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JP2003513982A - アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン - Google Patents

アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン

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Publication number
JP2003513982A
JP2003513982A JP2001537323A JP2001537323A JP2003513982A JP 2003513982 A JP2003513982 A JP 2003513982A JP 2001537323 A JP2001537323 A JP 2001537323A JP 2001537323 A JP2001537323 A JP 2001537323A JP 2003513982 A JP2003513982 A JP 2003513982A
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JP
Japan
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compound
bicyclo
dipropyl
dioxo
tetrahydro
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Application number
JP2001537323A
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English (en)
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JP2003513982A5 (ja
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ウィリアム エフ． キースマン，
ジェイムス イー． ドウリン，
キャロル エル． エンシンガー，
グナナサンバンダン クマラヴェル，
ラッセル シー． ピッター，
ヘ シ チャン，
コ シュン リン，
Original Assignee
バイオジェン インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイオジェン インコーポレイテッド filed Critical バイオジェン インコーポレイテッド
Publication of JP2003513982A publication Critical patent/JP2003513982A/ja
Publication of JP2003513982A5 publication Critical patent/JP2003513982A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アデノシンレセプターのアンタゴニストおよびそれらの作製方法および疾患の処置におけるそれらの使用方法に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物が、予想外に、アデノシンレセプターＡ1の高度に強力で選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシンＡ1アンタゴニストは、種々の疾患（心臓疾患、および循環疾患、中枢神経系の変性疾患、呼吸疾患、および利尿処置が適切である多くの疾患を含む）の予防および／または処置に有用であり得る。１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、米国仮出願番号第６０／１６５，１９１号（１９９９年１１月１２日
出願）の優先権を主張する。
【０００２】 （発明の背景） 本発明は、アデノシンレセプターのアンタゴニストおよびそれらの作製方法お
よび疾患の処置におけるそれらの使用方法に関する。
【０００３】 アデノシンは、身体の全ての細胞によって生成される細胞内および細胞外メッ
センジャーである。それはまた、酵素的変換によって細胞外で生成される。アデ
ノシンは、７つの膜貫通Ｇタンパク質にカップルしたレセプターに結合し、そし
てそれらを活性化させ、種々の生理学的応答を惹起する。アデノシン自体、アデ
ノシンの作用を模倣する物質（アゴニスト）、およびその作用を拮抗する物質は
、重要な臨床的適用を有する。アデノシンレセプターは、４つの公知のサブタイ
プに分けられる（すなわち、Ａ1、Ａ2a、Ａ2b、およびＡ3）。これらのサブタイ
プは、固有なおよびしばしば対立する効果を誘導する。例えば、アデノシンＡ1
レセプターの活性化は、腎臓脈管耐性の増加を誘発するが、アデノシンＡ2aレセ
プターの活性化は、腎臓脈管耐性の減少を誘発する。
【０００４】 ほとんどの器官系において、代謝ストレスの期間は、組織におけるアデノシン
濃度の有意な増加を生じる。例えば、心臓は、アデノシンを生成および放出して
、ストレスに対する適応性の応答（例えば、心拍数の減少および冠状血管拡張）
を媒介する。同様に、腎臓におけるアデノシン濃度は、低酸素症、代謝ストレス
および多くの腎毒性物質に応答して増加する。腎臓はまた、アデノシンを恒常的
に生成する。腎臓は、糸球体濾過および電解質の再吸収を調節するために、恒常
的に生成されるアデノシンの量を調節する。糸球体濾過の制御に関して、Ａ1レ
セプターの活性化は、求心性小動脈の狭窄を導くが、Ａ2aの活性化は、遠心性小
動脈の拡張を導く。Ａ2aレセプターの活性化はまた、求心性小動脈に対する血管
拡張性効果を発揮し得る。概して、これらの糸球体アデノシンレセプターの活性
化の効果は、糸球体濾過の割合を減少することである。さらに、Ａ１アデノシン
レセプターは、近位細管および遠位細管に配置される。これらのレセプターの活
性化は、細管管腔からのナトリウムの再吸収を刺激する。従って、これらのレセ
プターに対するアデノシンの効果をブロックすることは、糸球体濾過の割合の上
昇およびナトリウム排出の増加を生じる。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｉの化合物が、予想外に、アデノシンレセプターの特定のサブタ
イプの高度に強力で選択的なインヒビターであるという発見に基づく。アデノシ
ンアンタゴニストは、種々の疾患（心臓疾患、および循環疾患、中枢神経系の変
性疾患、呼吸疾患、および利尿処置が適切である多くの疾患を含む）の予防およ
び／または処置に有用であり得る。
【０００６】 １つの実施形態において、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１０】 を特徴とする。式Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ2は、独立して、以下： ａ）水素； ｂ）アルキル、３個以上の炭素のアルケニル、または３個以上の炭素のアルキ
ニル（例えば、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であ
り得るか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、および
ヘテロシクリルカルボニルアミノから選択される１つ以上の置換基で官能化され
得る）；または ｃ）アリールまたは置換アリール、 であり得、 Ｒ3は、以下： （ａ）以下：
【０００８】
【化１１】 から選択される二環式基、三環式基または五環式基； ここで、この二環式基または三環式基は、非置換であり得るか、または以下： （ａ）アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ここで、各アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基は、非置換であり得るか、または（アミノ）（Ｒ5
）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ5）アシルオキシカルボキシ
、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルオキシ、
アルデヒド、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミ
ノ、カルバモイル、Ｒ5、Ｒ5−アルコキシ、Ｒ5−アルキルアミノ、シアノ、シ
アノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアル
キルアミノアルキルアミノ、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミ
ノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ
、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスホノ、置換アラルキ
ルアミノ、置換アリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換へテロアリール
スルホニルアミノ、置換へテロシクリル、チオカルバモイル、およびトリフルオ
ロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化され得；または （ｂ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、アルデヒド、ア
ルケンオキシ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアルキルアラルキルカル
バモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルへテロシクリルアルキ
ルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、
アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリール
ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホ
ニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、−Ｒ5、Ｒ5−アルコキシ、Ｒ5−アル
キル（アルキル）アミノ、Ｒ5−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ5−アルキル
アミノ、Ｒ5−アルキルカルバモイル、Ｒ5−アルキルスルホニル、Ｒ5−アルキ
ルスルホニルアミノ、Ｒ5−アルキルチオ、Ｒ5−ヘテロシクリルカルボニル、シ
アノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ハロゲ
ン、ヘテロシクロル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシミノ
、ホスフェート、置換アラルキルアミノ、置換へテロシクリル、置換へテロシク
リルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノおよびチオカルバモイル からなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかであり
；ならびに （ｂ）以下：
【０００９】
【化１２】 の三環式基、ここで、この三環式基は、以下： （ａ）アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ここで、各アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか、または（アミノ）（Ｒ5）ア
シルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ5）アシルオキシカルボキシ、（
ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルオキシ、アル
デヒド、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
ルキルアミノアルキルアミノ、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、
カルバモイル、Ｒ5、Ｒ5−アルコキシ、Ｒ5−アルキルアミノ、シアノ、シアノ
アルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキル
アミノアルキルアミノ、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、
ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスホノ、置換アラルキルア
ミノ、置換アリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換へテロアリールスル
ホニルアミノ、置換へテロシクリル、チオカルバモイル、およびトリフルオロメ
チルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかで
ある；および （ｂ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、アルデヒド、ア
ルケンオキシ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルバモイル、アルコキシカルボニルア
ミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ
アルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキ
ルへテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロ
アルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカル
ボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニル
アミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、−Ｒ5、Ｒ5−
アルコキシ、Ｒ5−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ5−アルキルアルキルカルバ
モイル、Ｒ5−アルキルアミノ、Ｒ5−アルキルカルバモイル、Ｒ5−アルキルス
ルホニル、Ｒ5−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ5−アルキルチオ、Ｒ5−ヘテロ
シクリルカルボニル、シアノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキ
ルカルバモイル、ハロゲン、ヘテロシクロル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、
オキシミノ、ホスフェート、置換アラルキルアミノ、置換へテロシクリル、置換
へテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノおよびチオカルバモ
イル、 からなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化される； からなる群から選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＣＯ2Ｈ、またはフェニルであ
り得；ここで、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキル−ＣＯ2Ｈ基、およびフェニル
基は、非置換であり得るか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−
ＮＯ2、ベンジルならびにハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、および−ＮＯ 2 のような１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で官能化されたベンジル
、のような１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で官能化され得； Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、
−ＣＯＮＨＯＲ4、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ4、−Ｃ（ＯＨ
）Ｒ4ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＰＯ3Ｈ2、
−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−Ｐ
Ｏ（ＯＨ）Ｒ4、−ＰＯ3Ｈ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ3ＮＨＣＯＲ4 、−ＳＯ3ＮＨＣＯＮＨＣＯ2Ｒ4、または以下：
【００１０】
【化１３】 のいずれかであり得； Ｘ1およびＸ2は、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から選択される。 Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ2）1-3−、−Ｏ（ＣＨ2）1-2−、−ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2−、−（ＣＨ2）1-2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり得；そして Ｒ6は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換アラ
ルキル、置換アルキル、およびヘテロシクリルであり得る。
【００１１】 Ｒ6は、好ましくは、水素である。しかし、Ｒ6が、メチルまたは別の水素置換
基である場合、これらの化合物は、アデノシンＡ２ａレセプターの阻害について
高度に選択的であり得る 。
【００１２】 特定の実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、同じであり得るか、または異なる
アルキル基（例えば、一方または両方が、ｎ−プロピルであり得る）であり得る
。
【００１３】 Ｒ3は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−ハロゲンで置換されたアラルキル；−メ
チル；あるいは３−ヒドロキシプロピルであり得，そしてＺは、単結合であり得
る。
【００１４】 いくつかの実施形態において、Ｒ3は、以下：
【００１５】
【化１４】 であり得、そして、非置換であり得るか、またはヒドロキシ、Ｒ5−、またはＲ5 −アルケニルのような１つ以上（すなわち、１、２、３、またはそれ以上）の置
換基で官能化され得る。従って、この化合物は、例えば、５−（２，６−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸；８−（４−ヒドロ
キシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；または５−（２，６−ジオキソ−１，
３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸であり得る。
【００１６】 別の実施形態において、Ｒ3は、以下：
【００１７】
【化１５】 であり得、そして非置換であり得るか、またはヒドロキシ、Ｒ5−アルキル、−
Ｒ5、Ｒ5−アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル
、アルコキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アルコ
キシアルキル、Ｒ5−アルコキシ、ホスフェート、Ｒ5−アルキルカルバモイルお
よびＲ5−アルキル（アルキル）カルバモイルのような１つ以上の置換基で官能
化され得る。従って、この化合物は、例えば、８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ
［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−
プリン−２，６−ジオン；４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクタン−１−カルボン酸；４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクタン−１−カルバルデヒド；４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプ
ロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ
［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；３−［４−（２，６
−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ
ン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸メチ
ルエステル；３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクト
−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；３−［４−（２，６−ジオキソ−
１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸；３−［４−（２
，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン
酸；４−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］−酪酸；リン酸モノ−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イル］エステル；｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジ
プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシク
ロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸；｛［
４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニ
ル］−アミノ｝−酢酸；３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イルオキシ］−プロピオン酸；３−［４−（２，６−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルオキシ］−プロピオン酸メチル
エステル；３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］ オク
ト−１−イルオキシ］−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル；または３−［４−（
２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−２−メチ
ル−プロピオン酸であり得る。
【００１８】 別の実施形態において、Ｒ3は、以下：
【００１９】
【化１６】 であり得、そして非置換であり得るか、またはＲ5−アルキル、−Ｒ5、Ｒ5−ア
ルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ヒドロキ
シアルキル、アルデヒド、およびヒドロキシのような１つ以上の置換基で官能化
され得る。従って、この化合物は、例えば、６−（２，６−ジオキソ−１，３−
ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュ
バン−３−カルボン酸；８−（６−ヒドロキシメチル−キュバン−３−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；または３−
［６−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュバン−３−イル］−アクリル酸であり得る
。
【００２０】 なお別の実施形態において、Ｒ3は、以下：
【００２１】
【化１７】 であり得、そして非置換であり得るか、またはＲ5−アルキル、−Ｒ5、Ｒ5−ア
ルケニル、Ｒ5−アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルア
ルケニル、ヒドロキシアルキル、アルデヒドおよびヒドロキシのような１つ以上
の置換基で官能化され得る。従って、例えば、この化合物は、［５−（２，６−
ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン
−８−イル）−ビシクロ［３．２．２］ノン−１−イルオキシ］−酢酸；８−（
５−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．２］ノン−１−イル）−１，３−ジプロピ
ル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；または５−（２，６−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）−ビシクロ［３．２．２］ノナン−１−カルボン酸であり得る。
【００２２】 なお別の実施形態において、Ｒ3は、以下：
【００２３】
【化１８】 であり得、そして非置換であり得るか、またはヒドロキシ、Ｒ5−アルコキシ、
Ｒ5−アルケニル、アルコキシカルボニル、およびカルボニルのような１つ以上
の置換基によって官能化され得る。従って、例えば、この化合物は、８−（４−
ヒドロキシ−７−メチル−２，６−ジオキサ−ビシクロ［３．３．１］ノン−１
−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；
または［１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−７−メチル−２，６−ジオキサ−ビシク
ロ［３．３．１］ノン−４−イルオキシ］−酢酸であり得る。
【００２４】 この化合物は、例えば、アキラル化合物、ラセミ化合物、光学的に活性な化合
物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または薬理学的に受
容可能な付加塩の形態であり得る。
【００２５】 本発明の化合物はまた、適切な官能基を付加することによって改変されて、選
択的な生物学的特性を増強し得る。このような改変は、当該分野で公知であり、
そして所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的
浸透を増加し、経口での利用可能を増加し、溶解を増加させて、注入での投与を
可能にし、代謝を変更し、そして／または排出の割合を変更するものを含む。こ
れらの改変の例としては、ポリエチレングリコールでのエステル化、ピボレート
または脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの変換、芳香族環のヒドロキ
シル化、および芳香族環におけるヘテロ原子置換を含むが、これらに限定されな
い。
【００２６】 本発明はまた、医薬組成物を特徴とし、この組成物は、適切な賦形剤とともに
、上記の化合物を単独または組合せて、含む。本発明はまた、上昇したアデノシ
ン濃度および／またはアデノシンに対する増加した感受性および／または増加し
たアデノシンレセプター数またはカップリング効率によって特徴付けられる状態
に罹患する被験体を処置する方法を特徴とする。この方法は、アデノシンレセプ
ターアンタゴニストとして有効である上記化合物のいずれかの一定量を、被験体
に投与する工程を包含する。この状態は、例えば、心臓障害および循環障害、中
枢神経系の変性障害、呼吸障害、利尿治療が指示される疾患、高血圧、パーキン
ソン病、鬱病、外傷性脳障害、発作後の神経学的欠損、呼吸低下、新生児脳外傷
、失読症、機能亢進、嚢胞性線維症、硬変性腹水、新生児無呼吸、腎不全、糖尿
病、喘息、水腫状状態、うっ血性心不全、または腎機能不全（例えば、うっ血性
心不全における利尿用途と関連する機能不全、または化学療法剤を用いる治療に
起因する腎毒性）であり得る。
【００２７】 本発明はまた、８−置換キサンチンを作製する方法を特徴とする。この方法は
、Ｎ７，Ｃ８−ジヒドロキシキサンチン（例えば、図１の化合物１０）を得る工
程、キサンチンのＮ７位置を保護する工程（例えば、ＴＨＰまたはＢＯＭエーテ
ルとして）；Ｃ８位置を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたは
ｎ−ブチルリチウムなど）で脱保護して、アニオンを生成する工程；このアニオ
ンを、カルボキシル、カルボニル、アルデヒド、またはケトン化合物でトラップ
する工程；およびこの保護されたＮ７位置を脱保護して、８−置換キサンチンを
得る工程、を包含する。
【００２８】 本明細書中で使用される場合、「アルキル」基は、飽和脂肪族炭化水素基であ
る。アルキル基は、直鎖状または分枝状であり得、そして例えば、鎖中に１〜６
個の炭素原子を有し得る。直鎖アルキル基の例としては、エチルおよびブチルが
挙げられるが、これらに限定されない。分枝状のアルキル基の例としては、イソ
プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】 「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族炭素基である
。アルケニル基は、直鎖または分枝であり得、そして例えば、鎖中に３〜６個の
炭素原子および１つまたは２つの二重結合を有し得る。アルケニル基の例として
は、アリルおよびイソプレニルが挙げれるが、これらに限定されない。
【００３０】 「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基である
。アルキニル基は、直鎖または分枝であり得、そして例えば、鎖中に３〜６個の
炭素原子および１つまたは２つの三重結合を有し得る。アルキニル基の例として
は、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】 「アリール」基は、フェニルまたはナフチル基、あるいはそれらの誘導体であ
る。「置換アリール」基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハ
ロアルキル、カルボキシアルキル、スルホキシ、またはカルバモイルのような１
つ以上の置換基で置換されるアリール基である。
【００３２】 「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基である。アラルキル
基の例は、ベンジルである。
【００３３】 「シクロアルキル」基は、例えば、３〜８個の炭素原子の脂肪族環である。シ
クロアルキルの例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる
。
【００３４】 「アシル」基は、直鎖状または分枝状のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはホル
ミル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基（例えば、アルキル基に
１〜６個の炭素原子を有する）が挙げられる。アセチルおよびピバロイルは、ア
シル基の例である。アシル基は、置換であっても、非置換であってもよい。
【００３５】 「カルバモイル」基は、構造Ｈ2Ｎ−ＣＯ2−を有する基である。「アルキルカ
ルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ、窒素が、水素の
代わりに結合された１つまたは２つのアルキル基を有するカルバモイル基をいう
。同様に、「アシルカルバモイル」および「アリールアルキルカルバモイル」は
、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合、第二の水素の代
わりにアルキル基を含む。
【００３６】 「カルボキシル」基は、−ＣＯＯＨ基である。
【００３７】 「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基であり、ここで、「アルキル」は、先
に記載のとおりである。
【００３８】 「アルコキシアルキル」基は、水素が、先に記載されたアルコキシ基によって
置換された、先に記載のアルキル基である。
【００３９】 「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００４０】 「ヘテロシクリル」基は、５〜約１０員の環構造であり、ここで、環の１つ以
上の原子が、炭素以外の元素（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）である。ヘテロシクリル基
は、芳香族または非芳香族であり得、すなわち、飽和であり得るか、または部分
的に不飽和または完全に不飽和であり得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピ
リジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イ
ンドリニル、イソインドリニル、ピペリニジル、ピリミジニル、ピペラジニル、
イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、テトラゾリル、およびベンズイミダゾリ
ルが挙げられる。
【００４１】 「置換ヘテロシクリル」基は、１つ以上の水素が、アルコキシ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、カルバルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、トリハ
ロメチル、ヒドロキシ、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシアルキルまた
はニトロのような置換基によって置換される。
【００４２】 「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を意
味する。
【００４３】 「スルファモイル」基は、構造−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2を有する。「アルキルスルフ
ァモイル」および「ジアルキルスルファモイル」は、窒素が、水素の代わりに結
合された１つまたは２つのアルキル基を有するスルファモイル基をいう。同様に
、「アリールスルファモイル」および「アリールアルキルスルファモイル」基は
、水素の１つの代わりにアリール基、そして後者の場合、第二の水素の代わりに
アルキル基を含む。
【００４４】 「アンタゴニスト」は、レセプターを活性化することなくレセプターに結合す
る分子である。これは、この結合部位について、内因性リガンドと競合し、従っ
て、内因性リガンドが、レセプターを刺激する能力を減少させる。
【００４５】 本発明の文脈において、「選択的アンタゴニスト」は、他のサブタイプに対し
てより高い親和性で、アデノシンの特定のサブタイプに結合するアンタゴニスト
である。本発明のアンタゴニストは、例えば、Ａ1レセプターまたはＡ2aレセプ
ターに対してより高い親和性を有し得、そして選択的あり、（Ａ）これらの２つ
のうちの１つについて、ナノモル濃度の結合親和性および（ｂ）一方のサブタイ
プが他方のサブタイプより、少なくとも１０倍、より好ましくは５０倍、そして
最も好ましくは、少なくとも１００倍大きい親和性を有する。
【００４６】 本発明は、種々の利点を提供する。これらの化合物は、容易に入手可能な出発
物質から、比較的少数の工程で、容易に製造される。これらの化合物は、多くの
変化可能な領域を有し、系統的な最適化を可能にする。、特異的なアンタゴニス
トとして、これらの化合物は、広範な医学的有用性を有する。これらの化合物は
、っ高度に強力であり、そして特異的なアンタゴニストであるので、それらは、
（１）副作用の可能性を最小にするような低い用量で使用され得、そして（２）
多くの投薬形態（丸剤、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐剤、摂取または注射の
ための液体処方物、食事補充物、または局所的調製物）に組込まれ得る。医学的
適用に加えて、このアンタゴニスト化合物は、家畜およびペット動物の処置に使
用される。
【００４７】 他にそうではないと定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的
および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同
じ意味を有する。本明細書中に記載されるものに類似するか、またはそれに等価
である方法および物質は、本発明の実施または試験において使用され得るが、適
切な方法および物質が以下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物
、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が、参考として援用される。
さらに、物質、方法および実施例は、例示のみであり、そして限定されることは
意図されない。本発明の他の特徴および利点が、以下の詳細な説明、および特許
請求の範囲から明らかである。
【００４８】 （好ましい実施形態の説明） 一般的に、本発明は、アデノシンＡ1レセプターの高度に強力なそして選択的
なアンタゴニストを特徴とする。アデノシンＡ2aレセプターの選択的アンタゴニ
ストもまた開示される。
【００４９】 （アデノシンアンタゴニスト化合物の合成） 本発明の化合物は、多数の公知の方法によって調製され得る。２つの一般的な
方法が、本明細書中に記載される。それらの各々が、以下の２つのスキームに示
されるように、共通の開始物質、１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシル（
化合物（ＶＩ））を使用する。１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシルは、
対応する対称的にかまたは非対称的に置換されたウレアを、シアノ酢酸で処理す
ることによって調製され得、ニトロソ化および還元が後に続く（例えば、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１６，１８７９，１９５１；Ｃａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．４６，３
４１３，１９６８を参照のこと、これらは本明細書中に参考として援用される）
。非対称的に置換されたキサンチンは、Ｍｕｅｌｌｅｒの方法を介して評価され
得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３３４１，１９９３、これは、本明細書中
で参考として援用される）。この方法において、６−アミノウラシルは、Ｖｏｒ
ｂｒｕｇｇｅｎ条件下で、ウラシルのＮ３で特異的にモノアルキル化される。あ
るいは、置換されていないＮ１またはＮ３部分は、合成の最終段階において、機
能的にされ得る（例えば、アルキル化）。
【００５０】 第１の一般的な方法において、１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシル（
化合物（ＶＩ））は、８位で未置換のキサンチン中間体を生成する閉環反応を最
初に生じ得る。次に、この中間体は、前駆化合物のＺ−Ｒ３部分と結合し得、所
望の８−置換キサンチンを生成する。以下のスキーム１を参照すると、開始物質
１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシル（すなわち、化合物（ＶＩ））は、
ＨＣ（ＯＥｔ）3と最初に反応し、８位で未置換のキサンチン中間体（すなわち
、化合物（Ａ））を生成する閉環反応を生じる。アミノ保護基によって保護され
た後（例えば、Ｎ７位置のＴＨＰまたはＢＯＭを用いて）、この中間体は、強い
塩基（例えば、ｎ−ブチル−リチウム（ｎＢｕＬｉ）またはリチウムジ−イソプ
ロピル−アミド（ＬＤＡ））の存在下で、Ｚ−Ｒ3部分（例えば、アルデヒドま
たはケトン）の前駆化合物と、カップリング反応をさらに生じ、アルコールを生
成する（すなわち、化合物（Ｃ））。次いで、アルコールのヒドロキシル基は反
応し、当業者に周知の方法によって、アルコールをアミン、メルカプタン、エー
テル、ラクトン（例えば、化合物（Ｅ））または他の機能的な化合物に変換し得
る。次いで、Ｎ７保護は除去され、脱保護生成物（すなわち、化合物（Ｆ））を
獲得し得、この化合物は、本発明の化合物を得るためにさらに機能的にされ得る
。例えば、実施例１−６、５１、および５２を参照のこと。 （スキーム１）
【００５１】
【化１９】 第２の一般的な方法において、本発明の化合物は、開始物質１，３−二置換−
５，６−ジアミノウラシルを、前駆化合物のＺ−Ｒ3部分（例えば、アルデヒド
、カルボン酸またはカルボン酸フロライド）と反応させることによって調製され
得、６アミド置換ウラシル中間体を形成し得、次いで、これは、閉環反応を生じ
得、所望のキサンチン化合物を得る。以下のスキーム２を参照して、開始物質１
，３−二置換−５，６−ジアミノウラシル（すなわち、化合物（ＶＩ））は、当
業者に周知の反応によって（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ燐酸塩（ＢＯＰ）、Ｏ−ベ
ンゾ−トリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロ燐酸塩（ＨＢＴＵ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ燐
酸塩（ＨＡＴＵ）のようなカップリング試薬を使用することによって）、ジカル
ボキシル／エステル−置換前駆化合物のＺ−Ｒ3部分、ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｒ３−Ｃ
ＯＯＲａと最初に結合し得（すなわち、化合物（Ｇ）；Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜5アル
キル、またはベンジル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1〜3アルコキシからなる群
から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されているフェニル環）、６
−アミド置換ウラシル中間体（すなわち、化合物（Ｈ））を得る。化合物（Ｇ）
の例としては、ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸モノメ
チルエステルおよびビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モ
ノエチルエステルが挙げられる。例えば、実施例８および１３を参照のこと。次
いで、ウラシル中間体は、塩基性状態（例えば、ＫＯＨおよびイソプロピルアル
コールを使用することによって）において閉環反応を生じ、キサンチン化合物を
得る（すなわち、化合物（Ｊ）、これは、さらなる機能付与を生じ、本発明の種
々の化合物を生成する）。
【００５２】 （スキーム２）
【００５３】
【化２０】 所望のアルデヒド、ケトン、カルボン酸およびカルボン酸クロライドは、市販
されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，
Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃ．より）かまたは周知の合成方法によって、市販
されている材料から容易に調製され得る。このような合成方法としては、酸化、
還元、加水分解、アルキル化およびＷｉｔｔｉｎｇ承認反応が挙げられる。本発
明のビシクロアルカンカルボン酸の調製についての参考文献（例えば、化合物（
ＩＩＩ）、これは、化合物（Ｇ）の例である、例えば、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．３８，１７０５，１９８５；Ａｕｓｔ Ｊ．Ｃｈｅｍ．３９，２０６１，１９
８６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５，６３７，１９５３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．８６，５１８３，１９６４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０
