MXPA02001493A - Derivados fenantrolin-7-onas y sus aplicaciones terapeuticas.. - Google Patents

Abstract

La presente invencion concierne a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos de formula (I) y (Ia), en las cuales Rl, R2 R3, R4, R5, R6 y R7, son tal como se definieron en la reivindicacion 1. estos compuestos poseen propiedades citotoxicas interesantes que conducen a una aplicacion terapeutica como medicamentos antitumorales. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE FENANTROLIN-7-ONAS Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a composiciones farmacéuticas a base de compuestos poliaromáticos útiles particularmente como medicamentos anti-tumorales . En 1999, los tratamientos citotóxicos (quimioterapia) utilizados para reducir el tamaño de los tumores cancerosos, contienen el desarrollo del proceso tumoral hasta, en muy pocos casos, suprimir las aglomeraciones de células cancerosas y el riesgo de metástasis, combinan substancias químicas de introducción reciente con otras que son utilizadas desde hace algunas decenas de años. Por ejemplo, el 5-fluoracil (5-FU), reconocido desde hace aproximadamente 40 años como uno de los tratamientos más activos del cáncer colon-rectal, puede ser substituido por uno u otro de los inhibidores específicos de la topoisomerasa I (irinotecano o topotecano) cuando el tumor ya no es sensible al 5-FU. Más generalmente, el arsenal terapéutico disponible para tratar los tumores colon-rectales va a enriquecerse igualmente con la disponibilidad de la oxiplatina, de los nuevos "donadores" in si tu de 5-FU o de los inhibidores selectivos de la timidilata sintetasa. Esta co-existencia no se limita al tratamiento de los cánceres colon-rectales ya que, igualmente, la quimioterapia de los cánceres del seno, del REF: 136098 ovario, del pulmón, recuerdan actualmente, ampliamente a la familia de los derivados de los taxanos (pacitaxel, docetaxel) . La necesidad de tratamientos más eficaces y mejor tolerados, que mejoren asi la sobrevivencia en la calidad de vida de los enfermos, es imperiosa ya que, tomando siempre el ejemplo de los tumores colon-rectales, se ha estimado (S. L. Parker, T. Tong, S. Bolden y colaboradores, CA Cáncer J. Clin., 1997) como, que nada menos que en los Estados Unidos más de 131 000 nuevos casos han sido diagnosticados en 1997, de los cuales 54 000 eran responsables del deceso de los pacientes. Es el conocimiento de esta situación, que ha incitado a los inventores a interesarse en una familia de compuestos poliaromáticos aún poco estudiados, identificados en Ascidias de mares calientes, para desarrollar una química medicinal original destinada a seleccionar compuestos sintéticos originarios de un trabajo de concepción/ modulación química y dotados de una actividad citotóxica significativa en el plano terapéutico. Los mares y los océanos que cubren más del 70 % de la superficie del globo, albergan plantas marinas y esponjas cuyo estudio farmacognósico sistemático progresivo muestra que estas especies vivientes pueden contener alcaloides complejos que presentan propiedades farmacológicas interesantes. Por ejemplo, las esponjas Cryptotheca cripta y Hali chondria okadai , son objeto de estudios profundos desde el descubrimiento de la presencia, en sus células, de citarabina o de halicondrina B. Esto es igual para la familia de las tunecinas, desde el aislamiento de la aplidina de la tunecina Aplidi um albicans que vive en las islas Baleares (España) . De los alcaloides de estructura tetrahidroisoquinolona, que han sido aislados de la ascidia Ecteinascidia turbinata . Entre éstas, la ecteinascidin-743 es objeto de trabajos pre-clinicos profundos (E.Igbicka y colaboradores, NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 130 p. 34), asi como ensayos clínicos destinados a definir su potencial terapéutico como medicamentos anticancerosos A. Bowman y colaboradores, NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 452 p. 118; M. Villanova-Calero y colaboradores, NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 453 p. 118; M. J. X. Hillebrand y colaboradores, NCI-EORTC Symposium, 1998; Abst. 455 p. 119; E. Citkovic y colaboradores, NCI-EORC Symposium, 1998; Abs . 456, 1998; Abst. 456 p. 119). Nuevos derivados de acridinas pentaciclicas son igualmente objeto de trabajos de fármaco-química (D. J. Hagan y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Transf., 1997; 1: 2739-2746). Otro alcaloide natural de origen marino, la ascididemina, ha sido extraído del tunecino Didemnum sp. (J. Kobayashi y colaboradores, Tatrahedron, lett. 1988; 29: 1177-80) y de la ascidia Cystodytes dell echiajei (I. Bonnard y colaboradores, Anti-cancer Drug Design 1995; 110: 333- 46) . La ascididemina posee propiedades antiproliferativas puestas en evidencia sobre el modelo de leucemia de murina (lineas P388 o L1210) y descritas por F. J. Schmitz y colaboradores (J. Org. Chem. 1991; 56: 804-8), B. Lindsay y colaboradores (Biorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5: 739- 42) y J. Kobayashi y colaboradores (Tetrahedron lett. 1988; 29: 1177- 80) , y sobre el modelo de leucemia humana, tales como las descritas por I. Bonnard y colaboradores (Anti-cancer Drug design 1995; 10: 333- 46). Se puede igualmente citar la 2-bromoleptoclinidona, aislada de la ascidia Leptoclinides sp . Por S.J.Bloor y colaboradores (J. Ann. Chem. Soc. 1987; 109: 6134- 6) y sintetizada por F. Bracher y colaboradores (Heterocycles 1989; 29: 2093-95) luego por M. E. Jung y colaboradores (Heterocycles 1994; 39; 2: 767- 778). La 2-bro oleptoclinidona presenta una citotoxicidad sobre el modelo celular de leucemia con una ED 50 de 0.4 µg/ml. Las propiedades citotóxicas han sido confirmadas, por F. Bracher (Pharmazie 1997; 52: 57- 60) tanto in vi tro, - sobre sesenta lineas celulares tumorales en cultivo - como in vi vo sobre los modelos de xenoin ertos de lineas celulares tumorales humanas (tumores del colon S -620 y HTC116, tumor renal A498 y melanoma LOX IM VI) implantados en ratones. Otros compuestos derivados de la ascididemina tales como la 11-hidroxi ascididemina, la 11-metoxi ascididemina, At- ^ ^^^*^^'^?í ia ?? ^ ^S¿m las 11-fenil y 11-nitrofenil ascidideminas, las 1-nitro ascidideminas y la neocaliactina, han sido descritas en el plano químico por diferentes equipos tales como las de F. J. Schmitz (J. Org. Chem. 1991; 56: 804 - 8) y de Y. Kitahara y colaboradores (Hetetocycles 1993; 36: 943- 46; Tetrahedron Lett, 1997; 53, 17029- 38), G. Gellerman y colaboradores (Tetrahedron lett. 1993; 34: 1827-30), S. Nakahara y colaboradores (Hetererocycles 1993; 36: 1139- 44), I. Spector y colaboradores (US-A 5 432 172) . La meridina, es otro alcaloide natural extraído de la ascidia Amphicarpa meridiana o de la esponja marina Corticum sp . La meridiana ha sido aislada por F. J. Schmitz y colaboradores (J. Org. Chem. 1991; 56: 804 - 808) luego descrita por sus propiedades anti-proliferativas sobre modelo de leucemia de murina (P388) y antifúngicas en la patente US A5 182 287 (Gunawardana y colaboradores, del 23 de Enero de 1993) . Sus propiedades citotóxicas sobre dos lineas celulares humanas: células de cáncer del colon (HT- 29) y carcinoma del pulmón (A549) han sido reportadas por R. E. Longley y colaboradores (J. of Nat. Products 1993; 56: 915- 920) . Entre estos compuestos, se puede citar igualmente la cistodamina, alcaloide pentaciclico aislado de la ascidia Cystodytes dell echiajei por N. Bontemps y colaboradores (Tetrahedron Lett., 1994; 35: 7023- 7026) que presenta una actividad citotóxica sobre linfoblastos de leucemia humana.

La presente invención tiene por objeto compuestos de fórmula general I y la Fórmula I Fórmula la en las cuales: Ri, R2, R , R4 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo en Ci-Cd, hidroxi, -CHO, -OR8, -COOH, -CN, -C02R8, -CONHR8, -CONR8R9, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-C1, --NHCOR8, morfolino, nitro, S03H, R8 R8 y Rg son seleccionados entre los grupos alquilo en Ci-Cß, y los grupos fenilalquilo (C?-C ) y Ar, es un grupo arilo en C6-C?4. -Re es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo en C?-C6, -(CH2)nR?0 con Rio que es seleccionado entre los halógenos, los grupos -OH, alcoxi (Ci-Ce) / -O-CO-alquil (C?-C6) y n, comprendida entre 1 y 6, los grupos -CN, -C02Et, -CORn, con Rn que es seleccionado entre los grupos Ci-Cß y fenilalquil (C?-C4), y los grupos -NRi2R?3 con R12 y R13, seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo en Ci-Ce, fenilaquil (C?-C4) , -(CH2)nRi4 con R14 que es seleccionado entre los halógenos, los grupos alcoxi (C?-C6) y -N(CH3)2 y n, comprendido entre 1 y 6, - R7, es seleccionado entre el hidrógeno, los grupos alquilo en (C?-C6) , fenilalquil (Ci-Cß) , -NR?5R16 con R15 y Ri6, seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo en C?~C6 y fenilaquil (C?-C4) y - (CH2)nRp, con R17 seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos -OH, alcoxi (C?~C6) y n comprendido entre 1 y 6, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. Un grupo particular de compuestos de fórmula I y/o la, es aquel en el cual: Ri, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, ^.^.-..^-j^-^.j..j¿*»^?.-..*...**.*&*-, los halógenos, los grupos alquilo en Ci-Cß, hidroxi, -CHO, OR8, -COOH, -CN, -C02R8, -CONHR8, -CONR8R9, -NH2, -NHR8, N(R8)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR8, morfolino, S03H, 8 Re y R9 son seleccionados entre los grupos alquilo en C?-C6, y Ar es un grupo arilo en C6-C?4. La presente invención tiene más particularmente por objeto los compuestos seleccionados entre los compuestos de fórmula (I) y de fórmula (la) en las cuales Ri, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo en C?-C6, hidroxi, -OR8, N02, -NH2, -NHR8, NH(R8)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-C1, -NHCORs, Rs, ess seleccionado entre los grupos alquilo en C?-C6, - Re es seleccionado entre el hidrógeno, los grupos - (CH2)nR?0 con R10 que es seleccionado entre los halógenos, el grupo -O-CO-CH3, los grupos alquilo en C?-C6 y los grupos N(R?2Ri3) con Ri2 y Ri3 seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo en Ci-Ce, bencilo, -(CH2)nR?4 con R14 que es seleccionado entre los halógenos, los grupos alcoxi (C?-C6) y -N(CH3)2 y n, comprendido entre 1 y 6, R7, seleccionado entre el hidrógeno, los grupos alquilo en (Ci-Ce) , bencilo, -N(R?5R?6) con R?5 y Ri6 seleccionados entre el hidrógeno, los grupos alquilo en Ci-Cß y bencilo, y -(CH2)nR?7, con R?7 seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos -OH, alcoxi (C?-C6) y n, comprendida entre 1 y 6, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. Un grupo de compuestos preferidos es el constituido por los compuestos de fórmula I y la, en las cuales al menos uno de los grupos Ri, R2, R3, R4 o R5 es un grupo OR8. Las "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" designan las sales que dan las propiedades biológicas de las bases libres, sin tener efecto indeseable. Estas sales pueden ser particularmente aquellas formadas con ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhidrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico; sales metálicas acidas, tales como el ortofosfato disódico y el sulfato monopotásico, y ácidos orgánicos. De manera general, los compuestos de fórmula (I) y (la) pueden ser obtenidos por un procedimiento que consiste en: a) hacer reaccionar según una reacción de hetero Diels- Alder una quinoleina de fórmula: «?1 IV R tt > y un azadieno de fórmula: N(CH3)2 en donde X = CH para obtener una mezcla de compuestos Fórmula II Fórmula lia b) eventualmente separar los compuestos de fórmulas II y Ha, cl) a continuación hacer reaccionar un compuesto de fórmulas II y/o lia con la dimetilformamida dimetilacetal, para obtener una enamina de fórmula: Fórmula III Fórmula Illa Luego, funcionalizar las enaminas para introducir los substituyentes R6 y/o R7 y ciclizar para obtener los compuestos de fórmulas I y/o la, c2) funcionalizar y ciclizar al mismo tiempo para obtener los compuestos de fórmulas I y/o la, d) eventualmente separar los compuestos de fórmulas I y la. En una variante, los compuestos de fórmulas I o la, en las cuales R6 y R7 son hidrógenos, pueden ser obtenidos por un procedimiento que consiste en: a) hacer reaccionar: ÍA*íá t*.A*^*l*¡*...^ ¿, . &tan;.^,. ^j^ ^¿^¡. j.^ y un azadieno de fórmula N(CH3)2 en donde X = CH2-CH2-NHBoc para obtener una mezcla de compuestos Fórmula II Fórmula lia b) eventualmente separar los compuestos de fórmulas II y Ha, c) ciclizar un compuesto de fórmulas II y/o lia para obtener un compuesto de fórmulas I y/o la, d) eventualmente separar los compuestos de fórmulas I o la. La reacción de ciclización de los compuestos de fórmulas III y Illa puede ser obtenida en caliente, en presencia de NH4C1 en un solvente apropiado. Cuando X = CH2-CH2-NHBoc los compuestos de fórmulas I y la, son obtenidos directamente en presencia de NaHC03 en medio de ácido trifluoroacético a partir de los compuestos de fórmulas II y Ha. La funcionalización para la introducción del substituyente R6 puede ser obtenida con reactivos derivados tales como R-COC1, C1CN, ClC02Et, C1CH20R, FC103 o CH2=N+(CH3)2I" (en CH3COOH) . La funcionalización para la introducción de un substituyente R7 puede ser obtenida por la reacción de Mannich con un aldehido de fórmula R7-CH0. En ese caso, la ciclización simultánea puede ser obtenida en presencia de cloruro de amonio en exceso en el ácido acético. Un ejemplo de azadieno substituido puede ser preparado según el esquema de reacción siguiente: .^.^fei,,^. 'j?^-^l^ri**^l?*A^-*-'°^^ MÍHÍAÁÍ NaOH IN Compuesto 1 N-ctorosuccinimida BocNH' FMTP TEMPO TBACI Compuesto 2 TEMPO = tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre TBAC1 = cloruro de tetrabutil amonio FMTP = formilmetilentrifenilfosforano Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de fórmulas (I) y (la). A. Preparación del azadieno (compuesto 4 A-l- Síntesis del N-BOC-l-amino-2-hidroxi-propano (Compuesto 1) A una solución de 2 ml (27 mmoles) de 3-amino-l-propanol en una mezcla de 60 ml de dioxano, 30 ml de agua y .^.Aá .Ai . 30 ml de NaOH ÍN, se añade a 0 °C, 4.2 g (29.7 mmoles) de di-ter-butildicarbonato. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente una noche, luego se acidifica a pH 1, con la ayuda de HCl concentrado. Después de varias extracciones (3 veces 50 ml) por medio de acetato de etilo (AcOEt) , se secaron las fases orgánicas sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio para dar 4 g de producto esperado bajo la forma de un aceite amarillo: - rendimiento: 85 %. - XH RMN (CDC13) : 1.25 (s, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 5.40 (s amplia, 1H) . A-2- Síntesis del N-BOC-3-amino-propanal (Compuesto 2) 18 g (103 mmolés) de compuesto 1, 1.62 g (10.4 mmoles) de TEMPO ( tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre), 2.9 g (10.45 mmoles) de cloruro de tetrabutil amonio y 21 g (75.5 mmoles) de N-clorosuccinimida son puestos en suspensión en 351 ml de NaHC03/ K2C03 (0.5 N/ 0.05 N) y 351 ml de HCC13. Se agita fuertemente, el medio reaccionante durante 2 horas. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre MgS04, luego se concentra en el evaporador rotatorio para dar el aldehido esperado bajo la forma de aceite naranja claro. - Rendimiento: 100 % . - XH RMN (CDCI3) : 1.35 (s, 9H) ; 2.44 (d, 2H, J = 6.8 Hz); 3.21 (m, 2H) ; 4.90 (s amplia, 1H) ; 6.04 (dd, 1H, J = 8 y 15.6 Hz) ; 6.74 (td, 1H, J = 6.8 y 15.6 Hz); 9.39 (d, 1H, J = 8 Hz) . A-3- Síntesis del N-BOC-5-amino-2-penten-l-al (Compuesto 3) 11 g (66.7 mmoles) de compuesto 2 y 24.3 g (80 mmoles) de formilmetilentrifenilfosforano (FMTP) son solubilizados en 350 ml de benceno, luego el medio reaccionante se lleva a reflujo durante 9 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el residuo es filtrado una primera vez, sobre silice [(CHC13)/ heptano 1:1) luego CHC13], para eliminar la trifenilfosfina. Una segunda filtración sobre silice (AcOEt)/ heptano 8:2), permite obtener 3.88 g de compuesto 3, bajo la forma de un aceite amarillo-naranja.

