MXPA02004796A - Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina. - Google Patents

Abstract

(Ver formula) La invencion se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la Formula (I), inesperadamente son muy potentes e inhibidores selectivos del receptor de adenosina A1. Los antagonistas de adenosina A1 pueden ser utiles en la prevencion y/o tratamiento de muchas enfermedades, entre las que se incluyen: trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios y muchas enfermedades para las cuales es adecuado el tratamiento diuretico. En una modalidad, la invencion incorpora un compuesto de la Formula (I).

Description

POLICICLOALQUILPURINAS COMO ANTAGONISTAS • DEL RECEPTOR DE ADENOSINA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional, de los Estados Unidos serie No. 60/165,191, presentada el 12 de noviembre de 1999.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con antagonistas de los receptores de adenosina y los métodos para producir y utilizar los mismos en el tratamiento de enfermedades . La adenosina es un mensajero intracelular y extracelular generado por todas las células en el cuerpo. También se genera ext racelularmente mediante conversión enzimática. La adenosina se une a siete receptores acoplados con la G-proteína transmembrana y activa los mismos, produciendo una variedad de respuestas fisiológicas. La adenosina en sí misma, las sustancias que imitan las acciones de la adenosina (agonistas), y las sustancias que antagonizan sus acciones tienen aplicaciones clínicas importantes. Los receptores de adenosina se dividen en cuatro subtipos conocidos (es decir, Ai, A2a, A2b y A3). Estos subtipos producen efectos únicos y algunas veces opuestos. La activación del receptor de adenosina Ai, por ejemplo, produce un aumento en la « resistencia vascular renal mientras que la activación del receptor de adenosina A2a produce una disminución en la resistencia vascular renal. En la mayoría de los sistemas orgánicos, los periodos de estrés metabólico dan por resultado en aumentos significativos en la concent ación de adenosina en el tejido. El corazón, por ejemplo, produces y libera adenosina para suministrar respuestas aplicables al estrés, tales como por ejemplo, reducciones en la frecuencia cardiaca y la vasodilatación coronaria. Asimismo, las concentraciones de adenosina en los riñones aumentan en respuesta al estrés metabólico por hipoxia y muchas sustancias nefrotóxicas . Los riñones también producen adenosina de manera constitutiva. Los riñones ajustan la cantidad de adenosina producida constitutivamente con el fin de regular la filtración glomerular y la reabsorción de electrólitos. Con respecto al control de la filtración glomerular, la activación de los receptores Ai conduce a la constricción de las arteriolas aferentes mientras que la activación de los receptores A2 a conduce a la dilatación de las arteriolas eferentes. La activación de los receptores A2a también puede ejercer efectos vasodilatadores sobre las arteriolas aferentes. En términos generales, el efecto de activación de estos receptores glomerulares de adenosina es para reducir la velocidad de filtración glomerular. Además, los receptores de adenosina Ai se ubican en el túbulo proximal y sitios tubulares distantes. La activación de estos receptores estimula la reabsorción de sodio proveniente del lumen tubular. Por consiguiente, bloquear los efectos de la adenosina sobre estos receptores producirá un aumento en la velocidad de filtración glomerular y un aumento en la excreción de sodio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula I inesperadamente son bastante potentes e inhibidores selectivos de subtipos particulares de los receptores de adenosina. Los antagonistas de adenosina pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de muchas enfermedades, entre las que se incluyen trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respirato ios, y muchas enfermedades para las cuales es adecuado el" tratamiento con diuréticos. En una modalidad, la invención incorpora un compuesto de la Fórmula (I) : En la fórmula I, Ri y R2 pueden ser independientemente: a) hidrógeno; b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 átomos de carbono, o alquinilo de no menos de 3 átomos de carbono (por ejemplo, en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino , heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino , y heterociclilcarbonilamino; o c) arilo o arilo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de: (a) un grupo biciclico, triciclico o pentaciclico seleccionado de: en donde el grupo bicíclico o tricíclico puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de: (a) alquilo, alquenilo y alquinilo; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ( amino) (R5) acilhidracinilcarbonilo, (amino) ( R5 ) aciloxicarboxi , (hidroxi) ( carboalcoxi ) -alquilcarbamoilo, aciloxi, aldehido, alquenil-sulfonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquil-aminoalquilamino, alquil fosfono , alquilsul fonilamino , carbamoilo, R5, Rs-alcoxi, R5-alqui lamino , ciano, cianoalquilcarbamoilo , cicloalquilamino, dialquil-amino, dia lquilaminoalqui lamino , dialqui 1 fos fono , haloalquilsulfoni lamino, heterociclilalqu i lamino, heterociclilcarbamoilo, hidroxi, hidroxialquil-sul foni laminó , oximino, fosfono, aralqui lamino sustituido, arilcarboxialcoxicarbonilo sustituido, heteroaril sui fonilamino sustituido, heterocicl ilo sustituido, tiocarbamoilo y trif luorometilo; o (b) (alcoxicarbonil ) aralquilcarbamoilo, aldehido, alquenoxi, alquenilsulfonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino , alquilsulfoniloxi , amino, aminoalquilaralquilcarbamoilo, aminoalquilcarbamoilo, aminoalquilheterociclilalquilcarbamoilo, aminocicloalquilalquilcicloalquilcarbamoilo, aminocicloalquilcarbamoilo, aralcoxicarboni lamino, arilheterociclilo, ariloxi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloxi , carba oilo, carbonilo, -R5, R5-alcoxi, R5-alquil (alquil) amino, R5-alquilalquil-carbamoilo, R5-alquilamino, R5-alquilcarbamoi lo , R5-alquilsulfonilo , R5-alquilsul fonilamino , R5-alqui 1 t io , Rs-heterocicl ilcarbonilo, ciano, cicloalqui lamino , dialquilaminoalquilcarbamoilo , halógeno, heterociclilo , heterocicl i lalqui lamino , hidroxi, oximino, fosfato, ara lqui lamino sustituido, heterociclilo sustituido, heterocicli lsulfonilamino sustituido, sui f oxiacilamino , o tiocarbamoilo; y (b) el grupo triciclico: en donde el grupo tricíclico tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) alquilo, alquenilo y alquinilo; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está ya sea sin sustituir o con grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (amino) (R5) acilhidracinilcarbonilo, (amino) ( R5 ) aciloxicarboxi , (hidroxi) ( carboalcoxi ) alquilcarbamoilo, aciloxi, aldehido, alquenilsulfonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilaminoalquilamino, alquilfo^s fono, alquilsul fonilamino , carbamoilo, R5, R5-alcoxi, Rs-alqui lamino , ciano, cianoalquil-carbamoilo, cicloalquilamino , dialquilamino , dialquilaminoalquilamino, dialquilfosfono, haloalquilsulfonilamino, heterocicl i lalquilamino, heterociclilcarbamoilo, hidroxi, hidroxia lqui 1 -sui foni lamino , oximino, fosfono, ara lqui lamino sustituido, ar ilcarboxialcoxicarboni lo sustituido, heteroarilsulfonilamino sustituido, ' heterociclilo sustituido, tiocarbamoilo y tr i f luorome t i lo ; y (b) ( a lcoxicarboni 1 ) aralqui lcarbamoilo , aldehido, alquenoxi, alquenilsulfonilamino , alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo , alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi , amino, aminoalquilaralquilcarbamoilo, ami noa lqui lcarbamoi lo , aminoalquilheterociclilalquilcarbamoilo, aminocicloalquilalquilcicloalquilcarbamoilo, aminocicloalquilcarbamoilo, aralcoxicarbonilamino, arilheterociclilo, ariloxi, arilsulfonilamino , arilsulf oniloxi , carbamoilo, carbonilo, -R5, R5-alcoxi, R5-alquilo (alquil ) amino, R5-alquilalquil-carbamoilo, R5-alquilamino, R5-alquilcarbamoilo, R5-alquilsulfonilo, R5- alquilsulfoni lamino , R5-alquiltio, R5-heterociclilcarbonilo , ciano, ciclo-alquilamino, dialquilaminoalquilcárbamoi lo , halógeno, heterociclilo, heterociclilalqui lamino , oximino, fosfato, aralquilamino sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilsulfonilamino sustituido, sulfoxiacilamino, y tiocarbamoilo; R4 puede ser hidrógeno, C?_4-alqui lo, C?_4-alquil-C02H, o fenilo; en donde el C?_4 -alqui lo , C?_4-alquil-C02H, y los grupos fenilo pueden estar sin sustituir o pueden tener un grupo funcional con uno, dos, tres, o más sustituyentes tales como por ejemplo halógeno, -OH, -OMe', -NH2, -N02 y bencilo, o con grupo funcional de bencilo con uno, dos, tres o más sustituyentes tales como por ejemplo, halógeno, -OH, -OMe, -NH2, y -N02. R5 puede ser -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHS02CF3, -CONHOR4, -CONHS02R4, -CONHS02NHR4 , -C (OH) R4P03H2, . -NHCOCF3, -NHCONHS02R4 , -NHP03H2, -NHS02R4, -NHS02NHC0R4, -OP03H2, -0S03H, -PO(OH)R4, -P03H2, -S03H, -S02NHR , -S03NHCOR , -S03NHCONHC02R4 , y cualquiera de los siguientes: Xi y X2 se seleccionan de oxigeno (O) y azufre (S) . Z puede ser un enlace simple, -O-, -(CH2)?-3-, -0(CH2)?-2-, CH2OCH2-, -(CH2)?_20-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, o -CH2CH=CH-; y Re puede ser hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufoni lo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo.

R6 de preferencia es hidrógeno. Sin embargo, cuando R6 es metilo u otro sustituyente sin hidrógeno-, los compuestos pueden ser altamente selectivos para la inhibición de los receptores de adenosina A2a. En ciertas modalidades, Ri y R2 pueden ser iguales o grupos alquilo diferentes (por ejemplo, uno o ambos pueden ser n-propilo) . R3 puede ser aralquilo sustituido con -OH, -OMe, o -halógeno; -metilo; o 3-hidroxipropilo y Z puede ser un enlace simple. En algunas modalidades, R3 puede ser: y puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más (es decir, 1, 2, 3, o más) sustituyentes tales como por ejemplo, hidroxi, R5-, o R5-alquenilo . De esta forma, el compuesto puede ser, por ejemplo, ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1.]octan-l-carboxílico; 8-(4-Hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-l-il)-l, 3-dipropi 1-3 , 7-dihidro-purin-2, 6-diona; o ácido 5- ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil -2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicicl'o[3.2.1]octan-2-carboxílico. En otras modalidades, R3 puede ser: y puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo, hidroxi, R5-alquilo, -Rs* R5-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo , alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehido, alcoxialquilo , R5- alcoxi, fosfato, R5-alquilcarbamoilo, y Rs-alquilo (alquil ) carbamoilo . De esta forma, el compuesto puede ser, por ejemplo, 8- (4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-l, 3 -dipropil -3 , 7-dihidro-purin-2,6-diona; ácido 4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico; 4- (2, 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan- 1 -carbaldehido ; metiléster del ácido 4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxílico; metiléster del ácido 3 - [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo - 1 , 3-dipropi 1-2,3,6,7-tetrahidro-lH-?urin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il] -acrílico; metiléster del ácido 3 - [ - ( 2 , 6- Dioxo-l,'3-dipro?il-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-l-il -propiónico; ácido 3 - [ 4 - ( 2 , 6 -Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-l-il -acrílico; ácido 3-[4-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-l-il -propiónico; ácido 4 - [ 4 - ( 2 , 6 -Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-l-il -butírico; mono- [ 4- ( 2 , 6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) bieldo [2.2.2 ] oct-l-il] éster de ácido fosfórico; ácido { [4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]octan-l-carbonil] -met il-amino } -acético; ácido { [ 4- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carbonil] -amino} -acético; ácido 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2,3,6-, 7 -t et rahidro-1 H-purin-8 -il) -biciclo [2.2.2 ]oct-l-iloxi] -propiónico; metiléster del ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2,3,6, -tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo [2.2.2]oct-l-iloxi]-propiónico; t-butiléster del ácido 3 - [ 4 - ( 2 , 6 -Dioxo- 1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] oct-1 -iloxi ] -propiónico ; o ácido 3-[4-(2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-l-il]-2-metil-propiónico.

En otra modalidad, R3 puede ser y puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo, R5-alquilo, -R5, R5-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehido e hidroxi. De esta forma, el compuesto puede ser, por ejemplo, ácido 6-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-3-carboxí lico; 8- ( 6-Hidroximetil-cuban-3-il ) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona; o ácido 3-[6- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-3-il] -acrílico. Todavía en otra modalidad, R3 puede ser: y puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo, R5-alquilo, -R5, R5-alquenilo , R5-alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehido e hidroxi. De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser ácido [5- (2, 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo[3.2.2]non-l-iloxi]-acético; 8-(5-Hidroxi-biciclo[3.2.2'] non-l-il) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona; o ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.2] nonan-1-carboxílico. Todavía en otra modalidad, R3 puede ser: & , y puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo, hidroxi, Rs-alcoxi, R5-alquenilo, alcoxicarbonilo y carbonilo. De esta forma, por ejemplo, el compuesto puede ser 8 - ( 4 -Hidroxi-7 -met il -2,6-dioxa-biciclo[3.3.1]non-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona; o ácido [l-(2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -7-metil-2, 6-dioxa-biciclo[3.3. l]non-4-iloxi] -acético. El compuesto puede estar, por ejemplo, en una forma de un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastómero puro, una mezcla de diastómeros, o una sal de adición fa macológicamente aceptable.

Los compuestos de esta invención también se pueden modificar al anexar grupos funcionales adecuados para intensificar las propiedades biológicas s'electivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, para alterar el metabolismo, y/o alterar la velocidad de excreción. Ejemplos de estas modificaciones incluyen de manera enunciativa: la es te i ficación con pol iet i lenglicoles , la derivación con pivolatos o sustituyentes de ácido graso, la conversión a carbamatos, la hidroxilación de anillos aromáticos y la substitución heteroa tómica en los anillos aromáticos . La invención también incorpora una composición de medicamentos que incluye cualquiera de los compuestos anteriores, solos o en combinación, junto con un excipiente adecuado. La invención también incorpora un método para tratar a un sujeto que sufre de una condición caracterizada por una concentración elevada de adenosina y/o sensibilidad aumentada a la adenosina y/o un número elevado de rec ptores dé' ádenosiná' o eficiencia de acoplamiento. El método incluye el paso de administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos anteriores que serán eficaces como un antagonista del receptor de adenosina. La condición puede ser, por ejemplo, un trastorno cardiaco y circulatorio, un trastorno degenerativo del sistema nervioso central, un trastorno respiratorio, una enfermedad para la cual se indica un tratamiento diurético, hipertensión, enfermedad de Par inson, depresión, daño cerebral traumático, deficiencia neurológica posterior a la apoplejía, depresión respiratoria, trauma cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperact ividad, fibrosis cística, ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, deficiencia renal, diabetes, asma, una condición edematosa, deficiencia congestiva cardiaca, o disfunción renal (por ejemplo, disfunción asociada con el uso de diuréticos en la deficiencia congestiva cardiaca, o toxicidad renal debida al tratamiento con agentes quimioterapéut icos ) . La invención también incorpora un método para producir xantinas sustituidas en la posición 8. El método incluye los pasos para obtener una N7,C8-dihidroxantina (por ejemplo, el compuesto 10 de la Figura 1), proteger la posición N7 de la xantiná (por ejemplo, como THP o BOM éter); desprotonar la « posición C8 con una base fuerte (tal como por ejemplo, litio di-isopropil amida o n-butil litio) para generar un anión; atrapar el anión con un carboxilo, carbonilo, aldehido, o compuesto de cetona; y desproteger la posición N7 protegida para obtener una xantina sustituida en la posición 8. En el sentido en el que se utiliza en la presente, un grupo "alquilo" es un grupo hidrocarburo alifático saturado; Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado y puede tener, por ejemplo, desde 1 hasta 6 átomos de carbono en una cadena. Ejemplos de grupos alquilo de cadena recta incluyen de manera enunciativa etilo y butilo. Ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen de manera enunciativa isopropilo y t-butilo. Un grupo "alquenilo" es un grupo carburo alifático que tiene al menos un enlace doble. Un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado y puede tener, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena, y 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen de manera enunciativa alilo e isopreni lo .

Un grupo "alquinilo" es un grupo carburo alifático que tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado y puede tener, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono en una cadena y de 1 a 2 enlaces triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen de manera enunciativa: propargilo y butinilo. Un grupo "arilo" es un grupo fenilo o naftilo, o un derivativo del mismo. Un grupo "arilo sustituido" es un grupo arilo que se sustituye con uno o más sustituyentes tales como por ejemplo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercaptilo, alquilmercaptilo , trihaloalquilo, carboxialquilo, sulfoxi, o carbamoilo . Un grupo "aralquilo" es un grupo alquilo que se sustituye con un grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un grupo "cicloalquilo" es un anillo alifático de, por ejemplo, 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo y ciclohexilo . Un grupo "acilo" es un grupo a lqui lo-C ( =0 ) - o un grupo for ilo recto o ramificado. Ejemplos de grupos acilo incluyen grupos alcanoilo (por ejemplo, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en el' grupo alquilo) . Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Los 'grupos acilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Un grupo "carbamoilo" es un grupo que tiene la estructura H2N-C02-. "Alqui lcarbamoi lo" y "dialquilcarbamoilo" se refieren a grupos carbamoilo en los cuales el átomo de nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los átomos de hidrógeno, respectivamente. Por analogía, los grupos "arilcarbamoilo" y "arilalquilcarbamoilo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los átomos de hidrógeno y, en el último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo átomo de hidrógeno. Un grupo "carboxilo" es un grupo -COOH. Un grupo "alcoxi" es un grupo alquilo-O- en el cual "alquilo" es como se describió anteriormente. Un grupo "alcoxialquilo" es un grupo alquilo como se describió anteriormente, con un átomo de hidrógeno reemplazado por un grupo alcoxi, como se describió anteriormente. Un grupo "halógeno" o "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo .

Un grupo "heterociclilo" es una estructura de anillo de ' 5 á 10 miembros, en la cual uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto al carbono, por ejemplo, N, 0, S. Un grupo heterociclilo puede ser aromático o no-aromático, es decir, puede estar saturado, o pueden estar parcial o completamente insaturado. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolini lo, piperidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tetrazolilo y benzimidazolilo . Un grupo "heterociclilo sustituido" es un grupo heterociclilo en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por sustituyentes tales como por ejemplo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, carbalcoxi, carbamoilo, ciano, halo, trihalomet ilo, hidroxi, carbonilo, t iocarbonilo , hidroxialquilo o nitro . Un "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Un grupo "sulfamoilo" tiene la estructura -S(0)2NH2. "Alquilsulfamoilo" y "dialqui lsul famoi lo" se refieren a grupos sulfamoilo en los cuales el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los átomos de hidrógeno, respectivamente. Por analogía, los grupos "ari lsul famoi lo" y "arilalquilsulfamoilo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los átomos de hidrógeno y, en el último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo átomo de hidrógeno. Un "antagonista" es una molécula que se une a un receptor sin activar al receptor. Compite con el ligando endógeno por este sitio de unión y, de esta forma, reduce la capacidad del ligando endógeno para estimular al receptor. En el contexto de la presente invención, un "antagonista selectivo" es un antagonista que se une a un subtipo específico de receptor de adenosina con mayor afinidad que a otros subtipos. Los antagonistas de la invención pueden, por ejemplo, tener gran afinidad para los receptores Ai o para los receptores A2a y son selectivos, teniendo: (a) afinidad de unión nanomolar para uno de estos dos subtipos y (b) al menos 10 veces, de mayor preferencia 50 veces y con la máxima preferencia al menos 100 veces, mayor afinidad para un subtipo que para el otro.

La invención proporciona muchas venta ja-s. Los' compuestos se producen fácilmente a partir de materiales de partida disponibles fácilmente, en un número de pasos relativamente pequeño. Los compuestos tienen un número de regiones variables, que permiten la optimización sistemática. Al igual que los antagonistas específicos Ai, los compuestos tienen una amplia utilidad medicinal. Debido a que los compuestos son bastante potentes y antagonistas específicos Ai, los mismos pueden (1) utilizarse en dosis bajas para reducir al mínimo la probabilidad de efectos secundarios e (2) incorporarse en. muchas formas de dosificación entre las que se incluyen de manera enunciativa: pildoras, tabletas, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección, suplementos dietéticos, o preparaciones tópicas. Además de las aplicaciones médicas, el compuesto antagonista se puede utilizar en el tratamiento de ganado y mascotas. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entenderá comúnmente por alguien con experiencia normal en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes para aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práct'ica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describirán más adelante. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a partir de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una serie de ilustraciones de los compuestos de la invención. La Figura 2 es una representación esquemática de la síntesis de los compuestos de la invención. La Figura 3 es una representación esquemática de una vía alternativa de la síntesis de los compuestos de la invención. La Figura 4 es una representación esquemática de la transformación del compuesto (VII) a la olefina correspondiente (XII) vía un alcohol (X).

La Figura 5 es una representación esquemática de todavía otra vía de la síntesis de los compuestos de la invención. La F*igura 6 es una representación esquemática de la síntesis del compuesto (XXI), que es el material de partida utilizado en la reacción mostrada en la Figura 3. La Figura 7 es una representación esquemática de una vía alternativa de la síntesis del compuesto (XXI) . La Figura 8 es una representación esquemática de la síntesis de diversos compuestos de la invención .

DESCRICIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En general, la invención incorpora antagonistas muy potentes y selectivos del receptor de adenosina Ai. También se exponen los antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2a .

Síntesis de los compuestos antagonistas de adenosina Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante muchos métodos conocidos. En la presente se describen dos métodos generales. Cada uno de los mismos emplea un material de partida común, 1 , 3-disustituido-5, 6-diaminouraci lo (compuesto (VI)), como se muestra en los siguientes dos esquemas. Se pueden preparar 1 , 3 -disust i tuido-5 , 6-diaminouracilos al tratar la urea simétrica o no simétricamente sustituida correspondiente con ácido cianoacét ico, seguido por tratamiento con nitrógeno y reducción (véase, por ejemplo, J . Org . Ch em . 16, 1879, 1951; Ca n J. Ch em . 46, 3413, 1968, incorporada en la presente como referencia) . Se puede tener acceso a las xantinas no simétricamente sustituidas vía el método de Mueller ( J. Med . Ch em . 36, 3341, 1993, incorporada en la presente como referencia) . En este método, el 6-aminouraci lo se monoalquila específicamente en N3 del uracilo bajo condiciones Vorbruggen. Alternativamente, posición NI o N3 sin sustituir puede tener un grupo funcional (por ejemplo, alquilación) en la última etapa de la síntesis . En el primer método general, un 1,3-disust ituido-5 , 6-diaminouracilo (compuesto (VI)) primero se puede someter a reacción de ciclización para producir un intermediario de xantina que está sin sustituir en la posición 8. Este intermediario, a su vez, se puede acoplar con un compuesto precursor de la entidad Z-R3 para producir las xantinas 8- sustitui'das deseadas. Haciendo referencia al siguiente esquema 1, el material de partida 1>3-disustituido-5 , 6-diaminouracilo (es decir, el compuesto (VI)) primero reacciona con HC(OEt)3 para que experimente una reacción de ciclización para producir un intermediario de xantina que está sin sustituir en la posición 8 (es decir, el compuesto (A)) . Este intermediario, después de ser protegido por un grupo protector de amino (por ejemplo, con THP o BOM en la posición N7), además experimenta una reacción de acoplamiento, en presencia de una base fuerte (por ejemplo, n-butil-litio (nBuLi) o litio di-isopropil-amida (LDA)), con un compuesto precursor de la entidad Z-R3 (por ejemplo, un aldehido o a cetona) para producir un alcohol (es decir, el compuesto (C)). El grupo hidroxilo del alcohol luego se puede hacer reaccionar para convertir el alcohol a una amina, un mercaptano, un éter, una lactona (por ejemplo, el compuesto (E)), u otro compuesto con grupo funcional, mediante métodos bien conocidos para aquellos con experiencia normal en la técnica. Entonces se puede eliminar la protección N7 para obtener un producto desprotegido (es decir, el compuesto (F)), que puede tener un grupo funcional adicional para proporcionar los compuestos de esta invención Véanse, por ejemplo, Ejemplos 1-6, 51 y 52 Esquema 1 En el segundo método general, los compuestos de la invención se pueden preparar al hacer reaccionar el material de partida, un 1,3-disustituido-5 , 6-diaminouracilo, con un compuesto precursor de la entidad Z-R3 (por ejemplo, aldehidos o ácidos carboxílicos o cloruros de ácido carboxílico) para formar un intermediario de uracilo 6-amida sustituido, que a su vez, puede experimentar una reacción de ciclización para proporcionar un compuesto de xantina deseado. Haciendo referencia al siguiente esquema 2, el material de partida 1,3-disust i tuido-5 , 6-diaminouracilo (es decir, el compuesto (VI)) se acopla primero con un compuesto precursor di-carboxilo/éster-sust ituido de la entidad Z-R3, HOOC-Z-R3- COORa (es decir, el compuesto (G) ; Ra representa H, C1-5 alquilo, o bencilo, el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, o C?-3 alcoxi) para proporcionar un intermediario de uracilo 6-amida sustituido (es decir, el compuesto (H)) mediante las reacciones que son bien conocidas para alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, al emplear reactivos de acoplamiento tales como por ejemplo, hexaf luorofosfato de ben zot r ia zol - 1 - i loxi t r i s -(dimet ilamino ) -fos fonio (BOP), hexa f luorofos fato de 0-benzo-triazol-l-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HBTU), o hexafluorofosfato de O- ( -a zaben zot ria zol-1-il) -N, N, N ' N ' -tetrametiluronio (HATU)). Ejemplos del compuesto (G) incluyen biciclo [ 3.2.1 ] octan-1 , 5-monomet iléster del ácido dicarboxilico y monoet iléster del ácido biciclo [ 2.2.2 ] octan-1 , 4 -dicarboxí lico . Véanse, por ejemplo, Ejemplos 8 y 13. El intermediario de uracilo luego se puede someter a una reacción de ciclización en una condición básica (por ejemplo, al emplear KOH y alcohol isopropílico) para proporcionar un compuesto de xantina (es decir, el compuesto (J)), que puede experimentar una funcionalización acicional para producir diversos compuestos de la invención.