２，６８６２，１９８０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，４７９５，１９８１；
およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，６８７３，１９９５を参照のこと）。
【００５４】 １つの例において、化合物（Ｇ）が、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，
４−ジカルボン酸またはその対応するエステルである場合（ここで、Ｚは単結合
であり、Ｒ3は、ビシクロ［２．２．２］オクチルである）、これらの調製につ
いての異なった多数の方法が存在する。図２を参照すると、開始物質（すなわち
、化合物（Ｉ）は、１−ＣＯＯＲa−４−ＣＯＯＲb−シクロヘキサンであり、こ
ここで、ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜5アルキル、またはベンジル、ハ
ロ、ヒドロキシ、またはＣ1〜3アルコキシからなる群から選択される１〜３の置
換基で必要に応じて置換されているフェニル環を示す）。好ましくは、Ｒaおよ
びＲbは同一であり、そしてメチルまたはエチルを示す。化合物（Ｉ）から化合
物（ＩＩＩ）（化合物（Ｇ）の例）への変換についての３つの異なった合成経路
が、図２において示される。経路（１）（すなわち、工程（Ａ）および（Ｂ））
は、化合物をその対応するクロロエチル含有化合物（ＩＩ）へ変換する工程を包
含し、次いで、この化合物は、閉環反応を生じ、１，４−ビシクロ［２．２．２
］オクタン酸／エステル（ＩＩＩ）を形成する。例えば、実施例７９および８０
を参照のこと。経路（２）はまた、化合物（ＩＩ）（これは、別の中間体を介し
て化合物（ＩＩＩ）へ変換される）、化合物（ＸＸＶ）（化合物（Ｉ）のヨード
エチル含有誘導体）を含む。例えば、実施例１０１および１０２を参照のこと。
経路（３）（すなわち工程（ＴＴ））は、中間体（すなわち、化合物（ＩＩ））
を単離することなく、化合物（Ｉ）を１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタン
酸／エステル（ＩＩＩ）へ変換する工程を包含する。例えば、実施例１１０を参
照のこと。
【００５５】 化合物（ＩＩ）を調製するために、開始物質化合物（Ｉ）を１〜約１．５当量
の強塩基を用いて処理する。この反応において、使用され得る強塩基は、リチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）および好ましい塩基であるＬＤＡを有する、
リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミドを含み得る。この反応についての代
表的な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦが好ましい溶媒で
ある、ジメトキシエタン、ジオキサン、およびｔ−ブチルメチルエーテルが挙げ
られる。この反応は、約−１００℃〜約−６０℃の温度範囲で行なわれるべきで
ある。次いでこの反応混合物を、１，１，３，３−テトラメチルウレア（ＴＭＵ
）、ＴＭＵが好ましい、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１５−クラウン−５、および１２−クラ
ウン−４のような試薬の少なくとも４当量の存在下で、約１〜約１．５当量のブ
ロモクロロエタンで処理される。この反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオ
キサン、またはｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒中で（ＴＨＦが好ましい
溶媒である）および約−８０℃〜約０℃の温度で、行なわれ得る。閉環反応は、
化合物（ＩＩ）を、約４当量のへキシルメチルホスホラミダイト（ＨＭＰＡ）で
処理することによって行なわれ得、次いで、ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプ
ロピルアミン（ＤＩＥＡ）のような強塩基での処理が後に続く。
【００５６】 経路（２）に戻ると、クロロエチル含有中間体（ＩＩ）は、ヨウ化物で処理し
得、所望のヨウ化エチル中間体（ＸＸＶ）を形成する。この反応において、使用
され得るヨウ化物の例としては、ヨウ化ナトリウム、ＮａＩが好ましいヨウ化物
である、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムが挙げられる。次いで、閉環反応は、ＬＤＡまたはリチウムイソプロピルシ
クロヘキシルアミドのような適切な強塩基（ＬＤＡが好ましい塩基である）およ
びＴＭＵまたはＤＭＰＵのような試薬の存在下で、行なわれる。この反応におけ
る使用のための代表的な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン
、またはｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＨＦが好ましい）が挙げられる。この反
応は、約−８０℃〜２５℃の範囲の温度で行なわれるべきである。
【００５７】 経路（３）（ここで、開始物質化合物（Ｉ）が、直接化合物（ＩＩＩ）へ変換
される）を参照すると、化合物（Ｉ）は、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、またはｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＨＦが好ましい溶媒である）のような
適切な溶媒中で、ＬＤＡまたはリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（Ｌ
ＤＡが好ましい塩基である）のような強塩基の１〜約１．５当量で最初に処理さ
れる。この反応の温度は、約−１００℃〜約−６０℃であるべきである。次いで
、得られた反応混合物を約−８０℃〜２５℃の範囲の温度で、少なくとも４当量
のＨＭＰＡの存在下で、１当量未満のブロモクロロエタンで処理し得る。得られ
た反応混合物を、ＬＤＡまたはリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（Ｌ
ＤＡが好ましい塩基である）のような約１〜１．５当量の強塩基、およびＴＨＦ
、ジメトキシエタン、ジオキサン、またはｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＨＦが
好ましい溶媒である）のような適切な溶媒中で、少なくとも４当量のＨＭＰＡと
さらに接触させた。この反応は、約−１００℃〜約−６０℃の温度で行なわれる
べきである。中間体の単離は、経路（３）で必要ではないことに注意する。
【００５８】 化合物（Ｊ）をさらに機能的にする多数の方法が存在する。これは、カルボン
酸またはＲ3部分に付着したエステルを含む。例えば、化合物（Ｊ）は、対応す
るアクリル酸誘導体に変換され得る。１つの方法は、対応するカルボン酸を付与
するために化合物（Ｊ）（但しＲaはＨではない）のエステル基を最初に加水分
解し、対応するアルコールにカルボン酸を還元し、アルコールを対応するアルデ
ヒドに酸化し、次いで、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓまた
はＷｉｔｔｉｎｇ反応を行ない、対応するアクリル酸誘導体を形成する方法であ
る。例えば、実施例５、６、１５、１６、および１７を参照のこと。化合物（Ｊ
）はまた、その対応するアルコールに直接変換され得る（例えば、実施例４）。
異なった改変体は、化合物（Ｊ）を直接その対応するアルデヒドに変換する。さ
らなる改変は、エステル含有化合物（Ｊ）をその対応するカルボン酸に変換し、
次いで、直接アルデヒドに変換する。あるいは、当業者は、スキーム１における
１，３−二置換−８−未置換キサンチンまたはスキーム２における１，３−二置
換−５，６−ジアミノウラシルにカップリングする前に、前駆化合物のＺ−Ｒ3
部分を機能的にし得る。さらに、本発明の化合物は、固体支持体上で調製され得
る（例えば、Ｗａｎｇ樹脂）。実施例３６を参照のこと。
【００５９】 図３は、化合物（ＩＶ）で開始する化合物（ＸＩＶ）を調製するための代替的
なプロセスを開示する。図２で示されるプロセスは、図２に示されるような類似
の化学を使用するが、ビシクロ［２．２．２］オクチル部分上のプロピオン酸側
鎖を最初に調製し、次いで、１，３−二置換ウラシル部分上に加わり、所望の化
合物（ＸＩＶ）を与えるための閉環が続く。化合物（ＸＸ）に関して、Ｒ3およ
びＲ4は、それらの活性において化学的に異なっていなければならない（例えば
、メチルおよびベンジル）。
【００６０】 図４は、化合物（ＶＩＩ）の対応するアルコール（Ｘ）への変換、およびアル
コール（Ｘ）のオレフィン（ＸＩＩ）への引き続く変換の代替的なプロセスを開
示する。工程（Ｆ’）〜（Ｈ）は閉環であり、エステル（ＶＩＩＩ）の酸（ＩＸ
）へのけん化が続き、アルコール（Ｘ）への還元が続く。例えば、実施例８４、
８５、および８６を参照のこと。あるいは、化合物（ＶＩＩ）は、還元（工程（
Ｙ）、例えば、実施例１０３）および化号物（Ｘ）を生成するための閉環反応を
生じる（工程（Ｚ）、例えば、実施例８４ａを参照のこと）。さらなる代替的な
方法は、化合物（ＩＸ）を生成するための化合物（ＶＩＩ）のけん化および閉環
を包含する（工程（Ｙ’）および（Ｚ’））。これらの反応は、当業者に周知で
ある。例えば、実施例８５ａおよび８４ａを参照のこと。工程（Ｉ）〜（ＤＤ）
は、アルコール（Ｘ）から対応するオレフィン（ＸＩＩ）へ変換する代替的なプ
ロセスを開示する。具体的には、工程（Ｊ）、（ＡＡ）および（ＣＣ）（例えば
、実施例８９、１０４、および１０５）は、当該分野で公知の方法によって、化
合物（ＸＩ）の１炭素アルデヒドをアクリル酸／エステル含有部分へ変換する代
替的な方法である。
【００６１】 図５を参照すると、化合物（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）は、文献において以
前に記載されている（Ｇｒｏｂ，Ｃ．Ａ．，Ｒｉｃｈ，Ｒ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ．１９７９，６２，２８０２；Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ａ．，Ｈｉｃｋｍｏ
ｔｔ，Ｐ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７
９，２１８０）（すなわち、工程（ＥＥ）および（ＦＦ））。化合物（ＸＸＸ）
は、周知の方法によって、化合物（ＸＸＸＩ）に変換され得る。例えば、化合物
（ＸＸＸ）は、Ｗｏｌｆｆ−ＫｉｓｈｎｅｒまたはＣｌｅｍｍｅｓｏｎ還元の手
段によって直接還元され得る。あるいは、化合物（ＸＸＸ）のケトン機能性は、
ジチオケタール誘導体（例えば、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランまたは
１，３−ジアルキルチオケタール）に最初に変換され得る。次いで、この中間体
はＲａｎｅｙ−Ｎｉによって脱硫される。この種類の官能基操作は一般的であり
、当業者に公知である。以下の２工程（すなわち、工程（ＧＧ）および（ＨＨ）
）は、１，３−二置換−５，６−ジアミノウラシルのカルボン酸でのカップリン
グの例を示し、塩基媒介閉環が後に続く。工程（ＩＩ）において、３級ヒドロキ
シは、非求核性塩基の存在下で、ＰＢｒ3、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＩ、ＫＩおよび
Ｈ3ＰＯ4、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物に曝露することによって
、その対応する臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホン酸に変換さ
れる。次いで、化合物（ＸＸＸＶ）は、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ
Ｃｌ2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）など）およびホスフィンリガンド（ＰＰｈ3、Ｐ（ｏ
−トリル）3など）に由来する触媒を用いる（ＸＸＸＩＶ）の処理によって形成
され、そして、オレフィンを用いる処理（アクリル酸メチル、プロピオン酸メチ
ルなど）が続く。化合物（ＸＸＸＶ）の水素付加の後にエステルの対応する酸へ
の変換が続き、化合物（ＸＩＶ）を提供する。あるいは、エステルは最初に酸へ
変換され、次いで、また（ＸＩＶ）を生成するために水素付加が行なわれる。
【００６２】 図６は、図３についての開始物質である酸（化合物（ＸＸＩ））を調製するた
めのプロセスを開示する。工程（ＬＬ）において、ピリジンのような塩基の存在
下で、化合物（ＸＸＸＩ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる処理
が、ＸＸＸＶＩ（Ｒg＝ＯＴｆ）を生じる。次の工程（すなわち、工程（ＭＭ）
）は、化合物（ＸＸＸＶＩ）（Ｒg＝ＯＴｆ）をパラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）2 、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）など）およびホスフィンリガンド（ＰＰｈ3、
Ｐ（ｏ−トリル）3など）に由来する触媒で処理する工程を包含し、次いで、オ
レフィン（アクリル酸メチル、プロピオン酸メチルなど）を用いる処理が続き、
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を生成する（ここで、Ｍ＝−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）。工程（ＮＮ）において、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、水素雰囲気下で、
炭素上のパラジウムを用いる水素付加を生じて、化合物（ＸＸＩ）を生成する。
【００６３】 図７については、化合物（Ｘ）は、例えば、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、
メシレート、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）、トシレート、およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸のような脱離基（ＬＧ）を含む化合物（ＸＬ）に変換され得
る。次いで、脱離基（ＬＧ）はまた、例えば、メトキシドのような塩基の存在下
で、例えば、マロン酸ジメチルのようなエステルによって置換され得る。脱離基
（ＬＧ）はまた、メトキシドのような塩基の存在下で、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸によっ
て置換され得る。Ｍｅｌｄｒｕｍの酸の場合、エステルまたは環状無水物の対応
する酸への変換の後に、脱カルボニル化が続き化合物（ＸＸＸＶ）を提供する。
【００６４】 図８は、本発明の種々の化合物を生成するために使用され得る合成方法の概略
を示す。工程１において、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｋ（
Ｏ2ＣＣＦ3）2など）およびホスフィンリガンド（ＰＰｈ3、Ｐ（ｏ−トリル）3
など）由来の触媒を用いる化合物７−１（Ｚ＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ、およびＲ
＝Ｈ、テトラヒドロピラン−２−イル−または１−ピロリジニルメチル）の処理
の後に、化合物７−２（Ｘ＝Ｌｉ、ＺｎＣｌ、ＭｇＢｒ、ＳｎＢｕ3、Ｂ（ＯＨ
）2およびＲ’＝ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、Ｃ ＣＣＯ2Ｍｅ、Ｃ ＣＣ
Ｏ2Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）に対する暴露が続き、化合物７−３（Ｒ＝Ｈ、テトラヒ
ドロピラン−２−イル−または１−ピロリジニルメチル、およびＲ’＝ＣＯ2Ｈ
、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＣＣＯ2Ｍｅ、Ｃ＝ＣＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2
Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）を
生成する。Ｒ＝テトラヒドロピラン−２−イル−または１−ピロリジニルメチル
の場合、酸（ＴＦＡ、ＰＰＴＳ、ＨＣｌなど）での処理は、Ｒ＝Ｈの場合に化合
物７−３を提供する。工程２において、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ
Ｃｌ2、Ｐｋ（Ｏ2ＣＣＦ3）2など）およびホスフィンリガンド（ＰＰｈ3、Ｐ（
ｏ−トリル）3など）由来の触媒を用いる化合物７−２（Ｚ＝Ｂｒ、ＩまたはＯ
Ｔｆ、およびＲ’＝ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、Ｃ≡ＣＣＯ2Ｍｅ、Ｃ≡Ｃ
ＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ
、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）の処理の後に、化合物７−１（Ｘ＝Ｌｉ、ＺｎＣｌ、
ＭｇＢｒ、ＳｎＢｕ3、Ｂ（ＯＨ）2およびＲ＝Ｈ、テトラヒドロピラン−２−イ
ル−または１−ピロリジニルメチル）に対する暴露が続き、化合物７−３（Ｒ＝
テトラヒドロピラン−２−イル−または１−ピロリジニルメチル、およびＲ’＝
ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、Ｃ≡ＣＣＯ2Ｍｅ、Ｃ≡ＣＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ＝
ＣＨＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2 Ｅｔ）を生成する。Ｒ＝テトラヒドロピラン−２−イル−または１−ピロリジニ
ルメチルの場合、酸（ＴＦＡ、ＰＰＴＳ、ＨＣｌなど）での処理は、Ｒ＝Ｈの場
合に化合物７−３を提供する。工程３は、ビシクロ［２．２．２］オクタン酸（
これは上記記載されている）とジアミノウラシル部分とのＨＡＴＵ媒介カップリ
ング反応を開示する。工程４において、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ
Ｃｌ2、Ｐｋ（Ｏ2ＣＣＦ3）2など）およびホスフィンリガンド（ＰＰｈ3、Ｐ（
ｏ−トリル）3など）由来の触媒を用いる化合物７−４（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
の処理の後に、オレフィン（アクリル酸メチル、プロピオン酸メチル、アリール
アルコールなど）への暴露が続き、化合物７−５（Ｒ’≡ＣＣＣＯ2Ｍｅ、Ｃ≡
ＣＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯ
など）を生成する。工程５は、ウラシル７−５の７−３型のキサンチン（これは
上記記載されている）への塩基促進性閉環を開示する。同様に、工程６において
、ウラシル７−４の７−６型のキサンチンへの塩基促進性環状化が上記記載され
る。工程７において、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｋ（Ｏ2
ＣＣＦ3）2など）およびホスフィンリガンド（ＰＰｈ3、Ｐ（ｏ−トリル）3など
）由来の触媒を用いる化合物７−６（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）の処理の後
に、オレフィン（アクリル酸メチル、プロピオン酸メチル、アリールアルコール
など）への暴露が続き、化合物７−３（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’≡ＣＣＣＯ2Ｍｅ、Ｃ≡Ｃ
ＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯ）
を生成する。工程８は、化合物７−３（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯ）中の
末端アルデヒド基の酸化を開示し、これは、標準的手段（ａ．ＮａＣｌＯ2、Ｎ
ａＨ2ＰＯ4、２−メチル−２−ブテン；ｂ．ＮａＩＯ4；など）を伴う。
【００６５】 （定義） 全ての温度は摂氏温度（℃）である。
【００６６】 ＴＬＣは、薄相クロマトグラフィーをいう。
【００６７】 ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーをいう。
【００６８】 ＨＭＰＡは、ヘキシルメチルホスホラミダイトをいう。
【００６９】 ＴＨＦは、テトラヒドロフランをいう。 ＴＨＰは、テトラヒドロピラニルをいう。
【００７０】 ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドをいう。 ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドをいう。
【００７１】 ＤＤＱは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンをい
う。
【００７２】 ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ｕｎ
ｄｅｃ−７−ｅｎｅ）をいう。
【００７３】 ＤＢＮは、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ｎｏｎ−
５−ｅｎｅ）をいう。
【００７４】 ＤＭＡＣは、ジメチルアセトアミドをいう。
【００７５】 ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドをいう。 ｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物をいう。
【００７６】 ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドをいう。
【００７７】 ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドをいう。
【００７８】 ＴＥＡは、トリエチルアミンをいう。 ＢＯＣは、ｔ−ブチルカルバメートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルをいう
。
【００７９】 Ｈｕｎｉｇ塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、［（ＣＨ3）2ＣＨ］2−Ｎ
−ＣＨ2ＣＨ3をいう。
【００８０】 ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジン（（ＣＨ3）2Ｎ−ピリジン−１−イル）
をいう。
【００８１】 ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3−ＣＯＯＨ）をいう。
【００８２】 ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールをいう。
【００８３】 ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミウムヒドリドをいう。
【００８４】 ＴＨＡＭは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンをいう。
【００８５】 ＴＭＳは、トリメチルシリルをいう。
【００８６】 １５−クラウン−５は、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタ
デカンをいう。
【００８７】 １２−クラウン−４は、１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカンをい
う。
【００８８】 ＤＭＰＵは、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
−ピリミジンオンをいう。
【００８９】 ＴＭＵは、１，１，３，３−テトラメチルウレアをいう。
【００９０】 生理食塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
【００９１】 クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は、（支
持体、溶出物）として表される化合物の精製／分離をいう。適切な画分がプール
され、そして濃縮されて所望の化合物が得られることが、理解される。
【００９２】 ＩＲは、赤外分光法をいう。
【００９３】 ＦＴＩＲは、フーリエ変換赤外分光法をいう。
【００９４】 ＡＴＲは、減衰全反射法をいう。
【００９５】 ＵＶは、紫外分光法をいう。
【００９６】 ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法をいい、化学シフトは、テトラメチ
ルシランから低磁場のｐｐｍ（ｄ）で報告される。
【００９７】 ｐｓｉは、ポンド／（インチ）2の圧力をいう。
【００９８】 ［ａ］Ｄ25は、２５°でナトリウムＤ線（５８９Ａ）を用いた偏向面の回転角
度（特異的旋光）をいう。
【００９９】 ＭＳは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表される質量分析法をい
う。［Ｍ＋Ｈ］+は、親原子プラス水素原子の正イオンをいう。ＥＩは、電子衝
撃法をいう。ＣＩは、化学イオン化法をいう。ＦＡＢは、高速原子衝撃法いう。
【０１００】 句「薬学的に受容可能な」は、薬理学的観点／毒物学的観点から患者にとって
受容可能であり、そして組成物、処方物、安定性、患者の受容性およびバイオア
ベイラビリティーに関する物理的／化学的観点から、製造する製薬化学者にとっ
て受容可能である、特性および／または物質をいう。
【０１０１】 薬学的に受容可能なアニオン塩としては、以下の酸の塩が挙げられる：メタン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒
石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０
〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ここでｎは上記の通りである
）。
【０１０２】 溶媒対が使用される場合、使用される溶媒の比は、体積／体積（ｖ／ｖ）であ
る。
【０１０３】 溶媒における固体の溶解度が使用される場合、固体の溶媒に対する比は、重量
／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０１０４】 Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、ベンジルであり、ここでそのフェニル環は、１〜
３個のハロ、ヒドロキシル、またはＣ1〜3アルコキシで必要に応じて置換される
。
【０１０５】 ＲbはＨ、Ｃ1-5アルキル、ベンジルであり、ここで、そのフェニル環は、１〜
３個のハロ、ヒドロキシル、またはＣ1〜3アルコキシで必要に応じて置換される
。ＲaおよびＲbが両方とも同じ分子中に存在する場合、それらは、同じであって
も異なっていてもよい。
【０１０６】 Ｒcは、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、ベンジルであり、そのフェニル環は１〜３個のハ
ロ、ヒドロキシル、またはＣ1〜3アルコキシで必要に応じて置換される。Ｒaお
よびＲcが両方とも同じ分子中にある場合、これらは、同じであっても異なって
いてもよい。
【０１０７】 Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-5、ベンジルであり、ここでそのフェニル環は、１〜３個のハ
ロ、ヒドロキシル、またはＣ1〜3アルコキシで必要に応じて置換される。Ｒcお
よびＲdが同じ分子（例えば、化合物（ＸＸ））中にある場合、それらは異なっ
ていなければならない。ＲaおよびＲdが両方とも同じ分子中にある場合、それら
は異なっていなければならない。
【０１０８】 Ｒeは、−Ｈ、Ｃ1-5アルキル、ベンジルであり、ここでその環は、１〜３個の
ハロ、ヒドロキシル、またはＣ1〜3アルコキシで必要に応じて置換される。Ｒ1
およびＲ5が両方とも同じ分子中にある場合、それらは異なっていなければなら
ない。
【０１０９】 Ｒfは、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＯＲ’および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＯＲ’であ
り、ここでｎは０、１、または２であり、そしてＲ’はＨまたはＣ1〜3アルキル
である。
【０１１０】 Ｒgは、ハロまたはトリフレートである。
【０１１１】 Ｍは、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１１２】 Ｔｆは、トリフルオロメチルスルホニル（−ＳＯ2−ＣＦ3）をいう。
【０１１３】 ＬＧは、「脱離基」をいい、そして−Ｏ−ＳＯ2−フェニル−ＮＯ2、−Ｏ−Ｓ
Ｏ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−フェニル−ＣＨ3または−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3である。
【０１１４】 （アデノシンアンタゴニスト化合物の使用） アデノシンレセプターの活性化は、多くの生理学的応答（腎血流の減少、糸球
体濾過率の減少、腎臓におけるナトリウム再吸収の増加を含む）を偽惹起する。
アデノシンレセプターの活性化は、心拍数を減少し、伝導速度を減少し、そして
収縮性を減少する。アデノシンレセプターの活性化のこれらおよび他の効果は、
他の器官において、正常な調節プロセスである。しかし、これらの効果は、多く
の疾患状態において病理学的になる。従って、アデノシンアンタゴニストは、疾
患の予防および処置の両方において広範な適用を有する。アデノシンレセプター
アンタゴニストで予防および／または処置され得る疾患としては、（ａ）アデノ
シンの異常なレベルの存在により特徴付けられそして／または（ｂ）アデノシン
生成および／または放出の阻害または刺激の処置を必要とする、任意の状態が挙
げられる。このような状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されな
い：先天性心不全、心肺蘇生術、出血性ショック、および他の心臓障害および循
環障害；中枢神経系の変性障害；呼吸障害（例えば、気管支喘息、アレルギー性
肺疾患）；および利尿処置が示される多くの疾患（例えば、急性および慢性の腎
不全、腎不全、高血圧）。変性疾患（例えば、パーキンソン病、抑鬱、外傷性脳
傷害、発作後の神経学的欠損、新生児脳傷害、失読症、機能亢進、および嚢胞性
線維症は、すべてアデノシンレセプター活性に関連する。アデノシンレセプター
アンタゴニストでの処置が治療的有用性を有し得る他の状態としては、硬変性腹
水、新生児無呼吸、伝統的利尿治療に関係する腎不全、糖尿病、および喘息。
【０１１５】 さらに、出願人は、非常に感度が高くそして強力なアデノシンＡ1レセプター
アンタゴニストの投与が、例えば、単独で投与された場合に利尿応答を惹起し得
、そして伝統的利尿薬に対する利尿応答を増強し得ることを、発見した。さらに
、伝統的利尿薬とのアデノシンレセプターアンタゴニストの投与は、伝統的利尿
薬により誘導される糸球体濾過率の減少を弱める。特許請求される方法は、例え
ば、水腫状態（例えば、先天性心不全および腹水）において適用可能である。
【０１１６】 （アデノシンアンタゴニスト化合物の投与） この化合物は、動物（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ
、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサ
ギ、ハムスター、アレチネズミ、ケナガイタチ）、トカゲ、爬虫類、、または鳥
類）に投与され得る。この化合物は、薬学的化合物の投与に適切な任意の様式（
以下を含むが、これらに限定されない：丸剤、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐
剤、摂取または注入または点眼剤または点耳剤としての使用のための液体処方物
、食事補給剤、および局所調製物で投与され得る。この化合物は、経口、経鼻、
経皮、皮内、膣内、耳内、眼内、頬内、直腸、経粘膜投与され得るか、または吸
入、移植（例えば、外科的に）または静脈内投与を介して投与され得る。
【０１１７】 必要に応じて、この化合物は、非アデノシン改変薬学的組成物と共に（例えば
、同時係属中のＰＣＴ／ＵＳ９９／０８８７９（１９９９年４月２３日出願）（
本明細書中にその全体が参考として援用される））に記載されるように、非アデ
ノシン改変利尿薬とともに）投与され得る。
【０１１８】 本発明は、さらに以下の実施例に記載され、この実施例は、特許請求の範囲に
記載される本発明の範囲を限定しない。
【０１１９】 （実施例） （実施例１） （８−（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） １，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３，７−ジヒ
ドロ−プリン−２，６−ジオン（３．０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの
無水ＴＨＦ中に溶解しそして−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．
５Ｍ、４．７０ｍｌ）を添加し、その後、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン
酸エチルエステル（９．３７ｍｍｏｌ、１．５ｍｌ）を添加し、そしてその反応
混合物をゆっくり室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。翌日、その反応を
飽和水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。その反応物を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。その有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ
ー（２：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１．３０ｇの所望のア
ルコール誘導体を得た。
【０１２０】 この生成物（２９０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦ中に溶解し
、そしてＬｉＯＨの水溶液（２Ｍ、０．６０ｍｌ）を添加した。その反応混合物
を室温で１８時間攪拌した。次いでそれを１０％水性クエン酸でクエンチし、そ
してＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した
。
【０１２１】 生じた酸を無水酢酸（３ｍｌ）中に溶解し、そして１時間灌流した。次いでそ
れを室温まで冷却し、そして濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そ
して飽和水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして
濃縮した。クロマトグラフィー（２：１ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）による精製によ
って、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）３６１． （実施例２） （８−（２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−
ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ４−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン−
２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−４−
ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（実施例１）（２７０ｍ
ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を４ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、そしてＬｉＢＨ4
（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．５５ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で
一晩攪拌した。翌日、その反応を１０％水性クエン酸でクエンチし、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。その有機層を、減圧下で濃縮し、そして生じた粗生成物を、
クロマトグラフィー（１：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０１２２】 その純粋なジオール（９０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
ｌ）中に溶解し、そしてＥｔ3Ｎ（１．２当量）を添加した。次いでこの後、Ｍ
ｓＣｌ（１．１当量）を添加した。その反応物を、室温で１時間攪拌し、次いで
飽和水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その有機層を
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した。
【０１２３】 生じた残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）中に溶解した。
その反応混合物を室温で１２時間攪拌し、そしてＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。
水性ＣＨ3ＣＮを使用するＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）３４７． （実施例３） （酢酸１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−ｌＨ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−４−イルメチルエステル） ４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを確立された手順（Ｇ
ｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）に従って、対応するケタール
誘導体へと変換した。このケタール誘導体（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を無
水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解した。別のフラスコにおいて、２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン（１．２ｍｌ、１．５当量）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に
溶解し、そして−７８℃に冷却し、そしてｎＢｕＬｉ（２．８０ｍｌ、ヘキサン
中の２．５Ｍ溶液、１．５当量）を添加した。１５分後、このケタール溶液を添
加しそしてその反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。メチルクロロホルメー
ト（０．７２ｍｌ、２当量）を添加し、そしてその反応混合物を室温に温めた。
その反応物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフ
ィー（２：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ジエステル中間体を
得た。
【０１２４】 このジエステル（８．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ2Ｏ（５００ｍ
ｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4（２．２ｇ、２当量）を
、１５分間にわたって小量ずつ添加し、その反応混合物を０℃で１５分間攪拌し
、次いで室温に温め、そして１時間攪拌した。次いでそれを０℃に冷却し、そし
て注意深く５％水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。その混合物を濾過し
、そしてその濾液を濃縮して３．３０ｇのジオール中間体を得た。
【０１２５】 このジオール（１．６０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）中に溶
解し、そしてＴｓＣｌ（３．３ｇ、２．２当量）を添加した。その反応混合物を
室温で１８時間攪拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％水性
クエン酸で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して、ジ
トシレート誘導体を得た。
【０１２６】 この物質をＴＨＦ（６０ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）中に溶解した
。その反応混合物を灌流下で１時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧
下で濃縮した。クロマトグラフィー（１：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製
によって、２．０ｇの４，４−ビス−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノンのジ
トシレート誘導体を得た。
【０１２７】 １，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−ジ
ヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５．３０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ
Ｆ（２５０ｍｌ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサ
ン中２．５Ｍ、６．６０ｍｌ、１当量）を添加し、その後４，４−ビスヒドロキ
シメチル−シクロヘキサノン（７．７ｇ、１当量）のジトシレート誘導体を添加
しそしてその反応混合物を、ゆっくり室温に温め、そして室温で一晩攪拌した。
翌日、その反応を飽和水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。その反応物を、水で希釈
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮し
た。クロマトグラフィー（２：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、
１０．４ｇのジトシレートキサンチン誘導体を得た。
【０１２８】 この中間体（９．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして粉末
のＮａＯＨ（９．０ｇ）を添加した。その反応混合物を灌流下で２４時間攪拌し
た。それを室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有
機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（
２：１ ｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、５．６ｇのモノトシレート誘
導体を得た。
【０１２９】 このモノトシレート誘導体（４．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７０ｍ
ｌ）中に溶解した。ＮａＯＡｃ（９ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を７０
