sl glycopyrrrolate‏ ‎bromide ٠‏ أو ‎tiotropium bromide‏ أو ‎oxitropium bromide‏ أو ‎pirenzepine‏ أو ‎.telenzepine‏ ‏لا يزال الاختراع ‎Mall‏ يتعلق بتوليفة من أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومساعد المستقبل ‎beta-adrenoceptor‏ (ويتضمن الأنواع الفرحية للمستقبل 1-4 ‎Jie (subtypes‏ : ‎«isoprenaline‏ و ‎corciprenaline 5 «terbutaline 5 ¢salmeterol s «formoterol 5 «salbutamol‏ ‎«bitolterol mesylate‏ أو ‎epirbuterol‏ أو متشاكل ‎chiral‏ منها.

و كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منف ‎«chromone jy‏ مثل ‎sodium cromoglycate‏ أى ‎.nedocromil sodium‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع : ‎glucocorticoid ©‏ مقثل ‎flunisolide‏ أو ‎triamcinolone acetonide‏ أو ‎beclomethasone‏ mometasone ‏أو‎ ciclesonide ‏أو‎ fluticasone propionate ‏أو‎ budesonide ‏أو‎ dipropionate -furoate ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ .PPARs fis nuclear hormone ‏صيدلانياً منه؛ مع عامل يقوم بتعديل مستقبل‎

‎٠‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع ‎immunoglobulin (Ig)‏ أو مستحضر ‎Ig preparation‏ أو مضاد ‎antagonist‏ أو جسم مضاد يقوم بتعديل وظيفة ال ‎Jie Ig‏ مضاد ‎IgE‏ (مثل ‎.(omalizumab‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل آخر مضاد للالتهاب ‎anti-inflammatory‏ يتم استخدامه جهازياً ‎systemic‏

‎\o‏ أو موضغياً ‎«topically‏ مثل ‎thalidomide‏ أو أحد مشتقاته. أو ‎«retinoid‏ أو ‎«dithranol‏ أو ‎.calcipotriol‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وتوليفة من ‎sulfapyridine 5 aminosalicylates‏ مثل ‎mesalazine s sulfasalazine‏

‎gy =‏ - ‎balsalazide s‏ و ‎olsalazine‏ وعوامل معدّلة للمناعة ‎immunomodulatory‏ مثل مركبات ::؛ ‎.budesonide Jie corticosteroids «US yy‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع عامل مضاد للبكتيريا ‎Jie antibacterial‏ أحد مشتقات ‎¢penicillin‏ ‎«metronidazole s «¢fluoroquinolone s «beta-lactam 5 «macrolide 5 «tetracyclines ©‏ ‎aminoglycoside‏ يؤخذ عن طريق | لاستنشاق ‎tinhaled‏ وعامل مضاد للفيروسات ‎antiviral‏ ‎«amantadine s «cidofovir s «ganciclovir s «valaciclovir s «famciclovir s «acyclovir ded‏ ‎<zanamavir s «ribavirin y <rimantadine 5‏ و«الامسماعوه؟ ومثبط لإنؤزيم ‎protease‏ مقل ‎nelfinavir y <indinavir‏ و ‎ ¢ritonavir‏ 20011817؟؛ ومثبط لإنزيم ‎transcriptase‏ المعكوس من ‎nucleoside ٠‏ مقثل ‎«lamivudine s «didanosine‏ أو ‎sstavudine‏ أو ‎«zalcitabine‏ أو ‎zidovudine‏ ‏أو مثبط لإنزيم ‎.efavirenz | nevirapine Jie non-nucleoside usSaall transcriptase‏ كما يتعلق الاختراع ‎all‏ بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع» أو ملح مقبول صيدلانياً ‎Jules cate‏ قلبي وعائي ‎cardiovascular‏ مثل أحد مغلقات قناة الكالسيوم ‎calcium‏ ‎«channel blocker‏ وأحد مغلقات مستقبل بيتا ‎١‏ لأدرينالي ‎beta-adrenoceptor blocker‏ ومثبط ‎١٠‏ الإنزيم تحويل الأنجيوتنسين ‎angiotensin-converting enzyme (ACE)‏ ومضاد لمستقبل ‎tangiotensin-2‏ وعامل مخفض للدهون ‎lipid lowering‏ مثل ‎statin‏ أو 16ه:ط5؛ ومعدّل لشكل الخلية الدموية ‎blood cell morphology‏ مثل ‎¢pentoxyfylline‏ وعامل مضاد ‎Saal‏ ‎thrombolytic‏ أو تجنط الدم ‎anticoagulant‏ مثل ‎day ie‏ لتككل الصفائح الدموية ‎platelet‏ ‎.aggregation inhibitor‏

كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع» أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل ‎Jie ONS‏ مضاد للاكتئاب (مثل ‎«(sertraline‏ وعقار مضاد لمرض باركنسون 8 ‎anti-parkinsonian‏ (مثل ‎«L-dopa, ropinirole s (deprenyl‏ ‎cpramipexole‏ ومثبط ل ‎MAOB‏ مقل ‎crasagiline 5 selegine‏ ومقبط ل ‎Jie comP‏ عقوم هه ومثبط ل 2-؛ ومثبط امتصاص ‎«dopamine‏ ومضاد ل ‎(NMDA‏ وعامل مساعد لل ‎anicotine‏ ‏وعامل مساعد لل ‎dopamine‏ أو مثبط لإتزيم ‎(nitric oxide synthase‏ » أى ‎anti-alzheimer’s Jie‏ مثل ‎«donepezil‏ أو ‎«tacrine crivastigmine‏ أو ‎«COX - 2 dha‏ أو ‎propentofylline‏ أو ‎.metrifonate‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع» أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلانياً منه؛ وعامل لعلاج ألم حاد أو مزمن؛ مثل عامل مسكن يعمل مركزياً أو على الأطراف (مثل ال ‎opioid‏ أو أحد مشتقاته)؛ أو ‎«carbamazepine‏ أو ‎«phenytoin‏ أو ‎«sodium valproate‏ أو ‎camitryptiline‏ أو أي عامل (عوامل) آخر مضاد للاكتئاب ‎canti-depressant‏ أو باراسيتامول ‎cparacetamol‏ أو عامل مضاد للالتهاب ‎anti-inflammatory‏ غير إستيرويدي ‎-non-steroidal‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول ‎Waa ٠٠‏ منه؛ مع عامل تخدير موضعي يستخدم عن طريق غير معوي ‎parenterally‏ أو موضيياً ‎topically‏ (بما في ذلك عن طريق الاستتشاق ‎(inhaled‏ مثل ‎lignocaine‏ أو أحد مشتقاته. كما يمكن استخدام أحد مركبات الاختراع الحالي» أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في توليفة مع عامل مضاد لمسامية العظام ‎anti-osteoporosis‏ بما في ذلك أي عامل ‎craloxifene Jie hormonal‏ أو ‎.alendronate (fie biphosphonate‏

دم

كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول

صيدلانياً منه؛ مع أ : )1( مشبط لإنزيم ‎stryptase‏ (7) مضاد لمعامل تنشيط الصفائح الدموية

‎(Y) tplatelet activating factor (PAF)‏ مثبط لإنزيم تحويل ال ‎4(ICE) interleukins‏ )£( مثبط ل

‏1 )°( مثبطات جزيئية الالتصاق ‎adhesion molecule‏ وتشمل مضاد ‎¢VLA-4‏ )1(

‎(V) ¢cathepsins ٠‏ مثبط لإنزيم ‎kinase‏ مثل مثبط لإتزيم ‎tyrosine kinase‏ (مثل 806 أو كلناء أو

‎threonine kinase [serine ‏واتزيم‎ ¢ (imatinib mesylate ‏أو‎ gefitinib Jae (MAP ‏أو‎ JaK3

‎hfe Jia)‏ لإنزيم ‎(INK «P38 Jie MPA kinase‏ أو ‎protein kinase A‏ أو 8 أو ‎Se (IKK‏ إنزيم

‏6 الذي يساهم في تنظيم دورة الخلية ‎cell cycle‏ (مثل إنزيم 6 معتمد على ‎(A) ¢(cylin‏

‏متبط لإنزيم ‎¢glucose-6 phosphate dehydrogenase‏ (9) مضاد لمستقبل ‎kinin‏ -81 أو ‎¢B2‏ ‎(V4) ٠‏ عامل مضاد للنقرس ‎(VV) tcolchicine Jie canti-gout‏ مثبط لإنزيم ‎«xanthine oxidase‏ ‎(VY) allopurinol Jia‏ عامل يساعد على إفراز حمض ‎curicosuric‏ مثل ‎probenecid‏ أو ‎sulfinpyrazone‏ أو ‎(VY) tbenzbromarone‏ مفرز لهرمون النمو ؛ ‎(VE)‏ معامل النمو التحويلي ‎transforming growth factor (TGFp)‏ )10( معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ‎tplatelet-derived growth factor (PDGF)‏ )11( معامل نمو خلية الليف الأولية ‎fibroblast‏ ‎Jie growth factor ٠‏ معامل نمو خلية الليف الأولية الأساسية ‎basic fibroblast growth factor‏ ‎¢(bFGF)‏ إلا ‎)١‏ معامل حث استتساخ الخلية الملتهمة للخلية الخبيثة ‎macrophage colony‏ ‎(VA) stimulating factor (GM-CSF)‏ وكريم ‎(V4) capsaicin‏ مضاد لمستقبل تاكي ‎tachykinin‏ 11161 أو ‎NK3‏ مثل ‎NKP - 608C‏ أو 233412 ‎(talnetant) SB-‏ أو 08 )14( مثبط لإنزيم ‎UT-77 Js elastase‏ أو ‎(Y +) ¢ZD-0892‏ مثبط لإنزيم تحويل ‎TNF-alpha‏ ‎(Y) ) (TACE) ٠‏ متبط لإتزيم ‎induced nitric oxide synthase (iNOS)‏ المستحث ؛ ‎(YY)‏ الجزيء المتماثئل لمستقبل الجذب الكيميائي المعبر عنه على الخلايا 1112 ‎Jie)‏ مضاد ‎(YY) ¢(CRTH2‏

- tt - |ّ

‎daria‏ ل ‎(VY) P28‏ عامل معدل لوظيفة المستقبلات الشبيهة بمستقبلات ‎TOLL‏ (نوع من

‏المستقبلات) ‎(Yo) ¢(TLR)‏ عامل يعدل نشاط المستقبلات المؤّلدة ‎Je‏ 5277؛ ‎(Y1)‏ مثبط لتنشيط

‏معامل الاستنساخ مثل ‎NFKB‏ أو ‎API‏ أو ‎.STATS‏

‏كما يمكن استخدام أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في توليفة مع عامل

‎٠‏ علاجي موجود بالفعل يستخدم في علاج السرطان ‎ccancer‏ على سبيل المثال تشتمل العوامل

‏المناسبة على:

‏)(/( عقار مضاد للتكائر ‎[antiproliferative‏ مضاد للنمو الورمي ‎antineoplastic‏ الحديث أو

‏توليفة منه؛ كما هو مستخدم في مجال طب الأورام ؛ ‎Jia‏ عامل ألكلة ‎cis Jw) alkylating agent‏

‏متتدام» أو ‎«carboplatin‏ أو ‎«cyclophosphamide‏ أو غاز الخردل المحتوي على ‎nitrogen‏ ‎«mustard ٠‏ أو ‎«melphalan‏ أو ‎«chlorambucil‏ أو ‎<busulphan‏ أو 008 )؛ وعامل مضاد

‏للتأيض 16 ا (مثل ‎antifolate‏ مقل ‎fluoropyrimidine‏ مقل ‎«5-fluorouracil‏ أو

‏8 أو ‎craltitrexed‏ أى ‎«methotrexate‏ أو ‎«cytosine arabinoside‏ أو ‎hydroxyurea‏ أو

‎gemcitabine‏ أو ‎(paclitaxel‏ ؛ ‎Aaa‏ حيوي للأورام ‎antitumour antibiotic‏ (مثل

‎anthracycline‏ مقل ‎«adriamycin‏ أو ‎«bleomycin‏ أو ‎«doxorubicin‏ أو ‎«daunomycin‏ أو ‎«idarubicin 0 cepirubicin ٠٠‏ أو ‎«mitomycin-C‏ أو ‎«dactinomycin‏ أو ‎¢(mithramycin‏ وعامل

‏مضاد للاتقسام ‎antimitotic agent‏ (مثل ‎cvincristine Jie vinca alkaloid‏ أ ‎«vinblastine‏ أو

‎«vindesine‏ أو ‎«vinorelbine‏ أو ‎taxol J——3 taxoid‏ أو ‎(taxotere‏ ؛ أو منخبط لإنؤزيم

‎«etoposide (fis epipodophyllotoxin Jia) topoisomerase‏ أو 160100506 أو ‎camsacrine‏ أو

‎¢(camptothecin ‏أو‎ «topotecan

‏إ: 14

ام ‎(Y)‏ عامل ركود خلوي ‎antioestrogen Jie cytostatic agent‏ (مثل ‎«tamoxifen‏ أو ‎ctoremifene‏ أو ‎droloxifene sl «raloxifene‏ أو ‎«(iodoxyfene‏ أو منظم غير متحكم فيه لمستقبل ‎((fulvestrant Js) oestrogen‏ أو ‎«flutamide sl «bicalutamide Js) antiandrogen‏ الست الل ‎٠ (cyproterone acetate‏ أو مضاد ل 111811 أو مساعد ل ‎LHRH‏ (مثل ‎«goserelin‏ أو متاعمعم10 أو ‎(megestrol acetate Jie) progestogen 0 ‘ (buserelin‏ » ومثبط ‎aromatase é‏ (مثل ‎«anastrozole‏ أو ‎detrozole‏ أو ‎«vorazole‏ أو ‎(exemestane‏ أو مشبط ‎-reductase 4‏ مثل ‎«finasteride‏ ‎(Y)‏ عامل يثبط غزو الخلايا السرطانية ‎cancer cell‏ (مثل مثبط لإنزيم البروتين المعدني ‎metalloproteinase‏ مثل ‎marimastat‏ أو مثبط لوظيفة المستقبل المنشط لإنزيم ‎urokinase‏ ‎¢(plasminogen ~~ \:‏ )£( مثبط وظيفة معامل النمو ‎cgrowth factor‏ مثل؛ جسم مضاد لمعامل ‎growth factor sail‏ ‎Jie) antibody‏ الجسم المضاد ‎canti-erbb2 antibody ~~ trastuzumab‏ أو الجسم المضاد ‎(cetuximab ]0225[ canti-erbbl‏ ؛ أو ‎Jase‏ لإنزيم ‎«farnesyl transferase‏ أو متبط لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ أو متبط لإتزيم ‎serine/threonine kinase‏ ؛ أو مثبط ‎Jalal‏ معامل النمو المتعلق ‎١٠‏ بظاهر الجلد ‎epidermal growth factor family‏ (مثل مثبط لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ لعائلة ‎EGFR‏ مثل : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-‏ ‎amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-‏ ‎methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, 051-774( or 6-acrylamido-N-(3-‏ ‎chlaro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033))‏

أو ‎laste‏ لعائلة معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ‎platelet-derived growth factor‏ ‎«family‏ أو متبط لعائلة معامل نمو الخلية الكبدية ‎shepatocyte growth factor family‏ 0 عامل مضاد ‎antiangiogenic agent‏ لتكّن الأوعية ‎Jie‏ أحد العوامل التي تثبط معامل نمو الخلايا البطانية الوعائية ‎vascular endothelial growth factor‏ ‎٠‏ (مثل الجسم المضاد لمعامل نمو الخلايا البطانية الوعائية : ‎anti-vascular endothelial cell growth factor antibody.‏ ‎cbevacizumab‏ ومركب تم الكشف عنه في الطلبات الدولية اكد أو ‎ave‏ إل أو 7 أو 4 14/177) أو مركب يعمل بآلية أخرى (مثل 1100106 أو مشبط لوظيفة ‎integrin ovB3‏ أو ‎¢(angiostatin‏ ‎٠‏ )1( عامل مدمر للأوعية ‎vascular damaging agent‏ مثل ‎«combretastatin A4‏ أو مركب ثم الكشف عنه في الطلبات الدولية 44/07137 أو 0/0874 أو 4ت ا وار أو 4 أر تحاضارت)؛ 791( عامل يستخدم كعلاج مضاد للإحساس ‎Jie cantisense‏ أحد العوامل التي يتم توجيهها إلى أحد الأهداف السابق ذكرهاء ‎sf ISIS 2503 Jie‏ مضاد للإحساس ‎canti-ras antisense‏ ‎(A) ١‏ عامل يستخدم في دراسة العلاج بالجينات؛ مثل الدراسات التي تجرى لاستبدال الجينات الشاذة ‎P53 aberrant genes‏ الشاذء أو ‎BRCALI‏ أر ‎BRCA2‏ الشاذة أو 7 (العلاج بعقار أولي ‎pro-drug‏ لإنزيم موجه جينياً ‎¢(gene-directed enzyme‏ والدراسات ‎Jie‏ تلك التي تتم باستخدام إنزيم ‎cytosine deaminase‏ أو إنزيم ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎«bacterial nitroreductase‏

والدراسات التي تجرى لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماري ‎chemotherapy‏ أو العلاج بالإشعاع ‎Jie radiotherapy‏ العلاج الجيني المقاوم» ‎resistance gen‏ ]21 العقاقير ‎¢multi-drug‏ أو ‎Jule (1)‏ يستخدم في دراسة العلاج المناعي ؛ مثل الدراسات التي تجرى خارج الجسم الحي ‎ex-vivo‏ أو داخله ‎in-vivo‏ بغرض زيادة القدرة المناعية لخلايا الررم ‎tumour cells‏ في © المريض؛ ‎Jie‏ إصابة ‎WAY‏ بالعدوى بمركبات ‎interleukin 4 of «interleukin 2 Jie cytokine‏ أو معامل حث استنساخ الخلية الملتهمة للخلية الحبيبية ‏ والدراسات التي تجرى لتقليل طاقة الخلية ‎«T‏ والدراسات التي تجرى باستخدام خلايا مناعية أصيبت بالعدوى مثل الخلايا المتفرعة المصابة بالعدوى ب ‎cytokine‏ والدراسات التي تجرى باستخدام سلالات الخلايا الورمية المصابة بالعدوى ب ‎«cytokine‏ والدراسات التي تجرى باستخدام | لأجسام المضادة ‎alld. antibodies‏ العوامل الوراثية. ‎١ .‏ الوصف التفصيلى: سوف يتم الآن شرح الاختراع بواسطة الأمثلة التالية؛ حيث تكون التقنيات المعيارية معروفة ٍ للكيميائي المتمر س في المجال ؛ ويتم ‎١‏ ستخدام التقنيات المماثلة ‎Sh)‏ التي تم وصفها بواسطة هذه الأمثلة متى كان ذلك ملائماً: تم تسجيل أطياف ‎H NMR‏ 1 باستخدام مقياس الطيف ‎Bruker DPX300 FT spectra‏ أو من ‎١‏ خلال عملية ‎Flow NMR‏ باستخدام مقياس الطيف ‎(AVANCE 500 FT spectrometer‏ وباستخدام ‎chloroform sl d6-dimethylsulphoxide )06-01450(‏ المعالج ب ‎(CDCl) deuterated‏ مع التعبير عن البيانات على إنها إزاحات كيميائية ‎chemical shifts‏ بالجزء في المليون من ‎TMS‏ ‏المعياري ‎internal standard Jalal‏ على المقياس 6 ومع التعدد ‎=b)‏ عريضة؛ ‎=s‏ الفردية؛ ‎=d‏ ‏مزدوجة ‎=1t‏ ثلاثية؛ ‎=q‏ رباعية؛ ‎=qn‏ خماسية؛ ‎8X‏ = سداسية؛ ‎=h‏ سباعية) 4 والتكامل .