- Rendimiento: 29 % - ?E RMN (CDCI3) : 1.47 (s, 9H) ; 2.60 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 4.82 (s amplia, 1H) ; 6.18 (dd, 1H) ; 6.88 (td, 1H) ; 9.55 (d, 1H) . A-4- Síntesis de la dimetilhidrazona del N-BOC-5-amino-2-penten-l-al (Compuesto 4) A 1.47 ml (19.5 mmoles) de dimetilhidrazina y 8 gotas de ácido acético en 30 ml de éter se añadieron a 0 °C 3.88 g (19.5 mmoles) de compuesto 3. el medio reaccionante se deja bajo agitación 10 minutos, la fase orgánica se decanta, se lava por medio de HCl ÍN, luego por medio de una solución saturada de NaCl. Después de secado sobre MgS04 y evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se obtienen 4.4 g de hidrazona (compuesto 4), bajo la forma de aceite amarillo naranja. - Rendimiento: 94 %. - XH RMN (CDC13) : 2.30 (s, 9H) ; 2.3 (m, 2H) ; 2.82 (m, 2H) ; 4.52 (s amplia, 1H) ; 5.70 (td, 1H, J = 6.8 y 15.6 Hz) ; 6.22 (ddd, 1H, J = 0.8 y 8.8 y 15.6 Hz); 6.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz) . -13C RMN (CDCI3) : 28.15; 33.05; 39.58; 42.51; 78.77; 130.83; 130.95; 135.54; 155,68. B- Preparación de los compuestos de fórmula II y Ha. B-l : Síntesis de la 4-metilpirido [2,3-g] quinolina-5,10-diona (intermediario I-lb) y de la 4-metilpirido [3,2-g]quinolina-5 , 10-diona (intermediario Il-lb) Una mezcla de 0.5 g (3.14 mmoles) de quinolina-5, 8-diona, 0.35 g (3.14 mmoles) de dimetilhidrazona del crotonaldehido y 0.45 ml (4.76 mmoles) de anhídrido acético en 20 ml de CHC13, es tratada en un baño de ultrasonido durante 1 hora. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el medio reaccionante, se filtra sobre sílice (CHCI3) para dar 0.428 g de mezcla de los dos isómeros I-la y II-IIa, bajo la forma de polvo violeta. Este polvo y 1.6 g (18.4 milimoles) de Mn02, son puestos en suspensión en 20 ml de CHC13 y la mezcla es llevada a reflujo durante 2 horas. Después de filtración sobre celita, el filtrado es concentrado en el evaporador rotatorio, luego purificado por Ü&. .^MÉ-MKMIT ff" 4-f" cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C12/ MeOH 98:2) para dar: Intermediario (I-lb) : la 4-metilpirido [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona: - 40 mg (Rendimiento: 6 %) bajo la forma de polvo marrón. - Punto de fusión: 220 °C. - XH RMN (CDC13) : 2.91 (s, 3H) ; 7.54 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.75 (dd, 1H, J = 4 y 7.6 Hz); 8.67 (dd, 1H, J = 2 y 7.6 Hz); 8.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 9.12 (dd, 1H, J = 2 y 4 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 22.75; 127.93; 128.04; 129.32; 131.50; 135.50; 148.73; 149.26; 152.11; 153.68; 155.47; 181.46; 182.87. Intermediario (Il-lb) : la 4-metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona 160 mg (Rendimiento: 23 %) bajo la forma de un polvo marrón. -Punto de fusión: 270 °C. - ?E RMN (CDCI3) : 2.94 (s, 3H) ; 7.52 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.76 (dd, 1H, J = 4.8 y 8.4 Hz); 8.59 (dd, 1H, J = 2 y 8.4 Hz); 8.92 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 9.11 (dd, 1H, J = 2 y 4.8 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 22.81; 128.30; 128.39; 130.84; 131.55; 135.52; 147.90; 149.95; 151.74; 153.94; 155.35; 180.42; 184.02. IR (HCCI3) 1672; 1700. B-2: Síntesis de la 9-metoxi-4-metílpirido [2,3-g] quinolina-5, 10-diona (intermediario I-2b) y de la 6-metoxi- 4-metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona (intemediario II-2b) Una mezcla de 0.5 g (2.8 mmoles) de 4-metoxi-quinolina- 5, 8- diona, 0.32 g (2.87 mmoles) de dimetilhidrazona del crotonaldehído y 0.4 ml (4.23 mmoles) de anhídrido acético en 8 ml de CHC13 son llevados a reflujo durante 1 hora. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el medio reaccionante es filtrado sobre sílice (CH2C12/ MeOH 98:2) para dar 0.48 g de mezcla de los dos isómeros I-2a bajo la forma de polvo violeta. Este polvo y 2.3 g (26.45 mmoles) de Mn02 son puestos en suspensión en 26 ml de CHC13 y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de filtración sobre celita, el filtrado es concentrado en el evaporador rotatorio, luego se purificó por cromatografía instantánea sobre columna de silice (CH2C12/ MeOH 98:2) para dar: Intermediario I-2b: la 9-metoxi-4-metilpiriddo [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona - 57 mg (Rendimiento: 8 %) bajo la forma de polvo rojo. tíiJ ?*???Í- *f4^ ->- f -MjtiHrr *~. **? A^* ..*^.« ..* ..* . ** .t— .,..M^*^-utt>?»^JMjt«Mii^tet-*».^^J? ^jAjfc^* -t.

- XH RMN (CDCI3) : 2.84 (s, 3H) ; 4.06 (s, 3H) ; 7.18 (d, 1H, J = 6 Hz); 7.46 (d, 1H, J = 4.4 Hz) ; 8.87 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.87 (d, 1H, J = 4.4 Hz) . Intermediario II-2b: 6-metoxi-4-metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona - 293 mg (Rendimiento: 40 %) bajo la forma de un polvo naranja. - XH RMN (CDCI3) : 2.80 (s, 3H) ; 4.05 (s, 3H) ; 7.2 (d, 1H, J - 6 Hz); 7.48 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 8.85 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.88 (d, 1H, J - 4.8 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 21.75; 43.41; 112.74; 119.72; 130.93; 131.04; 148.32; 149.22; 150.26; 151.60; 152.80; 155.11; 181.44; 184.53. - IR (CHCI3) : 1675; 1700 cm-1. B-3: Síntesis de la 9-nitro- 4-metilpirido[2,3-g] quinolina-5, 10-diona (intermediario I-5b) y de la 6-nitro-4-metilpirido [3,2-g] quinolina-5 , 10-diona (intermediario II-5b) Una mezcla de 0.8 g (3.92 mmoles) de 4-nitro-quinolina-5,8-diona, 0.65 g (5.8 mmoles) de dimetilhidrazona del crotonaldehído y 0.55 ml (5.8 mmoles) de anhídrido acético en 10.5 ml de CHC13 son tratados en un baño en ultrasonido 30 minutos. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el medio reaccionante es filtrado sobre sílice (CH2C12/ MeOH 98:2) para dar 0.7 g de mezcla de los dos isómeros I-5a y II-5a bajo la forma de polvo violeta. Este polvo y 2.9 g (33.4 mmoles) de Mn02 son puestos en suspensión e 29 ml de CHCI3 y la mezcla es llevada a reflujo durante 2 horas. Después de filtración sobre celita, el filtrado es concentrado en el evaporador rotatorio, luego purificado por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C1 / MeOH 98:2) para dar: Intermediario I-5b: la 9-nitro-4- metilpirido [2, 3-g] quinolina- 5, 10- diona - 110 mg (Rendimiento: 11 %) bajo la forma de polvo. - XH RMN (CDCI3) : 2.98 (s, 3H) ; 7.19 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.54 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 8.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 8.94 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . - IR (HCCI3) : 1703 cm-1. Intermediario II-5b: la 6-n?tro-4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona - 165 mg (Rendimiento: 16 %) bajo la forma de un polvo amarillo-marrón . - XH RMN (CDCI3) : 2.85 (s, 3H) ; 7.6 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 7.74 (d, 1H, J = 4.8 Hz) 8.99 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 9.33 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . B-8: Síntesis de la 9-d?metilamino- 4- metilpirido [2,3-g] quinolina- 5, 10-diona (intermediario I-3b) y de la 6-dimetilamino- 4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-3b) feaC-! 150 mg (0.558 mmoles) de triciclo nitrado I-5a o II-5a y 0.4 ml (1.95 mmoles) de N, N- dimetilformamida dietil acetal son solubilisados en 2.1 ml de DMF y el medio reaccionante se calienta a 130 °C durante 1 hora. Después de evaporación del solvente a la bomba de vacío, se obtienen 140 mg de compuesto intermediario II-3a o II-3b que serán utilizados como tales en la etapa siguiente: Intermediario II-3b: la 6- dimetilamino- 4- metilpirido [3, 2- g] quinolina- 5, 10- diona - Rendimiento: 94 % - XH RMN (CDC13) : 2.77 (s, 3H) ; 3.05 (s, 6H) ; 6.89 (d, 1H, J = 6 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 8.42 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.74 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . B-5: Síntesis de la 9-cloro- 4- (N-BOC-1-aminoetano) - 5, 10- dihidropirido [2, 3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-7b) y de la 6- cloro- 4- (N-BOC-1- aminoetano) - 5, 10- dihidropirido [3, 2-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-7b) Una mezcla de 0.6 g (3.1 mmoles) de 4- cloro- quinolina- 5, 8- diona, 0.75 g (3.1 mmoles) de dimetilhidrazona 4 y 0.45 ml (4.76 mmoles) de anhídrido acético en 8.5 ml de CHC13, son tratados en un baño de ulrasonido durante 30 min. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, al medio reaccionante se adicionan 2.7 g (31.1 mmoles) de Mn02 y 22 ml de CHCI3 y la mezcla es llevada a reflujo durante 2 horas. Después de filtración sobre celita, el filtrado es concentrado en el evaporador rotatorio, luego purificado por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C12/ MeOH 99:1) para dar. Intermediario I-7b: 9-cloro- 4- (N-BOC-1-aminoetano) -5, 10- dihidropirido [2, 3-g] quinolina- 5, 10 diona - 70 mg (Rendimiento: 6 %) bajo la forma de polvo marrón. - RMN (CDC13) : 1.35 (s, 9H) ; 3.45-3.52 (m, 4H) ; 4.86 (s amplia, 1H) ; 7.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz) ; 7.74 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 8.90 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 8.94 (d, 1H, J = 4 Hz . ) - 13C RMN (CDCI3) : 28.37; 35.32; 40.30; 79.47; 126.84; 128.04; 130.88;101.17; 146.78; 150.34; 150.98; 152.29; 154.05; 154.36; 155.88; 179.76 ;182.32. - IR(CHC13) : 1695 cm"1 Intermediario II-7b: 6- cloro- 4. (N-BOC-1-aminoetano) - 5, 10- dihidropirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona - 200 mg (Rendimiento: 17 %) bajo la forma de un polvo marrón. - 13C RMN (CDCI3) : 28.24; 34.96; 40.33; 79.47; 128.46; 130.15; 131.06; 131.59; 145.20; 148.76; 149.71; 151.74; 153.88; 153.92; 155.84; 179.76; 183.20. - IR(CHC13) : 1705 cm"1. B-6: Síntesis de la 3-metoxi- 4- metilpirido [2, 3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-8b) y de la 3-metoxi- 4- metilpirido [3, 2-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-8b) Una mezcla de 1 g (6.28 mmoles) de quinolin- 5, 8-diona, 1.78 g (12.57 mmoles) de la dimetilhidrazona del 2-metoxi-2-butenal en 25 ml de CHC13 es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el medio reaccionante es filtrado sobre sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 1.55 g de mezcla de los dos isómeros I-8a y II-8a, bajo la forma de polvo violeta. Este polvo y 1 g (11.5 inmoles) de Mn02 son puestos en suspensión en 30 ml de CHC13, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtración sobre celita, el filtrado es concentrado en el evaporador rotatorio, luego purificado por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CH2C12/ MeOH 99: 1) para dar: Intermediario I-8b: la 3- metoxi- 4- metilpiridoo [2, 3-g] quinolina- 5, 10- diona - 110 mg (Rendimiento : 7 %) bajo la forma de un polvo marrón. - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDCI3) : 2.79 (s, 3H) ; 4.11 (s, 3H) ; 7.72 (dd, 1H, J = 4.8 y 8.1 Hz) ; 8.66 (s , 1H) ; 8.67 (dd, 1H, J = 8.1 y 1.9 Hz) ; 9.10 (dd, 1H, J = 4.8 y 1.9 Hz) .