−８０℃で２日間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、そしてＨ2Ｏで希
釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃
縮した。クロマトグラフィー（２：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製によっ
て、８００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）４１９． （実施例４） （８−（４−ヒドロキシメチル−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト
−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオ
ン） 酢酸１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−４−イルメチルエステルを実施例３に記載されるように調製した。このアセ
テート誘導体（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶
解した。Ｋ2ＣＯ3（２００ｍｇ、５当量）を５ｍｌのＨ2Ｏ中の溶液として添加
した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈
しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）、そして減
圧下で濃縮した。生じた残渣を、水性ＣＨ3ＣＮを使用する分取用ＨＰＬＣによ
って精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）３７７． （実施例５） （１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−ｌＨ−プリン−８−イル）−２−オキサビシクロ−［２．２．２］オクタ
ン−４−カルボン酸） 酢酸１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−４−イルメチルエステルを、実施例３に記載されるように調製した。このア
セテート誘導体（４００ｍｇ）を３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および３ｍｌのジヒドロピ
ラン中に溶解した。ＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を添加し、そしてその反応混合物を室
温で１８時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そしてＮａＨＣ
Ｏ3、５％水性クエン酸およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。
【０１３０】 生じた残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（４５０ｍｇ）
を１０ｍｌのＨ2Ｏ中の溶液として添加した。生じた反応混合物を室温で１８時
間攪拌した。次いでそれをＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その
有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して、アルコール誘導体、８−（４
−ヒドロキシメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−ジヒ
ドロ−プリン−２，６−ジオンを得た。
【０１３１】 この物質（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。Ｐ
ＤＣ（１．０ｇ、４当量）を添加し、そしてその反応混合物を室温で１８時間攪
拌した。その反応混合物を、３ｍｌの１０％水性クエン酸および２０ｍｌのＨ2
Ｏで希釈し、そして迅速にＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。その残渣を１０ｍｌのＨ2Ｏおよび２０ｍｌの
ＣＨ3ＣＮ中に１ｍｌのＴＦＡとともに溶解した。その反応混合物を室温で１８
時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。生じた残渣を、水性ＣＨ3ＣＮを使
用する分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ+）３９１． （実施例６） （３−［１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ−［２．２．２
］オクト−４−イルｌ−アクリル酸） ８−（４−ヒドロキシメチル−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−
１−イル）−１，３−ジプロピル−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−
３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを、実施例４に概説される手順に従
って合成した。このアルコール誘導体（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌ
のＣＨ2Ｃｌ2中にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１５５ｍ
ｇ、１．２当量）とともに溶解した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。
その反応混合物を水性亜硫酸ナトリウム（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で
抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮して、アルデ
ヒド中間体を得た。
【０１３２】 この物質を、すぐに４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。別のフラスコにおいて、
トリメチルホスホノアセテート（６０μＬ、１．２当量）を３ｍｌの無水ＴＨＦ
中に溶解し、そして０℃に冷却し、そしてＫＨＤＭＳ（ＰｈＭｅ中０．５Ｍ、７
３０μＬ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、アルデヒ
ドの溶液に添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和水性Ｎ
Ｈ4Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。
【０１３３】 生じた残渣を４ｍｌのＴＨＦおよびＬｉＯＨ（４当量）を含む４ｍｌのＨ2Ｏ
中に溶解し、そして室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を、水性クエン酸
で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そ
して濃縮した。水性ＣＨ3ＣＮを使用する分取用ＨＰＬＣによる精製によって、
表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）４１７． （実施例７） （３−［１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−ｌＨ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ−［２．２．２
］オクト−４−イル］−プロピオン酸） ３−［１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−４−イル］−アクリル酸を５０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した。１０％Ｐｄ
担持Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、そしてその反応混合物を、室温で５５ｐｓｉのＨ 2 下で３０分間水素化した。その反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し
、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）４１
９。
【０１３４】 （実施例８） （５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カル
ボン酸） ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−ｌ，５−ジカルボ
ン酸モノメチルエステル（Ｄｅｌｌａ，Ｅ．Ｗ．；Ｔｓａｎａｋｔｓｉｄｉｓ，
Ｊ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５，３８，１７０５；Ｄｅｌｌａ，Ｅ．Ｗ
．；Ｔｓａｎａｋｔｓｉｄｉｓ，Ｊ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８６，３９
，２０６１）；（５．９４ｍｍｏｌ、１．２６ｇ）、ＨＡＴＵ（５．９４ｍｍｏ
ｌ、２．２６ｇ）、および５，６−ジアミノ１，３−ジプロピル−ｌＨ−ピリミ
ジン−２，４−ジオンヒドロクロリド（Ｄａｌｙ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、１９８５、２８（４）、４８７）（５．９４ｍｍｏｌ、１．５６ｇ）
の溶液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（１７．８２ｍｍｏｌ、３．１ｍｌ）を添加した。そ
の反応物を一晩室温で攪拌した。それを室温でポンプで濃縮して、ＤＭＦを除去
した。その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ 3 、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポ
レーションの後に、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、３：１ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生成物（０．７ｇ、２８％）を油として得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）４４３．１（Ｍ＋Ｎａ，１００％），４２１．４（Ｍ＋Ｈ，１０％
）。
【０１３５】 ２０％のＮａＯＨ（２．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）中の５−（
６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２３８ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）溶液を
攪拌し、そして５時間灌流した。その反応物を室温に冷却し、次いで濃縮してＭ
ｅＯＨを除去した。その水溶液を濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、次いでＥ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄
し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションの後に逆相Ｈ
ＰＬＣを行って、生成物（０．０３９ｇ、４２％）を固体として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ+）３８９．１２（Ｍ＋Ｈ，１００％） （実施例９） （８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０3. 7 ］ノン−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，
６−ジオン） ＬＤＡの溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８Ｍ、１．７ｍｌ）をＴＨＦ
（２５ｍｌ）中のｉＰｒ2ＮＨ（３．６１ｍｍｏｌ、０．５０６ｍｌ）の溶液に
添加することによって、−７８℃にて調製した。添加後、このＬＤＡを−７８℃
で４５分間エージングした。これに、−７８℃で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の１，
３−ジプロピル−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３，７−ジヒドロプ
リン−２，６−ジオン（実施例５２）（２．７８ｍｍｏｌ、０．８９ｇ）の溶液
をゆっくり添加した。−７８℃でさらに１時間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中
の８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（Ｍａｎｎ，
Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ Ｉ １９９２．７８
７）（２．７８ｍｍｏｌ、０．３４５ｇ）の溶液を添加した。その反応物を室温
まで温めながら一晩攪拌した。これを、飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によりクエンチし
、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ
およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過およびエバポレ
ーションの後にフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ 2 Ｃｌ2勾配で溶出することによって、カップリング生成物（０．５５ｇ、４５％
）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ＋，６０Ｖ）：４４５．０７（Ｍ＋Ｈ，３５％），３６
１．０６（４８％），３４３．０５（１００％）。
【０１３６】 ｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）およびＨ2０（１ｍｌ）中の８−（３−ヒドロキシ−８
−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−１，３−ジ
プロピル−７−（テトラヒドロピラン−２−イル）−３，７−ジヒドロプリン−
２，６−ジオン（上記のように調製した）（０．２２５ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）
の溶液に、一度にＭＭＰＰ（８０％、０．４５ｍｍｏｌ、０．２２３ｇ）を添加
した。室温で５ｄ後、その反応を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の添加によりクエンチし
、そして濃縮して、ｉＰｒＯＨを除去した。その水性残渣をＥｔＯＡｃと飽和Ｎ
ａＨＣＯ3との間で区切った。その有機抽出物を、Ｈ2０およびブラインで洗浄し
、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションによって、生成
物（０．０９３ｇ、９０％）を泡として得た。13Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）：１１．５０，１１．６３，２１．５５，２１．６１，２１．７２，
２３．００，２５．０１，３２．１７，３７．９６，４０．４２，４３．５２，
４５．１９，５４．４６，５４．６２，７０．４６，７０．７９，７１．５１，
７１．６４，８６．０９，１０７．１８，１４７．３４，１５１．２１，１５５
．１９，１５７．８２。
【０１３７】 １：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジ
オキサ−トリシクロ［３．３．１．０3.7］ノン−１−イル）−１，３−ジプロ
ピル−７（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２
，６−ジオン（０．０６５ｍｍｏｌ，０．０３０ｇ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（
３滴）を添加した。その反応物を室温で４時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮
した。その残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．００９４ｇ、３８％
）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８０−０．
８９（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ
，２Ｈ），１．９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２−２．２５（ｍ，１Ｈ），３
．７８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９９（
ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．
８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】 （実施例１０） （８−（５−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ５−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ピリミジン−５−（イルカルバモイル）−ビシクロ［３．２．
１］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例８について記載されるよ
うに調製した）（０．７１４ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（Ｔ
ＨＦ中２Ｍ、０．５４ｍｌ）を添加した。一晩室温で攪拌した後、９０分間灌流
した。その反応物を室温で、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、Ｈ2Ｏで希
釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ
、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポ
レーションによって、生成物（０．２０ｇ、７１％）を油として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ+）４１５．１５（Ｍ＋Ｎａ，１００％），３９３．５（Ｍ＋Ｈ，４８％）。
【０１３９】 ２０％ＮａＯＨ（２．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）中の５−ヒド
ロキシメチル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（６−アミノ
−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピ
リミジン−５−イル）−アミド（０．５１ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）の溶液を、一
晩攪拌および還流した。反応物を室温に冷却し、次いで濃縮してＭｅＯＨを除去
した。水層を、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ ２〜３）し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽
出した。この合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよびブラ
インで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーション
後、３：２ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
溶出によって、表題化合物（０．０７７ｇ、４０％）を油として得た。13Ｃ Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１１．５３（ｑ）、１１．７４（ｑ）、２
０．２６（ｔ）、２１．７１（ｔ）、３１．６２（ｔ）、３４．１５（ｔ）、３
７．２９（ｔ）、４３．４９（ｓ）、４５．５４（ｔ）、４５．６７（ｔ）、４
６．１４（ｔ）、４６．９０（ｔ）、７０．５１（ｔ）、７１．１１（ｓ）、１
０７．０３（ｓ）、１４９．２５（ｓ）、１５１．５４（ｓ）、１５５．８８（
ｓ）、１６２．５８（ｓ）。
【０１４０】 （実施例１１） ［１−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２，６−ジオキサ−トリシクロ−［３．３．
１．０3.7］ノン−４−イルオキシ］−酢酸 ＴＨＦ（２ｍｌ）中の８−（４−ヒドロキシ−２，６−ジオキサ−トリシクロ
［３．３．１．０3.7］ノン−１−イル）−１，３−ジプロピル−７−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実
施例９）の溶液（０．０６５ｍｍｏｌ、０．０３０ｇ）に、ＮａＨ（６０％分散
、０．０６８ｍｍｏｌ、０．００２７ｇ）を一部添加した。反応物を、室温で１
時間攪拌し、次いで、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．０６８ｍｍｏｌ、１０
μＬ）を添加した。３ｄ後、反応物を、ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで
抽出した（３×）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（
ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションによって、ｔ−ブチルブロモアセテ
ートが混入した生成物（０．０５９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ+）５７５．１５（
Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の｛１−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
７−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−プリン−８−イル］−２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０3.7］
ノン−４−イルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｍｍｏｌ、
０．０５９ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反
応物を濃縮して乾燥させ、その残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物を
得た（０．００３６ｇ、８％）。ＭＳ（ＥＳ+）４３５．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】 （実施例１２） ３−［５−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［３．２．１］オクト−１−
イル］−アクリル酸 ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１
］オクタン−１−カルボン酸（実施例８）（１．２９ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）、
ＨＡＴＵ（１．２９ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
アミン塩酸塩（１．２９ｍｍｏｌ、０．１２６ｇ）の溶液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（
３．８６ｍｍｏｌ、０．６７ｍｌ）を添加した。この反応物を、ＲＴで一晩攪拌
した。ポンプで濃縮し、ＤＭＦを除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そ
して１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄し、そして乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションにより、ＤＭＦが混入した生
成物（０．７９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ+）４３２．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】 −７８℃のＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３
．２．１］オクタン−１−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２３２ｍ
ｍｏｌ、０．１００ｇ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５
２ｍｌ）を添加した。添加後、反応物を、−７８度で３０分間攪拌し、次いで、
０℃で３０分間攪拌した。反応物を、Ｈ2Ｏ（２０μｌ）、２０％ＮａＯＨ（２
０μＬ）およびＨ2Ｏ（４０μＬ）の連続添加によって注意深くクエンチした。
この懸濁物を、一晩活発に攪拌し、次いで、このフラスコおよびケークを全体的
ＴＨＦでリンスしながら、セライトを通して濾過した。エバポレーション後の５
％ ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー抽出によって
、生成物（０．０４８ｇ、５６％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳ+）３７３．１
７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】 ０℃のＴＨＦ（４ｍｌ）中のトリメチルホスホノアセテート（０．３１０ｍｍ
ｏｌ、０．０５６ｇ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中０．５Ｍ、０．６ｍｌ
）の溶液を添加した。４５分の攪拌後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−（２，６−ジ
オキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−
８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボアルデヒド（ｃａｒ
ｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．１２９ｍｍｏｌ、０．０４８ｇ）を、ゆっくりと添
加した。室温で一晩の攪拌後、反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。この合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで
洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションによっ
て、過剰のトリメチルホスホノアセテートが混入した生成物（０．１１９ｇ）を
得た。ＭＳ（ＥＳ+）４２９．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】 ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−［５−［２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［３．
２．１］オクト−１−イル］−アクリル酸メチルエステル（０．１２９ｍｍｏｌ
、０．０５５ｇ）を、１Ｎ ＬｉＯＨ（１．１ｍｌ）で、室温で処理した。反応
物を、還流しながら一晩加熱した。この反応物を、室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈
し、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ ２〜３）し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この
合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過
およびエバポレーション後の逆相ＨＰＬＣにより、純粋な生成物（０．０１０ｇ
、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ+）３９７．２４（Ｍ＋Ｈ−ＯＨ、１００％）、
ＭＳ（ＥＳ-）４１３．０１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１４６】 （実施例１３） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸 ２．００ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）のビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４
−ジカルボン酸モノエチルエステル、２．６０ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の５，６
−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩、
５．３２ｍｌ（３８．１ｍｍｏｌ）のＮＥｔ3、および３０ｍｌの無水アセトニ
トリルの攪拌混合物に、３．７６ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加した
。この反応溶液を、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し
、そして４０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび４０ｍｌの１０％クエン酸と合わせた。水
層を分離し、そして４０ｍｌ部のＥｔＯＡｃで２回洗浄した。この合わせた有機
画分を、２０ｍｌ部の飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮
した。得られた固体を、３５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨおよび３５ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ
（３５ｍｍｏｌ）の混合物と、コンデンサーに備えた２００ｍｌの丸底フラスコ
中であわせ、加熱還流した。１時間の加熱後、反応溶液を、減圧下で濃縮し、４
０ｍｌの水を取り出し、そして３０ｍｌ部のＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。水層を
、濃ＨＣｌで酸性化し、そして得られた沈殿物を、吸引濾過によって収集し、３
．００ｇ（８７％収率）の白灰色固体を得た（ＭＨ+＝３８９．２５）。
【０１４７】 以下の化合物を、同様の様式で生成した。 実施例１３ａ：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ + ＝３６１．１５） 実施例１３ｂ：８−（４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ+
＝４１５．１９） 実施例１３ｃ：５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．２］ノナン−
１−カルボン酸（ＭＨ+＝４０３．３０） 実施例１３ｄ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト
−１−イル］−カルバミン酸メチルエステル（ＭＨ+＝４１８．１５） 実施例１３ｅ：８−（４−ブロモ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ+＝
４２５．２２） 実施例１３ｆ：８−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ+＝３
４６．３１）。
【０１４８】 前駆物質モノプロピルウラシルのＮ−３アルキル化を、ＢＯＣ保護５，６−ジ
アミノ−１−プロピルウラシル、その後のジオキサン中での４Ｎ ＨＣｌからの
ＢＯＣ除去についての文献の手順（Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｅ．；Ｇｅｉｓ，Ｕ．
；Ｈｉｐｐ，Ｊ．；Ｓｃｈｏｂｅｒｔ，Ｕ．；Ｆｒｏｂｅｎｉｕｓ，Ｗ．；Ｐａ
ｗｌｏｓｋｉ，Ｍ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．；Ｓａｎｄｏｖａｌ−Ｒａｍｉｒｅｚ
，Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，４３９６−４４０５）によって
行った。次いで、上記のカップリング−環化プロトコルを使用して、キサンチン
誘導体を生成した。 実施例１３ｇ：３−（２−メトキシ−エチル）−８−（４−ペンチル−ビシクロ
［２．２．２］オクト−１−イル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン
−２，６−ジオン（ＭＨ+＝４３１．６４）。 実施例１３ｈ：４−［３−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジオキソ−１−
プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシク
ロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ＭＨ+＝４０５．６３） 実施例１３ｉ：３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−８−（４−
ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１−プロピル−３，７
−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ+＝５０７．３０）。 実施例１３ｊ：４−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，
６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−
８−イル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ＭＨ+＝４８
１．２） 実施例１３ｋ：３−メチル−８−（４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（
ＭＨ+＝３８７．２１） 実施例１３ｌ：４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジオキソ−１
−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシ
クロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ＭＨ+＝４５３．４） 実施例１３ｍ：４−［２，６−ジオキソ−１，３−ビス−（３，３，３−トリフ
ルオロ−プロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ＭＨ+＝４９６．９８
） 実施例１３ｎ：４−［２，６−ジオキソ−１，３−ビス−（３，３，３−トリフ
ルオロ−プロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＭＨ+
＝５１１．３） 実施例１３ｏ：３−［４−（６−オキソ−１，３−ジプロピル−２−チオオキソ
−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．
２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（ＭＨ+＝４３２．９８）（５，６
−ジアミノ−１，３−ジプロピル−２−チオオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリミジン−４−オンから、文献の手順（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．；Ｋｉｒ
ｉａｓｉｓ，Ｌ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｓ．；Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｂ．Ａ．；Ｋａｍ
ｍｕｌａ，Ｕ．；Ｃａｍｐａｇｎｅ，Ｍ．；Ｓｅｃｕｎｄａ，Ｓ．；Ｄａｌｙ，
Ｊ．Ｗ．；Ｎｅｕｍｅｙｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１８７３−１９７９）によって調製した） 実施例１３ｐ：４−（６−オキソ−１，３−ジプロピル−２−チオオキソ−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクタン−１−カルボン酸（ＭＨ+＝４０５．０４）（５，６−ジアミノ−１
，３−ジプロピル−２−チオオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４
−オンから、文献の手順（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．；Ｋｉｒｉａｓｉｓ，Ｌ
．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｓ．；Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｂ．Ａ．；Ｋａｍｍｕｌａ，Ｕ．
；Ｃａｍｐａｇｎｅ，Ｍ．；Ｓｅｃｕｎｄａ，Ｓ．；Ｄａｌｙ，Ｊ．Ｗ．；Ｎｅ
ｕｍｅｙｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９８９，３２，１８７３−１９７９）によって調製した）。
【０１４９】 （実施例１４） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸メチルエステル ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸（実施例１３）（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＭｅＯＨ
および１０滴の濃Ｈ2ＳＯ4と合わせた。この反応溶液を、出発材料の消費が停止
するまで還流した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ3を、中性のｐＨまで添加し、そし
て反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取って、そして飽
和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。このＥ
ｔＯＡｃ溶液を、減圧下で濃縮して、１．５１ｇ（９７％収率）の白色固体を得
た（ＭＨ+＝４０３．１３）。
【０１５０】 （実施例１５） ８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸メチルエステル（実施例１４）（１．４０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、Ｌｉ
ＢＨ4（０．３７９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．１４１ｍｌ、３．
４８ｍｍｏｌ）、および１００ｍｌのＴＨＦと合わせ、そして得られた混合物を
、１８時間還流した。室温に冷却した後、５０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌを添加し、こ
の混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１Ｍ Ｈ
Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた
。このＥｔＯＡｃ溶液を、減圧下で濃縮して、１．１５ｇ（８８％収率）の白色
固体を得た（ＭＨ+＝３７５．５０）。
【０１５１】 （実施例１６） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
アルデヒド ５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、０．０９２ｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）の８−（４−ヒ
ドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロ
ピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例１５）の溶液に、０
．１２５ｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）のデスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）
過ヨウ化物を添加した。この反応混合物を、酸化が完了するまで室温で攪拌した
。この反応溶液を、塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3
、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。このＣＨ2Ｃｌ2溶液を
、減圧下で濃縮し、０．０５７ｇ（６２％収率）の白灰色固体を得た（ＭＨ+＝
３７３．３０）。
【０１５２】 （実施例１７） ３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル］−アクリル酸 トリメチルホスホノアセテート（０．０１６１ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を、
１２ｍｌのトルエン中に溶解し、そして０〜５℃の間に冷却した。ＫＨＭＤＳ（
トルエン中、０．５Ｍ）（３．５４ｍｌ）を、５分間以上攪拌しながら滴下した
。０〜５℃でさらに３０分後、０．３００ｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）の実施例１
６：４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボアルデヒドを添加し、そしてこの反応物を室温に温めて、そして１６時間攪拌
した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。２５ｍｌのＭｅＯＨおよび０．１
５０ｇのＬｉＯＨを添加した１０ｍｌの水中に粗物質を溶解し、そして室温で一
晩攪拌した。減圧下で濃縮し、そして１５ｍｌの水中に反応混合物を再溶解させ
た。水層を２０ｍｌ部のＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃ＨＣｌで酸性化し、そして
吸引濾過によって沈殿物を収集し、０．１９０ｇ（５７％収率）の（トランス）
−アクリル酸生成物を得た（ＭＨ+＝４１５．０８）。
【０１５３】 （実施例１８） ３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル］−プロピオン酸 ３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル］−アクリル酸（実施例１７）（０．０５０ｇ）を、５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶
解し、そして０．００５ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃと合わせた。この反応容器を、Ｎ 2 で３回パージし、次いで、Ｈ2ガスのバルーン下に配置した。２時間後、反応混
合物を濾過および濃縮して、０．０３７ｇ（７４％収率）の白色固体を得た（Ｍ
Ｈ+＝４１７．３０）。 実施例１８ａ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸を、同様の様式で生成した（ＭＨ + ＝４３１．３６）。
