MXPA04005680A

MXPA04005680A - Una composicion para tratar trastornos neurocerebrovasculares.

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Publication number: MXPA04005680A
Application number: MXPA04005680A
Authority: MX
Inventors: Nandoo Mal Khanna
Original assignee: Council Scient Ind Res
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2002-12-14
Publication date: 2004-10-15
Also published as: CN1615144A; EP1453528A2; US20060051438A1; ZA200404648B; AU2002348802A1; AU2009212969B2; CA2473874C; LT5284B; EE05374B1; EP1453528B1; JP4695839B2; CN100528149C; LT2004060A; CA2473874A1; BR0214962A; EA200400807A1; LV13250B; KR20040073478A; WO2003051380A2; NO332066B1

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion obtenida del extracto soluble en lipidos de rizomas y hojas de Curcuma especies de la familia de las zingiberaceas, util para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares, comprendiendo dicha composicion la fraccion A que consta de arturomerona de la formula (1) y turberona de la formula (2), y/o junto con la fraccion B que consta de curcumeno y zingiberina, y/o la fraccion C que consta de germacrona, curcumerona, zedoarona, seoaroldiol, isozdedoaronidiol, curcumerona y curlona, y/o aditivos farmaceuticamente aceptables y aun metodo de tratar trastornos neurocerebovasculares en animales. Incluyendo seres humanos, usando dicha composicion al administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de extracto soluble en lipidos.

Description

UNA COMPOSICION PARA TRATAR TRASTORNOS NEUROCEREBROVASCULARES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para producir un extracto soluble en lípidos llamado aceite de Cúrcuma con alto rendimiento, a parir de rizomas y hojas de especies de la familia Cingiberáceas, particularmente especie Cúrcuma y también al uso de dicho aceite, sus componentes, y derivados novedosos de dichos componentes, para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades neurocerebrovasculares tai como infarto cerebrovascular, apoplejía, ataques isquémicos, etc., son provocadas por una interrupción del suministro de sangre que resulta de una enfermedad de las arterias que llevan sangre al cerebro. De los tres tipos generales de apoplejía, la hemorragia cerebral es provocada por la ruptura de un vaso sanguíneo con hemorragia dentro del cerebro (intrahemorragia cerebral) o bajo su membrana de cubierta, mientras que la trombosis cerebral se origina de la obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral cuando se forma un trombo dentro de las paredes.

El trombo puede ser provocado por un espesamiento anormal de la sangre, daño a las paredes del vaso de arteriesclerosis, ateroesclerosis, inflamación de las arterias o inflamación de las venas. Si el suministro de sangre se interrumpe completamente o se disminuye a menos de la cuarta parte de su nivel normal, da como resultado el reblandecimiento del cerebro (infarto cerebral), causando daño cerebral permanente. La embolia cerebral es una obstrucción de una arteria cerebral por un trombo o un cuerpo extraño que migra de otra parte del sistema circulatorio del cuerpo como cuando un trombo que se ha formado en la pared interna de una de las arterias en el cuello se desplaza hacia el cerebro y bloquea una rama arterial mayor. Los ataques isquémicos momentáneos (TIAs) son breves episodios de síntomas causados por las interrupciones temporales del suministro sanguíneo. Las deficiencias neurológicas isquémicas reversibles (RINDs) son infartos cerebrales pequeños. Múltiples infartos cerebrales pueden conducir a una confusión permanente y pérdida de la memoria. Un ataque isquémico es una emergencia médica. Después de que ocurren TIAs o apoplejía, el tratamiento puede ser quirúrgico o médico. La cirugía se puede requerir en algunos casos para quitar cualquier bloqueo de los vasos sanguíneos que van al cerebro. El tratamiento médico puede prevenir la formación de trombos en las placas arterioscleróticas dentro de las paredes del vaso. El hinchamiento del cerebro comúnmente se acompaña de infarto cerebral o hemorragia. No existe tratamiento satisfactorio disponible. Actualmente, los fármacos usados en trastornos cerebrales y vasoperiféricos, incluyen alcaloides de cornezuelo de centeno, aspirina, anticoagulantes, etc. Los últimos son usados después de que ocurre la apoplejía para prevenir incidentes cerebrovasculares adicionales pero su uso es contraindicado si la apoplejía fue resultado de una hemorragia. El uso de TICLOPIDINA, un agente antiplaquetas altamente efectivo para tratar casos de apoplejía es restringido en su uso a largo plazo debido a sus efectos secundarios adversos. El activador plasminógeno de tejido (t-PA) usado para tratar trombos en las arterias coronarias (infarto cardíaco agudo), es una sustancia natural que disuelve trombos producida por el cuerpo que puede soplar un trombo en el cerebro que causa el daño cerebral isquémico agudo característico de una apoplejía. Mientras t-PA puede disolver el trombo que causa un bloqueo en el vaso sanguíneo, no existen otras complicaciones que ocurran durante el ataque isquémico que deban tratarse si el daño cerebral permanente se previene. Es críticamente importante tener depuradores de superóxídos y oxido nítrico (NO) en el torrente sanguíneo cuando se administra t-PA para reducir el daño a radicales libres que ocurrirá cuando el flujo sanguíneo se restringe y más aún cuando el flujo se reanuda. El óxido nítrico y los superóxídos causan daño a biomoléculas importantes y su producción aumentada ha sido implicada en enfermedades humanas tal como cerebrocardiovasculares, inflamación, disfunciones neurológicas y cáncer, etc. [Onoda M., Inano H., Nitre oxide: Biology and Chemistry, 4,(5),505-515 (2000)]. Muchas apoplejías culminan en un área nuclear de muerte celular (infarto) y el flujo sanguíneo es tan drásticamente reducido que las células por lo general no se recuperan. Las células cerebrales mueren como resultado de las siguientes acciones: proteasas activadas por calcio (enzimas que digieren proteínas celulares), lipasas (enzimas que digieren membranas celulares) y radicales libres formados como resultado de la cascada isquémica. Sin la presencia de agentes neuroprotectores, las células nerviosas se pueden dañar irreversiblemente dentro de algunos minutos. Cualquier interrupción del flujo sanguíneo al cerebro causa un daño masivo a radicales libres a tal grado que induce a la lesión por reperfusión a las células cerebrales, característico de las apoplejías. Cuando el flujo sanguíneo se interrumpe y se restaura posteriormente (reperfusión), los tejidos liberan hierro que actúa como un catalizador para la formación de radicales libres que a menudo dañan a las células cerebrales permanentemente. Por lo tanto, la protección de las células cerebrales de lesiones causadas por la interrupción de flujo sanguíneo es de suma importancia. Si ocurre un ataque isquémico, es de ayuda el uso de grandes cantidades de antioxdantes tales como melatonina, vitaminas y hierbas tal como Ginkgo biloba las cuales se han sugerido para proveer algunos beneficios. El magnesio en dosis oral de 1500 mg es un nutriente seguro para aliviar un espasmo arterial, un problema común en apoplejías trombóticas. El Sistema Indico de Medicina antigua Ayurveda está relacionado con la prevención, diagnóstico y cura de enfermedades. La palabra "enfermedad ", una traducción correcta de afección, es vista como una disfunción del cuerpo completo y se atribuye a la circulación y transformación de fluidos humorales ubicuos. Muchos de los fármacos ayurvédicos son productos de alta reputación que actúan sobre un número de disfunciones del cuerpo que involucran diferentes órganos y que están dirigidos a prevenir problemas o restaurar una situación normal, y tratan de recuperar al paciente completamente. Desarrollados durante un largo período de tiempo y experimentación, ellos son el resultado de una combinación particular de ciertos elementos fundamentales, los cuales determinan sus propiedades, los cuales a su vez son responsables de los efectos químicos, biológicos o terapéuticos de estas sustancias. No existe una sustancia cuando se prepara correctamente que no pueda ser usada como remedio. Ayurveda describe un número de efectos benéficos de rizomas y hojas de diferentes especies que provienen de la familia Zingiberáceas, especialmente Cúrcuma longa L. Syn., Cúrcuma domestica Valeton, rizomas y hojas conocidas popularmente como Cúrcuma o Haldi. Notables entre estos son los antibacterianos, cicatrizantes de heridas antifúngicos, y acciones anti- inflamatorias que permiten usar una pasta de Cúrcuma como un remedio casero para tratar heridas e inflamación. En años recientes, sus componentes de curcumina y otros curcuminoides también han sido encontrados como exhibidores de estas actividades coleréticas, colecinéticas, antioxidantes, anti-cáncer, inhibición de biosíntesis de leucotrieno, 5-lipoxigenasa, ciclo-oxigenasa, peroxidación de lípidos, efectos depuradores de superóxido y óxido nítrico (NO). Cúrcuma -una hierba de alta reputación en el Sistema índico de Medicina Ayurveda- es el rizoma de Cúrcuma longa L. Syn., Cúrcuma domestica Valeton (familia Cingiberáceas), que crece en la India abundantemente. Se ha usado por mucho tiempo como una especia y un agente colorante, así como una medicina de origen natural. Su polvo o extractos se recomiendan para tratar heridas e inflamación. El principal componente Curcumina fue desarrollado como un agente anti-inflamatorio [Srimal .C., Khanna N.M., Dhawan B.N., Ind. J. Pharmacol., 3,10 (1971 )]. Otras propiedades terapéuticas de la Curcumina, diversos curcuminoides y algunos otros componentes de la especie Cúrcuma incluyen propiedades anti-bacteriales, antifúngicas [Schraufstatter F., Brent H., Nature, 164,456 (1949), Arch, Dermatol.u.Syphilis, 188,250 (1949); Lutomsky J., Kedzia B., Debska W., Planta Med., 26, 9 (1974)., Rao B.G.N., Joseph P., Reichst, Aromen Koerperflegem, 21 ,405-406 (1971 ); Swada T., Yamahara J., Shimazu S., Ohta T„ Shoyakugakuy Zasshi, 2,11-16 (191 ), Prasad C.R., Sirsi M., J. Sci. Ind. Res., C. 15,239-41 (1957); Schraufstatter E., Deutsh. S. Z.