Esquema 2 (VI) (H) KOH, iPiOH H reflujo Z-RrCOOR, I R2 (J) Los aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos y cloruros ácido carboxílico deseados están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Inc., il a'u ee, Wisc.) o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente mediante métodos sintéticos bien conocidos. Estos métodos sintéticos incluyen de manera enunciativa: oxidación, reducción, hidrólisis, alquilación y reacciones de homologación ittig. Para referencias considerar la preparación de ácidos bicicloacano carboxílicos de la invención (por ejemplo, el compuesto (III), que es un ejemplo del compuesto (G) ) , véase, por ejemplo, Au s t . J Chem . 38, 1705, 1985; Aus t J. Ch em . 39, 2061, 1986; J. Am . Ch em . So c . 75, 637, 1953; J Am . Chem . Soc . 86, 5183, 1964; J. Am . Ch em . Soc . 102, 6862, 1980; J. Org . Ch em . 46, 4795, 1981; y J. Org Ch em . 60, 6873, 1995. En un ejemplo, cuando el compuesto (G) es ácido biciclo [ 2.2.2 ] octan- 1 , 4 -dicarboxí 1 ico o sus esteres correspondientes (en donde Z es un enlace simple y R3 es biciclo [ 2.2.2 ] oct i lo ) , existen varios, métodos diferentes para su preparación. Haciendo referencia a la Figura 2, el material de partida (es decir, el compuesto (D) es un l-C00Ra-4 -COORb-ciclohexano, en donde cada R¿, y Rb, representan independientemente H, C?-5 alquilo, o b-encilo, el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, o C?-3 alcoxi. De preferencia, Ra y Rb son idénticos y representan metilo o etilo. Se ilustran tres rutas sintéticas diferentes en la Figura 2 para la transformación del compuesto (I) al compuesto (III) (un ejemplo del compuesto (G) ) . La ruta (1) (es decir, los pasos (A) y (B)) implica transformar el compuesto (I) a su compuesto correspondiente que contiene cloroetilo (II), que a su vez, experimenta una reacción de ciclización para formar el ácido/éster 1 , 4-biciclo [2.2.2 ] octano (III) correspondiente. Véanse los Ejemplos 79 y 80. La ruta (2) también incluye el compuesto (II), que se transforma al compuesto (III) via otro intermediario, el compuesto (XXV) , el derivado que contiene yodoetilo del compuesto (I) . Véanse los Ejemplos 101 y 102. La ruta (3) (es decir, el paso (TT)) incluye la transformación del compuesto (I) al ácido/éster 1, 4-biciclo [2.2.2 ] octano (III) sin aislar los intermediarios, es decir, el compuesto (II) . Véase el E j emplo 110.

Para preparar el compuesto (II), el material de partida, el compuesto (I) se trata con aproximadamente 1 hasta 1.5 equivalentes de una base « fuerte. Las bases fuertes que se pueden emplear en esta reacción incluyen di isopropilamida de litio (LDA) y isopropilciclohexilamida litio, con LDA que es la base preferida. Los solventes típicos para esta reacción incluyen tetrahidrofurano (THF) , dimetoxietano, dioxano y t-butil metiléter, con THF que es el solvente preferido. Esta reacción se debe realizar en una variación de temperatura de entre aproximadamente -100°C y -60°C. La mezcla de reacción luego se trata con aproximadamente 1 hasta 1.5 equivalentes de bromocloroetano en presencia de al menos cuatro equivalentes de un reactivo tal como por ejemplo, 1 , 1 , 3 , 3-tetramet ilurea (TMU), 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (D PU) , 15-corona-5 y 12-corona-4, con TMU que se prefiere. Esta reacción se puede conducir en solventes tales como por ejemplo, THF, dimetoxietano, dioxano, o t-butil metiléter (con THF que es el solvente preferido) y a temperatura que varía de entre aproximadamente -80°C y 0°C. La reacción de ciclización se puede realizar al tratar primero el compuesto (II) con aproximadamente cuatro equivalentes de hexilmet il fosforamida (HMPA), que luego se sigue mediante el tratamiento con una base fuerte tal como por ejemplo, n-butilitio y di isopropilamina (DIEA). Regresando a la ruta (2), el intermediario (II) que contiene cloroetilo se puede tratar con yoduro para formar el intermediario (XXV) que contiene yodoetilo deseado. Ejemplos de yoduro que se pueden emplear en esta reacción incluyen yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de litio, o yoduro de t et rabut ilamonio , con Nal que es el yoduro preferido. La reacción de ciclización luego se conduce en presencia de una base fuerte adecuada tal como por ejemplo, LDA o isopropilciclohexilamida de litio (con LDA que es la base preferida) y reactivos tales como por ejemplo, TMU - o DMPU. Los solventes para utilizarse en esta reacción incluyen THF, dimetoxietano, dioxano, o t-butil metiléter (con THF que es el preferido). Esta reacción se debe conducir a temperatura que varíe de entre aproximadamente -80°C y 25°C. Haciendo referencia a la ruta (3) en la cual el material de partida del compuesto (I) se convierte directamente al compuesto (III), el compuesto (I) se trata primero con aproximadamen e 1 hasta 1.5 equivalentes de una base fuerte tal como por .ejemplo, 'LDA o isopropilciclohexilamida litio (con LDA' que es la base preferida) en un solvente adecuado tal como por ejemplo, THF, dimetoxietano, dioxano, t-butil metiléter (con THF que es el solvente preferido) . La temperatura de la reacción debe variar de entre aproximadamente -100°C y -60°C. La mezcla de reacción resultante luego se trata con menos de un equivalente de bromocloroetano en presencia de al menos cuatro equivalentes de HMPA a una temperatura que varía de entre aproximadamente -80°C y 25°C. La mezcla de reacción resultante se pone en contacto adicionalmente con aproximadamente 1 hasta 1.5 equivalentes de una base fuerte tal como por ejemplo, LDA o isopropilciclohexilamida de litio (con LDA que es la base- preferida) y al menos cuatro equivalentes de HMPA en un solvente adecuado tal como por ejemplo, THF, dimetoxietano, dioxano, o t-butil metiléter (con THF que es el solvente preferido) . Esta reacción se debe conducir a una temperatura que varía de entre aproximadamente -100°C y -60°C. Obsérvese que no es necesario ningún aislamiento de intermediarios en la ruta ( 3 ) . Existen muchos métodos para proporcionar grupos funcionales adicionales del compuesto (J), que contiene un ácido carbo'xílico o éster unido a la entidad R3. Por ejemplo, el compuesto (J) se puede convertir al derivado de ácido acrílico correspondiente. Una forma es hidrolizar primero el grupo éster del compuesto (J) (con la condición de que Ra no sea H) para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente, reducir el ácido carboxílico al alcohol correspondiente, oxidar el alcohol al aldehido correspondiente y luego realizar una reacción adsworth-H'omer-Emmons o itting para formar el derivado de ácido acrílico correspondiente. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 5, 6, 15, 16 y 17. El Compuesto (J) también se puede transformar directamente a su alcohol correspondiente (véase, por ejemplo, el Ejemplo 4). Una variación diferente es transformar el compuesto (J) directamente a su aldehido correspondiente. Una variación adicional es transformar un compuesto (J) que contiene éster a su ácido carboxílico correspondiente y luego directamente al aldehido. Alternativamente, se puede funcional i zar al compuesto precursor de la entidad Z-R3 antes del acomplamiento a la xantina 1,3-disust ituida-8 -sin sustituir en el esquema 1 o el 1 , 3-disus t it uido-5 , 6-diaminouraci lo en el esquema 2. Además, los compuestos de esta invención se pueden preparar sobre soporte sólido (por ejemplo,- resina Wang) . Véase el Ejemplo 36. La Figura 3 expone un proceso alternativo para preparar el compuesto (XIV) que inicia con el compuesto (IV) . El proceso ilustrado en la Figura 2 emplea una química similar como la ilustrada en la Figura 2 aunque primero se prepara la cadena lateral del ácido propiónico sobre la entidad biciclo [ 2.2.2 ] octilo y luego se agrega sobre la entidad de uracilo 1 , 3-di-sus tituida seguida por ciclización para proporcionar el compuesto deseado (XIV) . Con respecto al compuesto (XX) , R3 y R4 deben ser químicamente diferentes en su reactividad (por ejemplo, metilo y bencilo). La Figura 4 expone uno de los procesos alternativos para la transformación del compuesto (VII) al alcohol (X) correspondiente y la transformación posterior del alcohol (X) a la olefina (XII) . Los pasos (F') a (H) se ciclizan seguidos por la saponificación del éster (VIII) al ácido (IX) seguido por la reducción al alcohol (X) , véanse los Ejemplos 84, 85 y 86. Alternativamente, el compuesto (VII) puede experimentar reducción (paso (Y), véase el Ejemplo 103) y las reacciones de ciclización para producir el compuesto (X) (paso (Z), véase, por ejemplo, el Ejemplo 84a). Una forma . alternativa adicional implica la saponificación y ciclización del compuesto (VII) para producir el compuesto (IX) (pasos (Y1) ' y (Z'))> Estas reacciones son bien conocidas- para aquellos expertos en la técnica. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 85a y 84a. Los pasos (I) a (DD) exponen los procesos alternativos para la transformación del alcohol (X) a la olefina (XII) correspondiente. Específicamente, los pasos (J) , (AA) y (CC) (véanse los Ejemplos 89, 104 y 105) son formas alternativas para transformar el único aldehido de carburo del compuesto (XI) a la entidad que contiene ácido acrí lico/éster por medios conocidos para aquellos expertos en la técnica. Haciendo referencia a la Figura 5, los compuestos (XXIX) y (XXX) se han descrito ant 4eriormente en la literatura (Grob, C. A., Rich, R. Hel v . Ch im . Ac ta . 1979, 62, 2802; Ahmed, S. A., Hickmott, P. . J Ch em . Soc . Perki n Tra n s . 1 , 1979, 2180) (es decir, los pasos (EE) y (FF)). El compuesto (XXX) se puede convertir al compuesto (XXXI) mediante métodos bien conocidos. Por ejemplo, el compuesto (XXX) se puede reducir directamente por medio de una reducción Wol f f-Kishner o Clemmenson. Alternativamente, el grupo funcional de la cetona del compuesto (XXX) primero se puede convertir a un derivado ditiocetal, tal como por ejemplo, un 1,3-ditiano, 1 , 3-dit iolano o 1 , 3-dialquil t iocetal . Este intermediario, podría, a su vez, desulfuri zarse mediante Raney-Ni. Las manipulaciones del grupo funcional de este tipo son comunes y conocidas para alguien con experiencia promedio en la técnica. Los siguientes dos pasos, es decir, los pasos (GG) y (HH), representan ejemplos para acoplar un 1,3-disust ituido-5 , 6-diaminouracilo con un ácido carboxílico seguido por ciclización suministrada por bases. En el Paso (II), el hidroxilo terciario se convierte a su bromuro, yoduro o trifluorometan-sulfonato correspondiente mediante la exposición a PBr3, TMSBr, TMSI, KI y H3P04, o anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base no nucleophí lica . El compuesto (XXXV) se podría formar entonces mediante el tratamiento de (XXXIV) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd (OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3), etc.) y un ligando de fosfina (PPh3, P (o-tolil) 3, etc.) seguido por el tratamiento con una olefina (tales como por ejemplo, acrilato de metilo, met i lpropiolato, etc.). La hidrogenación del compuesto (XXXV) seguida por la conversión del éster al ácido correspondiente podría proporcionar el compuesto (XIV) . Alternativamente, el éster se podría convertir primero al ácido y la hidrogenación realizarse después también para generar (XIV) . La Figura 6 expone un proceso para preparar ácido (compuesto (XXI)) que es el material de partida para la Figura 3. En el paso (LL), el tratamiento del compuesto (XXXI) con anhídrido trifluorometansulfónico en presencia de una base tal como por ejemplo piridina produce XXXVI ( Rg = OTf ) . El siguiente paso, es decir, el paso (MM) , implica tratar el compuesto (XXXVI) (Rg = OTf) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, etc.) y un ligando de fosfina (PPh3, P (o-tolil)3, etc.), seguido después por la exposición a una olefina (acrilato de metilo, propiolato de metilo, etc.) para proporcionar el compuesto (XXXVII) (en donde M=-C=C- o -CH=CH-) . En el paso (NN), el compuesto (XXXVII) experimenta la hidrogenación con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar el compuesto (XXI) . Regresando a la Figura 7, el compuesto (X) se puede convertir al compuesto (XL) que contiene un grupo saliente (LG) tal como por ejemplo, halo (Cl, Br, o I), mesilato, nosilato, tosilato y trifluorometansulfonato . El grupo saliente (LG) se puede desplazar entonces mediante un éster malónico, tal como por ejemplo, malonato de dimetilo, en presencia de una base, tal como por ejemplo, metóxido. El grupo saliente (LG) también podría desplazarse mediante ácido de Meldrum, en presencia de una base tal como por ejemplo, metóxido. La conversión de los esteres o el anhídrido cíclico, in el caso del ácido de Meldrum, a los ácidos correspondientes seguida por decarboxi lación proporciona el compuesto (XXXV) . La Figura 8 expone una vista general de los métodos sintéticos que se pueden emplear para producir diversos compuestos de la invención. En el paso 1, el tratamiento del compuesto 7-1 (Z= Br, I u OTf y R=H, tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmet il ) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, etc.) y un ligando de fosfina (PPh3, P(o-tolil)3, etc.) se sigue por la exposición al compuesto 7-2 (X=Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(OH)2 y R'=C02H, C02Me, C02Et, C CC02Me, C CC02Et2 CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et) para proporcionar el compuesto 7-3 (R=H, tetrahidropiran-2-il- o 1 -pi rol idini l e t i lo y R'=C02H, C02Me, C02Et, C=CC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et ) . ' Cuando R=tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmet ilo, el tratamiento con ácido (TFA, PPTS, HCl, etc.) proporciona el compuesto 7-3 en donde R=H. En el paso 2, el tratamiento del compuesto 7-2 (Z =Br, I, u OTf y R'=C02H, C02Me, C02Et, . C=CC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(0Ac)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, etc.) y un ligando de fosfina (PPh3, P(0-tolil)3, etc.) se sigue por exposición al compuesto 7-1 (X = Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(0H)2 y R=tet rahidropiran-2 -il- o 1-pirolidini lmet ilo ) para proporcionar el compuesto 7-3 (R=tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo y R'=C02H, C02Me, C02Et, C=CC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH-CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et ) . Cuando R=tet rahidropiran-2-il- o tratamiento de 1-pirolidinilmet il'o con ácido (TFA, PPTS, HCl, etc.) proporciona el compuesto 7-3 en donde R=H . El paso 3 expone una por reacción de acoplamiento suministrada HATU de una entidad de diamino uracilo con ácido biciclo [ 2.2.2 ] octano (que ya se describió anteriormente) . En el paso 4, el tratamiento del compuesto 7-4 (X=C1, Br, I) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, etc.) y un ligando de fosfina (PPh3, P (o-t?lil) 3, etc.) se sigue por la exposición a una olefina (acrilato de metilo, propiolato de metilo, alcohol alílico, etc.) para proporcionar el compuesto 7*-5 (R'=CCC02Me, CCC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2CH0, etc) . El Paso 5 expone una ciclización estimulada por una base de uracilo 7-5 para una xantina del tipo 7-3 (que ya se describió anteriormente) . Similarmente, la ciclización estimulada por una base de uracilo 7-4 para una xantina del tipo 7-6 en el paso 6 se ha descrito anteriormente. En el paso 7, el tratamiento del compuesto 7-6 (X=C1, Br, I, OTf) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, etc.) y un ligando de fosfina (PPh3, P(o-tolil)3, etc.) se sigue por exposición a una olefina (acrilato de metilo, propiolato de metilo, alcohol alílico, etc.) para proporcionar el compuesto 7-3 (R=H, R'=C=CC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2CH0, etc) . El Paso 8 expone la oxidación del grupo aldehido terminal en el compuesto 7-3 (R=H, R ' =CH2CH2CHO) que se lleva a cabo por medios estándar (a. NaC102, NaH2P04, 2 -met i 1-2-buteno ; b. NaI04; etc.) DEFINICIONES Todas las temperaturas están en grados Celsius ( °C) . TLC se refiere a cromatografía en capa fina. HPLC se refiere a cromatografía en fase líquida de alta eficacia. HMPA se refiere a hexilmet ilfos foramida . THF se refiere a tetrahidrofurano. THP se refiere a tetrahidropiranilo. DMSO se refiere a dimet ilsul fóxido . DMF se refiere a dimetilformamida. DDQ se refiere a 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-l , 4 -benzoquinona . DBU se refiere a 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. DBN se refiere a 1 , 5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] non-5-eno . DMAC se refiere a dimet ilacetamida . LDA se refiere a diisopropilamida de litio. p-TSA se refiere a ácido p-toluensul fónico monohidratado. NBS se refiere a N-bromosuccin imida . NCS se refiere a N-clorosuccinimida. TEA se refiere a trietilamina.

BOC se refiere a carbamato de t-butilo o ter-butoxicarbonilo. Base de Hunig se refiere a diisopropiletilamina, [ ( CH3 ) 2CH ] 2-N-CH2CH3. DMAP se refiere a dimet i laminopir idina , (CH3)2N-piridin-l-ilo. TFA se refiere a ácido t rifluoracét ico , CF3-COOH. CDI se refiere a 1 , 1 ' -carbonildi imidazol . DIBAL se refiere a hidruro de diisobutil aluminio . THAM se refiere a tris (hidroximet il ) aminometano . TMS se refiere a trimet ilsililo . 15-corona-5 se refiere a 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano. 12-corona 4 se refiere a 1,4,7,10-tetraoxaciclododecano. DMPU se refiere a 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona. TMU se refiere a 1, 1,3, 3- t et ra et i lurea . Solución salina se refiere a una solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a purificación/separación de los compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Se ' debe' entender que las fracciones adecuadas se vacían y se concentran para proporcionar los compuestos deseados. IR se refiere a espectroscopia infrarroja. FTIR se refiere a por transformación Fourier espectroscopia infrarroja. ATR se refiere a reflectancia total atenuada. UV se refiere a espectroscopia ultravioleta. NMR se refiere a espectroscopia por resonancia magnética nuclear (protónica), los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) en campo descendente a partir de tetramet ilsila'no . psi se refiere a libras por pulgada cuadrada de presión. [a]D25 se refiere al ángulo rotación de la luz polarizada plana (rotación óptica específica) a 25° con una línea D de sodio (589A) . MS se refiere a espectrometría de masa expresada como m/e, m/z o masa/unidad de carga. [M+H]+ se refiere al ion positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto electrónico. Cl se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido.

La frase Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son-aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológicó/toxicológico y a la fabricación químico-farmacéutica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad. Sales aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los siguientes ácidos: metansulfón.ico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico, CH3- (CH2 ) n-COOH en donde n es de 0 a 4, HOOC- (CH2) n-COOH en donde n es como se definió anteriormente. Cuando se utilizan pares de solvente, las proporciones de los solventes utilizados serán en volumen/volumen (v/v) . Cuando se utilice la solubilidad de un sólido en un solvente, la proporción del sólido al solvente es peso/volumen (p/v) . Ra es H, C?-5 alquilo, bencilo en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con uno a tres halo, hidroxilo, o C?_3 alcoxi.

Rb es H, C1-5 alquilo, bencilo en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con uno a tres halo, hidroxilo, o C?_3 alcoxi. Cuando Ra y Rb están presentes en la misma molécula, pueden ser iguales o diferentes. Rc es H, C1-5 alquilo, bencilo en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con uno a tres halo, hidroxilo, o C?-3 alcoxi. Cuando Ra y Rc están presentes en la misma molécula, pueden ser iguales o diferentes. Rd es H, C?_5, bencilo en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con uno a tres halo, hidroxilo, o C1-3 alcoxi. Cuando Rc y Rd están en la misma molécula tal como por ejemplo, el compuesto (XX) los mismos deben ser diferentes. Cuando Ra y Rd están presentes en la misma molécula, los mismos deben ser diferentes. Re es -H, C1-C5 alquilo, bencilo en donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno a tres halo, hidroxilo, o C1-3 alcoxi. Cuando Ri y R5 están presentes en la misma molécula, los mismos deben ser di ferentes . Rf es - (CH2) n-CO-OR* y -CH=CH-CO-OR ' en donde n es 0, 1, o 2 y R1 es H o C1-3 alquilo. Rg es halo o triflato, M es -CH2-CH2- o -CH=CH-. Tf se refiere a t r i f luoromet i 1 s-ul foni lo >• -S02-CF3. LG se refiere a "Grupo Saliente" y es -0-S02-fenil-N02. -0-S02-CH3, -0-S02- fenil-CH3 u -0-S02-CF3.

Usos para los compuestos antagonistas de adenosina La activación de los receptores de adenosina produce muchas respuestas fisiológicas, entre las que se incluyen reducciones en el flujo sanguíneo renal, reducciones en la velocidad de filtración glomerular y aumentos en la reabsorción- .de sodio en el riñon. La activación de los receptores de adenosina reduce la frecuencia cardiaca, reduce la velocidad de conducción y reduce la contractilidad. Éstos y los otros efectos de la activación de los receptores de adenosina en otros órganos, son procesos reguladores normales. Sin embargo, estos efectos se hacen patológicos en muchos estados de enfermedad. De esta forma, los antagonistas de adenosina tienen una aplicación amplia tanto en la prevención como en el tratamiento de la enfermedad. Las enfermedades que se pueden prevenir y/o tratar con los antagonistas del receptor de adenosina incluyen cualesquiera condiciones (a) marcadas por la presencia de un nivel anormal de adenosina y/o (b) que requieran para el "tratamiento la inhibición o estimulación de la producción y/o liberación de adenosina. Estas condiciones ' incluyen de manera enunciativa: deficiencia congestiva del corazón, resucitación cardiopulmonar , choque hemorrágico y otros trastornos cardiacos y circulatorios; trastornos degenerativos del sistema nervioso central; trastornos respiratorios (por ejemplo, asma bronquial, enfermedades alérgicas del pulmón); y muchas enfermedades para las cuales se indica el tratamiento diurético (por ejemplo, deficiencia renal aguda y crónica, insuficiencia renal, hipertensión) . Las enfermedades degenerativas tales como por ejemplo, enfermedad de Parkinson, depresión, daño cerebral traumático, deficiencia neurológica posterior a la apoplejía, trauma cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperact ividad y fibrosis cística todas han estado vinculadas a la actividad del receptor de adenosina. Otras condiciones en las que puede tener utilidad terapéutica el tratamiento con antagonistas del receptor de adenosina incluyen ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, deficiencia renal asociada con terapia diurética tradicional, diabetes y asma.

Adicionalmente, los solicitantes han descubierto que la administración de los antagonistas del receptor de adenosina Ai altamente selectivos y potentes, por ejemplo, pueden producir una respuesta diurética cuando se administran solos y pueden potenciar la respuesta diurética hacia diuréticos tradicionales. Además, la administración de los antagonistas del receptor de adenosina con diuréticos tradicionales atenúa la reducción de la velocidad de filtración glomerular inducida por diuréticos tradicionales. Los métodos reivindicados se pueden aplicar, por ejemplo, en condiciones edematosas, tales como por ejemplo, deficiencia congestiva del corazón y ascitis.

Administración de los compuestos antagonistas de adenosina Los compuestos se pueden administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero tal como por ejemplo, un ser humano, un primate no humano, caballo, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, gato, ratón, rata, coballo, conejo, hámster, jerbo, hurón, lagarto, reptil, o ave) . Los compuestos se pueden administrar de cualquier forma adecuada para la administración de los compuestos farmacéuticos, entre las que se incluyen de manera enunciativa: pildoras, tabletas, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección o para utilizarse como gotas para los ojos u oídos, suplementos dietéticos y preparaciones tópicas. Los compuestos se pueden administrar mediante administración oral, intranasal, transdérmica, intradérmicamente , vaginal, intraaural, intraocular, bucal, rectal, transmucosal, o vía inhalación, implantación (por ejemplo, quirúrgicamente), o intravenosa . Opcionalmente, los compuestos se pueden administrar junto con una composición farmacéutica modificadora sin adenosina (por ejemplo, en combinación con un diurético modificador sin adenosina como se describe, por ejemplo, en la solicitud copendiente PCT/US99/08879 presentada el 23 de abril de 1999, incorporada en la presente como referencia en su totalidad) . La invención se describirá adicionalmente en' los siguientes ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones .

EJEMPLOS Ejemplo 1 8- (3-Oxo-2-oxa-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona La 1 , 3-Dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -3, 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (3.0g, 9.37 d mmol) se disolvió' en 100 mi de THF anhidro y se enfrió a -78°C. Se agregó nBuLi (2.5 M en hexanos, 4.70 mi), seguido por etiléster del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxí lico (9.37 mmol, 1.5 mi) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se inactivo con NH C1 saturado acuoso. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía ( 2 : lHex/EtOAc ) proporcionó 1.30 g del derivado alcohólico deseado. Este producto (290 mg , 0.592 mmol) se disolvió en 3 mi de THF y se agregó una solución acuosa de LiOH (2M, 0.60 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se inactivo con 10% de ácido cítrico acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concent ró .

El ácido resultante "se disolvió en anhídrido acético (3' mi) y se llevó a reflujo durante 1 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. ' El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado acuoso, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante cromatografía (2:1 EtOAc/hex) proporcionó el compuesto del título. MS (ES+)361.

Ejemplo 2 8- (2-Oxa-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona El etiléster del ácido 4- [ 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il]-4-hidroxi-ciclohexancarboxílico (Ejemplo 1) (270 mg, 0.551 mmol) se disolvió en 4 mi de THF anhidro y se agregó LiBH4 (M solución 2.0 en THF, 0.55 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se inactivo con 10% de ácido cítrico acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía (1:1 Hex/EtOAc) . El diol puro (90 mg, 0.201 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mi) y se agregó Et3N (1.2 eq) . A esto le siguió por la adición de MsCI. (1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 - h. y luego se inactivo con NH4C1 saturado acuoso y se extrajo con CH2C12. La* capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo resultante se disolvió en THF (2ml) y HCl 1N (lml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC utilizando CH3CN acuoso proporcionó el compuesto del título. MS (ES+)347.

Ejemplo 3 1- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa- biciclo [2.2.2 ] oct-4-ilmetiléster de ácido » acético El etiléster del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxí 1 ico se convirtió al derivado cetal correspondiente de acuerdo con un procedimiento establecido (Greene, Pro t e c t i ve Gro ups i n Orga n i c Syn th es i s , Tercera Edi ci ón ) . Este derivado cetal (l.Og, 4.67 mmol) se disolvió en THF anhidro (15ml) .

En un matraz por separado, la 2,2,6,6-tet ramet i lpiperidina (1.2ml, 1.5 eq) se disolvió en THF (30ml) y se' enfrió a -78°C y se agregó nBuLi (2.80ml, solución 2.5 M en hexanos, 1.5 eq)'. Después de 15 min, la solución de cetal se agregó y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. Se agregó cloroformiato de metilo (0.72ml, 2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con NHaCl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía (2:1 Hex/EtOAc) proporcionó el intermediario diéster. Este diéster (8.0g, 29.4 mmol) se disolvió en Et20 seco (500ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó en pequeñas porciones LiAlH4 (2.2g, 2 eq) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Luego se enfrió a 0°C y se inactivo cuidadosamente con 5% de NaOH acuoso (lOml) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 3.30 g del intermediario diol . Este diol (1.60g, 7.9 mmol) se disolvió en piridina (lOml) y se agregó TsCl (3.3g, 2.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se diluyó con EtOAc y se lavó con 10% de ácido cítrico acuoso. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar' el derivado ditosilato. Este material se disolvió en THF (60ml) y HCl 1N (30ml). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía (1:1 Hex/EtOAc) proporcionó 2.0 g del « derivado ditosilato de 4 , 4-bis-hidroximetil-ciclohexanona. La 1, 3-Dipropil-7- (tetrahidro-piran-2-il) -3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (5.30g, 16.5 mmol) se disolvió en THF anhidro (250ml) y se enfrió a -78°C. Se agregó nBuLi (2.5 M en hexanos, 6.60ml, 1 eq), seguido por el derivado ditosilato de 4,4-bis-hidroximetil-ciclohexanona (7.7g, 1 eq) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se inactivo con NH4C1 saturado acuoso. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía (2:1 Hex/EtOAc) proporcionó 10.4 g del derivado ditosilato xantina. Este intermediario (9.0 g) se disolvió en THF « seco (200ml) y se agregó NaOH pulverizado (9.0 g). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 24 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía (2:1 hex/EtOAc) proporcionó 5.6 g del derivado de monotosilato . Este derivado de monotosilato (4.0g, 6.5 mmol) se disolvió en DMSO (70ml). Se agregó NaOAc (9 g) y la mezcla de reacción se agitó a 70-80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante cromatografía (2:1 Hex/EtOAc) proporcionó 800 mg del compuesto del título. MS (ES+) 419.

Ejemplo 4 3- (4-Hidroximetil-2-oxa-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin- 2 , 6-diona El l-(2,6-dioxo-l,3-dipropil-'2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa-biciclo [2.2.2 ] oct-4-ilmetiléster de ácido acético se preparó como se describió en el Ejemplo 3. Este derivado de acetato (120 mg, 0.287 mmol) se disolvió en MeOH ( 5ml ) . Se agregó K2C03 (200 mg, 5 eq) como una solución en 5ml de H20. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa utilizando CH3CN acuoso para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+)377.

Ejemplo 5 ácido 1- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxabiciclo- [2.2.2] octan- 4-carboxílico El 1- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-2-oxa-biciclo [2.2.2 ] oct-4-ilmetiléster de ácido acético se preparó como se describió en el Ejemplo 3. Este derivado de acetato (400 mg) se disolvió en 3ml de CH2C12 y 3ml de dihidropirano . Se agregó PPTS (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se ' lavó con NaHC03, 5% de ácido cítrico acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en lOml de MeOH y se agregó K2C03 (450 mg ) como una solución en lOml de H20. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el derivado alcohólico, 8-(4- hidroximetil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-l-il) -1, 3- dipropil-7- (tetrahidro-piran-2-il) -3, 7-dihidro-purin- 2 , 6-diona . Este material (320 mg, 0.7 mmol) se disolvió en 8ml de DMF. Se agregó PDC (1.0g,4 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con 3ml de 10% de ácido cítrico acuoso y 20ml de H20 y se extrajo con rápidamente EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en lOml de H20 y 20ml de CH3CN junto con lml de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa utilizando CH3CN acuoso para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+)391.

Ejemplo 6 Ácido 3- [ 1- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa-biciclo- [2.2.2]oct-4-il] acrilico La 8- (4-Hidroximetil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il) -1, 3-dipropil-7- (tetrahidro-piran-2-il) -3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona se sintetizó de acuerdo con el procedimiento señalado en el EJEMPLO 4. Este derivado alcohólico (140 mg, 0.3 mmol) se disolvió en 5ml de CH2C12 junto con el reactivo Dess-Martin (Lancaster, 155 mg, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con sulfito de sodio acuoso (1 M) y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermediario de aldehido . Este material se disolvió inmediatamente en 4ml de THF anhidro. En a matraz por separado, se disolvió trimetilfosfonoacetato (60 µL, 1.2 eq) en 3ml de THF anhidro y se enfrió a 0°C y se agregó KHDMS (0.5 M en PhMe, 730 µL) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y luego se agregó a la solución del aldehido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se inactivo con NHaCl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La * capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo resultante se disolvió en 4ml de THF y 4ml de H20 que contiene LiOH (4 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido cítrico acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa utilizando CH3CN acuoso proporcionó el compuesto del título. MS (ES+) 417.

Ejemplo 7 Ácido 3- (1- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa- biciclo-[2.2.2] oct-4-il] ropiónico El ácido 3- [ 1- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa-biciclo [ 2.2.2 ] oct-4 -il ] -acrí lico se disolvió en 50ml de MeOH. Se agregó 10% de Pd sobre C (10 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 55 psi de H2 durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para 'proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) 419.

Ejemplo 8 Acido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- 5 tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [3.2.1] octan-1-carboxílico A una solución de monomet iléster del ácido biciclo [ 3.2.1 ] octan-1, 5- dicarboxí lico (Della, E. W.; Tsanaktsidis, J. Aus t . J. Ch em . 1985, 38, 1705; 10 Della, E. W . ; Tsanaktsidis, J. Aus t . J. Ch em . 1986, 39, 2061); (5.94 mmol, 1.26 g), HATU (5.94 mmol, 2.26 g) y clorhidrato de 5,6-diamino 1 , 3-dipropil-lH- pirimidin-2 , 4-diona (Daly, J. W. et al., J. Med Ch em . , 1985, 28 (4), 487) (5.94 mmol, 1.56 g) en DMF 15 (25ml) se agregó iPr2NEt (17.82 mmol, 3.1ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró en la bomba para eliminar la DMF. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N, 5% de NaHC03 y salmuera y se secó (MgS04). La 20 filtración y evaporación seguidas por cromatografía • en columna instantánea, eluyendo con 3:1 EtOAc/hexanos proporcionaron el producto (0.7g, 28%) como un aceite. MS (ES+ ) 443.1 (M+Na, 100%), 421.4 (M+H, 10%) .

Una solución de etiléster del ácido 5-(6-amino-2, 4-dioxo-l, 3-dipropil-l ,"2 , 3, -tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [3.2.1 ]octan-l-carboxílico '(0.238 mmol, 0.10 g) en 20% de NaOH (2.0ml) y MeOH (lO.Oml) se agitó y se llevó a reflujo 5h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para eliminar el MeOH. El producto acuoso se acidificó (pH 2-3) con HCl concentrado y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con H20 y salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por HPLC en ' fase inversa proporcionaron el producto (0.039g,42%) como un sólido. MS (ES+) 389.12 (M+H, 100%).

Ejemplo 9 8- (4-Hidroxi-2 , 6-dioxa- triciclo[3.3.1.03' ]non-l-il) -1,3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Una solución de LDA se preparó a -78°C mediante la adición de n-BuLi (1.8 M en hexanos, 1.7ml) a una solución de iPr2NH (3.61 mmol, 0.506ml) en THF (25ml) . Después de la adición, el LDA se dejó envejecer a -78°C durante 45 min. A esto se agregó lentamente a -78°C una solución de 1 , 3-dipropil-7 -(tetrahidropiran-2-il) -3, -dihidropurin-2, 6-diona (Ejemplo ' 52) (2.78 mmol, 0.89 g) en THF (35ml) . Después de agitar otra hora a -78°C, se agregó una solución de 8-oxa biciclo [ 3.2.1 ] oct- 6-en-3 -ona (Mann, J. et al., j. Ch em . So c . Perki n Tra n s I 1992, 787) (2.78 mmol, 0.345 g) en THF (5ml) . La reacción se agitó durante la noche con calentamiento a temperatura ambiente. Se inactivo mediante la adición de NHaCl saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 saturado, H20 y salmuera y se secó (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por cromatografía en columna instantánea, eluyendo con un gradiente EtOAc/CH2Cl2, proporcionó el producto acoplado (0.55g, 45%) . MS (ESP+, 60V) : 445.07 (M+H, 35%), 361.06 (48%) , 343.05 (100%) . A una solución de 8 - ( 3-hidroxi-8 -oxa-biciclo[3.2. l]oct-6-en-3-il) -1, 3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il) -3, 7-dihidropurin-2, 6-diona (preparada como se describió anteriormente) (0.225 mmol, 0.10 g) en iPrOH (2ml) y H20 (lml) se agregó MMPP (80%, 0.45 mmol, 0.223 g) en una porción. Después de 5 días a temperatura ambiente-, la reacción se inactivo mediante la adición de Na2S203 saturado acuoso y se concentró para eliminar el iPrOH. El residuo acuoso se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera y se secaron "(MgS04) . La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0.093g, 90%) como una espuma. 13C NMR (75 MHz, CDC13) : 11.50, 11.63, 21.55, 21.61, 21.72, 23.00, 25.01, 32.17, 37.96, 40.42, 43.52, 45.19, 54.46, 54.62, 70.46, 70.79, 71.51, 71.64, 86.09, 107.18, 147.34, 151.21, 155.19, 157.82. A una solución de 8- ( 4-hidroxi-2 , 6-dioxa-triciclo [3.3.1. O3'7] non- 1-il) -1,3-dipropil-7- (tetrahidro-piran-2-il) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (0.065 mmol, 0.030 g) en 1:1 THF/MeOH ( 6ml ) se agregó HCl 1N (3 gotas) . La reacción se agitó a temperatura ambiente 4h y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el producto (0.0094g, 38%) . H NMR (400 MHz, 6-DMSO) : 0.80-0.89 (m,- 6H), 1.48-1.56 (m, 2H) , 1.60-1.70 (m, 2H) , 1.9-2.09 (m, 2H), 2.2-2.25 (m, 1H) , 3.78-3.82 (m, 2H), 3.89-3.91 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.80 (m, 1H) .

Ej emplo 10 8 - ( 5 -Hidroximetil -biciclo [ 3 . 2 . 1 ] oct- l - il ) - 1 , 3 -dipropil - 3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6 - diona A una solución de metiléster del ácido 5-(6-amino-2, 4 -dioxo- 1, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [3.2.1] octan-1-carboxílico '(preparado como se describió para el Ejemplo 8) (0.714 mmol, 0.30 g) se agregó LiBH4 (2M en THF, 0.54m1 ) ..... Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente y luego a reflujo 90 min. La reacción se inactivo a temperatura ambiente mediante la adición de HCl 1N, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, H20 y salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0.20g, 71%) como un acei.te". MS (ES"+) 415.15 (M+Na, 100%), 393.5 (M+H, 48%).. Una solución de ácido 5-hidroximet il-biciclo [3.2.1] octan-1-carbcxílico ( 6-amino-2, 4-dioxo-1, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -amida (0.51 mmol, 0.20 g) en 20% de NaOH (2.0ml) y MeOH (lO.Oml) se agitó y se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para eliminar el MeOH. El producto acuoso se acidificó (pH 2-3) con HCl concentrado y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con NaHC03 saturado, H20 y salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por cromatografía instantánea eluyeñdo con 3:2 EtOAc'/CH2Cl2 proporcionaron el compuesto del título (0.077g, 40%) como un aceite. 1 C NMR (100 MHz, CDC13): 11.53 (q), 11.74 (q), 20.26 (t), 21.71 (t), 31.62 (t), 34.15 (t), 37.29 (t), 43.49 (s), 45.54 (t), 45.67 (t), 46.14 (t), 46.90 (t), 70.51 (t), 71.11 (s), 107.03 (s), 149.25 (s), 151.54 (s), 155.88 (s), 162.58 (s).

Ejemplo 11 Ácido [ 1- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -2 , 6-dioxa- triciclo- [3.3.1. O3'7] non-4-iloxi] -acético A una solución de 8- ( -hidroxi-2 , 6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,?]non-l-il)-l,3-dipropil-7- (tetrahidro-piran-2-il) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (Ejemplo 9) (0.065 mmol, 0.030 g) en THF (2ml) se agregó NaH (60% de dispersión, 0.068 mmol, 0.0027 g) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente lh y luego se agregó bromoacetato t-butilo (0.068 mmol, 10 µL) . Después de 3d, la reacción se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3X) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto (0.059 g) contaminado con bromoacetato de t-butilo. MS (ES ) 575.15 (M+H) . Una solución de ter-butiléster del ácido {1- « [2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-7- (tetrahidropiran-2-il) -2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il]-2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1.03, ] on-4-iloxi } -acético (0.10 mmol, 0.059 g) en CH2C12 (lml) se trató con TFA (lml) y se-agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el producto (0.0036g, 8%). MS (ES*) 435.13 (M+H) .

Ejemplo 12 ácido 3- [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo- [3.2.1] oct-l-il] acrílico A una solución de ácido 5- ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 3.2.1 ] octan-1-carboxílico (Ejemplo 8) (1.29 mmol, 0.50 g), HATU (1.29 mmol, 0.49 g) y clorhidrato de N, O-dimet ilhidroxilamina (1.29 mmol, 0.126 g) en DMF (12ml) se agregó iPr2NEt (3.86 mmol, 0.67ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró en la bomba para eliminar la DMF. El residuo se disolvió en EtOAc v se lavó con HCl 1N, NaHC03 saturado y salmuera y se secó (MgS04) . La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0.791 g) contaminado con DMF. MS (ES+) 432.13 (M+H) A una solución de metoxi-me til-amida del ácido 5- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] octan-1 -carboxí lico (0.232 mmol, 0.100 g) en THF (3ml) a -78°C se agregó una solución de LÍAIH4 (1M en THF, 0.52ml) . Después de la adición, la reacción se agitó a -78°C 30 min, luego a 0°C 30 min. La reacción se inactivo cuidadosamente mediante la adición secuencial de H20 (20 µL) , 20% de NaOH (20 µL) y H20 (40 µL). La suspensión se agitó rápidamente durante la noche, luego se filtró a través de Celite, enjuagando el matraz y la torta generosamente con THF. La evaporación seguida por cromatografía instantánea, eluyendo con 5% de THF/CH2C12 proporcionaron el producto (0.048g, 56%) como un aceite. MS (ES+) : 373.17 (M+H) . A una solución de fosfonoacetato de trimetilo (0.310 mmol, 0.056 g) en THF (4ml) a 0°C se agregó una solución de KHMDS (0.5 M en PhMe, O.ßml) . Después de agitar 45 min, se agregó lentamente una solución de 5- ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3 -dipropi 1-2 , 3 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [3.2.1 ]octan-l-carbaldehído (0.129 mmol, 0.048 g) en THF (2ml) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se inactivo con NHaCl saturado y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera y se secaron (MgS04). La filtración y evaporación proporcionaron el producto (0.119 g) contaminado con fosfonoacetato de trimetilo en exceso. MS (ES+) 429.16 (M+H) . Una solución de metiléster del ácido 3-[5- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin- 8-il)-biciclo-[3.2.1]oct-l-il]-acríliso (0.129 mmol, 0.055 g) en THF (4ml) se trató a temperatura ambiente con LiOH 1N (l.lml). La reacción se calentó durante la noche a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, se acidificó con HCl concentrado (pH 2-3) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por HPLC en fase inversa proporcionaron el producto puro (O.OlOg, 19%) . MS (ES+) 397.24 (M+H-OH, 100%); MS (ES") 413.01 (M-H, 100%) .

Ejemplo 13 Ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] octan-1 -carboxílico A una mezcla agitada de 2.00 g (8.84 mmol) de monoet iléster del ácido biciclo [ 2.2.2 ] octan-1 , 4 -dicarboxí lico, 2.60 g (9.89 mmol) clorhidrato de 5,6-diamino-1, 3-dipropil-lH-pirimidin-2, 4-diona, 5.32ml (38.1 mmol) de NEt3 y 30ml de acetonitrilo anhidro se agregaron 3.76 g (9.89 mmol) de HATU. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró i n va cuo y se combinó con 40ml de EtOAc y 40ml de ácido cítrico al 10%. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con porciones de 40ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con porciones de 20 mi de NaHC03 saturado y salmuera y se concentraron i n va cuo . El sólido resultante' se combinó, en un matraz de fondo redondo de 200 mi equipado con un condensador, con una mezcla de 35ml de i-PrOH y 35ml de KOH 1N (35 mmol) y se calentó a reflujo. Después de calentar durante 1 hora, la solución de reacción se concentró i n va c uo, se extrajo en 40ml de agua y se lavó dos veces con porciones de 30 mi de CH2C12. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y el precipitado resultante recolectado mediante filtración por succión para proporcionar' 3.00 g (87% de rendimiento) de un sólido blanquecino. (MH+=389.25) . Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga. Ejemplo 13a: 8 - ( 4 -Hidroxi-biciclo [ 2.2.2 ] oct- 1-i 1 ) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 361.15) Ejemplo 13b: 8 - ( 4 - Pent il -biciclo [ 2.2.2 ] oct- 1-i 1 ) - 1 , 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 415.19) Ejemplo 13c: Ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [3.2.2] nonan-1-carboxílico, (MH+ = 403.30) Ejemplo 13d: Metiléster del ácido [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [2.2.2] oct-l-il] -carbámico, (MH+ = 418.15) Ejemplo 13e: 8 - ( 4 -Bromo-biciclo [ 2.2.2 ] oct-l-il ) -1 , 3 -dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6 diona, (MNa+ = 425.22) Ejemplo 13f: 8 - ( 1-Aza-biciclo [ 2.2.2 ] oct- 4 -i 1 ) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona , (MH+ = 346.31) Las a lqui lac iones N-3 de los uracilos de monopropilo precursores se realizaron mediante los procedimientos de literatura (Müller, C. E.; Geis, U.; Hipp, J.; Schobert, U.; Frobenius, W.; Pawlowski, M.; Suzuki, F.; Sandoval-Ramire z , J. J. Med . Chem . 1997, 40, 4396-4405.) sobre el' 5 , 6-diamino' ' 1-propilo uracilo protegido con BOC con la eliminación « posterior con BOC del HCl 4N en dioxano. El protocol ciclización por acoplamiento luego se empleó para producir los derivados de xantina. Ejemplo 13g: 3- ( 2-Metoxi-et il ) -8- ( 4 -pent il-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-l-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona. (MH+= 431.64) Ejemplo 13h: Ácido 4- [ 3- ( 2-Metoxi-et il ) -2 , 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+= 405.63) Ejemplo 13i: 3- [ 2 - ( 4 -Metoxi -fenil ) -et il ] -8 - ( 4 -pentil-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-l-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH+= 507.30) Ejemplo 13j: Ácido 4- { 3- [ 2- ( -Metoxi-fenil) -etil ] -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il}-biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+ = 481.2) Ejemplo 13k: 3-Met il-8- ( 4 -pent il-biciclo [ 2.2.2 ] oct-1-il) -l-propil-3, -dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ =387.21) Ejemplo 131: Ácido 4 - [ 3- ( 4 -metoxi- feni 1 ) -2 , 6-dioxo- 1 -propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+= 453.4) Ejemplo 13m: Ácido 4 - [ 2, 6-Dioxo- 1 , 3 -bi s- ( 3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+= 496.98) Ejemplo 13n: Metiléster del ácido 4 - [ 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-bis- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+ = 511.3) . . ' Ejemplo 13o: Ácido 3- [ 4- ( 6-Oxo-l , 3-dipropi 1-2 -t ioxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-1-il]- propiónico, (MH+ = 432.98) a partir de 5,6-diamino-1, 3-dipropil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirimidin-4 -ona , preparada mediante un procedimiento de literatura (Jacobson, K. A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. .; Neumeyer, J. L.; Pfleiderer, W. J. Med . Ch em . 1989, 32, 1873-1879) . Ejemplo 13p: Ácido 4 - ( 6-oxo-l , 3-dipropil-2- 1 ioxo-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2] octan-1-carboxí lico, (MH+ = 405.04) a partir de 5,6-diamino-1, 3-dipropil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirimidin-4 -ona , preparadas mediante un procedimiento de literatura (Jacobson, K. A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. W . ; Neumeyer, J. L.; Pfleiderer, W. J . Med . Ch em . 1989, 32, 1873-1879) .

Ejemplo 14 Metiléster del ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 , 3, 6 , 7-tetrahidro-lH-püriñ-8- il) -biciclo[2.2.2] octan-1carboxílico El ácido 4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropi 1-2 , 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxílico (Ejemplo 13) (1.50g, 3.86 mmol) se combinó con 60ml de' MeOH y 10 gotas de H2S04 concentrado. La solución de reacción se llevó a reflujo hasta que el consumo del material de partida cesó. Luego se agregó NaHC03 saturado hasta pH neutro y la mezcla de reacción se concentró i n va cuo . El residuo se extrajo en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. La Solución de EtOAc se concentró in va cuo para proporcionar 1.51 g (97% de rendimiento) de un sólido blanco. (MH+ =403.13) Ejemplo 15 8- (4-Hidroximetil-biciclo [2.2.2 ] oct-l- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6- diona El metiléster del ácido 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxí lico (Ejemplo 14) (1.40g, 3.48 mmol) se combinó con LiBH4 (0.379g, 17.4 mmol), MeOH (0.141ml, 3.48 mmol) y lOOml de THF y la mezcla resultante se' llevó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura' ambiente, se agregaron 50ml de HCl 1M y la mezcla se concentró i n va cuo . El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1M, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. La solución de EtOAc se concentró i n va c u o para proporcionar 1.15 g (88% de rendimiento) de un sólido blanco. (MH+ = 375.50) Ejemplo 16 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2] octan-1-carbaldehído A una solución de 0.092 g (0:246 mmol) de 8- (4-Hidroximetil-biciclo [2.2.2]oct-l-il)-l,3-dipropil-1 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 15) en 5ml de CH2C12 se agregaron 0.125 g (0.295 mmol) de periodinano Dess-Martin. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la oxidación. La solución de reacción se filtró a través de un tapón de alúmina básica, se lavo con NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. La solución de CH2C12 se concentró i n va c uo para proporcionar 0.057 g (62% de rendimiento) de un sólido blanquecino. (MH¥ = 373.30) Ejemplo 17 Ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2 , 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.21 oct-l-il] -acrílico Se disolvió acetato de trimet ilfosfono (0.0.161g, 0.886 mmol) en 12ml de tolueno y se enfrió a una temperatura de entre 0-5°C. Se agregó gota a gota KHMDS (0.5 M en tolueno) (3.54ml) mientras se estaba agitando durante 5 min. Después de unos 30 min adicionales a 0-5°C, se agregaron 0.300 g (0.805 mmol) de Ejemplo 16: 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2.3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2] octan-1-carbaldehído y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró i n va cuo . El material crudo disuelto en 25ml de MeOH y lOml de agua agregada 0.150 g LiOH y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró i n va cuo y se redisolvió en 15ml de agua. La capa acuosa extraída tres veces con porciones de 20 mi de EtOAc, se acidificó con HCl concentrado y se recolectó el precipitado mediante filtración por succión para proporcionar 0.190 g (57% de rendimiento) del producto de ácido ( t ra n s ) -acrí 1 ico . (MH+ = 415.08) .