【０１５４】 （実施例１９） ｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カ
ルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸 ０．１００ｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジ
プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシク
ロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（実施例１３）、０．０３９ｇ（０
．２５７ｍｍｏｌ）のサルコシン塩酸塩、０．１４３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）
のＮＥｔ3、および２ｍｌの無水アセトニトリルの攪拌混合物に、０．１０３ｇ
（０．２７０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加した。反応溶液を、室温で１６時間攪
拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして１０ｍｌ ＥｔＯＡｃおよび１
０ｍｌの１０％クエン酸と合わせた。水層を分離し、１０ｍｌ部のＥｔＯＡｃで
２回洗浄した。この合わせた有機画分を、１０ｍｌ部の飽和ＮａＨＣＯ3および
ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、５ｍｌのＭｅＯ
Ｈおよび５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨの混合物中に溶解し、そして１６時間攪拌した
。この反応溶液を、減圧下で濃縮し、１０ｍｌの水を除去し、そして１０ｍｌ部
のＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。水層を、濃ＨＣｌで酸性化し、そして得られた沈
殿物を吸引濾過で収集し、０．０９４ｇ（７７％収率）の白灰色固体を得た（Ｍ
Ｈ+＝４６０．１８）。
【０１５５】 以下の化合物を、同様の様式で生成した： 実施例１９ａ：４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン
−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（ＭＨ+＝４５９．
１７） 実施例１９ｂ：｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
タン−１−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（ＭＨ+＝４６０．３
） 実施例１９ｃ：３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（ＭＨ+
＝３８９．３） 実施例１９ｄ：｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
タン−１−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（ＭＨ+＝４４６．０６） 実施例１９ｅ：１−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸、1Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８４（ｔ、３Ｈ）、０．０８５（ｔ、３Ｈ）
、１．５０−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、１４Ｈ）、２．
４４（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（
ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ） 実施例１９ｆ：８−（４−ジメチルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１
−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（
ＭＨ+＝４０２．０８） 実施例１９ｇ：８−｛４［（２−ジメチルアミノメチル−エチルアミノ）−メチ
ル］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ+＝４４５．２４） 実施例１９ｈ：４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン
−１−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（ＭＨ+＝４３１．０６） （実施例２０） ８−（４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−１，３−ジプ
ロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン ［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］
−カルバミン酸メチルエステル（実施例１３ｄ）（８．３ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）
を、４０ｍｌの濃ＨＣｌ中で３時間還流した。反応混合物を、減圧下で固体残渣
に濃縮し、この固体残渣を、アセトニトリル中で粉砕して５．８ｇｍ（７７％）
を白色固体として得た（ＭＨ+＝３６０．０２） （実施例２１） ２−（Ｒ）−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［２．２．２］オク
ト−１−イルオキシ］−プロピオン酸 ８−（４−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジ
プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例２０）（０．１
００ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌの（Ｒ）−メチル乳酸および０．
０７５ｍｌの亜硝酸イソアミルと合わせた。この混合物を、６０℃で２時間加熱
し、そして室温に冷却した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、８
ｍｌの５０％ ＭｅＯＨ溶液および０．０５０ｇ ＬｉＯＨと共に一晩攪拌した
。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、８ｍｌの水を除去し、そして溶液のｐＨ
を、１０に調整し、そしてこの混合物を、６ｍｌ部のＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した
。この水層を、濃ＨＣｌで酸性化し、そして得られた沈殿物を、吸引濾過で収集
し、０．０２４ｇ（２０％収率）を得た（ＭＨ+＝４３３．０８）。
【０１５６】 以下の化合物を、同様の様式で生成した。 実施例２１ａ：２−（Ｓ）−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イルオキシ］−プロピオン酸（ＭＨ+＝４３３．１０） 実施例２１ｂ：８−（４−イソプロポキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１
−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（
ＭＨ+＝４０３．１３） 実施例２１ｃ：８−（４−アリルオキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（Ｍ
Ｈ+＝４０１．１１） 実施例２１ｄ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト
−１−イルオキシ］−酢酸（ＭＨ+＝４１９．０８） 実施例２１ｅ：１，３−ジプロピル−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−
１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル］−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（ＭＨ+＝５１１．００） 実施例２１ｆ：２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸（ＭＨ+＝４４７．１７） 実施例２１ｇ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルオキシ］−プロピオン酸（ＭＨ+＝４３３．６） 実施例２１ｈ：３−（Ｒ）−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イルオキシ］−酪酸（ＭＨ+＝４４７．３４） 実施例２１ｉ：３−（Ｓ）−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イルオキシ］−酪酸（ＭＨ+＝４４７．３３） 実施例２１ｊ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルオキシ］−２（Ｓ）−メチル−プロピオン酸（ＭＨ+＝４４７．
３２） 実施例２１ｋ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルオキシ］−２（Ｒ）−メチル−プロピオン酸（ＭＨ+＝４４７．
３３） 実施例２１ｌ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルオキシ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（ＭＨ+＝４６１．
３２） 実施例２１ｍ：［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．２］ノン−
１−イルオキシ］−酢酸（ＭＨ+＝４３３．３） 実施例２１ｎ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルメトキシ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、1Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８６（ｔ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ
）、１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．５８（ｔｄ、２Ｈ）、１．６７（ｔｄ、２Ｈ）
、１．８４（ｍ、６Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．
９０（ｔ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ） 実施例２１ｏ：３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．２］ノ
ン−１−イルオキシ］−プロピオン酸（ＭＨ+＝４４７．３２） 実施例２１ｐ：２−（Ｒ）−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２
．２］ノン−１−イルオキシ］−プロピオン酸（ＭＨ+＝４４７．２６） （実施例２２） ８−（４−フェノキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３
−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−
ジオン（実施例１３ａ）（０．１６７ｍｍｏｌ）の６０ｍｇの溶液に、２７μｌ
のピリジンを添加し、そしてこの反応混合物を、０℃に冷却した。これに、ＣＨ 2 Ｃｌ2（１ｍｌ）中の４０μｌの無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆ
ｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で一晩
維持した。この反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）で希釈し、そして冷１Ｎ
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして減圧下で濃縮して黄色油を得た。この粗トリフラートを、１，４−ジ
オキサン（３ｍｌ）に溶解し、そして１００ｍｇのフェノール（１．０８ｍｍｏ
ｌ）を添加して、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして残渣
を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に取り、１Ｎ ＫＯＨ（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ 3 （５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を、
ＮａＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、無色油を得た。この無色油を、
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製し、１１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た（ＭＨ+＝４３７．２９
）。以下の化合物を、このメチルエステルのけん化後に、同様の様式で調製した
。 実施例２２ａ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト
−１−イルスルホニル］−酢酸（ＭＨ+＝４３５．３５） 実施例２２ｂ：｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸（ＭＨ+＝４３２．３１） 実施例２２ｃ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−１−スルホニル］−酢酸（ＭＨ+＝４６７．３１） （実施例２３） メタンスルホン酸４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イルエステル ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−
ジオン（実施例１３ａ）（０．１４ｍｍｏｌ）の５０ｍｇの溶液に、２０μｌの
Ｅｔ3Ｎを添加し、そして反応混合物を、氷浴中で冷却した。これに、２０μｌ
のメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物
を、１０℃で一晩維持した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を、
ＥｔＯＡｃに取り、そして希ＨＣｌ（５ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を、Ｎａ
ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、アセトニトリル中で粉砕し、３６
ｍｇ（５９％）の純粋な白色固体を得た（ＭＨ+＝４３９．４）。
【０１５７】 （実施例２４） （トルエン−４−スルホン酸４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イルエステル） ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の１００ｍｇの８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［
２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
リン−２，６−ジオン（実施例１３ａ）（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４０μ
ＬのＥｔ3Ｎを添加し、そしてこの反応混合物を、氷浴中で冷却した。これに、
１００ｍｇの塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そし
てこの反応系を、一晩１０℃で維持した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そ
して残渣をＥｔＯＡｃに取り、そして希ＨＣｌ（１．０ｍｌ）で２回洗浄した。
有機層をＮａＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、アセトニトリル中で粉
砕し、７８ｍｇ（５４％）の白色固体を得た（ＭＨ+＝５１５．１０）。
【０１５８】 （実施例２５） （Ｎ−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］メタンスルホンアミド） 氷／水浴中で冷却された、２ｍｌのピリジン中の１００ｍｇの８−（４−アミ
ノ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７
−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例２０）（０．２８ｍｍｏｌ）の溶
液に、２２μＬの塩化メタンスルホニル（０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃
で２４時間後３０％完了した。塩化メタンスルホニルのもう２つのアリコート（
２２μＬおよび５０μＬ）を添加して、反応を完了させた。この反応混合物を、
減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に取り、
そして飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）で２回、０．５Ｎ ＨＣｌで１回およびブラ
インで１回洗浄した。有機層をＮａＳＯ4で乾燥し、そして油状物に濃縮した。
アセトニトリルから結晶化して、白色固体として２７ｍｇ（２２％）を得た（Ｍ
Ｈ+＝４３８．０８）。以下の化合物を、類似の様式で調製した： 実施例２５ａ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イルスルファモイル］−ベンゼンスルホン酸、（ＭＨ+＝５７９．
９５） 実施例２５ｂ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イルスルファモイル］−酢酸、（ＭＨ+＝４８２．２７） 実施例２５ｃ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イルスルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、（ＭＨ+＝５６４．１９） 実施例２５ｄ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イルスルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸、（ＭＨ+＝
５５０．２０） 実施例２５ｅ：Ｎ−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド、（ＭＨ+＝３８８．３２） 実施例２５ｆ：３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクト−１−イルメチル］−スルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸
メチルエステル、（ＭＨ+＝５７８．３） 実施例２５ｇ：３−｛［４−（２，６−ジオキソ−ｌ，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクト−１−イルメチル］−スルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸
、（ＭＨ+＝５６４．２４） 実施例２５ｈ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イルカルバモイル］−メタンスルホン酸、（ＭＨ+＝４８０．１３） （実施例２６） （１，３−ジプロピル−８−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミ
ノ］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−３，７−ジヒドロ−プリン
−２，６−ジオン） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の１００ｍｇの８−（４−アミノ−ビシクロ［２．２
．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−
２，６−ジオン（実施例２０）（０．２８ｍｍｏｌ）および３７ｍｇのチオフェ
ン−２−カルボキサルデヒド（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴の氷酢酸およ
び１００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｍｍｏｌ）を
添加した。完全な転換が、室温で２４時間かけて達成する。この反応混合物を、
２ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで、減圧下
で濃縮して、無色の油状物を得、これを無水アセトニトリルから精製して、白色
固体として５０．８ｍｇ（４０％）を得た（ＭＨ+＝４５６．２９）。以下の化
合物を、類似の様式で調製した： 実施例２６ａ：｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸、（ＭＨ+＝４３２．３２） 実施例２６ｂ：８−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミ
ノ］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−ｌ，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４４０．０９） 実施例２６ｃ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクト
−１−イルアミノ］−酢酸、（ＭＨ+＝４１８．１５） 実施例２６ｄ：８−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ビシク
ロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ
−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４４０．３０） 実施例２６ｅ：１，３−ジプロピル−８−（４−｛［（チオフェン−２−イル
メチル）−アミノ］−メチル｝−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４７０．３１） 実施例２６ｆ：８−（４−｛［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ア
ミノ］−メチル｝−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプ
ロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４５４．３５
） 実施例２６ｇ：４−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクト−ｌ−イルアミノ］−メチル｝−安息香酸、（ＭＨ+＝４９４．３４） 実施例２６ｈ：４−（｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．
２］オクト−１−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、（ＭＨ+＝５
０８．３１） 実施例２６ｉ：１，３−ジプロピル−８−（４−｛［（ピリジン−４−イルメ
チル）−アミノ］−メチル｝−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３
，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４６５．３３） 実施例２６ｊ：８−（４−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチ
ル｝−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，
７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４５４．３３） 実施例２６ｋ：５−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクト−１−イルアミノ］−メチル｝−フラン−２−スルホン酸、（ＭＨ+＝
５２０．２６） 実施例２６ｌ：８−（４−シクロペンチルアミノ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−
ジオン、（ＭＨ+＝４２８．３８） 実施例２６ｍ：８−（４−シクロペンチルアミノメチル−ビシクロ［２．２．
２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２
，６−ジオン、（ＭＨ+＝４４２．５６） 実施例２６ｎ：８−｛４−［（１−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビシ
クロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒド
ロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４４４．６０） （実施例２７） （４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジオキソ−ｌ−プロピ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２
．２．２］オクタン−１−カルボン酸） ドライアイス／アセトン浴中で冷却されたＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の１０ｍｇ
の４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジオキソ−１−プロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２
．２］オクタン−１−カルボン酸（実施例１３Ｉ）（０．０２２ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１ｍｌの１Ｍ 三臭化ホウ素（１ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を、室温にし、そして２時間維持した。この時間の後、この反応
混合物を、ドライアイスで冷却し、そしてＭｅＯＨでクエンチした。粗生成物を
、減圧下での濃縮後単離し、そしてアセトニトリルから再結晶して、１０ｍｇの
白色固体を得た（ＭＨ+＝４３９．０９）。以下の化合物を、類似の様式で調製
した。
【０１５９】 実施例２７ａ：４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−
２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ
ン−８−イル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（ＭＨ+
＝４６７．４） 実施例２７ｂ：４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，６−ジオキソ−
１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ビ
シクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（ＭＨ+＝３９１．１２） 実施例２７ｃ：４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジオキソ
−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、（ＭＨ+＝４３９．０９） 実施例２７ｄ：２７ｄ：３−（４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル
）−エチル］−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２．３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝−ビシクロ［２．２．２］オクト−ｌ−イル）−
プロピオン酸、（ＭＨ+＝４９５．１２） 実施例２７ｅ：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル）−３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−１−プロピル−
３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、（ＭＨ+＝４３９．１４） （実施例２８） （４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヨード−フェニル）−エチル］−
２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ
ン−８−イル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸） １当量の１Ｎ ＮａＯＨ（１１０μＬ）を含む水（１０ｍｌ）中の５０ｍｇの
４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２，６−ジオキソ
−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝−
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（実施例２７ａ）（０．１０
７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、エタノール（１ｍｌ）中の３０ｍｇのヨウ素（
０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗
生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して、１２ｍｇ（２０％）の所
望の生成物を得た（ＭＨ+＝５９２．８９）。
【０１６０】 以下の化合物を類似の様式で調製した。
【０１６１】 実施例２８ａ：４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−フェ
ニル）−エチル］−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カ
ルボン酸、（ＭＨ+＝７１８．５０） 実施例２８ｂ：３−（４−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヨード−フェ
ニル）−ヨード］−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル
）−プロピオン酸、（ＭＨ+＝６２１．０８） （実施例２９） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボン酸アミド） ５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２
．２．２］オクタン−１−カルボン酸（実施例１３）（０．５１５ｍｍｏｌ）の
溶液に、２３５ｍｇのＨＡＴＵ（０．６１８ｍｍｏｌ）および０．４ｍｌのＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で３０分間攪拌した。ジオキ
サン（１．０３ｍｍｏｌ）中の２．１ｍｌの０．５Ｍ ＮＨ3を５分間かけて滴
下した。ジオキサン（０．５ｍｌ）中の５当量の０．５Ｍ ＮＨ3を添加して、
一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨを、ｐＨ＝９まで添加し、そし
て１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。ＮａＳＯ4で乾
燥し、減圧下で濃縮して、８０．９ｍｇ（４０％）の純粋な生成物を得た（ＭＨ + ＝３８８．３４）。
【０１６２】 （実施例３０） （８−（４−アミノメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１
，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５０ｍｇの４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド（実施例２９）（０．１２９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、室温で、０．２８ｍｌの１Ｍ ボラン−ＴＨＦ錯体（０．２８
４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして添加が完了した後、ゆっくりと還流した。３．５
時間還流し、次いで、冷却し、そして１０ｍｌのメタノールでクエンチして、還
流した。減圧下で濃縮し、そして残渣を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で２回洗浄した。ｐＨを約８に調節し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄し、Ｎ
ａＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、３０．２ｍｇ（６３％）のアミン
を得た（ＭＨ+＝３７４．３１）。
【０１６３】 （実施例３１） （５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−２−カ
ルボン酸） 参考文献（Ｋｒａｕｓ，Ｗ．，ら，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９
８１，１０，１８２６，およびＫｒａｕｓ，Ｗ．，ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．１９７８，４４５；Ｆｉｌｉｐｐｉｎｉ，Ｍ．−Ｈ．ら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，６８７２）に記載される手順を使用して、４−
オキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（６
．１７ｍｍｏｌ、１．２１ｇ）を、４−メトキシメチレン−ビシクロ［３．２．
１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステルに変換した。フラッシュクロマト
グラフィー（１０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離する）により、純粋な生
成物（０．９６ｇ、６９％）を液体（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）として得た。13Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１４．３１（ｑ），１９．１５（ｔ）
，２２．９７（ｔ），２３．６１（ｔ），２３．９１（ｔ），２９．９７（ｔ）
，３１．１３（ｔ），３２．０４（ｔ），３２．３６（ｔ），３４．６１（ｔ）
，３４．８５（ｄ），３５．８１（ｔ），４３．１８（ｔ），４３．６３（ｔ）
，５０．４７（ｓ），５０．７７（ｓ），５９．６３（ｑ），５９．６９（ｔ）
，１２１．０４（ｓ），１２１．４４（ｓ），１３７．１８（ｄ），１３８．１
６（ｄ），１７７．６０（ｓ），１７７．６３（ｓ）。
【０１６４】 実施例５０に記載される手順を使用して、４−メトキシメチレン−ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（３．８４ｍｍｏｌ、０
．８６ｇ）を、４−ホルミル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン
酸エチルエステル（０．８１ｇ、１００％）に変換した。ＴＬＣ（シリカ、２０
％ Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン、２０％ ＰＭＡ／ＥｔＯＨ 可視化）Ｒf（表題化合物
）＝０．２９。
【０１６５】 ４−ホルミル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエス
テル（３．８５ｍｍｏｌ、０．８１ｇ）の氷冷溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（２．７
Ｍ、１．４３ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応系を、氷温で２０分間攪拌
し、次いで、ｉＰｒＯＨの添加によってクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、そしてＥ
ｔ2Ｏで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機抽出物を、Ｈ2Ｏ（２Ｘ）、ブライン（
１Ｘ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションにより
、粘性で油状のビシクロ［３．２．１］オクタン−１，４−ジカルボン酸１−エ
チルエステル（０．７６ｇ、８７％）を、アキシャルおよびエクワトリアル酸の
混合物として得た。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１４．１６（
ｑ），１９．８６（ｔ），２１．０７（ｔ），２５．９８（ｔ），２９．２０（
ｔ），３１．５２（ｔ），３１．８７（ｔ），３２．２７（ｔ），３３．３９（
ｔ），３７．８０（ｄ），３８．０７（ｔ），３８．１０（ｄ），４２．０６（
ｔ），４４．８０（ｄ），４５．７８（ｄ），４９．３８（ｓ），４９．６０（
ｓ），６０．３１（ｔ），６０．３６（ｔ），１７７．０８（ｓ），１８０．０
１（ｓ）。
【０１６６】 ０℃で、ＤＣＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中の０．５Ｍ、５．５ｍｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１５ｍｌ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−１，４−ジカルボン酸
１−エチルエステル（２．５２ｍｍｏｌ、０．５７ｇ）、ｔ-ＢｕＯＨ（７．５
６ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）およびＤＭＡＰ（２．０２ｍｍｏｌ、０．２４７ｇ）
の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応系を濾過して固体を除去し
、そして濾液を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そして乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーションにより、生成物（０．７１ｇ、１００
％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ+）２２５．２４（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）。
【０１６７】 ＴＨＦ（１２ｍｌ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−１，４−ジカルボ
ン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（２．５２ｍｍｏｌ、０
．７１ｇ）の溶液を、１Ｎ ＬｉＯＨ（１２．６ｍｌ）で処理し、室温で３日間
攪拌した。この反応系を濃縮してＴＨＦを除去し、そして水性残渣をＥｔ2Ｏで
抽出して、中性不純物を除去した。水相を０℃で１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し
（ｐＨ ２〜３）、次いで、ＥｔＯＡｃでしっかり抽出した。合わせた有機物を
、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポ
レーションにより生成物（０．４８ｇ、７５％）を得た。
【０１６８】 実施例８に記載の手順を使用して、ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，４
−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｍｍｏｌ、０．４８ｇ
）を、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジ
オン塩酸塩（１．８９ｍｍｏｌ、０．５９７ｇ）と反応させて、生成物（０．８
１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ+）：４６３．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】 実施例８に記載の手順を使用して、５−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１
，３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−５−イルカルバ
モイル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１．７５ｍｍｏｌ、０．８１ｇ）を、生成物（０．５０１ｇ、７０％
）に変換した。
【０１７０】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［３．２
．１］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｍｍｏｌ
、０．５０１ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（５ｍｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した
後、この反応系を、乾固するまで濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、エクワトリア
ル酸（第一のバンド、０．０１０ｇ）およびアキシャル酸（第二のバンド、０．
０１０ｇ）の異性体を分離した。ＨＰＬＣ（１０％〜９０％ ＭｅＣＮ（０．１
％ ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）、ＹＭＣ １２０ Ａ／Ｓ−５ Ｏ
ＤＳ−ＡＭカラム、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、１．５ｍｌ／分：ＲT．（エクワ
トリアル）＝６．４９分；ＲT．（アキシャル）＝６．７５。
【０１７１】 （実施例３２） （３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−
イル］−プロピオン酸） ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ−［３
．２．１］オクト−１−イル］−アクリル酸メチルエステル（実施例１２）（０
．５８ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％ Ｈ2Ｏ、０．
０２９ｍｍｏｌ、０．０６２ｇ）の懸濁液を、４０ｐｓｉで一晩水素付加した。
反応の完了後、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。エバポレーショ
ンにより、所望の生成物（０．１９６ｇ、７９％）を油状物として得た。ＭＳ（
ＥＳ+）４３１．１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル
−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．
２．１］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．４５６ｍｍｏ