¡¿L~ÍI*JÍ*?? *???*~~* *?í*i i sfai 1333,,C RMN (CDC13) : 13.03; 56.87; 127.88; 129.50; 129.95; 135.50; 136.64; 139.26; 142.56; 149.33; 155.11; 157.24; 180.63; 183.56. Intermediario II-8b: la 3-metoxi- 4- metilpirido [3, 2-g] quinolina- 5, 10- diona - 190 mg (Rendimiento: 12 %) bajo la forma de un polvo marrón. - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDCI3) : 2.77 (s, 3H) ; 4.12 (s, 3H) ; 7.74 (dd, 1H, J = 4.6 y 8.0 Hz) ; 8.60 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.6 HZ); 8.68 (s, 1H) ; 9.12 (dd, 1H, J = 4.6 y 1.6 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 12.98; 56.93; 127.99; 129.06; 131.27; 135.53; 136.84; 138.81; 143.27; 148.16; 155.20; 157.16; 179.69; 184.59. - IR (CHCI3) : 1670; 1692 cm-1. B-7: Síntesis de la 3, 9- dimetoxi- 4- metilpirido [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-9a) y de la 3, 6-dimetoxi- 4- metilpirido [3, 2-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-9b) A una solución de 4- metoxiquinolina diona (1.33 g, 7 mmoles) en 30 ml de cloroformo, se añade gota a gota una solución de 2- metoxi- 2- butenal-dimetilhidrazona (1 g, 7.1 mmoles) en 15 ml de cloroformo. El medio reaccionante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz durante 5 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13, luego CHCl3/MeOH, 98: 2, luego 95: 5) para obtener una primera fracción Fl que contenía el producto no-aromático y una segunda fracción F2, que contenía el producto esperado. Se añade 1 g de Mn02 a la fracción Fl y 30 ml de cloroformo. Se deja bajo agitación 90 minutos. Después de filtración sobre celita y lavado del precipitado con CHC13, luego con MeOH, se concentra en el evaporador rotatorio para obtener una fracción F' 1. Las fracciones F' 1 y F2 se conjuntan, luego se purifican por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13, luego CHCI3/ MeOH 97:3) para dar los dos compuestos I-9a y II-9b, esperados bajo la forma de un polvo marrón. Intermediario II-9b: la 3, 6- dimetoxi- 4- metilpirido [3, 2- g]quinolina- 5, 10- diona - Rendimiento: 11 % (210 mg) . - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDCI3) : 2.68 (s, 3H) ; 4.09 (s, 3H) ; 4.10 (s, 3H) ; 7.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.60 (s, 1H) ; 8.88 (d, 1H, J = 5.5 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 12.85; 56.81; 56.84; 111.14; 121.32; 130.95; 136.43; 137.79; 141.95; 150.31; 155.44; 157.33; 165.97; 180.13; 184.24.

- IR (CHCI3) : 1678, 1692 cm-1. B-8- Síntesis de la 3-metoxi- 4- metil- 9- cloropirido [2, 3- g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-10b) y de la 3-metoxi- 4- metil- 6- sloropirido [3, 2- g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-10b) A una solución de 4-cloroquinolina diona (1.37 g, 7.1 mmoles) en 30 ml de cloroformo, se añade gota a gota, una solución de 2-metoxi-2-butenal-dimetilhidrazona (1 g, 7.1 mmoles) en 15 ml de cloroformo. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz durante 5 h 30 minutos. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido es purificado por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13) , luego CHC13/ MeOH, 98: 2) para obtener una primera fracción Fl, que contenía el producto no-aromático. Se añade 1 g de Mn?2 a esta fracción Fl y 30 ml de cloroformo. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente 60 minutos. Después de filtración sobre celita y lavado del precipitado con CHC13, luego con MeOH, el medio se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (97:3) para dar los compuestos I-10b y II-10b bajo la forma de un polvo amarillo . Intermediario II-10b: la 3-metoxi-4- metil- 6- cloropiridol [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona - Rendimiento: 5 % (100 mg) - Punto de fusión > : 260 °C. - XH RMN (CDC13) : 2.68 (s, 3H) ; 4.11 (s, 3H) ; 7.71 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 8.64 (s, 1H) ; 8.90 (d, 1H, J = 5.2 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 12.96; 56.97; 128.92; 130.72; 130.98; 136.95; 138.12; 141.93; 145.06; 150.21; 153.85; 157.55; 179.31; 183.67. - IR (CHCI3) : 1696; 1684 cm"1 B-9: Síntesis de la 3-metoxi-4-metil-9-dimetilaminopirido [2, 3- g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-lb) y de la 3-metoxi-4- metil- 6-dimetilaminopirido [3, 2- g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-llb) Una solución de I-10b o de II-10b (90 mg, 0.31 mmoles), de cloruro de dimetil amonio (127 mg, 1.56 mmoles) y de NaOH (63 mg, 1.56 mmoles) en una mezcla THF/H20 (4 ml : 2 ml) se lleva a reflujo durante 1 hora. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se toma de nuevo en una mezcla CH2C12/ MeOH 95:5 (50 ml) . La fase orgánica es recuperada, luego secada sobre MgS04. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2Cl2/Me0H, 95:5) para dar los compuestos I-llb o II-llb, esperados bajo la forma de polvo amarillo. Intermediario II-llb: 3-metoxi- 4- metil- 6- dimetilaminopirido [3, 2- g] quinolina- 5, 10- diona. - - Rendimiento: 87 % (80 mg) - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDC13) : 2.64 (s, 3H) ; 3.06 (s, 6H) ; 4.08 (s, 3H) ; 6.95 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 8.53 (d, 1H, J = 5.9 Hz) ; 8.56 (s, 1H) . - 13C RMN (CDCI3) : 12.62; 43.40; 56.80; 112.39; 120.50; 132.23; 135.90; 136.08; 141.86; 150.53; 151.70; 155.04; 157.19; 180.67; 185.45. - IR (CHCI3) : 1693; 1654 cm-1. B-10: Síntesis de la 3, 7- dimetoxi- 4- metilpirido [2, 3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-12b) y de la 3, 8- dimetoxi- 4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-12b) 1- Síntesis de la 2-metoxiquinolina-5, 8- diona Una suspensión de 5, 8- dioxocarboestirilo (3.1 g, 17.7 mmoles), de carbonato de plata (10.2 g, 37 mmoles) y de yoduro de metilo (31 ml, 498 mmoles) en 1.2 1 de CHC13 agita en la obscuridad y a temperatura ambiente durante 90 horas. el precipitado se elimina por filtración y el filtrado se concentra en el evaporador rotatorio. el producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CHCI3) para dar la quinona esperada bajo la forma de sólido amarillo (2.2 g) . - Rendimiento: 66 % - Punto de fusión: 196 °C. - 1H RMN (CDC13) : 4.14 (s, 3H) ; 6.95 (d, 1H, J = 10.3 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 10.3 Hz) ; 7.06 (d, 1H, J = 8.8 HZ) ; 8.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 54.70; 116.68; 124.32; 136.83; 137.54; 138.21; 146.58; 167.14; 183.48; 184.31. 2- Síntesis de la 3, 7-dimetoxi-4-metilpirido [2,3-g]quinolina-5, 10-diona (intermediario I-12b) y de la 3, 8-dimetoxi- 4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-12b) A una solución de metoxiquinolina diona (1.0 g, 5.3 mmoles) en 60 ml de THF, se añade gota a gota, una solución de 2-metoxi-2-butenal-dimetilhidrazona (0.75 g, 5.3 mmoles) en 10 ml de THF. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz durante 40 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se solubiliza en 80 ml de CHC13 y se añade Mn02 al 85 % (5.4 g, 53 mmoles). El medio reaccionante se mantiene bajo agitación durante 2 horas, luego se filtra sobre celita. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía 1 •%£ ,'!*í®'íg instantánea sobre sílice (CHC13) para dar los compuestos I- 12b y II-12b, bajo la forma de un polvo marrón. Intermediario II-12b: 3, 8- dimetoxi- 4- metilpirido [3, 2-g] quinolina- 5, 10- diona - Rendimiento: 8 % (120 mg) - Punto de fusión: > 260 °C. - ?E RMN (CDCI3) : 2.74 (s, 3H) ; 4.09 (s, 3H) ; 4.20 (s, 3H) ; 7.09 (d, 1H, J = 8.4 HZ) ; 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 8.63 (s, 1H) . - IR (CHCI3) : 1667, 1693 cm-1. B-ll: Síntesis de la 8-etoxicarbonill- 6- (2'-N-BOC- aminoetil)pirido [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-13b) y de la 7-etilcarbonil- 6- (2'-N-BOC- aminoetil)pirido [3,2-g]quinolina-5 , 10- diona (intermediario II-13b) A una solución de 3-etilquinolincarboxilato-5, 8-diona (1.05 g, 4.54 mmoles) y de anhídrido acético (4.6 ml) en 75 ml de acetonitrilo, se añade gota a gota una solución de N- BOC-5-amino-2-penten-l-al-d?metilhidrazona (1.1 g, 4.56 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz durante 24 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se añade 5 g de Mn02 y 150 ml de cloroformo al producto bruto obtenido. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente 1 h 30 min. Después de filtración sobre celita y lavado del precipitado con CHCI3, luego con MeOH, el medio se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto se purifica primero por filtración sobre sílice (CH2C12/ MeOH 99:1, luego 97: 3) luego por cromatografía instantánea sobre sílice (99: 1) para dar los compuestos I-13b y II-13b bajo la forma de un polvo marrón. Intermediario II-13b: la 7-etoxicarbonil-6- (2' -N-BOC- aminoetil)pirido [3,2-g]quinolina-5 , 10 diona - Rendimiento: 3 % (60 mg) . - Punto de fusión: 170 °C. - XH RMN (CDCI3) : 1.36 (s, 9H) ; 1.47 (t, 3H, J = 7.4 Hz); 3.52 (m, 4H) ; 4.51 (q, 2H, J= 7. Hz) ; 4.78 (s amplia, 1H) ; 7.57 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 8.99 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 9.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 9.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 14.33; 28.40; 35.74; 40.22; 62.62; 79.63; 128.65; 130.33; 130.49; 131.83; 137.30; 149.60; 150.23; 152.72; 154.23; 155.72; 155.98; 163.52; 179.69; 183.38. - IR (CHCI3) : 3457; 1726; 1705; 1677 cm-1. B-12: Síntesis de la 7-hidroxi-4- (2' -N-Boc-aminoetil) pirido[2,3-g]quinolina-5,10-diona (intermediario I-14b) y de la 8-hidroxi- 4- (2' -N-Boc-aminoetil)pirido [3,2-g]quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-14b) A una solución de 5, 8-dioxocarboestirilo (0.98 g, 5.59 mmoles) y de anhídrido acético (5.8 ml) en 100 ml de acetonitrilo, se añade gota a gota una solución de N-BOC-5- amino-2-penten-l-al-dimetilhidrazona (1.49 g, 6.15 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz, durante 16 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se añaden al producto bruto obtenido, 7 g (80.5 mmoles) de Mn02 y 180 ml de cloroformo. El medio reaccionante se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h 30 min. Después de filtración sobre celita y lavado del precipitado con CHC13, luego con MeOH, el medio se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2, luego 95:5) para dar el compuesto I-14b y II-14b bajo la forma de un polvo marrón. Intermediario II-14b: la 8-hidroxi-4- (2' -N-Boc- aminoetil)pirido [3,2-g]quinolina- 5, 10- diona - Rendimiento: 12 % (230 mg) . - Punto de fusión: 252 °C. - ? RMN (CDCI3) : 1.56 (s, 9H) ; 3.49 (m, 4H) ; 4.73 (s amplia, 1H) ; 6.94 (d, 1H, J = 9.6 Hz) ; 7.54 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 8.10 (d, 1H, J = 9.6 Hz); 8.89 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 9.66 (s amplia, 1H) . - 13C RMN (CDCI3) : 28.29; 35.53; 40.24; 117.01; 127.87; 128.62; 132.29; 136.18; 138.04; 148.25; 152.26; 153.33; 155.86; 176.36; 181.35. - IR (CHCI3) : 3457; 3340; 1693; 1663 cm-1. B-13: Síntesis de la 7-hidroxi- 4- metilpirido [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-15b) y de la 8- hidroxi- 4- metilpirido [3, 2-g]quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-15b) A una solución de 5, 8- dioxocarboestirilo (1 g, 5.71 mmoles) y de anhídrido acético (6.2 ml) en 220 ml de acetonitrilo, se añade gota a gota, una solución de 2- butenal- dimetilhidrazona (0.703 g, 6.28 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz, durante 16 horas, luego se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por filtración sobre sílice (CH2C12, luego CH2C12/ MeOH, 98: 2) para obtener una primera fracción que contiene el producto no-aromático y el producto esperado. 3 g de Mn02 y 75 ml de cloroformo se añaden al medio que se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtración sobre celita y lavado del precipitado con CHC13, luego con MeOH, el medio se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (99:1) para dar los compuestos I-15b y II-15b esperados bajo la forma de un polvo beige. Intermediario II-15b: la 8—hidroxi-4-metilpirido[3,2-g] quinolina- 5, 10- diona. - Rendimiento: 12 . - Punto de fusión: > 260 °C. - ?E RMN (DMSO-de): 2.79 (s, 3H) ; 6.82 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 7.73 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 8.05 (d, 1H, J = 9.5 Hz) ; 8.85 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 12.27 (s amplia, 1H) . - 13C RMN (DMSO-dg) : 21.92; 114.30; 122.66; 127.30; 131.52; 135.94; 148.60; 149.80; 152.48 (2C) ; 176.41; 182.13 (2C) . - IR (CHC13) : 1684; 1664 c -1. B-14 : Síntesis de la 7-metoxi- 4- metilpirido [2, 3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-16b) y de la 8-metoxi- 4- metilpirido [3, 2- g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-16b) Una mezcla de compuesto I-15b o II-15b (70 mg, 0.29 mmoles), de yoduro de metilo (1 ml, 15.9 mmoles) y de Ag2C03 (170 mg, 0.62 mmoles) en 100 ml de CHC13, se agita a la temperatura ambiente y al abrigo de la luz durante 14 horas, luego se calienta a 56 °C durante 5 horas. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre tákm*Mt*.., jjflf -"•-- • — »«»A««tf¡|-- *-^*.¡s-~^*/"¡' *.*****-**-'.*• .»»«a?-ML..- iht&? .^*. ,¡ * sílice (CH2Cl2/MeOH 99.5: 0.5) para dar los compuestos I-16b o II-16b esperados bajo la forma de polvo beige-marrón. Intermediario II-16b: 8-metoxi- 4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona. - Rendimiento: 41 % (30 mg) . - Punto de fusión: 128 °C. - XH RMN (CDC13) : 4.14 (s, 3H) ; 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 4.8 HZ) ; 8.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ; 8.85 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 54.92; 117.58; 126.24; 128.09; 131.30; 137.73; 147,31; 150.00; 151.34; 153.38; 167.39; 180.44; 183.70. - IR (CHCI3) : 1765; 1698; 1667; 1603 cm"1. B-15: Síntesis de la 7, 9- dicloro- 4- metilpirido [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-17b) y de la 6,8-dicloro-4-metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10 diona (intermediario II-17b) 1. Síntesis de la 2 ,4-dicloroquinolina-5 ,8-diona A una solución de 2, 4- dicloro- 5, 8-dimetoxiquinolina (2.85 g, 11.04 mmoles) en una mezcla de CH3CN/H20 (150 ml/ 75 ml), se añade por porción, nitrato de ceno y amonio (CAN 21.4 g, 39.03 mmoles). El medio reaccionante se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. El acetonitrilo se evapora a continuación y se añade 50 ml de agua y 200 ml de una solución saturada de tA-* •*-*- **»**•* • '-- m **í.*L. ¡ iÜI ltítra¿a.