Naturforsc . 4,276 (1949); Chopra R. N., Gupta J. C. C opra G. S., Ind. J. ed. Res., 29,769-72 (1941 )], antioxidante [Ramaswamy T. S., Banerjee B. N., Ann. Biochem. Exp. Med., 8,55 (1948); Chipault J. R., Mizuno G. R., Lundberg W. O., Food Res., 10,209, (1956)]; inhibición de peroxidación de lípidos [Sharma S. C, Mukhtar H., Sharma S. K., Krishnamurty C. R., Biochem. Biopharmacol., 21 ,1210-14 (1972); Zu S., Tang. X. Lin Y., Zhougcuoyev., 22,264-5 (1991 ); Sharma O. P., Biochem. Biopharmacol. 25,1811 (1976)]; especies de oxigeno activo que depuran y previenen la formación de radicales libres aumentados por Curcumina en el cuerpo [Tennesen H. H., Inter. J. Pharmacol., 50,67-69 (1989) Kunchandy E., Rao M. N. A., Inter. J. Pharmacol., 58,237 (1990)]; actividad inhibitoria de la inducción de ¡NOS por lipopolisacáridos en la glándula mamaria y actividad depuradora de los radicales NO por Curcumina, [Onoda M., Inano H., Nitric Oxide : Biology and Chemistry, 4 ,505-515 (2000)], anti-inflamatorio [Arora R.B., Basu N., apoor V., Jain A., Proc. Second Indo Soviet Symposium on Natural Products, New Delhi,1970, p. 170., Ind. J. Med. Res., 59 ,10 (1971 ); Mukhopadhya A., Basu N., Ghatak N., Singh K. P., Gujral P.D., Proc. Int. Union of Physiol. Sci., 77,241 (1974); Ghatak N.N., Basu N., Ind. J. Exp. Biol., 0,235 (1972), Chandra D., Gupta S.S., Ind. J. Med. Res., 60, 138-142 (1972)]; anti-cáncer [Soudamini K.K., Kuttan R., J. Ethnopharmacol. 27,227 (1989); Kuttan R. Bhanumatty P., Nirmala K., George M.C., Cáncer Lett., 29, 197 (1985)]; promotor antioxidante y antí-tumoral que induce apoptosis en células leucémicas humanas [Rao M.L., Huang T.S., Lin J.K., Biochem.

Biophysic. Acta, 1817, 98-100 (1996)], inhibición del crecimiento de células en uncultivo de células ováricas de un hámster chino y citotoxicidad a linfocitos y células de linfoma de Dalton [Cáncer Lett. (Ireland), 29,197 (1985) via Chem. Abstr. 104, 61654 d (1986)], actividad protectora contra tumores en carcinogénesis de la piel de ratones inducida por 7,12-dimetil benceno (a) antraceno [Kyoto-Furiton Doigaku Zasshi, 96, 725 (1987)-via Chem. Abstr., 107, 211555a (1987)], inhibición de proteasa de VIH [Suz Luz, Craik C.S., Ortiz T., ontanello P.R., Proc. 205 , ACS National Meeting, Denver, Colorado, 28 March-2 April, Amer. Chem. Soc. Med. Chem. Div.(1993), Take Y., Inoyya H., Nakamura S., Alauddin H.S., Kuba A., J.Antibiot, 2, 107- 18 (1989)], inhibición de lipoxigenasa, ciclo.oxigenasa [Tennesen. H.H., Int. J Pharmacol.,50.,67 (1989)], inhibición de ADP-epinefrina y agregado de plaquetas inducido por colágeno, [Srivastava R., Puri V., Srimal R.C., Dhawn B.N.; Arznei Forsch., 36, 715-717 (1986)]; protección contra objeción trombótica [ Srivastava R., Dixit M., Srimal R.C.Dhawan B.N.,Thromb. Res.,40, 413-17 (1985)]; reducción en la relación de colesterol/fosfolípidos total en ratas hiperlipidémicas y HDL-colesterol elevado y relación de colesterol total [Ind. J.Physiol.Pharmacol., 32,299 (1988)]; actividad anticoagulante [Chem. Pharm. Bull.,33, 1499 (1985)]; inhibición de agregado de plaquetas, trastornos metabólicos e hiperlipemia [Lin Y., U.S. Patent, 4842849; Chem. Abstr., 111, 160200 (1984); Khanna N.M., Sarin J.P.S., Singh S., Pal R., Seth R.K., Nitya Nand S., Indian Patent 162441 (1984)]; lo cual la hace útil para prevenir trastornos cardiovasculares como ataques cardíacos isquémicos, infarto al miocardio, etc. En la región Indo-China, el extracto de Cúrcuma se proporciona en partos debido a su acción anticoagulante. El p-metoxi clnamato etílico separado del aceite esencial de rizomas de Cúrcuma exhibe actividad anti-fúngica [Herba Hung., 28, 95(1989), via Chem. Abstr. 111, 191496j (1989)], mientras que la furanogermenona y (4S,5S) (+) germacrona 4,5-epóxido también separado del aceite esencial de rizomas de Cúrcuma exhibe efectos anti-inflamatorios y preventivos contra la ulceración por estrés [Yakugaku Zasshi, 106, 1137 (1986), Chem. Abstr. 106, 95935c (1987); Zhongyao Tungbto, 10, 134 (1983), Chem. Abstr. 103, 115886d (1985)]. La otra hierba famosa de la familia Zingiberáceas, Zingiber officinale Rosch, exhibe en ataques cardíacos o apoplejía [Srivastava K.C., Prostaglandins Leukotrienes and Medicines, 73,227-235(1964)].

OBJETOS DE LA PRESENTE INVENCION El objeto principal de la presente invención es usar el extracto soluble en lípidos de rizomas y hojas de las especies Cúrcuma, las cuales provienen de la familia Cingiberáceas para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares. Otro objeto de la presente invención es desarrollar un método para producir un extracto soluble en lípidos con alto rendimiento a partir de rizomas y hojas de especies Cúrcuma, las cuales provienen de la familia Cingiberáceas.

Otro objeto más de la presente invención es separar componentes individuales del aceite de Cúrcuma. Otro objeto más de la presente invención es desarrollar análogos de dichos componentes del aceite de Cúrcuma. Otro objeto más de la presente invención es detectar los trastornos neurocerebrovasculaes de dichos análogos. Otro objeto más de la presente invención es identificar componentes activos en especies Cúrcuma para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares. Otro objeto más de la presente invención es usar componentes activos de especies Cúrcuma para el tratamiento de isquemia. Otro objeto más de la presente invención es usar componentes activos de especies Cúrcuma para el tratamiento de apoplejía. Otro objeto más de la presente invención es usar componentes activos de especies Cúrcuma para el tratamiento de hemorragia. Otro objeto más de la presente invención es usar componentes activos de especies Cúrcuma para el tratamiento de trombosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para producir un extracto soluble en lípidos llamado aceite de Cúrcuma con alto rendimiento. La fuente de dicho aceite son rizomas y hojas de especies de la familia Cingiberáceas. Las especies particulares de dicha familia usadas para producir dicho aceite es la especie Cúrcuma. Dicho aceite se usa para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares. Los análogos novedosos de los componentes de dicho aceite son desarrollados y también se ha encontrado que son útiles en el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En consecuencia, la presente invención se refiere a un método mejorado para obtener altos rendimientos de un extracto soluble en lípidos llamado aceite de Cúrcuma y sus componentes a partir de rizomas y hojas de especies de la familia Cingiberáceas, particularmente especie Cúrcuma. Una composición obtenida a partir del extracto soluble en lípidos de rizomas y hojas de la especie Cúrcuma de la familia Cingiberáceas, útil para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares, dicha composición comprende una fracción A que consiste de ar-d-turmerona de fórmula 1 , y turmerona de fórmula 2, y/o junto con una fracción B que consiste de Curcumena y Cingiberina, y/o una fracción C que consiste de germacrona, curcumerona, zedoarona, sedoarondiol, isozdedoaronidiol, curmenona, y burlona, y/o aditivos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad más de la presente invención, la especie Cúrcuma es Cúrcuma domestica Valeton.