ｌ、０．１９６ｇ）の溶液を、２０％ ＮａＯＨ（２ｍｌ）で処理し、室温で一
晩攪拌した。反応系を濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残渣を、濃ＨＣｌで酸
性化し（ｐＨ ２〜３）、そしてｉＰｒＯＨを均一に添加した。この溶液を、固
体がちょうど分離し始めるまでロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で
濃縮した。氷で、１時間冷却した後、沈澱した固体を、減圧濾過によって回収し
、少量のＨ2Ｏでリンスし、そしてＥｔ2Ｏで追跡した。この固体をフィルター上
で乾燥して、所望の生成物（０．０６１ｇ、３２％）を得た。13Ｃ ＮＭＲ（１
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１１．１１（ｑ），１１．２６（ｑ），２０．０４
（ｔ），２１．２５（ｔ），２１．３１（ｔ），２９．５１（ｓ），３３．９７
（ｔ），３５．１５（ｓ），３６．１６（ｔ），３６．３９（ｔ），４３．３２
（ｔ），４３．４１（ｔ），４５．３８（ｔ），４９．１８（ｔ），１０６．０
１（ｓ），１４９．４０（ｓ），１５０．９０（ｓ），１５６．３０（ｓ），１
６１．５６（ｓ），１７８．５４（ｓ）。
【０１７３】 （実施例３３） （（１ＲＳ，２Ｒ，５ＳＲ）−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
３．２．１］オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル酢酸） 実施例８に記載される手順を使用して、５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジ
プロピル−２，３，６，７テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ
［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（実施例８）（０．０５２ｍｍｏｌ、
０．０２０ｇ）および（Ｒ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０
６４ｍｍｏｌ、０．０１３ｇ）を反応させて、表題化合物（０．０１３４ｇ、４
８％）を、ジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ+）５３６．３６
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】 ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１ＲＳ，２Ｒ，５ＳＲ）−｛［５−（２，６−ジオキ
ソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−フ
ェニル−酢酸メチルエステル（０．０２２ｍｍｏｌ、０．０１２ｇ）を、１Ｎ
ＬｉＯＨ（０．２２ｍｌ）で３日間処理した。ＴＨＦをロータリーエバポレータ
ーで除去し、水性残渣を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ ２）そして、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥し
た（ＭｇＳＯ4）。濾過およびエバポレーション、次いで、逆相ＨＰＬＣ精製に
より、所望の生成物（０．００５５ｇ、４８％）を、ジアステレオマーの混合物
として得た。ＨＰＬＣ（１０％〜９０％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ2
Ｏ（０．１％ ＴＦＡ），ＹＭＣ １２０ Ａ／Ｓ−５ ＯＤＳ−ＡＭカラム、
１００ｍｍ×４．６ｍｍ、１．５ｍｌ／分：ＲT．＝６．８８分。
【０１７５】 以下の化合物を、類似の様式で調製した： 実施例３３ａ：（１ＲＳ，２Ｓ，５ＳＲ）−［５−（２，６−ジオキソ−ｌ，
３）−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）
−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル酢
酸 （実施例３４） （８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−１，
３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 実施例８に記載の方法を使用して、４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−カルボン酸（Ｋｒａｕｓ，Ｗ．，ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ．，１９８１，１０，１８２６）（０．５０ｍｍｏｌ、０．０８５ｇ）
を、５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオ
ン塩酸塩（０．５０ｍｍｏｌ、０．１３２ｇ）と反応させて、所望の生成物（０
．０８１ｇ、４４％）を得た。
【０１７６】 実施例８に記載の方法を使用して、４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］
オクタン−１−カルボン酸（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−アミド（０．２
１ｍｍｏｌ、０．０８１ｇ）を、所望の化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳ+）３６
１．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】 （実施例３５） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］
オクト−１−イル］−プロピオン酸） 臭化ビニルマグネシウム（ＴＭＦ中の１．０Ｍ、１００ｍｌ）を０℃に冷却し
、４，４−ビス−ヒドロキシのトシレート誘導体を減圧下で濃縮した。クロマト
グラフィー（１：１ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により、５．０ｇの中間体アルコー
ルを得た。
【０１７８】 この物質（５．０ｇ）を、２００ｍｌの無水ＤＭＥに溶解し、そして７３０ｍ
ｇのＮａＨ（３当量）を添加した。この反応混合物を、１８時間還流下で攪拌し
た。次いで、これを室温に冷却し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ4ＳＯ4）、そして濃縮して、３．３
０ｇのモノトシレート中間体を得た。
【０１７９】 このモノトシレート（４．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＳ
Ｏに溶解し、そしてＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（１８．０ｇ、１０当量）を添加した
。この反応混合物を、６０℃で２日間攪拌した。次いで、これをＨ2Ｏで希釈し
、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏ洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、そして濃縮して、２．６０ｇの、酢酸誘導体である、酢酸１−ビニル−２−オ
キサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イルメチルエステルを得た。
【０１８０】 このアセテート（２．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＭｅＯＨに
溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（８．５ｇ、５当量）を、５０ｍｌのＨ2Ｏ中の溶液と
して添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで、これを濃縮
し、そしてＥｔＯＡｃで濃縮した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮
した。クロマトグラフィー（２：１ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）による精製により、
１．２０ｇの、アルコール誘導体である、（１−ビニル−２−オキサ−ビシクロ
［２．２．２］オクト−４−イル）−メタノールを得た。
【０１８１】 この物質（１．２０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのアセトンに溶解し
、そして１０℃に冷却した。ＣｒＯ3（２．１ｇ、３当量）を、１０ｍｌの１．
５Ｎ Ｈ2ＳＯ4（水溶液）中の溶液として添加した。この反応混合物を、１０℃
で１５分間攪拌し、そして室温に加温し、そして４５分間攪拌した。次いで、Ｈ 2 Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで洗浄し
、次いで水性ＫＯＨで抽出した。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ １に酸性化し、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して、９
２０ｍｇの、カルボン酸誘導体である、１−ビニル−２−オキサ−ビシクロ［２
．２．２］オクタン−４−カルボン酸を得た。
【０１８２】 この物質を、上記と同じ様式で５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピル−１Ｈ
−ピリミジン−２，４−ジオンで処理し、対応するキサンチン誘導体である、１
，３−ジプロピル−８−（１−ビニル−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−４−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンを得た。
【０１８３】 １，３−ジプロピル−８−（ｌ−ビニル−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２
］オクト−４−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（４００ｍ
ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのジオキサンに懸濁し、そして１ｍｌの、ｔ
−ＢｕＯＨ中のＯｓＯ4の２．５％溶液、次いで、３ｍｌのＨ2Ｏを添加した。１
０分後、ＮａＩＯ4を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間攪拌した。
次いで、これをＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して、アルデヒド中間体である、４−（２，６−
ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン
−８−イル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデ
ヒドを得た。
【０１８４】 この物質を、８ｍｌのＴＨＦに溶解し、そしてメチル（トリフェニルホスホラ
ニリン）アセテート（７２０ｍｇ、２当量）を添加した。この反応混合物を、室
温で１８時間攪拌した。ＬｉＯＨ（１５５ｍｇ、６当量）を、８ｍｌのＨ2Ｏ中
の溶液として添加し、そして得られた反応混合物を、室温で４時間攪拌した。次
いで、この反応系を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
そして濃縮して、２５０ｍｇの、アクリル酸誘導体である、３−［４−（２，６
−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ
ン−８−イル）−２−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アク
リル酸を得た。
【０１８５】 この物質を、２５ｍｌの９５％ＴＨＦおよび５％Ｈ2Ｏに溶解した。１０％
Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ2下
で３時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパットを通して濾過し、
そして濾液を濃縮した、水性ＣＨ3ＣＮを使用する分取ＨＰＬＣにより精製によ
って、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）４１９。
【０１８６】 （実施例３６） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸４−アミノメ
チル−ベンジルアミド） 工程１：１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のｗａｎｇ樹脂（１０ｇ，Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈから、置換０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＣＤＩ（１０ｇ）に
添加し、そしてこの樹脂を一晩振盪した。次の日、この樹脂を濾過し、ＴＨＦ（
３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。
【０１８７】 工程２：工程１からの樹脂（各２．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２
５ｍｌ）中で、８種類の異なるジアミン（８．７５ｍｍｏｌ，５当量）で処理し
た。この例として、４−アミノメチル−ベンジルアミンを使用した。一晩振盪後
、この樹脂を、ＴＨＦ（３×２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×２５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。
【０１８８】 工程３：アダマンタン−１，３−ジカルボン酸（３．５ｇ）を、ＤＭＦ（２０
ｍｌ）に溶解し、ＤＩＣ（１．３６ｍｌ）を添加し、そして１時間攪拌した。得
られた無水物を、工程２からの樹脂に添加した。この樹脂を一晩振盪した。次の
日、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×２５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍｌ）
、ＭｅＯＨ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。
【０１８９】 工程４：ＤＭＦ中、ＰｙＢＯＰ、Ｎ−メチルモルホリンを使用して、１，３−
ジプロピル−５，６−ジアミノウラシルＨＣｌを工程３からの樹脂と一晩カップ
リングした。この樹脂をＤＭＦ（３×２５ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍｌ）
、ＭｅＯＨ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。
【０１９０】 工程５：工程４からの樹脂に、２ｍｌのＫＯＨ溶液（２００ｍｌの水：ＭｅＯ
Ｈ：ＴＨＦ １０：９０：１００中の７．５ｇのＫＯＨ、１０当量）を添加し、
そして６０℃で一晩加熱した。次の日、室温まで冷却後、この樹脂をＭｅＯＨ（
３×２ｍｌ）、ＴＨＦ（３×２ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２ｍｌ）で洗浄し、そ
して乾燥した。この樹脂を１：１のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）を使用して１
時間切断した。この樹脂を濾過し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた溶媒
をＳｐｅｅｄ Ｖａｃによって除去した。この残渣をＣＨ3ＣＮ：水 １：１（
２ｍｌ）に溶解し、そして凍結乾燥した。生成物をＬＣＭＳによって特徴付けた
。質量（ＥＳ+ ５３３）。
【０１９１】 （実施例３７） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸３−アミノメ
チル−ベンジルアミド） 実施例３６の手順に従った。３−アミノメチル−ベンジルアミンを工程２で使
用した。質量（（ＥＳ+ ５３３）。
【０１９２】 （実施例３８） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（３−アミノ
−プロピル）−アミド） 実施例３６の手順に従った。１，３−ジアミノプロパンを工程２で使用した。
質量（（ＥＳ+ ４７１）。
【０１９３】 （実施例３９） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸｛３−［４−
（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−アミド） 実施例３６の手順に従った。３−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジ
ン−１−イル］−プロピルアミンを工程２で使用した。質量（（ＥＳ+ ５９９
）。
【０１９４】 （実施例４０） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸［４−（４−
アミノ−シクロヘキシルメチル）−シクロヘキシル］−アミド） 実施例３６の手順に従った。４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルアミン
）を工程２で使用した。質量（（ＥＳ+ ６０７）。
【０１９５】 （実施例４１） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（４−アミノ
−シクロヘキシル）−アミド） 実施例３６の手順に従った。シクロヘキサン−１，４−ジアミンを工程２で使
用した。質量（（ＥＳ+ ５１１）。
【０１９６】 （実施例４２） （８−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−アダマンタン−１−イル］−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 実施例３６の手順に従った。ピペラジンを工程２で使用した。質量（（ＥＳ+
４８３）。
【０１９７】 （実施例４３） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド） 実施例３６の工程３の手順に従った。ｒｉｎｋ樹脂をｗａｎｇ樹脂の代わりに
使用した。質量（ＥＳ+ ４１４）。
【０１９８】 （実施例４４） （３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸） ＤＩＣを使用してＤＭＦ中でアダマンタン１，３−ジカルボン酸から調製した
対称的な無水物を、１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル．ＨＣｌと
カップリングした。この生成物を、イソプロパノール／水中でＫＯＨを使用して
環化した。質量（ＥＳ+ ４１５）。
【０１９９】 （実施例４５） （８−（３−ヒドロキシメチル−アダマンタン−１−イル）−１，３−ジプロ
ピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） 実施例４６の手順に従った。質量（ＥＳ+ ４０１）。
【０２００】 （実施例４６） （５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボ
ン酸） ビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（
９００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（４１７μ
ｌ）および２滴のＤＭＦを添加し、そして室温で２時間攪拌した。２時間後、溶
媒をロータリーエバポレーション（ｒｏｔａｖａｐ）によって除去した。この残
渣を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ジアミノウラシル．ＨＣｌ（１．２５ｇ
）、およびジイソプロピエルエチルアミン（１．７ｍｌ）を添加し、そして室温
で一晩攪拌した。次の日、この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、
ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をイソ
プロパノール：水（２：１，１００ｍｌ）中に溶解し、そしてＫＯＨ（８９０ｍ
ｇ）を添加し、そして一晩還流した。次の日、室温まで冷却した後、溶媒をロー
タリーエバポレーションによって除去し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し
た。形成した沈殿物を濾過し、そして乾燥した。収量９００ｍｇ。質量（ＥＳ+
４０３）。
【０２０１】 （実施例４７） （８−（５−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン
酸（７００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解した。ＢＨ3．ＴＨＦ（１Ｍ
，３．５ｍｌ）を添加し、そして一晩室温で攪拌した。次の日、この反応をＭｅ
ＯＨでクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。水で希釈
し、そして酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして濃縮した。収量６９０ｍｇ。質量（ＥＳ+ ３８９）。
【０２０２】 （実施例４８） （８−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−ビシクロ
［３．３．１］ノナ−１−イル｝−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プ
リン−２，６−ジオン） 工程１：８−（５−ヒドロキシメチル−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イ
ル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（６９０
ｍｇ）を、５０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解した。ピリジン．ＳＯ3（８４４ｍｇ）
およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ）を添加し、そして一晩攪拌した。さらな
る量のピリジン．ＳＯ3（８４４）を添加し、そして一晩攪拌した。この反応混
合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、水、ブライン
で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、この粗生成物を精製なしで次
の工程に用いた。
【０２０３】 工程２：５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−
カルボアルデヒド（ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（４０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ2
Ｃｌ2に溶解した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ
）、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１００ｍｇ）、２滴の酢酸を添加し、そして一晩室
温で攪拌した。次の日、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＡＨＣＯ 3 、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去し
た。粗生成物を調製用ＨＰＬＣで精製した。質量（ＥＳ+ ４５９）。
【０２０４】 （実施例４９） （３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イ
ル］−アクリル酸） ５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボア
ルデヒド（３５５ｍｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。トリフェニル−
−ホスファニリデン）−酢酸メチルエステル（６１４ｍｇ）を添加し、そして一
晩還流した。次の日、別の４６０ｍｇのトリフェニル− −ホスファニリデン）
−酢酸メチルエステルを添加し、そして２４時間還流した。室温まで冷却し、Ｌ
ｉＯＨ（２１０ｍｇ）、水（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加し、そして一
晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エ
チル（３×２５ｍｌ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸
エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。収
量２５４ｍｇ。質量（ＥＳ+ ４２９）。
【０２０５】 （実施例５０） （３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イ
ル］−プロピオン酸） ３−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル
］−アクリル酸（１５０ｍｇ）を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下、ＴＨＦ：ＭｅＯ
Ｈ（２：１，５ｍｌ）中、６０ｐｓｉで一晩水素化した。セライトを通して触媒
を濾過し、そして溶媒を濃縮した。固体を、エーテルからの結晶化によって精製
した。収量１０５ｍｇ。質量（ＥＳ+ ４３１）。
【０２０６】 （実施例５１） （５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−９−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
−２−カルボン酸） 工程１：１，３−ジプロピル−７−ピロリジン−１−イルメチル−３，７−ジ
ヒドロ−プリン−２，６−ジオン（６３８ｍｇ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解した。ｎＢｕＬｉ（０．８８ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっ
くりと添加した。この反応混合物は橙色に変わり、そして−７８℃で３０分間攪
拌した。シクロオクタ−４−エノン（２９８ｍｇ）を３ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶
解し、反応混合物に添加した。−７８℃で３０分間攪拌し、室温までゆっくりと
暖め、そして２時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、
そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ
、水、およびブラインで洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。
この粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカカラム上で
精製した。質量（ＥＳ+ ３６１）。
【０２０７】 工程２：８−（１−ヒドロキシ−シクロオクタ−４−エニル）−１，３−ジプ
ロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１８０ｍｇ，工程１から
）を、室温で乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を通して一酸化炭
素を通気した。ＰｄＣｌ2（９ｍｇ）、続いてＣｕＣｌ2（２０１ｍｇ）を添加し
た。室温でＣＯを４時間通気した。この反応混合物は３時間後に透明になった。
４時間後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後
、この粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。収量１２０ｍｇ。質量（ＥＳ+ ４１９）。
【０２０８】 工程３：５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−９−オキサ−ビシクロ［３．３．１］
ノナン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，工程２から）を、ＭｅＯＨ
（５ｍｌ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（１５ｍｇ）を添加し、そして室温で一晩攪
拌した。次の日、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水で希釈し、そして酢酸エチルで
抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒
の濃縮は白色固体を与え、これをエーテルからの結晶化によって精製した。質量
（ＥＳ+ ４０５）。
【０２０９】 （実施例５２） （８−（５−ヒドロキシ−９−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イ
ル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） １，３−ジプロピル−７−ピロリジン−１−イルメチル−３，７−ジヒドロ−
プリン−２，６−ジオン（６３８ｍｇ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）
に溶解した。ｎＢｕＬｉ（０．８８ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくり添加
した。この反応混合物は橙色に変わり、そして−７８℃で３０分間攪拌した。シ
クロオクタン−１，５−ジオン（２８０ｍｇ）を３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、
この反応混合物に添加した。−７８℃で３０分間攪拌し、ゆっくりと室温まで暖
め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そし
て酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、水
、およびブラインで洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。この
粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカカラム上で精製
した。質量（ＥＳ+ ３７７）。
【０２１０】 （実施例５３） （５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−２−カルボン酸） 工程１：実施例５１の工程１と同じ手順に従った。シクロヘプタ−４−エノン
を、シクロオクタ−４−エノンの代わりに使用した。質量（ＥＳ+ ３４７）。
【０２１１】 工程２：８−（１−ヒドロキシ−シクロヘプタ−４−エニル）−１，３−ジプ
ロピル−３，７−ジヒドロキシ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ）を、室温
で１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。ＭｅＯＨを通して一酸化炭素を１０分間通気
した。ＰｄＣｌ2（２５ｍｇ）、ＣｕＣｌ2（５８ｍｇ）を添加し、そしてＣＯを
３時間通気した。室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ、水で希釈し、そして形成した
沈殿物をセライトを通して濾過した。ＭｅＯＨをロータリーエバポレーションに
よって除去し、この残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブライン
で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮後、この粗生成物をＭｅＯＨ（５
ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２５ｍｇ）を添加し、そして室温
で一晩攪拌した。次の日、ＭｅＯＨをロータリーエバポレーションで除去し、残
渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。
水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０）で抽出した。酢酸エチ
ル層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。濃縮後、この生成物をエーテルに溶
解し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。濃縮は３０ｍｇの生成物を
与えた。質量（ＥＳ+ ３９１）。
【０２１２】 （実施例５４） （リン酸モノ−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
タ−１−イル］エステル） ８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３
−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（実施例１３ａ）（
１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥アセトニトリルおよび１０ｍ
ｌの乾燥塩化メチレン中の１Ｈ−テトラゾール（３５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の混
合物中に溶解した。室温で、ジベンジルジエチルホスホラミダイト（４７６ｍｇ
，１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。次
いで、７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（１ｍｌ）を添加し、そ
してこの混合物を１時間攪拌した。０℃で、１５ｍｌの１０％ ＮａＨＳＯ3を
添加し、そしてこの混合物をさらに１５分間攪拌した。次いで、この混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で３回抽出し、そしてこの有機層を水で洗浄した。溶媒のエバポレーシ
ョンは、リン酸ジベンジルエステル４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２
．２．２］オクタ−１−イルエステルを黄色油状物として与え、これをカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。リン酸ジベンジルエステル４−（２，６−
ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−
８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルエステルを含む画分を合
わせ、そして減圧下で濃縮して、２８０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）６
２１。
【０２１３】 リン酸ジベンジルエステル４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．
２］オクタ−１−イルエステルを、１５ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＴＨ
Ｆの混合物中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ）をこの混合物に添加した
。水素化を５０ｐｓｉで８時間起こした。Ｐｄ／Ｃを濾別し、そして溶媒をエバ
ポレートした。この残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合物中で再結晶して
、１９０ｍｇの表題生成物を得た（収率８６％）。ＭＳ（Ｍ＋１，４４１）。
【０２１４】 （実施例５５） （４−クロロ−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−スルファ
モイル−安息香酸３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタ−１−イル］−プロピオニルオキシメチルエステル） 水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−［４−（２，６−ジオ
キソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８
−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸（２０８
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、お
よび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）
の混合物を０℃で激しく攪拌した。１０分後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のク
ロロメチルクロロスルフェートの溶液を反応混合物に添加し、そして環境温度に
し、そして激しく攪拌を続けた。２、３時間後、有機層を分離し、そしてブライ
ンで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去した
後、エチル／ヘキサン（１：５）を溶出剤として使用するＳｉＯ2上のカラムク
ロマトグラフィーによって残渣を精製して、（２００ｍｇ，収率８６％）の３−
［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］プ
ロピオン酸クロロメチルエステルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１ ４６５）。
【０２１５】 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミ
ノ］−５−スルファモイル−安息香酸（１４２．５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の
溶液にトリエチルアミン（１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの
混合物を１時間攪拌した。上記で得られたクロロメチルエステル（２００ｍｇ，
０．４３ｍｍｏｌ）およびＮａｌ（１３０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をこの反応
混合物に添加した。この反応物を室温で一晩放置した。この反応混合物を減圧下
で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／水の間で分配（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ）し
た。この有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合
物（１９０ｍｇ，収率５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１ ７５９）
。
【０２１６】 （実施例５６） （１−カルボキシ−３−｛３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピ
ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２
．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオニルオキシメトキシカルボニル｝−プ
ロピル−アンモニウム；トリフルオロアセテート） 実施例５４の作製手順に従い、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペン
タン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−｛３−［４−（２，６−ジオキソ−
１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオニルオキシメチル｝
エステルを、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸クロロメチルエステル、トリエチルア
ミン、およびＮａＩを使用してＤＭＦ中で作製した。
【０２１７】 ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（５０／５０）中、室温で８時間の脱保護、調製用ＨＰＬ
Ｃでの精製は、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた（収率２０％）。ＭＳ（Ｍ＋
１ ５７６）。
【０２１８】 （実施例５７） （１−カルボキシ−３−（Ｎ’−｛３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
クロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオニル｝−ヒドラジノカルボニ
ル）−プロピル−アンモニウム；トリフルオロアセテート） ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル
−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．
２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（
実施例１８）（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリ
ン（５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（７５ｍ
ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。ヒドラ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を
この反応混合物に添加した。この反応物を２時間放置した。この反応混合物を、
ＮａＨＣＯ3、ＮａＨＳＯ4、およびブラインでそれぞれ洗浄した。ＴＨＦを減圧
下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて（
ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ）で脱保護して、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
クロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸ヒドラジドをＴＦＡ塩と
して得た。ＭＳ（Ｍ＋１，４３１）。
【０２１９】 上記で得られたＴＦＡ塩を、上記の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応のような同じ混合無水物
手順を使用してトリエチルアミンによって塩基性化し、続いてカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡで脱保護し、調製用ＨＰＬＣによって表題
化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋１ ５５９）。
【０２２０】 （実施例５８） （［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イルメチル）−アダマンタン−１−イル］−酢酸） ビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボン酸モノメチルエステルの
代わりに（３−メトキシカルボニルメチル−アダマンタン−１−イル）−酢酸を
使用して、実施例４５と同じ手順に従った。質量（ＥＳ＋ ４４３）。