NaHC03. La fase acuosa se extrae con CH2C12 (5 veces 200 ml) . Después de secado sobre MgS04, el solvente se evapora en el evaporador rotatorio para dar el compuesto esperado bajo la forma de un polvo marrón (1.9 g) . - Rendimiento: 75 % . - Punto de fusión: 161 °C. - ?E RMN (CDC13) : 7.03 (d, 1H, J = 10.6 Hz) ; 7.11 (d, 1H, J = 10.6 Hz) ; 7.74 (s, 1H) . - 13C RMN (CDCI3) : 124.43; 131.10; 136.91; 139.52; 146.69; 148.96; 156.16; 180.53; 182.01 . - IR (CHCI3) : 1687; 1676 cm-1. 2. Síntesis de la 7, 9- dicloro- 4- metilpirido[2 ,3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario I-17b) y de la 6, 8- dicloro- 4- metilpirido [2,3-g] quinolina- 5, 10- diona (intermediario II-17b) . A una solución de 2,4- dicloroquinolina- 5, 8- diona (0.6 g, 2.63 mmoles) y de anhídrido acético (5 ml) en 100 ml de acetonitrilo, se añade gota a gota una solución de 2- butenal- dimetilhidrazona (0.325 g, 2.89 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. El medio reaccionante se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y al abrigo de la luz, durante 20 horas. Después de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se toma de nuevo en 140 ml de CHC13. A continuación se añaden 3.65 g de Mn02, luego el medio se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 56 horas. Después de filtración sobre celita y lavado del precipitado con CHC13, luego con MeOH, la solución se concentra en el evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12) para dar los compuestos I-17b y II-17B esperados, bajo la forma de un polvo marrón. Intermediario II-17b; 6,8-dicloro- 4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona. - Rendimiento: 41 % (314 mg) . - Punto de fusión: 177 °C. - XH RMN (CDC13) : 2.87 (s, 3H) ; 7.56 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.79 (s, 1H) ; 8.93 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 22.41; 125.44; 127.84; 131.13, 131.30; 147.44; 149.81; 150.62; 151.90; 154.30; 156.58; 179.12; 180.66. - IR (CHCI3) : 1706; 1683 cm-1 B-16: Síntesis de la 7, 9- dimetoxi- 4- metilpirido [2, 3- g] quinolina- 5, 10 diona (intermediario I-18b) y de la 6,8-dimetoxi- 4- metilpirido [3, 2- g] quinolina- 5, 10-diona (intermediario II-18b) Una mezcla de compuesto I-17b o de compuesto II-17b (80 mg, 0.27 mmoles) y de metilato de sodio (300 mg de Na en 40 ml de metanol, 13.04 mmoles) en 40 ml de metanol se lleva a reflujo durante 17 horas. El medio reaccionante se concentra - a**».***- ñitÉi ?rthrf-1 r-~- "*-"- * *- l **• ^ a sequedad, luego se añaden 50 ml de agua. Después de neutralización con HCl al 25 %, la solución se extrae con CH2C12 (3 veces 50 ml) . Después de secado sobre MgS04 y evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, los compuestos I-18b o II-18b esperados cuantitativamente. Intermediario II-18b: 6, 8-dimetoxi- 4- metilpirido [3,2-g] quinolina- 5, 10- diona. - Punto de fusión: 219 °C. - 1H RMN (CDC13) : 2.88 (s, 1H) ; 4.03 (s, 3H) ; 4.07 (s, 3H) ; 6.53 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 8.83 (d, 1H, J = 4.8 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 22.64; 54.73; 56.80; 97.79; 117.61; 129.55; 131.46; 148.67; 149.41; 150.73; 152.96; 167.95; 168.00; 180.91; 183.41. - IR (CHCI3) : 1701; 1668 cm-1. EJEMPLO 1 7H-p?rido[4, 3- de][l , 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8293) y 7H-pirido[4, 3- de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8294) 63 mg (2.81 mmoles) de compuesto I-lb y 1.7 ml (9.84 mmoles) de dimetilformamida dietilacetal en 4.5 ml de DMF se llevan a 120 °C, bajo nitrógeno, durante 1 hora. Después de evaporación del solvente con la bomba de vacío, se añaden 3.5 g (65 mmoles) de NH4CI y 60 ml de etanol absoluto. El medio reaccionante se lleva a reflujo durante 30 minutos. ^^.<.-g^..ate^.aa.,».^,ia.1.,.ito AáiítA Después de evaporación del etanol en el evaporador rotatorio, el residuo se adiciona con 50 ml de agua y se extrae con CH2C12 (3 veces 50 ml) . Después de secado de las fases orgánicas sobre MgS04 y evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se obtienen 0.6 g de CRL 8294, bajo la forma de un polvo verduzco. 7H-pirido [4 ,3,2-de][l , 10]fenantrolina- 5- ona (CRL 8293) - Rendimiento : 90 % - Punto de fusión: 240 °C. - ?E RMN (CDC13) : 7.68 (dd, 1H, J = 4.4 y 8 Hz); 7.87 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 8.02 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 8.77 (dd, 1H, J = 1.6 y 8 Hz); 9.11 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 9.16 (dd, 1H, J = 1.6 y 4.4 Hz); 9.19 (d, 1H, J = 5.6 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 120.95; 124.40; 126.14; 129.32; 136.78; 139.09; 147.45; 148.58; 148.82; 148.96; 150.66; 152.00; 155.73; 181.96. 7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8294) Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, a partir del intermediario Il-lb, se obtuvieron 72 mg de compuesto CRL 8294, bajo la forma de un polvo amarillo. - Rendimiento: 80 %. - XH RMN (CDC13) :7.76 (dd, 1H, J = 4.4 y 8 Hz) ; 7.80 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 7.99 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 8.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 9.05 (dd, 1H, J = 1.6 y 4.4 Hz) ; 9.17 (dd, 1H, J = 1.6 y 8 Hz) ; 9.19 (d, 1H; J = 5.2 Hz) . lá t iáL ?ÁJuLiA.i? - - <*.***•**- uj|^ - 13C RMN (CDCI3) : 119.39; 120.01; 123.85; 128.15; 132.87; 133.80; 138.65; 147.54; 147.74; 148.93; 149.49; 149.99; 152.97; 180.73. EJEMPLO 2 8-metoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8363) y 11-metoxi- 7H- pirido [4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7-ona (CRL 8364) 74 mg (2.92 mmoles) del compuesto I-2b y 2 ml (11.8 mmoles) de dimetilformamida dietilacetal en 5.2 ml de DMF, son llevados a 120 °C, bajo nitrógeno, durante 1 hora.