En otra modalidad más de la presente invención, la relación de la fracción A, la fracción B, y la fracción C varia entre 1 a 3:1 a 3:1 a 3. En otra modalidad más de la presente invención, los aditivos se seleccionan del grupo que comprende melatonina, antioxidantes, antagonistas del canal de calcio, activador plasminógeno de tejido (t-PA), y agentes estabilizadores de la membrana celular. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición inhibe la sobreproducción de cintaza de óxido nítrico (NOS), prevención de exceso de calcio en neuronas, y depuración de radicales libres. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición es útil para tratar trastornos cerebrovasculares seleccionados del grupo que comprende isquemia, apoplejía, lesión pos-apoplejía, hemorragia, lesión por reperfusión, trombosis, vasoconstricción, daño oxidativo a radicales libres inducido por óxido nítrico, infarto, inflamación, y enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A de la composición es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, dichos trastornos se tratan usando la composición que está en la forma de diversos sistemas de liberación seleccionados del grupo que comprende tabletas, cápsulas, supositorios, perlas, y aerosoles. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método mejorado para obtener un extracto soluble en lípidos con alto rendimiento y posteriormente sus fracciones que comprenden una fracción A que consiste de ar-d-turmerona de fórmula 1 , y turmerona de fórmula 2, una fracción B que consiste de curcumena y cingiberina, y una fracción C que consiste de germacrona, curcumerona, zedoarona, sedoaronadiol, ¡sozdedoaronidiol, curcumenona, y curlona, a partir de rizomas y hojas de especies Cúrcuma de la familia Cingiberáceas, dicho método comprende los pasos de: (a) Pulverizar los rizomas y hojas de la especie Cúrcuma en forma de partículas finas, (b) Extraer dicho polvo con solvente orgánico polar bajo agitación continua o sonificación durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente, (c) Repetir el paso (b) de dos a cinco veces, (d) Remover el solvente por destilación bajo presión reducida y por debajo de una temperatura de aproximadamente 45 °C para obtener un concentrado residual, (e) Triturar el concentrado residual con solventes no polares, (f) Remover el solvente por destilación bajo presión reducida y por debajo de una temperatura de 45 °C, (g) Obtener un extracto soluble en lípidos, (h) Fraccionar dicho extracto por cromatografía de columna, (i) Obtener la fracción A, la fracción B y la fracción C, y (j) Fraccionar cada una de las fracciones A, B, y C usando adicionalmente HPLC ó GLC para obtener dichos componentes. En otra modalidad más de la presente invención, la destilación fraccionada del extracto es sobre una columna de gel de sílice. En otra modalidad más de la presente invención, ei solvente polar se selecciona del grupo que comprende alcohol y acetona. En otra modalidad más de la presente invención, el solvente no polar se selecciona del grupo que comprende petróleo ligero y tolueno. En otra modalidad más de la presente invención, la destilación fraccionada del extracto se lleva a cabo usando n-hexano, una mezcla de n-hexano:acetato etílico en una relación 95:5, y acetato etílico sucesivamente.

En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A constituye aproximadamente el 75% de dicho extracto. En otra modalidad más de la presente invención, la ar-d-turmerona constituye el 95% de la fracción A. En otra modalidad más de la presente invención, la presión varía entre 0.009516 y 0.014954 kg/cm2. En otra modalidad más de la presente invención, la concentración del extracto es de aproximadamente 6%. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar trastornos neurocerebrovasculares en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la reivindicación 1 , administrando una cantidad terapéuticamente efectiva del extracto soluble en lípidos. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método involucra inhibir la sobreproducción de óxido nítrico cintaza (NOS), prevención de exceso de calcio en las neuronas, y depuradores de radicales libres. En otra modalidad más de la presente invención, los trastornos cerebrovasculares se seleccionan del grupo que comprende isquemia, apoplejía, lesión pos-apoplejía, hemorragia, daño por reperfusión, trombosis, vasoconstricción, daño oxidativo a radicales libres inducido por óxido nítrico, infarto, inflamación, y enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A de la composición es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, dichas enfermedades se tratan usando dicha composición en la forma de diferentes sistemas de liberación seleccionados del grupo que comprende tabletas, cápsulas, supositorios, perlas, y aerosoles. En otra modalidad más de la presente invención, se describen dos compuestos novedosos de fórmulas 3 y 4. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar isquemia en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

En otra modalidad más de la presente invención, dicho método ayuda a tratar isquemia cerebral severa. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método previene el exceso de iones de calcio en la mitocondria. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar apoplejía en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la composición 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, las apoplejías que se tratan se seleccionan del grupo que comprenden trombótica, embotica, y focal. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar hemorragia en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la composición 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-500 mg/día en un programa de dosificación dividida. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar trombosis en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la composición 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, dicha trombosis se selecciona del grupo que comprende trombosis cerebral, coronaria, y vena profunda. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método baja el trombo a uno-cuatro. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar hipertensión en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la composición 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método reduce la presión sanguínea en aproximadamente 40%. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método mantiene la presión sanguínea de normotensos. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva.

En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar vasoconstricción en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la composición 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar daño oxidativo a radicales libres inducido por óxido nítrico en animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la composición 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método aumenta el nivel de enzimas depuradoras de oxígeno que comprenden superóxido dismutasa (SOD), y catalasa. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método disminuye el nivel de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS).

En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida. En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En otra modalidad más de la presente invención, se describe un método para tratar animales que incluyen humanos usando una composición de conformidad con la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto. En otra modalidad más de la presente invención, dicho método involucra tratar varios tipos de edema seleccionados del grupo que comprende edema cerebral y edema pulmonar. En otra modalidad más de la presente invención, la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

En otra modalidad más de la presente invención, dicha composición de administra a través de diferentes rutas que comprende i.p., y p.o. En otra modalidad más de la presente invención, la fracción A es más efectiva. En una modalidad de la presente invención, se pulverizan rizomas y hojas secas en partículas finas.

En otra modalidad de la presente invención, se filtra dicho polvo con solvente orgánico a temperatura ambiente. En otra modalidad más de la presente invención, se agita el contenido continuamente durante la filtración. En otra modalidad más de la presente invención, se quita el solvente orgánico por destilación bajo presión reducida por a una temperatura por debajo de 45 °C. En otra modalidad más de la presente invención, se repiten los pasos de filtración mencionados anteriormente por lo menos de 4 a 8 veces. En otra modalidad más de la presente invención, se recolecta aceite de Cúrcuma como un líquido odorífero de color naranja amarillento con un rendimiento 5 a 8%. En otra modalidad más de la presente invención, se separa dicho aceite en sus componentes usando técnicas como cromatografía y destilación bajo alto vacío. En otra modalidad más de la presente invención, la especie Cúrcuma se selecciona del grupo que comprende Cúrcuma tonga L Syn„ Cúrcuma domestica Valeton, y Cúrcuma aromática Salisb. En otra modalidad más de la presente invención, el solvente orgánico es un solvente orgánico no polar seleccionado del grupo que comprende petróleo ligero, y tolueno.

En otra modalidad más de la presente invención, el solvente orgánico es un solvente orgánico polar seleccionado del grupo que comprende etanol, y propanol. En otra modalidad más de la presente invención, los solvente orgánicos no polares dan mayor rendimiento comparado con los solvente orgánicos polares. En otra modalidad más de la presente invención, el concentrado residual se extrae del extracto del solvente orgánico polar con solvente orgánico no polar. En otra modalidad más de la presente invención, el aceite de Cúrcuma se separa en sus componentes individuales que comprenden ar-d- turmerona (fórmula 1 ), turmeronas de y ß (fórmula 2) cingiberina, curcumena, germacrona, curcumenona, y curlona. En otra modalidad más de la presente invención, el tipo de cromatografía se selecciona del grupo que comprende cromatografía de columna preferiblemente cromatografía de líquidos a alto rendimiento, y cromatografía de gas-líquido. En otra modalidad más de la presente invención, el adsorbente para la cromatografía se selecciona del grupo que comprende alúmina, y gel de sílice. En otra modalidad más de la presente invención, la elusión de dichos componentes se realiza con solvente orgánico que se selecciona del grupo que comprende n-hexano, acetato etílico, y una mezcla de acetato etílico y n-hexano en proporciones que varían. En otra modalidad más de la presente invención, el peso molecular de los componentes individuales del aceite de Cúrcuma separados por cromatografía es turmeronas ( -,ß-) - peso molecular 218, ar-d-turmerona - peso molecular 216, cingiberina - peso molecular 204, y curcumena - peso molecular 202. En otra modalidad más de la presente invención, el tiempo de retención de los componentes individuales de aceite de Cúrcuma separados por cromatografía es turmeronas (a-,ß-) - tiempo de retención 9'-04", ar-d- turmerona - tiempo de retención 8'-08", cingiberina - tiempo de retención 5'- 04", y curcumena - tiempo de retención 4'-24". El compuesto novedoso de la fórmula 3, un análogo de los compuestos que comprenden ar-d-turmerona, turmerona, y germacrona, en donde R representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalcano, fenilo, cicloalqueno, o cicloalcadieno, con sustituyentes como alquilo, haloalcoxi, en los anillos fenilo, cicloalqueno, cicloalcadieno, o un heteroarilo como piridilo heterocíclico con nitrógeno, aminas y aminas sustituidas, y R-i representa un grupo alquilo o arilalquilo.

El compuesto novedoso de la fórmula 4, un análogo de los •impuestos que comprenden procurcumenol, zedoarondiol y curcumenona. 4 CHR-I-CHR-I = fenilo, fenilo sustituido ó = a b ?, H, F½ = H ó cd ?, R3 = Alquilo inferior de C -3 Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares, dicha composición comprende una cantidad efectiva de un extracto soluble en lípidos llamado aceite de Cúrcuma, a partir de rizomas y hojas de especies de la planta de la familia Cingiberáceas particularmente la especie Cúrcuma, ya sea como tal o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados que comprenden melatonina, y activador plasminógeno de tejido (t-PA), opcional mente asociada con aditivos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar, reducir, controlar y prevenir condiciones de enfermedades relacionadas con la producción aumentada de óxido nítrico (NO), lesión debida a inflamación, entrada de calcio aumentada y daño oxidativo a radicales libres a biomoléculas importantes. En otra modalidad más de la presente invención, el aditivo se selecciona del grupo de nutrientes que comprende proteínas, carbohidratos, azúcar, talco, estearato de magnesio, celulosa, carbonato de calcio, pasta de gelatina de almidón, y/o un vehículo, excipiente, diluyente, o solvente farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se administra oralmente, inhalada o implantada. En otra modalidad más de la presente invención, el estado físico de dicha composición para la ruta oral está en la forma de cápsulas, tabletas, jarabes, concentrado, polvo, gránulos, aerosol, ó perlas. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se administra a un nivel de dosificación que varía entre 5 a 5000 mg/día. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar animales o seres vivos. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar hipertensión.

En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar edema cerebral y pulmonar que acompaña al infarto al miocardio y al infarto cerebral. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar daño por reperfusión. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar enfermedades cerebrovasculares que comprenden apoplejías y ataques isquémicos momentáneos. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar todo tipo de apoplejías que comprenden trombótica, embólica, focal y recurrente. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar hemorragia cerebral y subaracnoidea. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar disfunción neurológica. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar infarto por trombosis que comprende cerebral, coronaria y vena profunda. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar cáncer. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar heridas, enfermedad de Alzheimer.