【０２２１】 （実施例５９） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュバン−１−カルボン酸） ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジ
プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルカルバモイル
）−キュバン−１−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，０．９６６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に４ｍｌの２０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、そして得られた濁った混
合物を、一晩（１２時間）加熱還流した。この冷却反応混合物を減圧下で濃縮し
、いくつかの小さな氷片で希釈し、そして濃ＨＣｌの滴下によって酸性化した。
得られた白色沈殿を集め、乾燥し、そしてエーテルで洗浄して白色固体（２８０
ｍｇ，７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０
５（同時発生 ｔ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），３
．９９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，３Ｈ），４．３８
（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：３８３（ＭＨ+）。
【０２２２】 （実施例６０） （８−（１−ヒドロキシメチル−キュバン−４−イル）−１，３−ジプロピル
−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ６ｍｌのＭｅＣＮ中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュバン−１−カルボン
酸（１００ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１当量，０．２８
８ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）の攪拌懸濁液に、ニートなＨｕｎｉｇ塩基（１．１当
量，０．２８８ｍｍｏｌ，３７ｍｇ）をシリンジで添加した。得られた不均一混
合物を３時間攪拌し、そしてＮａＢＨ4（２．０当量，０．５２２ｍｍｏｌ，２
０ｍｇ）を１度に添加した。この混合物をさらに２時間攪拌し、氷浴を用いて冷
却し、そして濃ＨＣｌの滴下によって酸性化した。得られた淡黄色沈殿を集め、
乾燥し、そしてＭｅＣＮ中に際懸濁した。一晩攪拌した後、この物質を集め、そ
して乾燥してオフホワイトの粉末を得た（５０ｍｇ，５２％）。ＭＳ：３６９（
ＭＨ+）。
【０２２３】 （実施例６１） （４−（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
タン−１−カルボン酸） ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中の４−［（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，
３−ジプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−ベン
ジル−カルバモイル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチ
ルエステル（４３０ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２ＮのＫＯＨ（４
．０当量，３．３７ｍｍｏｌ，１．７ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を
２６時間加熱還流した。この冷却反応混合物を減圧下で濃縮して半固体の残渣を
得、これを水で希釈し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。この水相を濃ＨＣｌで酸
性化して白色沈殿を得、これを集め、そして乾燥した（３８１ｍｇ，９１％）。
ＭＳ：４７９（ＭＨ+）。
【０２２４】 （実施例６２） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボアルデヒドオキシム） ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．
２］オクタン−１−カルボアルデヒド（１．６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２当量，５．１６ｍｍｏｌ，３５６ｍｇ）
および水（１０ｍｌ）中のＮａＯＡｃ（三水和物，１．５当量，６．４５ｍｍｏ
ｌ，８９０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。こ
の混合物を減圧下で濃縮し、そして固体の残渣を水（１５ｍｌ）中に懸濁し、集
め、水で洗浄し、そして乾燥して白色粉末（１．４ｇ，８４％）を得た。この方
法をまた、以下の調製において使用した： 実施例６２ａ：［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，
９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ
−１−イル］−アセトアルデヒドオキシム。ＭＳ：４０４（ＭＨ+）。
【０２２５】 （実施例６３） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］−アクリロニトリル） ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクタン−１−カルボアルデヒド（５３５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および（
シアノメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．２当量，１．７３ｍｍ
ｏｌ，５８２ｍｇ）の攪拌懸濁液に、０℃でＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ，
２．２当量，３．１６ｍｍｏｌ，６．３ｍｌ）を添加した。得られた混合物をこ
の温度で１．５時間攪拌し、次いで５５℃まで５時間加熱した。この冷却反応混
合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）との間で分
配し、そしてこの水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を
飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、そしてエバポレートして固体の残渣を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ
を溶出剤として使用する円形クロマトグラフィー（２ｍｍのプレート）によって
精製して、４２５ｍｇ（７５％）のもろい泡状物（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の
混合物）を得た。ＭＳ：３９６（ＭＨ+）。
【０２２６】 この方法を、以下の合成において使用した： 実施例６３ａ：｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタ−１−イル］−ビニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル。ＭＳ：５０７（
ＭＨ+）。
【０２２７】 （実施例６４） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］−プロピオニトリル） ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の３−［４−（２，６−
ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン
−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−アクリロニトリル
（１１０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ担持炭素（１０ｍｏｌ％）
および三方コック／すりガラスアダプターに取りつけた水素バルーンを使用して
水素化した。一晩攪拌した後、この混合物を脱気し、セライトを通して濾過し、
そして減圧下で濃縮してもろい泡状物（１００ｍｇ，９０％）を得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．９３（同時発生の三重線，６Ｈ），
１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７
７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｔ
，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）。以下の化合物を類
似の様式で調製した： 実施例６４ａ：４−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−酪酸メチルエステル，ＭＳ：４４５（ＭＨ+）； 実施例６４ｂ：｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタ−１−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル，ＭＳ：５０９（
ＭＨ+）。
【０２２８】 （実施例６５） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボニトリル） 氷浴を用いて冷却したＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）中の４−（２，６−ジオキソ−
１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボアルデヒドオキシム（４００
ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＰＯＣｌ3（ニート，１．５当量，
２３７ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物を環境温度にして一晩（１７時間
）放置した。この反応混合物を水に注ぎ、この層を分離し、そして有機相をＮａ
ＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して白色の脆い泡状物（３６０ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ：３７０（ＭＨ + ）。
【０２２９】 （実施例６６） （［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル
］−アセトアルデヒド） ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（
１．１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（トルエン
中０．５Ｍ，１０ｍｌ，５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色混合物を
この温度で１．５時間攪拌し、そしてＴＨＦ（１２ｍｌ）中の４−（２，６−ジ
オキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−
８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボアルデヒド（３７２
ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。この混合物を−７８℃
で６時間保持し、そして環境温度にして一晩（１２時間）放置した。この反応混
合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）との間で
分配し、そしてこの水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、ＴＨＦに再
溶解し、そして約２０ｍｌの容量まで濃縮した。この溶液に、等容量の１Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加し、そしてこの混合物を一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２
０ｍｌ）で希釈し、水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。
次いで、合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた橙色油状物を、バ
ッチでＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨおよび３％ＴＨＦを溶出剤として使用する円
形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート）によって精製した。生成物含有画分を
合わせ、そして濃縮して２９０ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。ＭＳ：３８７
（ＭＨ+）。
【０２３０】 （実施例６７） （［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル
］−酢酸） 氷浴を使用して冷却したｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）および２−メチル−２−ブ
タン（１０当量，４．４ｍｍｏｌ，４７０μＬ）中の［４−（２，６−ジオキソ
−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イ
ル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−アセトアルデヒド（１７０
ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ2（１．５当量，０．６６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を１４時間かけて環境温度にし、次いで
減圧下で濃縮した。得られた油状残渣を、水（１０ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ
ｌ）との間で分配した。水相を濃ＨＣｌの滴下によって酸性化し、そして得られ
た沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾燥して１０５ｍｇ（５９％）を白色粉末と
して得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；ｄ０．９１（ｔ，３Ｈ）
，０．９３（ｔ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ，部分的
に不明瞭），１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，２
Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）
。
【０２３１】 （実施例６８） （｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１
−イル］−エチル｝−ホスホン酸モノエチルエステル） ｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ，５９μｍｏｌ）を
１ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を８０℃に３時間加熱した
。この混合物を室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌを用いてゆっくりと酸性化した
。得られた沈殿を集め、そして乾燥した（２２ｍｇ，７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．９３（同時発生の三重線，６Ｈ），１．３
１（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），１．９
５（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），１２．２（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】 （実施例６９） （８−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ
−１−イル］−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオ
ン） 氷浴を使用して０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−［４−（２，６−
ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン
−８−イル）−ビシクロ−［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸（
４１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を環境温度にし、そして６０時間攪拌した
。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の添加後、この混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得
、これをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌し、そして乾燥する
まで減圧下でエバポレートした。得られた白色固体をＥｔＯＡｃから再結晶して
、３４５ｍｇ（８６％）の白色粉末を得た。ＭＳ：４０３（ＭＨ+）。
【０２３３】 この方法をまた、以下を調製するために使用した： 実施例６９ａ：８−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ビシクロ［２．２．２
］オクタ−１−イル］−１，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロプリン−２，６
−ジオン。ＭＳ：３８９（ＭＨ+）。
【０２３４】 （実施例７０） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］−プロピオンアミド） ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル
−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ−［２
．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオン酸（５１０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ
）およびＨＡＴＵ（１．１当量，１．３４ｍｍｏｌ，５１１ｍｇ）の溶液に、Ｈ
ｕｎｉｇ塩基（１．３当量，１．６０ｍｍｏｌ，２０５ｍｇ）を添加した。得ら
れた懸濁液を１時間攪拌した後、過剰のアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ，４
．０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩（１４時間）攪拌した。溶媒を減
圧下で除去し、そして得られた残渣を、移動における補助および溶解度を改善す
るために２ｍｌのＭｅＯＨの助けを用いて、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）と１ＮのＨ
Ｃｌ（１０ｍｌ）との間で分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出
し、合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下でエバポレートしてオフホワイトの固体（４５５
ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ：４１６（ＭＨ+）。
【０２３５】 この方法を、以下の化合物の合成において使用した： 実施例７０ａ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオンアミド
，ＭＳ：４８４（ＭＨ+）； 実施例７０ｂ：Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−［４−（２，６−ジオキソ−
１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオンアミド，ＭＳ：４
６９（ＭＨ+）； 実施例７０ｃ：２−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
，ＭＳ：５０４（ＭＨ+）； 実施例７０ｄ：２−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル
エステル，ＭＳ：４８０（ＭＨ+）。
【０２３６】 （実施例７１） （｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１
−イル］−エチル｝−ホスホン酸） ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
２．２．２］オクタ−１−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（３
０ｍｇ，５９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（過剰）を添加し、そして得られ
た混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＴＭＳＢｒを添加し、そしてこの反応
物を５５℃まで６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して橙色固体を得、この色
は水を用いる粉砕の際に流出した。この物質を集め、水で洗浄し、そして乾燥し
た（２０ｍｇ，７７％）。ＭＳ：４５３（ＭＨ+）。
【０２３７】 （実施例７２） （３−（５−｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタ−１−イル］−エチル｝−テトラゾール−１−イル）−プロピオニトリル
） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（２−シアノ−エチル）−３−［４−（２，６−
ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン
−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロピオンアミド
（５００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｐｈ3Ｐ（２．０当量，２．
１３ｍｍｏｌ，５６０ｍｇ）、ＴＭＳＮ3（２．０当量，２．１３ｍｍｏｌ，２
４５ｍｇ）、およびＤＥＡＤ（２．０当量，２．１３ｍｍｏｌ，３７１ｍｇ）の
溶液を、室温で２４時間攪拌した。この反応容器に試薬の反応混液（２．０当量
，２．１３ｍｍｏｌ）を再度充填し、そしてさらに２４時間攪拌を続けた。この
反応を（ＮＨ4）2Ｃｅ（ＮＯ3）6の５％水溶液の添加によってクエンチし、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粘稠性の橙色油状物を得た
。この物質の一部を調製用ＬＣによって精製して２０ｍｇの純粋な物質を得た。
ＭＳ：４９４（ＭＨ+）。
【０２３８】 （実施例７３） （１，３−ジプロピル−８−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−エチル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−３，７−ジヒドロプ
リン−２，６−ジオン） ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（５−｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３
−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビ
シクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−エチル｝−テトラゾール−１−イル
）−プロピオニトリル（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍｌの１
Ｎ ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を室温で８時間攪拌し、減圧下で濃縮
し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出した。水相を、濃ＨＣｌの慎重な
添加によって酸性化し、そして得られた沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾燥し
て５５ｍｇ（４１％）の白色粉末を得た。ＭＳ：４４１（ＭＨ+）。
【０２３９】 この方法を、以下の合成においてもまた使用した： 実施例７３ａ：１，３−ジプロピル−８−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−３，７−ジヒドロプリン−
２，６−ジオン。ＭＳ：４１３（ＭＨ+）。
【０２４０】 （実施例７４） （４−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］酪酸） ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２
．２］オクタ−１−イル］酪酸メチルエステル（４５ｍｇ，１００μｍｏｌ）の
溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍｌ）で処理し、そして得られた濁った溶液を室温
で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水（２ｍｌ）で希釈し、そして濃
ＨＣｌの滴下によって酸性化した。得られた沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾
燥して白色粉末（３５ｍｇ，８１％）を得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ+）。
【０２４１】 この方法を、以下の化合物の合成において使用した： 実施例７４ａ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュバン−１−イル］アク
リル酸，ＭＳ：４０９（ＭＨ+）； 実施例７４ｂ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸，ＭＳ
：４５８（ＭＨ+）； 実施例７４ｃ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−イソキサゾール−５−カルボン酸，ＭＳ：４５６（ＭＨ+）
； 実施例７４ｄ：２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−チアゾール−４−カルボン酸，ｍｓ：４７２（ＭＨ+）； 実施例７４ｅ：２−｛２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２
，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．
２］オクタ−１−イル］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸，ＭＳ：５０
０（ＭＨ+）； 実施例７４ｆ：４−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−ブタ−２−エン酸，ＭＳ：４２９（ＭＨ+）； 実施例７４ｇ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イルメチル］−イソキサゾール−５−カルボン酸，ＭＳ：４７０（Ｍ
Ｈ+）。
【０２４２】 （実施例７５） （８−［４−（５−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−３−イル）−ビシク
ロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，３−ジプロピル−３，９−ジヒドロ
プリン−２，６−ジオン） ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボアルデヒドオキシム（８７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およ
びＮ−クロロスクシンイミド（１．２当量，０．２７ｍｍｏｌ，３６ｍｇ）の溶
液を、油浴中６０℃で１．５時間加熱した。この反応フラスコを浴から取り出し
、そして室温まで冷却し、そしてプロパルギルアルコール（２．０当量，０．４
４ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）を添加した。このフラスコを油浴に戻し、Ｅｔ3Ｎ（２
．０当量，０．４４ｍｍｏｌ，４４ｍｇ）を１５分間かけて添加し、そして得ら
れた混合物を６０℃で３．５時間加熱した。この冷却反応混合物を減圧下でエバ
ポレートして固体の残渣を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の２〜１０％ＭｅＯＨの勾配
を溶出剤として使用する円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート）によって精
製した。生成物含有画分を合わせ、そして濃縮して３１ｍｇ（２６％）の白色固
体を得た。ＭＳ：４４２（ＭＨ+）。
【０２４３】 以下の化合物を類似の様式で調製した： 実施例７５ａ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチル
エステル，ＭＳ：４７２（ＭＨ+）； 実施例７５ｂ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イル］−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル，ＭＳ：４
７０（ＭＨ+）； 実施例７５ｃ：８−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール
−３−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−１，３−ジプロピ
ル−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン，ＭＳ：５１８（ＭＨ+）； 実施例７５ｄ：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−１−イルメチル］−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル，Ｍ
Ｓ：４８４（ＭＨ+）。
【０２４４】 （実施例７６） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］−チオプロピオンアミド） ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＰ4Ｓ10（２３ｍｇ，５３μｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3
（４ｍｇ，５３μｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間激しく攪拌し、そして３−［４
−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−プロ
ピオンアミド（２０ｍｇ，４５μｍｏｌ）を添加した。得られた淡黄色溶液を室
温で１時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートし、そして減圧下で一晩乾燥した
。この粗物質をＣＨ2Ｃｌ2中の２〜５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用する円形ク
ロマトグラフィー（１ｍｍプレート）によって精製して、白色固体（１１ｍｇ，
５５％）を得た。ＭＳ：４３２（ＭＨ+）。
【０２４５】 この方法を、以下の化合物の合成に使用した： 実施例７６ａ；４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン
−１−カルボチオ酸アミド，ＭＳ：４０４（ＭＨ+）。
【０２４６】 （実施例７７） （１，３−ジプロピル−８−（４−ビニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−
１−イル）−３，９−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン） ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．０７
ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４
Ｍ，２．１４ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤褐色混合物をこの
温度で０．５時間攪拌し、次いで室温で０．５時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ
）中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カ
ルボアルデヒド（３７２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて添加し
、そして得られた混合物を一晩（１２時間）攪拌した。この反応混合物を飽和水
性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配し、そしてこ
の水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性Ｎ
ａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で
エバポレートして油状物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配を
溶出剤として使用する円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート）によって精製
した。生成物含有画分を合わせ、そして濃縮して１４０ｍｇ（３８％）の白色固
体を得た。ＭＳ：３７１（ＭＨ+）。
【０２４７】 （実施例７８） （２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル） ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボチオ酸アミド（２０ｍｇ，５０μｍｏｌ）およびＫＨＣＯ 3 （８．０当量，４００μｍｏｌ）の懸濁液を５分間激しく攪拌し、そしてニー
トなエチルブロモピルベート（２９ｍｇ，１５０μｍｏｌ）をシリンジを介して
添加した。得られた淡黄色溶液を室温で１時間攪拌し、氷浴を使用して０℃まで
冷却し、そしてピリジン（８．０当量，４００μｍｏｌ）および（Ｆ3ＣＣＯ）2 Ｏ（４．０当量，４２ｍｇ，２００μｍｏｌ）で連続して処理した。得られた深
赤色溶液の混合物を減圧下で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機相を２ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
、そして減圧下で濃縮した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2中の２〜５％ＭｅＯＨを溶出
剤として使用する円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート）によって精製して
、白色固体（２２ｍｇ，８８％）を得た。ＭＳ：５００（ＭＨ+）。
【０２４８】 （実施例７９） （ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−（２−クロロエチル）−シクロヘキサン−１，４
−ジカルボン酸ジメチルエステル（ＩＩ）） ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．２７５ｍｏｌ）の混合物を、
窒素下で２５分間かけて−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のジイ
ソプロピルアミン（０．３ｍｕｌ，４２ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。得られ
た混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。この混合物に、ＴＭＵ（１．６７５ｍ
ｏｌ，２００ｍｌ）を２０分間かけて添加した。このＬＤＡおよびＴＭＵの混合
物に、１，４−ジメチルシクロヘキサンジカルボキシレート（Ｉ，０．２５ｍｏ
ｌ，４５ｍｌ）を１０分間かけて添加した。さらに４０分間攪拌後、ブロモクロ
ロエタン（０．３０ｍｏｌ，２５ｍｌ）を１０分間かけて添加した。得られた混
合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで冷却浴を取り除き、この反応物を２０
〜２５℃に暖めながら一晩攪拌した。次いで、塩酸（３Ｎ，２００ｍｌ）を添加
し、そして１０分間活発に攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして得られた
水性残渣をヘキサン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩
酸（３Ｎ，２×２００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム
（２×１００ｍｌ）および生理食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸
マグネシウムで乾燥した。吸引濾過および減圧下での濃縮は、表題化合物を与え
た。
【０２４９】 （実施例８０） （ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸ジメチルエステル
（ＩＩＩ）） ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、３１３ｍｍｏｌ）を、窒素下で
、−３０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（５
０ｍｌ、３５７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にゆっくり加える。この混合物を、−３
０℃で３０分間攪拌し、そして−７８℃に冷却する。分離フラスコ中で、ＴＨＦ
（１１００ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２２５ｍｌ、１２８０ｍｍｏｌ）中のシス／
トランス−１−（２−クロロエチル）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸
ジメチルエステル（ＩＩ、実施例７９、８０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の混合物を、
窒素雰囲気下で調製し、攪拌しながら、−７８℃に冷却する。次いで、ＬＤＡ溶
液を、１時間かけて、移動ラインを通して加える。得られた混合物を、−７８℃
でさらに一時間攪拌し、そして２時間２０〜２５℃に温め、そしてさらに３０分
間攪拌する。次いで、飽和。５００ｍｌ水で希釈し、そしてヘキサン（３×３５
０ｍｌ）で抽出する。
【０２５０】 （実施例８１） （ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステ
ル（ＩＶ）） メタノール（１６０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中のビシクロ［２．２．２］
オクタン−１，４−ジカルボン酸ジメチルエステル（ＩＩＩ、実施例８０、２０
．４ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム八水和物（１４ｇ、４４．７ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、１８時間２０〜２５℃で攪拌する。この混合物を、水（６０
０ｍｌ）で希釈し、ヘキサン（１５０ｍｌ×２）で抽出する。水性混合物を、ｐ
Ｈ＝１〜２に酸性化（６Ｎ 塩酸）し、そしてクロロホルム（１５０ｍｌ×２）
で抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を濃縮する。残渣をトルエン中に溶解
させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得る（ｍｐ＝１６９〜１７３℃）
。
【０２５１】 （実施例８２） （４−クロロカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メ
チルエステル（Ｖ）） ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステ
ル（ＩＶ、実施例８１、１重量）を、ジクロロメタン（６．２５容積）中に溶解
させ、そしてジメチルホルムアミド（０．０２５容積）を加える。同時に、オキ
サリルクロライド（０．５１２５容積）を、ジクロロメタン（０．６２５容積）
中に溶解させ、そして得られた混合物を、ビシクロ−［２．２．２］オクタン−
１，４−ジカルボン酸モノメチルエステル（ＩＶ）を含む混合物に、１２〜１７
℃の間で、ガスの放出に注意しながら加える。この混合物を、１５〜２５℃で２
〜４時間攪拌し、これを、（ＴＬＣ；ジクロロメタン／メタノール：９／１、視
覚化Ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ ｇｒｅｅｎ）によってモニターする。溶媒を減圧
下４０〜４５℃で除去し、ジクロロメタン（５容積）を加え、５〜１５分間攪拌
し、そして４０〜４５℃で減圧下で除去する。このプロセスを、ジクロロメタン
（５容積）を加え、５〜１５分間攪拌し、そして４０〜４５℃で減圧下で除去す
ることによって繰り返す。次いで、アセトニトリル（６．２５容積）を加えて、
溶液中で表題化合物を得る。
【０２５２】 （実施例８３ａ） （４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロプル−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ）） ジアミノジプロピルウラシル塩酸塩（ＶＩ、１．３６重量）を、アセトニトリ
ル（１２．５容積）中に懸濁させ、０〜５℃に冷却し、そしてトリエチルアミン
（２．４６容積）を、０℃と１０℃との間で加える。次いで、この混合物を、０
〜５℃に冷却する。アセトニトリル中の４−クロロカルボニルビシクロ［２．２
．２］−オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｖ、実施例８２）の混合物
を、０〜２０℃との間で、ジアミノジプロピルウラシルに加える。次いで、反応
混合物を、１５〜２５℃に温め、そして１５〜２０時間攪拌する（この時間まで
に、全ての４−クロロカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸メチルエステル（Ｖ）が消費される（ＴＬＣ；ジクロロメタン／メタノール
、９／１；視覚化Ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ ｇｒｅｅｎ））。反応混合物を水（
３．１２容積）で希釈し、４０〜４５℃で減圧下で濃縮する（１８〜２０容積の
溶媒を除く）。濃縮物を、酢酸エチル（３×６容積）で抽出し、そして合わせた
有機物を、連続的にクエン酸（１０％、３×３．１２容積）、塩酸（１Ｍ、２．