Después de evaporación dei solvente con la bomba de vacío, se añaden 4.5 g (83.6 mmoles) de NH4C1 y 67 ml de etanol absoluto. El medio reaccionante se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de evaporación del etanol en el evaporador rotatorio, el residuo se adiciona con 50 ml de agua y se extrae con CH2C12 (3 veces 50 ml) . Después de secado de las fases orgánicas sobre MgS04 y evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre columna de sílice (CHC13/ MeOH 98:2) para dar 0.28 g de compuesto CRL 8363, bajo la forma de un polvo naranja. 8-metoxi-7H-pirido[4 , 3 , 2 -de][l , 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8363) - Rendimiento : 37 % tá.iá.J -* ?L¡i*±....?..jíj*. * .. , ... .. -jfHifm - ? RMN (CDCI3) : 4.20 (s, 3H) ; 7.13 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.82 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 7.94 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.92 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 9.07 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 9.13 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 9.19 (d, 1H, J = 5.2 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 56.77; 109.26; 119.70; 120.47; 123.09; 138.50; 147.85; 148.25; 148.69; 150.66; 154.08; 155.68; 167.54; 180.40. ll-metoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8364) Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, a partir de 1.14 g del intermediario II-2b, se obtuvieron 0.59 g del compuesto CRL 8364, bajo la forma de un polvo amarillo. - Rendimiento: 50 %. - ?E RMN (CDCI3) : 4.15 (s, 3H) ; 7.26 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 7.70 (d, 1H, J - 6 Hz); 7.96 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 8.85 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.97 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 9.15 (5.6 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 57.05; 111.33; 118.72; 119.61; 122.12; 124.29; 138.56; 146.71; 147.10; 148.69; 149.81; 150.96; 153.13; 165.83; 180.82. EJEMPLO 3 8- (dimetilamino) -7H-pirido[4 ,3,2-de][l, 10] fenantrolina-7- ona (CRL 8800) y 11- (dimetilamino) -7H-pirido[4 ,3, 2 -de] [1,10] fenantrolina-7- ona (CRL 8367) . híÉ-¡-i- ? li > " * - j* * *^..** * »¿.*^»«^.^3t,aiga^i<áüafct-&Mi?-afe.'-*"'i— *--¡)-íf|-?i'' Tptf'IÉliftfft 80 mg (0.3 mmoles) de triciclo I-3b o de triciclo II-3b y 0.21 ml (1.05 mmoles) de dimetilformamida dietilacetal en 1.2 ml de DMF, son llevados a 120 °C, bajo nitrógeno, durante 1 hora. Después de evaporación del solvente con la bomba de vacío, se añaden 0.5 g (9.3 mmoles) de NH4C1 y 80 ml de etanol absoluto. El medio reaccionante se lleva a reflujo durante 40 minutos. Después de evaporación del etanol en el evaporador rotatorio, se añade al residuo, 5 ml de agua y se extrae con CH2C12 (3 veces 5 ml) . Después de secado de las fases orgánicas sobre MgSO<¡ y de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se obtienen los dos compuestos tetracíclicos, cuantitativamente, bajo la forma de un polvo rojo. 11- (dimetilamino) -7H-pirido[4 , 3, 2-de][1,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8367) - ?E RMN (CDC13) : 3.00 (s, 6H) ; 7.09 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 7.57 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 7.90 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 8.54 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 9.11 (d, 1H, J = 5.6 Hz) . EJEMPLO 4 8-hidroxi-7H-pirido[4,3,2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8802 y 11-hidroxi- 7H- pirido [4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8388) 50 mg (0.126 mmoles) de triciclo I-7b o de triciclo II- 7b se ponen en solución en 0.5 ml de TFA, luego el medio reaccionante se agita 24 horas. El TFA se evapora en el evaporador rotatorio, luego se añade una solución saturada de NaHC03 hasta obtención de pH 9-10. El medio se extrae con CH2C12 (3 veces 3 ml) . Después de secado sobre MgS04 y de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se obtiene 20 mg de compuesto tetracíclico bajo la forma de polvo amarillo. ll-hidroxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8388) . - Rendimiento: 62 %. - Punto de fusión:> 260 °C. - XH RMN (CDC13) : 7.20 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 7.83 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.00 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.72 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.76 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 9.24 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 14.65 (s, 1H) . - 13C RMN (DMSO, d6) : 116.22; 116.35; 118.61; 120.24; 124.06; 138.09; 143.61; 148.04; 148.99; 149.41; 152.61; 153.01; 165.80; 179.55. EJEMPLO 5 8-cloro-7H-pirido[4 ,3,2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8396) y ll-cloro-7H-pirido[4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8801) 260 mg (0.67 mmoles) de triciclo I-7b o de triciclo II-7b son puestos en solución en 2.6 ml de TFA, luego el medio reaccionante se agita 64 horas. El TFA se evapora con el evaporador rotatorio, luego se añaden 200 ml de CH2C12/ MeOH 95:5 y una solución saturada de NaHCÜ3 hasta obtención de pH 10. Se recupera la fase orgánica que se lava con agua. Después de secado sobre MgS04 y de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio, se obtienen 40 mg de compuestos tetarcíclicos, bajo la forma de un polvo marrón que se lava con éter. 8-cloro-7H-pirido[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8396) - Rendimiento: 28 . - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDC13) : 7.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 7.89 (d, 1H.

J = 5.5 Hz); 8.01 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 8.96 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 9.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 9.19 (d, 1H, J - 5.5 Hz) . - 13C RMN (DMSO, d6): 119.87; 120.88; 123.61; 126.31; 129.01; 138.56; 146.87; 147.37; 148.46; 148.94; 149.76; 153.85; 153.96 ; 179.87. EJEMPLO 6 4-metoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8400) y 4-metoxi-7H-pirido[4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8401 t¿¿ig*á¡& ^j& 100 mg (0.39 mmoles) de triciclo I-8b o de triciclo II- 8b y 0.27 ml (1.37 mmoles) de dimetilformamida dietilacetal en 0.7 ml de DMF son llevados a 120 °C, bajo nitrógeno, durante 1 hora. Después de evaporación del solvente con la bomba de vacío, se añaden 0.6 g (11.7 mmoles) de NH4C1 y 90 ml de etanol absoluto. El medio reaccionante se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de evaporación del etanol en el evaporador rotatorio, se adiciona al residuo 10 ml de agua y se extrae con CH2C12 (3 veces 10 ml) . Después de secado de las fases orgánicas sobre MgS04, de evaporación del solvente en el evaporador rotatorio y de purificación por filtración sobre sílice (CH2C12/ MeOH 95:5), se obtienen los compuestos CRL 8400 y CRL 8401, bajo la forma de un polvo marrón. 4-metoxi-7H-pirido[4 , 3,2-de][l , 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8400) - Rendimiento: 83 % (85 mg) . - Punto de fusión: > 260 °C - ?E RMN (CDC13) : 4.27 (s, 3H) ; 7.65 (dd, 1H, J = 4.8 y 8 Hz) ; 8.15 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 8.70 (s, 1H) ; 8.78 (dd, 1H, J = 8 y 1.9 Hz) ; 9.10 (d, 1H, J = 6 Hz) ; 9.13 (dd, 1H, J = 1.9 y 4.8 Hz) . - 13C RMN (DMSO, d6) : 56.97; 115.63; 120.81; 125.52; 129.02; 129.16; 130.22; 136.24; 139.81; 147.37; 149.31; 151.65; 153.07; 154.81; 180.34. fc t¿--.i-.--* t --i.~ .-• ****.**>>..*.,-, — *^Uii^áá^^Á^,^*i^^* . j?^i*^.?^**^^^^***^^**^ f , s *.r*A*-—í**?j?.*Jt&A AJ - IR (CHC13) : 1674 cm"1. 4- metoxi -7H-pirido[4 ,3,2 -de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8401) - Rendimiento: 59 %. - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDCI3) : 4.27 (s, 3H) ; 7.74 (dd, 1H, J = 4.4 y 8.1 Hz) ; 8.08 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 8.72 (s, 1H) ; 8.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz) ; 9.05 (dd, 1H, J = 1.9 y 4.4 Hz) ; 9.19 (dd, 1H, J = 1.9 y 8.1 Hz) . - 13C RMN (DMSO, d6) : 57.03; 115.16; 119.70; 127.69; 129.48; 130.15; 132.86; 133.74; 140.82; 146.80; 147.98; 148.63; 152.81; 152.98; 179.84. EJEMPLO 7 4,8-dimetoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7-ona (CRL 8803) y 4,ll-dimetoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7-ona (CRL 8440) Una solución del compuesto I-9b o del compuesto II-9b (100 mg, 0.35 mmoles) y de N, N- dimetilformamida dietilacetal (0.24 ml, 1.23 mmoles) en 1 ml de DMF se lleva a 120 °C, durante 90 min. El medio reaccionante se concentra al vacío forzado para eliminar el DMF y el residuo se diluye en 100 ml de EtOH absoluto. Después de adición de 0.6 g de NH4CI, el medio se lleva a reflujo durante 30 minutos.

Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añaden 30 ml de agua y el medios e extrae con CHC13 (3 veces 75 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13/ MeOH 95:5) para dar los compuestos, bajo la forma de polvo amarillo. 4 ,ll-dimetoxi-7H-pirido[4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8440) - Rendimiento: 26 % (27 mg) . - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (DMSO-de): 4.08 (s, 3H) ; 4.26 (s, 3H) ; 7.54 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 7.98 (d, 1H, 5.9 Hz); 8.77 (d, 1H, J = 5.9 Hz) ; 8.83 (S, 1H) ; 8.94 (d, 1H, J = 5.9 Hz) . - 13C RMN (DMSO-de): 57.41; 58.07; 112.43; 113.75; 119.84; 122.13; 129.60; 130.54; 140.17; 146.81; 150.17; 150.62; 153.03; 153.35; 166.06; 179.30. - IR (CHC13) : 1682; 1608; 1572 cm-1. - MS : m/z 293 (34), 292 (42); 220 (19); 192 (30); 165 (22) .

EJEMPLO 8 4-metoxi- 8- dimetilamino- 7H- pirido [4 ,3,2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8804) y 4-metoxi-ll-dimetilamino- 7H- pirido [ ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8441) Una solución del compuesto I-llb o del compuesto II-llb (80 mg, 0.27 mmoles) y de N,N-dimetilformamida dietilacetal (0.18 ml, 0.94 mmoles) en 2 ml de DMF se lleva a 120 °C durante 3 horas. El medio reaccionante se concentra al vacío forzado para eliminar la DMF y el residuo se diluye en 90 ml de EtOH absoluto. Después de adición de 0.4 g de NH4C1, el medio se lleva a reflujo durante 30 minutos, luego se concentra en el evaporador rotatorio, se añaden 30 ml de agua , luego la solución se extrae con CH2C12 (3 veces 50 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12/ MeOH 95: 5), para dar los compuestos tetracíclicos bajo la forma de polvo rojo-marrón. 4-metoxi-ll-dimetilamino- 7H- pirido [4 ,3,2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8441) - Rendimiento: 40 % (33 mg) . - Punto de fusión: se descompone. - ?E RMN (CDC13) : 3.02 (s, 6H) ; 4.23 (s, 3H) ; 7.08 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 7.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.54 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 8.65 (s, 1H) ; 8.90 (d, 1H, J = 5.5 Hz). - 13C RMN (CDCI3) : 44.28; 56.94; 112.14; 113.63; 119.38; 119.73; 129.31; 129.99; 140.20; 145.81; 150.31; 150.63; 151.41; 152.99; 156.77; 180.57. - IR (CHCI3) : 1682 cm-1.

- MS : m/z 306 (52); 305 (32); 291 (100); 290 (66); 276 (24); 248 (9); 220 (13); 193 (21). EJEMPLO 9 4,10-dimetoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7-ona (CRL 8805) y 4,9-dimetoxi- 7H- pirido [4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7-ona (CRL 8479) Una solución del compuesto I-12b o de compuesto II-12b (100 mg, 0.35 mmoles) y de N, N-dimetilformamida dietilacetal (0.24 ml, 1.23 mmoles) en 1 ml de DMF se lleva a 120 °C durante 1 hora. El medio reaccionante se concentra al vacío forzado para eliminar la DMF y el residuo se diluye en 100 ml de EtOH absoluto. Después de adición de 0.54 g de NH4C1, el medio se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añadieron 20 ml de agua y la solución se extrae con CHC13 (3 veces 30 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CHC13) para dar los compuestos tetracíclicos bajo la forma de polvo verde. 4, 9- dimetoxi-7H-pirido [4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7-ona (CRL 8479) - Rendimiento: 36 % (37 mg) . - Punto de fusión:> 260 °C. ¡Á?íAii átA ,mií Í rl " *^>***' ..A»., „MA»I ..^. _^ ^ „, ÜW- * .ii^.^m^?.^á>i-u«..