ام - تم الحصول على أطياف الكتلة ‎mass spectra‏ منخفضة التحليل ‎low resolution‏ باستخدام نظام طيف ‎mass spectrometry system ALS‏ كروماتوجراف السائل ‎Cua «Waters‏ تحدد النقاء ‎purity‏ ‏بواسطة امتصاص الأشعة 358( البنفسجية ‎UV absorption‏ بطول موجي ‎Yot ily wavelength‏ نانو مترء وتحدد أيون الكتلة ‎mass ion‏ بواسطة تأين الرش الإلكتروني ‎electrospray ionisation‏ 0 (أداة ‎(Micromass‏ كان عمود الطور العكسي ‎reverse phase column‏ المستخدم هو 4.76 مم“ 8 مم ‎A+ Phenomenex Synergi Max-RP‏ أنجبتروم وكان النظام المذيب ‎solvent system‏ هو الماء الذي يحتوي على 7001 من حمض ‎Le acetonitrile 5 formic‏ لم يتم ذكر خلاف ذلك. كانت الدورة النمطية ‎typical run‏ 0.0 دقيقة مع تدرج 5.0 دقيقة من صفر إلى £30 من ‎.acetonitrile‏ ‏تم إجراء تفاعلات الموجات الدقيقة ‎microwave reactions‏ في جهاز تخليق ‎Smith synthesiser‏ ‎AEF) ٠‏ وات) على أي من الضبط العادي أو المرتفع باستخدام أنابيب ملائمة مقترحة من قبل المصنّع. تم إجراء التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎column chromatography‏ نمطياً باستخدام ‎silica‏ ‎gel‏ (درجة 4 ‎(Merck‏ وتم تسحيل خلائط المذيب ‎solvent mixtures‏ والتدرجات في هذه السياق. تم إجراء التنقية بواسطة ‎chromatography‏ مرتفع الأداء في الطور العكسي ‎reverse‏ ‎phase Vo‏ نمطياً باستخدام ‎Perkin Elmer sla‏ باستخدام الكشف بواسطة الأشعة فوق البنفسجية ‎UV‏ ‏عند ‎Yost‏ نانو متر و18 1900 ‎X‏ 71.7 مم عمود ‎٠٠١ Phenomenex‏ أنجستروم. تم استخدام الظروف الحمضية ‎acidic conditions‏ (من ‎١١٠‏ إلى 70.8 من حمض ‎(formic‏ أو الظروف القاعدية ‎ammonia) basic conditions‏ إلى الرقم ال ‎)٠١ pH‏ باستخدام خلائط مذيب متدرجة من ‎acetonitrile‏ والماء.

— $9 - تم التزويد بأعمدة ‎Scx‏ من ‎international sorbent technology‏ واستخداماها كما هو موضح في هذه المواصفات. تم التزويد بالمذيبات الجافة ‎dry solvents‏ ومرتفعة النقاء ‎high purity‏ من ‎Aldrich‏ واستخدامها كما هي. ‎٠‏ تم استخدام الاختصارات التالية في هذه البراءة: ‎hexafluorophosphate‏ ‎hexafluorophosphate‏ ‎chloride‏ ‎hexafluorophosphate‏ ‎performance‏ ‏كروماتوجراف السائل ‎[liquid chromatraphy‏ مقياس الطيف الكتلي ‎mass‏ ‎spectrometry‏

‎a —‏ 0 _ ‎sodium hexamethyldisilylamide‏ ‎dimethylacetamide‏ ‎diethylazodicarboxylate‏ ‎meta-chloroperbenzioc acid mCPBA‏ ‎dimethylsulphoxide DMSO‏ ‎1,8-diazabicyclo[5.4.0]Jundec-7-ene‏ ‎dichloromethane‏ ‏المادة المتفاعلة ‎٠.١ | ٠١‏ مولار من حمض ‎hydrochloric‏ في ‎methanol‏ ‏المثال ‎١‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{(8-fluoro- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏ا صا ‎Noe‏ ‏23 ‏ل | هه ‎Aa‏ ‏ل ‎Nes A‏ ال ‎NT‏ 0 & .> © يثم تعليق ‎٠ ) (IR,2R)-Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid‏ مجم؛ ‎AY‏ ملي مول) في ‎(Je Y) acetic anhydride‏ ويتم التقليب عند 80م لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الخليط» والتركيز في وسط ‎cf te‏ ويخضع للفصل مرةٍ واحدة باستخدام ‎toluene‏ وتم التجفيف تحت ضغط منخفض لإنتاج ‎3aR,7aR)-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione‏ في صورة مادة صلبة بيضاء ‎-white solid‏ تم ‎٠‏ امتصاصه في ‎(Je 5( DMF‏ ¢ وتتم إضافة :

_— 3 0 _- ‎Vit) 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-B]indole‏ مجم ‎١.‏ ملي مول) ويتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة * ساعات. تتم إضافة : ‎١4( 1-Aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride‏ مجم؛ ‎١971‏ ملي مول) ثم ‎٠7 1( triethylamine‏ مل ‎1.1٠‏ ملي مول)و : ‎PyBOP) benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate ٠‏ « £44 مجم ‎١95‏ ملي مول) ويتم التقليب الخليط طوال الليل. تتم إزالة ‎DMF‏ في وسط مفرغ والبقية مقسمة بين ‎١ x Y) DCM‏ مل) و١215‏ محلول ملحي ‎(dw V+) brine‏ تمت معالجة المواد العضوية المجمعة ‎combined organics‏ باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ المائية المشبعة ‎saturated‏ ‎(Ja ٠١( aqueous‏ ومحلول ملحي ‎V+) brine‏ مل)؛ تم التجفيف ‎«(magnesium sulphate)‏ والتركيز ‎٠‏ .في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتنقية بواسطة كروماتوجراف وميضي (من صفر ‎Ihe‏ ‎acetate / isohexane‏ الإطاء). لمزيد من التتقية ؛ تم سحق العينة مرتين باستخدام ‎diethyl ether‏ لا ماي ‎(Jeo x¥)‏ » ويتم الترشيح والتجفيف تحت ضغط منخفض. ينتج ذلك: ‎(1IR,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2- [(8-fluoro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎١‏ في صورة مادة صلبة بيضاء ‎Y£.4) white solid‏ مجم ‎(IV‏ ‎MS (+ve ESI) : 408.9 (M+H)"‏ ‎'H{ NMR (400 MHz, DMSO) 6 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H),2.4 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 9.9 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.65‏ 2.7-3.0 ‎(s, TH), 11.0(s, 1H)‏ ‎٠‏ المثال ‎Y‏ ‎Y14¢‏

—- 0 Y — (1R,2R)-2-[(8-chloro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]-N-(1- cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide

Now ‏به‎ 1 ١

JN ~My 90 ‏مه‎ ‎١ ‏يب‎ 1 34 7 2 J 1 As ct r >:

Sa 8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-blindole ‏بإتباع المثال رقم ١ء لكن بالبدء بمركب‎ ‏(يتم الفصل‎ silica gel chromatography ‏ملي مول) وتتم التنقية بواسطة‎ ١.44 came ٠ ٠ ‏يتم إنتاج المركب المذكور في‎ » (ethyl acetate/isohexane /79٠٠١٠- ‏التتابعي باستخدام من صفر‎ العنوان في صورةٍ مادة صلبة بيضاء ‎17.٠١( white solid‏ مجمء ‎VY‏ 7 ناتج). ‎MS (-ve ESI) : 426 (M+H)"‏ ‎"NMR (400 MHz, DMSO) 8 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H),2.4 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.6‏ 2.7-3.0 ‎(m, 1H), 11.1 (s, 1H)‏ المثال ؟ ‎(1IR,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-[(6-fluoro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)carbonyl] cyclohexanecarboxamide‏ إ 7 ‎N Te‏ م ‎I‏ ا ات لا لصب ‎J‏ ‏7 ]1 با rr 1 N Ey ص \o

‎oy —‏ _ بإتباع المثال رقم ١؛‏ لكن بالبد ء بمركب ‎6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‎١ )‏ مجم ‎AY‏ ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع

‎(p21) 4) white solid‏ 74 7 ناتج). ‎MS(-veESI):410(M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 8.5 (m, 1H),‏ 2.7-3.0 ‎(s, IH)‏ 11.0 المثال ¢ ‎(1R,2R)-N+(1 -cyanocyclopropyl)-2-(1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-‏ ‎ylcarbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎No.‏ ‎I 0‏ ٍ م أب أ ‎LY 1%,‏ يك “ 0 ‎MS (-ve ESI) : 392 (M+H)"‏ ‎(m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H),‏ 0.8-1.1 ة ‎"HNMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.5 (m, 1H), 11.0‏ 2.7-3.0 ‎(s, 1H) \o‏ ‎o Judi‏

— $ 0 -— ‎(1R,2R)-2-[(8-bromo-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]-N-(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‏[)- ‏مب 0ن وار ا ا ‎a‏ 1 أبس 59 جر ان اال ا : ‎Br ! SN‏ 0 بإتباع المثال ١ء‏ لكن بالبدء بمركب :

‎٠١ 1) 8-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ٠‏ مجم؛ ‎١47‏ ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر ‎cane YY)‏ 717 ناتج).

‎MS (-ve ESI) : 470 (M+H)" 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 0.8-1.1 (m, 2H), 1 3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.65 0٠ (s, 1H), 11.0(s, 1H) 1 ‏المثال‎ ‎(1IR,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-[(6-methyl-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- b] indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide

AY

Yoo. yd ‏ب"‎ ‏اد‎ 4 ‏بحم‎ ‎LA ‏نا 9 ل‎

O =A He A,

Ne NN

Co N 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole : ‏بإتباع المثال ١؛ لكن بالبدء بمركب‎ white ‏الل مجم 6 .ا ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة رغوة بيضاء‎ ) ‏مجم؛ 47 7 ناتج).‎ ١7 1) ‏اللون‎ foam

MS (+ve ESI) : 425 (M+H)" ° "HNMR (400.132 MHz, CDCls) 6 0.85 - 1.96 (1 1H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 - 4.40 (2H, m), 4.67 - 4.90 (2H, m), 6.63 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.35 (1H, m), 8.16 (1H, m) v ‏المثال‎ ‎(IR2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{ [8-(trifluoromethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-blindol-2-yl]carbonyl}cyc lohexanecarboxamide © ع سم ‎ho‏ ‎NE,‏ ‎o 2‏ م ' ست هم ‎Ht‏ ‎A 5 \ z=‏ 0 0 ‎١>‏ 7 و بإتباع المثال ١؛‏ لكن بالبدء بمركب:

_ 1 0 م ‎YE) 8-(trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-bJindole‏ مجمء؛ ‎٠٠٠١‏ ملي مول)؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة صمغ أصفر ‎yellow gum‏ اللون )£4 ‎cana Y‏

‎ot‏ 7 ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 459 (M+H)"‏ ‎"HNMR (400.132 MHz, CDCls) 5 0.83 - 1.96 (12H, m), 2.59 - 3.10 (4H, m), 3.72 - 4.21 °‏ ‎(2H, m), 4.52 - 5.06 (2H, m), 6.81 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.39 (1H, 5), 7.70 (1H, d), 8.45‏ ‎(1H, d)‏ تم تحضير ‎8-(trifluoromethyl)-1,3 4 5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole‏ بالطريقة التالية: ب ‎F‏ ‏ا ا مر ‎TS J‏ 7ح ‎“FN‏ ‎٠‏ بإتباع المثال السابق لكن بالبدء بمركب ‎(4-trifluoromethy!)phenylhydrazine hydrochloride‏ ‎٠١ cp 7 )‏ ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر ‎٠ ٠‏ مجمء 715 ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 240 (M+H)’‏ ‎'HNMR(400.132MHz, DMSO) 2.75 (2H, 1),3.08 (2H, 1),3.94 (2H, 5),7.34 (1H,‏ ‎d),7.50 (1H, d),7.75 (1H, 5), 11.30 (1H, 5) vo‏ المثال ‎A‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2- [(8-methoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]‏ ‎indol-2-yl)carbonylJcyclohexanecarboxam ide‏

— 0 7 _ o

A

LA

1 ‏م حم‎

Ea

NS ‏ل ب‎ onan IN ¢ < 8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ‏بإتباع المثال ١؛ لكن بالبدء بمركب‎ ‏ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفراء ) 7< مجم؛‎ ١٠١ ‏مجم‎ YX ) ‏نائج).‎ 7

MS (+ve ESI) : 421 (M+H)" ° 'HNMR (400.132 MHz, CDCl3) 6 0.82 - 1.91 (13H, m), 2.63 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.61 and 4.38 (1H, m), 3.86 (3H, d), 3.86 (1H, m), 4.76 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.81 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.82 (1H, d) ٠١و‎ 8 ‏المثالين‎ ‎(IR2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-[(9-fluoro-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol- 2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide

Pree 7 ‏إٍْ‎ ‏ض ااي‎ ‏ب أن‎ 1 ‏لاا‎ Sy, (1R,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-[(7-fluoro-1, 3 4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-bJindol- 2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide

‎A _‏ خم م م — ل ‎TR IL Mo 2C‏ وس © 7 الهج ‎LN‏ نا و“ ] َ بإتباع المثال ١؛‏ لكن بالبدء بخليط من : ‎H-pyrido[4,3-bJindole-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro and 1H-pyrido[4,3-blindole-7-‏ 1 ‎fluoro-2,3,4,5-tetrahydro (30:70)‏ ‎Ya. ) 0‏ مجم؛ ‎٠.١0‏ ملي مول) وتسخين خليط التفاعل 0 عند + 22 لمدة ‎YA‏ ساعة يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة خليط من ‎jsomers‏ تنتج لتنقية باستخدام عمود ‎«(ethyl acetate / isohexane 7860 — ja) chromatography‏ : ‎(1R,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-[(9-fluoro- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-‏ ‎2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide‏ ‎٠‏ كمادة صلبة صفراء ‎yellow solid‏ (0. مجم 10 ناتج) و: ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2- [(7-fluoro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxam ide‏ كمادة صلبة صفراء ) .1 مجم ‎A‏ ناتج) . ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl) -2-[(9-fluoro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-‏ ‎2-yl)earbonyi] cyclohexanecarboxamide‏ ‎MS (+ve ESI) : 409 (M+H)"‏

— 0 q _— 'HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), is 8.7 (s, 1H), 11.2 (s, 1H) (1R,2R)-N-(1 -cyanocyclopropy!)-2-[(7-fluoro-1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol- 2-yRycarbonyl]cyclohexanecarboxamide

MS (+ve ESI) : 409 (M+H)" 'HNMR(400.132 MHz, DMSO) 5 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H),2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.0(s, 1H). 1 H-pyrido[4,3-blindole-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro and 1H-pyrido[4,3-blindole- 7- fluoro-2,3,4,5-tetrahydro ‏المستخدمين كمادة بدء كما يلي:‎ ‏مل).‎ A+) ethanol ‏ملي مول) في‎ YEA ‏جم؛‎ ¥.YV) piperidin-4-one hydrochloride ‏تتم إذابة‎ ١.8 can £.+£) 3-fluorophenylhydrazine hydrochloride ‏تتم إضافة الماء (؟ قطرات) ثم‎ ‏ملي مول) ويتم تسخين خليط التفاعل عند الارتجاع لمدة ساعة. يترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة‎ Ve ‏دقيقة. يعاد‎ ٠١ ‏إلى فقاعات من خلال المحلول لمدة حوالي‎ hydrogen chloride ‏الغرفة ويتحول غاز‎ ‏الارتجاع لمدة 0 ساعة. تم تبريد المعلق إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ويتم التبريد إلى صفر‎ ‏مل). يتم امتصاص المتبقي في ماء‎ Te ‏(مقارنة ب‎ ethanol ‏“م ويتم ترشيح الناتج وغسله باستخدام‎ tell sodium hydroxide ‏باستخدام ¥ مولار من محلول‎ made basic ‏؛ وجعله قاعدياً‎ (Je)

‎aks‏ ترشيح المترسب الناتج وغسله باستخدام الماء لإنتاج المركبات المرجوة في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر تتكون من خليط من : ‎isomers (9-fluoro-2,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-Blindole: 7-fluoro-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydropyrido[4,3-BJindole (30:70))‏ ‎VV) ٠‏ جمء ‎7١7‏ / ناتج).كانت ‎isomers‏ متلازمة بواسطة عمود ‎chromatography‏ وتم استخدام الخليط مباشرةٍ في الخطوة التالية. المثال ‎١١‏ : ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2- [(8-isopropyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]‏ ‎indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏1 ‎mY‏ ‎AEN‏ ‎lo © 0‏ ‎Nn‏ لبها لا رحد ب نمك“ ‎Y “J‏ { ‎NS \ .‏ بإتباع ‎JU‏ ١؛‏ لكن بالبدء بمركب ‎8-isopropyl-2,3,4.5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‎AREA )‏ مجم ‎١‏ ملي مول ( يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفراء ‎LEY cana YA) yellow solid‏ ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 433 (M+H)"‏ ‎Y14¢‏

'HNMR (400.132 MHz, CDCl;) 8 0.83 - 1 92 (19H, m), 2.58 - 3.09 (SH, m), 3.59 and 4.40 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.65 - 4.92 (2H, m), 7.05 (1H, 0, 7.23 (1H, 1), 7.29 (1H, d), 7.85 (1H, d) 8-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole 4-isopropylphenylhydrazine hydrochloride ‏بإتباع المثالين 5 و١٠ لكن بالبدء بمركب‎ oo ‏ملي مول)؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى‎ ٠١ ؛مج٠‎ A) ‏ناتج).‎ ١/١ Cp V.0 ( ‏اللون الأصفر‎

MS (+ve ESI) : 215 (M+H)' "HNMR (400.132 MHz, CDCls) 8 1.29 (6H, d), 2.74 (2H, t), 2.99 (1H, m), 3.22 (2H, t), 4.07 (2H, s), 7.02 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.69 (1H, s) ١١ ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2- [(8-fluoro-5-methyl-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-yl)carbonyl] cyclohexanecarboxamide

Mee ‏م‎ 8 1 a i WN ‏مي‎ ~~ ~ oo

No I } 1 ‏ا‎ ‎F ( ‏يت “ ل‎ ‏بإتباع المثال 3 لكن بالبدء بمركب:‎ ١

‎Y —_‏ 7 _— ‎YO ) 8-fluoro-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ مجم ‎٠.١6‏ ملي ‎(Use‏ ‏وتسخين خليط التفاعل ‎Pybop‏ عند تم طوال الليل؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة صفراء ‎yellow solid‏ (1.0لا مجم» ‎١7‏ / ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 423 (M+H)"‏ ‎'HNMR(400.132 MHz, DMSO) 5 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, °‏ ‎1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.65 (d, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.75 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.3 (m,‏ ‎2H), 8.5 (m, 1H)‏ ثم تحضير : ‎8-fluoro-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride‏ المستخدم ‎١‏ كمادة بدء كما يلي : ‎bY‏ ‎No ~‏ ]ل )م ‎FN AN‏ ص 7 0 م / م( تتم إذابة : ‎tert-Butyl-8-fluoro-5-methyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indole-2-carboxylate®.‏ ‎٠١١١ cane VEN )‏ ملي مول) في ‎٠١( methanol‏ مل) . تتم إضافة ‎N¢‏ من ‎hydrogen chloride‏ ‎١‏ .في ‎(Ja ١( 1,4-dioxan‏ ويتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ؛ ويخضع للفصل ‎azeotroped‏ مرة واحدة باستخدام ‎toluene‏ ويتم التجفيف ‎Y14¢‏ brown solid ‏تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة ذات لون بني‎ ‏ناتج).‎ 7 AY ‏مجم‎ 71( 'HNMR (400.132 MHz, DMSO) ‏ة‎ 3.05 ) 2H), 3.45 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.3(d, 1H), 7.5(m, 1H), 9.7 (s, 1H) * Ruediger, Edward H.; Deon, Daniel H.; Kadow, John F. Preparation of tetrahydrocarbolines for treatment of HIV infection and AIDS. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), 12 pp. CODEN:USXXCO US 2005267130 Al 20051201 CAN 144:22907

AN 2005:1262744 CAPLUS ١١ ‏المثال‎ ‎(1R2R)-2-[(6-bromo-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]-N-(1- cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide ! aT #١ 8 ‏باخ‎ ‏لل ل‎ : ‏قن اك ار 8خ“‎ iN mh