Ejemplo 18 Ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2]oct-l-il] -propiónico El ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil- 2,3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct- l-il ] -acrí lico (Ejemplo 17) (0.050 g) se disolvió en - 5ml de MeOH y se combinó con 0.005 g de 10% de Pd/C. El recipiente de reacción se purgó tres veces con N2 y luego se colocó bajo un balón con gas H2. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 0.037 g (74% de rendimiento) de un sólido blanco. (MH+ = 417.30) ' " ' Ejemplo 18a: El ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct- 1 -il ] -2-met i 1 -propiónico , se preparó de una manera análoga. (MH+ = 431.36) Ejemplo 19 Ácido { [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] octan-1 -carbónil ] -metil - amino } -acético A una mezcla agitada de 0.100 g (0.257 mmol) de ácido 4- ( 2.6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-l- carboxílico (Ejemplo 13), 0.039 g (0.257 mmol) de clorhidrato de sarcosina, 0.143ml (1.03 mmol) de NEt3 y 2ml de acetonitrilo anhidro se agregaron 0.103 g (0.270 mmol) de HATU. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in va cuo y se combinó con lOml de EtOAc y lOml de ácido cítrico al 10%. La capa acuosa se separó y se lavó dos veces con porciones de 10 mi de EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con porciones de 10 mi de NaHC03 saturado y salmuera y se concentraron i n va cu o . El sólido resultante se disolvió en una mezcla de 5ml de MeOH y 5ml de NaOH 1N y se agitó durante 16 h. La solución de reacción se concentró i n va cuo , se extrajo en lOml de agua y se lavó dos veces con porciones de 10 mi de CH2C12. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración por succión para proporcionar 0.094 g (77% de rendimiento) de un sólido blanquecino. (MH+ = 460.18) Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 19a: Ácido 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3 -dipropi 1 -2 , 3 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico ( 2-dimetilamino-etil ) -amida , (MH1' =459.17) Ej'emplo 19b: Metiléster del ácido { [..4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7 - tet rahidro- lH-purin- 8 - i 1 ) -biciclo [2.2.2] octan-1-carbonil] -amino} -acético, (MH+ = 460.3) ' Ejemplo 19c: Metiléster del ácido 3- { [ - ( 2 , 6-Dioxo- 1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ]octan-l-carbonil] -amino} -propiónico, (MH+ = 389.3) Ejemplo 19d: Ácido { [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carbonil] -amino} -acético, (MH+ = 446.06) Ejemplo 19e: Ácido 1- [ 4- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carbonil] -piperidin-4-carboxílico, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d = 0.84 (t, 3H), 0.085 (t, 3H), 1.50-1.68 ( , 6H), 1.84-1.92 (m, 14H) , 2.44 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (t, 2H) ,4.15 (m, 2H) . Ejemplo 19f: 8 - ( 4 -Dime t il?.minomet i 1-biciclo [ 2.2.2 ] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 402.08) Ejemplo 19g: 8 - { 4 - [ ( 2- Dime tilamino-et i lamino ) -met i 1 ] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -1, "i-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 445.24) Ejemplo 19h: ( 2-Amino-et il ) -amida del ácido 4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2,3,6,7-tétrahidro-lH-purin-8-il')-biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+ = 431.06).

Ejemplo 20 8- (4-Amino-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona El metiléster del ácido [ 4- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il ] -carbámico (Ejemplo 13d) (8.3 g, 20 mmol) se llevó a reflujo en 40ml de HCl concentrado durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in va cuo a un residuo sólido que se trituró en acetonitrilo para proporcionar 5.8 gm (77%) como un sólido blanco(MH+ = 360.02) Ejemplo 21 Ácido 2- (R) - [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo-[2.2.2] oct-1-iloxi] -propiónico La 8- (4-Amino-biciclo [2.2.2]oct-l-il)-l,3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 20) (O.lOOg, 0.279 mmol) se combinó con 1.5ml de lactato de (R) -metilo y 0.075ml de nitrito de isoamilo. La mezcla se calentó a 60°C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró i n va c uo y el residuo se agitó con 8ml de una solución MeOH al 50% y 0.050 g de LiOH durante la noche. La mezcla de reacción se concentró i n va c uo , se extrajo en 8ml de agua, el pH de la solución se ajustó a 10 y la mezcla se extrajo dos veces con porciones de 6 mi de CH2C12. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración por succión para proporcionar 0.024 g (20% de rendimiento), (MH+ = 433.08) . Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 21a: Ácido 2 - (.S ) - [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -propiónico, (MH+ =433.10) Ejemplo 21b: 8 - ( 4 - Isopropoxi-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 403.13) Ejemplo 21c: 8 - ( 4 -Al iloxi-biciclo [ 2.2.2 ] oct-1-il ) -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona , (MH+ = 401.11) Ejemplo 21d: Ácido [ - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -acético, (MH+ = 419.08) Ejemplo 21e: 1 , 3-Dipro?i 1- 8 - [ 4 - ( 2 , 2 , 2 -trif luoro-'l -trif luorometil -etoxi ) -b'icicl?[2.2.2] oct-. 1-il] -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 511.00) Ejemplo 21f: Ácido 2 - [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] oct-1-iloxi ] -2-met i 1-propiónico , (MH+ 447.17) Ejemplo 21g: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-l-iloxi]-propiónico, (MH+ = 433.6) Ejemplo 21h: Ácido 3- ( R) - [ - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -butírico, (MH+ = 447.34) Ejemplo 21i: Ácido 3- ( S ) - [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -butírico, (MH+ = 447.33) Ejemplo 21 j : Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -2 (S) -metil-propiónico, (MH+ = 447.32) Ejemplo 21k: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -2- (R) -me'cil-propiónico, (MH+ = 447.33) Ejemplo 211: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2 , 3, 6, 7 -tet rahidro- lH-pu in-8 -il)biciclo[2.2.2]oct-l-iloxi]-2,2-dimetil-propiónico, (MH+ = 461.32) Ejemplo 21m: Ácido [ 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 3.2.2 ] non-1-iloxi] -acético, (MH+ = 433.3) Ejemplo 21n: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-ilmetoxi] -2, 2-dimetil-propiónico, XH NMR (400 MHz, CDC13): d = 0.86 (t, 6H), 1.15 (m, 6H),. 1.45 (m, 6H), 1.58 (td, 2H), 1,67 (td, 2H), 1.84 (m, 6H) , 3.32 (s, 2H), 3.38 .( s , 2H), 3.90 (t, 2H), 3.98 (t, 2H) . Ejemplo 21o: Ácido 3- [ 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.2] non-1-iloxi] -propiónico, (MH+ = 447.32) Ejemplo 21p: Ácido 2- ( R) - [ 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo[3.2.2]non-l-iloxi]-propiónico, (MH+ = 447.26) Ejemplo 22 8- (4-Fenoxi-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro^purin-2 , 6-diona A una solución de 60 mg de 8 -( 4 -Hidroxi - biciclo [2.2.2*] oct-l-il) -l,3-dipropil-3, 7-dihidro- purin-2 , 6-diona (Ejemplo 13a) (0.167 mmol) en CH2C12 (2ml) se agregaron 27 µL de piridina y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A esta se agregaron 40 µL de anhídrido tríflico (0.24 mmol) en CH2C12 (lml) . Se mantuvo a 10°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (5ml) y se lavó con HCl 1N frío, NaHC03 saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró i n va c uo para ' proporcionar un aceite amarillo. El triflato crudo se disolvió en 1,4-dioxano (3ml) y 100 mg de fenol (1.08 mmol se agregaron seguidos por calentamiento a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo- en acetato de etilo (lOml) se lavó con' KOH 1N (5-ml), NaHC03 saturado (5ml) , HCl 1N ( 5mi ) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró i n va c uo a un aceite incoloro que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 1:1 Hexanos /EtOAc ) para proporcionar 11 mg del compuesto del título como un sólido blanco (MH+ = 437.29) . Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga después de la saponificación del metiléster: Ejemplo 22a: Ácido [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct- 1-ilsulfanil] -acético, (MH+ = 435.35) Ejemplo 22b: Ácido { [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il ] -met i 1-amino } -acético , (MH+ = 432.31) Ejemplo 22c: Ácido [ 4- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2] octan-1-sulfonil ] -acético, (MH+ = 467.31) Ejemplo 23 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2] oct-1-iléster del ácido metansulfónico A una solución de 50 mg de 8- ( -Hidroxi-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 13a) (0.14 mmol) en CH2C12 ( 5ml ) se agregaron 20 uL de Et3N y la mezcla de reacción se enfrió en un baño helado. A esto se agregaron 20 uL de cloruro de metansul fonilo (0.26 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 10°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró i n va cuo y el residuo se extrajo en EtOAc y se lavó 2X con HCl diluido (5ml) . La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró. El residuo se trituró en acetonitrilo para proporcionar 36 mg (59%) de sólido blanco puro (MH+ = 439.4).

Ejemplo 24 4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-iléster del ácido toluen-4- sulfónico A una solución de 100 mg de 8 - ( 4 -Hidroxi-biciclo [2.2.2]oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 13a) (0.28 mmol) en CH2C12 (lOml) se agregaron 40 µL de Et3N y la mezcla de reacción se enfrió en un baño helado. A esto se agregaron 100 mg de cloruro de p-toluensulfonilo (0.52 mmol) y la reacción se mantuvo a 10°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró i n vacuo y el residuo se extrajo en EtOAc y se lavó 2X con HCl diluido (lOml) . La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró. El residuo se trituró en acetonitrilo para proporcionar 78 mg (54%) de un sólido blanco puro (MH+ = 515.10).

Ejemplo 25 N- [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2]oct-l-il] -metansulfonamida A una solución de 100 mg de 8-(4-Amino- biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro- pur in-2 , 6-diona (Ejemplo 20),. (0.28 mmol) en 2ml de piridina refrigerada en un baño con agua helada se agregaron 22 µL de cloruro de metansulfonilo (0.28 mmol), 30% de consumación después de 24 h a 10°C. Se agregaron dos alícuotas más (22 µL y 50 µL) de cloruro de met ansul fonilo para conducir la reacción a la consumación. La mezcla de reacción se concentró i n va cuo para proporcionar- un aceite amarillo que se extrajo en EtOAc (lOml) y se lavó dos veces con NaHC03 saturado (5ml), una vez con HCl 0.5N y una vez con - salmuera. La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se concentró a un aceite. Se cristalizó a partir de acetonitrilo para proporcionar 27 mg (22%) como un sólido blanco (MH+ = 438.08) . Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 25a: Ácido 3- [ - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1- 2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct- l-ilsul famoil ] -bencensulfónico, (MH+ = 579.95) Ejemplo 25b: Ácido [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3,6, 7-tetfahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilsulfamoil ] -acético, (MH+ = 482.27) Ejemplo 25c:' Metiléster del ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2] oct-1-ilsulfamoil] -tiofen-2-carboxílico, (MH+ = 564.19) Ejemplo 25d: Ácido 3- [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-1-ilsulfamoil ] -tiofen-2- carboxílico, (MH+ = 550.20) Ejemplo 25e: N- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-ilmetil ] -metansulfonamida, (MH+ = 388.32) Ejemplo 25f: Metiléster del ácido 3- { [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1, 3-dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-1-ilmetilj -sulfamoil }-tiofen-2-carboxílico, (MH+ = 578.3) Ejemplo 25g: Ácido 3- { [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil- 2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil] -sulfamoil }-tiofen-2-carboxílico, (MH+ = 564.24) Ejemplo 25h: Ácido [ 4- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-1 -i lcarbamoil ] -metansul fónico, (MH+ = 480.13) Ejemplo 26 1 , 3-Dipropil-8- { 4- [ ( tiofén-2-ilmetil) - amino-bicicl [2.2.2]oct-l-il}-3,7- dihidro-purin-2 , 6-diona « A una solución de 100 mg de 8-(4-Amino-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 20) (0.28 mmol) y 37 mg de tiof en-2-carboxaldehído (0.33 mmol) en CH2C12 (5ml) se agregaron 5 gotas de ácido acético glacial y 100 mg de t riacetoxiborohidruro de sodio (0.47 mmol) . La conversión completa ocurrió durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con 2ml de ethanol y 2ml de HCl 2N y luego se concentró i n va cuo para proporcionar un aceite incoloro que se purificó a partir de acetonitrilo anhidro para proporcionar 50.8 mg (40%) como un sólido blanco (MH" 456.29) Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 26a: Ácido { [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-ilmetil] -amino } -acético , (MH+ = 432.32) Ejemplo 26b: 8 - { 4 - [ ( 1H- Imidazol-2 - i lmet i 1 ) -amino ] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -1 , 3-dipropil-3, -dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 440.09) Ejemplo 26c: Ácido [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin- 8- il) biciclo [2.2.2 Joc't-'l-ilamino] -acético, (MH+ = 418.15) Ejemplo 26d: 8- { 4 - [ ( Furan-2-ilmet il ) -amino ] -biciclo [2.2.2] oct-l-il }-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 440.30) Ejemplo 26e: 1 , 3-Dipropil-8- ( 4 - { [ ( t iofen-2 -i lmet il ) -amino] -metil}-biciclo[2.2.2]oct-l-il) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 470.31) Ejemplo 26f: 8- ( 4- { [ ( 3H-Imidazol-4-ilmet il ) -amino] -metil } -biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+ = 454.35) Ejemplo 26g: Ácido 4- { [ 4- ( 2 ,.6-Dioxo-l , 3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilamino] -metil } -benzoico, (MH+= 494.34) Ejemplo 26h: Ácido 4- ( { [ 4- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil ] -amino } -met il ) -benzoico, (MH+= 508.31) Ejemplo 26i: 1 , 3-Dipropil-8 - ( - { [ ( piridin- 4 -ilmet il ) -amino]-metil}-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 465.33) Ejemplo 26j : 8 - ( 4 - { [ ( Furan-2 -i lmet i 1 ) -amino ] -me t i 1 } -biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 454.33) Ejemplo 26k: Ácido 5- { [ 4- ( 2 , 6- Dioxo- 1-, 3-dipropi 1-2, 3,6,7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct- 1-ilamino] -metil } -furan-2-sulfónico, (MH+= 520.26) « Ejemplo 261: 8 - ( 4 -Ciclopent ilamino-biciclo [ 2.2.2 ] oct- 1-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 428.38) Ejemplo 26m : 8 - ( 4 -Ciclopent i laminomet i 1-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 442.56) Ejemplo 26n: 8- { 4 - [ ( 1-Met il-but i lamino ) -met il ] -biciclo[2.2.2]oct-l-il}-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 444.60)- Ejemplo 27 Ácido 4- [3- (4-Hidroxi-fenil) -2 , 6-dioxo-l- propil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il]biciclo[2.2.2] octan-1 -carboxílico A una solución de 10 mg de ácido 4-[3-(4-Metoxi-fenil) -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ] -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxílico (Ejemplo 131) (0.022 mmol) en CH2C12 (2ml) enfriada en un baño con hielo seco/acetona se agregó lml de tribromuro de boro 1M (lmmol) en CH2C12. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se mantuvo durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió en hielo seco y se inactivo con MeOH. El producto crudo se aisló después de concentración i n va cuo y se recristalizó a partir de acetonitrilo para proporcionar 10 mg de un sólido blanco (MH+= 439.09). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar: Ejemplo 27a: Ácido 4 - { 3- [ 2- ( -Hidroxi - fenil ) -eti 1 ] -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il}-biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+= 467.4) Ejemplo 27b: Ácido 4 - [ 3- (2-Hidroxi-etil ) -2 , 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+= 391.12) Ejemplo 27c: Ácido 4 - [ 3- ( 4-Hidroxi-fenil ) -2 , 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il] -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico, (MH+= 439.09) Ejemplo 27d: Ácido 3- ( 4- { 3- [ 2- ( 4 -Hidroxi-fenil ) -etil] -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]oct-l-il) -propiónico, (MH+= 495.12) Ejemplo 27e: 8- ( -Hidroxi-biciclo [ 2.2.2 ] oct-l-il ) -3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-l-propil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona, (MH+= 439.14) Ejemplo 28 Ácido 4- { 3- [2- (4-Hidroxi-3-yodo-fenil) - etil] -2 , 6-dioxo-l-propil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il} -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico A una solución de 50 mg de ácido 4-{3-[2-(4-Hidroxi-fenil) -etil] -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro- lH-purin-8-il} -biciclo [2.2.2 ]octan-l-carboxílico (Ejemplo 27a) (0.107 mmol) en agua (lOml) que contiene 1 eq. de NaOH 1N (110 µL) se agregó a temperatura ambiente una solución de 30 mg de yodo (0.107 mmol) en etanol (lml) . La mezcla de reacción se concentró i n va cuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar 12 mg (20%) del producto deseado (MH+= 592.89) . Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar: Ejemplo 28a: Ácido 4 - { 3- [ 2- ( 4 -Hidroxi-3 , 5-diyodo-pnenil) -etil] -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il } -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxílico, (MH+= 718.50) Ejemplo 28b: Ácido 3- ( 4 - { 3- [ 2 - ( 4 -H idroxi-3 -yodo-fenil) -etil] -2, 6-dioxo-l-propil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il } -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il ) -propiónico, (MH += 621.08) .

Ejemplo 29 Amida de ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] octan-1-carboxílico A una solución de 200 mg de ácido 4-(2,6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carboxí lico (Ejemplo 13) (0.515 mmol) en 5ml de DMF se agregaron 235 mg de HATU (0.618 mmol) y 0.4ml de N, N-diisopropilet il amina. Se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregaron 2. lml de NH3 0.5 M en dioxano (1.03 mmol) gota a gota durante 5 min. Se dejó agitar durante la noche se agregaron .5 eq. de NH3 0.5M en dioxano (0.5ml) . Se agregaron EtOAc y NaOH 1N hasta un pH = 9 y se lavaron con ácido cítrico al 10%,. NaHC03 saturado y salmuera. Se secaron sobre NaS04 y se concentraron i n va cuo para proporcionar 80.9 mg (40%) del producto puro (MH+=388.34 ) .

Ejemplo 30 8- (4-Aminometil-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una solución de 50 mg de: amida de ácido 4-(2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo [ 2.2.2 ] octan- 1-carboxí lico (Ejemplo 29) (0.129 mmol) en THF (lOml) se agregaron gota a gota a temperatura ambiente 0.28ml de complejo de borano-THF 1M (0.284 mmol) y lentamente se llevó reflujo después que se completó la adición. Se llevó a reflujo durante 3.5 h, luego se enfrió y se inactivo con lOml de metanol y se llevó a reflujo. Se concentró i n va cuo y el residuo se extrajo en HCl 1N y se lavó dos veces con CH2C12. Se ajustó el pH ~8 y se lavó dos veces con EtOAc, se secó sobre NaS04 y se concentró i n va c uo para proporcionar 30.2 mg (63%) de amina (MH+ = 374.31) .

Ejemplo 31 Acido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [3.2.1] octan-2-carboxílico Utilizando el procedimiento descrito en las referencias, Kraus, W., et al. Li ebi gs Ann . Ch em . 1981, 10, 1826 y Kraus, W., et al. Te t ra h edron Le t t . 1978,445; Filippini, M.-H. et al. J. Org . Ch em . 1995, 60, 6872, el - etiléster del ácido 4-oxo-biciclo [ 3.2.1 ] octan-1-carboxí lico (6.17 mmol, 1.21 g) se convirtió al etiléster del ácido 4 -metoximet ilen-biciclo [ 3.2.1 ] octan-1-carboxí lico . La cromatografía instantánea, eluyendo con 10% de diet iléter /hexanos proporcionó el producto puro (0.96g, 69%) como un líquido (mezcla de E/Z isómeros) 1 C NMR (100 MHz, CDC13) : 14.31 (q)-, 19.15 (t), 22.97 (t), 23.61 (t), 23.91 (t), 29.97 (t), 31.13 (t), 32.04 (t), 32.36 (t), 34.61 (t), 34.85 (d), ' 35.81 (t), 4-3.18 (t)', 43.63 (t), 50.47 (s), 50.77 (s), 59.63 (q), 59.69 (t), 121.04 '(s), 121.44 (s), 137.18 (d), 138.16 (d), 177.60 (s) , 177.63 (s) . Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el etiléster del ácido 4 -metoximet ilen-biciclo [ 3.2.1 ] octan-1-carboxí lico (3.84 mmol, 0.86 g) se convirtió al etiléster del ácido 4-formil-biciclo [3.2.1] octan- 1-carboxí 1 ico (0.81g, 100%) . TLC (visualización de sílice, 20% de Et20/hexanos , 20% de PMA/EtOH) Rf (compuesto del título) = 0.29. A una solución enfriada con hielo de etiléster del ácido 4-formil-biciclo [ 3.2.1 ] octan-1-carboxílico (3.85 mmol, 0.81 g) se agregó lentamente reactivo de Jones (2.7 M, 1.43ml) . La reacción se agitó a temperatura helada 20 min, luego se inactivo mediante la adición de iPrOH, se diluyó con H20 y se extrajo con Et20 (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (2X), salmuera (IX) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación proporcionaron el aceite viscoso de 1-etiléster del ácido biciclo [ 3.2.1 ] octan- 1 , 4 -dicarboxí 1 ico (0.76g, 87%) como una mezcla de ácidos axiales y ecuatoriales 1 3 N M R 1 0 0 M H z , C DC 1 3 ) 1 4 . 1 6 ( q ) 19.86 (t), 21.07 (t), 25.98 (t), 29.20 (t), 31.52 (t), -31.87 (t), 32.27 (t), 33.39 (t), 37.80 (d), 38.07 (t), 38.10 (d),42.06 (t), 44.80 (d), 45.78 (d), 49.38 (s), 49.60 (s), 60.31 (t), 60.36 (t), 177.08 (s) , 180.01 (s) . A 0°C, se agregó una solución de DCC (0.5 M en CH2C12, 5.5ml) a una solución de 1-etiléster del ácido biciclo [ 3.2.1 ] octan-1 , 4 - dicarboxí lico (2.52 mmol, 0.57 g), t-BuOH (7.56 mmol, 0.56 g) y DMAP(2.02 mmol, 0.247 g) en CH2C12 (15ml). Después de agitar durante ia noche a temperatura ambiente, la reacción se filtró para eliminar sólidos y el filtrado se lavó con ácido cítrico al 5%, NaHC03 saturado y se secó (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto (0.71g, 100%) como un aceite. MS (ES+) 225.24 (M+H-tBu) . Una solución de 4-ter-butiléster 1-etiléster del ácido biciclo [ 3.2.1 ] octan-1 , 4-dicarboxí lico (2.52 mmol, 0.71 g) en THF (12ml) se trató con LiOH 1N (12.6ml) y se agitó a temperatura ambiente 3 d. La reacción se concentró para eliminar el THF y el residuo acuoso se extrajo con Et20 para eliminar las impurezas neutras. La fase acuosa se acidificó (pH 2-3) a 0°C con HCl 1N y luego se extrajo rápidamente con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y sé secaron (MgS04) . La filtración y evaporación proporcionaron el producto (0.48g, 75%). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el 4-ter-butiléster del ácido biciclo [ 3.2.1 ] octan-1 , 4-dicarboxí lico (1.89 mmol, 0.48 g) se hizo reaccionar con clorhidrato de 5,6-diamino-1, 3-dipropil-lH-pirimidin-2, 4-diona (1.89 mmol, 0.597 g) para proporcionar el producto (0.81g, 93%). MS (ES+ ) : 463.14 (M+H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el ter-butiléster del ácido 5-(6-amino-2, 4-dioxo-l, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [3.2.1] octan-2-carboxílico (1.75 mmol, 0.81 g) se convirtió al producto (0.501 g, 70%) . Una solución de ter-but iléster del ácido 5- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo- [3.2.1 ] octan-2 -carboxí lico (1.13 mmol, 0.501 g) en CH2C12 ( 5ml ) se trató con TFA (5ml). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se concentró a sequedad. La HPLC en fase inversa proporcionó la separación de los isómeros ácidos ecuatoriales (primera banda, 0.010 g) y axiales (segunda banda, 0.010 g). HPLC (10% a 90% de MeCN ( 0..1 % TFA)/H20 (0.1% de TFA), YMC 120 A/S-5 ODS-AM columna, lOOmm x 4.6 mm, 1.5ml/min: Rt (ecuatorial) = 6.49 min; Rt (axial) = 6.75.