- XH RMN (DMSO-ds) : 4.21 (s, 3H) ; 4.24 (s, 3H) ; 7.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ; 7.98 (d, 1H, 5.6 Hz) ; 8.69 (s, 1H) ; 8.85 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 9.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz) . - 13C RMN (DMSO-de) : 54.44; 56.92; 114.04; 117.17; 118.86, 127.74; 129.43; 129.99; 136.29; 141.16; 146.36; 146.72; 149.38; 152.94; 165.80; 179.70. - IR (CHC13) :1679 cm"1 . - MS : m/z 293 (44) ; 248 (100) ; 220 (12) . EJEMPLO 10 9-etoxicarbonil-7H-pipdo [ ,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8482) - Rendimiento: 53 % (11.3 mg) - Punto de fusión: 246 °C. - 1H RMN (CDCI3) : 1.49 (t, 3H, J = 7.3 HZ) ; 4.53 (q, 2H, J = 7.3 Hz) ; 7.85 (d, 1H, J = 5.9 Hz) ; 8.03 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 8.98 (d, 1H, J = 5.9 Hz) ; 9.22 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 9.56 (d, 1H, J = 1.9 Hz) ; 9.73 (d, 1H, J = 1.9 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 14.32; 62.29; 119.61; 120.39; 124.04; 129.94; 132.60; 135.46; 138.77; 147.74; 148.78; 149.17; 149.46; 153.23; 164.15; 180.20 (IC No observado). - IR (CHCI3) : 1726, 1694 cm-1. - MS: m/z.305(92); 260 (7); 232 (93); 204 (25). EJEMPLO 11 10-h?drox?-7-H-[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8809) y ^ ^ Hf ** *.. ,.,„«^. ^..^, J^^^t^aat-iu¡>aA. 9-hidroxi-7-H-pirido[4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8483) Una solución del compuesto I-14b o del compuesto II-14b (triciclo 56) (50 mg, 0.135 mmoles) y de ácido trifluoroacético (0.54 ml, 7 mmoles) en 30 ml de CH2C12 se agita durante 48 horas. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el medio reaccionante se alcaliniza por 13 ml de solución saturada de NaHC03 y se extrae con CH2C12 (7 veces 30 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH 97:2), para dar los compuestos tetracíclicos bajo la forma de polvo naranja. 9-hidroxi-7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8483) - Rendimiento: 50 % (16.8 mg) - Punto de fusión:> 260 °C. - ?E RMN (CDC13) : 7.06 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 7.72 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 8.02 (d, 1H, J - 5.2 Hz); 8.70 (d, 1H, J = 9.5 Hz); 8.87 (d, 1H, J = 5.9 Hz) ; 9.19 (d, 1H, J = 5.5 Hz) . - IR (CHCI3) 1690; 1667; 1602 c "1. - MS : m/z 249 (100); 221 (77.6) ; 193 (99.2) . EJEMPLO 12 10-metoxi-7-H-pirido[4 ,3,2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8810) y 9-metoxi-7-H-pirido[4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8484) Una solución del compuesto I-16b o del compuesto II-16b (200 mg, 0.786 mmoles) y de N, N-dimetilformamida dietilacetal (0.47 ml, 2.73 mmoles) en 3.2 ml de DMF se lleva a reflujo durante 2 horas. El medio reaccionante se concentra al vacío forzado para eliminar la DMF y el residuo se diluye en 200 ml de T10H absoluto. Después de adición de 1.4 g de NH4C1 (26.2 mmoles) la solución se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añaden 50 ml de agua, luego la solución se extrae con CH2C12 (5 veces 40 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12/ MeOH 99:1), para dar los compuestos tetracíclicos bajo la forma de polvo marrón. 9-metoxi-7-H-pirido [4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8484) - Rendimiento: 10 % (20 mg) . - Punto de fusión: > 260 °C. - ? RMN (CDC13) : 4.14 (s, 3H) ; 7.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.63 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 7.87 (d, 1H, J = 5.5 HZ) ; 8.77 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ; 9.09 (d, 1H, J = 5.5 Hz) . kkfr .i?íák¡m£ ¡&&&ñ - 13C RMN (CDCI3) : 53.41; 117.66; 118.54; 118.93; 123.70; 127.73; 136.29; 138.52; 145.95; 147.45; 148.03; 148.83; 150.19; 165.86; 180.55. - MS: m/z 263 (8.2); 233 (25.1), 204 (35.4). EJEMPLO 13 8,10-dimetoxi-7-H-pirido[4,3,2-de][l,10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8811) y 9, ll-dimetoxi-7-H-pirido[4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8485) Se lleva a reflujo durante 1 h 30 min, una solución del compuesto I-18b o del compuesto II-18b (105 mg, 0.37 mmoles) y de N, N-dimetilformamida dietilacetal (0.22 ml, 1.29 mmoles) en 1.5 ml de DMF. El medio reaccionante se concentra al vacío forzado, para eliminar la DMF, luego el residuo se diluye en 95 ml de EtOH absoluto. Se añaden 0.7 g de NH4C1 (13.08 mmoles) y la solución se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentración en el evaporador rotatorio, se añaden 50 ml de agua. La solución se extrae con CH2C12 (5 veces 40 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12/ MeOH 99:1), para dar los compuestos tetracíclicos bajo la forma de polvo amarillo-naranja. 9, ll-dimetoxi-7-H-pirido[4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7-ona, (CRL 8485) - Rendimiento: 9 % (10 mg) . - Punto de fusión:> 260 °C. - XH RMN (CDC13) : 4.12 (s, 3H) ; 4.18 (s, 3H) ; 6.65 (s, 1H) ; 7.64 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 7.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 8.93 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ; 9.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 54.39; 57.02; 98.26; 117.89; 118.64; 118.86; 124.16; 138.50; 146.93; 147.09; 148.29; 148.62; 151.50; 166.32; 167.73; 180.65. - MS: m/z 293 (15); 292(28); 233(24); 204(13); 165(10). EJEMPLO 14 8-dimetilamino-10-cloro-7-H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8812) y 9-cloro-ll-dimetilamino-7- H- pirido [4 ,3,2-de][l , 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8486) Una solución del compuesto 1-17 o del compuesto II-17b (110 mg, 0.375 mmoles) y de N, N-dimetilformamida dietilacetal (0.23 ml, 1.31 mmoles) en 1.1 ml de DMF se lleva a reflujo durante lh 30 min. El medio reaccionante se concentra al vacío forzado para eliminar la DMF, luego el residuo se diluye en 95 ml de EtOH absoluto. Después de adición de 0.7 g de NH4C1 (13.08 mmoles), el medio se lleva a reflujo durante 30 minutos, luego se concentra en el evaporador rotatorio. Se añaden 50 ml de agua, luego la »*»**.«m... -^^^^^^^^^...^At.-^^j-ritrfwiaiMhÉ solución obtenida se extrae con CH2C12 (5 veces 40 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (CH2C12/ MeOH 99:1), para dar los compuestos tetracíclicos bajo la forma de polvo rojo-violeta. 9-cloro-ll-dimetilamino-7-H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8486) - Rendimiento: 3 % (3.3 mg) - Punto de fusión: 246 °C. - :H RMN (CDC13) : 3.04 (s, 6H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.61 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 7.92 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 8.90 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 9.14 (d, 1H, J = 5.5 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 44.39; 113.57; 117.60; 119.00; 119.37; 123.99; 138.50; 146.51; 146.77; 148.83; 150.68; 150.89; 153.68; 158.21; 180.05. - MS : m/z 311 (19); 309 (11); 296 (89); 294 (100); 269 (4) ; 267 (1) ; 204 (66) . EJEMPLO 15 4-hidroxi- 7H-pirido[4 ,3,2-de][l , 10] fenantrolina- 7- ona dihidratada (CRL 8813) y 4-hidroxi-7H-pirido[4 ,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8487) A una suspensión de compuesto CRL 8400 o de compuesto CRL 8401 (50 mg, 0.19 mmoles) en el ácido acético (4 ml), se ^"•"«-^-^•i- —*- *—^- *** *** añade el ácido clorhídrico (57 % en agua: 10 ml, 44.6 mmoles). La mezcla se calienta a 100 °C durante 21 horas. Después de enfriamiento, luego filtración, el diiodhidrato de los compuestos esperados se aisla bajo la forma de un polvo violeta. 4-hidroxi-7H-pirido[4,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7- ona, diiodhidrato (CRL 8487) - Rendimiento: 85 % (82 mg) . - Punto de fusión:> 260 °C. - XH RMN (DMSO-de): 6.75 (d, 1H, J = 5.8 Hz) ; 7.42 (s amplia, 1H) ; 7.63 (dd, 1H, J = 8.4 y 4.4 Hz); 8.20 (d, 1H, J = 5.8 Hz) ; 9.07 (m, 2H) . - IR (CHC13) : 3037; 1647; 1635 ; 1617; 1604 cm"1. EJEMPLO 16 4-cloro-7H-pirido[4 ,3,2-de][l , 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8806) y 4-cloro-7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8480) Una solución de compuesto CRL 8813 o de compuesto CRL 8487 (45 mg. 0.14 mmoles) en el P0C13 (3.5 ml) se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de evaporación en el evaporador rotatorio, el medio se alcaliniza a pH 8 por medio de una solución de NaHC0 ÍN (10 ml), luego se extrae por medio de una mezcla de MeOH al 5 %/ CHC13 (2 X 20 ml) . Las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (CH2C12/ MeOH, 99: 1), para dar los compuestos esperados bajo la forma de polvo marrón. 4-cloro-7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina-7-ona (CRL 8480) - Rendimiento: 4 % (2 mg) . - Punto de fusión: > 260 °C. - XH RMN (CDC13) : 7.78 (dd, 1H, J = 4.4 y 8.1 Hz) ; 8.08 (d, 1H, 5.9 Hz); 9.03 (d; 1H, J = 5.9 Hz); 9.07 (dd, 1H, J ~ 4.4 y 1.8 Hz) ; 9.18 (s, 1H) ; 9.19 (dd, 1H, J = 1.8 y 8.1 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) : 116.63; 119.80; 128.25; 132.64; 134.05; 137.03; 145.92; 147.56; 147.78 (2C) ; 148.47; 149.93; 153.31; 180.08. - IR (CHCI3) : 1692; 1608 cm"1. - MS : m/z 269 (34); 267 (100); 232 (60) ; 204 (29) . EJEMPLO 17 4-dimetilamino-7H-pirido[4 ,3,2-de][l, 10]fenantrolina- 7-ona (CRL 8807) y 4-dimetilamino-7H-pirido[4 ,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8481) Una solución de compuesto CRL 8806 o de compuesto CRL 8480 (14 mg, 0.052 mmoles), de clorhidrato de dimetila ina (24 mg, 0.29 inmoles) y de soda (13 mg, 0.32 mmoles) en una mezcla THF/H20 (2 ml/lml) , se lleva a reflujo durante 1 h 30 min. Después de concentración en el evaporador rotatorio, el i?iiil? ?i?i?fti^**AA¿fcjMfc''-^'^^*»— -»-• .—..-.». «-,.«M medio se toma de nuevo por medio de 15 ml de agua. Después de extracción con CHC13 (3 X 20 ml), las fases orgánicas se secan sobre MgS04, luego se concentran en el evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea (CHCl2/MeOH, 95:5) para dar los compuestos esperados bajo la forma de polvo rojo. 4-dimetilamino-7H-pirido[4 ,3,2-de][l ,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8481) - Rendimiento: 63 % (9 mg) . - Punto de fusión:> 260 °C. - XH RMN (CDC13) 3.34 (s, 6H) ; 7.71 (dd, 1H, J = 4.4 y 8.1 Hz); 7.96 (d, 1H, 6.0 Hz) ; 8.62 (s, 1H) ; 8.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 9.04 (dd, 1H, J = 1.5 y 4.4 Hz) ; 9.19 (dd, 1H, J = 1.5 y 8.1 Hz) . - 13C RMN (CDCI3) 44.06 (2C) ; 117.89; 120.40; 127.22; 129.69; 132.59; 133.68; 135.30; 138.51; 144.67; 146.98; 148.14; 149.16; 152.66; 179.55. - IR (CHCI3) : 1666 cm"1. MS : m/z 276 (100); 249 (11); 204 (1) . EJEMPLO 18 3-acetoximetil 7H-pirido[4 , 3,2-de][l , 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8825) y 3-acetoximetil 7H- pirido[4 ,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8824) Una solución de compuesto I-lb y de compuesto Il-lb (0.11 g, 0.5 mmoles) y de dimetilformamida dietilacetal (1.5 mmoles) en DMF (3 ml) se calienta bajo nitrógeno, a 120 °C, durante 1 h. Después de enfriamiento, el medio se concentra al vacío, para obtener el derivado esperado bajo la forma de sólido. El derivado sólido precedente (125 g, 0.45 mmoles) se toma de nuevo en DMF y se añade 13 mg (0.7 mmoles) de sal de Eschenmoser. La mezcla se calienta bajo nitrógeno a 115 °C durante 30 minutos. Después de enfriamiento, se añaden al medio NH4C1 (10 mmoles) y ácido acético (75 ml) , que se lleva a 115 °C durante 30 minutos. Después de enfriamiento la mezcla reaccionante se vierte en hielo, se alcaliniza por medio de KOH al 10 % y se extrae con CHC13. Las fases orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentra en el evaporador rotatorio. El residuo se purifica por medio de la cromatografía instantánea sobre sílice. Se preparan según el procedimiento descrito anteriormente : La 3-acetil-7H-pirido[4,3,2-de][l, 10] fenantrolina- 7-ona (CRL 8815) y la 3-acetil-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8814), la 3-ciano-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8817) y la 3- ciano -7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8816), la 3-etoxicarbonil -7H- pirido [4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8819) y la 3-etoxicarbonil -7H-pirido[4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8818). ltfJí-Éil^ift-tittiTiíÜÜl-Wrf- i - Hl-n—— -----•^'^^iiitlIrttiÉiiTfiilif -' ------*"-^ -'-*-*-» la 3-metoximetil -7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8821) y la 3-metoximetil -7H-pirido [4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8820), la 3-fluoro -7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7-ona (CRL 8823) y la 3-fluoro -7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8822) . la 3-acetoximetil-9- metoxi 7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8825) y la 3-acetoximetil-9-metoxi-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8824) EJEMPLO 19 2-metil 7H-pirido [4 ,3,2-de][l , 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8827) y 2-metil 7H-pirido [4 ,3,2-de][l,7] fenantrolina-7- ona (CRL 8826) Una mezcla de compuesto I-lb de compuesto Il-lb (80 mg, 0.4 mmoles) se disuelve en el ácido acético (10 ml) con cloruro de amonio (64 mg, 12 mmoles) y la solución, mantenida bajo agitación, se calienta a 70 °C. El acetaldehído (88 mg, 2 mmoles) se añade gota a gota, en el ácido acético (10 ml) . La mezcla se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 45 minutos, luego se enfría. Después de adición de agua, la solución se alcaliniza con NH4OH y se extrae con diclorometano. Después de secado sobre MgS04 y de evaporación, el residuo obtenido se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre sílice. h-IJÉálftillált fitirlii gür4*" —"-' - • "— * -""• -*"******>**• Se preparan según el procedimiento descrito anteriormente : la 2-bencil-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8829) y la 2-bencil-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8828), la 2-(2'cloroetil) -7H-pirido [4,3,2-de] [1,10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8831) y la 2- (2' cloroetil) -7H- pirido [4, 3,2-de][l, 7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8830), la 2- (2'-metoximetil9 -7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 10] fenantrolina- 7- ona (CRL 8833) y la 2- (2' -metoximetil) -7H- pirido [4,3,2-de][l,7] fenantrolina- 7- ona (CRL 8832). Los resultados de los ensayos farmacológicos in vi tro e in vi vo, presentados a continuación, ponen en evidencia las propiedades citotóxicas de los compuestos de fórmula (I) y (la), así como las dosis máximas toleradas (DMT) . 1- Actividad citotóxica sobre líneas celulares tumorales en cultivo (prueba MTT) La influencia de los compuestos de fórmula (I) y (la) sobre las células tumorales ha sido evaluada con la ayuda de la prueba colorimétrica MTT (T. Mosman, J. Immunol. Methods 1983; 65: 55- 63, J. Carmichael y colaboradores, Cáncer Res. 1987; 47: 936- 942) . El principio de la prueba MTT se basó en la reducción mitocondrial por las células vivientes metabólicamente activas del producto MTT (bromuro de 3- (4, 5- dimetiltiazol- 2- il)- 2, 5 difeniltetrazolium) de color amarillo en un producto de color azul, el formazan. La cantidad de formazan así obtenida es directamente proporcional a la cantidad de células vivientes presentes en el o los pocilios de cultivo. Esta cantidad de formazan se midió por espectrofotometría. Las líneas celulares se mantienen en cultivo monocapa a 37 °C en cajas de cultivo con tapa cerrada que contenga medio de base MEM 25 MM HEPES (Minimun Essential Médium) . Este medio está bien adaptado al crecimiento de una gama de células variadas diploides o primarias de mamíferos. Este medio se adicionó a continuación: - con una cantidad de 5 % de SVF (Suero de Ternera Fetal) descomplementado a 56 ° C durante 1 hora, - con 0.6 mg/ml de L-glutamina, - con 200 IU/ml de penicilina, - con 200 }g/ml de estreptomicina, - con 0.1 mg/ml de gentamicina. Las 12 líneas celulares cancerosas humanas que han sido utilizadas, se obtuvieron ante la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA) . Estas 12 líneas celulares son: - U-373MG (código ATCC: HTB-17) y U-87MG (código ATCC: HTB-14) que son dos glioblastomas, - S 1088 (código ATCC: HTB-12) que es un astrocitoma, - A549 (código ATCC: CCL-185) y A-427 (código ATCC: HTB-53) que son dos cánceres del pulmón no-de-pequeñas-células, - HCT-15 (código ATCC: CCL-225) y LoVo (código ATCC: CCL-229) que son dos cánceres colon-rectales . -T-47D (código ATCC: HTB-133) y MCF7 (código ATCC: HTB-22) que son dos cánceres del seno. - J82 (código ATCC: HTB-1) y T24 (código ATCC:HTB-4) que son dos cánceres de la vejiga, - PC-3 (código ATCC: CRL-1435) que es un cáncer de la próstata. En el plano experimental: 100 µl de una suspensión celular que contenga 20 000 a 50 000 (según el tipo celular utilizado) células/ml de cultivo se sembraron en placas multi-pocillos de 96 pocilios de fondo plano y se pusieron a incubar a 37 °C, bajo atmósfera que comprendía 5 % de C02 y 70 % de humedad. Al cabo de 24 horas de incubación, el medio de cultivo es reemplazado por 100 µl de medio fresco que contenía ya sea los diferentes compuestos a probar a concentraciones que varían de 10~5 a 10"10 M, o bien el solvente que haya servido para poner en solución los productos a probar (condición control) . Después de 72 horas de incubación en las condiciones precedentes, el medio de cultivo se reemplazó por 100 µl de una solución amarillenta de MTT disuelta a razón de 1 mg/ml en RPMI 1640. Las microplacas se pusieron de nuevo a incubar durante 3 horas a 37 °C, luego se centrifugaron durante 10 minutos a 400 g. La solución amarillenta de MTT se eliminó y los cristales de formazan azul formados al nivel celular se disolvieron en 100 µl de DMSO. Las microplacas se pusieron a continuación bajo agitación durante 5 minutos. La intensidad de la coloración azul que resulta entonces de la transformación del producto MTT amarillo en formazan azul por las células aún vivientes al término de la experiencia se cuantificó por espectrofotometría con la ayuda del aparato de tipo DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM a las longitudes de onda de 570 nm y 630 nm correspondientes respectivamente a las longitudes de onda de absorbancia máxima del formazan y a la interferencia. Un sistema lógico integrado al espectrofotómetro calcula los valores medios de densidad óptica, así como los valores de desviación estándar (Desv. Std.) y de error estándar sobre la media (ESM) . La actividad inhibidora del crecimiento celular de los compuestos de fórmula (I) y (la) sobre las diferentes líneas celulares tumorales se midió, en comparación con la del producto natural. A título de ejemplo, los valores de las concentraciones que enmarcan las concentraciones inhibidoras del 50 % (CI50), obtenidas para cada compuesto se presentan, en la tabla I, siguiente: El conjunto de los compuestos estudiados presenta una actividad inhibidora significativa de la proliferación .i., * .*,*i.A*t.JaMái,*i.... -.«.. .. ......* .•**..-^...-.t.., ^.tMA.t«-a..»..tJ.^^^....*..«.. celular de las 12 líneas tumorales humanas: U-87MG, U-373MG, SW 1088, T24, J82, HCT-15, LoVo, M F7, T-47D, A549, A-427 y PC-3 con una CI50 que pueda estar comprendida entre 10" y 10"9 M, según los corrpuestos y las líneas tumorales probadas. ?RELA? 2-determinación de la dosis máxima tolerada (DMT) La evaluación ae la dosis máxima tolerada ha sido realizada en ratones B6D2Fl/J?co de 4 a 6 semanas de edad. Los corrpuestos se administraron por vía intraperitoneal en dosis crecientes escalonadas de 2.5 a 160 mg/kg. El valor de la EMT (expresada en mg/kg) se determinó a partir de la observación del índice de sobrevivencia de los animales durante un periodo de 14 días después de una administración única del producto considerado. La evolución ponderal de los animales es seguida igualmente durante este período. Cuando el valor de la DMT es superior a 160 mg/kg, el valor de la DMT es asimilado a 160 mg/kg por falta. Los resultados de la estimación de la dosis máxima tolerada (DMT) se conjuntan en la tabla II siguiente: TABLA II Dosis Máximas Toleradas Los productos de esta familia presenta, ya sea una cierta toxicidad directa o pueden estar desprovistos de la misma y ser entonces utilizados in vivo a concentraciones tisulares elevadas, luego a posologías fuertes. 3-Actividad anti-tumoral in vivo Los ensayos se realizaron sobre los modelos de: carcinoma mamario de murina MXT hormono-sensible (MXT-HI) , - adenocarcinoma mamario de murina MXT hormono-sensible (MXT-HS), - linfoma L1210. El modelo de adenocarcinoma mamario de murina MXT de Watson C. y colaboradores (Cáncer Res. 1977; 37: 3344-48), injertado sobre ratones B6D2Fl/Jico de 4 a 6 semanas de edad, es derivado de los canales galactoforos de la gándula mamaria. Inicialmente hormono-sensible (modelo MXT-HS), el tumor diferenciado evoluciona hacia un tumor hormono- sensible no diferenciado (modelo MXT-HI). Los agentes cuya actividad antitumoral ha sido demostrada sobre el plano clínico prolongan la sobrevivencia de los animales portadores de tumores MXT-HI y de tumores MXT-HS. Es el caso por ejemplo de la ciclofosfamida, de la etoposida o aún de la adriamicina. El modelo de linfoma L 1210 es un modelo de células leucémicas L 1210 de origen de murina injertados subcutáneamente en el ratón. Dan nacimiento, en 100 % de los casos, a un tumor sólido sub-cutáneo (L 1210 s.c.) de crecimiento rápido. Cuando el valor de DMT de un producto se ha determinado, su actividad anti-tumoral in vi vo se ha caracterizado a las dosis de DMT/2, DMT/4 y DMT/8 sobre los modelos del adenocarcinoma mamario de origen de murina MXT- HS, del carcinoma mamario de murina MXT-HI y sobre el modelo del linfoma L 1210 sub-cutáneo. En todos los ejemplos presentados a continuación, cualquiera que sea el modelo, la condición control está representada por un lote de 9 o 15 ratones a los cuales se administró durante 3 semanas consecutivas y a razón de 3 administraciones (lunes, miércoles y viernes) por semana, un volumen de 0.2 ml de suero fisiológico que contenía el solvente utilizado para disolver los diferentes compuestos de fórmula (I) y (la) utilizados. En el curso de estos ensayos, se determinó ya sea el crecimiento tumoral o bien el índice de sobrevivencia de los ratones: i)- el crecimiento tumoral ha sido estimado midiendo dos veces por semana (lunes y viernes) la superficie de los tumores MXT-HS, MXT-HI o L 1210 injertados. Esta superficie se calcula, efectuando el producto del valor de los dos ejes más grandes perpendiculares del tumor. El valor de estos ejes se midió con la ayuda de un vernier. ii)- el índice de sobrevivencia de los ratones se calculó bajo la forma de una relación T/C en donde: T, es igual a la suma del (número de días de sobrevivencia del ratón medio del lote de ratones tratados) , más {[(ratón medio tratado) menos (número de ratones muertos en los días que han precedido al del ratón medio tratado)], divido entre el [número de ratones muertos el mismo día que el ratón medio tratado]} S, es igual a la suma del (número de días de sobrevivencia del ratón medio del lote de ratones tratados) más {[(ratón medio tratado) menos (número de ratones muertos en los días que han precedido al del ratón medio tratado)], dividido entre [número de ratones muertos el mismo día que el ratón medio control]}. Esta relación representa el tiempo de sobrevivencia media del ratón medio del lote de los ratones tratados en relación al tiempo de sobrevivencia media del ratón medio del lote de los ratones controles. Así, una molécula indujo un aumento significativo (P < 0.05) de la sobrevivencia de los animales cuando el índice T/C exceda 130 %. Por el contrario presenta un efecto tóxico cuando este valor de T/C es inferior a 70 % . 3.1- Carcinoma mamario de murina (MXT-HI) A título de ejemplo, presentaremos a continuación lá influencia de los dos productos CRL8293 y CRL8294 sobre el crecimiento de los tumores MXT-HI. Cada lote de ratones injertados con los tumores MXT-HI y relativo a una condición experimental dada comprende 15 animales. Tratamiento 1 El producto CRL8293 es administrado por vía intraperitoneal. La primera inyección del producto se realiza en el séptimo día post-injerto (J7) a razón de 3 inyecciones por semana (lunes, miércoles y viernes) durante 3 semanas consecutivas y a la dosis de 5 mg/kg. Tratamiento 2 El producto CRL 8294 es administrado por vía intraperitoneal. La primera inyección del producto es realizada en el séptimo día post-injerto (J7) a razón de 3 inyecciones por semana (lunes, miércoles y viernes) durante 3 semanas consecutivas y a la dosis de 5 mg/kg. En la tabla III siguiente, están indicadas, en porcentaje, las disminuciones (-) o los aumentos (+) de la superficie de los tumores MXT-HI inducidos con los tratamientos 1 y 2, en relación a la condición control al 21 avo día después del injerto tumoral, o sea después de 6 administraciones del producto CRL 8293 o del producto CRL 8204. al 21 avo día post-injerto 100 % de los animales controles están aún con vida. TABLA I I I Tratamientos Superficie tumoral (expresada en %) 1 (CRL 8293) -33 2 (CRL 8294) -36 Estos resultados muestran que estos dos productos CRL 8293 y CRL 8294 inducen una disminución significativa del crecimiento de los tumores MXT-HI . Estos resultados muestran que estos productos de fórmula I y la, presentan in vivo y sobre este modelo una actividad anti-tumoral interesante. 3.2. Adenocarcinoma mamario de murina (MXT-HS) A título de ejemplo, presentamos a continuación la influencia de los dos productos CRL 8293 y CRL 8294 sobre el crecimiento de los tumores MXT-HS. Cada lote de ratones injertados con los tumores MXT-HS y en relación a una condición experimental dada comprende 9 animales. Tratamiento 10 El producto CRL 8293 es administrado por vía intraperitoneal. La primera inyección del producto se realiza en el séptimo día post-injerto (J7) a razón de 3 inyecciones por semana (lunes, miércoles y viernes), durante 3 semanas consecutivas y a la dosis de 5 mg/kg. Tratamiento 20 El producto CRL 8294 es administrado solo por vía mtra-peritoneal . La primera inyección del producto es realizada en el séptimo día post-injerto (J7), a razón de 3 inyecciones por semana (lunes, miércoles y viernes), durante 3 semanas consecutivas y a la dosis de 5 mg/kg. En la tabla IV que sigue, están indicados, en porcentaje, las disminuciones (-) o los aumentos (+ ) de la superficie de los tumores MXT-HS inducidas con los tratamientos 10 y 20, en relación a la condición control en el 31 avo día después de injerto tumoral, o sea después de las 9 administraciones, previstas en el protocolo experimental, de los dos productos CRL 8293 y CRL 8294. En el 31 avo día post-injerto 100 % de los animales controles estaban aún con vida. TABLA IV Tratamientos Superficie tumoral (expresada en %) 10 (CRL 8293) -45 20 (CRL 8294) -64 Estos resultados muestran que estos dos productos CRL 8293 y CRL 8294, inducen una disminución muy altamente significativa del crecimiento de los tumores MXT-HS. Estos resultados muestran, como sobre el modelo MXT-HI, que los productos de fórmula I y la presentan igualmente sobre el modelo MXT-HS, una actividad anti-tumoral muy interesante. 3.3-Linfoma L1210 A título de ejemplo, presentaremos a continuación la influencia del CRL 8294 sobre el tiempo de sobrevivencia (tabla V) . Cada lote de ratones injertados con el linfoma L1210 y en relación a una condición experimental dada comprende 9 animales. Tratamiento 100 El producto CRL 8294 es administrado solo por vía intra-peritoneal. La primera inyección del producto es realizada al séptimo día post-injerto (J7) a razón de 3 inyecciones por semana (lunes, miércoles y viernes), durante 3 semanas consecutivas y a la dosis de 1.25 mg/kg. Tabla V Tratamiento T/C (expresado en %) 100 (CRL 8294) 136 Sobre el modelo del linfoma L1210 sub-cutáneo, el compuesto CRL 8294 de fórmula (I), presenta una actividad anti-tumoral . Esta última se caracteriza por un alargamiento significativo del tiempo de sobrevivencia media del ratón medio del lote de ratones así tratados en relación al tiempo de sobrevivencia del ratón medio del lote de ratones controles . 4. Relación tolerancia/ actividad citotóxica En la tabla VI siguiente, se presentan los resultados de los CI50 (en nM) medias (calculadas a partir de las actividades citotóxicas individuales obtenidas sobre cada una de las 12 líneas tumorales estudiadas) y las relaciones DMT/ CI50 calculadas efectuando la relación de los DMT y de ..*. *.*¿*.** .*~..t,*, *iíhM ,?, ?*J&*a,.* ...s^. _^a^„A« Afltt los CI50. Esta última relación expresada en número sin dimensión.