TN 2 4 6-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ‏بالبدء بمركب‎ hy ‏بإتباع المثال‎ ‏عند 0٠06م طوال الليل » يتم إنتاج‎ Pybop ‏ملي مول) وتسخين خليط التفاعل‎ ٠٠١ ‏مجم؛‎ YOO ) ‏ناتج).‎ 7 5 cana Ye) ‏اللون‎ white foam + ‏المركب المذكور في العنوان في صورةٍ رغوة بيضا‎ ١

MS (+ve ESI) : 469 (M+H)" ‏تيح‎

- + 3 — 'HNMR (400.132 MHz, CDCls) 5 0.83 - 1.96 (13H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.61 - 4.39 (2H, m), 4.77 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.99 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.38 (1H, t), 8.12 (1H, s) : ‏تم تحضير‎ : ‏كما يلي‎ ced ‏كمادة‎ 6-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ٠ ‏ملي‎ ٠١ ‏جم؛‎ ٠١7 4( (2-bromophenylhydrazine ‏بإتباع المثالين 9 و١٠ لكن بالبدء بمركب‎

VA) ‏مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر‎ ‏مجم؛ 7743 ناتج)‎

MS (+ve ESI) : 251 (M+H)" "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.70 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.84 (2H, s), 6.88 (1H, 1), ٠١ 7.20 (1H, d), 7.33 (1H, d), 10.88 (1H, s) ye ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-Cyanocyclopropyl)-2-[1,3,4, 5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]-7-azaindol-2- yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide

Boe” ‏وب‎ ‎We I 0 2 ‏ف 0 0 ا نبا‎ ‏ل وس‎ pe ‏جا لحاس‎ ٍ : STN re” Vo : ‏بإتباع المثال ١ء لكن بالبدء بمركب‎

امج "“ _ ‎Yoo) 2.3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]-7-azaindole‏ مجم؛ ‎٠.١5‏ ملي مول) وتسخين خليط التفاعل ‎Pybop‏ عند 10+*م طوال الليل يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر ) م مجم 846 ناتج) . لتحا 392 : ‎MS (+ve ESI)‏ ‎(m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m,‏ 0.8-1.1 ة ‎'HNMR(400.132 MHz, DMSO)‏ ‎1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 45-47 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.13 (m,‏ ‎1H), 8.65 (s, 1H), 11.4 (s, 1H)‏ ثم تحضير : ‎2,3.,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]-7azaindole‏ ‎٠‏ المستخدم كمادة بدء كما يلي: سب ص ‎M~N‏ ‎«OL‏ ‎N=‏ ‏{ تم تعليق ‎2-Hydrazinopyridine dihydrochloride‏ )© جم؛ ‎YV.O‏ ملي مول)و : ‎١ A) 1-benzylpiperidin-4-one‏ جم؛ ‎YV.0‏ ملي مول) في ‎(Jw V+) ethanol‏ تتم إضافة حمض ‎(Je X ) acetic‏ ويتم التقليب الخليط عند ‎١‏ لارتجاع لمدة ساعتين ‘ ويتم التبريد إلى درجة حرارة ‎١‏ الغرفة والتركيز في وسط مفرخ. تنقسم المادة المتبقية بين "ع من ‎sodium hydroxide‏ المائي )+1 ‎(Ja Vex ( dichloromethane 5 (Je‏ وتم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎combined organics‏ ‎¢(sodium sulphate)‏ ويتم التركيز في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتتقية بواسطة

‎chromatography‏ ويتم الفصل التتابعي باستخدام صفر —0)/ ‎dichloromethane‏ / اممقطاعم. ينتج ذلك : ‎-benzylpiperidin-4-one pyridin-2-ylhydrazone‏ 1 في صورة صمغ لونه أصفر فاتح ‎a3 gum‏ استخدامه خام في التفاعل التالي ‎Vay)‏ جم؛ ‎٠٠١‏ ناتج). 7 بس 3.5 ‎(t, 2H), 24 (t, 2H), 2.6 (m, 2H),‏ 2.3 ة ‎HNMR (400.132 Miz, DMSO)‏ ‎(m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (m, SH), 7.55 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.4 (s, 1H)‏ ‎Noe oe‏ ‎LOD‏ ‎NR‏ بع 1 ب) تمت إضافة حمض ‎poly phosphoric‏ )+ جم) إلى : ‎v.14) 1-benzylpiperidin-4-one pyridin-2-ylhydrazone‏ جم؛ 777.5 ملي مول) ويتم تقليب ‎٠‏ الخليط برفق عند ‎V0‏ لمدة 4 ؟ ساعة. يتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتتم إضافة الثلج ‎٠ )‏ جم) لكسر صمغ حمض ‎poly phosphoric‏ تم جعل خليط التفاعل ‎reaction mixture ed‏ ‎basic‏ باستخدام ؟ مولار من ‎hydroxide‏ 0 المائي وتم ‎١‏ لاستخلاص باستخدام ‎ethylacetate‏ ‏(7*١٠٠7مل)‏ . تتم معالجة نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎combined organic extracts‏ باستخدام محلول ملحي ‎brine‏ )+4 مل)؛ وتم التجفيف ‎«(sodium sulphate)‏ والتركيز في وسط ‎١‏ مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتنقية بواسطة ‎«chromatography‏ يتم الفصل التتابعي باستخدام ‎dichloromethane 7) += ja‏ / 06108001. تم توضيح أن المادة الصلبة الملونة بالخردل ‎VoA ) mustard coloured solid‏ جم) التي تم الحصول عليهاء؛ بواسطة ‎NMR‏ أنها ليست نقية وعلى ذلك تم سحقها باستخدام كمية صغيرة من ‎dichloromethane‏ ويتم الترشيح والتجفيف لإنتاج

‎oy -‏ المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بلون الرمال ‎«a> Y.+ +) sand coloured solid‏ 2 نائج). ‎"HNMR (400.132 MHz, DMSO) 52.8 (s, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.95 (m, 1H),‏ ‎(m, 5H), 7.7 (4, 1H), 8.1 (5, 1H), 11.35 (s, 1H)‏ 7.35 ‎N--. ©.‏ ‎N‏ _ال- ‎MN‏ ‎NJ‏ ‏0 ‏ج) يتم تعليق ‎JS‏ من ‎Y.4+)2,3,4,5-Tetrahydro-1 -benzyl-pyrido[4,3-B]-7-azaindole‏ جي ‎٠‏ ملي مول) ¢ 100016 ‎pa Y.VA) ammonium‏ 54.0 ملي مول) و١٠‏ 7 ‎palladium‏ ‎Y4+) carbon le hydroxide‏ مجم) في ‎٠ ( ethanol‏ مل) ويتم التقليب عند الارتجاع. بعد ساعة واحدة؛ تتم إضافة المزيد من ‎ammonium formate‏ )140 مجم؛ ‎١‏ مكافئ) ويستمر الارتجاع ‎٠‏ المدة ‎dela‏ واحدة. تم ترشيح المحفز بواسطة 6 ؛ وغسله باستخدام ‏ كمية صغيرة من ‎dichloromethane‏ ويتم تركيز ناتج الترشيح المجمع في وسط مفرغ ويتم التجفيف تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر )1.40 ج؛ ‎٠٠١‏ / نائج). ‎MHz, DMSO) 62.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 77‏ 400.132( 1711/1 ‎(d, 1H), 8.05 (m, 1H), 11.2(s, 1H) Vo‏ المثال ‎١١‏ ‎(1IR,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-({ 8-[(dimethylamino)methyl]-1,3,4,5 -tetrahydro-‏ ‎2H-pyrido[4,3-b]indol-2-y1} carbony!)cyclohexanecarboxamide‏

Neen or

TL i Nye oN ‏نا ب‎ . : .

NTT

{ | SEN

Ne J : ‏بإتباع المثال ١؛ لكن بالبدء بمركب‎ ‏مجم؛‎ YY) N,N-dimethyl-1 -(2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-blindol-8-yl)methanamine ‏عند ١٠م طوال الليل؛ يتم إنتاج المركب المذكور‎ Pybop ‏ملي مول) وتسخين خليط التفاعل‎ 4 ‏ناتج).‎ / ١6 ‏مجم؛‎ ٠١7( ‏في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر‎ ٠

MS (+ve ESI) : 448 (M+H)" "HNMR (400.132 MHz, DMSO) § 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H),2.7 (m, 8H), 3.0 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.4-4.9 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.1 (s, 1H)

N,Nvdimethyl-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b] indol-8-yl)methanamine

AN a 5

AN I NN

\ 7 . / 0 \

N-— : ‏لكن بالبدء بمركب‎ ١ ‏بإتباع المثال‎ ‏جم؛ 9.771 ملي مول). تتم‎ Y.4+) dimethylaminomethylphenylhydrazine hydrochloride 72100 ‏يتم الفصل التتابعي باستخدام‎ silica gel ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف‎

Yi4¢

J 90 aqueous ammonia ‏ثم استقطاب متزايد إلى © 7 الأمونيا الماثية‎ dichloromethane ‏يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة صمغ بني فاتح‎ dichloromethane | ethanol ‏مجم؛ 7797 ناتج).‎ £04) gum "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.1 (s, 6H), 2.7 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.900(d, 1H), 7.2 (m, 2H), 10.6 (s, 1H) 57. Moron, etc, J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29(6), 1573-1576 ١١ ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{ [8-(methylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide

ST

5s

FAN ‏و‎ ‎NI 1 } A ‏ال‎ . 5, Co" * 3 ‏ص‎ ١ : ‏بإتباع المثال ١؛ لكن بالبدء بمركب‎ ‏ملي‎ tA ‏مجم؛‎ Yeu) 8-(methylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-bJindole ‏عند ٠م طوال الليل ؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان‎ Pybop ‏مول) وتسخين خليط التفاعل‎ ‏ناتج).‎ 47 cpa) 01) ‏في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر‎

MS (+ve ESI) : 469 (M+H)" Vo

= وا ‎MHz, DMSO) 5 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m,‏ 11/11/8400.132! ‎1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.4-4.9 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m,‏ ‎is 1H), 8.1 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.5 (s, 1H)‏ تم تحضير : ٠ه ‎8-(Methylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-blindole‏ بالطريقة ‎—:a ull‏ ‎TN‏ ‏ساد تتم ا( حا رجاه 7 ب 0 يتم تعليق ‎can ٠.٠١( 4-(Methylsulphonyl)phenylhydrazine‏ 5.77 ملي مول) في ‎ethanol‏ ‎(Ja V1)‏ تمت إضافة ‎ele‏ )¥ قطرات) ثم ‎4Y0) 4-piperidone dihydrochloride‏ مج ‎0.YY‏ ‏ملي مول) وحمض ‎(Je ١( acetic‏ ويتم تقليب الخليط عند الارتجاع ‎Bad‏ ساعة واحدة. يتم السماح ‎٠‏ بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز في وسط ‎of pie‏ ويخضع للفصل ‎azeotroped‏ مرةٍ واحدة باستخدام ‎toluene‏ ويتم التجفيف تحت ضغط منخفض. ينتج ذلك : ‎4-methylsulfonyl-N-(4-piperidylideneamino)aniline hydrochloride‏ كمادة صلبة صفراء ‎V.0V) yellow solid‏ جم #37( ‎MS (+ve ESI) : 268 (M+H)"‏ ‎2.7(m, 4H), 3.3(s, 3H), 3.6 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.7 (d, vo‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎2H).‏ ‎Yi4¢‏

صب ‎N‏ ‏لاس ا 7م جا 8 = 0 تم تعليق ‎4-methylsulfonyl-N-(4-piperidylideneamino)aniline hydrochloride‏ )1.01 جم 57 ملي مول) في حمض ‎acetic‏ (0؟ مل) ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة في جو من 0.. تتم إضافة ‎٠٠١" «Je 1. YT) boron trifluoride diethyl etherate‏ ملي مول) على نسبة 0 واحدة ويتم تقليب المعلق أصفر ‎ll‏ عند 98م لمدة ساعتين مما يؤدي إلى محلول ‎yaad‏ داكن. يتم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتتم إزالة حمض ‎acetic‏ في وسط مفرغ. تقسم المادة المتبقية بين ع من ‎sodium hydroxide‏ المائي ( ‎٠‏ مل) 5 ‎x Y) dichloromethane‏ ١٠٠مل).‏ تم تجفيف المواد العضوية المجمعةوعتصموءه ‎(sodium sulphate) combined‏ ويتم التركيز في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على 42 للتنقية بواسطة كروماتوجراف ‎silica‏ الومضي )++ ‎DCM‏ إلى #2 ‎ammonium ٠‏ المائية ‎(DCM ethanol Jo.‏ ينتج ذلك : ‎8-methanesulphonyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole‏ في ‎pa‏ )8 رغوة لونها أصفر فاتح ) "9 مجم ‎$e‏ %( . ‎(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.15 ) 3H), 3.9 (s, 2H), 7.5‏ 2.7 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 2H), 7.95 (s, 1H), 11.4 (s, 1H).‏ ‎Vo‏ المثال يف ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-methoxy-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]‏ ‎indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏تك

اس ‎fi 5‏ ‎A ~ {‏ ~ ‎A,‏ = 0 م ‎To‏ ‎NUN TAN‏ كز بر _ ن- 3 { مك بإتباع المثال ١ء‏ لكن بالبدء بمركب : ‎Yo X ) 6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]indole‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول)؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة صمغ أصفر اللون ‎YY)‏ مجم؛ 710 ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 421 (M+H)" o‏ ‎(12H, m), 2.59 - 3.08 (4H, m), 3.56 (1H,‏ 1.97 - 0.82 ة ‎'HNMR (400.132 MHz, CDCls)‏ ‎(OH, m), 4.65 - 4.90 (2H, m), 6.64 (1H, 1), 6.89 (1H,‏ 4.42 ,لك ‎m), 3.86 (1H, m), 3.94 (3H,‏ ‎(2H,m), 8.17 (1H,d)‏ 7.04 ,)5 يتم تحضير ‎6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-blindole ~~ ٠‏ المستخدم كمادة بدء كما يلي: ‎~N‏ ‏0 ‏جل

مثل المثال ‎١١‏ لكن بالبدء بمركب ‎V.YA) 2-methoxyphenylhydrazine hydrochloride‏ جم ‎٠١‏ ‏ملي ‎(Jse‏ ‘ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة ذات لون ) ‎Case VAY‏ م ناتج) تم استخدامها مباشرة في الخطوة التالية. ‎HNMR (400.132 MHz, DMSO) § 2.65 (2H, 0, 3.01 (2H, 0, 3.83 (2H, 3), 3.89 (3H, s),‏ ‎6.5%(1H, d), 6.84 (1H, t), 6.91 (1H, d), 10.71 (1H, s)‏ المثال ‎YA‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(1 H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidin]-2(3H)-‏ ‎ylcarbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎AN 2‏ لس وبا ‎ol‏ ‏بم © ‎Y‏ ماد مربي ‎I \ 4‏ ‎eX‏ ‎SN‏ " ] { ‎٠‏ إلى محلول من : ‎tert-butyl 2-[((1R,2R)-2-{[(1-cyanocyclopropyl)amino]carbonyl} cyclohexyl)carbonyl]-‏ ‎2,3-dihydro-1H, 1'H-spiro[isoquinoline-4,4 -piperidine]-1'-carboxylate‏ ‎٠٠١‏ مجمء؛ 1% + ملي مول) في ‎DCM‏ )+ ¥ مل)؛ تتم إضافة ‎YY) TFA‏ مجم؛ ‎٠9‏ ملي ‎(Use‏ ‏بالتنقيط ويتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات. يتم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ وتتم تنقية ‎ve‏ المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ القاعدي (تم تخفيف المركب باستخدام ‎acetonitrile‏ /11.0؛ ويتم الترشيح؛ وضبط الرقم ال ‎pH‏ أكبر من 9 باستخدام ‎(NH;‏ ويتم الحقن على عمود ‎٠٠١ Waters‏ مم

‎١ 4 x‏ مم ‎XBridge C18‏ © ميكرون؛ التدفق ‎٠١‏ مل/ الدقيقة؛ المذيب ‎INH; 7001 =f‏ الماء؛ المذيب بح ‎٠٠١ =} ¢«CH;CN‏ نانو متر) لإنتاج المركب المرجو في صورة مادة صلبة بيضاء ‎0A) white solid‏ مجم» 7977 ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 421 (M+H)"‏ ‎"HNMR (400.13 MHz, CDCl3) 81.04 1.13 (1H, m), 1.15- 1.21 (1H, m), 1.31-1.62 (6H,‏ ‎m), 1.86-1.92 (6H, m), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.88-3.11 (SH, m), 3.48-4.34‏ ‎(2H, m), 4.75-4.79 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.45‏ ‎(1H, m)‏ ‎tert-butyl 2-[((1R,2R)-2-{[(1 -cyanocyclopropyl)amino]carbonyl} cyclohexyl) carbonyl]-‏ ‎2,3-dihydro-1H, 1'H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidine]-1 '-carboxylate‏ ‎Oar ne!‏ ‎NL‏ ‏» ‎ZT‏ ‏مل ‎iv‏ ا ا ‎AS‏ ‎C 7 Sy‏ بإتباع المتال ‎١١‏ لكن بالبدء بمركب : ‎tert-butyl 2,3-dihydro-1H,1'H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidine]-1 "-carboxylate‏ ) 0 مجم؛ ‎٠.97‏ ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة زيت منعدم اللون ‎YAO)‏ ‎\o‏ مجم؛ ‎١‏ 7 ناتج). ‎MS(-veESI): 519(M-H)"‏

ا م 7 _ المثال ‎١9‏ ‎(1R,2R)-2-[(6-chloro-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]-N-(1-‏ ‎cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxam ide‏ ‎“Rg‏ : 0# سير ان وو لذ -0 ‎N ff \ — J Wy in N‏ ‎JS N‏ \ 5 \ زر“ ‎0١ 2‏ 2 :. ب الل“ نكا ‎oo‏ بإتباع المثال ‎١‏ لكن بالبدء بمركب ‎Y +1) 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-blindole‏ مجم 6 ملي ‎(Use‏ ‘ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة رغوة بيضاء اللون ‎white‏ ‎١75( foam‏ مجم؛ 7 ناتج). ٍ ‎6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‎iY‏ ‏0 ‎ol FE‏ ‎١‏ مل ‎N‏ “ ‎WS‏ ‎٠‏ بإتباع المثال ‎١١‏ لكن بالبدء بمركب ‎«a> 1.V4) (2-chlorophenyl)hydrazine hydrochloride‏ ‎٠١‏ ملي مول) ‘ يثم إنتاج المركب المذكور في ‎Ct gain)‏ في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر ‎04Y)‏ مجمء ‎YA‏ ناتج). ‎MS (+ve ESI) : 207 (M+H)"‏ 6ق

"HNMR (400.13 MHz, DMSO) 6 2.70 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.85 (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.23 - 7.38 (1H, m), 11.00 (1H, s)

Yo ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1 -cyanocyclopropyl)-2-[(6-cyano-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol- 2-ylycarbonyl]cyclohexanecarboxamide 3 AN NN. AN

IG

‏الاسم‎ | NN

AA LU

1 1 =

TN

N

: ‏بإتباع المثال ١؛ لكن بالبدء بمركب‎ ‏[طلب براءة الاختراع الدولية‎ 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole-6-carbonitrile ‏ملي مول)؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في‎ ٠.٠١ ‏مجم؛‎ 14 A) ١ ¢f 2.4 ‏مجم» 09 7 ناتج).‎ YEV) ‏صورة مادة صلبة بيضاء‎ ٠

MS (+ve ESI) :416 (M+H)" "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 0.69- 1.04 (m, 2H), 1.11 - 1.46 (m, 6H), 1.60- 1.88 (m, 4H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.55 - 3.07 (m, 3H), 3.68 - 3.94 (m, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.85 (q, 1H), 8.71 (d, 1H), 11.86 (s, 1H)

Vo

المثال ‎7١‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(9-methyl-5,7, 8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,3-b:4,5-‏ ‎¢'|dipyridin-6-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‎N ee”‏ 0 [ 4 ساح 7 0 يصن لأ ‎Ny‏ & ال ا 0 ‎Noms‏ ‎TREN‏ 1 ‎٠‏ تتم إذابة : ‎(1R,2R)-N-(1-Cyanocyclopropyl)-2-[1,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-B]-7-azaindol-2-‏ ‎yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏(المثال 54 6.60 مجم ‎١٠١‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Je ©) DMF‏ ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة في جو من ‎argon‏ تتم إضافة ‎(J ٠.7 ) iodomethane‏ ثم ‎sodium hydride‏ )4.4 مجم؛ ‎١.10٠‏ ملي مول). بعد ساعة واحدة؛ يتم إخماد التفاعل باستخدام محلول ملحي ‎(Je ٠١( brine‏ ومقسم باستخدام ‎Vo xY) ethylacetate‏ _مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎٠ (sodium sulphate) combined organic‏ والتركيز في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتنقية بواسطة كروماتوجراف ‎methanol 7 o— Sa) flash chromatography (s—=asa5‏ / ‎(dichloromethane‏ ينتج ذلك : ‎(1R2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[1,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyridoj4,3-B]-7-N-‏ ‎methylazaindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء ) .7 مجم؛ ‎ov‏ %(

_ YA —

MS (+ve ESI) : 406 (M+H)" 'HNMR(400 MHz, DMSO) 8 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1 .75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.2 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.75 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).