En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar migraña. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se administra de nuevo en caso de condiciones recidivas. Un método para tratar condiciones de trastornos de neurocerebrovasculares en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un extracto soluble en lípidos llamado aceite de Cúrcuma, a partir de rizomas y hojas de especies de la planta de la familia Cingiberáceas particularmente especie Cúrcuma ya sea como tai o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados que comprenden melatonina, y activador plasminógeno de tejido (t-PA) opcionalmente asociada con aditivos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar animales o seres humanos. En otra modalidad más de la presente invención, el aditivo se selecciona del grupo de nutrientes que comprende proteínas carbohidratos, azúcar, talco, estearato de magnesio, celulosa, carbonato de calcio, pasta de gelatina de almidón, y/o un vehículo, excipiente, diluyente, o solvente farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad más de la presente invención, la composición se administra oralmente, inhalada, o implantada. En otra modalidad más de la presente invención, el estado físico de dicha composición para la ruta oral está en la forma de cápsulas, tabletas, jarabe, concentrado, polvo, gránulos, aerosol, o perlas. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se administra a un nivel de dosificación que varía entre 5 a 5000 mg/día. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar hipertensión. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar edema cerebral y pulmonar que acompaña al infarto al miocardio y al infarto cerebral. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar daño pos-apoplejía. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar lesión por reperfusión. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar enfermedades cerebrovascu lares que comprenden apoplejías, y ataques isquémicos momentáneos. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar todo tipo de apoplejías que comprenden trombótica, embólica, focal y recurrente.

En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar hemorragia cerebral y subaracnoidea. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar disfunción neurológica. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar infarto por trombosis que comprende cerebral, coronaria y vena profunda. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar cáncer. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar heridas, y enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se usa para tratar migraña. En otra modalidad más de la presente invención, la composición se administra de nuevo en caso de condiciones recidivas. En una modalidad de la presente invención, se describe la obtención/preparación de medicamentos terapéuticamente efectivos a partir de rizomas y hojas de especies Cúrcuma que provienen de la familia Cingiberáceas. En otra modalidad de la presente invención, se describe más particularmente el extracto/fracción soluble en lípidos de Cúrcuma longa L.

Syn., Cúrcuma domestica Valeton, comúnmente conocidas como Cúrcuma o Haidi. En otra modalidad de la presente invención, se describen formulaciones farmacéuticamente aceptables/sistemas de liberación tal como tabletas, cápsulas, supositorios, perlas, aerosoles, etc., para el tratamiento y prevención de enfermedades humanas en las cuales están implicadas la producción aumenta de óxido nítrico (NO) y daño oxidativo a radicales libres. En otra modalidad de la presente invención, tales enfermedades son trastornos neurocerebrovasculares, como ataques isquémicos momentáneos (isquémico, hemorrágico, focal, recurrente, etc.) trombosis (cerebral, coronaria, vena profunda) infarto, apoplejía (trombótica, embólica, focal, etc.), enfermedad de Alzheimer, inflamatorio, disfunciones neurológicas, heridas, carcinogénesis, progresión de tumores, etc. En otra modalidad de la presente invención, la propiedad depuradora del superóxido y óxido nítrico (NO) del extracto soluble en lípidos/fracción de especies Cúrcuma de rizomas (familia: Cingiberáceas) especialmente Cúrcuma longa L. Syn.,. Cúrcuma domestica Valeton, en lo sucesivo referidas como aceite de Cúrcuma ya sea como tal o sus diferentes componentes solos o en combinación con cada uno lo cual hace que ellos sean terapéuticamente efectivos para controlar diferentes enfermedades degenerativas, más particularmente un fármaco que es depurador de superóxidos y óxido nítrico (NO) con actividad anti-inflamatoria para combatir edema cerebral y pulmonar/hlnchamiento que acompaña al infarto al miocardio y al infarto cerebral. En otra modalidad de la presente invención, se guardan estos perfiles biológicos para estudio o como un seguimiento del estudio holístico de Ayurveda de enfermedades humanas, el extracto soluble en lípidos/material de rizomas de especies Cúrcuma y hojas (familia Cingiberáceas) en lo sucesivo referido como aceite de Cúrcuma y obtenido a partir de rizomas y hojas de Cúrcuma loriga L. Syn., Cúrcuma domestica Valeton, ya sea como tal o sus componentes mayores activos, ar-d-turmerona (Fórmula 1), turmeronas ( -,ß-, Fórmula 2) ya sea solos o en combinación con cada uno y con los otros componentes menores se encuentran a ser significativamente benéficos y poseen actividad depuradora fuerte de superóxido/radicales libres y óxido nítrico (NO). En otra modalidad de la presente invención, dicha exhibición del extracto soluble en lípidos posee una actividad antioxidante/depuradora de radicales libres potente que le permite proteger del deterioro mitocondrial protegiendo el objetivo corriente abajo y ellos inhiben la sobreproducción de óxido nítrico sintasa (NOS), evitan lesión debida a inflamación y reducen la entrada de calcio de manera que no ocurre el exceso de calcio resultante en las neuronas. En otra modalidad de la presente invención, otra ventaja importante es que si existe cualquier bloqueo, los tres parámetros anteriores que son la mayor causa de lesión por reperfusión son tratadas cuidadosamente por estos medicamentos y los efectos secundarios del "Circulo de Willis" se permiten para ayudar al flujo sanguíneo con lo cual se permite que el fármaco encuentre el sitio de lesión. En otra modalidad de la presente invención, los casos en donde ha ocurrido isquemia cerebral severa, la administración de aceite de Cúrcuma ya sea como tal o sus componentes individuales tal como ar-d-turmerona, turmeronas, etc., solas o en combinación con cada una con y sin otros componentes relacionados del tipo de la Fórmula 3 ó 4 y/o otros agentes terapéuticamente benéficos tal como melatonina, otros antioxidantes, antagonistas del canal de calcio, activador plasminógeno de tejido (t-PA) y agentes estabilizadores de membranas celulares puede proveer protección efectiva contra daño cerebral e incluso daño coronario. En otra modalidad de la presente invención, ya que la apoplejía es una de las principales causas de mortalidad entre los pacientes hipertensos, nuestra invención también destaca la importancia del aceite de Cúrcuma, ya sea como tal o sus componentes individuales ya sean solos o en combinación con cada uno, como un fármaco anti-hipertenso efectivo con actividades antioxidante y neuroprotectora. En otra modalidad de la presente invención, se describe el extracto soluble en lípidos de rizomas y hojas de especies Cúrcuma de la familia Cingiberáceas especialmente Cúrcuma longa L. Syn., Cúrcuma domestica Valeton, en lo sucesivo referido como aceite de Cúrcuma el cual es un líquido aceitoso odorífero de color amarillo descolorido a naranja amarillento cuyos componentes mayores son: ar-d-turmerona (Fórmula 1 ), turmeronas ( -,ß-, Fórmula 2) [Tap Chi Hoa Hoc: 25, 18 (1987); Chem. Abstr., 108, 137682s (1988)] además de otros componentes menores como cingiberina, curcumena, curlona, curculona, curzenona, a-, ß- curcumenolidas, curcumenona, curdiona, germacrona, linalol, camfor, borneol, cingiberol, etc. [Essenze Deriv. Agrum, 54, 117 (1984); Chem. Abstr., 103, 128791w (1985)] inhibe la producción aumentada de óxido nítrico (NO) y es un antioxidante/depurador de radicales libres que puede penetrar la barrera de flujo cerebral y proveer protección terapéutica efectiva combatiendo el daño/lesión neuronal inducida por radicales libres/superóxido y óxido nítrico (NO) en enfermedades humanas tales como disfunciones neurocerebrovasculares, todo tipos de apoplejías, trombosis (cerebral, coronaria, vena profunda), infarto, trastornos neurológlcos e inflamatorios, ciertos tipos de cáncer, heridas, enfermedad de Alzheimer y otros como neurotoxicidad del óxido nítrico, exposición de oxigeno hiperbárico, etc. En otra modalidad de la presente invención, se describe el alto rendimiento del material soluble en I [pidos que se obtiene a partir de rizomas y hojas de especies Cúrcuma (familia Cingiberáceas) particularmente Cúrcuma longa L Syn. Cúrcuma domestica Valeton, en lo sucesivo referido como aceite de Cúrcuma y separación de sus diferentes componentes. En otra modalidad de la presente invención, más particularmente esta invención se refiere a la actividad depuradora de superóxidos y óxido nítrico (NO) y prevención de cualquier cambio en el flujo sanguíneo cerebral amortiguado por el propio aceite de Cúrcuma o por sus componentes solos o en combinación con cada uno, lo cual permite sus usos como medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos neurocerebrovasculares y disfunciones no relacionadas y relacionadas tales como ataques isquémicos, todo tipo de apoplejías, trombosis, infarto, migraña, enfermedad de Alzheimer, disfunciones neurológicas e inflamatorias carcinogénesis, progresión de tumores, heridas, e incluso VIH/SIDA. Se describe un compuesto novedoso de la Fórmula 3, un análogo de compuestos que comprenden ar-d-turmerona, turmerona, y germacrona, en donde R representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalcano, fenilo, cicloalqueno, o cicloalcadieno, con sustituyentes como alquilo, o haloalcoxi, en los anillos fenilo, cicloalqueno, cicloalcadieno o un heteroarilo como piridilo heterocíclico con nitrógeno, aminas y aminas sustituidas, y R-t representa un grupo alquilo o arilalquilo. 3 Se describe un compuesto novedoso de la Fórmula 4, análogo de compuestos que comprenden procurcumenol, zedoarandiol, curcumenona. 4 CHRi-CHR-, = fenilo, fenilo sustituido ó = a b ?, H, R2 = H ó cd ?, R3 = Alquilo inferior de C1.3 BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la prevención de infarto a partir de isquemia focal en una rata después de usar aceite de Cúrcuma; La Figura 2 muestra la prevención completa después de la oclusión del infarto en el prosencéfalo después de usar la fracción A; La Figura 3 muestra la prevención completa después de la oclusión del infarto en el prosencéfalo después de usar la fracción B; La Figura 4 muestra el calcio momentáneo en la mitocondria (relación 340/380); La Figura 5 muestra el cambio en niveles de SOD en la mitocondria después de usar la fracción A y la fracción B; La Figura 6 muestra los niveles de catalasa en la mitocondria después de usar la fracción A y la fracción B; La Figura 7 muestra los niveles de malondialdehído en la mitocondria después de usar la fracción A; La Figura 8 muestra el cambio en por ciento de relajación a la contracción inducida NE; y La Figura 9 muestra el cambio en niveles de SNP en la mitocondria después de usar la fracción A. En otra modalidad de la presente invención, se provee un método para obtener un extracto soluble en lípidos/fracción de rizomas y hojas de diferentes especies que provienen de la familia Cingiberáceas, especialmente aceite de Cúrcuma a partir de especies Cúrcuma en un rendimiento bueno por la extracción rizomas/hojas pulverizadas de Cúrcuma loriga L .Syn., Cúrcuma domestica Valeton ó Cúrcuma aromática Salisb o Cúrcuma zedoaria Roxb., etc. con un solvente orgánico como alcohol, acetona, acetato etílico, etc., pero preferiblemente un solvente orgánico no polar como petróleo ligero o tolueno bajo agitación constante y quitando el solvente de dichos extractos por destilación bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C. En otra modalidad de la presente invención, en el caso de extracción mediante un solvente orgánico polar tal como etanol, el concentrado alcohólico residual después de quitar el solvente se extrae exhaustivamente con un solvente orgánico no polar como petróleo ligero, tolueno, etc. En otra modalidad de la presente invención, la destilación del solvente de tales extractos bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C produce un líquido odorífico de color amarillo pálido a naranja amarillento en 5 a 6 por ciento de rendimiento. En otra modalidad de la presente invención, la fraccionación de este aceite mediante cromatografía de columna sobre un adsorbente adecuado y elusión mediante un solvente orgánico apropiado o mediante HPLC ó GLC ó destilación al vacio produce los componentes individuales tales como ar-d-turmerona (Fórmula 1 ), turmeronas (a-,ß-, Fórmula 2) como componentes mayores (aproximadamente 70 por ciento como se determina por GC-MS) además de otros componentes menores como cingiberina, curcumena, zedeorona, germacrona, curlona, curdiona, etc., todas identificadas mediante GC-MS, etc. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método mejorado para obtener un extracto soluble en lípidos/material de rizomas y hojas de diferentes especies de la familia Cingiberáceas especialmente la especie Cúrcuma tales como Cúrcuma longa L. Syn., Cúrcuma domestica Valeton ó Cúrcuma aromática Salísb., etc., en alto rendimiento por extracción exhaustiva de rizomas u hojas finamente pulverizados con un solvente orgánico apropiado bajo agitación gradual continua o mediante sonificación a temperatura ambiente ordinaria después de extraer el solvente del extracto por destilación bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C. En otra modalidad de la presente invención, el solvente orgánico es un solvente orgánico no polar tal como petróleo ligero, tolueno, etc. En otra modalidad de la presente invención, el solvente orgánico usado es un solvente orgánico polar tal como etanol, propanol, etc. En otra modalidad de la presente invención, el concentrado residual después de quitar el solvente del extracto con solvente orgánico polar se extrae exhaustivamente con un solvente orgánico no polar tal como petróleo ligero, tolueno, etc. En otra modalidad de la presente invención, el solvente orgánico se quita de los extractos por destilación bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 DC. En otra modalidad de la presente invención, la agitación continua se hace ya sea manualmente o mediante un agitador mecánico o mediante un motor eléctrico. En otra modalidad de la presente invención, el extracto soluble en lípidos/material de rizomas y hojas de dicha especie, el cual es un líquido aceitoso odorífero de color amarillo pálido a naranja amarillento, se separa en sus componentes individuales tales como ar-d-turmerona (Fórmula 1 ), turmeronas (a-,ß-, Fórmula 2), cingiberina, curcumena, germacrona, curcumenona, curlona, etc., mediante cromatografía (de columna, HPLC, GLC, etc.) ó destilación bajo alto vacio.