Ejemplo 32 Ácido 3- [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [3.2.1] oct-l-il] -propiónico Una suspensión de metiléster del ácido 3-[5- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo- [3.2.1] oct-l-il] -acrílico (Ejemplo 12) (0.58 mmol, 0.25 g) y 10% de Pd/C (50% de H20, 0.029 mmol, 0.062 g) en MeOH (20ml) se hidrogenó a 40 psi durante la noche. La reacción completa se filtró a través de Celite, enjuagando con MeOH. La evaporación proporcionó el producto deseado (0.196g, 79%) como un aceite. MS (ES+) 431.18 (M+H). Una solución de metiléster del ácido 3-[5-(2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo [ 3.2.1 ] oct-l-il ] -propiónico (0.456 mmol, 0.196 g) en THF (lOml) se trató con 20% de NaOH (2ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró para eliminar el THF. El residuo acuoso se acidificó (pH 2-3) con HCl concentrado y se agregó iPrOH hasta hacerlo homogéneo. La solución se concentró sobre el vaporizador rotatorio asta que los sólidos recién comenzaron a separatarse. Después de refrigerar en' hielo' lh, los sólidos precipitados se recolectaron mediante filtración al vacío, se enjuagaron con poca H20 y se extrajeron con Et20. Los sólidos se secaron s.obre el filtro para proporcionar el producto deseado (0.061g, 32%) . 13CNMR (100MHz, CDC13) : 11.11 (q), 11.26 (q), 20.04 (t), 21.25 (t), 21.31 (t), 29.51 (s), 33.97 (t), 35.15 (s), 36.16 (t), 36.39 (t), 43.32 (t), 43.41 (t), 45.38 (t), 49.18 (t), 106.01 (s), 149.40 (s), 150.90 (s), 156.30 (s), 161.56 (s), 178.54 ( s ) .

Ejemplo 33 Ácido (1RS, 2R, 5SR) - { [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -biciclo [3.2.1] octan-1-carbonil] - amino } -fenilacético Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] octan-1-carboxílico (Ejemplo 8) (0.052 mmol, 0.020 g) y el metiléster de ( R) - feni lglicina clorhidrat ada (0.064 mmol, 0.013 g) se hicieron reaccionar para producir el compuesto del título (0.0134g, 48%) como una mezcla de diastómeros. MS (ES+) 536.36 (M+H) .

Una solución de metiléster del ácido (lRS,2R,5SR)-{ [5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-S-il) -biciclo- [3.2.1] octan-1- carbonil ] -amino } -fenil-acét ico (0.022 mmol, 0.012 g) en THF (2ml) se trató con LiOH 1N (0.22ml) durante 3d. El THF se eliminó sobre el vaporizador rotatorio, el residuo acuoso se acidificó (pH 2) con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación seguidas por purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionaron el producto deseado (0.0055g, 48%) como una mezcla de diastómeros. HP-LC (10% a 90% MeCN (0.1% de TFA)/H20 (0.1% de TFA), YMC 120 A/S-5 ODS-AM columna, lOOmm x 4.6 mm, 1.5ml/min: Rt = 6.88 min. El siguiente compuesto se preparó de una manera análoga: Ejemplo 33a: Ácido ( IRS , 2S , 5SR) - [ 5- ( 2 , 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1] octan-1-carbonil] -amino}-fenilacético Ejemplo 34 8- ( 4-Hidroxi-biciclo [3.2.1 ] oct-l-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Utilizando el método descrito en el Ejemplo 8, el ácido 4-hidroxi-biciclo[3.2.1]octan-l-"carboxílico (Kraus, W., et al. Li ebi gs Ann . Ch em . , 1981, 10, 1826) (0.50 mmol, 0.085 g) se hizo reaccionar con clorhidrato de 5 , 6-diamino- 1 , 3-dipropil-lH-p'irimidin-2, 4-diona (0.50 mmol; 0.132 g) para proporcionar el producto deseado (0.081g, 44%). Utilizando el método descrito en el Ejemplo 8, la ( 6-amino-2 , 4 -dioxo-1 , 3-dipropil- 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidro-pirimidin-5-il ) -amida de ácido 4-hidroxi-biciclo [ 3.2.1 ] octan-1-carboxí lico (0.21 mmol, 0.081 g) se convirtió al producto deseado. MS (ES+) 361.36 (M+H) .

Ejemplo 35 Ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa- biciclo[2.2.2]oct-l-il] -propiónico El bromuro de vinilmagnesio (1.0 M en THF, lOOml) se enfrió a 0°0C y el derivado ditosilato de 4 , 4 -bis-hidroxi se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía (1:1 Hex/EtOAc) proporcionó 5.0 g del intermediario alcohólico . Este material (5.0 g) se disolvió en 200ml de DME anhidro y se agregaron 730 mg de NaH (3 eq) . La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 18 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na4S04) y se concentró para proporcionar 3.30 g del intermediario de monotosilato. Este monotosilato (4.40g, 13.7 mmol) se disolvió en 20ml de DMSO y NaOAc.3 Se agregó H20 (18. Og, 10 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 días. Luego se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 2.60 g del derivado de acetato, 1 -vinil-2-oxa-biciclo [ 2.2.2 ] oct-4-ilmet iléster del ácido acético. Este acetato "(2.60g, 12.4 mmol) se disolvió en 40ml de MeOH y se agregó K2C03 (8.5g, 5 eq) como una solución en 50ml de H20. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se concentró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación mediante cromatografía (2:1 EtOAc/hex) proporcionó 1.20 g del derivado alcohólico, ( 1 -vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il)-metanol. Este material (1.20g, 7.14 mmol) se disolvió en 20ml de acetona y se enfrió a 10°C. El Cr03 (2.1 g 3 eq) se agregó como una solución en lOml de H2S04 1.5 N (aq) . La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 15 min y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. Luego se diluyó có'n' H20 y" se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y luego se extrajeron con KOH acuoso diluido. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 920 mg del derivado de ácido carboxílico, el ácido 1-vinil-2-oxa-biciclo [2.2.2] octan-4 -carboxílico. Este material se trató con 5 , 6-diamino-l , 3-dipropil-lH-pirimidin-2 , 4 -diona de la misma manera como antes para obtener el derivado de xantina correspondiente, la 1 , 3-dipropil-8- ( l-vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il) -3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona. La 1 , 3-Dipropil-8- ( 1 -vini 1-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (400 mg, 1.08 mmol) se suspendió en 8ml de dioxano y se agregó 1 mi de una solución al 2.5% de OS04 en t- BuOH, seguida por 3ml de H20. Después de 10 min, se agregó NaI04 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el intermediario de aldehido, el 4 - ( 2 , 6-dioxo-l , 3 -dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa-biciclo[2.2.2]octan-l-carbaldehído. Este material se disolvió en 8ml de THF y se agregó (trifenilfosforanilin) acetato de metilo (720 mg, 2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó LiOH (155 mg , 6 eq) como una solución'' en 8ml de H20 y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 250 mg del derivado de acrilato, el ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -2-oxa-biciclo [2.2.2] oct-l-il] acrílico. Este material se disolvió en 25ml de 95% de THF y 5% de H20. Se agregó 10% de Pd/C (80 mg ) y la mezcla de reacción se hidrogenó bajo 50 psi de H2 durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa utilizando CH3CN acuoso proporcionó el compuesto del título. MS (ES+) 419.

Ejemplo 36 4-aminometil-bencilamida del ácido 3- (2 , 6-Dioxó-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -adamantan-1- carboxílico Paso 1: La resina ang (lOg, de Advanced ChemTech, sustitución 0.7 mmols/g) en lOOml de THF seco se agregó CDI (10g) y la resina se agitó vigorosamente durante la noche. Al siguiente día la resina se filtró y se lavó con THF (3X100ml) y se secó. Paso 2: La resina (2.5 g cada uno, 1.75 mmol) a partir del paso 1, se trató con ocho diaminas diferentes (8.75 mmol, 5 eq) en THF (25ml). Para este ejemplo, se utilizó 4-aminomet il-bencilamina . Después de agitar vigorosamente durante la noche, la resina se lavó con THF (3X25ml), MeOH (3X25ml), CH2C12 (3X25ml) MeOH (3X25ml) y se secó. Paso 3: El ácido adamantan-1 , 3-dicarboxí lico (3.5 g) se extrajo en DMF (20ml) DIC (1.36ml), se agregó y se agitó durante 1 hr. El anhídrido resultante se agregó a la resina a partir del paso 2. La resina se agitó vigorosamente durante la noche, al siguiente día, la resina se filtró, se lavó con DMF (3X25ml), CH2C12 (3X25ml) MeOH (3X25ml) y se secó.

Paso" 4: El 1,3 dipropi 1- 5 , 6-diaminouraci lo .

HCl se acopló a la resina a- partir del paso- 3 utilizando PyBOP, N-met i lmor fol ina en DMF durante, la noche. La resina se lavó con DMF (3X25ml), CH2C12 (3X25ml) MeOH (3X25ml) y se secó. Paso 5: A la resina a partir del paso 4 se agregaron 2ml de solución de KOH .(7.5 g de KOH en 200ml de agua: MeOH: THF 10:90:100, 10 eq) y se calentó a 60°C durante la noche. Al siguiente día, después de enfriar a temperatura ambiente, la resina se lavó con MeOH (3X2ml), THF (3X2ml), CH2C12 (3X2ml) y se secó. La resina se separó utilizando 1:1 TFA: CH2C12 (2ml) durante 1 hr. La resina se filtró y se lavó con CH2C12. El solvente combinado se eliminó mediante Speed Vac. El residuo se disolvió en CH3CN:agua 1:1 (2ml) y se liofilizó. Los productos se caracterizaron por LCMS . Masa (ES* 533) .

Ejemplo 37 3-aminometil-benciloamida del ácido 3- (2 , 6-Dioxo- 1,3-dipropil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -adamantan- 1- carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, se utilizó la 3 -aminomet i 1-benci lami na en el paso 2. Masa ( (ES" 533) .

Ejemplo 38 (3-amino-propil) -amida del ácido 3- (2, 6- Dioxo-1, 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH- purin-8-il) -adamantan-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, se utilizó el 1 , 3-Diaminopropano en el paso 2. Masa ( (ES+ 471) .

Ejemplo 39 { 3- [4- (3-amino-propil) -piperazin-1-il] - propil } -amida del ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -adamantan-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, se utilizó la 3- [ 4- ( 3-Amino-propil ) -piperazin- 1-il ] -propilamina en el paso 2. Masa ((ES+ 599).

Ejemplo 40 [4- (4-amino-ciclohexilmetil) - ciclohexil] amida del ácido 3- (2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin- 8-il) -adamantan-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36.4, se utilizó la 4 ' -Met ilenbis ( ciclo exilamina ) en el paso 2. Masa ( (ES+ 607) .

Ejemplo 41 (4-amino-ciclohexil) -amida del ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -adamantan- 1- « carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, Se utilizó la ciclohexan- 1 , 4 -diamina en el paso 2. Masa ( (ES+ 511) .

Ejemplo 42 8- [3- (Piperazin-1-carbonil) -adamantan-1- il] -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin- 2 , ßdiona Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36, se utilizó piperacina en el paso 2. Masa ((ES+ 483).

Ejemplo 43 Amida del ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -adamantan-1-carboxílico Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36 Paso 3. La resina Rink se utilizó en lugar de la resina Wang. Masa (ES+ 414) .

Ejemplo 44 Ácido 3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -adamantan- 1- carboxílico El anhídrido simétrico preparado a partir del ácido adamantan-1 , 3- dicarboxí lico utilizando DIC en DMF se acopló al 1,3 dipropi 1- 5 , 6-di aminouraci lo .

HCl. El producto se ciclizó utilizando KOH en isopropanol /agua . Masa (ES+ 415) Ejemplo 45 8- (3-Hidroximetil-adamantan-l-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46. Masa (ES+ 401) Ejemplo 46 Ácido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [3.3.1] nonan-1-carboxílico El monomet i les ter ácido biciclo [3.3.1] nonan-1 , 5-dicarboxí lico (900 mg) se extrajo en CH2C12 (25ml), cloruro de oxalilo (4171) y se agregaron 2 gotas de DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 hrs. Después de dos horas, el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se extrajo en 20ml de CH2C12. El diamino uracilo. HCl (1.25 g) y diisopropiletilamina ( 1.7m1 ) se agregaron y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, ' la mezcla' de reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH2C12, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se extrajo en isopropanol : agua (2:1, lOOml) y KOH (890 mg ) se agregó y se llevó a reflujo durante la noche. Al siguiente día después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1N. El precipitado formado se filtró y se secó. Rendimiento 900 mg . Masa (ES+ 403) Ejemplo 47 8- (5-Hidroximetil-biciclo [3.3.1] non-1- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6- diona El ácido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.3.1 ]nonan-l-carboxílico (700 mg) se extrajo en THF (25ml). Se agregó BH3.THF (1M, 3.5ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la reacción se inactivo con MeOH. El solvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. Rendimiento 690 mg . Masa (ES+ 389) .

« Ejemplo 48 8- { 5- [ (2-Dimetilamino-etilamino) -metil] - biciclo [3.3.1] non-l-il}-l , 3 -dipropil-3 , 7- dihidro-purin-2 , 6-diona Paso 1: La 8 - ( 5-Hidroxime t i 1-biciclo [3.3.1] non-l-il) -1, 3-dipropil-3', 7-dihidropurin-2 , 6-diona (690 mg) se extrajo en 50ml de DMSO. La piridina. S03 (844 mg) y trietilamina (l.ßml) se agregaron y se agitaron durante la noche. Se agregó una cantidad adicional de piridina. S03 (844) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (lOOml) y se lavó con HCl 1N, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se extrajo para el siguiente paso sin purificación. Paso 2: El 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2 , 3 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.3.1] nonan-1-carbaldehído (40 mg) se extrajo en 5ml de CH2C12. Se agregaron NI , Nl-Dimetil-etan-1 , 2-diamina (40 mg), Na(OAc)3BH (100 mg), 2 gotas de ácido acético y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NAHC03 saturado, salmuera y se' secó sobre MgS04. El solvente se eliminó bajo presión' reducida. El producto crudo sé purificó mediante HPLC preparativa. Masa (ES+ 459) .

Ejemplo 49 Ácido 3- [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [3.3.11 non-1-il] -acrílico El 5-(2,6-Dioxo-l, 3 -dipropi 1-2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.3.1] nonan-1-carbaldehído (355 mg) se extrajo en THF (25ml). Se agregó metiléster del ácido trifenil-DD-fosfaniliden) -acético (614 mg) y se llevó a reflujo durante la noche. Al siguiente día se agregaron otros- 460 mg de metiléster del ácido trifenil-DD-fosfaniliden ) -acético y se llevaron a reflujo durante 24 hrs. Se enfriaron a temperatura ambiente, se agregaron LiOH (210 mg), agua (2ml), MeOH (5ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Se diluyó con agua (25ml), se extrajo con acetato de etilo (3X25ml) . La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3X50ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró. Rendimiento 254 mg . Masa (ES+ 429) .

Ejemplo 50 Ácido 3- [5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[3.3.1J non-1-il] -propiónico El ' ácido 3- [5- (2, 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo í 3.3.1 )non-1-il ] -acrí lico (150 mg) se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C en THFrMeOH (2:1, 5ml) @ 60 psi durante la noche. El catalizador se filtró a través de celite y el solvente se concentró. El sólido se purificó mediante cristalización a partir de éter. Rendimiento 105 mg . Masa (ES+ 431).

Ejemplo 51 Ácido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -9-oxa- biciclo [3.3.1] nonan-2-carboxílico Paso 1: La 1 , 3-Dipropil-7 -pirrol idin- 1 -ilmetil-3, 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (638 mg ) se extrajo en THF seco (lOml) a -78°C. Se agregó lentamente nBuLi (0.88ml, 2.5M en he?ano). La mezcla de reacción cambió a naranja y se agitó durante 30 min a -78°C. Se disolvió ciclooct~4 -enona (298 mg ) en 3ml de THF seco, se agregó a la mezcla de reacción. Se agitó a -78°C durante 30 min, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hrs. La mezcla de reacción se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X50ml) . La' capá orgánica combinada "sé 'lavó" "con" HCl 1N, agua y salmuera. Se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó en columna de sílice, eluida con acetato de etilo:hexano (1 : 1) . Masa (ES+ 361) Paso 2: Se extrajo 8- ( l-Hidroxi-ciclooct-4 -enil) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona (180 mg , del paso 1) en MeOH seco (15ml) a temperatura ambiente. El monóxido de carbono se burbujeo a través de la solución. Se agregó PdCl2 (9mg) seguido por CuCl2 (201 mg) . El CO se burbujeó durante 4 hrs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se tornó clara después de 3 hrs. Después de 4 hr el MeOH se eliminó bajo presión reducida. Se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . Después de la concentración, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) . Rendimiento 120 mg . Masa (ES+ 419) . Paso 3: El metiléster del ácido 5 - ( 2 , 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - 9-oxa-biciclo [ 3.3.1 ] nonan-2 -carboxí 1 ico (50 mg, del paso 2) se extrajo en MeOH ( 5ml ) . Se agregó LiOH (15 mg ) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, el MeOH se eliminó bajo presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo (3X25ml) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración del solvente proporcionó un sólido blanco, que se purificó mediante cristalización a partir de éter. Masa (ES+ 405) .

Ejemplo 52 8- (5-Hidroxi-9-oxa-biciclo [ 3.3.1] non-1- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6- diona l,3-Dipropil-7-pirrolidin-l-ilmetil-3,7-dihidro-purin-2 , 6-diona (638 mg) se extrajo en THF seco (lOml) a -78°C. Se agregó lentamente nBuLi (0.88ml, 2.5M en hexano) . La mezcla de reacción cambió a naranja y se agitó durante 30 min a -78°C. Se disolvió la ciclooctan- 1 , 5-diona (280 mg ) en 3ml de THF seco, se agregó a la mezcla de reacción. Se agitó a -78°C durante 30 min, lentamente se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X50ml) . La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1N, agua y salmuera. Se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó en columna de sílice, e'luido con acetato de etilo:hexano (1:1). Masa (ES+ 377) .

Ejemplo 53 Ácido 5- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -8-oxa- biciclo[3.2.1] octan-2-carboxílico Paso 1: Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 51 paso 1, se utilizó ciclohept-4 -enona en lugar de Ciclooct-4-enona . Masa (ES+ 347). Paso 2: La 8- ( l-Hidroxi-ciclohept-4-enil ) -1 , 3-dipropil-3 , 7 -dihidro-purin-2 , 6-diona (50 mg) se extrajo en lOml de MeOH a temperatura ambiente. El Monóxido de carbono se burbujeó a través del MeOH durante 10 min. Se agregaron PdCl2 (25 mg ) , CuCl2 (58 mg) y se burbujeó CO durante 3 hrs. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con MeOH, agua y el precipitado formado se filtró a través de celite. El MeOH se eliminó mediante evaporación rotatoria, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se extrajo en MeOH (5ml), agua (lml). Se agregó LiOH (25 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, el MeOH se eliminó mediante evaporación rotatoria, el residuo se extrajo en agua (20ml) y se extrajo con acetato de etilo (2X25ml) . La capa acuosa se acidificó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo (2X50) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó. Después de la concentración el producto se disolvió en éter y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La concentración proporcionó 30 mg del producto. Masa (ES+ 391) .

Ejemplo 54 mono- [4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2] oct-l-il] éster de "ácido fosfórico La 8- (4 -Hidroxi-biciclo [2.2.2]oct-l-il)-l,3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona (Ejemplo 13a) (180 mg, 0.5 mmol) se disolvió en una mezcla de 1H-tetrazol (350 mg, 5 mmol) en lOml de acetonitrilo seco y lOml de cloruro de metileno seco. A temperatura ambiente se agregó dibencil dietilfosforamidi a (476 mg, 1.5 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 2 h. Luego se agregó 70% de solución de hidroperóxido de ter-butilo (lml) y la mezcla" se' agitó durante 1 hora. Sé agregaron á 0°C 15ml de 10% de NaHS03 y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. La mezcla luego se extrajo tres veces con CH2C12 y la capa orgánica se lavó con agua. La evaporación de solvente proporcionó dibenciléster 4- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-1-iléster de ácido fosfórico como un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna. Las fracciones contuvieron dibenciléster 4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-1-iléster de ácido fosfórico, se combinaron y se concentraron al vació para obtener 280 mg del producto. MS (M+l) 621. El dibenciléster 4 - ( 2 , 6-dioxo- 1 , 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-1-iléster de ácido fosfórico se disolvió en una mezcla de 15ml de metanol y se agregaron lOml de THF, Pd/C (10%, 50 mg) a la mezcla. La hidrogenación se extrajo a 50 psi durante 8 h. El Pd/C se extrajo por filtración y el solvente se extrajo por evaporación. El residuo se recristalizó en una mezcla de metanol y acetato de etilo para obtener 190 mg del producto del título (rendimiento 86%). MS (M+l, 441).

Ejemplo 55 3- [ 4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -bicicló[2.2.2] oct-l-il] -propioniloximetiléster del ácido 4-Cloro-2- [ (furan-2-ilmetil) - amino] -5-sulfamoil-benzoico Una mezcla de ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il ] -propiónico (208 mg, 0.5 mmol), bicarbonato de sodio (168 mg, 2 mmol) y sulfato ácido de tet ra-n-but ilamonio (17 mg, 0.05 mmol) en agua (5ml) y diclorometano ( 5ml ) se agitó vigorosamente a 0°C. Después de 10 min, a la mezcla de reacción se agregó una solución de clorosulfato de clorometilo en diclorometano (lml) y se dejó a temperatura ambiente y se continúo para agitar vigorosamente. Después de un acoplamiento de horas, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio. Después de que se eliminó el solvente i n va c uo , el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Si02 utilizando etil/hexano (1:5) como un eluyente para proporcionar (200 mg, rendimiento 86%) cloromet i léster del ácido 3 [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] propiónico. MS (M+ l 465) .

A una solución de ácido 4 -Cloro-2- [ ( furan-2- - ilmet il ) -amlno] -5-su'lfamoil-benzoico (142.5 mg , 0.43 mmol) en DMF (3ml) se agregó trietilamina (10 mg , 0.95 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. El cloromet iléster obtenido anteriormente (200 mg, 0.43 mmol) y Nal (130 mg, 0.86 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción. La reacción se llevó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se concentró y se purificó bajo cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (190 mg , rendimiento 58%) como un sólido blanco. MS (M+l 759) .

Ejemplo 56 Trifluoro-acetato de l-xarboxi-3- { 3- [4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2]oct-l-il] -propio iloximetoxi- carbonil } -propil-amonio Siguiendo el procedimiento de preparación del Ejemplo 54, el 1- ter-but i léster 5- { 3- [ - ( 2 , 6-dioxo- 1, 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2]oct-l-il]-propioniloximetil}éster del ácido 2 - 1 er-Butoxica rboni laminopen tandioico se preparó al utilizar 1 -ter-but i les ter del ácido 2-ter-Butoxicarbonilamino-pentandioico, cloromet iléster del ácido 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] -propiónico, trietilamina y Nal en DMF. Deproteger en CH2C12/TFA (50/50) a temperatura ambiente durante 8 h, purificado en HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como sal de TFA (rendimiento 20%). MS (M+l 576).

Ejemplo 57 Trifluoroacetato de l-carboxi-3- (N ' - { 3- [4- (2 , 6-dioxo-1 , 3-dipropil-2 ,3,6,7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - bisiclo[2.2.2]oct-l-il] -propionil) - hidracinocarbonil) -propil-amonio Una mezcla de ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] -propiónico (208 mg, 0.5 mmol) (Ejemplo 18) (208 mg, 0.5 mmol) en THF (15ml), se agregó N-met i lmor folina (56 mg, 0.55 mmol) e isobut ilcloroformiato (75 mg, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. El ter-but i les ter del ácido hidracincarboxí 1 ico (100 mg, 0.75 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. La reacción se dejó continuar durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03, NaHS04 y salmuera respectivamente. El 'THF se limpió vajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, seguida por desprotección en (CH2C12/TFA) para obtener la hidrazida del ácido 3- [4-(2,6-Dioxo-l, 3 -dipropil -2 , 3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -propiónico como sal de THF. MS (M+l, 431). La sal de THF obtenida anteriormente se hizo básica mediante trietilamina utilizando el mismo procedimiento de anhídrido mezclado como se hizo reaccionar anteriormente con 1- ter-but iléster del ácido 2-ter-Butoxicarbonilamino-pentandioico, seguido por cromatografía en columna, desprotec'ción en CH2C12/TFA, HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como sal de THF. MS (M+l 559) .

Ejemplo 58 Ácido [3- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-ilmetil) -adamantan- 1-il] -acético Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 45, utilizando ácido ( 3-Metoxicarbonilmet il-adamantan-1-il ) -acético en lugar de- monomet iléster del ácido Biciclo [ 3.3.1 ] nonan-1 , 5-dicarboxí lico . Masa (ES+ 443) .

Ejemplo 59 Ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-1- carboxílico A una solución de metiléster del ácido 4- (6-amino-2, 4-dioxo-l, 3-dipropil-l,2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil ) -cuban-1-carboxí lico (400 mg, 0.966 mmol) en MeOH (20ml) se agregó 4ml de una solución acuoso de NaOH al 20% y la mezcla turbia resultante se calentó a reflujo durante la noche (12 h) . La mezcla de reacción fría se concentró i n va c u o , se diluyó con varias hojuelas de hielo pequeñas y se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. El "precipitado blanco resultante se recolectó, se secó y se lavó con éter para proporcionar un sólido blanco (280 mg, 76%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.05 (t coincidente, 6H), 1.70 (m,* 2H) , 1.83 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.27 (m, 3H), 4.38 (m, 3H). MS : 383 (MH+).

Ejemplo 60 8- (l-Hidroximetil-cuban-4-il) -1 , 3- dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2 , 6-diona A una suspensión agitada de ácido 4-(2,6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-1-carboxílico (100 mg, 0.261 mmol) y HATU (1.1 eq, 0.288 mmol, 110 mg) en 6ml de MeCN se agregó base de Hunig (1.1 eq, 0.288 mmol, 37 mg), 'puro vía una jeringa. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 3 h y se agregó en una porción NaBH4 (2.0 eq, 0.522 mmol, 20 mg). La mezcla se agitó durante unas 2 horas adiciales, se enfrió con la ayuda de un baño helado y se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. El resultante precipitado amarillo pálido se recolectó, se secó y se volvió a suspender en MeCN. Después de agitar durante la noche el material se recolectó y se secó para proporcionar un polvo blanquecino (50 mg, 52%). MS : 369 (MH+) .