Yy ‏المثال‎ ٠ (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2- {[6-(methylthio)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- b] indol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide

TN oN i ‏م‎ A

Ne 3 0 ‏ب‎ ‎١ ‏ترا ؟ هدهي‎ eee \ He A ‏ام‎ 0 ‏م أ‎ MN : ‏لكن بالبدء بمركب‎ ١ ‏بإتباع المثال‎ ‏ملي‎ ٠.٠١ ‏مجم‎ | ) 6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ~~ ٠ ‏مجم؛‎ YY £) white solid ‏مول)؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ ‏ناتج).‎ 7 Ye

MS (+ve ESI) : 454 (M+H)" 'HNMR(400.132MHz, DMSO) 5 0.70 - 1.05 (m, 2H), 1.22- 1.54 (m, 4H), 2.31 -2.47 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.91 - 3.07 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.34 (s, Vo 3H), 3.48-3.93 (m, 4H), 4.48 - 4.75 (m, 2H), 6.97 (q, 1H), 7.05 (q, 1H), 7.36 (q, 1H), 8.69 (s, 2H), 10.94 (s, 1H)

_— 9 7 ب يتم تخليق : ‎6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‏بالطريقة التالية: ‎[2-(methylthio)phenyl]hydrazine‏ ‏> ‎N‏ . _ [ ‎N‏ ‎_S‏ ‎o‏ ‏تم تبريد محلول جزئي من ‎٠١( 2-methylmercapto aniline‏ مل؛ ‎Av‏ ملي مول) في حمض ‎hydrochloric‏ مركز ‎٠٠١(‏ مل) وحمض ‎(de 1) trifluoroacetic‏ إلى حوالي صفر ثم وتظل ‎Co‏ ‏هكذا أثناء إضافة محلول من ‎TY) sodium nitrite‏ جم؛ 93.0 ملي مول) في ماء ‎(Je YY)‏ خلال ‎٠‏ دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة إضافية عند ‎٠‏ إضافة ‎tin chloride‏ )¥ جم ‎٠١‏ ملي مول) في حمض ‎(Jw © ١( hydrochloric‏ خلال ‎Yo‏ ‏دقيقة. يسمح بتدفئة خليط التفاعل مع التقليب طوال الليل. تم ترشيح المادة الناتجة؛ وغسلها باستخدام ‎TPA‏ وتم التجفيف ‎(a> VV.A)‏ ‎MS (+ve ESI) : 454 (M+H)"‏ ‎"HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.43 (s, 3H), 7.03 (q, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.35‏ ‎(d, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.23 (s, 2H) Vo‏ ‎Y14¢‏

‎Ae —‏ - ‎6-(methylthio)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‎IY‏ ‎hat‏ . 7 ‎N-Z‏ ‎L 0" N‏ تتم إذابة ‎٠٠٠١ can 0.7Y) 2-(methylthio)phenyl hydrazine‏ ملي مول) 5 ‎4-piperidone‏ ‎£.0Y)‏ جم؛ ‎7٠06‏ ملي مول) ‎Win‏ في ‎(Ja VO) ethanol‏ ويتم التسخين مبدئياً إلى الارتجاع لمدة ‎٠‏ ساعة واحدة. يتكون مترسب ثقيل متكون من المحلول الصافي تقريباً. تتم بعد ذلك معالجة خليط التفاعل باستخدام حمض ‎hydrochloric‏ مركز ‎Y.0)‏ مل) ويتم التخفيف باستخدام المزيد من ‎(Ja Y0) ethanol‏ للمساعدة على التقليب ويستمر التسخين لمدة ؛ ساعات إضافية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ يتم ترشيح المادة الصلبة والغسل باستخدام ‎Yo)isopropanol‏ مل). تم الحصول على ‎VV‏ ‎(t, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.04 (t, 1H), 3.39 ) 3H),‏ 1.90 ة ‎"HNMR (400.132 MHz, DMSO)‏ ‎(s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.61 ) 1H),‏ 427 ‎(s, 1H).‏ 11.17 ‎YY Jedi‏ ‎(IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[( benzofurof3,2-c]-1,2,3,4-tetrahydropyridyl)‏ ‎carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏. اسل اص اد 2 نب 9 ‎tp?‏ 2 ‎Poe,‏ \ ل ‎A‏ == ‎Ys‏

بإتباع المثال ١ء‏ لكن بالبدء بمركب ‎benzofuro[3,2-c]-1 2,3,4-tetrahydropyridine‏ (017 مجم رصي ملي مول) ‘ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) ‎Cada vy‏ ‎zl 1‏ ‎MS )+ ESI) : 392 (M+H)"‏ ‎(m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H),‏ 0.8-1.1 ة ‎TH NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.75 (m, 1H).‏ 2.65-3.2 ثم تحضير : ‎benzofuro[3,2-c]-1 ,2,3,4-tetrahydropyridine‏ المستخدم كمادة بدء كما يلي: ‎o.‏ : _ مع ‎٠‏ يتم تعليق ‎can 8 ) O-Phenylhydroxylamine hydrochloride‏ لا.١‏ ملي مول) ‎٠ AVY) 4-piperidone hydrochloride 5‏ جمء ‎١7.١‏ ملي مول) في ‎ethanol‏ )10 مل). تتم إضافة ‎hydrochloric aes‏ المركز )© ‎(Jae‏ ويتم تقليب الخليط عند الارتجاع ‎sad‏ ؟ ساعات. يترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يثلج في حمام تلج ويتم ترشيح المترسب الناتج وغسله باستخدام كمية صغيرة من ‎ethanol‏ البارد. يتحول بعد ذلك إلى ملاط في ماء ( ‎(Ja Ye‏ وتم ‎١‏ لاستخلاص باستخدام ‎7١*7( 00314 ١‏ مل). يتم غسل المواد العضوية المجمعة ‎combined organics‏ باستخدام محلول ملحي ‎Yo) brine‏ مل)؛ ويتم التجفيف ‎(sodium sulphate)‏ والتركيز في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتنقية بواسطة كروماتوجراف رميضي ‎flash chromatography‏ :

(ethanol / dichloromethane 75٠ imethanolic ammonia ‏من‎ fo ADCM ZY +) ‏في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎ benzofuro[3,2-c)-1,2,3,4-tetrahydropyridine<lld ‏ينتج‎ ‎.)154 ‏جم‎ V.YA)

MS (+ve ESI) : 392 (M+H)"

TH NMR (400 MHz, DMSO) 8 2.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.8 (5, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 5 2H), 7.5 (m, 2H).

Ye ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{ [6-(trifluoromethoxy)-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide 0 ‏امن‎ N A 7 DY wy \ Se NT A eh 1) 5 ' ‏رالا‎ NTT - ‏أ‎ ‎1 ~~

F

‏أ‎ ‏مجم‎ 777( 6-Trifluoromethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-blindole ‏تتم معالجة‎ ‏مجم 9724 ملي‎ NYY) (3aR,7aR)-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione ‏ملي مول) و‎ + 4 ‏ميكرو‎ 00+) diisopropylethylamine ‏باستخدام‎ argon ‏مل) في جو من‎ ١ ©) DCM ‏مول) في‎ ‏ملي مول) ويتم التقليب لمدة ساعة واحدة. يتبخر المذيب إلى حد كبير ويتم استبداله ب‎ ٠ ‏لتر‎ ‎1٠١٠9 ‏مجم؛‎ ٠ +) aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride ‏مل) قبل إضافة‎ ©) DMF ٠ ‏ميكرو‎ 00+) diisopropylethylamine Lad, ‏ملي مول)‎ ٠١٠ ‏مجم؛‎ £01) HATU ‏ملي مول)؛‎

لتر ‎TIT‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. ينقسم خليط التفاعل إلى قسمين ويتم التخفيف باستخدام ‎acetonitrile‏ مائي وتتم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (عمليتي حقن 5م ]) (طريقة قمم حمض فورميك الطافي ‎formic acid float peaks‏ تدرج 01:01 1120). ثم تجميع أجزاء المنتج وتبخيرها لإنتا ج مسحوق أبيض اللون ) ‎١١١‏ مجم ‎YY‏ ( . ‎MS ) ESI) : 475 (M+H)" °‏ ‎'HNMR (400.132 MHz, DMSO) § 0.68- 1.05 (m, 2H), 1.11 - 1.47 (m, 6H), 1.58 - 1.87‏ ‎(m, 4H), 2.64-3.09 (m, 4H), 3.66 - 3.94 (m, 2H), 4.60 (q, 1H), 4.76 (s, 1H), 6.98 - 7.09‏ ‎(m, 2H), 7.41 - 7.57 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.50(s, 1H)‏ ثم تحضير : ض ‎6-Trifluoromethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‏بالطريقة التالية. ‎[2-(trifluoromethoxy)phenyl]hydrazine hydrochloride‏ لاا ‎w‏ أ 1 ‎N‏ ٍِ راع )> ‎F‏ ‏يتم تبريد ‎١٠5.٠ cde 8 ) 2-(trifluoromethoxy)aniline‏ ملي مول) وتتم إضافة حمض ‎hydrochloric ٠‏ مركز ‎(Je V+)‏ . بعد التبريد إلى صفرتم تتم إضافة محلول من ‎sodium nitrite‏ ‎).Y0)‏ جم؛ ‎١8.0‏ ملي ‎(Use‏ في ماء ‎(de ٠١(‏ بالتنقيط ‎dropwise‏ يتم تقليب خليط التفاعل عند حي

‎Af —‏ - نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة عند إضافة ‎can ALO ¥) tin chloride‏ £000 ملي مول) في ‎V+) hydrochloric (aes‏ مل) بالتنقيط» مرة أخرى مع الحفاظ على درجة الحرارة بحوالي صفر “م. تم تخزين خليط التفاعل في ثلاجة طوال الليل ثم يعاد التبريد إلى صفر تم. يتم ترشيح المادة الناتجة؛ وغسلها باستخدام ‎NaCl‏ مشبع ‎V+)‏ مل) ثم :06» : هكسان ‎١ :١‏ قبل التجفيف لإنتاج © مادة صلبة ‎Y.¥1) solid‏ جم 714) ‎MS (+ve ESI) : 193 (M+H)"‏ ‎'HNMR(400.132MHz, DMSO) 8 7.04 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 8.34‏ ‎(s, 1H), 10.26 (s, 2H)‏ ‎6-(trifluoromethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‎rN‏ ‎of‏ ‎te‏ ‎AV‏ ‎F ١‏

‏تتم إذابة ‎7٠.7١ cana ££Y) 2-(methylthio)phenyl hydrazine‏ ملي مول) 5 ‎4-piperidone‏ ‎TY)‏ مجم؛ 7.70 ملي مول) جزثئياً في ‎(Ja ©) ethanol‏ ويتم التسخين مبدئياً إلى الارتجاع لمدة ‎١‏ ‏ساعة. يتكون مترسب تقيل من المحلول الصافي تقريباً. بعد ذلك؛ تتم معالجة خليط التفاعل باستخدام حمض ‎hydrochloric‏ مركز ( ‎(Jo)‏ ويتم التخفيف باستخدام المزيد من ‎ethanol‏ )© مل) للمساعدة ‎ve‏ على التقليب ويستمر التسخين لمدة € ساعات إضافية. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة طوال

‏الليل يتم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام 1500000001( 7 مل)؛ تم استخدام المادة خام.

‎Yo ‏المثال‎

_ A ‏مج‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-ethoxy- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- bindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide

FAN

‏سه‎ 0 On Noi 1 0 0 ; \ - AN A 8 ‏ا‎ ‎ad 1 N > ‏ب‎ i > ‏لذ“ ص يح‎ L J N er” 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ‏لكن بدءا بمركب‎ YE ‏بإتباع المثال‎ ‏مجم +6 ...ا ملي مول) ؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ Yo ¥) 0 ‏ناتج).‎ 7 ١ ‏مجم؛‎ YY) white solid

MS ) ESI) : 435 (M+H)" "HNMR (400.132MHz, DMSO) 8 0.73 - 1.03 (m, 2H), 1. 11 - 1.44 (m, 9H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.54 - 3.06 (m, 3H), 3.63 -3.94 (m, 2H),4.17(q, 2H), 4.55 (q, 1H),4.70(s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 1H), 7.02 (q, 1H), 8.69 (s, 1H),10.87 (s, 1H). : ‏تم تخليق‎ 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ‏بالطريقة التالية:‎ (2-ethoxyphenyl)hydrazine yo

م 4 ‎pave‏ ‏لاحي ‎Q‏ ‏} ‏يتم تبريد ‎2-phenetidine‏ )1.07 مل 6 ملي مول) وتتم إضافة حمض ‎hydrochloric‏ مركز ‎٠ )‏ مل). بعد التبريد إلى صفر "م؛ تتم إضافة محلول ‎٠٠٠١ aa 1١ ¢) sodium nitrite se‏ ملي مول) في ‎7٠ ) ele‏ مل) بالتنقيط ‎dropwise‏ تم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة © عند إضافة ‎TT. 4) tin chloride‏ جم؛ ‎١5٠0‏ ملي مول) في حمض ‎hydrochloric‏ )+£ مل) بالتنقيط» مرة أخرى مع الحفاظ على درجة الحرارة عند حوالي صفر تم. تم ترشيح المادة الناتجة؛ ويتم الغسل باستخدام ‎NaCl‏ ثم 1:2 ‎ether: hexane‏ قبل التعليق في الثلج/ ماء و ‎ether‏ ويجعل قاعدياً باستخدام ‎٠١‏ مولار من 118011. تتنفصل طبقة ‎ether‏ من المادة الصلبة المائية ‎aqueous‏ ‎suspendeddil=all solid material‏ بعد الجمع مع ناتج استخلاص إضافي؛ تم تجفيف ‎ether‏ ‎٠‏ وتبخيره لإنتاج مادة صلبة متبلرة صفراء اللون ‎.٠١‏ (4.91 جم 778( طاح 177 : ‎MS (+ve ESI)‏ ‎|HNMR(400.132MHz, DMSO) § 1.33 (t, 3H), 3.93 ) 1H), 3.98 (q, 2H), 5.85 (s, 1H),‏ ‎(t, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 7.00 (d, 1H)‏ 6.58 ‎6-Ethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ‎N‏ ساني ‎f >‏ ~~ خم ‎J‏ ‎N‏ لي ‎yo‏ ‏يتم تسخين ‎Acco can 7 ) (2-ethoxyphenyl)-hydrazine‏ ملي مول) و :

‎4-piperidone hydrochloride‏ ( 4 جم؛ 0.560 ملي مول) في ‎(da ٠١( ethanol‏ إلى الارتجاع لمدة ‎١‏ ساعة. تتم إضافة 4 مولار من ‎(Je ١( HCI‏ في ‎dioxane‏ (يتحول إلى اللون الداكن في الحال) ويستمر التسخين لمدة € ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة. يتبخر المذيب ‎alg solvent‏ سحق المادة المتبقية باستخدام ‎ether‏ (مقارنة ب ١٠مل)‏ لإنتاج مادة صلبة ‎eo‏ لونها بني داكن ‎dark brown solid‏ تتحول المادة الصلبة إلى ملاط مع كمية صغيرة من الماء؛ ويتم الترشيح والتجفيف ‎(MgSO4)‏ يتكرر ذلك لإنتاج مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر )1.14 جم؛ 3 م ‎MS (+ve ESI) : 177 (M+H)"‏ ‎'HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 1.42 (t, 3H), 3.00 (t, 1H), 3.44 (q, 2H), 4.18 (q, 2H),‏ ‎(s, 110), 6.67 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 9.38 (5, 1H), 11.12 (s, 1H).‏ 4.26 المثال 7 ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5 -methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-‏ ‎pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl] cyclohexanecarboxamide‏ ‎eo‏ ‎Ye a‏ { ‎New”,‏ ‎Ls‏ &— ‎eA 0 oo‏ سا ‎J‏ ‎I NC‏ . 1 أحني“ ‎TN‏ ‎h‏ ‎١‏ بإتباع المثال 4 لكن ‎les‏ بمركب :

5-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride.

Y44 ) oad) ‏إنتاج المركب المرجو في صورة مادة صلبة بلون‎ a (Use ‏ملي‎ ٠.6 ‏مجم‎ 79١٠ ) ‏ناتج).‎ / 2 Cana

MS (+ve ESI) : 463 (M+H)" "HNMR (400 MHz, DMSO) 8 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.1 (m, 3H), 3.7(m, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.85 (mm, 2H), 5.05 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.35-7.6 (m, 2H), 8.7 (s, 1H). : ‏تخليق‎ a 5-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride

Aud ‏بالطريقة‎ ٠ tert-butyl 5-methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2- carboxylate 4 ‏0لا‎

NT d \ / ‏م‎ = 0 )

TN

1 0 ‏ان‎ ‏ب‎ x

Wy 0

Y14¢ .

‎A 4 —- ©‏ - تتم إذابة ‎tO ) N-boc-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-bJindole‏ مجم؛ ‎٠.65‏ ملي مول) في ‎V) DMF‏ مل) ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة. ‎Slay‏ الوعاء ب ‎sodium hydride 5 argon‏ ‎٠ )‏ مجم؛ 1.10 ملي مول) . بعد ‎٠‏ ؟ دقيقة؛ تتم إضافة ‎YO ¥) methyl bromoacetate‏ مجمء؛ ملي مول) في ‎(Ja Y) DMF‏ ويتم تقليب الخليط طوال الليل. تتم إزالة المذيب في وسط مفرغ ‎٠‏ وتتقسم المادة المتبقية بين محلول ملحي ‎Y +) brine‏ مل) 5 ‎5٠ x Y) ethylacetate‏ مل). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎¢(sodium sulphate) combined organics‏ ويتم التركيز في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتتقية بواسطة ‎flash chromatography‏ (صفر —« 4 / ‎ethyl acetate‏ ‎: ‏ينتج ذلك‎ (isohexane tert-butyl S-methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2- carboxylate ‎(AA aaa YAY) ‏في صورة رغوة لونها أصفر فاتح‎

MS (+ve ESI) : 245.2 (M+H)" ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 1.45 (s, 9H), 2.7 (m, 2H), 3.7 ) 3H), 3.75 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 2H). 5-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-bJindole hydrochloride rN ne Eq ‏ا‎ ‏نحت‎ ‎> SE N ‏لب“‎ HCI 0

Y14¢

: ‏تتم إذابة‎ tert-Butyl 5-methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2- carboxylate. 1,4-dioxan ‏في‎ HCI ‏مل) . تتم إضافة ¢ ع في‎ V0) methanol ‏ملي مول) في‎ ٠.١5 ‏مجم؛‎ YV v) ‏يتم تركيز المحلول في وسط‎ ٠ ‏ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ (de ٠.0( © ‏ويتم التجفيف تحت ضغط‎ toluene ‏مرة واحدة باستخدام‎ azeotroped ‏مفرغ؛ ويخضع للفصل‎ : ‏لإنتاج‎ a tes 5-methoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride. (HCI ‏بافتراض ملح‎ 72٠٠0 cana YY) ‏في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر‎

MS (+ve ESI) : 245.2 (M+H)" ٠١ 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 3.0 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 9.5 (m, 2H).