En otra modalidad de la presente invención, los componentes individuales del aceite de Cúrcuma se obtienen mediante cromatografía de columna sobre un adsorberte adecuado tal como alumina, gel de sílice, etc., y elusión mediante solventes orgánicos apropiados tales como n-hexano, una mezcla de n-exano:acetato etílico (en proporciones que varían), acetato etílico, etc. En otra modalidad de la presente invención, los componentes individuales del aceite de Cúrcuma se obtienen mediante HPLC ó GLC, por ejemplo turmeronas (a-,ß-), peso molecular 218, tiempo de retención 9'-04",ar- d-turmerona (peso molecular 216), tiempo de retención 8'-08", cingiberina (peso molecular 204) tiempo de retención 5 -04", curcumena (peso molecular 202) tiempo de retención 4'-24". En otra modalidad de la presente invención, los componentes individuales del aceite de Cúrcuma, tales como ar-d-turmerona (Fórmula 1 ), turmeronas (Fórmula 2), cingiberina, curcumena, curcumenona, germacrona, etc., se obtienen mediante destilación del aceite de Cúrcuma al vacío, por ejemplo, ar-d-turmeróna, punto de ebullición 155-160 "C/0.0122 kg/cm2 a través de la fracción rica de ar-d-turmerona, punto de ebullición 140-160 "C/0.0135 kg/cm2, que es aproximadamente 70% del aceite de Cúrcuma completo. En otra modalidad de la presente invención, se describe la propiedad (antioxidante) depuradora de superóxidos y óxido nítrico (NO) de los componentes individuales de los extractos solubles en lípidos tales como ar-d-íurmerona (Fig. 1 ), turmeronas (Fig. 2), germacrona, curcumenona, cingiberina, curcu-menetc ya sea como tal o sus componentes individuales. En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos de la Fórmula 3 como análogos de ar-d-turmerona o turmerona, germacrona, etc., en donde R representa un alquilo, alquenilo, cicloalcano, fenilo, cicloalqueno, o cicloalcadieno con sustituyentes como alquilo, haloalcoxi, etc., en los anillos fenilo o cicloalqueno o cicloalcadieno, un heteroarilo como piridilo heterocíclico con nitrógeno, aminas o aminas sustituidas, etc., y Ri = alquilo, arilalquilo, etc., como depuradores de radicales libres/superóxidos y óxido nítrico (NO), para combatir/prevenir el daño oxidativo a radicales libres/superóxidos, óxido nítrico (NO), a biomoléculas importantes. 3 En otra modalidad de la presente invención, se describen compuestos del tipo de la Fórmula 4 como análogos de procurcumenol, zedoarandiol, curcumenona, etc., los otros componentes menores del extracto soluble en I ¡pidos de la especie Cúrcuma que incorporan en su estructura molecular las características salientes de las moléculas ar-d-turmerona y turmerona (a-,ß-) en un trabajo de bastidor rígido como medicamentos terapéuticamente benéficos para el tratamiento y prevención de todo tipo de apoplejías, trombosis, infarto, disfunciones neurológicas, etc. 4 CHR1-CHR1 = fenilo, fenilo sustituido ó = a b ?, H, R2 = H ó cd A, R3 = Alquilo inferior de C1-3 En otra modalidad de la presente invención los efectos terapéuticamente benéficos del aceite de Cúrcuma como tal o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o con compuestos relacionados, reduce controla o previene enfermedades humanas en las cuales está implicada la producción aumentada de óxido nítrico (NO) y daño oxidativo a radicales libres a biomoléculas importantes tales como todo tipo de apoplejías (trombótica, embólica, focal, isquémica), trombosis (cerebral, coronaria, vena profunda), infarto, disfunciones neurológicas, etc. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar lesión pos-apoplejía en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de aceite de Cúrcuma ya sea como tal o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar pacientes con apoplejía hemorrágica cerebral y subaracnoidea después de 5 a 7 horas de la apoplejía administrando a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de aceite de Cúrcuma ya sea como tal (completo) o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar lesión por reperfusión en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de aceite de Cúrcuma (como tai-completo) o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar enfermedades cerebrovasculares como todo tipo de apoplejías (trombótica, embólica, focal, recurrente), ataques isquémicos momentáneos etc., administrando a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de aceite de Cúrcuma (como tai-completo) o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar enfermedades isquémicas y prevenir la formación de trombos peligrosos administrando a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de aceite de Cúrcuma (entero) o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para tratar hipertensión en mamíferos que comprende administrar a un sujeto/paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de aceite de Cúrcuma (completo) o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para combatir edema cerebral y pulmonar que acompaña al infarto al miocardio y al cerebral, administrando al sujeto en necesidad del mismo medicamentos como aceite de Cúrcuma (completo) o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno o compuestos relacionados, los cuales depuradores de radicales libres/superóxidos y óxido nítrico (NO) con actividad anti-inflamatoria. En otra modalidad de la presente invención, se describen los efectos terapéuticamente benéficos de los extractos solubles en lípidos, ya sea como tal o sus componentes individuales, como ar-d-turmerona, turmeronas, germacrona, cingiberina, curcumena, curlona, etc., solas o en combinación con cada una con y sin otros agentes terapéuticamente útiles tales como melatonina, activador plasminógeno de tejido (t-PA) administrados oralmente, parenteralmente (componentes individuales puros) o en cualquier otro sistema de liberación farmacéuticamente aceptable apropiado tal como tabletas, cápsulas, perlas, supositorios, aerosoles, implantes, etc., en una cantidad efectiva (para apoplejía, 10-500 mg/diariamente en dosis divididas y para otros síntomas, 10-1000 mg/diariamente en dosis divididas), para proveer un tratamiento/cura altamente efectivo para enfermedades humanas, en donde está implicado daño oxidativo a radicales libres y óxido nítrico tal como todo tipo de apoplejías, trombosis, infarto, y disfunciones neurológicas y que también pueden ser de uso terapéutico en cierto tipo de cáncer tales como leucemia, enfermedad de Alzheimer, heridas e incluso VIH/SIDA.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ampliamente la invención sin que de ninguna manera limiten la naturaleza y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Este ejemplo describe el método para obtener aceite de Cúrcuma y sus componentes en alto rendimiento y preparación de sus formulaciones de dosificación. El procedimiento de extracción mejorado de aceite de Cúrcuma y sus componentes a partir de Cúrcuma longa L Syn., Cúrcuma domestica Valeton u otros rizomas de especies Cúrcuma.