Ejemplo 61 Ácido 4- (7-Bencilo-2 , 6-dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico A una solución agitada de metiléster del ácido 4 - [ (6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropil-l, 2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il) -bencilo-carbamoil] -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxílico (430 mg, 0.843 mmol) en i-PrOH (20ml) se agregó KOH 2N (4.0 eq, 3.37 mmol, 1.7ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 26 h. La mezcla de reacción fría se concentró i n va cuo para proporcionar un residuo semi- sólido que se diluyó con agua y se extrajo con CHC13. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado para proporcionar un precipitado blanco que se recolectó y se secó (38l'mg, 91%) . MS: 479 (MH+) .

Ejemplo 62 Oxima de 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] octan-1-carbaldehído A una solución agitada de 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropi 1-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carbaldehído (1.6g,4.3 mmol) en MeOH (30ml) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.2 eq, 5.16 mmol, 356 mg) y una solución de NaOAc (trihidrato, 1.5 eq, 6.45 mmol, 890 mg) en agua (lOml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró i n va cuo y el residuo sólido se ' suspendió en agua (15ml), se recolectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar un polvo blanco (1.4g, 84%) . Este método también se utilizó en la preparación de: Ejemplo 62a: Oxima de [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3 -dipropi 1-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -ace taldehí do . MS : 404 (MH1) .

Ejemplo 63 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclol2.2.2] oct-l-il] -acriloni rilo A un'a suspensión agitada de 4 - ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carbaldehído (535 mg, 1.44 mmol) y cloruro de ( cianomet i 1 ) tri feni 1 fos fonio (1.2 eq, 1.73 mmol, 582 mg) en THF (30ml) a 0°C se agregó KHMDS (0.5 M en tolueno, 2.2 eq, 3.16 mmol, 6.3ml). La mezcla resultante se agitó durante 1.5 h a esta temperatura luego se calentó a 55°C durante 5 h. La mezcla de reacción fría se dividió entre EtOAc (lOml) y una solución de NH4C1 saturado acuoso (20ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una saturado solución acuosa de NaCl (2 x 20ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se- evaporaron para proporcionar un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando 5% de MeOH en CH2C12 como eluyente para proporcionar 425 mg (75%) de una espuma débil (mezcla de isómeros cis/trans) . MS : 396 (MH"1") . Este método se empleó en la síntesis de: Ejemplo 63a: Dietiléster del ácido (2-[4-(2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetra . idro-lH-purin- 8-il)-biciclo[2.2.2]oct-l-il]-vinll}-fosfónico. MS: 507 (MH+) .

Ejemplo 64 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2]oct-l-il] -propionitrilo Una solución de 3- [ 4 - ( 2 , 6-dioxo- 1 , 3-dipropil-2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo[2.2.2]oct-l-il] -acrilonitrilo (110 mg, 0.278 mmol) en MeOH (20ml) y CH2C12 (5ml) se hidrogenó utilizando Pd sobre carbono (10 % molar) y un balón de hidrógeno fijo a un adaptador de vidrio con llave de paso/tierra de tres vías. Después de agitar durante la noche, la mezcla se desgasificó, se filtró a través de Celite y se concentró in va cuo para proporcionar una espuma débil (100 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDC13); d 0.93 (tripletes coincidentes, 6H), 1.53 (m, 6H), 1.57 (t, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.00 (m, 6H), 2.24 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 12.17 (s, 1H). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 64a: Metiléster del ácido 4-[4-(2,6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-l-il] -butírico, MS : 445 (MH+ ); Ejemplo 64b: Dietiléster del ácido {2-[4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin- 8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-l-il] -etil }-fosfónico, MS: 509 (MH+) . Ejemplo 65 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2 , 3 , 6 , 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan- 1-carbonit rilo . A una suspensión agitada de oxima de 4- (2, 6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carbaldehído (400 mg, 1.03 mmol) en CHC13 (20ml), se enfrió con la ayuda de un baño helado, se agregó P0C13 (puro, 1.5 eq, 237 mg) y la mezcla resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche (17 h) . La mezcla de reacción se vació en agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in va cuo para proporcionar una espuma débil blanca (360 mg, 95%) . MS : 370 (MH+) .

Ejemplo 66 [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 9- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] oct-l-il] -acetaldehído A una suspensión agitada de cloruro de metoximet ilotri fenilfosfonio (l.lg, 3.2 mmol) en THF (60ml) a -78°C se agregó una solución de KHMDS (0.5 M en 'tolueno, lOml, 5 mmol) . La mezcla amarilla resultante se agitó a esta temperatura durante 1.5 h y se agreg'ó una solución de 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carbaldehído- (372 mg, 1.0 mmol) en THF (12ml) durante un periodo de 20 minutos.. La mezcla se mantuvo a -78°C durante 6 h y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche (12 h) . La mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 acuoso saturado (lOOml) y EtOAc (lOOml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (lOOml), se concentró i n va c uo , se volvió a disolver en THF y se concentró a un volumen de aproximadamente 20ml. A la solución se agregó un volumen igual de HCl 1N y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20ml), la fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (lOml) . Las fases orgánicas combinadas luego se lavaron con NaCl acuoso saturado (2 x, 25ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron i n va c u o . El aceite naranja resultante se purificó en lotes mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando 3% de MeOH y 3% de THF en CH2C12 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 290 mg (75%) de un sólido blanco. MS : 387 (MH+) .

Ejemplo 67 Ácido [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 ,3,6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2]oct-l-il] acético A una solución de [ 4- ( 2 , 6-dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-il] -acetaldehído (170 mg, 0.440 mmol) en t-BuOH (lOml) y 2-metil-2-buteno (10 eq, 4.4 mmol, 470 L), enfriada con la ayuda de un baño helado, se agregó NaC102 (1.5 eq, 0.66 mmol). La solución amarilla resultante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante un periodo de 14 h, luego se concentró in va cuo . El residuo oleoso resultante se dividió entre agua- (lOml) y CH2C12 (lOml) . La fase acuosa se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado y el precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar 105 mg (59%) como un polvo blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13); d 0.91 (t, 3H), 0.93 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 2H, oscurecido parcialmente), 1.82 (m, 6H) , 2.01 (m, 6H), 2.32 (s, 2H), 3.95 (m, 2H) , 4.07 ( , 2H), 12.74 (s, 1H) .

Ejemplo 68 Monoetiléster del ácido { 2- [ 4- (2 , 6-Dioxo- 1 , 3 -dipropil-2 ,3,6, 7- tetrahidro-lH-purin- 8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] etil } - ¿osfónico Se disolvió dietiléster del ácido {2— [4— (2,6 — dioxo- 1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [ 2.2.2 ] oct-l-il ] -etil } -fosfónico (30 mg, 59 µmol) en NaOH 1N (4ml) y se calentó la solución a 80°C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente' y lentamente se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se recolectó y se secó (22 mg, 79%) . 1H' NMR (400 MHz, CDC13); d 0.93 (tripletes coincidentes, 6H), 1.31 (t, 3H), 1.48 (m, 8H), 1.70 (br m, 6H), 1.95 (m, 6H), 3.95 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 12.2 (br s, 1H) .

Ejemplo 69 8- [ 4- (3-Hidroxi-propil) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin- 2 , 6-diona A una solución de ácido 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo-[2.2.2] oct-l-il ] -propiónico (417 mg , 1.0 mmol) en THF ( 25m1 ) , enfriada a 0°C con la ayuda de un baño helado, se agregó BH3 (1.0 M en THF, 3.0 mmol) . La mezcla resul ante se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 60 h. Después dé' la" adición" de MeOH (lOml), la mezcla se concentró i n va cuo para proporcionar un « sólido blanco que se disolvió en MeOH (20ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó a sequedad in va cuo . El sólido blanco resultante se recristalizó a partir de EtOAc para proporcionar 345 mg (86%) de un polvo blanco. MS r 403 (MH+) . Este método también se utilizó para preparar: Ejemplo 69a: 8- [ 4 - ( 2-Hidroxi-et il ) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -l,3-dipropil-3, 9-dihidropurin-2, 6-diona. MS: 389 (MH+).

Ejemplo 70 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] oct-l-il] propionamida A una solución de ácido 3- [ 4- ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo-[ 2.2.2 ] oct-l-il ] -propiónico (510 mg, 1.22 mmol) y HATU (1.1 eq, 1.34 mmol, 511 mg) en DMF (lOml) se agregó base de Hunig (1.3 eq, 1.60 mmol, 205 mg ) . Después de que la suspensión resultante se había agitado durante 1 h, se agregó amoniaco en exceso (0.5 M en dioxano, 4.0ml) y la mezcla se agitó durante la noche (14 h) . El solvente se eliminó i n va c u o y el residuo resultante se dividió- entre CH2C12 (lOml) y HCl 1N (lOprl) con la ayuda de " 2ml de MeOH para ayudar a la transferencia y mejorar la solubilidad. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x lOml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N (2 x lOml), se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron i n va cuo para proporcionar un sólido blanquecino (455 mg, 90%) . MS : 416 (MH+) . Este método se empleó en la síntesis de los siguientes compuestos: Ejemplo 70a: 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -bicicló- [2.2.2] oct-l-il ] -N- ( 1H- tetra zol-5-il ) -propionamida , MS : 484 (MH+) ; Ejemplo 70b: N- ( 2 -Ciano-et i 1 ) -3 - [ 4 - ( 2 , 6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -propionamida, MS : 469 (MH+) ; Ejemplo 70c: Metiléster del ácido 2-{ [4-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2]octan-l-carbonil] -amino}-3-hidroxi-butírico, MS: 504 (MH+); Ejemplo 70d: Metiléster del ácido 2-{ [4-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] octan-1-carbonil] -amino} -3-hidroxi-propiónico, MS : 480 (MH+) .

Ejemplo 71 Ácido { 2- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6", 7-tetráhidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2] oct-l-il] -etil } -fosfónico A una solución de dietiléster del ácido {2- [4- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-l-il]-etil}-fosfónico (30 mg, 59 mol) en CH2C12 (8ml) se agregó TMSBr (en exceso) y la mezcla resultante .se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó TMSBr adicional y la reacción se calentó a 55°C durante 6 h. El solvente se' eliminó í n va cuo para proporcionar un sólido naranja cuyo color se corrió en el momento de la trituración con agua. El material se recolectó, se lavó con agua y se secó (20 mg, 77%) . MS : 453 (MH+) .

Ejemplo 72 3- (5- { 2- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2]oct-lil]-etil} -tetrazol-1- il) -propionitrilo Una solución de N- ( 2-ciano-e t i 1 ) - 3- [ - ( 2 , 6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, -tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il ] -propionamida (500 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq), Ph3P (2.0 eq, 2.13 mmol, 560 mg), TMSN3 (2.0 eq, 2.13 mmol, 245 mg) y DEAD (2.0 eq, 2.13 ' mmol, 371 mg) en THF (lOml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El recipiente de reacción se recargó con el cóctel reactivo (2.0 eq, 2.13 mmol) y la agitación se continuó durante unas 24 horas adicionales. La reacción se inactivo mediante la adición de una solución acuosa al 5% de ( NH4 ) 2Ce ( N03 ) 6 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron i n va cuo para proporcionar un aceite naranja viscoso. Una porción del material se purificó mediante LC preparativa para proporcionar 20 mg del material puro-. MS : 494 (MH+) .

Ejemplo 73 1 , 3-Dipropil-8- { 4- [2- (lH-tetrazol-5-il) - etil] -biciclo [2.2.2] oct-l-il } -3 , 7- dihidropurin-2 , 6-diona A una solución de 3- ( 5- { 2- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2] oct-l-il] -etil} -tetrazol-1-il)- propionitrilo (150 mg, 0.30 mmol) en THF (20ml) se agregaron 3ml de NaOH 1N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se concentró i n va cu o y s e extrajo con CH2C12 (2 x lOml) . La fase acuosa se acidificó mediante la adición cuidadosa de HCl concentrado y el precipitado resultan'te se recolectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar' 55 mg (41%) de un polvo blanco. MS : 441 (MH+) . Este método también se empleó en la síntesis de: Ejemplo 73a: 1 , 3-Dipropil-8 - [ 4 - ( lH-tetrazol-5-il) -biciclo [2.2.2] oct-1-il] -3, 7-dihidropurin-2 , 6-diona. MS: 413 (MH+) .

Ejemplo 74 Ácido 4- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2] oct-1-il] butírico Una solución de metiléster del ácido 4- [4- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -butírico (45 mg, 100 µmol) en THF (4ml) se trató con LiOH 1 M (2ml) y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución concentrada i n va cuo se diluyó con agua (2ml) y se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar un polvo blanco (35 mg, 81%) . MS: 431 (MH+) .

Este método se empleó en la síntesis de los siguientes compuestos: Ejemplo 74a: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3- * dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-1-il] -acrílico, MS: 409 (MH+); Ejemplo 74b: Ácido 3 - [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin--8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-l-il] -4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico, MS : 458 (MH+) ; Ejemplo 74c: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [ 2.2.2 ] oct-l-il ] -isoxazol-5-carboxí lico, MS: 456 (MH+ ) ; Ejemplo 74d: Ácido 2- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropi 1-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-l-il] -tiazol-4-carboxílico, MS : 472 (MH+); Ejemplo 74e: Ácido 2 - { 2- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -etil } -tiazol-4-carboxílico, MS: 500 (MH+) ; Ejemplo 74f: Ácido 4 - [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -but-2-enoico, MS : 429 (MH+); Ejemplo 74g: Ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2 ] oct-1-ilmetil] -i soxa zol -5-carboxí 1 ico , MS : 470 (MHf) ; « Ejemplo 75 8- [4- (5-Hidroximetil-isoxazol-3-il) - biciclo [2.2.2] oct-l-il] -1 , 3-dipropil-3 , 9- dihidropurin-2 , 6-diona Una solución de oxima de 4 - ( 2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] octan-1-carbaldehído (87 mg, 0.22 mmol) y N-cloro succinimida (1.2 eq, 0.27 mmol, 36 mg) en DMF (6ml) se calentó en un baño de aceite a 60°C durante 1.5 h. El matraz de reacción se retiró del baño y se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó alcohol propargílico (2.0 eq, .0.44 mmol, 25 mg). El matraz se regresó al baño de aceite, se agregó Et3N (2.0 eq, 0.44 mmol, 44 mg) durante un periodo de 15 minutos y la mezcla resultante ' se calentó a 60°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción fría se evaporó i n va cuo para proporcionar un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando un gradiente de 2-10% de MeOH en CH2C12 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 31 mg (26%) de un sólido blanco. MS: 442 (MH+) .

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga: Ejemplo 75a: Metiléster del ácido 3-[4-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-l-il] -4, 5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico, MS : 472 (MH+); Ejemplo 75b: Metiléster del ácido 3-[4-(2,6-Dioxo-1, 3 -dipropi 1-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-l-il] -isoxazol-5-carboxílico, MS: 470 (MH+ ) ; Ejemplo 75c: 8- { 4 -[ 5- ( 4 -Metoxi-fenil ) -isoxazol-3-il ] -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il } -1 , 3-dipropil-3, 9-dihidro-purin-2, 6-diona, MS : 518 (MH+) ; Ejemplo 75d: Metiléster del ácido 3-[4-(2,6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] oct-1-ilmetil] -isoxazol-5-carboxílico, MS: 484 (MH+) .

Ejemplo 76 3- [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] oct-l-il] -tiopropionamida Una suspensión de P4S10 (23 mg, 53 µmol) y Na2C03 (4 mg, 53 µmol) en THF (4ml) se agitó vigorosamente durante 20 min y se agregó 3-[4-(2,6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2 ] oct-l-il] -propionamida (20 mg, - 45 µmol) . La solución amarilla pálida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad y se secó in va c uo durante la noche. El material crudo se purificó mediante cromatografía radial (placa de 1 mm) utilizando 2-5% de MeOH en CH2C12 como eluyente para proporcionar un sólido blanco (11 mg, 55%). MS : 432 (MH+ ) . Este método se empleó en la síntesis del siguiente compuesto: Ejemplo 76a; Amida del ácido 4 - ( 2 , 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo- [2.2.2] octan-1-carbotioico, MS: 404 (MH+).

Ejemplo 77 1 , 3-Dipropil-8- (4-vinil-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -3, 9-dihidro-purin-2 , 6-diona A una suspensión agitada de cloruro de metil trifenilfosfonio (1.07g, 3.0 mmol) en THF (20ml) a 0°C se agregó n-BuLi (1.4 M en hexano, 2.14ml, 3.0 mmol) . The mezcla café rojizo resultante se agitó a esta temperatura durante 0.5 h y luego a temperatura ambiente durante 0.5 h. Una solución de 4-(2,6-dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carbaldehído (372 mg, 1.0 mmol) en THF (lOml) se agregó durante un periodo de 20 minutos y la mezcla resultante .se agitó durante la noche (12 h) . La mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 acuoso saturado (20ml) y EtOAc (20ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (50ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron i n va cuo para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando un gradiente de 0-5% -de MeOH en CH2C12 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y- se concentraron para proporcionar 140 mg (38%) de un sólido blanco. MS : 371 (MH+) .

Ejemplo 78 Etiléster del ácido 2- [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -biciclo [2.2.2]oct-l-il]-tiazol-4- carboxílico Una suspensión de amida del ácido 4-(2,6-dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] octan- 1-carbot ioico (20 mg, 50 µmol) y KHC03 (8.0 eq, 400 µmol) en THF (5ml) se agitó vigorosamente durante 5 min y se agregó bromopiruva t o de etilo (29 mg, 150 (J. mol) puro vía una jeringa. La solución amarilla pálida resul a te se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0°C con la ayuda de un baño helado y se trató secuencialmente con piridina (8.0 eq, 400 µmol) y (F3CCO)20 (4.0 eq, 42 mg, 200 mol) . La solución rojo intenso resultante se mezcló y se concentró i n va cuo , y se extrajo con CH2C1, (2 x lOml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2N, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron i n va cuo . La solución se purificó mediante cromatografía radial (placa de 1 mm) utilizando 2-5% de MeOH en CH2C12 como eluyente para proporcionar un sólido blanco (22 mg, 88%) . MS: 500 (MH+) .

Ejemplo 79 Dimetiléster del ácido cis/trans-1- (2- cloroetil) -ciclohexan-1 , 4-dicarboxílico (II) Una mezcla de n-butilitio (1.6 M en hexano, 0.275mol) se agregó durante 25 minutos a una mezcla agitada de diisopropilamina (0.3 mul,42ml) en THF seco (200ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 min. A la mezcla se agregó TMU (1.675 mol, 200ml) durante 20 min. A esta mezcla de LDA y TMU se agregó 1,4-dimet i 1-ciclohexandicarboxilato (I, 0.25 mol, 45ml) durante 10 min. Después de agitar una 40 min adicionales, se agregó bromocloroetano (0.30 mol, 25ml) durante 10 mih. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 min, el baño helado luego se retiró y la reacción se agitó durante la noche con calentamiento a 20-25°C. Luego se agregó ácido clorhídrico (3N, 200ml) y se agitó rápidamente durante 10 min. El THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con hexanos (3 x 200ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (3N, 2 x 200ml), agua (1 x lOOml), bicarbonato de sodio saturado (2 x lOOml) y solución salina -(1" x lOOml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y concentración bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo 80 Dimetiléster del ácido biciclo [2.2.2 ] octan-1 , 4-dicarboxílico (III) Se agregó lentamente n-Butillitio (2.5 M en hexano, 313 mmol) a una mezcla agitada de diisopropilamina (50ml, 357 mmol) en THF seco (450ml) enfriada a-30°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min a -30°C y se enfrió a -78°C. En un matraz por separado, se preparó una mezcla de dimetiléster del ácido cis/t rans- 1 - ( 2-cloroet il ) - ciclohexan-1 , 4 -dicarboxí lico (II-, Ejemplo 79, 80g, 303 mmol) en THF (1100 mi) y HMPA (225ml, 1280 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C con agitación. La solución de LDA luego se agregó a través de una línea de transíerenica durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora adicional y se calentó a 20-25°C durante dos horas y se agitó durante otros 30 min. Luego la dilución se saturó con 500ml de agua y extracción con hexano (3 x 350ml) . Los extractos hexano combinados se lavaron con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cristalizó a partir de hexano para proporcionar el compuesto "del título.

Ejemplo 81 Monometiléster del ácido biciclo- [ 2.2.2 ] octan-1 , 4- dicarboxí 1 ico (IV) Una mezcla de dimetiléster del ácido biciclo [ 2.2.2 ] octan-1 , 4-dicarboxí lico (III, Ejemplo 80, 20.4g, 89.5 mmol), hidróxido de bario octahidratado (14g, 44.7 mmol) en metanol (160ml) y agua (40ml) se agitó a 20-25°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (600ml) y se extrajo con hexano (150ml x 2) . La mezcla acuosa se acidificó (clorhídrico ácido 6 N) a pH = 1-2 y se extrajo con cloroformo (150ml x 2) . Los extractos de cloroformo combinados se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título, p.f. = 169-173°C.

Ejemplo 82 Metiléster del ácido 4 -clorocarbonil- biciclo [2.2.2] octan-1 -carboxílico (V) El monometiléster del ácido biciclo- [2.2.2] octan-1, 4 -dicarboxí lico (IV, Ejemplo 81, 1 p) se disolvió en diclorometano (6.25 vol) y se agregó dimetilformamida (0.025 vol) . -Se disolvió concomitantame.nte cloruro de oxalilo (0.5125 vol) en diclorometano (0.625 vol) y la mezcla resultante se agregó a la mezcla que contiene el monometiléster del ácido biciclo- [2.2.2 ] octan-1 , 4 -dicarboxí lico (IV) entre 12 y 17°C, teniendo cuidado de la evolución gaseosa. La mezcla se agitó entre 15 y 25° durante 2 a 4 horas lo cual se monitoreó por (TLC; diclorometano/metanol : 9/1, visualización Bromocresol verde) . El solvente se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45°, se agregó diclorometano (5 vol), se agitó durante 5 a 15 min y se eliminó bajo presión reducida de 40 a 45°. El proceso se repitió al agregar diclorometano (5 vol), con agitación durante 5 a 15 min y con eliminación bajo presión reducida de 40 a 45°. Luego se agregó acetonitrilo (6.25 vol) para proporcionar el compuesto del título en « solución .

Ejemplo 83a Metiléster del ácido 4- ( 6-Amino-2 , 4- dioxo-1 , 3-dipropil-l ,2,3,4- tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil) - biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (VII) El clorhidrato de diaminodipropiluracilo (VI, 1.36 p) se suspendió en acetonitrilo (12.5 vol), se enfrió de 0 a 5°C y se agregó trietilamina (2.46 yol) entre 0 y 10°C. La mezcla luego se enfrió entre 0 y 5°C. Una mezcla de metiléster del ácido 4-clorocarbonilbiciclo [ 2.2.2 ] -octan-1-carboxí lico (V, Ejemplo 82) en acetonitrilo se agregó a la mezcla de diaminodipropiluracilo entre 0 y 20°C. La mezcla de reacción luego se calentó entre 15 y 25°C y se agitó durante 15 a 20 horas en cuyo tiempo todo el metiléster del ácido 4-clorocarbonilbiciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carboxí lico (V) se consumió (TLC; diclorometano/metanol , 9/1; visualización Bromocresol verde) . La mezcla de reacción se diluyó con agua (3.12 vol) y se concentró bajo presión reducida entre 40 a 45°C (18 a 20 vol del solvente se eliminaron).

El concentrado se extrajo con acetato 'de etilo (3 x 6 vol) y los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con ácido cítrico (10%, 3 x 3.12 vol), ácido clorhídrico (1M, 2.5 vol), agua (3.12 vol), bicarbonato de sodio saturado (3.12 vol) y solución salina (3.12 vol). La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio (0.75 p) durante 5 a 15 min, se filtró, se lavó con acetato de etilo (1 vol) y el solvente se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45°C para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 83b Metiléster del ácido 4- ( 6-Amino-2 , 4- dioxo-1 , 3-dipropil-l ,2,3, 4-tetrahidro- pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (VII, Paso E) El metiléster del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[ 2.2.2 ]octan-l-carboxílico (V, Ejemplo 82, 0.562 kg) se disolvió en diclorometano (3.55 1) y se agregó dimetilformamida (0.014 1) . Se disolvió concomí tantamente cloruro de oxalilo (0.291 1) en diclorometano (0.355 1) y la mezcla resultante se agregó a la mezcla de metiléster del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico (V, Ejemplo 82) entre 12 y 17°C. La mezcla se agitó entre 15 y 25°C durante 2 horas, en cuyo tiempo se consumió todo ' el metiléster del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico " (V, Ejemplo 82) (TLC; diclorometano/metanol , 9/1; visualización con Bromocresol verde) . El solvente se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45°, se agregó diclorometano (0.355 1), se agitó durante 5 a 15 min y se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45GC. El proceso se repitió al agregar diclorometano (2.83 1), agitando durante 5 a 15 min y concentrando i n va cu o entre 40 y 45°C. Luego se agregó acetonitrilo (3.54 1) (mezcla A) . En a matraz por separado, se suspendió clorhidrato de diaminodipropiluracilo (VI, 0.772 kg) en acetonitrilo (7.09 1), se enfrió entre 0 y 5°C y se agregó trietilamina (1.40 1) entre 0 y 10°C (mezcla B) . La mezcla luego se enfrió entre 0 y 5°C. La mezcla A se agregó a la mezcla B entre 0 y 20°C. La mezcla de reacción se calentó entre 15 y 25°C y se agitó durante 16 horas en cuyo tiempo se consumió todo el cloruro ácido (TLC; diclorometano/metanol, 9/1; visualización con Bromocresol verde) . La mezcla de reacción se diluyó con agua (1.77 1) y se concentró bajo presión reducida entre 40 y 45°C. El concentrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 3.41 1) y los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con ácido cítrico (10%, 3 x 1.77 1), ácido clorhídrico (1M, 1.42 1), agua (1.77 1), bicarbonato de sodio saturado (1.77 1) y solución « salina saturada (1.77 1) . La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio (0.426 kg) durante 5 a 15 min, se filtró, se lavó con acetato de etilo (0.568 1) y el solvente se evaporó bajo presión reducida entre 40 y 45°C para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 84a Metiléster del ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (VIII) Se mezclaron metiléster del ácido 4-(6-amino-2, 4-dioxo-l, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetrahidropynmidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico (VII, Ejemplo 83a, 1 p) e isopropanol (4.76 vol) y se agitaron bajo nitrógeno. Se agregó hidróxido de potasio (2M, 4.76 vol). El compuesto del título se formó pero no se aisló.