Ty ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5 -hydroxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyritle[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl] cyclohexanecarboxamide 3

Jo

Fie. AT

Fal 1 A ‏"عند‎ ‎7 ‏مم ان ا‎ ‏بيب“‎ 1 JL ‏حضحن‎ ‎yp

(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5 -methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-blindol-2-yl)carbonyl] cyclohexanecarboxamide. ©) pyridine ‏ملي مول) في‎ 7.85 cara ٠ ( lithium iodide s ‏مجمء؛ 0.77 ملي مول)‎ ton )

Yor ‏مل) في وعاء مغطي يعمل بالموجات الدقيقة. يتم تسخينه في فرن الموجات الدقيقة عند‎ ٠ vacuo ‏في وسط مفرغ‎ pyridine ‏تتم إزالة‎ . ) N:iabsorbance ‏لمدة ساعة واحدة (الامتصاص‎ 759 6 ‏تم امتصاصه في‎ toluene ‏وتخضع المادة المتبقية للفصل 40 مرة واحدة باستخدام‎ ‏ومقسم باستخدام‎ acetic ‏وجعله حمضياً باستخدام حمض‎ (Je Yo ( brine ‏محلول ملحي‎ «(magnesium sulphate) ‏تجفيف المواد العضوية المجمعة‎ a3 ‏مل).‎ Av x Y) ethylacetate ‏ويتم الامتزاز‎ toluene ‏مرةٍ واحدة باستخدام‎ azeotroped ‏والتركيز في وسط مفرغ» وتخضع للفصل‎ ٠ ١ ‏(صفر-‎ flash chromatography ‏للتنقية بواسطة كروماتوجراف وميضي‎ silica ‏على‎ ‏ينتج ذلك:‎ .) DCM/ methanol (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5 -hydroxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H- pyrido[4,3-blindol-2-yl)carbonyl] cyclohexanecarboxamide (709 cpa Af.) ‏في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت‎ No

MS (+ve ESI) : 449 (M+H)" "HNMR (400 MHz, DMSO) 3 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.1 (m, 3H), 3.7-4.0(m, 2H), 4.5-4.85 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 1H),7.4-7.55 (m, 1H), 8.8 (s, 1H).

Y14¢

YA ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-cyclopropylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide a ¢ ‏ا‎ eng?” Tr ‏مي لاجم‎ 7 ‏ع اص سكا‎ 0 \ ‏و"‎ [ { NS

NE ‏و‎ -. ot ‏ااال 8 ار‎

OE

‏ا‎ ‎: ‏بإتباع المثال رد لكن بدءا بمركب‎ ° 5-cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride. ‏ملي مول) ؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة هشة‎ ٠.795 (aaa TY °) ‏ناتج).‎ 7 40 cana Y44) brittle white solid ‏بيضاء اللون‎

MS (+ve ESI) : 445 (M+H)" "HNMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 0.35 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.75-1.0 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 7H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.75-3.1 (m, 3H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.55-4.75 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H). : ‏تم تخليق‎ 5-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride.

Y14¢

بالطريقة التالية. ‎tert-Butyl 5-cyclopropylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-blindole-2-‏ ‎carboxylate.‏ ‏از ‏و ‎N 0‏ ‎١ |‏ سير ب ‎oN‏ 7 وس ‎N= 0.‏ يي ‎٠‏ تتم إذابة ‎tO ) N-boc-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-blindole‏ مجمء ‎٠.659‏ ملي مول) في ‎(Ja V) DMF‏ ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة. يملا الوعاء ب ‎argon‏ ى ‎1V)sodium hydride‏ مجم؛ ‎٠.19‏ ملي مول). بعد ‎7١‏ دقيقة؛ تتم ‎«Ja +11) cyclopropylmethyl bormideddla)‏ 6 ملي مول) في ‎Y) DMF‏ مل) ويتم تقليب الخليط طوال الليل. تتم إزالة المذيب ‎solvent‏ ‏40 في وسط مفرغ وتنقسم المادة المتبقية بين محلول ملحي ‎٠١( brine‏ مل) 5 ‎ethylacetate‏ ‎٠ x Y) ٠‏ مل). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎«(sodium sulphate) combined organics‏ ويتم التركيز في وسط مفرغ ويتم ‎J‏ لامتزاز على ‎silica‏ للتنقية بواسطة كروماتوجراف وميصضي ‎flash‏ ‎chromatography‏ (صفر ‎(ethyl acetate / isohexane / 5 ٠-‏ . ينتج ذلك : ‎tert-Butyl 5-cyclopropylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2-‏ ‎carboxylate.‏ ‎No‏ في صورة صمغ ‎dig)‏ أصفر فاتح )£01 مجم ‎(JAE‏ ‎MS (+ve ESI) : 327 (M+H)"‏

'HNMR(400 MHz, DMSO) 6 0.0 (m, 2H), 0.1 (m, 2H), 0.8 (m, 1H), 1.1 (s, 9H), 2.5 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.2 (s, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.1 (m, 2H). 5-cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-blindole hydrochloride

TT ‏ا‎ ‎RN ‎| J ‏بلا‎ ‎Sw “N ‏با‎ HC

NJ

: ‏تتم إذابة‎ ٠ tert-Butyl 5-cyclopropylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2- carboxylate. 1,4-dioxan ‏في‎ HCl ‏مل). تتم إضافة 6ع‎ 1 ©) methanol ‏ملي مول) في‎ V.¥0 ‏مجم؛‎ £81) ‏مل) ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز المحلول في وسط مفرغ‎ 1-9) : zy toluene ‏ء ويخضع للفصل 226000060 مرة واحدة باستخدام‎ ٠ 5-cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b}indole hydrochloride. . (HCI ‏بافتراض ملح‎ / ١٠١١ + ‏مجم‎ Yv¢ ) ‏صلبة تميل إلى اللون | لأصفر‎ tale ‏في صورة‎

MS (+ve ESI) : 227 (M+H)" 'HNMR(400 MHz, DMSO) § 0.15 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.9 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 3.25 (m, 21), 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 9.2 (m, 2H).

_ q o — ya ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5 -methoxyethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3- bindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide 7

Q y (

N ee” 7 ‏ما‎ ‏ا نا‎ et A 0s . NT

CYT > ‏نا‎ ‎: ‏بإتباع المثال 4 لكن بالبدء ب‎ 0 ‏مجمء‎ ٠ ) 5-methoxyethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-blindole hydrochloride ‏ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة هشة بلون القش‎ ٠١7١ (ZY ‏مجم‎ ١٠ £A) brittle straw coloured solid

MS (+ve ESI) : 449 (M+H)" 'HNMR(400 MHz, DMSO) § 0.75-1.0 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, ٠١ 1H), 2.75-3.1 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.55-4.0 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.55-4.8 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H). : ‏تم تخليق‎ ‏ا‎

_—- 3 9 _ ‎5-methoxyethyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride‏ بالطريقة التالية: ‎tert-Butyl 5-cyclopropylmethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b} indole-2-carboxylate‏ 0 موس ‎١‏ ‏سلا ‎N‏ ‎J > /‏ لحي نبج 01 - سر - بن تتم إذابة ‎N-boc-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ).£0 مجمء ‎٠.159‏ ملي مول) في ‎V) DME ٠‏ مل) ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة. يملا الوعاء ب ‎argon‏ وتتم إضافة ‎sodium‏ ‎hydride‏ (لا ‎١‏ مجم؛ ‎٠06109‏ ملي مول). بعد ‎"٠‏ دقيقة؛ تتم إضافة : ‎YY ( 1-bromo-2-methoxyethane‏ مجمء ‎٠.5‏ ملي مول) في ‎(Je Y) DMF‏ ويتم تقليب الخليط طوال الليل . تتم إزالة المذيب في وسط ‎gia‏ وتنقسم المادة المتبقية بين محلول ملحي ‎(Je Yo ) brine‏ ‎x Y) ethylacetate 5‏ £4 مل). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎sodium ( combined organics‏ ‎o(sulphate ٠‏ والتركيز في وسط مفرغ ويتم الامتزاز على ‎silica‏ للتنقية بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ (صفر- ‎(ethyl acetate / isohexane 7 4 ٠‏ ينتج ذلك : ‎tert-Butyl 5-(2-methoxy)ethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate.‏ في صورة صمغ لونه أصفر فاتح ‎(LAY coma £57) gum‏ ‎MS (+ve ESI) : 331 (M+H)"‏

— 3 7 — 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.45 (s, 9H), 2.8 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.4 (m, 2H). 5-methoxyethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole hydrochloride. i N

Cr ‏تت“‎ nl ‏ا‎ 0. HCl : ‏تتم إذابة‎ 8 tert-Butyl 5-(2-methoxy)ethyl-1,3,4,5 -tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate. ‏ويتم‎ (Ja 1.0) 1,4-dioxan ‏في‎ HCl ‏مل). تتم إضافة ةع من‎ V0) methanol ‏في‎ (cane ؛٠١(‎ ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم تركيز المحلول في وسط مفرخ» ويخفضع‎ ‏ويتم التجفيف تحت ضغط منخفض. ينتج ذلك:‎ toluene ‏مرة واحدة باستخدام‎ azeotroped ‏للفصل‎ ‏في صورة‎ 5-(2-methoxy)ethyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-blindole hydrochloride ٠ (HCI ‏بافتراض ملح‎ LY ve ‏مجم؛‎ YOu grey foam ‏رغوة رمادية اللون‎

MS (+ve ESI) : 331 (M+H)" 'HNMR(400 MHz, DMSO) 3.2 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 9.6 (m, 2H).

Vo

Yas veo ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(tri fluoromethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido [4,3-bJindol-2- yljcarbonyl} cyclohexanecarboxamide.

For ‏بمب"‎ [] ‏الل خض‎ NO ‏ال‎ 9 oy

TTYL

2 2 >< N 0 ٍ H > ‏يك لي‎ : ‏؛ لكن بالبدء بمركب‎ E ‏بإتباع المثال‎ 0 ‏ملي‎ ٠.٠٠١ ‏مجمء‎ £AY) 6-(trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-bJindole . 0 Y¢ ‏مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) »9 مجم‎

HNMR (400.13 MHz, CDCl) ‏ة‎ 0.87 - 1.89 (12H, m), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.83 - 3.10 (3H, m), 3.64 - 3.71 (0.5H, m), 3.87 - 3.99 (1H, m), 4.35 - 4.41 (0.5H, m), 4.74 - 4.77 (1.5H, m), 4.88 (0.5H, d), 6.49 and 6.57 (2x 0.5H, 2x5), 7.1 4-721 (1H, m), 7.42 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.29 (1H, d) ty 3.18% A a 6-(Trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole.

Y14¢

بالطريقة التالية: ‎6-(Trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole.‏ ‏0 ‎TN]‏ ‎To ) — NH‏ إلى ‎٠١71( 4opiperidone.

HCI‏ جم؛ ‎٠٠٠١‏ ملي ‎(Use‏ و : ‎5.١ Y) 2-trifluoromethylphenylhydrazine HCl ٠‏ جم؛ ‎٠٠٠١‏ ملي مول) في حمض ‎acetic‏ )+0 مل)؛ تمت إضافة ‎٠٠١‏ مولار من ‎٠٠٠١ «Ja Y.£7) borontrifluoride etherate‏ ملي مول) ويتم تقليب خليط التفاعل عند 8٠م ‎A sad‏ ساعات ثم يسمح له بالتبريد. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ تم إضافة ‎ethanol‏ (حوالي ‎٠١‏ مل) ثم يتم التبريد إلى صفر *م؛ ويتم ترشيح المادة الصلبة 80 وتم تركيز المحلول الأم في وسط مفرغ وتتم إضافة الماء (يتم الضبط إلى الرقم ال ‎١6 pH‏ ‎٠‏ باستخدام ؟ مولار من ‎(NaOH‏ إلى المادة المتبقية. يتم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام ماء وتم التجفيف تحت تفريغ ‎-high vacuum adie‏ ‎MS (+ve ESI) : 240 (M+H)"‏ ‎(2H, 1),3.47 (2H, 1),4.33 (2H, 5),7.19 (1H, 1),7.45‏ 3.07 ة ‎"HNMR (400.132MHz, DMSO)‏ ‎(1H, d),7.79 (1H, d),11.52 (1H, s)‏ ‎\o‏ ‏يح

- Nea — vy ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropy!)-2-{ [6-(methylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide eee - ُ ‏وب‎ ‎© ‏اك لا‎

TT 0 ‏ا‎ ‎a 10

No ‏اص‎ N 7 2

Ox.” =( I | 7 <5 NE 5 ‏ل‎ ‎/, 0 ’ : ‏لكن بالبدء بمركب‎ oY E ‏بإتباع المثال‎ ° ‏ملي‎ VY ‏مجم‎ ١ co) 6-methanesulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole

YY. 8) ‏مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر‎ (LAY ‏مجم؛‎ ‎MS (+ve ESI) : 469 (M+H)" "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 3 0.70 - 1.08 (m, 2H), 1.09 - 1.49 (m, 6H), 1.52 - 1.87 (m, 4H), 2.32 - 2.47 (m, 1H), 2.54 - 3.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.69 - 3.97 (m, 2H), 4.64 (q, 1H),4.80(s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.87 (q, 1H), 8.71 (d, 1H), 11.24(d, 1H) : ‏ثم تخليق‎ 6-methanesulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole

— \ ٠ ١ — ‏بالطريقة التالية:‎ 6-methylsulfanyl-1 3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏سر‎ 0 6 ‏ل‎ J A

Nee ~ ‏صيرح‎ oY / \ { | ‏ل‎ ١ اليم 5 / 0 تمت معالجة ‎6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ (١٠١٠جم‏ 5..6 ملي مول) في 111الجاف ‎(de ٠0(‏ باستخدام ‎Y. £1) di-t-butyl-dicarbonate‏ جم ‎١١٠١‏ ملي مول) ثم بضع بلورات من ‎.4-dimethylaminopyridine‏ تم تقليب الخليط عند ١٠م‏ لمدة ساعتين. ينتج السحق باستخدام قليل من ‎cether‏ منتج نقي في صورةٍ مادة صلبة بيضاء ( ‎VY‏ مجم). تم استخدام المادة خام .

MS (+ve ESI) : 319 (M-tBu)" ٠١

HNMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.50 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 10.93 (s, 1H) 6-methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3 -bJindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester — 0 7 { ‏الى # لا‎

Osg = | \ ; 20 N

Vo : ‏يتم تبريد‎

‎١١١.١ -‏ - ‎6-methylsulfanyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ )8.4 مجم؛ ‎١7١‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Je) +) DCM‏ إلى أكثر من ‎ica‏ » وتتم إضافة ‎MCPBA‏ ‎١-717 coma V £4)‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )© مل) بالتنقيط خلال ‎ve‏ دقيقة. يترك التفاعل ليدفأ إلى درجة حرارة الغرفة. تم غسل خليط التفاعل باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ المشبع ) ¥ ‎(Je Ye x‏ ويتم ‎)77٠0 cama Ved) ‏التجفيف (,04850) والتبخير لإنتاج صمغ أصفر اللون‎ ٠

MS (+ve ESI) : 249 ‏أ(‎ ‎'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 81.45 (s, 9H), 2.86 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.72 (t, 2H),4.58 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 11.17 (s, 1H) 6-methanesulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole 7 ١ ‏ا‎ ‎ِ a N

Ox 1

Seg N™ / ١ ٠ : ‏تتم إذابة‎ 6-methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-blindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester. ١( dioxane ‏في‎ HCl ‏وتتم إضافة 4 مولار من‎ (Ja ١( DCM ‏ملي مول) في‎ ١71 cana ٠4 ) ‏في الحال وتم تقليب الخليط لمدة 0.¥ ساعة عندما لا‎ gas commenced ‏يبدأ نشوء الغاز‎ . (Je ١٠ ‏صلبة سوداء اللون من التفاعل.‎ ale ‏يلاحظ المزيد من نشوء الغاز ولكن تتفصل‎

Yat a —

MS (+ve ESI) : 251 (M+H)" ‏دقيقة‎ +. Y retention time ‏زمن الاحتجاز‎ LCMS ‏؟‎ ١7 Jud (1R,2R)-2-{[6-(benzyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl }-N- (1-cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide

Vo - ‏ب ا‎ — 0 Pn N a

J ] SN 1 eT Pe ‏حجر‎ Mn N of 10 1 a N™TS SN

ST \ 0 2» 0 : ‏لكن بالبدء بمركب‎ YE ‏بإتباع المثال‎ ‏ملي مول)‎ Vere ‏مجم؛‎ 4 0) 6-benzyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole. HCI ‏مجم؛‎ AYY) ‏يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر‎ (oo

MS (+ve ESI) : 497 (M+H)" ٠١ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) ‏ة‎ 0.72-1.04 (m, 2H), 1.15 - 1.44 (m, 6H), 1.60 - 1.86 (m, 4H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 2.64 - 3.09 (m, 3H), 3.63 - 3.96 (m, 2H), 4.56 (q, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.88 (quintet, 1H), 7.05 (q, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)

‎١ ٠ _‏ _ ثم تحضير : ‎6-Benzyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole.

HCI‏ بالطريقة التالية. ‎(2-Benzyloxyphenyl)-hydrazine.‏ ‎AT‏ ‏¢ ‎znd‏ 3 ‎Nel‏ ~~ ‎TN‏ ‎WA‏ ‏تم تيريد ‎Your can £.99) 2-benzyloxyaniline‏ ملي مول) المذاب الجزئياً في حمض ‎hydrochloric‏ مركز ‎Vo)‏ مل) إلى أقل من صفر م وتتم إضافة محلول من ‎Y.+V)sodium nitrite‏ جم + ‎٠١١‏ ملي مول) في ‎(Je Yo ) ela‏ بالتنقيط. ثم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎V+‏ دقيقة؛ عند إضافة ‎tin chloride‏ )11.4 جم؛ ‎79.٠0‏ ملي ‎(Use‏ في حمض ‎hydrochloric‏ ‎٠١( ٠‏ مل) بالتنقيط ‎Be‏ أخرى مع الحفاظ على درجة الحرارة عند حوالي صفر م. يتم تخزين خليط التفاعل طوال الليل في الثلاجة. تم تصفيق السائل المائي من الصمغ الزيتي الأسود ‎black oily‏ ‎gum‏ الناتج ويتم سحقه باستخدام ‎NaCl‏ المشبع ‎(Ja 0+ (Msn)‏ ثم 1:2 ‎ether: hexane‏ )+0 مل) قبل المعادلة باستخدام ‎٠١‏ مولار من ‎(Als) NaOH‏ مع التبريد الخارجي ‎external cooling‏ والاستخلاص إلى ‎٠٠١ # 7( ether‏ مل). تم غسل طبقات ‎ether‏ المجمعة بالماء ‎(Jo ٠٠١(‏ ويتم ‎١‏ التجفيف ‎(MgSO,)‏ والتبخير لإنتاج زيت بني ‎brown oil‏ تبلر عند تركه )07.£ ‎(EA £ con‏ تم استخدام المادة بدون إجراء المزيد من التنقفية ‎-purification‏

—-— \ «0 —- '"H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 3.95 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (d, 2H). 6-Benzyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole. HCL

I

‏يزخ نص ريا‎ ‏م‎ I

J 0 ‏مه حي ل‎ a ‏ا‎ 7 : ‏ملي مول) و‎ VO.A ‏جم؛‎ Y.T4) (2-benzyloxyphenyl)-hydrazine ‏تم تسخين‎ © ‏إلى الارتجاع‎ (Ja Yr) ethanol ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ٠5.8 ‏جم‎ Y.) 0) 4-piperidone hydrochloride ‏مل) ويستمر التسخين.‎ ١ ‏مولار؛‎ ٠٠١( dioxane ‏في‎ HCI ‏لمدة £0 دقيقة. تتم إضافة 4 مولار من‎ ill ‏تم تبريد خليط التفاعل في جو من‎ heavy precipitate ‏دقيقة؛ يتكون مترسب ثقيل‎ Fo ‏بعد‎ ‏(حوالي‎ ether ‏بارد بقدر ضئيل ثم‎ isopropyl alcohol ‏ويتم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام‎ . ‏صلبة بيبضاء اللون‎ sala 7 5. + ‏جم‎ ٠.١١ ‏قبل التجفيف لإنتاج‎ (Ja o ١ 'HNMR (400.132 MHz, DMSO) ‏ة‎ 3.01 (t, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 4.27 ) 2H), 5.27 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (¢, 3H), 7.56 (d, 2H), 9.34 (s, 2H), 11.22(s, 1H) (2-Benzyloxyphenyl)-hydrazine. 8 ‏لاسي ا‎ 4 ) y

NJ vo ‏تح‎

- Vo =

تم تبريد ‎2-benzyloxyaniline‏ ) ال ‎can‏ ا ملي مول) المذاب جزئياً في حمض ‎hydrochloric‏ مركز ‎(Js ١١(‏ إلى أقل من ‎ia‏ م وتتم إضافة محلول من ‎sodium nitrite‏ ‎٠.7(‏ جم؛ ‎7٠٠١‏ ملي مول) في ماء ‎٠١(‏ مل) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎7١0‏ دقيقة؛ عند إضافة ‎V1.9) tin chloride‏ جمء 15.06 ملي مول) في حمض

‎(Je Yo ) hydrochloric 0‏ بالتنقيط مرةٌ أخرى مع الحفاظ على درجة الحرارة عند حوالي صفر م . يتم تخزين خليط التفاعل طوال الليل في الثلاجة. يتم تصفيق السائل المائي من الصمغ الزيتي الأسود الناتج ويتم سحقه باستخدام ‎NaCl‏ المشبع (حوالي ‎٠‏ 9 مل) ثم 1:2 ‎١( ether: hexane‏ © مل) قبل المعادلة باستخدام ‎٠١‏ مولار من ‎(Sl) NaOH‏ مع التبريد الخارجي والاستخلاص إلى ‎x V) ether‏ ‎(Ja Yoo‏ . ثم غسل طبقات ‎ether‏ المجمعة باستخدام ‎Yoo ) ela‏ مل) ويثم التجفيف (,50ع11)

‎٠‏ والتبخير لإنتاج زيت بني يتبلر عند تركه ‎£.0Y)‏ جمء ‎(LAE‏ تم استخدام المادة بدون إجراء المزيد

‏من التنقية. ‎'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 53.95 (s, 2H), 5.09 ) 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (t, 1H),‏

‎6.79 - 6.90 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (d, 2H).