El procedimiento de extracción usual emplea tres o cuatro filtraciones de rizomas de Cúrcuma pulverizados secos con un solvente orgánico como petróleo ligero, tolueno, alcohol, etc., y destilación del solvente de los filtrados. En caso de extractos alcohólicos, después de que el solvente se extrae del concentrado residual se tritura con un solvente orgánico no polar como petróleo ligero seguido de la eliminación del solvente por destilación para producir aceite de Cúrcuma en 1 a1.5 por ciento de rendimiento. La termoextracción (Soxhlet) conduce a la pérdida de componentes volátiles esenciales. Cuando estos procedimientos se cambian por la extracción de los rizomas de Cúrcuma pulverizados secos con solventes orgánicos apropiados tales como petróleo ligero, acetona, alcohol, etc., con agitación continua mediante agitadores mecánicos accionados por motores eléctricos o manualmente o agitación con sonificador seguido de la eliminación del solvente de los extractos por destilación bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C, se aumenta apreciablemente el rendimiento y calidad del aceite de Cúrcuma. En un procedimiento típico, los rizomas de Cúrcuma longa L Syn. pulverizados finamente y secos (1 kg) se filtran sucesivamente con n- hexano (3 litros) en un recipiente/filtro de vidrio o acero inoxidable equipado con una tapa cerca del fondo para drenar el filtrado, y los contenidos se agitan bajo una velocidad lenta continuamente durante 24 horas cada vez por un agitador mecánico accionado por un motor eléctrico. El filtrado naranja amarillento se drena y el procedimiento se repite de cuatro a cinco veces. El solvente se destila de los filtrados bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C para producir un líquido odorífero naranja amarillento (51 gr = 5.1 % de rendimiento). Asimismo, la extracción inicial de los rizomas de Cúrcuma loriga L. Syn. pulverizados finamente (1 kg) con acetona o alcohol (5x 3 litros) bajo agitación continua durante 24 horas cada vez seguido de la separación del solvente de los filtrados por destilación bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C y trituración exhaustiva del concentrado residual con n-hexano o tolueno (6x 500 mi) seguido de la separación del solvente por destilación bajo presión reducida a una temperatura por debajo de 45 °C produjo un líquido odorífero naranja amarillento (60 gr = 6% de rendimiento). La cromatografía de columna de este líquido odorífero naranja amarillento (20.0 gr) sobre una columna de gel de sílice usando n-hexano, una mezcla de n-hexano:acetato etílico (en proporciones que varían) y acetato etílico sucesivamente, dio ar-d-turmerona (Fórmula 1 , 55%) y turmeronas (a- ,ß- Fórmula 2, 20%) como componentes mayores (fracción A) seguido de curcumena (10%) y cingiberina (fracción B) y otros componentes menores como germacrona, curcumerona, zedoarona, zedoarandiol, isozdedoarandiol, curcumenona, curlona, etc. (fracción C) cuya actividad fue baja. La destilación de aceite de Cúrcuma (20.gr) bajo presión reducida (140-160°C/0.0122 kg/cm2) produjo una fracción I mayor rica en ar-d- turmerona (Fórmula 1 , 15.0 gr) junto con otras turmeronas (a-,ß-, Fórmula 2) y otros componentes menores (4.2 gr, fracción II) fracción I. 1 2 Ar-d-turmerona a-turmerona, ab ? y R = Me ß-Turmerona, R = CH2 tuvieron un índice de refracción (nD30) de 1.4990, una rotación óptica específica (L)25+19.6. El propio aceite de Cúrcuma o sus componentes individuales obtenidos por cromatografía o destilación bajo alto vacío se usaron solos o en combinación con cada uno con y sin otros compuestos terapéuticamente benéficos para preparar formulaciones clínicamente efectivas y apropiadas. La forma de dosificación sólida se puede obtener mediante la maceración de aceite de Cúrcuma como tal o sus componentes individuales solos o en combinación con cada uno, particularmente ar-d-turmerona, -,ß-turmeronas con almidón y celulosa microcristalina en proporciones adecuadas en un mezclador hasta que la mezcla llegue a ser un polvo que pueda fluir libremente que puede ser llenado en cápsulas o convertido a tabletas dependiendo de las especificaciones terapéuticamente deseadas.

En un ejemplo típico, el aceite de Cúrcuma (10.0gr) se disuelve en etanol (100ml). El almidón (5.0 gr) y la celulosa microcristalina (85.0 gr) se agregaron a esta solución. Los contenidos se mezclaron y el solvente se quitó secando a una temperatura por debajo de 45 °C. El producto resultante se pasó a través de una malla de tamaño de tamiz 40-mesh para obtener granulos que fluyen libremente. Posteriormente, estos granulos se comprimieron en tabletas de requisitos de dosificación apropiada, por ejemplo, cada tableta que pesa 500 mg contiene 50mg de aceite de Cúrcuma.

EJEMPLO 2 Isquemia cerebral focal Para este estudio se usaron ratas macho Sprague Dawley de 270-375 gr de peso de la Casa de Animales CDRI. Las ratas se alojaron en un ciclo alumbrado/oscuro de doce horas y se les dio agua sin restricción. Los animales se sometieron a ayuno durante la noche y se anestesiaron con pentobarbital sódico 30 mg/kg. Se monitoreo la temperatura rectal. Se llevo a cabo la isquemia momentánea/reperfusión usando un filamento intravascular para ocluir la arteria cerebral media unilateralmente [Longa Z.E., Weinstein P. R., Carlson S., Cummins R.;Reversible mirror cerebral aterring occlusion wtihout craniectomy in ratas: Stroke, 20, 84-91 (1989)] durante 2 horas seguido de la reperfusión durante el resto de las 36 horas. Los animales se asignaron al azar a los siguientes grupos de ratas n=5. (1 ) Control: blanco operado. (2) Isquémico/reflujo-sin tratamiento. (3) Isquémico/reflujo-grupo tratado: (i) Aceite de Cúrcuma (peso/ml, 0.86 gr), 683.65 mg/kg, dieron i.p. y p.o. (¡i) Fracción-A (peso/ml, 0.88 gr), 569.56 mg/kg, dieron i.p. y p.o. (iii) Fracción-B (peso/ml, 0.91 gr), 938.86 mg/kg dieron i.p. y p.o. Los animales se sacrificaron, se extirparon los cerebros y se congelaron rápidamente. Se cortaron ocho secciones coronarias de 2 mm de espesor de cada cerebro y se tiñeron con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio a 37 °C durante 30 minutos y se fijaron posteriormente con formalina. Se fotografió cada corte de cerebro. Se evaluó el área de infarto en cada corte de manera simulada doble. De los grupos de ratas (1 , 2, y 3) n=3, los cerebros se quitaron y procesaron por estimación mitocondrial Ca2+.

Protocolo experimental Separación de la mitocrondria del prosencéfalo La mitocondria se separó del prosencéfalo de la rata de acuerdo con el método de Lai y Clark [Lai. J.C.K., Clark J.P., Preparation o synaptic and non-synaptic mitochondria from mamalian brain: method Enzymol., 55, 51.y 60 (1979)] con ligeras modificaciones. Después de la decapitación, el prosencéfalo de la rata se quitó inmediatamente y se sumergió en un medio de separación enfriado con hielo o una solución salina reguladora de pH de fosfato. Los cerebros se picaron y se enjuagaron para quitar todos los rastros de sangre. El tejido se homogenizó (10% p/v) en un medio apropiado usando un homogenizador de Teflón motorizado e inmediatamente se centrifugó a 1800g durante 10 minutos. El flotante se decantó y la pastilla se rehomogenizó y se centrifugó a 1800g durante 10 minutos. Los flotantes de la primera y segunda vueltas se agregaron juntos y se centrifugaron a 17,000g durante 20 minutos. La pastilla resultante se resuspendió en medios específicos y se centrifugó a 17,000g durante 5 minutos.

Determinación del contenido mitocrondial Se calculó el contenido de calcio de la mitocondria separada del prosencéfalo de acuerdo con el método de Zaidan E. y Sims N.R. [The calcium content of mltochondria from brain subregions following shor term fore brain ischaemia and the recirculation in the rat; J. Neurochem., 63, 1812-1819 (1994)] con ligeras modificaciones. En resumen, la mitocondria (0.3 mg de proteína) en, medio de succinato se cargó con Fura-2AM (0-5 µ?) y se incubó durante 30 minutos a 37 °C con trepidación constante. Posteriormente la mitocondria se lavó dos veces en un medio de succinato y se resuspendió en el mismo medio. La relación de florescencia Fura-2 a una longitud de onda de excitación de 340 y 380 nm con emisión a 510 nm se determinó usando un Espectrofluorímetro Shimadzu RF 5000. El calcio mitocondrial ([Ca2+]m), se presentó como trazos de la relación de florescencia 340/380 [Macleod K.T. and Harding S.E.; Effect of phorbolester in contraction, intracellular pH and intracellular Ca2+ in isolated mammalian ventricular myocytes. J. Physiol. (London), 444, 481-498 (1991 )].