Ejemplo 85a Ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] octan-1 -carboxílico (IX) El metiléster del ácido 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -bicicilo [ 2.2.2 ] octan- 1-carboxí lico (VIH, Ejemplo 84a) en ambiente de hidróxido de potasio se calentó a reflujo durante 2 a 3 hr hasta que se completó según se mide por NMR. La mezcla luego se enfrió entre 10 y 25°C. Se agregó agua (11.16 vol) seguida por tolueno (1.25 vol) y los contenidos se agitaron vigorosamente durante 5 a 15 minutos. Las capas se separaron. Se agregó tolueno (1.25 vol) a la capa acuosa y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 a 15 minutos. Las capas se separaron. Se agregó tolueno (1.25 vol) a la capa acuosa, se agitó vigorosamente durante 5 a 15 minutos y las capas se separaron. La fase acuosa luego se enfrió entre 0 y 10°C y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (0.74 vol), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó entre 0 y 10°C durante 60 a 90 minutos. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplos 84b y 85b Ácido 4- (2 , 6-Dioxo-l ,-3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo 12.2.2]octan-lcarboxílico (VIII, IX, P'asos F y G) Se combinaron metiléster del ácido 4-(6- Amino-2 , 4-dioxo-l, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [2.2-.2] octan- 1-carboxílico (VII, Ejemplo 83b, 0.760 kg) e isopropanol (3.62 1) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno y se agregó hidróxido de potasio (2 M, 3.62 1) . Los contenidos se calentaron a reflujo durante 3 hr (prueba para la reacción de consumación mediante NMR) . La mezcla luego se dejó enfriar entre 10 y 25°C. Se agregó agua (8.48 1) seguida por tolueno (0.95 1) y los contenidos se agitaron vigorosamente durante 5 a 15 minutos. Las capas se separaron. La extracción con tolueno (0.95 1) se realizó dos veces adicionales. La fase acuosa luego se enfrió entre 0 y 10°C y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (0.562 1) . La mezcla se agitó entre 0 y 10°C durante 60 minutos. El producto sólido se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida entre 50 y 60°C para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 86a 8- (4-Hidroximetilbiciclo [2.2.2 ] oct-l-il) - 1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidropurin-2 , 6-diona (X, Paso H) Se mezclaron bajo nitrógeno ácido 4-(2,6-Dioxo- 1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carboxí lico (IX, Ejemplo 85a, 1 p) y tetrahidrofurano (11 vol) . Se agregó complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M) en THF (5.1 vol) a tal proporción para mantener la temperatura interna entre 10 y 20°. La mezcla se agitó entre 10 y 20° durante 17 a 20 horas hasta que se consumió todo el ácido (X) (TLC; diclorometano/metanol, 9/1, visualización UV luego permanganato de potasio) . Se agregó metanol (4.2 vol) a la reacción, antes del calentamiento a reflujo durante 45 a 75 min. La reacción se enfrió entre 15 y 40° y el solvente se eliminó mediante presión reducida entre 40 y 45°. El residuo se dividió entre acetato de etilo (16.6 vol) y ácido clorhídrico (1 M, 2.5 vol) y la capa acuosa se eliminó con cualquier material sólido sin disolver. Esta mezcla se aclaró y la fase orgánica residual a partir de la filtración de la mezcla de capa acuosa/sólida se combinó con la fase orgánica en volumen. Se agregó carbonato ácido de sodio saturado (2.5 vol) y las capas se separaron, reteniendo cualesquiera sólidos con la fase acuosa. Esta mezcla de fase acuosa /sólida se filtró y la fase orgánica residual a partir de estos licores madre se combinó con la fase orgánica en volumen. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (2.5 vol), las capas se separaron y cualquier sólido residual se retuvo con la fase acuosa. La mezcla de fase acuosa/sólida se filtró y cualquier orgánico en los licores madre a partir de la filtración se combinó con la fase orgánica en volumen, se secó con sulfato de magnesio (0.5 p) durante 5 a 15 minutos, se filtró, se lavó con acetato de etilo (1 vol) y el solvente se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45° para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 86b 8- (4-Hidroximetil-biciclo [2.2.2 ] oct-1- il) -1 , 3-dipropil-3 , 7-dihidropurin-2 , 6- diona (X, Paso H) Se mezclaron bajo nitrógeno y borano ácido 4-(2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin- 8 - i 1 ) -biciclo [ 2.2.2 ] oct an- 1 -carboxí 1 ico , IX, Ejemplo 85b, 0.82 kg) y tetrahidrofurano (9.02 1) . Se agregó complejo tetrahidrofurano (1 M) en THF (4.18 1) a tal proporción para mantener la temperatura interna entre 10 y 20°. La mezcla de reacción se agitó entre 10 y 20° durante 17 horas hasta que se consumió todo el material de partida (TLC; diclorometano/metanol, 9/1; visualización UV luego permanganato de potasio) . Se agregó metano'l (3.44 1) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió entre 15 y 40° y el solvente se eliminó mediante presión reducida entre 40 y 45°. El residuo se dividió entre acetato de etilo (13.61 1) y ácido clorhídrico (1 M, 2.23 1) y la capa acuosa se eliminó con cualquier material sólido sin disolver. La mezcla se aclaró y la fase orgánica residual a partir de la filtración de la mezcla de capa acuosa/sólida se combinó con la capa orgánica en volumen. Se agregó carbonato ácido de sodio saturado (2.23 1) y las capas se separaron, reteniendo cualesquiera sólidos con la fase acuosa. La mezcla de fase acuosa/sólida se filtró y la fase orgánica residual a partir de estos licores madre se combinó con la capa orgánica en volumen. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (2.23 1), las capas se separaron y los sólidos residuales se retuvieron con la fase acuosa. La mezcla de capa acuosa/sólida se filtró y los orgánicos en los licores madre a partir de la filtración se combinaron con la capa orgánica en volumen, se secaron con sulfato de magnesio (0.4-1 kg ) , se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (0.82 1) y el solvente se eliminó- bajo presión reducida entre 40 y 45° para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 87a 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2] octan-1-carbaldehído (XI) Se mezclaron 8-(4-hidroximetilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7 -dihidropurin-2 , 6-diona (X, Ejemplo 86a, 1 p) y sulfóxido de dimetilo (4 vol) y se agitaron bajo nitrógeno; la mezcla se agitó durante 5 a 15 minutos y se agregó trietilamina (2.42 vol). Una mezcla de complejo de trióxido de azufre piridina (1.275 p) en sulfóxido de dimetilo (6 vol) se agregó, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30°. La temperatura se ajustó entre 14 y 20° y la mezcla de reacción luego se agitó entre 14 y 20° durante 16 a 20 horas hasta que se completó mediante NMR. Si existe cualquier alcohol de partida restante, se agregó complejo de trióxido de azufre piridina (0.15 p) y la reacción se agitó durante una 2 a 3 horas adicionales entre 14 y 20°. Se agregaron acetato de etilo (20 vol) y ácido clorhídrico (1 M, 10 vol) a la mezcla de reacción y se agitó vigorosamente durante 5 a 15 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 10 vol) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó nuevamente con ácido clorhídrico (1 M, 10 vol) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución salina (5 vol), se secó sobre sulfato de magnesio (0.5 p) durante 5 a 10 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (1 vol) . El solvente se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45° para proporcionar el compuesto del título .

Ejemplo 87b 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) -bisiclo [2.2.2] octan-lcarbaldehído (XI, Paso I) Se mezclaron bajo nitrógeno 8- (4-hidroximetil-biciclo [2.2.2]oct-l-il) -1, 3-dipropil-3 , 7-dihidropurin-2 , 6-diona (X, Ejemplo 8, 0.440 kg) y sulfóxido de dimetilo (1.76 1), se agitaron durante 5 a 15 minutos y se agregó trietilamina (1.065 1). Una mezcla de complejo de trióxido de azufre piridina (0.561 kg) en sulfóxido de dimetilo (2.64 1) se agregó, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30°C. La temperatura interna se ajustó entre 14 y 20°C y la mezcla de reacción se agitó entre 14 y' 20°C durante 20 horas. Se agregaron acetato de etilo (8.80 1) y ácido clorhídrico (1 M, 4.40 1) a la reacción y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces más con ácido clorhídrico (1 M, 4.40 1) . La capa orgánica luego se lavó con solución salina (2.20 1), se secó sobre sulfato de magnesio (0.223 kg) durante 10 minutos, se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (0.440 1). El solvente se evaporó bajo presión reducida entre 40 y 45° para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 88 Metiléster del ácido cis/ rans-3- [ 4- (2 , 6- dioxo-1 , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH- purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l- il] acrílico (XII) Se mezclaron bajo nitrógeno 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3 -dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carbaldehído (XI, Ejemplo 87a, 1 p) y se agregaron acetato de tetrahidrofurano (16.5 vol) y metilo ( trifenilfos foranilideno ) (1.85 p). La mezcla de reacción se calentó entre 65 y 75°C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura has'ta que todo el aldehido dé partida se había consumido como se determinó mediante NMR. La mezcla se enfrió entre 35 y 40°C y se agregó una solución de hidróxido de litio (0.45 p) en agua (16.5 vol) . La mezcla se calentó a reflujo y la mezcla se agitó a reflujo hasta que se completó la hidrólisis del éster (como se determinó mediante NMR, tiempo típico de reacción de 3 a 6 horas) . La mezcla de reacción se enfrió entre 35 y 40° y el solvente orgánico se eliminó i n va cuo entre 40 y 45°. Se agregaron acetato de etilo (10 vol) y agua (6 vol) al residuo acuoso y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 a 15 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 10 vol) . La fase acuosa se filtró. The filtrado se enfrió entre 0 y 5° y se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado (0.90 vol). La mezcla se agitó entre 0 y 5o durante 45 a 75 minutos. La suspensión resultante se filtró y la almohadilla filtro se lavó con agua (1 vol) . El sólido se secó i n va cuo entre 45 y 55° durante 16 a 24 horas para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 89 Ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2) oct-l-il] -acrílico (XIII, P*asos J y K) Se mezclaron 4 - ( 2 , 6- Dioxo- 1 , 3-dipropil- 2,3,6,7-tetrahidro-lH-?urin-8-il)-biciclo[2.2.2] octan-1-carbaldehído (XI, Ejemplo - 97b, 0.300 kg) y tetrahidrofurano (4.95 1) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó ( trifenilfosforaniliden) acetato de metilo (0.555 kg) . La mezcla de reacción se calentó entre 65 y 75° y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura hasta que se consumió el aldehido de partida (17 horas) . La mezcla se enfrió entre 35 y 40° y se agregó una mezcla de hidróxido de sodio (0.132 kg) en agua (4.95 1) . La mezcla se calentó a reflujo y se agit hasta que la hidrólisis del éster se completó (3 horas) . La mezcla de reacción se enfrió entre 35 y 40° y el solvente orgánico se eliminó i n va cuo entre 40 y 45°. Se agregaron acetato de etilo (3.00 1) y agua (1.80 1) al residuo acuoso y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 3.00 1) . La capa acuosa se filtró, el filtrado se enfrió entre 0 y 5° y se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado (0.270 '1) . La mezcla se agitó entre 0 y 5o durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y la almohadilla de filtro se lavó con agua (0.300 1) . El sólido se secó in va c u o entre 45 y 55° durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 90 Ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo[2.2.2]oct-l-il]propiónico (XIV) Se mezclaron ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7 -tetrahidro-lH-purin-8 -il ) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -acrílico, (XIII, Ejemplo 89, 1.934 kg), tetrahidrofurano (11.875 1), agua (0.625 1) y carbón vegetal activado (0.100 kg) y se agitaron entre 16 y 25° durante 30 minutos y luego se filtraron. La torta de filtro se lavó con THF (0.500 1) . Un matraz por separado se cargó con paladio sobre carbono (10%, 0.130 kg) y se filtró la mezcla de tet rahidrofurano/agua del material de partida. El matraz se colocó bajo presión reducida y se purgó con nitrógeno. La purga a presión reducida /ni trógeno se repitió dos veces. El matraz y los contenidos se colocaron bajo presión reducida y se purgaron dos veces con hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno a 20°C durante 3 horas. El recipiente de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno tres veces. Los contenidos se filtraron a través de Celite (0.500 kg) y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano (2 x 0.500 1) . El solvente se eliminó bajo presión reducida entre 40 y 45°. El acetonitrilo acuoso (50%, 7.540 1) se agregó .al residuo y la suspensión se dejó envejecer entre 15 y 25°, con agitación, durante 3 horas. La suspensión se enfrió entre 0 y 5° y se filtró. La torta de filtro se lavó con acetonitrilo acuoso (50%, 1.93 1), se transfirió a charolas de secado y se secó entre 50 y 60° bajo presión reducida durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 91 Metiléster del ácido 4- hidroximetilbiciclo [2.2.2] octano-1- carboxílico (XVI, Paso M) Se agregaron sucesivamente 4 -met ilmor folina (15ml, 136 mmol) y cloroformiato de iso-butilo (15.0ml, 123 mmol) al monometiléster del ácido biciclo [2.2.2 ] octan-1, -dicarboxí lico (IV) en DME (165ml), enfriado a -7°C. Después de aproximadamente 2 minutos, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se enjuagó con DME. Los filtrados combinados -se transfirieron a un matraz de fondo redondo de dos litros y se enfriaron a -5°C. Se agregó una solución acuosa de borohidruro de sodio (7.02g, 185 mmol), en 75ml de agua durante aproximadamente 1 minuto (PRECAUCIÓN: evolución masiva de gas). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua (lOOml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron . con solución salina (150ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 92 Ácido 4-Hidroximetilbiciclo [2.2.2 ] octan- 1-carboxílico (XVII, Paso N) Se agregó hidróxido de litio (2 N, 250ml) a una mezcla de metiléster del ácido 4-hidroximetilbiciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico (XVI, Ejemplo 91) en una mezcla de THF (50ml) y metanol (75ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 20-25° durante 16 hr y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua (30ml) y se lavó con cloruro de metileno (lOOml) y acetato de etilo (lOOml) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado pH aproximadamente 0 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250ml) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con solución salina (3 x 50ml), se secaron sobre sulfato « de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 3.09, 1.72 y 1.29.

Ejemplo 93 Benciléster del ácido 4-hidroximetil- biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (XVIII , Paso O) El ácido 4-Hidroximetilbiciclo [ 2.2.2 ] octan-1-carboxílico (XVII, Ejemplo 14, 24.8 g 135 mmol) se disolvió en DMF (950ml). Se agregó carbonato de potasio anhidro (25g, 181 mmol) lentamente a la solución. Luego se agregó bromuro bencilo (22g, 12.94 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80° durante 16 hr. A la mezcla de reacción se agregó agua (150ml) y se concentró para proporcionar un aceite, que se disolvió en acetato de etilo/hexano (5/1, 500ml) . La mezcla se lavó con solución salina (2 x 200ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 7.39, 5.11,3.28, 1.84 y 1.41.

Ejemplo 94 Benciléster del ácido 4- ormilbiciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (XIX, Paso P) El Cloruro de oxalilo (C0C1)2 (16.5ml, 188 mmol) en cloruro de metileno (150ml) se enfrió a 63°. Luego se agregó gota a gota DMSO (18ml, 362 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se agregó una mezcla de benciléster del ácido 4 -hidroximetilbiciclo [ 2.2.2 ] octan- 1 -carboxílico (XVIII, Ejemplo 93, 34.5g, 125 mmol) en cloruro de metileno (lOOml) durante 15 minutos. Después de otros 30 minutos, se agregó trietilet ilamina (70ml, 502 mmol) en cloruro de metileno (30ml) durante 25 minutos. (Extra Precaución: reacción extremadamente exotérmica cuando se agregó el primer equivalente de trietilamina.) La mezcla de reacción luego se agitó durante otros 45 minutos y el baño de enfriamiento se retiró y se dejó calentar hasta 20-25°. Se agregó agua (50ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 9.51, 7.32, 5.11, 1.88 y 1.6 .

Ejemplo 95 Benciléster del ácido cis/ trans-4- (2- metoxicarbóni1vinil) -biciclo[2.2.2] octan- 1-carboxílico (XX, Paso Q) Se agregó ( trifenilfosforaniliden) acetato de metilo (60.2g, 173 mmol) a una solución agitada de benciléster del ácido 4-formilbiciclo[2'.2.2]octan-l-carboxílico (XIX, Ejemplo 94, 33.5g, 123.2 mmol) en THF (550ml) . Esta mezcla luego se calentó a reflujo suavemente durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25° y a esto se agregó cloruro de amonio saturado (75ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agregaron acetato de etilo (250ml) y hexanos isoméricos (300ml) y se agitaron durante 10 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (850 g) con una capa delgada de celite en la parte superior. El sólido se lavó con acetato de etilo/hexano (1/1, 250ml). Los filtrados se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 7.24, 6.81, 5.59, 5.01,3.63, 1.81 y 1.48.

Ejemplo 96 Ácido 4- (2-Metoxicarboniletil) -biciclo [2.2.21octan-l-carboxílico (XXI, Paso R) El benciléster del ácido 4 - ( 2 -metoxica rboni 1 -vinil ) -biciclo [ 2.2.2 ] octan- 1 -carboxí 1 ico (XX, Ejemplo 95, 35g, 106.6 mmol) se disolvió en alcohol etílico/agua (9/1, 300ml) y se colocó en una botella de presión Porter. Se agregó paladio sobre carbono (10%, 5 g) y la mezcla se hidrogenó (65 psi) durante 48 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 3.58, 2.18, 1.74, 1.44 y 1.38.

Ejemplo 97 Metiléster del ácido 3- (4- clorocarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l- il) propiónico (XXII, Paso S) El cloruro de oxalilo (794 mg, 6.'25 mmol) en cloruro de metileno (5ml) más una gota de DMF se agregó lentamente a una mezcla de ácido 4- (2-metoxicarboniletil)-biciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico (XXI, Ejemplo 96, 1.2g, 5 mmol) en cloruro de metileno (20ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 hr y se concentró para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 3.66, 2.29, 1.95, 1.54 y 1.46.

Ejemplo 98 Metiléster del ácido 3- [4- ( 6-Amino-2 , 4- dioxo-1 , 3-dipropi1-1 ,2,3, 4-tetrahidro- pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [2.2.2] oct-l-il]propiónico (XXIII, Paso T) A una suspensión de clorhidrato de 5,6-diamino-1 , 3-dipropiluracilo (1.45g, 5.5 mmol) en cloruro de metileno (15ml) se agregó trietilamina (2.6ml, 18.7 mmol) lentamente a -10° en un baño helado y a esto se agregó una mezcla de metiléster del ácido 3- ( 4 -clorocarbonil-biciclo [ 2.2.2 ] oct- 1 -il ) propiónico (XXII, Ejemplo 97, 1.3g, 5 mmol) también en cloruro de metileno (5ml) durante un periodo de 10 minutos. La reacción lueg'ó se calentó a 20-25 y la agitación se continuó, durante otras 16 hrs. Se agregó agua (2ml) a la mezcla de reacción que luego se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (20ml) y se lavó con ácido cítrico (5% de ácido cítrico, 2 x lOml), solución salina (lOml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título, NMR (400 MHz, CDC13) d 7.40, 5.46, 3.81, 3.59, 2.21, 1.88, 1.67, 1.62, 1.52, 1.46, 0.99 y 0.92.

Ejemplo 99 Metiléster del ácido 3- [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH-purin-ß- il) -biciclo [2.2.2]oct-l-il] propiónico (XXIV, Paso U) Véase el Ejemplo 100; el metiléster del ácido 3- [4- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] propiónico (XXIV) se produjo i n s i t u y se convirtió al ácido libre en el Ejemplo 100 como parte de un procedimiento en recipiente.

Ejemplo 100 Ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -bicislo[2.2.2] oct-l-il]propiónico (XIV, Paso V) El metiléster del ácido 3- [ 4 - ( 6-Amino-2 , 4-dioxo-1, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetraydropirimidin-5-ilcarbamoil )-biciclo[2.2.2]oct-l-il]propiónico (XXIII, Ejemplo 98, 1.95g,4.35 mmol) se disolvió en 2-propanol (15ml) y se agregó hidróxido de potasio (2N, 15ml) . La mezcla resultante se calentó a reflujo ligeramente durante una hora y luego se enfrió a 20-25°C. Se agregó agua (15ml) y la mezcla se lavó con cloruro de metileno (3 x 15ml) . La capa acuosa se acidificó a pH aproximadamente 2 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó en un horno al 'vacío durante 16 hr para proporcionar' el compuesto del título. El análisis de HPLC mostró que la pureza fue > 96%.

Ejemplo 101 Dimetiléster ácido cis/trans-1- (2- yodoetil) -ciclohexan-1 , 4-dicarboxílico (XXV) Una mezcla de dimetiléster del ácido cis/trans-1- (2-cloroetil) -ciclohexan-1, 4 -dicarboxí lico (II Ejemplo 79, 8.1 mmol, 2.12 g), yoduro de sodio (8.88 mmol, 1.33 g) y THF (20ml) se agitó y se llevó a reflujo 6 hr. La mezcla se enfrió a 20-25°, se diluyó con hexanos' (50ml) y se lavó con agua (2 x 25ml) . Los lavados acuosos combinados se extrajeron con hexanos (1 x 25ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25ml) a los cuales se les habían agregado unas cuantas gotas de solución saturada de Na2S204 y solución salina (1 x 25ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y concentración bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título, CMR (CDC13) d 1.99, 25.71, 25.80, 33.09, 42.00, 44.03, 46.09, 52.19, 52.7, 67.72, 175.25 y 175.64.

Ejemplo 102 Dimetiléster del ácido biciclo[2.2.2] octan-1 , 4 -dicarboxílico (III) A una mezcla de dimetiléster del ácido cis/trans-1- (2-yodoetil) -ciclohexan-1, 4-dicarboxílico (XXV, Ejemplo 101, 2.14g, 6.04 mmol) en THF (20ml) y TMU (2.9ml, 24.16 mmol) se agregó a -78° una solución de LDA (a partir de 1.02ml de di i soproilamina y 4.16ml de n-butillitio 1.6 M) en THF (9ml) . La reacción se agitó con calentamiento gradual a 20-25°. Se agregó ácido clorhídrico (3N, 20ml) y rápidamente se agitó 10 min. El THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con hexanos (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (3N, 2 x 20ml), agua (1 x lOml), bicarbonato de sodio saturado (2 x lOml) y solución salina (1 x lOml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y la concentración bajo presión reducida proporcionaron el compuesto del título, NMR (CDC13) d 1.78 y 3.6; CMR (CDC13) d 27.99, 39.98, 53.12 y 177.62.

Ejemplo 103 4- (Hidroximetil-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) - 1 , 3-dipropil-2 , 6-purin-diona (XXVI, Pasos Y y Z) El metiléster del ácido 4 - ( 6-amino-2 , -dioxo-1, 3-dipropil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil) -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (VII, Ejemplo 83, 0.500 g) se disolvió en THF (lOml) y se colocó bajo nitrógeno. A 25°C, se agregó borohidruro de litio (0.052 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Al producto crudo se agregó hidróxido de potasio (1 M, 3.57ml) e isopropanol (4ml) . La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 104 Ácido 3- [ 4- (2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil- 2,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - biciclo [2.2.2] oct-l-il] -acrílico (XII , Pasos AA y BB) El 4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carbaldehído (XI, Ejemplo 9, 0.490g, 1.32 mmol) se agregó a una mezcla de ácido malónico (0.275g, 2.64 mmol), piridina (2ml) y piperidina (1 gota) . La mezcla se calentó a 100° durante 16 horas. Se agregaron cuatro equivalentes adicionales de ácido malónico y el calentamiento continuó durante otras 16 horas hasta que el consumo de aldehido cesó, para « proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 105 Etiléster del ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin-8- il) -biciclo [2.2.2] oct-1-il] acrílico (XXVIII, XII, Pasos CC y DD) El etiléster del ácido cis/t rans-3- [ 4- ( 2 , 6- Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] acrí lico (XII) se obtuvo mediante una reacción con aldol entre el aldehido (XI) (1 equivalente) y el acetato de etilo (4.7 equivalentes) en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo, etóxido de sodio (1.2 equivalentes ) .