‎FY ‏المثال‎ ‎(IR2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] ‎indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide.

‎Vo ‎7 a OH To, ( > AA 0 1 - ] ‏نب“‎

- VV - تتم هدرجة ‎hydrogenated‏ : ‎The (1R,2R)-2-(6-Benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)-‏ ‎cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide in ethyl acetate‏ ‎(Ja 0)‏ على 70 ‎palladium‏ على ‎٠١( carbon‏ مجم). بعد امتصاص واضح لمقدار © مل ‎Ye)‏ ‏دقيقة)؛ يتوقف التفاعل وتؤخذ ‎die‏ لاختبار 1.0145. يتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتتم إضافة دفعة مختلفة من المحفز ‎(Je ©) ethanol y‏ وتستمر الهدرجة ‎hydrogenation‏ على الرغم من أنه لم يكن هناك امتصاص آخر واضح بعد ¥ ساعات؛ يتوقف التفاعل ويوضح ‎LOMS‏ أن الاختزال قد استمر إلى المنتج المطلوب. تتم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري )0.+ 7 ‎¢HCOOH‏ تدرج ‎JCH;CN‏ )7 47 ‏مجم‎ TEV) ‏لإنتاج مسحوق أبيض اللون‎ (H0

MS (+ve ESI) : 407 (M+H)+ ٠١ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) ‏ة‎ 0.73-1.07 (m, 2H), 1.10 - 1.48 (m, 6H), 1.61 - 1.86 (m, 4H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.64 - 3.07 (m, 3H), 3.60 - 3.97 (m, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.76 (quintet, 1H), 6.88 (q, IH), 8.64 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H). 7 Fl ‏المثال‎ Yo (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-propoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b] indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide

- VA = ere me 0 Og N=

SON

OT i : ‏تم تسخين‎ 1R,2R)-2-(6-Hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido{4,3-b]indole-2-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide ‏لترء 0.380 ملي مول)‎ 5)&a YA.+) 1-bromopropane s ‏ملي مول)؛‎ +. YO cana ٠١7١( ‏م‎ ‎sad ‏مل) إلى الارتجاع‎ ©( acetone ‏ملي مول) في‎ +. YO ‏مجم؛‎ YO. +) potassium carbonate ‏ملي مول)‎ 8.68 al ‏ميكرو‎ OAL) 1-0:00000:00806 ‏ويضاف المزيد من‎ .تاعاس‎ ¥ ‏ملي مول) ويتم التسخين طوال الليل. يتحول لون‎ ١9٠١ ‏مجم؛‎ Vo.) potassium carbonate ‏من المنتج المطلوب و7560‎ 7210 LCMS ‏خليط التفاعل إلى اللون الداكن إلى حد كبير ويوضح‎ ‏في‎ redissolving ‏الجفاف قبل إعادة الذوبان‎ Sa ‏يتم ترشيح خليط التفاعل وتتبخر السوائل‎ SM ٠ )1:0/01:07[ ‏تدرج‎ ¢HCOOH /+.0) ‏التحضيري‎ HPLC ‏وتتم التتقية بواسطة‎ acetonitrile )718 cana YV.¥) brown glass ‏لإنتاج زجاج بني اللون‎

MS (+ve ESI) : 449 (M+H)+ 1HNMR(400.132MHz, DMSO) 6 0.64 - 1.00 (m, SH), 1.01 - 1.34 (m, 6H), 1.47- 1.76 (m, 6H), 2.42 - 2.96 (m, 4H), 3.49 - 3.84 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.43 (q, 1H), 4.58 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.70 - 6.98 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.67 (s, 1H). vo ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(cyanomethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido ‎[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl}cyclohexanecarboxamide

- ٠١.9 - 1 ‏زِ‎ ‎im CG On N= 7 HW “EN

Yo TN aN | ‏ب‎

S70 NS 2

N

: ‏بإتباع المثال 4 تم تسخين‎ (1R,2R)-2-(6-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide ‏ميكرو لتر؛ 0.75 ملي مول)‎ 0+) acetonitrile bromo ‏ملي مول)‎ +. YO cama ٠١١( ‏م‎ ‏لمدة‎ a Av ‏تسخين إلى‎ (Ja ©) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠١١٠© ‏مجم؛‎ ٠١( potassium carbonate : Je ‏ساعة واحدة عند إتمام التفاعل بحوالي‎ ‏لإنتاج مادة صلبة صفراء اللون‎ (HO /011:077 ‏تدرج‎ ¢HCOOH 7 0.8( ‏التحضيري‎ HPLC .) 67 01.4) yellow solid

MS (+ve ESI) : 446(M+H)+ ٠١ 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) 6 0.71 - 1.04 (m, 2H), 1.09 - 1.47 (m, 6H), 1.59 - 1.85 (m, 4H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.59 - 3.28 (m, 3H), 3.62 - 3.98 (m, 2H), 4.57 ‏و)‎ 1H), 4.72 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.95 (quintet, 1H), 7.18 (q, 1H), 8.70 (s, 1H), 11.14 (s, 1H). 13 ‏المثال‎ Vo

_ ١ \ ‏سو‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- ‎1H-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide

م بي : ‎ig‏ اللا == 0 ل مسر ' ‎J‏ ‏تتم إضافة ‎AY cana Y YO) (3aR,7aR)-hexahydroisobenzofuran-1,3-dione‏ + ملي مول) إلى: ‎N,Nedimethyl-2-(2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]indol-6-yloxy)ethanamine.‏ ‎7٠ )‏ مجم؛ ‎LAN‏ ملي مول) في ‎٠١ ) DMF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة في الهواء ‎٠‏ يتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎Badd‏ ساعتين. بعد ذلك؛ تتم إضافة : ‎N,N-Diisopropylethylamine‏ )0¥0.+ مل» 7.74 ملي مول)؛ ‎€1Y) HATU‏ مجم ‎٠١١١‏ ‏ملي مول) و1101 ‎٠١١١ ana VEE) l-amino-1-cyclopropanecarbonitrile‏ ملي مول) إلى ‎٠‏ - الخليط. يتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت تتقية المنتج الخام ‎crude product‏ بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (7001 ‎«NH;‏ تدرج ‎(HyO [CH;CN‏ كمواد فصل تتابعي لإنتاج صمغ بني اللون ‎Ad) brown gum‏ مجم؛ ‎YY‏ %( . ‎MS (+ve ESI) : 478(M+H)+‏ ‎(4H,m), 1.64 - 2.00 (8H, m), 2.56 - 2.60‏ 1.52 - 0.71 ة ‎'HNMR (400.13 MHz, CDCI3)‏ ‎(1Hym), 2.64 (3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.91 - 3.03 (3H, m), 3.11 (2H, t), 3.88 - 3.90 (1H, m),‏ ‎and 4.40 (1H, m), 4.29 (2H, t), 4.73 -4.78 (1H, m), 4.78 -4.81 (1H, m), 6.53 - 6.61‏ 4.13 ‎(2H, m), 6.93 - 7.01 (1H, m), 7.09 - 7.12 (1H, m), 8.59 (1H, s)‏

‎١1١١ -‏ - تم تحضير : ‎N,N-dimethyl-2-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-6-yloxy)ethanamine.‏ ‏بالطريقة التالية. ‎tert-Butyl 6-(2-(dimethylamino)ethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(5H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎i‏ 0 السلا ‎Ny NL kL 0‏ ¢ ‎kl i 1 1 oo‏ ‎he J N~ Pg‏ و تم تعليق ‎tert-Butyl-6-iodo-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(SH)-carboxylate‏ )+ +0 ‎٠١76 cane‏ ملي مول)؛ ‎VY v) copper(I) iodide s‏ مجم؛ ‎«YA‏ ملي ‎(Use‏ و ‎tri-potassium‏ ‎0YY) orthophosphate‏ مجم ‎7.0١‏ ملي مول) في ‎«Ja +) 2-dimethylaminoethanol‏ 11.46 ‎٠‏ ملي مول) ويوضع في أنبوب موجات دقيقة محكم. يتم تسخين خليط التفاعل إلى 0١٠٠م‏ لمدة ساعة واحدة في مفاعل الموجات الدقيقة ويتم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. يتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠١( DCM‏ مل)؛ ويغسل باستخدام ”ع من ‎x 7( NaOH‏ 00 مل). تم تجفيف المادة العضوية ‎organic‏ بواسطة ,218250؛ ويتم الترشيح ‎filtered‏ والتبخير ‎evaporated‏ لإنتاج منتج خام. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة1171.0 التحضيري ‎00٠(‏ 7 و3111 تدرج ‎(H20 [CH3CN‏ ‎z wy \o‏ : ‎tert-butyl 6-(2-(dimethylamino)ethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(5H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎Y14¢‏

- ١١١7 - ‏في صورة صمغ أصفر اللون.‎ (% Tv (ada Ye. £)

MS (+ve ESI) : 360 (M+H)+

Yi4¢

‎١1١٠١ -‏ - ‎N,N-dimethyl-2-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-b]indol-6-yloxy)ethanamine‏ ‎TR‏ 7 اناس ا ]> هر ‎He‏ 0- سم 1 2 تتم إضافة : ‎tert-Butyl 6-(2-(dimethylamino)ethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(5H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎Yet )‏ مجم؛ د ملي مول) إلى ‎Ja ٠٠ ) Methanolic HCI‏ ¢ مادة التفاعل ‎٠١‏ ( عند صفر ‎a‏ في الهواء. يتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١9‏ ساعة. تتم إزالة المذيب ‎solvent‏ ‏0 تحت ضغط منخفض لإنتاج : ‎N,N-dimethy!-2-(2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]indol-6-yloxy)ethanamine.‏ ‎AY aaa YO) ٠‏ %( في صورة مادة صلبة صفراء ‎-yellow solid‏ المثال ‎YY‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-morpholinoethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-‏ ‎pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎NE‏ 0 - ‎i : “FN‏ ال 7 ‎HTT NT‏ أ اي ] ْ ل 0 ‎SX‏ ”0 ما لض ‎Che‏ ‎Y14t¢‏

- ١١4 - ٠. cana ٠٠١( 4-(2-Chloroethyl)morpholine hydrochloride ‏بمتابعة المثال 4 7؛ تتم إضافة‎ : ‏ملي مول) إلى‎ (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide

DMF ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ٠9١ cane ١7 4( potassium carbonate gy ‏ملي مول)‎ ١.77 cana ١7١( 0 ‏في الهواء. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 ساعة؛‎ 2°F0 ‏مل) عند‎ ©) . 0 ٠.4 ‏مجم‎ £00) cream solid ‏لإنتاج بعد التنقية مادة صلبة كريمية اللون‎

MS (+ve ESI) : 520(M+H)+ "HNMR (400.13 MHz, CDCI3) & 1.05 -1.75 (8H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 2.61 (4H, t), 2.7%-2.84 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.97-2.98 (2H, m), 3.40 and 4.38 (1H, 2 x m), 3.61-3.92 (1H, m), 3.75 - 3.78 (4H, m), 4.24 - 4.27 (2H, m), 4.73-4.78 (2H, m), 6.42 and 6.53 (1H, 2xs), 6.66 (1H, t), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.08 - 7.12 (1H, m), 9.13 (1H, m)

YA ‏المثال‎ ‎(IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- ‎1H-pyrido[4,3-b}indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide <> ا ‎NK‏ .5 اس 7-7 ‎Vo a a re N‏ ¢ (ا لل مر - r MN wa 0 NTN N

L.,

م \ \ ‎pu‏ ‏بالمتابعة من المثال 4 ؟؛ تتم إضافة ‎AY. +) 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride‏ مجم ‎EA‏ + ملي مول) إلى : (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide

DMF ‏ملي مول) في‎ ٠.97 cana ١7 4( potassium carbonate 5 (se ‏ملي‎ ١.7 cana YTV) ٠ ‏مل) عند 75م في الهواء. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 ساعة؛‎ 0) . 0 Y.V ‏مج‎ Nev) cream solid ‏لإنتاج بعد التنقية مادة صلبة كريمية اللون‎

MS (+ve ESI) : 504 (M+H)+ "HNMR (400.13 MHz, CDCI3) § 1.27- 1.88 (13H, m), 1.90- 1.92 (2H, m), 2.01 -2.05 (1Hym), 2.38 (1H, t) 2.59 (1H, t), 2.71 - 2.82 (4H, m), 2.86 - 3.04 (4H, m), 3.85 and 4.41 (1H, 2 x m), 3.87-3.89 (1H, m), 4.26 (2H, t), 4.73 - 4.77 (2H, m), 6.51 and 6.59 (1H, 2 x s), 6.64 (1H, t), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.08 - 7.11 (1H, m), 10.03 (1H, m). 95 Jud (IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- pyridde[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide

A aH 2 . ‏لأسي اح‎ 2 83 ~~ i

YS ‏م ع‎ 1 <A > ( 0

-١١٠١- : ‏بالمتابعة من المثال 4 7 لكن بالبدء بمركب‎ 6-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole. ‏ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ 7.74 aa doe) ٍ ‏ناتج)‎ 77١ ‏مجم؛‎ Yo) white solid

MS (+ve ESI) : 518 (M+H)+ ° "HNMR (400.13 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 0.86- 1.21 (2H, m), 1.27-1.51 (6H, m), 1.64-1.68 (5H, m), 1.72 - 1.89 (4H, m), 2.63-2.67 (8H, m), 2.70 - 3.05 (3H, d), 3.55 and 4.45 (2 x 1H, m), 3.86 - 3.92 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.70-4.91 (2H, m), 6.66 - 6.75 (2H, m), 6.95 - 7.03 (1H, m), 7.12 (1H, t), 9.90 - 9.96 (1H, m). : ‏ف" ثم تحضير‎ 6-(2-(Piperidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole. ‏بالطريقة التالية.‎ tert-Butyl 6-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(5H)- carboxylate. — 0 7 “+ d CY A 0

Q Se LJ \ { {> \o

Y14¢

‎١١7 -‏ - تم تعليق ‎٠.97( tri-potassium orthophosphate‏ جم؛ ‎9.0٠4‏ ملي مول)؛ و : ‎٠ ) tert-butyl 6-iodo-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(5H)-carboxylate‏ جم £07 ملي مول) 5 ‎can + £Y 4) copper(l) iodide‏ 7.76 ملي مول) في : ‎«Je V0) 2-(piperidin-1-yl)ethanol‏ فائض كبير) ويوضع في أنبوب يعمل بالموجات الدقيقة © عي ‎microwave‏ محكم الغلق بعد فقاعات في المحلول لمدة © دقائق. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎Vor‏ لمدة ‎٠.5‏ ساعة في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة ويتم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. يتكرر هذا التفاعل ثلاث مرات ومعالجة خليط التفاعل الخام المجمع ‎combined crude‏ كما يلي. يتم تخفيف الخليط باستخدام ‎(Je © ١( DCM‏ وغسله باستخدام ‎(Ja 7 ٠ x 7( NaOH‏ ويتم التجفيف ‎٠‏ بواسطة ‎sodium sulphate‏ وتتم إزالة المذيب ‎solvent removed‏ تحت ضغط منخفض. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (7001 ‎«CH;CN (HCOOH‏ 11:0). تتبخر الأجزاء التي تحتوي على المركب المذكور في العنوان حتى الجفاف لإنتاج : ‎tert-butyl 6-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(5H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎١ XY) Vo‏ جم و1 ناتج) في صورة صمغ أصفر اللرن ‎yellow gum‏ ‎LCMS‏ زمن الاحتجاز ‎MS (+ve ESI) : 400 (M+H)+ 4583 ٠.5١‏ ‎Yd‏

‎YA -‏ - ‎6-(2-(Piperidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole.‏ ‏75 ‎pa on‏ \ ‎b=‏ ‏أل سير 9 ل { ‎MH \‏ /_\ تتم إضافة : ‎tert-Butyl 6-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(SH)-‏ ‎carboxylate‏ ‎١ YY)‏ جم؛ ‎7.7١‏ ملي مول) إلى ‎HCI‏ في ‎MeOH‏ (مادة التفاعل ‎(Je Yo ٠١‏ عند 0٠07م‏ في الهواء. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ أيام. تتم إزالة المذيب ‎solvent‏ ‎removed‏ تحت ضغط منخفض لإنتاج ) ‎١٠.٠‏ جم؛ ‎٠٠١‏ 7( في صورة صمغ أصفر اللون ‎yellow‏ ‏1 ثم استخدام المادة خام. ‎LCMS ٠‏ زمن الاحتجاز ‎٠.١١ retention time‏ دقيقة ‎MS (+ve ESI) : 300 (M+H)+‏ المثال ‎٠‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-methanesulphonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido‏ ‎[4,3-blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide‏ ‏23 ب ‎ol N - =‏ ‎a A N. 0 0‏ 7 د“ ‎A pa “‏ 1 لبي 0 —~ ‎ARE‏

- ١١ - tas ‏لكن بالبد‎ Ye ‏بإتباع المثال‎ 5-methanesulphonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-blindole hydrochloride. solid ‏صلبة‎ sale ‏ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة‎ LOY + ‏مجم‎ YY ) .)7176 dana TY) ‏لونها بني فاتح‎

MS (+ve ESI) : 469 (M+H)+ ° 'H NMR (400 MHz, DMSO) § 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.7 (s, LH). : ‏ثم تحضير‎ 5-Methanesulphonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b}indole hydrochloride. ‏بالطريقة التالية.‎

N-Boc-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole

N ‏ب‎ ‎— | , \ / ‏ا ارك‎ : { TH ١١.4 ‏جم‎ Y.1¢) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-blindole hydrochloride ‏يتم تعليق‎ ‏ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة في جو من‎ (Je VY) dichloromethane ‏في‎ (Use ‏ملي‎ Vo di-tert-butyl dicarbonate ‏(79./املء 807.7 ملي مول) ثم‎ triethylamine ‏تتم إضافة‎ .argon

‎١7١. -‏ - ‎T.AY)‏ جم؛ ‎١7.4‏ ملي مول) في ‎(Ja V0) DCM‏ ويتم تقليب المحلول الناتج طوال الليل مع إزالة مصدر 2:800. تتم إزالة ‎DCM‏ في وسط مفرغ وتنقسم المادة المتبقية بين محلول ملحي ‎brine‏ )+0 مل) 5 ‎٠٠١ x Y) ethylacetate‏ مل). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎combined organics‏ ‎(sodium sulphate)‏ والتركيز في وسط مفرخ لإنتاج : ٠ه ‎N-boc-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت ‎£.YY) solid‏ جم ‎(AA‏ ‎MS (+ve ESI) : 271 (M+H)+‏ ‎(s, 9H), 2.8 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.95 )‏ 1.45 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎1H), 7.05 (¢, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 10.85 (s, 1H). |‏ ‎5-Methanesulphonyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]indole‏ وبا ‎"Ne.‏ ‎I‏ ‏أن“ ‏تتم إذابة ‎٠.94 cana Av) N-Boc-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ ملي مول) في ‎(Je Yo) DMF‏ ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة. ‎Slay‏ الوعاء ب ‎argon‏ وتتم إضافة ‎sodium hydrid‏ (© 77 مجم؛ ‎©.AY‏ ملي مول). بعد ‎ABA‏ يتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر ‎٠‏ ثم وتتم إضافة ‎0.AY «Ja +.£7) methanesulphonyl chloride‏ ملي مول) بالتنقيط خلال ‎٠‏ ‏دقائق. يتم تقليب خليط التفاعل ويترك ليدفأ إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتتم إزالة المذيب في وسط مفرخ. أوضح ‎LOMS STLC‏ أنه تمت إزالة مجموعة ‎BOC‏ أثناء هذه العملية. لهذا؛ تنقسم x Y) dichloromethane 5 ‏مل)‎ ٠ ١( ‏المائي‎ sodium hydroxide ‏المادة المتبقية بين ؟ مولار من‎ ‏مل) ويتم‎ Ye ) brine ‏معالجة المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي‎ aids (J= ٠ ‏والتركيز في وسط مفرغ. ينتج عمود الكروماتوجراف الومضي‎ ¢(sodium sulphate) dried ‏التجفيف‎ ‏في‎ methanolic ammonia Jo [dichloromethane ZY ‏ويتم الفصل التتابعي باستخدام‎ silica) : (ethanol / dichloromethane 70+ ٠ ‏في صورة مادة صلبة هشة‎ S-methanesulphonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole .)718 ‏مجم‎ YYO) ‏لونها أصفر فاتح‎ brittle solid

MS (+ve ESI) : 251 (M+H)+ 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 2.85 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.25 (m,

H), v.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H). 6١ ‏المثال‎ ‎(IR,2R)-2-(7,8-Dihydro-5H-furo[2,3-b:4,5-¢'|dipyridine-6-carbonyl)- ‎cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide.