TABLA VI *: la relación DMT/CI50 de los diferentes compuestos se ha estimado tomando en cuenta como referencia, una relación igual a 1 para CRL 8388. Los compuestos de fórmula (I) y (la) presentan una actividad anti-tumoral significativa a la vez in vi tro e in vi vo en las condiciones experimentales descritas anteriormente. In vi tro, inhiben el crecimiento de las .¿uiai*.t~j .-t¡ j p,ri f.a..fa-ut>.J^ células tumorales, como lo atestiguan los resultados de las pruebas colorimétricas MTT. In vi vo, inhiben de manera significativa y considerable el crecimiento de los tumores MXT-HI y MXT-HS y aumentan de manera significativa el tiempo de sobrevivencia media del ratón mediano del lote de ratones así tratados e injertados con el linfoma L1210 en relación al tiempo de sobrevivencia media del ratón mediano del lote de los ratones controles. Gracias a sus propiedades citotóxicas, los compuestos de fórmulas (I) y (la) tales como los descritos o bajo la forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados como principios activos de medicamentos para tratar los tumores cancerosos y sus metástasis . Los compuestos de fórmulas (I) y (la) son generalmente administrados en unidades de dosificación establecidas ya sea por m2 de superficie corporal, o bien por kg de peso. Las llamadas unidades de dosificación son de preferencia formuladas en composiciones farmacéuticas, en las cuales el principio activo está mezclado con uno (o varios) excipiente (s) farmacéutico (s) . Los compuestos de fórmula (I) y (la) pueden ser utilizados según la patología cancerosa del sujeto a tratar a dosis comprendidas entre 0.05 y 350 mg/m2 de superficie corporal, de preferencia a dosis de 0.5 a 50 mg/m2/día para ^ka»* un tratamiento curativo en su fase aguda en función del número de ciclos de tratamiento de cada cura. Para un tratamiento de mantenimiento, se utilizará ventajosamente los compuestos de fórmulas (I) y (la) a dosis de 0.05 a 25 mg/m2/día, de preferencia a dosis de 0.1 a 1.5 mg/m2/día según el número de ciclos de tratamiento de la cura. Podrán estar asociados a los medicamentos anti-tumorales utilizados en los protocolos validados de poliquimioterapia intensiva. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, intravenosa, los principios activos pueden ser administrados bajo formas unitarias de administración, mezclando con soportes farmacéuticos clásicos adaptados a la terapéutica humana. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, eventualmente secables, o las cápsulas, los implantes y las formas de administración intravenosa. Para una administración parenteral (perfusión intravenosa a flujo constante) , se utiliza suspensiones acuosas estériles, soluciones salinas isotónicas estériles o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes estabilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenglicol, el polietilenglicol, o una ß-ciclodextrma . Así, para preparar una solución acuosa inyectable por *^A¡,***^**.r .», . . ** ***.* - ?"-*tttJ-t*,'">"if-rff1' vía intravenosa y destinada a una perfusión realizada sobre 1 a 24 horas, se puede utilizar un co-solvente: un alcohol tal como el etanol, un glicol tal como el polietilenglicol o el propilenglicol y un tensoactivo hidrófilo tal como el Tween 80. Cuando se prepara una composición sólida bajo la forma de comprimidos, se puede añadir al principio activo, micronizado o no, un agente humectante tal como el laurilsulfato de sodio y se mezcla todo con un vehículo farmacéutico tal como el sílice, la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos . Se puede aún recubrir los comprimidos de sacarosa, de diversos polímeros o de otras materias apropiadas o aún tratarlos de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad pre-determinada de principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente tal como el glicol o un éster de glicerol e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras. El principio activo puede estar formulado igualmente bajo la forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos. El principio activo puede ser igualmente presentado bajo forma compleja con una ciclodextrina, por ejemplo -, ß-, o ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina . Los compuestos de fórmulas (I) y (la) serán utilizados en el tratamiento de la mayor parte de los tumores sólidos del hecho de que sus actividades citotóxicas potentes, en particular para tratar los tumores cerebrales, los cánceres de pulmón, los tumores del ovario y del seno, los cánceres del endometrio, los cánceres colon-rectales, los cánceres de la próstata y los tumores testiculares . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. lilirtlálÉilÉ-lila.i "•***»— - - -»-- - -** * -- ~-"-t i i HÉaÉna"*— *-**-*-