Resultado Se previno completamente el infarto a partir de la isquemia focal de la rata en un grupo pretratado como se puede ver en las Figuras 1 y 2. En el grupo en donde el compuesto/agente de prueba se dio después de la oclusión de la arteria cerebral media, de seis a siete sección cerebrales mostraron prevención completa (Figura 3), mientras que aproximadamente un 20% del área se mostró como infartada. La mitocrondria separada del prosencéfalo hecha blanco, isquémica y tratada con el compuesto de prueba grupo (i) mostró niveles de calcio intraceluiares cercanos a los normales (Figura 4).

EJEMPLO 3 Hemorragia intracerebral inducida por cola enasa En los siguientes experimentos se usaron ratas macho adultas (250-350 gr) de la Casa de Animales CDRI. Las ratas se anestesiaron con pentobarbitai sódico (30 mg/kg, i.p.) y se colocaron en un marco estereotáxico (para ratas, Narashige, Japón). Se siguió el método de Rosenberg et.al. [Rosenberg G.A. un-Bryce S., ary B.S. and Kornfeld ., Collagenase- Induced intracerebral hemorrhage in rats: Stroke, 21 , 801-807 (1990)]. Se hizo una incisión en el cuero cabelludo y se implantó una aguja 23 en el núcleo caudado y putamen (en los coordinados de A5.8, L3.0, H1 ). (A stereotaxic atlas of the rat brain, eds. R. . Elliot, Gardener Lindzey and enneth, MacCorquodale. Meredith Publishing Company, 1967). Se inyectaron ratas (n=10) con colagenasa (0.01 IU en 2 µ? de solución salina) y para el blanco con 2 µ? de solución salina normal. Después de la infusión se quitó la aguja y se saturó la herida. Se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia, se guardaron en un sito templado y se les permitió el acceso a comida y agua. Dieciocho horas más tarde, se evaluó la deficiencia neurológica de los animales midiendo el registro de postura anormal hemiplejía de acuerdo con Yamamoto et. al. [Yamamoto A.Tamura, Kirino T., Shimizu . and Sano K. Behavioral changes after focal cerebral ischaemia by left middle cerebral artery occlusion in rats. Brain Research 452, 323-328 (1988)]. Más tarde, las ratas se reanesteciaron con pentobarbital sódico, 30 mg/kg i.p. y se extirpó el cerebro. Las ratas se asignaron al azar en tres grupos. Grupo 1 , solución salina recibida, colagenasa (0.01 IU en 2 µ? de solución salina), los grupos 2 y 3 tratados recibieron la fracción A (683.65 mg/kg) después de 5 y 7 horas de tratamiento con colagenasa por ruta oral.

Estimaciones de antioxidantes La mitocondria se separó como se describió en el ejemplo 2. Para las estimaciones de antioxidante, la mitocondria se enjuagó y suspendió en un regulador de pH de fosfato. Para las otras estimaciones, la mitocondria se resuspendió en un medio que contiene sacarosa 250 mM, KH2P04 6 mM y succinato 6mM, pH de 7.2. El procedimiento de separación se llevó a cabo a 4 °C.

Antioxidantes Las enzimas depuradoras de oxígeno, superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico se estimaron en la mitocondria separada del prosencéfalo de animales de laboratorio.

SOD La actividad de SOD se midió por la inhibición de NADH, PMS, NBT y la absorbancia monitoreada a 560 nm. La actividad enzimática se expresó en U/min/mg proteína. [Nishikini M., Rao N.A., Yagi, K., The occurrence of superoxide anión in the reaction of reduced PMS and molecular oxygen. Biochem Biophysi. Res. Commun., 46, 849-854 (1972)] CAT La actividad de CAT se analizó midiendo el cambio de absorbancia UV de H202 a 240 nm de acuerdo a Aebi [Aebi H., In Methods of Enzymatic Analysis (Third Edition) ed. H.U. Bergmeyer Academic Press, New York and London, Vol.2 p.p. 673-684. (1974)].

Sustancia reactiva al ácido tiobarbitúrico (TBARS) Los niveles de TBARS mitocondriales se midieron como un índice de malondialdehído y en consecuencia la peroxidación de lípidos por el método de Okhawa et. al. [Okhawa H., Ohishi N., Yagi K., Assay of lipid peroxides ¡n animal tissues by thiobarbituric acid reaction: Anal. Biochem., 95, 351 (1979)] a 532 nm. La deficiencia funcional se estimó de acuerdo a Bederson [Bederson J.B., Pitts, L.H. Tsiji M., Nishimura M.C., Davis R.L., Barkowisk H., Rat MCAO: Evaluation of model and development o a neurologic examination, Stroke, 17, 472 (1986)] y se estimó el contenido de agua. Ambos parámetros se encontraron a ser significativamente reducidos cuando se compararon con el grupo no tratado.

Análisis de proteínas La proteína mitocondrial se determinó por el método de Lowry et.al. [Lowry O.H., Rosbrough N.J., Farr A.L., Randall K.J.; Protein measurement with folin phenol reagent: J. Biol. Chem., 193, 265 (1951 )] usando albúmina de suero bovino (BSA) como estándar.

Resultado El compuesto de prueba (fracción A) dado 5 horas después del tratamiento con colagenasa redujo el edema significativamente. La deficiencia neurológica a 5 y 7 horas de tratamiento se registró como grado 4 en el grupo no tratado y como grado 0-2 en el grupo tratado. La mortandad en el grupo no tratado fue de 3 a 5 y en el grupo tratado de 1 a 5.

SOD El valor de SOD en 5 horas fue casi normal, mientras que en el caso del compuesto de prueba (fracción A) dado después de 7 horas del tratamiento con colagenasa posterior, los niveles de SOD se aumentaron (Figura 5).

Catalasa Esta enzima se reportó a estar presente en una cantidad muy pequeña en el cerebro (Figura 6).

TBARS A las 5 horas del tratamiento con colagenaza posterior, los valores se acercaron a aquellos de los animales tratados con colagenasa, mientras que a las 7 horas los valores disminuyeron significativamente comparado con el grupo normal que indica la propiedad antioxidante del compuesto de prueba-fracción A (Figura 7). LA mitocondria se separó como se describe en el ejemplo 2.

EJEMPLO 4 Se anestesiaron ratas macho adultas (250-350 gr) de la Casa de Animales C.D.R.I. con 30 mg/kg de pentobarbital sódico. Las venas yugulares de las ratas se expusieron. Cinco gotas de 10% de formalina en 65% de metanol se gotearon en la vena. Se permitieron seis horas para la formación del trombo el cual posteriormente se clasificó de acuerdo a su presencia o ausencia. [Blake O.R., Ashwin J.G., Jaques L.B.; An assay for the antithrombotic activityofanticoagulants: J. Clin. Pathol., 12,118 (1959)]. La fracción A (ar-d-turmerona y turmeronas) se dio 200 µ? i.p./300gr a la rata en el grupo tratado, mientras que el grupo no tratado (control) recibió una cantidad equivalente de solución salina (i.p.).

Resultado El trombo en el grupo no tratado fue de 2.8 mg y en el grupo tratado fue de 0.75 mq el grupo no tratado mostrando un aumento de 373.33% contra el grupo tratado.

EJEMPLO 5 Las ratas se hicieron hipertensas de acuerdo a Goldblatt et.al. [Goldblatt H., Lynch J., Hanezal R.F., Serville W.W.: Studies on experimental hypertension: The production o persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischaemia J. Exp. Med. 59,347-379 (1934)]. Ocho semanas después, las ratas hipertensas tuvieron una presión sanguínea inicial promedio de 0.2719 kg/cm2. Después se administró aceite de Cúrcuma 383.65 mg/kg intraperitonalmente con lo cual la presión bajó 0.1563 kg/cm2 en 15 minutos y se sostuvo en este nivel por más de 60 minutos.

CUADRO 1 Resultado El compuesto disminuyó la presión sanguínea significativamente en las ratas hipertensas y no en las ratas normotensas. Se redujo la presión sanguínea sin bradicardia debido al antagonismo del receptor ß-adrenérgico o taquicardia de reflejo común al vasodilatador [Nichols A.J., Gallai . Ruffolo R.P. Jr. Studies on the mechanism of arterial vasodilation produced by the noval antihypertensive agent. Carvediolol. Fundam. Clin. Pharmacol., 5,25-38 (1991 )].

EJEMPLO 6 La aorta abdominal se montó de acuerdo con Wolfgang et. al. [Auch-Schwelk, Zvonimir S. Katusic and Paul M. Vanhoutte: Contractions to oxygen derived free radicáis are augmented in aorta of the spontaneously hypertensive rats., Hypertension, 859-864 (1989)]. Los anillos aórticos se contrajeron con norepinefrina 10"8 a 10"5 M. Los vasos contraídos se relajaron con acetilcolina o aceite de Cúrcuma, agregado de manera gradual. La acetilcolina se agregó en una concentración de 10~7 a 10"5 . Para el aceite de Cúrcuma, la contracción final obtenida fue 0.861 mg en un baño de 8 mi (Figura 8). El activador de la proteína cinasa C, forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) (10"7 M) indujo una contracción en la preparación desmontada de la aórtica intacta y denudada. El pre-tratamiento con aceite de Cúrcuma, 0.881 mg inhibió completamente la contracción inducida por PMA. Inhibió la proteína cinasa C [Kaczmarck L.K.; The role of Protein Kinase C in regulation of ion channels and neurotransmitter reléase: Trends in Neurosciences, 10,30-34 (1987); Jin-Moo Lee, Grabb M.C., Zipfel G.J., Choi D.W., J. Clin Invest., 106, (6) 723-731 (2000)].