Teer,

CT

‏حص و‎ Se ‏اساي . ب‎ ‏ب“‎ I BN ‏ا‎ ‎; | N “FN a 1,5,6,7,8,9a-hexahydro-furo[2,3-b:4,5-c'ldipyridine ‏بإتباع المثال 4 7؛ لكن بالبدء بمركب‎ vo solid ‏ملي مول) يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة‎ ٠.٠١ + ‏مجم‎ 7.4 ) (FAY aaa te) ‏لونها بني فاتح‎

- ١١77 -

MS (+ve ESI) : 393 (M+H)+

TH NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 0.93 (2H, d), 1.26 - 1.43 (6H, m), 1.73 - 1.86 (4H, m), 2.52 - 2.56 (2H, m), 2.90 (1H, obs), 3.00 - 3.07 (1H, m), 3.89 - 3.98 (2H, m), 4.66 - 4.71 (2H, m), 7.29 - 7.32 (1H, m), 8.03 (1H, d), 8.22 - 8.23 (1H, m), 8.29 (1H, s). : ‏ثم تحضير‎ 0 ‏بالطريقة التالية.‎ 1,5,6,7,8,9a-Hexahydro-furo[2,3-b:4,5-¢'|dipyridine tert-Butyl 4-0x0-3-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate. ‏مص م‎ ‏م‎ ١ Ko N 0 ‏سل‎ ‎Ni T ~ 5 : ‏ملي مول) إلى‎ ٠٠١١# ‏جم؛‎ ٠١١١( potassium tert-butoxide ‏تتم إضافة‎ ‎tert-butyl 4-(hydroxyimino)piperidine-1-carboxylate ٠‏ (١١.7_جمء؛‏ 9.85 ملي مول) في ‎Vo )DMF‏ مل) عند صفر م في جو من 22801. يتم تقليب المعلق الناتج لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تتم هض ااا ااا ‎oe.‏ ‎A) 2-fluoropyridine‏ .+ ملء 9.480 ملي مول) إلى خليط التفاعل وتم تقليب المحلول الناتج عند م لمدة ‎YY‏ ساعة. يتم صب خليط التفاعل في ماء مثلج ‎٠٠١(‏ مل) وتم الاستخلاص باستخدام ‎9٠١ x Y) EtOAc Vo‏ مل). تم تجميع المواد العضوية ‎organic layers‏ وغسلها باستخدام محلول ملحي ‎٠ (Se ov x ١ ) brine‏ كم تجفيف المادة العضوية بواسطة ‎«Na,SO,‏ يتم الترشيح والتبخير ‎zy‏

‎١177 -‏ - منتج خام ‎crude product‏ ينتج عمود الكروماتوجراف الومضي ( 5:1168؛ تدرج © إلى ‎7٠٠٠‏ ‎EtOAc‏ في ‎(isohexane‏ : ‎(ax 84 ) tert-butyl 4-oxo-3-(2-ox0-1,2-dihydropyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate‏ ‎YY‏ 7) في صورة مادة صلبة كريمية اللون. ‎MS (+ve ESI) : 293 (M+H)+ °‏ ‎"HNMR (400.13 MHz, CDCI3) 6 1.50 (9H, s), 2.64 (2H, s), 3.41 (1H, 5), 3.48 (2H, t), 3.73‏ ‎(1H, s), 4.26 (2H, s), 6.26 (1H, t), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.30 - 7.32 (1H, m).‏ ‎1,5,6,7,8,9a-Hexahydro-furo[2,3-b:4,5-c']dipyridine.‏ ‎O-... AT‏ م ‎CIA‏ ب ‎NN‏ ‎٠‏ تتم إضافة حمض كبريتيك المركز ‎٠٠١( concentrated sulfuric‏ مل؛ ‎YALA‏ ملي ‎(Use‏ إلى : ‎YOu tert-butyl 4-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate‏ مجم ‎٠‏ ملي مول). يتم تقليب المحلول الناتج السميك ‎resulting thick‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم تسخين خليط التفاعل عند ‎a Te‏ حتى إتمام التفاعل بواسطة ‎LCMS‏ يتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 7468 ‎ele 7٠ acetonitrile‏ وتتم إضافة ‎potassium carbonate‏ الصلبة بحذر ‎١‏ _ لمعادلة الرقم ال ‎pH‏ (الفوران)؛ يتم ترشيح الملاط ويتبخر ناتج الترشيح؛ ويتم استخدام المادة المتبقية الناتجة بدون إجراء المزيد من التنقية. ‎MS (+ve ESI) : 175 (M+H)+‏

- ١764 - 7 ‏المثال‎ ‎(1R,2R)-2-(7-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido{4,3-b]indole-2-carbonyl)- ‎cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide. aM g A . os ‏ان‎ Os, HH 7 Ny 1 ‏يلاد ير صب ينا‎ hl ‏ل‎ gy ‏م المثال‎ (IR,2R)-2-(9-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-blindole-2-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide.

A Pa 2 ‏م‎ — o Os NE ‏ما‎ . 3

NLS WN >

Or : ‏خليط‎ YY ‏بالمتابعة من المثال‎ 9-methanesulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole and 7-methanesulfonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole 1:1. 7001 =A ‏الكيرالي (المذيب‎ HPLC ‏ملي مول). يتم فصل المنتجين بواسطة‎ + AM ‏مجم؛‎ YY) : (CH3CN = B ‏ماء؛ المذيب‎ /NH3

Y14¢

_ ١ Y ‏مج‎ — (IR,2R)-2-(7-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)- cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide. (71 4 ‏مجم؛‎ 19.0( white solid ‏في صورة مادة صلبة بيضاء‎ ‏و:‎ ‎(IR£R)-2-(9-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)- ‎cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide. . 0 VY ‏مجم؛‎ 9.6 ) & Lay ila sala 5) pa ‏في‎ ‎ey ‏المثال‎ ‎(+ve ESI) : 469 (M+H)+ ‏دقيقة‎ ٠١١١ retention time ‏زمن الاحتجاز‎ 65 &y ‏المثال‎ ٠ (+ve ESI) : 469 1111771 .976 ‏زمن الاحتجاز‎ LCMS : ‏تم تحضير خليط‎ 9-methanesulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b}indole and 7-methanesulfonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ‏بالطريقة التالية.‎ Vo 0 0 ‏اال‎ ‎7 ‎2 I - ‏لمت‎ Yul e ‏را‎ SN 7 ‏اهنا‎ TT ١

N A N™ ‏سا‎ ‎Yi4¢

‎١771 -‏ - ثم تعليق ‎(3-Methanesulfonyl-phenyl)-hydrazine‏ )0 +1 مجم؛ 75. ملي مول) ‎££Y) 4-piperidone hydrochloride 5‏ مجم؛ 7.75 ملي مول) في حمض ‎(Je V0) acetic‏ ويتم التقليب عند درجة حرارةٍ الغرفة في جو من 8:800. تتم إضافة : ‎A+) boron trifluoride diethyl etherate‏ + مل؛ ‎1.50١‏ ملي مول) على نسبة واحدة ويتم تقليب 6 المعلق أصفر اللون عند ‎©٠٠١١‏ م ‎sad‏ ساعتين مما يؤدي إلى محلول أحمر داكن. يتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتتم إزالة حمض ‎acetic‏ في وسط مفرغ. تنقسم المادة المتبقية بين "ع من ‎All sodium hydroxide‏ )+¥ مل) ‎(Je ٠٠١ x Y) dichloromethane s‏ تم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎¢(NaSOs) combined organics‏ والتركيز في وسط مفرغ. ينتج عمود الكروماتوجراف الومضي ‎dichloromethane ٠ silica)‏ تدرج إلى ‎Zo‏ ال ‎ammonia‏ المائية ‎٠‏ في ‎(dichloromethane / ethanol ٠‏ المنتجات في صورة خليط ‎EA) 1:١‏ مجم؛ ‎٠‏ 1( . ‎LCMS‏ زمن الاحتجاز ‎٠١١ retention time‏ دقيقة ‎(+ve ESI) : 251 (M+H)+‏ المثال 4 6 ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(2,2-difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6 H-[ 1,3]dioxolo‏ ‎[4,5-g]pyrido[4,3-b]indole-7-carbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎ye ZH‏ "0 0 ‎HH‏ سرح 8 7 ‎ \ - i‏ بن لبحب ‎Jey‏ سج ‎Ng Vo‏ اسيلا 0 ‎FE‏ ‏بالمتابعة من المثال ‎Lad YE‏ عدا استخدام :

- ١7 - ‏(لا ) مجمء؛‎ 2,2-difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-[ 1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[4,3-b]indole : purification ‏ملي مول)؛ ينتج المنتج بعد التنقية‎ + 0A (IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(2,2-difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-[ 1,3]dioxolo [4,5-g]pyrido[4,3-b]indole-7-carbonyl)cyclohexanecarboxamide. ‏صلبة لونها بيج.‎ sala ‏في صورة‎ (% 7١ ‏مجم؛‎ OA.» ) 0

MS (+ve ESI) : 175 (M+H)+ 1HNMR(400.132MHz, DMSO) 5 0.70 - 1.07 (m, 2H), 1.10 - 1.56 (m, 6H), 1.55 - 1.87 (m, 4H), 2.61 - 3.15 (m, 4H), 3.66 - 3.96 (m, 2H), 4.58 (q, J = 23.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 6.98 - 7.39 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 11.52 (s, 1H) : ‏ثم تحضير‎ ١ 2,2-Difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-[1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[4,3-b]indole. : ‏بالطريقة التالية‎ (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)hydrazine

Co.

QF

\ i ‏مل‎ ‎FA ‎F ‏ملي مول) وتتم إضافة‎ V1.0 ‏جم»‎ 1.49) 2,2-Difluoro-benzo[ 1,3]dioxol-4-ylamine ‏يتم تبريد‎ ٠ ‏بعد التبريد إلى صفر *م أو أقل ؛ تتم إضافة محلول من‎ (Je ٠١( ‏مركز‎ hydrochloric ‏حمض‎ ‎Yi4¢

- م70١‏ - ‎AVY) sodium nitrite‏ مجم؛ ‎١7١١‏ ملي مول) في ‎٠١( ele‏ مل) بالتنقيط ‎dropwise‏ تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎١‏ دقيقة عند إضافة ‎tin chloride‏ )1.00 جم 4.0 7 ملي مول) في حمض ‎٠١( hydrochloric‏ مل) بالتنقيط مرة أخرى مع الحفاظ على درجة الحرارة عند حوالي صفرم. (ملحوظة كانت عمليات الإضافة المبدئية ل ‎SC‏ طاردة للحرارة بشكل كبير 0 وتطلب المترسب السميك المبدئي وسيلة تقليب كبيرة للحفاظ على حركة الأشياء). تم تخزين خليط التفاعل في الثلاجة طوال الليل عند صفر تم. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ وغسلها باستخدام [16!المشبع ‎١(‏ 5 مل) ثم 1:2 ‎(Je © +) ether: hexane‏ قبل التجفيف لإنتاج ‎sale‏ صلبة بيضاء اللون ‎white solid‏ تتم معالجة المادة الصلبة باستخدام 786 من ‎sodium hydroxide‏ المائي ‎٠٠١(‏ مل) وتم الاستخلاص باستخدام ‎ether‏ (؟ ‎٠ x‏ © مل). تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة ‎٠‏ ويتم الترشيح لإنتاج زيت أصفر يتبلر في صورة إبر طويلة عند تركه ‎٠١78(‏ جم ‎(FN‏ ‎MS (+ve ESI) : 205 (M+H)+‏ ‎'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 4.15 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.99 ) 1H),‏ ‎(s, 1H)‏ 7.07 ‎2,2-Difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-[ 1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[4,3-b]indole‏ ‎N‏ - )م 0 ‎Vo‏ لم ‎F‏ ‏تم تسخين ‎VOY) (2,2-difluoro-benzo[ 1,3]dioxol-4-yl)-hydrazine‏ مجم؛ 4.00 ملي مول) ‎©£Y) piperidone—¢ hydrochloride‏ مجم 4.50 ملي مول) في ‎(Je V+) ethanol‏ الارتجاع لمدة £0 دقيقة. تتم إضافة ؛ مولار من ‎HCI‏ في ‎(Ja Y) dioxane‏ ويستمر التسخين لمدة

‎١79 -‏ - ساعتين. تتم إزالة عينة وبعد تحويل غاز 1101 إلى فقاعات ‎bubbling‏ بوقت قصير؛ يتم تسخينها في فرن موجات دقيقة ‎microwave‏ إلى ١١٠٠م‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تتم معالجة المتبقي من المادة على © دفعات ويتم ترشيح خلائط التفاعل السوداء المجمعة ‎ccombined black reactions filtered‏ وغسلها باستخدام قليل من الماء ثم يتم الترسيب باستخدام 1:2 ‎EbO:Hexane‏ (حوالي ‎٠١‏ مل) قبل التجفيف ‎٠‏ مما يؤدي إلى مادة صلبة رمادية اللون ‎£Y)‏ 1 مجم؛ 717 ناتج) ‎MS (+ve ESI) : 253 (M+H)+‏ ‎(s, 1H), 3.26 - 3.54 (m, 5H), 4.30 (s, 1H), 7.07-‏ 3.04 ة ‎'H NMR (400.132 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 2H).‏ 7.40 المثال ‎go‏ ‎(1IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(8-fluoro-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido‏ ‎[4,3-blindole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide‏ ‎J ZN‏ 7 ام 0 احا : ‎So Go Cam N‏ : : 8 و حب من ال م ‎oe.‏ : ا ‎br 1 MN ”‏ ‎i‏ 5 ا 1 24 م ا ب ‎W he‏ 2 ‎on‏ \ بالمتابعة من المثال ‎Lad YE‏ عدا استخدام : ‎٠٠ ) 8-fluoro-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-pyrido[4,3-b]indole‏ مجمء ‎ord‏ ملي ‎vo‏ مول)؛ يتم إنتاج المركب المذكور في العنوان في صورةٍ )358 بيضاء اللون ‎white foam‏ )¥1.7 مجم 779).

- 3.0

MS (+ve ESI) : 439.4 (M+H)+ 'HNMR(400.13MHz, CDCI3) ‏ة‎ 0.83 -0.89 (0.5H, m), 0.98- 1.50 (6H,m), 1.62 1.90 (5H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.75 - 2.98 (3H, m), 3.62 - 3.90 (2H, m), 3.92 (3H, d), 4.29 -4.35 (0.5H, m), 4.60 - 4.85 (2H, m), 6.37 - 6.47 (2H, m), 6.69 - 6.75 (1H, m), 7.99 (1H,

Ss). © ‏ثم تحضير:‎ 8-Fluoro-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole ‏بالطريقة التالية‎

Diphenylmethanone (4-fluoro-2-methoxyphenyl)hydrazone 7 ‏اص‎ ‎Jy ‏ليأ‎ ‎YL / 2 ‏حب 3 م‎ ‏تيص“‎ 7 ‎hf 0‏ تتم تعبئة خليط من ‎4.٠١ «Ja +.0Y) 2-chloro-5-fluoroanisole‏ ملي مول) 5 ‎benzophenone‏ ‎+.4A) hydrazone‏ جم ++ .© ملي مول)؛ ‎sodium-tert-butoxide s‏ )071 مجم 8.80 ملي ‏مول)؛ في ‎(da A. +) toluene‏ ب ‎YY.) Pdy(dba);‏ مجم؛ ‎٠٠‏ ملي مول) و : ‎2-(di-t-butylphosphino)bipheny!‏ ) 06 مجم؛ ‎IY‏ ملي مول) وتسخينه إلى 0٠“#”م‏ في جو ‎Vo‏ من ‎argon‏ يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وفحصه باستخدام ‎TLC 3 LCMS‏ يسمح للخليط ‎Yi4¢‏

‎١٠7١ -‏ - بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويتم تجفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Ja Yo) EtOAC‏ ويتم الترشيح. تم استخدام المادة خام في الخطوة التالية. ‎8-Fluoro-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole.‏ ‏ا ‎TY‏ 2 ‎SN‏ ‏: ! و ‎Je‏ ‎Ne‏ 2 ‎A‏ ‏© تتم إضافة حمض ‎YY 4) p-toluenesulfonic acid‏ مجم؛ ‎٠١75‏ ملي مول) إلى : ‎٠ A) piperidin-4-one hydrochloride‏ مجم ‎٠.١١7‏ ملي مول) و : ‎I-(diphenylmethylene)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)hydrazine‏ ) ف مجم ‎V0‏ + ملي مول) في ‎(Ja ٠١ ©) ethanol‏ عند © "م خلال فترةٍ تبلغ ‎١‏ دقيقة في الهواء. يتم تقليب المعلق الناتج عند 80م لمدة ‎V1‏ ساعة. يتم تجفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC 5 ¢(d= ٠١( EtOH‏ ‎(Je Yoo ) ١‏ ثم يغسل على نحو متعاقب باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع ) ‎NaHCO; ‘ (Se Yo‏ المشبعة ‎YO)‏ مل)؛ ومحلول ملحي مشبع ‎VO) saturated brine‏ مل). يتم تجفيف المادة العضوية ‎organic‏ ‎layer‏ بواسطة ‎Ag «Na,SO,‏ الترشيح والتبخير لإنتاج منتج خام . تتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل الأيون ‎dion exchange‏ باستخدام عمود ‎Sy SCX‏ الفصل التتابعي للمنتج المرجو من العمود باستخدام ‎١‏ مولار من ‎MeOH NH;‏ وتتتبخر الأجزاء النقية حتى الجفاف لإنتاج ‎Vo‏ منتج خام. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري (يحتري على 7001 متتل 11:011/ ‎(H,0‏ كمواد فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المذكور في العنوان حتى الجفاف لإنتاج :

‎1١77 -‏ - ‎cana YOu ) 8-fluoro-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole‏ £1 0 في صورة مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر. ‎MS (+ve ESI) : 221.3 (M+H)+‏ ‎(1H, bs), 2.75 (2H, 0, 3.21 (2H, 1), 3.92 (3H, 5),‏ 1.63 ة ‎"HNMR (400.13 MHz, CDCI3)‏ ‎3.99(2H, 1), 6.39 - 6.42 (1H, m), 6.67 - 6.70 (1H, m), 7.99 (1H, s)‏ تجربة التعرف على مثبطات ‎K cathepsins‏ تم استخدام تقنية ‎QFRET‏ : (نقل طاقة الرنين الفلوري المخمد ‎(Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer‏ لقياس التثبيط ‎measure inhibition‏ بواسطة مركبات الاختبار لانقسام البتيد التخليقي ‎synthetic peptide‏ ‎Z-Phe-Arg-AMC ٠‏ الذي يساهم فيه ‎cathepsins‏ جا. تم فحص المركبات باثنى عشر تركيز (7.5* ‎٠١ - 8-٠١‏ ميكرو مولار)؛ على حالتين منفصلتين وتم تقرير متوسط قيم 1650م. تتم إضافة 0.+ نانو مولار [نهائي] من ‎rhuman cathepsin K‏ في محلول ‎phosphate‏ المنظم إلى طبق عيار دقيق أسود ‎microtitre plate‏ 01861 به ‎YAEL‏ عين؛ يحتوي على المركبات الخاضعة ‎Vo‏ للاختبار . تتم حضانة الإنزيم والمركب مسبقاً عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة قبل إضافة ‎5٠‏ ملي مولار ‎[Sled]‏ من الركيزة التخليقية ‎Z-Phe-Arg-AMC synthetic substrate‏ في محلول 8 المنظم. تتم تغطية الأطباق وحضانتها لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛

TY -

وحمايتها من الضوء . بعد الحضانة ‎cincubation‏ يتوقف التفاعل باستخدام 77.5 ‎[Sle]‏ من

حمض ‎acetic‏ تم قياس الفلورية النسبية ‎relative fluorescence‏ باستخدام قارئ طبق ‎Ultra plate‏

‎die reader‏ طول موجي بتنبيه ‎Fe‏ نانو ‎jie‏ وانبعاث ‎£Y0‏ نانو متر.