Ejemplo 106 4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2 , 3 , 6 , 7- tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo [2.2.2] oct-1-ilmetiléster del ácido metansulfónico (XL) A una mezcla de 8-(4-hidroximetilbiciclo[ 22.2] oct-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidropurin-2 , 6-diona (X, Ejemplo 86) en piridina a 0° se agregó cloruro de metansulfonilo (1.2 equivalentes) en piridina. La mezcla se agitó a 0° hasta que se alcanzó la conversión completa y luego se eliminó el solvente bajo presión reducida.

Ejemplo 107 Dimetiléster del ácido 2- [ 4- (2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2 ,3,6, 7-tetrahidro-lH-purin- 8-il) -biciclo [2.2.2]oct-l- ilmetil]malónico (XLI) El 4- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-l-ilmetiléster del ácido metansulfónico (XL, Ejemplo 106) se hizo reaccionar con el anión de malonato de dimetilo (formado a partir de la reacción de 1 equivalente de malonato de dimetilo con 1.25 equivalentes de hidruro de sodio o una base similar en THF) a 20-25° proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo 108 Metiléster del ácido 3- [4- (2 , 6-Dioxo-l , 3- dipropil -2 ,3,6, 7- tetrahidro-lH-purin-8- il) -biciclo[2.2.2]oct-l-il] -propiónico (XXXV) La hidrólisis del dimetiléster del ácido 2-[4- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oc -l-ilmetil]malónico (XLI, Ejemplo 107) con hidróxido a temperatura elevada proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo 109 Dimetiléster del ácido biciclo [2.2.2 ] octan-1 , 4-dicarboxílico (III) Una mezcla de dimetiléster del ácido cis /trans- 1- (2-cloroetil) -ciclohexan-1, 4 -dicarboxí lico (I, 7.63 mmol, 2.00 g), yoduro de sodio (8.39 mmol, 1.26 g) y THF (20ml) se agitó y se llevó a reflujo 6 hr. La mezcla se enfrió a 20-25°, se agregó TMU (30.52 mmol, 3.65ml) y la mezcla se enfrió a -78°C. A la mezcla fría se agregó una solución de LDA (a partir de 1.28ml de diisoproilamina y 5.25ml n-butillitio de 1.6 M) en THF (llml) . La reacción se agitó con calentamiento gradual a 20-25°C. Se agregó ácido clorhídrico (3N, 20ml) y se agitó rápidamente 10 min. El THF se eliminó bajo presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con hexanos (2 x 20ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico (3N, 2 x 20ml), agua (1 x lOml), bicarbonato de sodio saturado (2 x lOml) y solución salina (1 x lOml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y la concentración bajo presión reducida proporcionaron el compuesto del título.

Ejemplo 110 Dimetiléster del ácido biciclo [2.2.21octan-l , 4-dicarboxílico (III, Paso TT) A una solución agitada de di isopropilamina (84.5ml, 600 mmol) en THF (anhidro, 700ml) enfriada a -30°C bajo nitrógeno se agregó n-butillitio (2.5 M en hexano, 220ml,550 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 30 min a -30°C y luego se enfrió a-78°C. Se agregó HMPA (360ml, 4 equivalentes, 2 mol) mediante una jeringa y una dilución de ciclohexan-1 , 4-dicarboxilato de dimetilo (lOOg, 500 mmol) en THF (anhidro, lOOml "'se agregó mediante una jeringa posterioramente . La mezcla se agitó durante unos 40 minutos adicionales. Luego se agregó l-bromo-2-cloroetano (41.5ml, 500 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durnate unos 20 minutos adicionales. El baño helado se eliminó y la agitación se continuó durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78 y se agregó una mezcla de HMPA (360.nl, 4 eq, 2 mol) en THF 600ml).

Mediante cánula, se agregó LDA preparado recientemente (200ml de n-bu illitio, 2.5 M en hexano, 500 mmol se agregaron a di ísopropi lamina (78ml, 556 mmol) en THF (anhidro, 700ml)) se transfirió en la mezcla de reacción a -78. La mezcla de reacción se agitó a -78 durante 1.33 hr seguida por la eliminación ' del baño de enfriamiento y agitación adicional durante 5-6 hr. La mezcla se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (400ml) y se concentró bajo presión reducida a 35° para eliminar el THF. El residuo se diluyó con agua (800ml) y se extrajo con hexano (3 x 600ml) . Los extractos combinados se lavaron con solución salina (700ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Utilizando una temperatura de baño de 35° los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se agitó con hexano (50ml) a 20-25° durante 0.5 hr. La suspensión resultante se enfrió a 0° durante 2 hr y se filtró para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 111 Metodología de análisis Se prepararon ciento ochenta y cuatro derivados de xantina, que tenían las estructuras indicadas en La Figura 2. Para algunos de estos compuestos, los valores Ki para los receptores de adenosina Ai de rata y humanos y para los receptores de adenosina A2a se determinaron de acuerdo con el siguiente protocolo para análisis de., unión. También se calculó la proporción A2a/A?.

Materiales La deaminasa adenosina y HEPES se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO) . El medio de cultivo celular F--12 de Ham y el suero bovino fetal se adquirieron de GIBCO Life Technologies ( Gai t her sburg , MD) . El antibiótico G-418, las placas para cultivo de 150-mM Falcon y las placas de cultivo de 12 cavidades Costar se adquirieron de Fisher (Pittsburgh, PA) . [3H]CPX se adquirió de DuPont-New England Nuclear Research Productos (Boston, MA) . La mezcla de antibióticos penicilina/estreptomicina se adquirió de Mediatech (Washington, DC) . La composición de la solución de Hank amortiguada con HEPES fue: NaCl 130 mM, Cl 5.0 mM, CaCl2 1.5 mM, MgS04 0.41 mM, Na2HPO„ 0.49 mM , KH2P04 0.44 M, dextrosa 5.6 mM y HEPES 5 mM (pH 7.4) .

Preparación de la membrana Receptor de ra ta Aj : Las membranas se prepararon a partir de corteza cerebral de rata aislada de ratas recién sacrificadas. Los tejidos se homogenei za ron en amortiguador A (10 mM EDTA, Na- HEPES 10 mM, pH 7.4) complementado con inhibidores de proteasa (lOg/ml benzamidina, PMSF 100 µM y 2 µg/ml cada uno de aprotinina, pepstatina y leupeptina) y se centrifugaron a 20,000 x g durante 20 minutos. Los sedimentos se resuspendieron y se lavaron dos veces con amortiguador HE (Na-HEPES 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, más inhibidores proteasa). Los sedimentos finales se resuspendieron en amortiguador HE, complementado con 10% (p/v) de sacarosa e inhibidores de proteasa y se congelaron- en alícuotas a -80°C. Las concentraciones de proteína se midieron utilizando un estuche análisis proteína BCA (Pierce). Receptor de humano Al : El ADNc del receptor de adenosina humana Ai se obtuvo por RT-PCR y se subclonó en pcADN3.1 ( Invitrogen ) . La transfección estable de las células °CHO-Kl se realizó utilizando LIPOFECTAMIN-PLUS (GIBCO-BRL) y las colonias se seleccionaron en 1 . mg/ml G418 y se tamizaron utilizando análisis de unión por radioligando . Para las preparaciones de la membrana, las células CHO-Kl que se desarrollan como monocapas en medio completo (F12+10%FCS+lmg/ml G418) se lavaron en PBS y se recolectaron en amortiguador A complementado con inhibidores de proteasa. Las células se homogenei zaron , se centrifugaron y se lavaron dos veces con amortiguador HE como se describió anteriormente. Los sedimentos finales se almacenaron en alícuotas a -80°C.

Análisis de unión con radioligando Las membranas (50µg de proteína de membrana para los AXAR de rata y 25µg de- proteína de membrana CHO-Kl para los AiAR humanos), los radioligandos y las concentraciones variantes de los ligandos en competencia se incubaron en triplicados en 0. lml de amortiguador HE más 2 unidads/ml de adenosina deaminasa durante 2.5 h a 21°C. " El radioligando [3H] DPCPX (112°Ci/mmol a partir de NEN, concentración final: InM) se utilizó para los análisis de unión en competición sobre los AiARs . La unión no específica se midió en presencia de 10 µM de BG9719. Los análisis de unión se terminaron por filtración sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C utilizando un recolector celular BRANDEL. Los filtros se enjuagaron tres veces con 3-4ml de Tris-HC1 10 mM enfriado con hielo, pH 7.4 y MgCl2 5 mM a 4°C. El papel filtro se transfirió a un vial y se agregaron 3ml de en cóctel de centelleo Scint ivor sel I (Fisher) . Radioactividad se contó en un contador Wallac (3.

Análisis de datos de unión Para determinaciones Ki : Los datos de unión en competición se ajustaron a un modelo de unión de sitio simple y se trazó utilizando la ecuación Prizm GraphAlmohadilla . Cheng-Prusof f Kt = IC50/ ( 1+ [ I ] /KD) se utilizó para calcular los valores Kt a partir de valores IC50, en donde- Ki es la constante de afinidad para el ligando en competición, [I]es la concentración del radioligando libre y KD es la constante de afinidad para el radioligando. Para % de unión: Para análisis de unión en un punto, los datos se presentaron como el % de la unión específica total a 1 µM • del compuesto en compéticoión : % del total = 100* (Unión specífica con 1 µM del compuesto en competición/unión específica total) .

Resultados Todos los compuestos probados exhibieron valores Ai Ki entre 0.6 y 433.8 nM, los valores Ai Ki humanos entre 1.6 y 1000 nM y los valores A2a Ki humanos entre 132 y 49930 nM. Todos los compuestos tuvieron proporciones A2a/A? de al menos 10, mayores a 20, bastante mayores de 50 y algunas mayores a 100.

Al menos un compuesto tuvo una proporción A2a/A? mayor a 1001. ' . . . .

Ejemplo 112 Metodología de análisis al terna tivo Materiales Veáse el Ejemplo 111.

Cultivo celular Las células CHO que expresan establemente el AiAdoR recombinante humano (células CHO:A?AdoR) se prepararon como se describe (Kollias-Barker et al., J . Fa rma . Exp . Th er .281(2), 761, ' 1997) y se cultivaron para células CHO : silvestres . Las células CHO se cultivaron como monocapas en discos de plástico en medio F-12 de Ham complementado con 10% de suero bovino fetal, 100 U de penicilina G y 100 µg de estreptomicina en una atmósfera humidificada de 5% de C02/95% de aire a 37°C. La densidad de uniones en el sitio[3H]CPX en células CHO fue 26 ± 2 (n= 4) fmol/mg proteína. Las células se subcult i varón dos veces semanalmente después de desunir utilizando EDTA 1 mM en solución de Hank amortiguada con HEPES libre de Ca2+-Mg2+. Tres diferentes clones de células CHO:A?AdoR se utilizaron para experimentos y todos los resultados se confirmaron con células de dos o tres clones. La densidad de los AiAdoR en estas células fue de 4000-8000 fmol/mg de proteína, como se determinó mediante análisis de unión específica [3H]CPX.

Unión de radioligando Células CHO desarrolladas sobre discos para cultivo de 150 mm, se enjuagaron con solución de Hank amortiguada con HEPES, luego se eliminaron con un raspador celular y se homogenei zaron en Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4. Las membranas celulares se sedimentaron mediante centrifugación del homogenei zado celular a 48,000 x g durante 15 minutos. El sedimento membranoso se lavó dos veces mediante resuspensión en amortiguador recién preparado y centrifugación. El sedimento final se volvió a suspender en un pequeño volumen de Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y se almacenó en alícuotas de lml a -80°C hasta que se utilizó para los análisis. Para determinar la densidad de AiAdoRs en membranas celulares CHO, 100 µl de alícuotas de membranas (5 µg de proteína) se incubaron durante 2 horas a 25°C con [3H]CPX 0.15-20 nM u adenosina deaminasa (2 U/ml) en 100 µl de Tris-HCl 50 mM, pH 7.4. Las incubaciones se terminaron mediante ' dilución con 4ml de amortiguador Tri's-HCl 50 mM enfriado con hielo y la recolección inmediata de las membranas sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher y Schuell, Keene, NH) mediante filtración al vacío (Brandel, Gaithersburg, MD) . Los filtros se lavaron rápidamente tres veces con amortiguador enfriado con hielo para eliminar el radioligando disgregador. Los discos de filtro que contienen radioligando de unión con membranas atraalmohadi llaas se colocaron en 4ml de Scintiverse BD(Fisher) y la radioactividad se cuantificó utilizando un contador de centelleo para líquidos. Para determinar la unión no específica de [3H]CPX, las membranas se incubaron como se describió anteriormente y se agregó CPT 10 µM al amortiguador de incubación. La unión no específica se definió como la unión [3H]CPX en presencia de CPT 10 µ . La unión específica del radioligando al A?.AdoR se determinó al restar la unión no específica de la unión total. Se encontró que la unión no específica aumenta linealmente con un aumento de concentración [3H]CPX. Se realizaron análisis por triplicado en cada concentración probada de [3H]CPX.

Para determinar las afinidades de los antagonistas de los AiAdoR para el recombinante AiAdoR humano expresado en células CHO, se midió la unión de 2 nM [3H]CPX en presencia de concentraciones en aumento del antagonista. Las alícuotas de las membranas celulares CHO (proteína 100µl:5µg), [3H]CPX, antagonista (0.1 nM-100 µM) y adenosina deaminasa (2 U/ml) se incubaron durante 3 horas a 25°C en 200 µl de amortiguador Tris-HCl 50 mM (pH 7.4). Los análisis se determinaron como se describió anteriormente.

Análisis de datos Los parámetros de unión (es decir, los coeficientes Bmax, Kd, IC50, K y Hill) se determinaron utilizando el programa para análisis de unión por radioligando LIGAND 4.0 ( Elsevier-Biosof t ) .

Otras modalidades Se debe entender que mientras que la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes rei indicaciones.

Claims (43)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que comprende la fórmula en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: a) hidrógeno; b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 átomos de carbono, o alquinilo de no menos de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está ya sea sin sustituir o con grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino y heterociclilcarbonilamino ; y c) arilo o arilo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de: (a) un grupo bicíclico, tricíclico o pentacíclico seleccionado del grupo que consiste de: en donde el grupo bicíclico o tricíclico puede estar sin sustituir o puede tener un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados de: (a) alquilo, alquenilo y alquini.lo; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (amino) ( R5) acilhidracinilcarbonilo, (amino) (R5)-aciloxicarboxi , (hidroxi) (carboalcoxi ) -alquilcarbamoilo , aciloxi, aldehido, alquenil-sul fonilamino , alcoxi, alcoxicarbonilo, alquil-aminoalquilamino, alquilfosfono, alqui lsul foni lamino , carbamoilo, R5, R5-alcoxi, R5-alquilamino , ciano, cianoalqui lcarbamoi lo , cicloalqui lamino , dialquilamino, dialquilaminoalquilamino, dialqui 1 fos fono , ha loa lqui lsul foni lamino, heterocicl i lalqui lamino, heterocicl i lcarbamoi lo , hidroxi, hidroxialqui 1-sul foni lamino , oximin?, fosfono, aralqui lamino sustituido, arilcarboxialcoxicarbonilo sustituido, 4 heteroarilsulfonilamino sustituido, heterociclilo sustituido, tiocarbamoilo y tri fluoromet i lo ; y (b) ( alcoxicarbonil ) aralquilcarbamoilo, aldehido, alquenoxi, alquenilsulfonilamino , alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino , alquilsul foni loxi , amino, aminoalquilaralquilcarbamoilo, aminoalquilcarbamoilo, aminoalquilheterociclilalquilcarbamoilo, aminocicloalquilalquilcicloalquilcarbamoilo, aminocicloalquilcarbamoilo, a'ralcoxicarbonilamino, arilheterociclilo, ariloxi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloxi , carbamoilo, carbonilo, -R5, R5-alcoxi, R5-alquil ( alquil ) amino, R5-alquilalquil -carbamoilo, R5-alquilamino, R5-alquilcarbamoilo, R5-alquilsulfonilo, R5-alquilsulfonilamino , Rs-alquil t io , R5-heterociclilcarbonilo, ciano, cicloalquilamino, dialqui laminoalqui lcarbamoilo , halógeno, heterociclilo, heterociclilalquilamino , hidroxi, oximino, fosfato, ara lqui lamino sustituido, heterociclilo sustituido, heterocicli 1 sui foni lamino sustituido, sui foxiacilamino , o tiocarbamoilo; y (b) el grupo tricíclico: en donde el grupo tricíclico tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) alquilo, alquenilo y alquinilo; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está ya sea sin sustituir o con grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (amino) (R5) acilhidracinilcarbonilo, (amino) ( R5 ) aci loxicarboxi , (hidroxi) ( carboalcoxi ) alquilcarbamoilo, aciloxi, aldehido, alquenilsul fonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilaminoa lqui lamino, alquilfQSÍono, alquilsulfonilamino, carbamoilo, R5, R5-alcoxi, Rs-alquilamino , ciano, cianoalquil-carbamoilo, cicloalqui lamino , dialquilamino, dialquilaminoalquilamino, dialquilfosfono, ha loalqui lsul foni lamino, heterocicl i lalquilamino, heterociclilcarbamoilo, hidroxi, hidroxialquil-sul foni lamino , oximino, fosfono, aralqui lamino sustituido, ar i lcarboxialcoxicarboni lo sustituido, heteroari lsul fonilamino sustituido, heterociclilo sustituido, tiocarbamoiló y trifluoromet ilo ; y (b) (alcoxicarbonil ) aralquilcarbamoilo , aldehido, alquenoxi, alquenilsulfonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbamoilo, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, alquilsul foniloxi, amino, aminoalquilaralquilcarbamoilo, aminoa lqui 1carbamoilo , aminoalquilheterociclilalquilcarbamoilo, aminocicloa lquilalquilcicloalqui learbamoi lo, aminocicloalquilcarbamoilo, aralcoxicarbonilamino, arilheterociclilo, ariloxi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloxi, carbamoilo, carbonilo, -R5, R5-alcoxi, Rs-alquilo (alquil ) amino, Rs-alquilalquil-carbamoilo, R5-alquilamino, R5-alquilcarbamoilo, R5-alquilsulfonilo, R5- alquilsulfonilamino, R5-alquiltio, R5-heterociclilcarboni lo , ciano, ciclo-alquilamino, dialquilaminoalquilcarbamoilo , halógeno, heterociclilo, heterociclilalquilamino, oximino, fosfato, aralquilamino sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilsulfonilamino sustituido, sulfoxiacilamino, y tiocarbamoilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C?-4-alquilo, C?-4-alqui 1 -C02H , y fenilo; en donde el C?-4-alquilo, C?_4-alqui 1-C02H , y los grupos fenilo están ya sea sin sustituir o tienen un grupo funcional con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno,' -OH, -OMe, -NH2, -N02 y bencilo, y bencilo con grupo funcional con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -OMe, -NH2, y -N02; R5 se selecciona del grupo que consiste de -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHS02C F3 , -CONHOR4, -CONHS02R4, -CONHS02NHR4, -C ( OH ) R4 P03H2 , -NHCOCF3, -NHCONHS02R4, -NHP03H2, -NHS02R4, -NHS02NHCOR4 , -OP03H2, -OS03H, -PO(OH)R4, -P03H2, -S03H, -S02NHR4, -S03NHCOR4, -S03NHCONHC02R4 , y cualquiera de los siguientes: Xi y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O y S; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace simple, -O-, -(CH2)1-3-, -0(CH2)?_2-, CH2OCH2-, -(CH2)?-20-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, o -CH2CH=CH-; y Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo,' acilo, alquilsufoni lo , aralquilo , aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está en una forma seleccionada del grupo que consiste de un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastómero puro, una mezcla de diastómeros y una sal de adición farmacológicamente aceptable.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri y R2 son .cada uno grupos alquilo.
4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri y R2 son cada uno n-propilo.
5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri es n-propilo y R3 se selecciona del grupo que consiste de aralquilo sustituido con -OH, -OMe, o -halógeno; metilo; y 3-hidroxipropilo .
6. 6. El compuesto según la reivindicación 4, en donde Z es un enlace simple.
7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R3 es: y en donde R3 está ya sea sin sustituir o con grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, R5- y Rs-alqueni lo .
8. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto es ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1 ] octan-1-carboxílico .
9. * 9. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto es 8- ( 4 -Hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona.
10. 10. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto es ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.1 ] octan-2-carboxílico.
11. 11. El compuesto según la reivindicación '6, en donde R3 es y en donde R3 está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, R5-alquilo, - sr Rs-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehido, alcoxialquilo, R5- alcoxi, fosfato, R5-alquilcarbamoilo , y R5-alqui 1 (alquil ) carbamoilo .
12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en dßnde el compuesto es 8- ( 4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-l-il)-l, 3-dipropil-3 , 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
13. 13. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] octan-1-carboxílico.
14. 14. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil -2,3,6,7-tetrahidro-lH-?urin-8-il)-biciclo[2.2.2] octan- 1-carbaldehído.
15. 15. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es metiléster del ácido 4- (2, 6-Dioxo-1, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico.
16. 16. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es metiléster - del ácido 3-[4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -acrílico.
17. 17. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es metiléster del ácido 3- [4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -propiónico .
18. 18. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -acrílico.
19. 19. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) - « biciclo[2.2.2]oct-l-il]-propiónico.
20. 20. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido 4- [ 4- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-l-il]-butírico.
21. 21. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es mono [ 4- (2 , 6-dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-.lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ] oct-l-il] éster del ácido fosfórico.
22. 22. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido { [4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2 ]octan-l-carbonil]-metil-amino} -acético.
23. 23. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido { [ - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] octan-1-carbonil] -aminoj-acético.
24. 24. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo[2.2.2]oct-l-iloxi]-propiónico.
25. 25. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es metiléster del ácido 3- [4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il ) -biciclo [2.2.2] oct-1-iloxi] -propiónico .
26. 26. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es t-butilés±er.. del ácido 3- [4- (2, 6-Dioxo-l, 3dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-l-iloxi]-propiónico.
27. 27. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es ácido 3- [ 4 - ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [2.2.2] oct-l-il] -2-metil-propiónico.
28. 28. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R3 es y en donde R3 está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R5-alquilo; -R5, R5-alquenilo , alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehido e hidroxi .
29. 29. El compuesto según la reivindicación 28, en donde el compuesto es ácido 6- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-3-carboxí lico.
30. 30. El compuesto según la reivindicación 28, en donde el compuesto es 8- ( 6-Hidroximet il-cuban-3-il) -1, 3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2, 6-diona.
31. 31. El compuesto según la reivindicación 28, en donde el compuesto es ácido 3- [ 6- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -cuban-Sil] -acrílico.
32. 32. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R3 es y en donde R3 está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R5-alquilo, -R5, R5-alquenilo, R5-alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehido e hidroxi .
33. 33. El compuesto según la reivindicación 32, en donde el compuesto es ácido [ 5- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.2] non-1-iloxi] -acético.
34. 34. El compuesto según la reivindicación 32, en donde el compuesto es 8- ( 5-Hidroxi-biciclo [3.2.2] non-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona.
35. 35. El compuesto según la reivindicación 32, en donde el compuesto es ácido 5- ( 2 , 6-Dioxo- 1 , 3 dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -biciclo [3.2.2] nonan-1- carboxílico.
36. 36. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R3 es ' ' y en donde R3 está ya sea sin sustituir o tiene un grupo funcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, R5-alcoxi, R5-alquenilo, alcoxicarbonilo y carbonilo.
37. 37. El compuesto según la reivindicación 36, en donde el compuesto es 8- ( 4 -Hidroxi-7 -met il-2 , 6-dioxa-biciclo [3.3.1] non-l-il) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-purin-2, 6-diona .- '
38. 38. El compuesto según la reivindicación 36, en donde el compuesto es ácido [ 1- ( 2 , 6-Dioxo-l , 3-dipropil-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH-purin-8-il) -7 -met i 1- 2, 6-dioxa-biciclo [3.3.1] non-4-iloxi] -acético.
39. 39. Una composición de medicamento que comprende un compuesto según la reivindicación 1, junto con un excipiente adecuado.
40. 40. A método para tratar a un sujeto que sufre de una condición caracterizada por una concentración elevada de adenosina y/o sensibilidad aumentada a" la adenosina, el método comprende administrar al sujeto una cantidad antagonista de adenosina eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
41. 41. El método según la reivindicación 40, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, enfermedades para las cuales se indica el tratamiento con diuréticos, enfermedad de Parkinson, depresión, daño traumático del cerebro, deficiencia neurológica posterior a la apoplejía, depresión respiratoria, trauma cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperact i vidad , fibrosis cística, ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, deficiencia renal, diabetes, asma y condiciones edematosas .
42. 42. El método según la reivindicación 40, en donde la condición es una deficiencia congestiva cardiaca o disfunción renal.
43. 43. Un método para preparar xantinas 8-sustituidas que comprende los pasos de: a) obtener una N7 , C8 -dihidroxant ina ; b) 'proteger la posición N7 de la xantina; c) desprotonar la posición C8 con base fuerte para generar un anión; d) atrapar al anión con un carboxilo, carbonilo, aldehido, o compuesto de cetona; y e) desproteger la posición N7 protegida para obtener una xantina 8-sust ituida .