５容積）、水（３．１２容積）、飽和重炭酸ナトリウム（３．１２容積）、およ
び生理食塩水（３．１２容積）で洗浄する。この混合物を、硫酸マグネシウム（
０．７５重量）で５〜１５分間乾燥し、濾過し、酢酸エチル（１容積）で洗浄し
、そして溶媒を、４０〜４５℃で減圧下で除去して表題化合物を得る。
【０２５３】 （実施例８３ｂ） （４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロプル−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−５−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２
］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ、工程Ｅ）） ４−クロロカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチ
ルエステル（Ｖ、実施例８２、０．５６２ｋｇ）を、ジクロロメタン（３．５５
ｌ）中に溶解させ、そしてジメチルホルムアミド（０．０１４ ｌ）を加える
。同時に、オキサリルクロライド（０．２９１ ｌ）を、ジクロロメタン（０．
３５５ ｌ）中に溶解させ、そして得られた混合物を、４−クロロカルボニルビ
シクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｖ、実施例８
２）の混合物に、１２〜１７℃の間で、加える。この混合物を、１５〜２５℃で
２時間攪拌する（この時間までに、全ての４−クロロカルボニルビシクロ［２．
２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｖ、実施例８２）が消費さ
れる（ＴＬＣ；ジクロロメタン／メタノール、９／１；視覚化Ｂｒｏｍｏｃｒｅ
ｓｏｌ ｇｒｅｅｎ））。溶媒を減圧下４０〜４５℃で除去し、ジクロロメタン
（０．３５５ ｌ）を加え、５〜１５分間攪拌し、そして４０〜４５℃で減圧下
で除去する。このプロセスを、ジクロロメタン（２．８３ ｌ）を加え、５〜１
５分間攪拌し、そして４０〜４５℃で減圧下で濃縮することによって繰り返す。
次いで、アセトニトリル（３．５４ ｌ）を加える（混合物Ａ）。分離フラスコ
において、ジアミノジプロピルウラシル塩酸塩（ＶＩ、０．７７２ｋｇ）をアセ
トニトリル（７．０９ ｌ）中に懸濁させ、０〜５℃に冷却し、そしてトリエチ
ルアミン（１．４０ ｌ）を、０〜１０℃の間で加える（混合物Ｂ）。次いで、
この混合物を０〜５℃に冷却する。混合物Ａを、混合物Ｂに０〜２０℃の間で加
える。反応混合物を１５〜２５℃に温め、そして１６時間攪拌する（この時間ま
でに、全ての酸塩化物が消費される（ＴＬＣ；ジクロロメタン／メタノール、９
／１；視覚化Ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ ｇｒｅｅｎ））。この反応混合物を、水
（１．７７ ｌ）で希釈し、そして４０〜４５℃で減圧下で濃縮する。濃縮物を
、酢酸エチル（３×３．４１ ｌ）で抽出し、そして合わせた有機物を、連続的
に、クエン酸（１０％、３×１．７７ ｌ）、塩酸（１Ｍ、１．４２ ｌ）、水
（１．７７ ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１．７７ ｌ）および飽和生理食塩
水（１．７７ ｌ）で洗浄する。この混合物を、硫酸マグネシウム（０．４２６
ｋｇ）で５〜１５分間乾燥し、濾過し、酢酸エチル（０．５６８ ｌ）で洗浄し
、そして溶媒を減圧下で４０〜４５℃でエバポレートさせて、表題化合物を得る
。
【０２５４】 （実施例８４ａ） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボン酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）） ４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロプル−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ、実施例８３ａ、１重量）およ
びイソプロパノール（４．７６容積）を、窒素化で混合し攪拌する。水酸化カリ
ウム（２Ｍ、４．７６容積）を加える。表題化合物が形成されるが、単離してい
ない。
【０２５５】 （実施例８５ａ） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボン酸（ＩＸ）） 水酸化カリウム環境中の４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩＩ、実施例８４ａ）を、ＮＭ
Ｒで測定して完了するまで、２〜３時間、加熱還流する。次いで、この混合物を
、１０〜２５℃に冷却する。水（１１．６容積）を加え、続いて、トルエン（１
．２５容積）を加え、そして、内容物を、５〜１５分間激しく攪拌する。この層
を分離する。トルエン（１．２５容積）を、水層に加え、そしてこの混合物を、
５〜１５分間激しく攪拌する。この層を分離する。トルエン（１．２５容積）を
、水層に加え、激しく５〜１５分間攪拌し、そしてこの層を分離する。次いで、
水相を０℃と１０℃との間に冷却し、そして、１０℃以下を維持しながら、濃塩
酸（０．７４容積）を用いて酸性化する。混合物を、６０〜９０分間、０℃と１
０℃との間で攪拌する。この固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥して表
題化合物を得る。
【０２５６】 （実施例８４ｂおよび８５ｂ） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボン酸（ＶＩＩＩ、ＩＸ、工程ＦおよびＧ）） ４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロプル−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］
オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ、実施例８３ｂ、０．７６０
ｋｇ）およびイソプロパノール（３．６２ ｌ）を合わせる。この混合物を、窒
素下で攪拌し、そして水酸化カリウム（２Ｍ、３．６２ ｌ）を加える。内容物
を、３時間加熱還流する（ＮＭＲによる反応の完了の試験）。次いで、この混合
物を、１０〜２５℃に冷却させる。水（８．４８ ｌ）を加え、続いて、トルエ
ン（０．９５ ｌ）を加え、そして、内容物を、５〜１５分間激しく攪拌する。
この層を分離する。トルエン（０．９５ ｌ）での抽出をさらに２回行う。次い
で、水相を０℃と１０℃との間に冷却し、そして塩酸（０．５６２ ｌ）で酸性
化する。この混合物を０℃と１０℃との間で６０分間攪拌する。固体生成物を濾
過により集め、そして５０〜６０℃で減圧下で乾燥して表題化合物を得る。
【０２５７】 （実施例８６ａ） （８−（４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（Ｘ、工程Ｈ）
） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸（ＩＸ、実施例８５ａ、１重量）およびテトラヒドロフラン（１１容積）を
、窒素下で混合する。ＴＨＦ（５．１容積）中のボランテトラヒドロフラン錯体
（１Ｍ）を、１０〜２０℃の間の内部温度を維持するような速度で加える。この
混合物を、１０〜２０℃で１７〜２０時間、全ての酸（Ｘ）が消費される（ＴＬ
Ｃ；ジクロロメタン／メタノール、９／１、視覚化ＵＶ、このとき、過マンガン
酸カリウム）まで、攪拌する。メタノール（４．２容積）を反応物に加え、その
後、４５〜７５分間加熱還流する。反応物を１５℃と４０℃との間に冷却し、そ
して溶媒を、４０〜４５℃で減圧によって除去する。残渣を酢酸エチル（１６．
６容積）と塩酸（１Ｍ、２．５容積）との間で分け、そして水層を、溶解しない
固体物質とともに除去する。この混合物を透明にし、そして水性層／固体混合物
の濾過からの残りの有機相を、バルクの有機相と合わせる。飽和炭酸水素ナトリ
ウム（２．５容積）を加え、そして層を分離し、任意の固体を水相とともに保持
する。この水相／固体混合物を濾過し、そしてこれらの母液からの残りの有機相
を、バルクの有機相と合わせる。合わせた有機相を生理食塩水（２．５容積）で
洗浄し、この層を分離し、そして任意の残渣の固体を水相とともに保持する。水
相／固体混合物を濾過し、そして濾過からの母液中の任意の有機物をバルクの有
機相と合わせ、硫酸マグネシウム（０．５重量）で５〜１５分間乾燥し、濾過し
、酢酸エチル（１容積）で洗浄し、そして溶媒を４０〜４５℃で減圧下で除去し
て表題化合物を得る。
【０２５８】 （実施例８６ｂ） （８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）
−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（Ｘ、工程Ｈ
）） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
ン酸（ＩＸ、実施例８５ｂ、０．８２ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（９．０
２ ｌ）を、窒素下で混合し、ＴＨＦ（４．１８ ｌ）中のボランテトラヒドロ
フラン錯体（１Ｍ）を、１０〜２０℃の間の内部温度を維持するような速度で加
える。この反応混合物を、１０〜２０℃で１７時間、全ての開始物質が消費され
る（ＴＬＣ；ジクロロメタン／メタノール、９／１、視覚化ＵＶ、このとき、過
マンガン酸カリウム）まで、攪拌する。メタノール（３．４４ ｌ）を反応混合
物に加え、そしてこの混合物を１時間、加熱還流する。反応物を１５℃と４０℃
との間に冷却し、そして溶媒を、４０〜４５℃で減圧によって除去する。残渣を
酢酸エチル（１３．６１ ｌ）と塩酸（１Ｍ、２．２３ ｌ）との間で分け、そ
して水層を、溶解しない固体とともに除去する。この混合物を透明にし、そして
水性層／固体混合物の濾過からの残りの有機相を、バルクの有機相と合わせる。
飽和炭酸水素ナトリウム（２．２３ ｌ）を加え、そして層を分離し、任意の固
体を水相とともに保持する。この水相／固体混合物を濾過し、そしてこれらの母
液からの残りの有機相を、バルクの有機層と合わせる。合わせた有機層を飽和生
理食塩水（２．２３ ｌ）で洗浄し、この層を分離し、そして残りの固体を水相
とともに保持する。水層／固体混合物を濾過し、そして濾過からの母液中の有機
物をバルクの有機層と合わせ、硫酸マグネシウム（０．４１ｋｇ）で乾燥し、濾
過し、酢酸エチル（０．８２ ｌ）で洗浄し、そして溶媒を４０〜４５℃で減圧
下で除去して表題化合物を得る。
【０２５９】 （実施例８７ａ） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボアルデヒド（ＸＩ）） ８−（４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−１
，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（Ｘ、実施例８６
ａ、１重量）およびジメチルスルホキシド（４容積）を混合し、そして窒素下で
攪拌し；この混合物を５〜１５分間攪拌し、そしてトリエチルアミン（２．４２
容積）を加える。ジメチルスルホキシド（６容積）中の三酸化硫黄ピリミジン錯
体（１．２７５重量）の混合物を、３０℃以下の内部温度を維持しながら加える
。この温度を１４℃〜２０℃に調節し、そして反応混合物を１４℃〜２０℃で、
１６〜２０時間、ＮＭＲによって完了するまで攪拌する。任意の開始アルコール
が存在する場合、残りの三酸化硫黄ピリミジン錯体（０．１５重量）を加え、そ
してこの反応物をさらに２〜３時間、１４〜２０℃で攪拌する。酢酸エチル（２
０容積）および塩酸（１Ｍ、１０容積）を反応混合物に加え、そして５〜１５分
間激しく攪拌する。相を分離し、そして有機相を塩酸（１Ｍ、１０容積）で洗浄
する。相を分離し、そして有機相を再び塩酸（１Ｍ、１０容積）で洗浄する。こ
の相を分離し、そして有機相を生理食塩水（５容積）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム（０．５重量）で５〜１０分間、乾燥し、そして濾過する。フィルターケーク
を酢酸エチル（１容積）で洗浄する。溶媒を４０〜４５℃で減圧下で除去して表
題化合物を得る。
【０２６０】 （実施例８７ｂ） （４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カル
ボアルデヒド（ＸＩ、工程Ｉ） ８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン（Ｘ、実施例８
、０．４４０ｋｇ）およびジメチルスルホキシド（１．７６ ｌ）を窒素下で混
合し、５〜１５分間攪拌し、そしてトリエチルアミン（１．０６５ ｌ）を加え
る。ジメチルスルホキシド（２．６４ ｌ）中の三酸化硫黄ピリミジン錯体（０
．５６１ｋｇ）の混合物を、３０℃以下の内部温度を維持しながら加える。この
内部温度を、１４℃〜２０℃に調節し、そして反応混合物を１４℃〜２０℃で、
２０時間、攪拌する。酢酸エチル（８．８０ ｌ）および塩酸（１Ｍ、４．４０
ｌ）を反応物に加え、この混合物を１５分間激しく攪拌する。層を分離し、そ
して有機層を塩酸（１Ｍ、４．４０ ｌ）でさらに２回洗浄する。次いで、有機
層を生理食塩水（２．２０ ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（０．２２３ｋｇ
）で１０分間、乾燥し、濾過し、そしてフィルターケークを酢酸エチル（０．４
４０ ｌ）で洗浄する。溶媒を４０〜４５℃で減圧下でエバポレートして表題化
合物を得る。
【０２６１】 （実施例８８） （シス／トランス−３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．
２］オクト−１−イル］アクリル酸メチルエステル（ＸＩＩ）） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
アルデヒド（ＸＩ、実施例８７ａ、１重量）およびテトラヒドロフラン（１６．
５容積）を、窒素下で混合し、そしてメチル（トリフェニルホスホラニリデン）
アセテート（１．８５重量）を加える。反応混合物を６５〜７５℃に加熱し、そ
して反応混合物を、この温度で、開始アルデヒドが消費される（ＮＭＲによって
決定される）まで攪拌する。この混合物を３５℃〜４０℃に冷却し、そして水（
１６．５容積）中の水酸化リチウム（０．４５重量）の溶液を加える。この混合
物を加熱還流し、そしてこの混合物を、エステルの加水分解が完了する（ＮＭＲ
によって決定され、典型的な反応時間は、３〜６時間）まで還流させて攪拌する
。この反応混合物を３５℃〜４０℃に冷却し、そして有機溶媒を減圧下で４０〜
４５℃で除去する。酢酸エチル（１０容積）および水（６容積）を水性残渣に加
え、そしてこの混合物を５〜１５分間激しく攪拌する。この相を分離し、そして
水相を酢酸エチル（２×１０容積）で洗浄する。水相を濾過する。濾液を０〜５
℃に冷却し、そして濃塩酸（０．９０容積）でｐＨ＝１まで酸性化する。この混
合物を４５〜７５分間、０〜５℃で攪拌する。得られたスラリーを濾過し、そし
てフィルターパッドを、水（１容積）で洗浄する。固体を減圧下で４５〜５５℃
で１６〜２４時間乾燥して表題化合物を得る。
【０２６２】 （実施例８９） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］アクリル酸（ＸＩＩＩ、工程ＪおよびＫ）） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
アルデヒド（ＸＩ、実施例９７ｂ、０．３００ｋｇ）およびテトラヒドロフラン
（４．９５ ｌ）を、窒素雰囲気下で混合し、そしてメチル（トリフェニルホス
ホラニリデン）アセテート（０．５５５ｋｇ）を加える。反応混合物を６５〜７
５℃に加熱し、そして反応混合物を、この温度で、開始アルデヒドが消費される
まで（１７時間）攪拌する。この混合物を３５℃〜４０℃に冷却し、そして水（
４．９５ ｌ）中の水酸化ナトリウム（０．１３２ｋｇ）の混合物を加える。こ
の混合物を加熱還流し、そしてエステルの加水分解が完了する（３時間）まで攪
拌する。この反応混合物を３５℃〜４０℃に冷却し、そして有機溶媒を減圧下で
４０〜４５℃で除去する。酢酸エチル（３．００ ｌ）および水（１．８０ ｌ
）を水性残渣に加え、そしてこの混合物を１５分間激しく攪拌する。この層を分
離し、そして水層を酢酸エチル（２×３．００ ｌ）で洗浄する。水層を濾過し
、濾液を０〜５℃に冷却し、そして濃塩酸（０．２７０ ｌ）でｐＨ＝１まで酸
性化する。この混合物を１時間、０〜５℃で攪拌する。得られたスラリーを濾過
し、そしてフィルターパッドを、水（０．３００ ｌ）で洗浄する。固体を減圧
下で４５〜５５℃で２４時間乾燥して表題化合物を得る。
【０２６３】 （実施例９０） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］プロピオン酸（ＸＩＶ）） ３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロプル−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル］アクリル酸（ＸＩＩＩ、実施例８９、１．９３４ｋｇ）、テトラヒドロフラ
ン（１１．８７５ ｌ）、水（０．６２５ ｌ）および活性炭（０．１００ｋｇ
）を混合し、そして１６〜２５℃で３０分間攪拌し、次いで濾過する。フィルタ
ーケークをＴＨＦ（０．５００ ｌ）で洗浄する。分離フラスコに、炭素担持パ
ラジウム（１０％、０．１３０ｋｇ）および濾過された開始物質のテトラヒドロ
フラン／水混合物を充填する。フラスコを減圧下におき、窒素をパージする。減
圧／窒素パージを２回繰り返す。フラスコおよび内容物を減圧にし、２回水素で
パージする。この混合物を水素の雰囲気下、２０℃で３時間激しく攪拌する。反
応容器を脱気し、窒素で３回パージする。内容物をセライト（０．５００ｋｇ）
で濾過し、フィルターケークをテトラヒドロフラン（２×０．５００ ｌ）で洗
浄する。溶媒を減圧下で４０〜４５℃で除く。水性アセトニトリル（５０％、７
．５４０ ｌ）を残渣に加え、そしてスラリーを、攪拌して３時間１５〜２５℃
でエージングする。スラリーを０℃と５℃との間に冷却し、そして濾過する。フ
ィルターケークを水性アセトニトリル（５０％、１．９３ ｌ）で洗浄し、乾燥
トレイに移し、そして５０〜６０℃で減圧下で２４時間乾燥して表題化合物を得
る。
【０２６４】 （実施例９１） （４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メ
チルエステル（ＸＶＩ、工程Ｍ）） ４−メチルモルホリン（１５ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロ
ホルメート（１５．０ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を、連続的に、−７℃に冷却され
た、ＤＭＥ（１６５ｍｌ）中のビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカ
ルボン酸モノメチルエステル（ＩＶ）に加える。
【０２６５】 約２分後、反応混合物を濾過し、そして固体をＤＭＥでリンスする。合わせた
濾液を２リットルの丸底フラスコに移し、そして−５℃に冷却する。７５ｍｌ水
中の水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の水溶液を、約１
分間かけて加える（警告：ガスのかなりの放出）。１０分後、反応混合物を水（
１００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。合わ
せた有機層を生理食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して表題化合物を得る。
【０２６６】 （実施例９２） （４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（
ＸＶＩＩ、工程Ｎ）） 水酸化リチウム（２Ｎ、２５０ｍｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびメタノー
ル（７５ｍｌ）中の４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１
−カルボン酸メチルエステル（ＸＶＩ、実施例９１）の混合物に加える。得られ
た反応混合物を、２０〜２５℃で１６時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を水
（３０ｍｌ）で希釈し、そして塩化メチレン（１００ｍｌ）および酢酸エチル（
１００ｍｌ）で洗浄する。水層を濃塩酸ｐＨ約０で酸性化し、そして酢酸エチル
（３×２５０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、そして生理食塩水（３
×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得
る。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．０９、１．７２および１．２９
。
【０２６７】 （実施例９３） （４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸ベ
ンジルエステル（ＸＶＩＩＩ、工程Ｏ）） ４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（Ｘ
ＶＩＩ、実施例１４、２４．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９５０ｍｌ）
に溶解する。無水炭酸カリウム（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をゆっくり溶液に加
える。次いで、臭化ベンジル（２２ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混
合物を８０℃で１６時間加熱する。反応混合物に、水（１５０ｍｌ）を加え、濃
縮して油状物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（５／１、５００ｍｌ）に溶
解させる。この混合物を、生理食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濃縮して表題化合物を得る。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）δ７．３９、５．１１、３．２８、１．８４、および１．４１。
【０２６８】 （実施例９４） （４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル（ＸＩＸ、工程Ｐ）） 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のオキサリルクロライド（ＣＯＣｌ）2（１６
．５ｍｌ、１８８ｍｌ）を、−６３℃に冷却する。次いで、ＤＭＳＯ（１８ｍｌ
、３６２ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、塩
化メチレン（１００ｍｌ）中の４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オ
クタン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＸＶＩＩＩ、実施例９３、３４．５
ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を１５分かけて加える。さらに３０分後、塩化メ
チレン（３０ｍｌ）中のトリエチルアミン（７０ｍｌ、５０２ｍｍｏｌ）を２５
分かけて加える。（特別な警告：最初の当量のトリエチルアミンが添加されると
き、かなりの発熱反応）。次いで、反応混合物さらに４５分間攪拌し、そして冷
却浴を除去し、そして２０〜２５℃まで温めさせる。水（５０ｍｌ）を加え、そ
して有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表題化合物
を得る。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．５１、７．３２、５．１１
、１．８８および１．６４。
【０２６９】 （実施例９５） （シス／トランス−４−（２−メトキシカルボニルビニル）ビシクロ［２．２
．２］オクタン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＸＸ、工程Ｑ）） メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６０．２ｇ、１７３ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（５５０ｍｌ）中の４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オク
タン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＸＩＸ、実施例９４、３３．５ｇ、１
２３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。次いで、この混合物を１６時間、穏や
かに加熱還流する。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、これに飽和塩化アンモ
ニウム（７５ｍｌ）を加え、そして１０分間攪拌する。酢酸エチル（２５０ｍｌ
）および異性体のヘキサン（３００ｍｌ）を加え、１０分間攪拌する。得られた
混合物を、頂部に薄いセライト層を有するシリカゲルのプラグ（８５０ｇ）に通
して濾過する。この固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／１、２５０ｍｌ）で洗浄
する。濾液を合わせ、そして濃縮して表題化合物を得る。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ3）δ７．２４、６．８１、５．５９、５．０１．３．６３、１．８
１および１．４８。
【０２７０】 （実施例９６） （４−（２−メトキシカルボニルエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−
１−カルボン酸（ＸＸＩ、工程Ｒ）） ４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン
−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＸＸ、実施例９５、３５ｇ、１０６．６ｍ
ｍｏｌ）を、エチルアルコール／水（９／１，３００ｍｌ）に溶解させ、そして
これをＰｏｒｔｅｒ圧力ビン中に置く。カーボン上のパラジウム（１０％、５ｇ
）を添加し、そして混合物を４８時間水素付加した（６５ｐｓｉ）。この反応混
合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして合わせた濾過液を濃縮して表
題の化合物（ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．５８，２．１８，１．
７４，１．４４および１．３８）を得た。
【０２７１】 （実施例９７） （３−（４−クロロカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）プ
ロピオン酸メチルエステル（ＸＸＩＩ，工程Ｓ）） 塩化メチレン（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（７９４ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ
）およびＤＭＦの液滴を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（ＸＸＩ、
実施例９６、１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと滴下する。反応混合
物を２時間攪拌し、そして濃縮して表題の化合物（ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ３．６６，２．２９，１．９５，１．５４および１．４６）を得る。
【０２７２】 （実施例９８） （３−［４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン（テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｙｄｒｏ）ピリ
ミジン）−５−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］
プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＩＩＩ，工程Ｔ）） 塩化メチレン（１５ｍｌ）中の５，６−ジアミノ１，３−ジプロピルウラシル
塩化水素（１．４５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴中−１０℃にてゆっ
くりトリエチルアミン（２．６ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこれ
に、これもまた塩化メチレン（５ｍｌ）中の３−（４−クロロカルボニル−ビシ
クロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＩ
Ｉ，実施例９７，１．３ｇ，５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加する。次い
で、この反応を２０〜２５℃に加温し、そして攪拌をさらに１６時間続ける。水
（２ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いでこれを濃縮する。この濃縮物を、酢酸
エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、そしてこれをクエン酸（５％クエン酸、２×１
０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
そして表題の化合物（ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０，５．４
６，３．８１，３．５９，２．２１，１．８８，１．６７，１．６２，１．５２
，１．４６，０．９９および０．９２）を得る。
【０２７３】 （実施例９９） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イ
ル］プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＩＶ，工程Ｕ）） 実施例１００を参照のこと：３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２
．２．２］オクト−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＩＶ）を、イ
ンサイチュで産生し、そしてワンポット手順の一環として実施例１００における
遊離産へ変換する。
【０２７４】 （実施例１００） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］プロピオン酸（ＸＩＶ，工程Ｖ）） ３−［４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン（テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｙｄｒｏ）ピリミ
ジン）−５−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プ
ロピオン酸メチルエステル（ＸＸＩＩＩ，実施例９８，１．９５ｇ，４．３５ｍ
ｍｏｌ）を、２−プロパノール（１５ｍｌ）に溶解させ、そして水酸化カリウム
（２Ｎ，１５ｍｌ）を添加する。得られた混合物を、１時間わずかに還流しつつ
加熱し、次いで２０〜２５℃に冷却する。水（１５ｍｌ）を添加し、そしてその
混合物を塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で洗浄する。水層を濃塩酸でｐＨ約２ま
で酸性化する。沈殿を濾過により収集し、そして減圧下で１６時間乾燥させて表
題の化合物を得る。ＨＰＬＣ分析は、９６％以上の純度を示した。
【０２７５】 （実施例１０１） （シス／トランス−１−（２−ヨードエチル）−シクロヘキサン−１，４−カ
ルボン酸ジメチルエステル（ＸＸＶ）） シス／トランス−１−（２−クロロエチル）−シクロヘキサン−１，４−カル
ボン酸ジメチルエステル（ＩＩ 実施例７９，８．１ｍｍｏｌ，２．１２ｇ）、
ヨウ化ナトリウム（８．８８ｍｍｏｌ，１．３３ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）
の混合物を、攪拌しそして６時間還流する。この混合物を２０〜２５℃に冷却し
、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２５ｍｌ）で洗浄する。合わ
せた水性洗浄物をヘキサン（１×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を
水（２５ｍｌ）で洗浄し、これに数滴の飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ4溶液および生理食塩水
（１×２５ｍｌ）を添加し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸引濾過
および減圧下での濃縮により表題の化合物（ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９９，
２５．７１，２５．８０，３３．０９，４２．００，４４．０３，４６．０９，
５２．１９，５２．７，６７．７２，１７５．２５および１７５．６４）を得た
。
【０２７６】 （実施例１０２） （ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸ジメチルエステル
（ＩＩＩ）） ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＴＭＵ（２．９ｍｌ，２４．１６ｍｍｏｌ）中のシ
ス／トランス−１−（２−ヨードエチル）−シクロヘキサン−１，４−カルボン
酸ジメチルエステル（ＸＸＶ，実施例１０１，２．１４ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）
の混合物に、ＴＨＦ（９ｍｌ）中のＬＤＡ（１．０２ｍｌジイソプロピルアミン
および４．１６ｍｌの１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムからの）の−７８°の溶液
を添加する。この反応を２０〜２５°に漸進的に加温しつつ攪拌する。塩酸（３
Ｎ、２０ｍｌ）を添加し、そして１０分間激しく攪拌する。ＴＨＦを減圧下で除
去し、そして得られた水性残渣をヘキサン（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせ
た有機抽出物を塩酸（３Ｎ、２×２０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）、飽和炭酸水
素ナトリウム（２×１０ｍｌ）および生理食塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥する。吸引濾過および減圧下での濃縮を行ない、
表題の化合物（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７８および３．６；ＣＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ２７．９９，３９．９８，５３．１２および１７７．６２）を得た。
【０２７７】 （実施例１０３） （４−（ヒドロキシル−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−
１，３−ジプロピル−２，６−プリン−ジオン（ＸＸＶＩ，工程ＹおよびＺ）） ４−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−リピミジン−５−イルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２
］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ，実施例８３，０．５００
ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして窒素下に置く。２５℃にて、ホウ
化水素リチウム（０．０５２ｇ）を添加し、そして混合物を２時間還流で攪拌す
る。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物に水酸化カリウム（１Ｍ、３．５７ｍｌ
）およびイソプロパノール（４ｍｌ）を添加する。この混合物を１時間還流して
表題の化合物を得る。
【０２７８】 （実施例１０４） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］−アクリル酸（ＸＩＩ，工程ＡＡおよびＢＢ）） ４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボ
アルデヒド（ＸＩ，実施例９，０．４９０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をマロン酸（
０．２７５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ），ピリジン（２ｍｌ）およびピペラジン（１
滴）の混合物に添加する。この混合物を１００°に１６時間加熱する。さらなる
等量のマロン酸を添加しそしてアルデヒドの消費が止むまでさらに１６時間加熱
し続けて、表題の化合物を得る。
【０２７９】 （実施例１０５） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］−アクリル酸エチルエステル（ＸＸＶＩＩＩ，ＸＩＩ，工程ＣＣおよびＤ
Ｄ）） シス／トランス−３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２
］オクト−１−イル］アクリル酸エチルエステル（ＸＩＩ）を、ナトリウムエト
キシドのような強力な塩基（１．２当量）の存在下で、アルデヒド（ＸＩ）（１
当量）と酢酸エチル（４．７当量）との間のアルドール反応により得られる。
【０２８０】 （実施例１０６） （メタンスルホン酸４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イルメチルエステル（ＸＬ）） ０℃のピリミジン中の８−（４−ヒドロキシメチルビシクロ［２．２．２］オ
クト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７ジヒドロプリン−２，６−ジオ
ン（Ｘ，実施例８６）の混合物に、ピリミジン中のメタン塩化スルホニル（１．
２等量）を添加する。この混合物を完全な変換が達成されるまで０℃にて攪拌し
、次いで溶媒を減圧下で除去する。
【０２８１】 （実施例１０７） （２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル（ＸＬＩ）） メタンスルホン酸４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オク
ト−１−イルメチルエステル（ＸＬ，実施例１０６）を、２０〜２５°にて、ジ
メチルマロニエート（ＴＨＦ中の、１等量のジメチルマロニエートと１．２５等
量の水酸化ナトリウムまたは同様の塩基から形成された）のアニオンと反応させ
て、表題の化合物を得る。
【０２８２】 （実施例１０８） （３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−
イル］−プロピオン酸メチルエステル（ＸＸＸＶ）） 上昇した温度での水酸化物での２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプ
ロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ
［２．２．２］オクト−１−イルメチル］マロン酸ジメチルエステル（ＸＬＩ，
実施例１０７）と加水分解を行なって、表題の化合物を得る。
【０２８３】 （実施例１０９） （ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−カルボン酸ジメチルエステル（
ＩＩＩ）） シス／トランス−１−（２−クロロエチル）−シクロヘキサン−１，４−カル
ボン酸ジメチルエステル（Ｉ，７．６３ｍｍｏｌ，２．００ｇ）、ヨウ化ナトリ
ウム（８．３９ｍｍｏｌ，１．２６ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、
６時間、攪拌しそして還流する。この混合物を２０〜２５°に冷却し、ＴＭＵ（
３０．５２ｍｍｏｌ，３．６５ｍｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃に冷却
する。冷混合物にＬＤＡ（１．２８ｍｌのジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐ
ｒｏｙｌａｍｉｎｅ）および５．２５ｍｌの１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムから
）のＴＨＦ溶液（１１ｍｌ）を添加する。反応を２０〜２５℃へ漸増的に加温し
つつ攪拌する。塩酸（３Ｎ、２０ｍｌ）を添加し、そして１０分間激しく攪拌す
る。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして得られた水性残渣をヘキサン（２×２０ｍ
ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩酸（３Ｎ、２×２０ｍｌ）、水（１×
１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）および生理食塩水（１×
１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。吸引濾過および減
圧下での濃縮を行ない、表題の化合物を得た。
【０２８４】 （実施例１１０） （ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−カルボン酸ジメチルエステル（
ＩＩＩ，工程ＴＴ）） 窒素下で−３０℃に冷却したジイソプロピルアミン（８４．５ｍｌ，６００ｍ
ｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ溶液（無水，７００ｍｌ）に、シリンジにより、ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２２０ｍｌ、５５０ｍｍｏｌ）を添加す
る。この混合物を３０分間−３０℃にて攪拌し、次いで−７８℃に冷却する。Ｈ
ＭＰＡ（３６０ｍｌ、４等量、２ｍｏｌ）をシリンジにより添加し、続いて、ジ
メチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキシレート（１００ｇ，５００ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（ｄｏｌｕｔｉｏｎ）（無水、１００ｍｌ）をシリンジにより
添加する。混合物をさらに４０分間攪拌する。次いで、１−ブロモ−２−クロロ
エタン（４１．５ｍｌ，５００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに２０
分間−７８℃にて攪拌する。冷浴を除き、さらに１時間攪拌を続ける。この反応
混合物を−７８℃に冷却しなおし、そしてＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＨＭＰＡ（
３６０ｍｌ、４等量、２ｍｏｌ）の混合物を添加する。カニューレにより、新た
に調製したＬＤＡ（２００ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５
００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水、７００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（７８
ｍｌ、５５６ｍｍｏｌ）へ添加する）を−７８℃にてその反応混合物へ移す。こ
の反応混合物を１．３３時間−７８°にて攪拌し、続いて、冷浴を除き、そして