‏تم تصحيح البيانات للفلورية الخلفية ‎background fluorescence‏ (أدنى عينات المقارنة بدون ‎٠‏ الإنزيم). تم استخدام هذه البيانات لرسم منحنيات التقبيط ‎plot inhibition curves‏ وحساب قيم

‏0 بواسطة الانحسار غير الطولي ‎non-linear regression‏ باستخدام منحدر متغير ؛ التفرع

‎Origin 7.5 ‏نموذج صفر في مجموعة تحليل‎ = offset

‏تم تقييم إمكانية نسخ البيانات باستخدام مجموعة تحليل إحصائي باستخدام عينة مقارنة لاختبار

‏الجودة حيث يوضح التنوع الداخلي لما يتم اختباره» اختبار تكراري (العدد = ©) إذا كان ‎SD‏ 1650م ‎٠‏ أكثر من ‎Fie‏ ‏ولمركبات الأمثلة ارتباط منافس ‎Cat 16 FRET‏ كما تم القياس بواسطة التجربة التي تم وصفها

‎code]‏ كل منهم مع 1050م أكبر من 1.0 سيتم توضيح القيم المفردة أدناه.

- ١4 - ‏ااا اس‎ ‏ض‎ ‎Yv ‎Eh ‎Y14¢

Claims (1)

1. — FY -

   عناصر الحماية

   (I) ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ =z N 1 ‏ض‎ ‎Lo

   RIN" >

   ١ ‏م‎ الك

   )0 ا حيث: ‎Ag‏ عبارة عن حلقة أليفائية ‎aliphatic ring‏ بها من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي على نحو اختياري على رابطة مزدوجة ‎double bond‏ وتشتمل على نحو اختياري على ذرةة ‎oxygen‏ كعضو حلقة 4 و بها استبدال اختياري ‎Lay‏ يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen ١‏ رويب ‎¢Cs4carbocyclyl 5 alkyl‏ ‎RA‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أن ‎«Crsalkyl‏ ‏4 شكل رج مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطتين بها حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ غير ‎٠‏ مشبعة جزئياً ‎partially unsaturated‏ أو أحادية ‎monocyclic‏ الحلقة بها من © إلى ‎«hy ١‏ ‎١١‏ وتشترك هذه الحلقة في ذرة واحدة مع الحلقة غير المشبعة أو غير المشبعة ‎ia‏ أو المشبعة ‎٠‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ الثانية لتكوين نظام حلقي ‎A‏ الحلقات ‎thicyclic ring system‏ ‎yy‏ ويشترك النظام الحلقي ثنائي الحلقات في ذرةٍ واحدة على الأقل مع حلقة ثالثة مشبعة ؛ أو غير 4 مشبعة ‎Win‏ أو غير مشبعة لتكوين نظام حلقي ثلاثي الحلقات ‎tricyclic ring system‏ يشتمل ‎yo‏ على ما يصل إلى ‎٠١4‏ ذرة حلقية ‎ring atoms‏ 14 حيث يشتمل النظام الحلقي ثلاثي الحلقات على نحو اختياري على ما يصل إلى خمس ذرات ‎١7‏ غير متجانسة ‎heteroatoms‏ تم اختيار كل منها على حدة من ذرة ©0؛ أو 5 أو ‎oN‏ وبها استبدال

   ‎١ -‏ - ‎٠8‏ اختياري بما ‎Jay‏ إلى ثلاث مجموعات استدال تم اختيار كل منها 4 على حدة من ‎«phenyl‏ أو ‎«benzyl‏ أو ‎«naphthyl‏ أو ‎«Cis alkyl‏ أو ‎«C,.salkenyl‏ ‎٠‏ أي الإصوالمين» أى ‎«cyano‏ أى ‎«COOR® J chalogen‏ أر خسو أر ‎NO,‏ أو ‎J OR’‏ ‎<CONR'R® ١١‏ أر ‎(NR'R®‏ أر ‎,alkanesulfonyl-‏ رن ارد عاع أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ ‎YY‏ يشتمل على ما يصل إلى 7 ذرات حلقة؛ 5 ‎heteroaryl‏ ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ يشتمل على ما ‎YY‏ يصل إلى ‎VY‏ ذرة ‎«carbon‏ ‎YE‏ ويكون بالنظام الحلقي ثلاثي الحلفات ‎tricyclic ring system‏ استبدال على نحو اختياري على ‎Yo‏ ذرات ‎carbon‏ المجاورة بمجموعة ‎«—O-C(R®),-0-‏ حيث تعبر 18 عن 53 ‎hydrogen‏ أو ‎chalogen 7‏ لتكوين مجموعة ‎¢V‏ ؟- ‎«dioxolo‏ ‎VY‏ وحيث : ‎)١( YA‏ يكون بمجموعة ‎cnaphthyl 5 cphenyl‏ وأوللة مر والإمعالقمين؛ والإسوالفيين 3 ‎benzyl‏ ‏4 استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على ‎aa‏ ‎٠‏ من تدتعوامتل 5 ‎«NR*R®‏ روتطيوي رتئتتعلام. ‎«SO,NR'R’ 5 «OR? 5 «cyano s‏ وتطرمول ‎NR'COR 1)‏ ويكون بمجموعة ‎Crs alkyl‏ نفسها استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث ‎TY‏ مجموعات استبدال تم اختيارها على حدة من ‎«OR? 5 {(NR'R’ 5 ¢<SO,R® 5 «cyano s «halogen‏ ‎YY‏ وتتتعاروى 5 ‎«CONRR’ 3 NR*COR’ 5 (NSO,R®‏ ‎)١( YE‏ كما يكون بمجموعة ‎aryl‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ استبدال ‎Yo‏ على نحو اختياري ‎Lay‏ يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيار كل منها على حدة من ‎«(NR'COR’; «(NSOR’s SO,NR'R’; (NR'R’; halogen Y¥1‏ وتتتعلام رتتروى ‎OR’ 5 coyanos ١‏ ويكون ب ‎phenyl‏ نفسه استبدال على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث ‎YA‏ مجموعات ‎<halogen‏ أو ‎SO,R?‏ أو يكون بمجموعة ‎alkyl‏ ,© نفسها استبدال اختياري بما 4 يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تم اختيارها على حدة من ‎SOR’ 5 scyano 5 chalogen‏ ‎(NR*COR’ 5 (NSO,R> 5 «SO,NR'R® 5 ٠‏ رتتئعال 5 ‎{CONR'R’® 5 Cs 7carbocyclyl 5 «OR?‏

   م - ‎١‏ تم اختيار ‎hydrogen (sR?‏ واكللة من 5 ‎heteroaryl 5 «phenyl 5 «Cs.scarbocyclyl‏ أحادي ‎¢Y‏ الحلقة ‎«monocyclic‏ أو حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic‏ مشبعة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ ‎saturated £7‏ بها من ؛ إلى ‎١“‏ ذرات تشتمل على ما يصل إلى ثلاث ذرات غير متجانسة تم اختيار ‎ge‏ كل منها على حدة من ‎SO‏ 8 أو ‎«IN‏ وحيث يمكن استبدال كل من ‎Cys alkyl‏ و ‎phenyl‏ ‎heteroaryl 3 £0‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات تم 1 اختيارها على حدة من ‎NSO,R’ 5 <SO,NR'R® 5 <NR'R’ 5 «CONR'R’ 5 «cyano 5 chalogen‏ ‎VY‏ و0:83؟؛ تعبر كل من ‎R’4R*‏ على حدة عن ‎alkyl 5 hydrogen‏ م 5 ‎heteroaryl 5 «COR?‏ ؛ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ يشتمل على ما يصل إلى ‎V‏ ذرات حلقة أو ‎heteroaryl‏ ثنائي الحلقات ‎bicyclic £4‏ يشتمل على ما يصل إلى ‎١١‏ ذرة حلقة ‎ring atoms‏ أو تشكلان مع ذرة ‎nitrogen‏ ‎on‏ المرتيطتين بها حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic‏ مشبعة أحادية ‎monocyclic saturated‏ الحلقة ‎5١‏ بها من © إلى 7 ذرات تشتمل على نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث ذرات إضافية غير "© متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرات ©؛ أو5 أو ‎N‏ ويكون بها استبدال اختياري ‎OF‏ بمجموعة ‎alkyl‏ ,© التي بها استبدال اختياري ب ‎NROR‏ تعبر كل من 18 و18 على حدة عن ‎chydrogen 4‏ أو ‎Cie alkyl‏ أو مع ‎nitrogen‏ المرتبطتين بهاء حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic‏ ‏00 مشبعة أحادية ‎monocyclic saturated‏ الحلقة بها من © إلى ‎ald ١‏ تشتمل على نحو اختياري 01 على ما يصل إلى ثلاث ذرات إضافية غير متجانسة تم اختيار كل منها على حدة من ذرات 0؛ ‎ov‏ أو 8 أو ‎iN‏ ‎0A‏ _وأملاح منها مقبولة صيدلانياً. ‎١‏ 7- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎A Cua)‏ عبارة عن حلقة أليفاتية ‎aliphatic ring‏ بها من ‎٠ "‏ إلى ‎v‏ ذرات بها استبدال بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال يتم اختيارها على نحو ‎Y‏ منفصل من ‎Ci4carbocyclyl halogen‏ . ‎١‏ *- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث تشكل ل18 و ‎RP‏ مع ذرة

   ‎nitrogen "‏ المرتبطتين بها حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic‏ مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة " جزئياً أحادية الحلقة بها من © إلى + ذرات؛ وتشترك هذه الحلقة في اثنتين من الذرات مع ؛ حلقة ثائية مشبعة أو غير مشبعة لتكوين نظام حلقي ثنائية الحلقات ‎«bicyclic ring system‏ 0 حيث أن النظام الحلقي ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ يشترك في واحدة أو اثنتين من الذرات مع 1 حلقة ثالثة مشبعة أو غير مشبعة لتكوين نظام حلقي ثلاثي الحلقات ‎tricyclic ring system‏ ‎١"‏ يحتوي على إجمالي ما يصل إلى ‎١5‏ ذرة؛ ويمكن أن يحتوي النظام الحلقي ثلاثي الحلقات ‎A‏ على نحو اختياري على ما يصل إلى ثلاث ذرات غير متجانسة تم اختيار كل منها على ‎saa‏

   ‏4 .من ذرات ©؛ أو 5 أو 18 ويمكن استبدالها على نحو اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات ‎Yo‏ استبدال كما ثم التعريف في عنصر الحماية رقم 1 ‎١‏ ؛- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث تكون الحلقة الثانية ‎second ring‏ هي حلقة غير ‎ ¥‏ المشبعة ‎unsaturated ring‏ بها 0— 1 ذرات؛ تشتمل على ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ ‏¥ واحدة يتم اختيارها من 17 و©0؛ وتكون الحلقة الثالثة ‎third ring‏ هي حلقة بها 1 ذرات تشتمل ؛ على نحو اختياري على ذرة غير متجانسة واحدة يتم اختيارها ‎Ne‏ ‎١‏ *- عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما ثم التعريف في عنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Y‏ تشتمل على: " (أ) معالجة مركب له الصيغة (11): © 87 ف مي 7 .5 ‎FY‏ ل ¢ > = > ‎{II‏ ‏باستخدام مركب له الصيغة ‎(1m)‏ : ‎o‏

   حك أي ‎R 1‏ ‎(IIT‏ ‎Cun y‏ تكون ‎R‏ ول8؛ و82 كما تم تعريفها في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ©؛ أو + (ب) معالجة مركب له الصيغة (17): حك ع إلا سات ‎q‏ و ‎A DE‏ ‎A‏ ‎{Iv}‏ ‎٠‏ باستخدام مركب له الصيغة (7): ‎RT‏ ‏نار ‎Ra ١١‏ 7 ‎VY‏ حيث تكون 8 ول8؛ ولع كما تم تعريفها في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © ‎٠"‏ وعلى نحو اختياري بعد تشكيل (أ) أو (ب) لملح مقبول صيدلانياً. ‎١‏ “- مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما تم التعريف وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 للاستخدام في العلاج. ‎١‏ 7- مركب له الصيغة )1( كما تم التعريف وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 " للاستخدام في العلاج؛ حيث يكون من المفضل أن يتمتع بتقبيط ‎K cathepsins‏ ‎=A ١‏ مركب له الصيغة (1) كما تم التعريف وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 ‎١‏ 115

   ‎١17 -‏ - ‎Y‏ للاستخدام في علاج مسامية العظام ‎costeoporosis‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis ¥‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎costeoarthritis‏ وأمراض العظام ¢ الانتشارية ‎emetastatic bone disease‏ والمرض الحال للعظم ‎osteolytic bone disease‏ أو 0 | لألم العصبي ‎neuropathic pain‏ المتعلق بالعظام. ‎١‏ 4- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١ "‏ إلى * أو ملح منه مقبول صيدلانياً ومادة مخففة أو ‎sale‏ حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎-٠١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © أو ملح منه " مقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في تثبيط ‎cathepsins‏ 16 في كائن من ذوات الدم

   ‎.warm blooded animal lll ¥‏ ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث أو ملح منه مقبول صيدلانياً يتنم اختياره من أي من: ‎(IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3- v‏ ‎blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; ¢‏ ‎(1R,2R)-2-[(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]-N- ©‏ ‎(1-cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide; 1‏ ل ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-‏ ‎blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; A‏ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-4]indol-2- A‏ ‎ylcarbonyl)cyclohexanecarboxamide; Ye‏ ‎(1R,2R)-2-[(8-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]-N- ١‏ ‎Y14¢‏

   - ra - (1-cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide; VY (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido [4,3- 0 blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; Vi (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[8-(trifluoromethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- Ve pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide; 5 (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido [4,3- Ww blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; YA (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido 4 [4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; v. (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(9-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3- 9 blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; vy (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3- YY blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; vt (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(8-fluoro-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- vo pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; 571 (1R,2R)-2-[(6-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]-N- TY (1-cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide; YA (1R,2R)-N-(1-Cyanocyclopropyl)-2-[1,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-3]-7- Ya azaindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide ve (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-({8-[(dimethylamino)methyl]-1,3,4,5- 9 tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl} carbonyl)cyclohexanecarboxamide; vy (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[8-(methylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- ¥¥ pyrido[4,3-b}indol-2-yl]carbonyl}cyclohexanecarboxamide; vi (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido{[4,3- yo

   166 = 1 blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; vi (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(1 H-spiro[isoquinoline-4,4'-piperidin]-2(3 H)- 9 ylcarbonyl)cyclohexanecarboxamide; YA (1R,2R)-2-[(6-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]-N- 71 (1-cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide; 3 (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-cyano-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido[4,3- 3 blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; ¢Y (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(9-methyl-5,7,8,9-tetrahydro-6 H-pyrrolo[2,3- ‏ل‎ ‎b:4,5-¢"]dipyridin-6-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; tt (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(methylthio)-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- to pyrido[4,3-b}indol-2-yl]carbonyl}cyclohexanecarboxamide; £1 (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[( benzofuro[3,2-c]-1,2,3,4- &v tetrahydropyridyl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; EA (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(trifluoromethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- £4 pyrido[4,3-b]indol-2-ylJcarbonyl}cyclohexanecarboxamide; or (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-ethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido [4,3- 2 blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; ov (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-methoxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro- ~ ° ¥ 2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; ot (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-hydroxycarbonylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro- °° 2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; 91 (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-cyclopropylmethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- ev pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; oA (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-methoxyethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- od

   - ١61 -

   pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; A (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(trifluoromethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- 1 pyrido[4,3-b]indol-2- yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide; 17 (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(methylsulfonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- 1" pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl} cyclohexanecarboxamide; 14 (1R,2R)-2-{[6-(benzyloxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl] ne carbonyl}-N-(1-cyanocyclopropyl)cyclohexanecarboxamide; 11 (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido [4,3- wv blindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; TA (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(6-propoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2 H-pyrido [4,3- 23 bjindol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; Ve

   (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-{[6-(cyanomethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-2H- ‏ال‎ pyrido[4,3-b]indol-2-yl]carbonyl}cyclohexanecarboxamide; ‏ل‎ ‎(1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2,3,4,5- ‏ل‎ ‎tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b}indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide; ve (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-morpholinoethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- ve 1H-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide; vi (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5- vy tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide; vA (IR,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(6-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)-2,3,4,5- va tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide; A

   (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-[(5-methanesulphonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2 H- A)

   pyrido[4,3-b]indol-2-yl)carbonyl]cyclohexanecarboxamide; AY

   (1R,2R)-2-(7,8-Dihydro-5 H-furo[2,3-b:4,5-c']dipyridine-6-carbonyl)- AY

   إ: - 167 -

   cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide; At (IR,2R)-2-(7-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-b] indole-2-carbonyl)- AS cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide; Al (1R,2R)-2-(9-Methanesulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3-5] indole-2-carbonyl)- AY cyclohexanecarboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide; AA (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(2,2-difluoro-7,8,9,10-tetrahydro-6 H- Ad [1,3]dioxolo[4,5-g]pyrido[4,3-b]indole-7-carbonyl)cyclohexanecarboxamide; 1 ‏و:‎ 9١

   (1R,2R)-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-(8-fluoro-6-methoxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1H- 9 pyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide. 97

   Y14¢