Resultado El aceite de Cúrcuma y la acetilcolina causaron la relajación completa en la contracción inducida por norepinefrina que muestra un efecto vasorelajante significativo.

EJEMPLO 7 Primero se caracterizó el óxido nítrico en el sistema nervioso central en el mensajero intracelular que media el aumento en los niveles de cGMP que sigue la activación de los receptores glutamato (Garthwaite J., Charles S. L. and Chess-Williams R. Endothelium derived relaxilng factor reléase on activation of NMDA receptors suggest a role as intracellular messenger in the brain. Nature 336, 385-388 (1988). La generación simultanea de NO y radicales superóxido favorecen la producción de un producto de reacción tóxico, anión peroxinitrito (Beckman J. S., Beckman T. W., Chen J., Marshall P.A. and Freeman B. A.). Producción del radical hidroxilo aparente por peroxinitrito: implicación del daño endotelial por óxido nítrico y superóxido. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87, 1620 (1990). Cuando un peroxinitrito celular está cerca o adentro, puede dañar o vaciar el número de componentes vitales, ADN por la escisión del filamento, lipidos por peroxidación de lipidos aconitasa y disponibilidad de antioxidantes (Cuzzocrea S., Riley D. P., Caputi A. P. and Salvemini D. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach ion shock, inflammation and ischaemia/reperfusion injury. Pharmacol. Rev. 53; 135-159, (2001 )). Para probar la propiedad depuradora de óxido nítrico del agente de prueba probado in vitro, se llevó a cabo usando un donador de nitroprusiato de sodio NO.

Depurador de óxido nítrico (NO) por los compuestos/agentes de prueba El nitroprusiato de sodio (SNP) genera óxido nítrico (NO) [Sreejayan and Rao M.N.A.: Nitric oxide scavenging by curcuminoids, J. Pharm. Pharmacol., 49, 105-107 ( 997)]. La fracción A 86.14 mg se mezcló en solución salina reguladora de pH fosfato a diferentes concentraciones de SNP (5-40 mM). El reactivo de Griess en una relación 1 :1 se mezcló con el compuesto de prueba (fracción A). La absorbancia del regulador de pH cromóforo anterior formado con SNP, compuesto de prueba (fracción A) y reactivo de Griess se leyó a 546 nm y se refirió a la absorbancia de la solución estándar de nitrito potásico tratado de la misma manera con reactivo de Griess (Green L. C, Wagner D. A., Glogowski J., Skipper P. L, Wishnok J. S., Tannenbaum S. R., Análisis of nitrate, nitrite and 15N in biological fluids; Anal. Biochem. 126, 131 (1982). Marcocci L, Maguire J.J., Droy-Lefaix M.T., Packer L.: The nitric oxide scavenging property of Ginkgo biloba extract EGb 761 , Biochem. Biophys. Res. Sommun. 201 , 748 (1994).

Resultados El SNP genera óxido nítrico y el compuesto de prueba (fracción A) depura el óxido nítrico de esta manera generado. EL resultado indicó al compuesto de prueba (fracción A) en isquemia focal a ser un depurador de óxido nítrico (Figura 9).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición obtenida a partir del extracto de rizomas soluble en lípidos y hojas de especies Cúrcuma de la familia Cingiberáceas, útil para el tratamiento de trastornos neurocerebrovasculares, dicha composición comprende una fracción A que consiste de ar-d-turmerona de fórmula , y turmerona de fórmula 2, y/o junto con una fracción B que consiste de curcumena y cingiberina, y/o una fracción C que consiste de germacrona, curcumerona, zedoarona, sedoarondiol, isozdedoaronidiol, curcumenona, y curlona, y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la especie Cúrcuma es Cúrcuma domestica Valeton. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación de la fracción A, fracción B, y fracción C varía entre 1 a 3:1 a 3:1 a

3.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos aditivos se seleccionan del grupo que comprende melatonina, antioxidantes, antagonistas del canal de calcio, activador plasminógeno de tejido (t-PA), y agentes estabilizadores de la membrana celular.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición inhibe la sobreproducción de óxido nítrico sintasa (NOS), prevención de exceso de calcio en neuronas, y depuración de radicales libres.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos trastornos cerebrovasculares se seleccionan del grupo que comprende isquemia, apoplejía, lesión posapoplejía, hemorragia, lesión por reperfusión, trombosis, vasoconstricción, daño oxidativo a radicales libres inducido por óxido nítrico, infarto, inflamación, y enfermedad de Alzheimer.

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fracción A de la composición es más efectiva.

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos trastornos se tratan usando dicha composición que está en la forma de diferentes sistemas de liberación seleccionados del grupo que comprende tabletas, cápsulas, supositorios, perlas, y aerosoles.

9. - Un método mejorado para obtener alto rendimiento de un extracto soluble en lípidos y sus fracciones subsecuentes que comprenden una fracción A que consiste de ar-d-turmerona de fórmula 1 , y turmerona de fórmula 2, una fracción B que consiste de curcumena y cingiberina, y una fracción C que consiste de germacrona, curcumerona, zedoarona, sedoarondiol, ¡sozdedoaronidiol, curcumenona, y curlona, a partir de rizomas y hojas de la especie Cúrcuma de la familia Cingiberáceas, dicho método comprende los pasos de: (a) pulverizar los rizomas y hojas de la especie Cúrcuma en forma de partículas finas; (b) extraer dicho polvo con solvente orgánico polar bajo agitación continua o sonificación durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente; (c) repetir el paso (b) de dos a cinco veces; (d) remover el solvente mediante destilación bajo presión reducida y por debajo de una temperatura de aproximadamente 45 °C para obtener un concentrado residual; (e) triturar el concentrado residual con solventes no polares; (f) remover el solvente mediante destilación bajo presión reducida y por debajo de una temperatura de 45 °C; (g) obtener dicho extracto soluble en lípidos; (h) fraccionar dicho extracto por cromatografía de columna; (i) obtener la fracción A, la fracción B y la fracción C y; ) fraccionar cada una de las fracciones A, B, y C usando adicionalmente HPLC ó GLC para obtener dichos componentes.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la fraccionación del extracto se lleva a cabo en una columna de gel de sílice.

11. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho solvente polar se selecciona del grupo que comprende alcohol y acetona.

12. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho solvente no polar se selecciona del grupo que comprende petróleo ligero y tolueno.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque en la fraccionación del extracto se usa n- hexano, una mezcla de n-hexano:acetato etílico en una relación 95:5, y acetato etílico sucesivamente.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha fracción A constituye aproximadamente 75% de dicho extracto.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha ar-d-turmerona constituye 95% de la fracción A.

16. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha presión varía entre 0.0095 6 y 0.014954 kg/cm2.

17. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha concentración del extracto es de aproximadamente 6%.

18. - Un método para tratar trastornos neurocerobrovasculares en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , administrando una cantidad terapéuticamente efectiva del extracto soluble en lípidos.

19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho método involucra inhibir la sobreproducción de óxido nítrico cintasa (NOS), prevención de exceso de calcio en las neuronas, y depuración de radicales libres.

20. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dichos trastornos cerebrovasculares se seleccionan del grupo que comprende isquemia, apoplejía, lesión posapoplejía, hemorragia, lesión por reperfusión, trombosis, vasoconstricción, daño oxidativo a radicales libres inducido por óxido nítrico, infarto, inflamación, y enfermedad de Alzheimer.

21. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicha fracción A de la composición es más efectiva.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dichas enfermedades se tratan usando dicha composición que está en la forma de diferentes sistemas de liberación seleccionados del grupo que comprende tabletas, cápsulas, supositorios, perlas, y aerosoles.

23. - Dos compuestos novedosos de fórmulas 3 y 4.

24. - Un método para tratar isquemia en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho método ayuda a tratar isquemia cerebral severa.

26. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha cantidad efectiva varia entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

27. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

28. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho método previene exceso de iones de calcio en la mitocondria.

29. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha fracción A es más efectiva.

30. - Un método para tratar apoplejía en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

31. - El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque se tratan apoplejías seleccionadas del grupo que comprende trombótica, embólica, y focal.

32. - El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la cantidad efectiva varia entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

33. - El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

34. - El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.

35. - Un método para tratar hemorragia en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

36. - El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque la cantidad efectiva varía entre 10-500 mg/día en un programa de dosificación dividida.

37. - El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

38. - El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.

39. - Un método para tratar trombosis en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

40. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la trombosis se selecciona del grupo que comprende cerebral, coronaria, y vena profunda.

41. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

42. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

43. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dicho método baja el trombo a uno-cuatro.

44. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.

45. - Un método para tratar hipertensión en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

46.- El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

47. - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

48. - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho método baja la presión sanguínea en aproximadamente 40%.

49. - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho método mantiene la presión sanguínea de normotensos.

50.- El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.

51. - Un método para tratar vasoconstricción en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

52. - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

53. - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

54. - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.

55. - Un método para tratar daño oxidativo a radicales libres inducido por óxido nítrico en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

56. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicho método aumenta el nivel de enzimas depuradoras de oxígeno que comprenden superóxido dismutasa (SOD), y catalasa.

57.- El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicho método disminuye el nivel de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS).

58. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/dia en un programa de dosificación dividida.

59. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

60. - El método de conformidad con ia reivindicación 55, caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.

61. - Un método para tratar edema en animales que incluyen humanos usando una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 , dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto.

62. - El método de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque dicho método involucra tratar diferentes tipos de edema seleccionados del grupo que comprende edema pulmonar y cerebral.

63. - El método de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque la cantidad efectiva varía entre 10-1000 mg/día en un programa de dosificación dividida.

64. - El método de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque dicha composición se administra a través de diferentes rutas que comprenden i.p., y p.o.

65. - El método de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque la fracción A es más efectiva.