５〜６時間さらに攪拌する。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム（４００ｍ
ｌ）でクエンチし、そして減圧下３５°にて濃縮し、ＴＨＦを除去する。残渣を
水（８００ｍｌ）で希釈し、そしてヘキサン（３×６００ｍｌ）で抽出する。合
わせた抽出物を生理食塩水（７００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で
乾燥する。３５°の浴を使用して、この溶媒を減圧下で除去して残渣を得る。こ
の残渣を２０〜２５°のヘキサン（５０ｍｌ）と０．５時間攪拌する。得られた
懸濁液を２時間０°に冷却し、そして濾過して表題の化合物を得る。
【０２８５】 （実施例１１１） （アッセイ方法論） １８４のキサンチン誘導体を調製した。その構造は、図２に示される。これら
の化合物のいくつかについて、ラットアデノシンＡ1レセプターおよびヒトアデ
ノシンＡ1レセプターならびにヒトアデノシンＡ2aレセプターについてのＫi値は
、以下の結合アッセイプロトコルに従って決定された。比Ａ2a／Ａ1をも算出し
た。
【０２８６】 （材料） アデノシンデアミナーゼおよびＨＥＰＥＳをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，
ＭＯ）から購入した。Ｈａｍ’ｓＦ−１２細胞培養培地およびウシ胎仔血清をＧ
ＩＢＣＯ Ｌｉｆｅ Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ
，ＭＤ）から購入した。抗生物質Ｇ−４１８、Ｆａｌｃｏｎ １５０ｍＭ培養プ
レートおよびＣｏｓｔａｒ１２ウェル培養プレートをＦｉｓｈｅｒ（Ｐｉｔｔｓ
ｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。［3Ｈ］ＣＰＸをＤｕＰｏｎｔ−Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓ
ｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混合物
をＭｅｄｉａｔｈｅｃｈ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）から購入した。ＨＥＰ
ＥＳ緩衝化ハンクス溶液の組成は以下であった：１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５．０
ｍＭ Ｃｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ2、０．４１ｍＭ ＭｇＳ０4、０．４９ｍＭ
Ｎａ2ＨＰＯ4、０．４４ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５．６ｍＭデキストロースおよび
５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）。
【０２８７】 （膜調製） （ラットＡ1レセプター：）新たに安楽死させたラットから単離したラット大
脳皮質から膜を調製した。組織を、プロテアーゼインヒビター（１０μｇ／ｍｌ
ベンスアミジン、１００μＭ ＰＭＳＦおよび２μｇ／ｍｌの各アプロチニン、
ペプスタチンおよびロイペプシン）を補充した緩衝液Ａ（１０ｍＭ ＥＤＴＡ、
１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中で均質化し、そして２０，００
０×ｇで２０分間遠心した。ペレットを、再懸濁し、そして２回緩衝液ＨＥ（１
０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）およびプロテアー
ゼインヒビター）で洗浄した。最終的なペレットを緩衝液ＨＥ（１０％（ｗ／ｖ
）のスクロースを補充した）に再懸濁し、そして−８０℃にてアリコートを冷凍
した。タンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を
使用して測定した。
【０２８８】 （ヒトＡ1レセプター：）ヒトＡ１アデノシンレセプターｃＤＮＡを、ＲＴ−
ＰＣＲにより得、そしてｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へサブクロ
ーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞の安定なトランスフェクションをＬＩＰＯＦＥ
ＣＴＡＭＩＮＥ−ＰＬＵＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用して行ない、そしてコ
ロニーを１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８中で選択し、そして放射性リガンド結合アッセ
イを使用してスクリーニングした。膜の調製のために、完全培地（Ｆ１２＋１０
％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８）中の単層として増殖しているＣＨＯ−Ｋ１
細胞を、ＰＢＳ中で洗浄し、そしてプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液
Ａ中で回収した。細胞を上記のように、均質化し、遠心し、そして緩衝液ＨＥで
２回洗浄した。最終的なペレットを−８０℃にてアリコートで貯蔵した。
【０２８９】 （放射性リガンド結合アッセイ） 膜（ラットＡ１ＡＲについての５０μｇの膜タンパク質およびヒトＡ１ＡＲに
ついての２５μｇのＣＨＯ−Ｋ１膜タンパク質）、放射性リガンドおよび種々の
濃度の競合リガンドを、０．１ｍｌ緩衝液ＨＥおよび２ユニット／ｍｌのアデノ
シンデアミナーゼ中で三連で２１℃にて２．５時間インキュベートした。放射活
性リガンド［3Ｈ］ＤＰＣＰＸ（ＮＥＮからの１１２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度
：１ｎＭ）をＡ1ＡＲについての競合結合アッセイのために使用した。比特異的
な結合を、１０μＭ ＢＧ９７１９の存在下で測定した。結合アッセイをＢＲＡ
ＮＤＥＬ細胞ハーベスターを使用して、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィ
ルター上での濾過により終結した。濾過液を３〜４ｍｌの氷冷した１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および５ｍＭ ＭｇＣｌ2（４℃）で３回リンス
した。濾紙をバイアルに移し、そして３ｍｌのシンチレーション混合物Ｓｃｉｎ
ｔｉＶｅｒｓｅＩＩ（Ｆｉｓｈｅｒ）を添加した。放射活性をＷａｌｌａｃβ−
カウンター中で計数した。
【０２９０】 （結合データの分析） （Ｋ1決定について：）競合結合データを一部位結合モデルにフィットさせ、
そしてＰｒｉｚｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用してプロットした。Ｃｈｅｎｇ−Ｐ
ｒｕｓｏｆｆ式Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｉ］／ＫD）を使用して、ＩＣ50値からＫ i 値を算出し、ここでＫiは、競合リガンドについてのアフィニティー定数であり
、［Ｉ］は、遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてＫDは、放射性リガンド
についてのアフィニティー定数である。
【０２９１】 （％結合について：）一部位結合アッセイについて、データを、１μＭの競合
化合物における全特異的結合の％として表す：全％＝１００*（１μＭの競合化
合物との特異的結合／全特異的結合）。
【０２９２】 （結果） 試験した全ての化合物は、０．６ｎＭと４３３．８ｎＭの間のラットＡ1Ｋi値
、１．６ｎＭと１０００ｎＭとの間のヒトＡ1Ｋi、１３２ｍＭと４９９３０ｎＭ
との間のヒトＡ2aＫi値を示した。全ての化合物は、１０を超え、ほとんどは２
０を超え、多くは５０を超え、そしていくらかは１００を超えるＡ2a／Ａ1比を
有した。少なくとも１つの化合物は、１０００を越えるＡ2a／Ａ1比を有した。
【０２９３】 （実施例１１２） （代替的なアッセイ方法論） （材料） 実施例１１１を参照のこと。
【０２９４】 （細胞培養物） 組換えヒトＡ1ＡｄｏＲを安定に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ：Ａ1ＡｄｏＲ細
胞）を、記載される（Ｋｏｌｌｉａｓ Ｂａｒｋｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１（２），７６１，１９９７）ように調製し、そしてＣＨ
Ｏ：Ｗｉｌｄ細胞について培養した。ＣＨＯ細胞を５％ＣＯ2／９５％の加湿し
た空気下で３７℃にて、１０％ウシ胎児血清、１００ＵペニシリンＧおよび１０
０μｇストレプトマイシンを補充したＨａｍ’ｓＦ−１２培地中で、プラスチッ
ク皿上の単層として培養した。ＣＨＯ細胞中の［3Ｈ］ＣＰＸ結合部位の密度は
、２６±２（ｎ＝４）ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。細胞を、Ｃａ2+−Ｍ
ｇ2+を含まないＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス溶液中の１ｍＭ ＥＤＴＡを使用して
剥離させた後、２週間継代培養した。ＣＨＯ：Ａ1ＡｄｏＲ細胞の３つの異なる
クローンを、実験に使用し、そして全ての結果を、２〜３のクローン由来の細胞
を用いて確認した。これらの細胞におけるＡ1ＡｄｏＲの密度は、［3Ｈ］ＣＰＸ
特異的結合のアッセイにより決定する場合、４０００〜８０００ｆｍｏｌ／ｍｇ
タンパク質であった。
【０２９５】 （放射性リガンド結合） １５０ｍｍ培養皿上で増殖したＣＨＯ細胞を、ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクス溶液
でリンスし、次いで、細胞スクレーパーで取りだし、そして氷冷した５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で均質化した。細胞膜を、４８，０００×ｂ
にて１５分間、細胞ホモジネートを遠心することによりペレット化した。膜ペレ
ットを、新鮮な培地中に再懸濁しそして遠心することにより２回洗浄した。最終
的なペレットを、少量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に最懸濁
させ、そしてアッセイで使用するまで、−８０℃にて１ｍｌのアリコートで貯蔵
した。
【０２９６】 ＣＨＯ細胞膜中のＡ1ＡｄｏＲの密度を決定するために、１００μｌの膜のア
リコート（５μｇタンパク質）を、１００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（
ｐＨ７．４）中の０．１５〜２０ｎＭ ［3Ｈ］ＣＰＸおよびアデノシンデアミ
ナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）と共に２５℃にて２時間インキュベートした。インキュベ
ーションを４ｍｌの氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で希釈し、そし
て即座に吸引濾過（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により
ガラス繊維フィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ，Ｋｅ
ｅｎｅ，ＮＨ）上へ膜を収集することにより終結した。フィルターを氷冷した緩
衝液で迅速に３回洗浄して未結合放射性リガンドを除去した。捕獲された膜結合
放射性リガンドを含むフィルターディスクを４ｍｌのＳｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ
ＢＤ（Ｆｉｓｈｅｒ）中に置き、そして放射活性を、液体シンチレーションカウ
ンターを使用して定量した。［3Ｈ］ＣＰＸの非特異的結合を決定するために、
膜を上記のようにインキュベートし、そして１０μＭ ＣＰＴをインキュベーシ
ョン緩衝液に添加した。非特異的な結合を、１０μＭ ＣＰＴの存在下における
［3Ｈ］ＣＰＸ結合として規定した。Ａ1ＡｄｏＲへの放射性リガンドの特異的な
結合を、全結合から非特異的な結合を減算することにより決定した。非特異的な
結合が、［3Ｈ］ＣＰＸ濃度の増加に伴って線形に増加することを見出した。３
連のアッセイを、各試験した濃度の［3Ｈ］ＣＰＸにおいて行なった。
【０２９７】 ＣＨＯ細胞において発現されるヒト組換えＡ1ＡｄｏＲについてのＡ1ＡｄｏＲ
のアンタゴニストのアフィニティーを決定するために、漸増濃度のアンタゴニス
トの存在下で２ｎＭの［3Ｈ］ＣＰＸの結合を測定した。ＣＨＯ細胞膜のアリコ
ート（１００μｌ：５μｇタンパク質）、［3Ｈ］ＣＰＸ、アンタゴニスト（０
．１ｎＭ〜１００μＭ）およびアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）を、２０
０μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）において２５℃にて
３時間インキュベートした。アッセイを、上記のように終結した。
【０２９８】 （データ分析） 結合パラメーター（すなわち、Ｂmax、Ｋd、ＩＣ50、Ｋiおよびヒル係数）を
、放射性リガンド結合分析プログラムＬＩＧＡＮＤ４．０（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−
Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用して決定した。
【０２９９】 （他の実施形態） 本発明は、その詳細な説明と組み合わせて記載されてきたが、前述の説明が、
例示を意図し、そして添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限
定することを意図しないことが理解される。他の局面、利点および改変は、前述
の特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の化合物の一連の例示である。
【図２】 図２は、本発明の化合物の合成の概略図である。
【図３】 図３は、本発明の化合物の合成の代替経路の概略図である。
【図４】 図４は、化合物（ＶＩＩ）の、アルコール（Ｘ）を介する対応するオレフィン
（ＸＩＩ）への変換の概略図である。
【図５】 図５は、本発明の化合物の合成のなお別の経路の概略図である。
【図６】 図６は、図３に示される反応に使用される出発物質である、化合物（ＸＸＩ）
の合成の概略図である。
【図７】 図７は、化合物（ＸＸＩ）の合成の代替経路の概略図である。
【図８】 図８は、本発明の種々の化合物の合成の概略図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月１９日（２００２．８．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/10 3/10 7/10 7/10 9/00 9/00 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/02 17/02 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 473/22 Ｃ０７Ｄ 473/22 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドウリン， ジェイムス イー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02066， サイチュエート， アバーディ ーン ドライブ 30 (72)発明者 エンシンガー， キャロル エル． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01824， ケルムスフォード， ストーン ゲイト ロード 76 (72)発明者 クマラヴェル， グナナサンバンダン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01886， ウエストフォード， パーハム サークル 10 (72)発明者 ピッター， ラッセル シー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775， ストウ， ハドソン ロード 343 (72)発明者 チャン， ヘ シ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02478， ベルモント， ベイカー スト リート 16 (72)発明者 リン， コ シュン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02421， レキシントン， リンカーン ストリート 253 Ｆターム(参考） 4C072 MM03 4C086 AA01 AA03 AA04 CB07 DA38 GA16 MA02 MA05 MA09 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA36 ZA59 ZA60 ZA81 ZA85 ZA89 ZA94 ZC21 ZC35

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 を含む化合物であって、 ここで、Ｒ1およびＲ2は、 ａ）水素； ｂ）アルキル、３個以上の炭素のアルケニル、または３個以上の炭素のアルキ
    ニル； ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、または
    ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロ
    シクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカ
    ルボニルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかの
    いずれかであり；および ｃ）アリールまたは置換アリール； からなる群から独立して選択され、 Ｒ3は、以下： （ａ）以下： 【化２】 からなる群から選択される二環式基、三環式基または五環式基； ここで、該二環式基または三環式基は、非置換であるか、または以下： （ａ）アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ここで、各アルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか、または（アミノ）（Ｒ5）
    アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ5）アシルオキシカルボキシ、
    （ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルオキシ、ア
    ルデヒド、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
    アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ
    、カルバモイル、Ｒ5、Ｒ5−アルコキシ、Ｒ5−アルキルアミノ、シアノ、シア
    ノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノアルキルアミノ、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ
    、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、
    ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスホノ、置換アラルキル
    アミノ、置換アリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換へテロアリールス
    ルホニルアミノ、置換へテロシクリル、チオカルバモイル、およびトリフルオロ
    メチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれか
    であり；および （ｂ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、アルデヒド、
    アルケンオキシ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボ
    ニル、アルコキシカルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホ
    ニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアルキルアラルキルカ
    ルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルへテロシクリルアル
    キルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル
    、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリー
    ルヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスル
    ホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、−Ｒ5、Ｒ5−アルコキシ、Ｒ5−ア
    ルキル（アルキル）アミノ、Ｒ5−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ5−アルキ
    ルアミノ、Ｒ5−アルキルカルバモイル、Ｒ5−アルキルスルホニル、Ｒ5−アル
    キルスルホニルアミノ、Ｒ5−アルキルチオ、Ｒ5−ヘテロシクリルカルボニル、
    シアノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ハロ
    ゲン、ヘテロシクロル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシミ
    ノ、ホスフェート、置換アラルキルアミノ、置換へテロシクリル、置換へテロシ
    クリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノおよびチオカルバモイル からなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかであり
    ；ならびに （ｂ）以下： 【化３】 の三環式基、 ここで、該三環式基は、非置換であるか、または以下： （ａ）アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ここで、各アルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基は、非置換であるか、または（アミノ）（Ｒ5）
    アシルヒドラジニルカルボキシ、（アミノ）（Ｒ5）アシルオキシカルボニル、
    （ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルオキシ、ア
    ルデヒド、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
    アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ
    、カルバモイル、Ｒ5、Ｒ5−アルコキシ、Ｒ5−アルキルアミノ、シアノ、シア
    ノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノアルキルアミノ、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ
    、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、
    ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスホノ、置換アラルキル
    アミノ、置換アリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換へテロアリールス
    ルホニルアミノ、置換へテロシクリル、チオカルバモイル、およびトリフルオロ
    メチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれか
    である；および （ｂ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、アルデヒド、
    アルケンオキシ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボ
    ニル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルバモイル、アルコキシカルボニル
    アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミ
    ノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアル
    キルへテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシク
    ロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカ
    ルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニ
    ルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、−Ｒ5、Ｒ5 −アルコキシ、Ｒ5−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ5−アルキルアルキルカル
    バモイル、Ｒ5−アルキルアミノ、Ｒ5−アルキルカルバモイル、Ｒ5−アルキル
    スルホニル、Ｒ5−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ5−アルキルチオ、Ｒ5−ヘテ
    ロシクリルカルボニル、シアノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアル
    キルカルバモイル、ハロゲン、ヘテロシクロル、ヘテロシクリルアルキルアミノ
    、オキシミノ、ホスフェート、置換アラルキルアミノ、置換へテロシクリル、置
    換へテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノおよびチオカルバ
    モイル からなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化される； からなる群から選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＣＯ2Ｈ、およびフェニルからな
    る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキル−ＣＯ2Ｈ基、お
    よびフェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＯ2、ベンジルならびにハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、およ
    び−ＮＯ2、からなる群から選択された１〜３個の置換基で官能化されたベンジ
    ルからなる群から選択された１〜３個の置換基で官能化されるかにいずれかであ
    る； Ｒ5は、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＯＣＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、
    −ＣＯＮＨＯＲ4、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ4、−Ｃ（ＯＨ
    ）Ｒ4ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＰＯ3Ｈ2、
    −ＮＨＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳＯ2ＮＨＣＯＲ4、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−Ｐ
    Ｏ（ＯＨ）Ｒ4、−ＰＯ3Ｈ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ3ＮＨＣＯＲ4 、−ＳＯ3ＮＨＣＯＮＨＣＯ2Ｒ4、および以下： 【化４】 からなる群から選択され； Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＯおよびＳからからなる群から選択され； Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ2）1-3−、−Ｏ（ＣＨ2）1-2−、−ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2−、−（ＣＨ2）1-2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−
    ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；そして Ｒ6は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換アラ
    ルキル、置換アルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される、 化合物。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、アキラル化合物、ラセミ化合物、光学的に活
    性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬理
    学的に受容可能な付加塩からなる群から選択される形態である、請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が、各々アルキル基である、請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が、各々ｎ−プロピルである、請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がｎ−プロピルであり、そしてＲ3が、−ＯＨ、−ＯＭｅ
    または−ハロゲンで置換されたアラルキル；メチル；および３−ヒドロキシプロ
    ピルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが単結合である、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、以下： 【化５】 であり、 ここで、Ｒ3は、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｒ5−およびＲ5−アル
    ケニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれか
    である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピ
    ル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［３
    ．２．１］オクタン−１−カルボン酸である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．
    １］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２
    ，６−ジオンである、請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が、５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
    ３．２．１］オクタン−２−カルボン酸である、請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3は、以下
    ： 【化６】 であり、 そして、ここで、Ｒ3は、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｒ5−アルキル
    、−Ｒ5、Ｒ5−アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
    キル、アルコキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、Ｒ5−アルコキシ、ホスフェート、Ｒ5−アルキ
    ルカルバモイル、およびＲ5−アルキル（アルキル）カルバモイルからなる群か
    ら選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかである、 化合物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２
    ．２］オクト−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−
    ２，６−ジオンである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が、４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
    ２．２．２］オクタン−１−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
    ２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒドである、請求項１１に記載の化合物
    。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
    ２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステルである、請求項１１に記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イル］アクリル酸メチルエステルである、請求
    項１１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルである、
    請求項１１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸である、請求項１１に記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸である、請求項１１に記
    載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記化合物が、４−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イル］−酪酸である、請求項１１に記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が、リン酸モノ［４−（２，６−ジオキソ−１
    ，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）
    −ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エステルである、請求項１１に記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記化合物が、｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジ
    プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシク
    ロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸である
    、請求項１１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 前記化合物が、｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジ
    プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシク
    ロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル］−アミノ｝−酢酸である、請求項
    １１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イルオキシ］−プロピオン酸である、請求項１
    １に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イルオキシ］−プロピオン酸メチルエステルで
    ある、請求項１１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イルオキシ］−プロピオン酸ｔ−ブチルエステ
    ルである、請求項１１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 前記化合物が、３−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシ
    クロ［２．２．２］オクト−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸である、請
    求項１１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3は、以下
    ： 【化７】 であり、 そしてここで、Ｒ3は、非置換であるか、またはＲ5−アルキル、−Ｒ5、Ｒ5−
    アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ヒドロ
    キシアルキル、アルデヒド、およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以
    上の置換基で官能化されるかのいずれかである、化合物。
  29. 【請求項２９】 前記化合物が、６−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュバン−
    ３−カルボン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 前記化合物が、８−（６−ヒドロキシメチル−キュバン−
    ３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
    である、請求項２８に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 前記化合物が、３−［６−（２，６−ジオキソ−１，３−
    ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−キュ
    バン−３−イル］−アクリル酸である、請求項２８に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3が、以下
    ： 【化８】 であり、 ここで、Ｒ3は、非置換であるか、またはＲ5−アルキル、−Ｒ5、Ｒ5−アルケ
    ニル、Ｒ5−アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケ
    ニル、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、およびヒドロキシからなる群から選択
    される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかである、化合物。
  33. 【請求項３３】 前記化合物が、［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプ
    ロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ
    ［３．２．２］ノン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項３２に記載の化合
    物。
  34. 【請求項３４】 前記化合物が、８−（５−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２
    ．２］ノン−１−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２
    ，６−ジオンである、請求項３２に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 前記化合物が、５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロ
    ピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［
    ３．２．２］ノナン−１−カルボン酸である、請求項３２に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3が、以下
    ： 【化９】 であり、そしてここで、Ｒ3は、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｒ5−アル
    コキシ、Ｒ5−アルケニル、アルコキシカルボニル、およびカルボニルからなる
    群から選択される１つ以上の置換基で官能化されるかのいずれかである、化合物
    。
  37. 【請求項３７】 前記化合物が、８−（４−ヒドロキシ−７−メチル−２，
    ６−ジオキサ−ビシクロ［３．３．１］ノン−１−イル）−１，３−ジプロピル
    −３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項３６に記載の化合
    物。
  38. 【請求項３８】 前記化合物が、［１−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプ
    ロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−７−メチ
    ル−２，６−ジオキサ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イルオキシ］−酢酸
    である、請求項３６に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 適切な賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を含む、医
    薬組成物。
  40. 【請求項４０】 上昇したアデノシン濃度および／またはアデノシンに対す
    る増加した感受性によって特徴付けられる状態に罹患する被験体を処置する方法
    であって、該方法は、有効アデノシン拮抗量の請求項１に記載の化合物を該被験
    体に投与する工程を包含する、方法。
  41. 【請求項４１】 前記状態が、心臓および循環障害、中枢神経系の変性障害
    、呼吸障害、利尿処置が指示される疾患、パーキンソン病、鬱病、外傷性脳損傷
    、発作後の神経学的欠損、呼吸低下、新生児脳外傷、失読症、機能亢進、嚢胞性
    線維症、硬変性腹水、新生児無呼吸、腎不全、糖尿病、喘息、および水腫状状態
    からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記状態がうっ血性心不全または肝機能不全である、請求
    項４０に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 ８−置換キサンチンを作製する方法であって、該方法は、
    以下： ａ）Ｎ７，Ｃ８−ジヒドロキシキサンチンを得る工程； ｂ）該キサンチンのＮ７位置を保護する工程； ｃ）Ｃ８位置を強塩基で脱保護して、アニオンを生成する工程； ｄ）該アニオンを、カルボキシル、カルボニル、アルデヒド、またはケトン化
    合物でトラップする工程；および ｅ）該保護されたＮ７位置を脱保護して、８−置換キサンチンを得る工程、 を包含する、方法。
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