Claims (13)

** •* REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 5 1. Compuestos de fórmulas: 5 Fórmula I Fórmula la caracterizados porque: Ri/ R2, R3, R y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo de C?~C6, hidroxi, -CHO, - OR8, -COOH, -CN, -C02R8, -CONHRg, -CONR8R9, -NH2, -NHR8, -0 N(R8)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-Cl, —NHCOR8, morfolino, nitro, S03H,
1. -CH2-N-COOR8 -CH2-N-COOR8 CH2-COOR9 CH2-Ar 5 ÍAi* .** ***U * „*»,.*. «A. ** ****rtt*Íe**,l>¿:M A4l.ll R8 y R9 son seleccionados entre los grupos alquilo de Ci-Cß, y los grupos fenilalquilo (C?-C ) y Ar, es un grupo arilo en C6~C? . - R6 es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo de i-Cßr -(CH2)nR?o con Ri0 que es seleccionado entre los halógenos, los grupos -OH, alcoxi (Cí~
2. Cß) , -0-CO-alquil (C?-C6) y n, comprendida entre 1 y 6, los grupos -CN, -C02Et, -CORn, con Rn que es seleccionado entre los grupos C?~C6 y fenilalquil (C?-C4) , y los grupos -NR?2Ri3 con R12 y Ri3, seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo de Ci-Cß, fenilaquil
3. (C1-C4), -(CH2)nR14 con R14 que es seleccionado entre los halógenos, los grupos alcoxi (C?-C6) y -N(CH3)2 y n, comprendido entre 1 y 6, - R7, es seleccionado entre el hidrógeno, los grupos alquilo de (C?-C6) , fenilalquil (C?-C6) , -NR?5R?6 con R?5 y R?6, seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo en C?~Cd y fenilaquil (C?-C ) y - (CH2)nRi7, con R17 seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos -OH, alcoxi (d-C6) y n comprendido entre 1 y 6, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos según la reivindicación 1, que son compuestos de fórmulas I o la, caracterizados porque: ttuh .-fc-fal- Ri R? R3/ R4 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo de Ci-Cß, hidroxi, -CHO, -0R8, -COOH, -CN, -C02R8, -CONHR8, -CONR8R9, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NHCOR8, morfolino, S03H,
4. -CH2-N-COOR8 -CH2-N-COOR8 CH2-COOR9 CH2-Ar
5. R8 y R9 son seleccionados entre los grupos alquilo de C?~C6, y Ar es un grupo arilo de C6-C?4. 3. Compuestos según la reivindicación 1, que son compuestos de fórmulas I o la, caracterizados porque: Ri, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo de Ci-Ce, hidroxi, -OR8,
6. N02, -NH2, -NHR8, -NH(R8)2, -NH-CH2-CH2-N (CH3) 2, -NH-CH2-CH2-C1,
7. -NHCORs, R8, es seleccionado entre los grupos alquilo en Ci-
8. - R6 es seleccionado entre el hidrógeno, los grupos - (CH2)nR?o con Ri0 que es seleccionado entre los halógenos, el grupo -0-CO-CH3, los grupos alquilo en C?-C6 y los grupos N(R?2Ri3) con RX2 y R13 seleccionados independientemente uno del otro entre el hidrógeno, los grupos alquilo en C1-C6, bencilo, -(CH2)nRi4 con Ri4 que es seleccionado entre los halógenos, los grupos alcoxi (C?-C6) y -N(CH3)2 y n, *i±» ^^. ,.. .,- - ^.. „« ,.* * *****. +?é+iAÍ Í?9M< comprendido entre 1 y 6, -R7, seleccionado entre el hidrógeno, los grupos alquilo en (Ci-Ce) bencilo, -N(R?5R?6) con R15 y Ríe seleccionados entre el hidrógeno, los grupos alquilo en Ci-Cß y bencilo, y -(CH2)nRi7, con R17 seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos -OH, alcoxi (C?~C6) y n, comprendida entre 1 y 6, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 4. Compuestos según la reivindicación 3, que son compuestos de fórmulas I o la que están caracterizados porque al menos uno de los grupos Ri, R2, R3, R4 o R5 es un grupo OR8. 5. Compuestos según la reivindicación 3, que son compuestos de fórmulas I o la que están caracterizadas porque : Ri, es seleccionado entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos hidroxi, metoxi, nitro, NH2, -NHCH3, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-C1, -NHC0CH3, R2 es hidrógeno, R3 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno o los grupos hidroxi, metoxi, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 6. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque son compuestos de fórmula (I) : la ll-metoxi-7H-pir?do [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 11-cloro -7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 4-metoxi-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 4, ll-dimetoxi-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 4, 9-dimetoxi-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 9-metoxi-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 9, ll-dimetoxi-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 3-acetoximetil-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 3-acetoximetil-9-metoxi-7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, la 2- (2- clorometil) -7H-pirido [4, 3, 2-de][l, 7] fenantrolina-7-ona, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 7. Compuestos según la reivindicación 3, que están caracterizados porque son compuestos de fórmula (la): la 8-metoxi-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolina- 7-ona, la 8-cloro -7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 4-metoxi-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 4, 8-dimetoxi-7H-pirido[4,3,2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 4, 10-dimetoxi-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 10-metoxi-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 8, 10-dimetoxi-7H-pirido[4, 3,2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 3-acetoximetil-7H-pirido[4, 3, 2-de][l, 10]fenantrolina- 7- ona, la 3- acetoximetil- 9- metoxi- 7H- pirido[4, 3, 2-de] [1,10] fenantrolina- 7- ona, la 2- (2-clorometil) - 7H- pirido [4, 3, 2-de] [1/10] fenantrolina- 7- ona, y las sales de adición de estos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables. 8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado entre los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para tratar, gracias a sus propiedades citotóxicas, los tumores cancerosos y sus metástasis. ^.ií.Au^l ?i ^j .^,^,^^^^ -^. r"ít "teJ*«A"ife*-'Mi-H-fcjiu*c^MtianaÉ>hJt, »¿.Aj.i .
9. 9.Utilización de los compuestos tal como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento anticanceroso.
10. 10.Procedimiento de preparación de compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en: a) hacer reaccionar según una reacción de hetero Diels-Alder, una quinoleína diona de fórmula: y un azadieno de fórmula N(CH3)2 en donde X = CH3 para obtener una mezcla de compuestos Fórmula II Fórmula lia b) eventualmente separar los compuestos de fórmulas II y Ha cl) a continuación, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II y o Ha con la dimetilformamida dimetilacetal para obtener una enamina de fórmula Fórmula III Fórmula Illa luego funcionalizar las enaminas, para introducir los substituyentes R6 y/o R7 y ciclizar para obtener los compuestos de fórmulas I y/o la o c2) funcionalizar y ciclizar al mismo tiempo para obtener los compuestos de fórmulas I y/o la, d) eventualmente separar los compuestos de fórmulas I y la.
11. 11. Procedimiento de preparación de compuestos según la reivindicación 1, de fórmulas I o la en las cuales R6 y R son átomos de hidrógeno, caracterizado porque consiste de: a) hacer reaccionar según una reacción de hetero Diels Alder una qumoleína diona de fórmula: y un azadieno de fórmula N(CH3)2 en donde X= CH2-CH2-NHBoc para obtener una mezcla de compuestos Fórmula II Fórmula Ha b) eventualmente, separar los compuestos de fórmulas II y Ha, c) ciclizar un compuesto de fórmulas II y/o Ha para obtener un compuesto de fórmulas I y/o la, d) eventualmente separar los compuestos de fórmulas I o la.
12. 12. Procedimiento de tratamiento de un paciente que presenta un tumor canceroso, que está caracterizado porque consiste en administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto tal como el definido en la reivindicación 1.
13. 13. Enamina de fórmula: Fórmula III Fórmula Illa caracterizadas porque: Ri, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados entre el hidrógeno, los halógenos, los grupos alquilo de C?~ Ce, hidroxi, -CHO, -OR8, -COOH, -CH, -C02R8, -C0NHR8, -CONR8R9, NH2, -NHR8, -N(R8)2, -NH-CH2-CH2-N(CH3)2, -NH-CH2-CH2-C1, -NHCOR8, morfolino, nitro, S03H, li il ?í li iiiiiitiÉÜ i i i ÉMiir nliii i ...-_•„..-.*.^ m n n Kf^ --»*»*...» -CH2-N-COOR8 -CH2-N-COORfl 2-COORg CH2-Ar R8 y Rg, son seleccionados entre los grupos alquilo en C?-C6, y los grupos fenilaquilo (C?-C4) y Ar es un grupo arilo en C6-Ci4. tJ-*AAAA^-H,| ¡|*[|1.r