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KR20080027971A - 아데노신 수용체 길항제로서의 폴리시클로알킬푸린 - Google Patents

아데노신 수용체 길항제로서의 폴리시클로알킬푸린 Download PDF

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KR20080027971A
KR20080027971A KR1020087005528A KR20087005528A KR20080027971A KR 20080027971 A KR20080027971 A KR 20080027971A KR 1020087005528 A KR1020087005528 A KR 1020087005528A KR 20087005528 A KR20087005528 A KR 20087005528A KR 20080027971 A KR20080027971 A KR 20080027971A
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KR
South Korea
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dipropyl
bicyclo
purin
dioxo
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KR1020087005528A
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English (en)
Inventor
윌리암 에프 키스만
제임스 이 다울링
캐롤 엘 엔싱어
그나나삼반담 쿠마라벨
러셀 씨 피터
헤 시 창
코 청 린
Original Assignee
바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물이 아데노신 A1 수용체에 대해 예상외로 높은 유효성과 선택성이 있는 억제제라는 발견에 기초한 것이다. 아데노신 A1 길항제는 심장 및 순환성 질환, 중추신경계의 변성 질환, 호흡성 질환과 이뇨제 치료가 적절한 여러 질환을 비롯한 각종 질병의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 I
Figure 112008016482485-PAT00001

Description

아데노신 수용체 길항제로서의 폴리시클로알킬푸린{POLYCYCLOALKYLPURINES AS ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
관련 문헌의 전후 참조
본 출원은 1999년 11월 12일에 출원된 미국 가명세서 출원 일련 번호 제60/165,191호의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 아데노신 수용체의 길항제, 이의 제조 방법 및 질병 치료에 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
아데노신은 체내 모든 세포가 생성하는 세포내 및 세포외 전령이다. 또한, 아데노신은 효소 전환에 의해 세포외에서 생성된다. 아데노신은 7종의 경막 G-단백질 커플링된 수용체에 결합하고 이를 활성화시켜, 각종 생리학적 반응을 유발한다. 아데노신 그 자체, 아데노신의 작용을 모방하는 물질(작동제)과 그 작용을 길항하는 물질은 중요한 임상적 용도를 갖는다. 아데노신 수용체는 4가지 공지된 아형(즉, A1, A2a, A2b, 및 A3)으로 분류된다. 이들 아형은 고유 효과를 유발하지만 때로 는 반대 효과를 일으키기도 한다. 예를 들어, 아데노신 A1 수용체가 활성화되면 신장 혈관 저항성이 증가하지만, 아데노신 A2a 수용체가 활성화되면 신장 혈관 저항성이 감소한다.
대부분의 기관계에서, 대사 스트레스 기간에는 조직 내의 아데노신 농도가 상당히 증가한다. 예컨대, 심장은 아데노신을 생성 및 방출하여 심박수 및 관상 혈관확장의 감소와 같은 스트레스에 대한 적응성 반응을 매개한다. 유사하게, 신장내 아데노신 농도는 저산소증, 대사 스트레스 및 여러 신독성 물질에 반응하여 증가된다. 또한, 신장은 구조적으로 아데노신을 생성한다. 신장은 구조적으로 생성되는 아데노신의 양을 조정하여 사구체 여과 및 전해질 재흡수를 조절한다. 사구체 여과의 조절에 있어서, A1 수용체가 활성화되면 수입소동맥이 수축되는 반면, A2a 수용체가 활성화되면 수출소동맥이 확장된다. A2a 수용체의 활성화로 수입소동맥에 혈관확장 효과가 나타날 수 있다. 전체적으로, 이들 사구체 아데노신 수용체의 활성화 효과는 사구체 여과율을 줄이는 것이다. 또한, A1 아데노신 수용체는 기부 세관 및 원위 세관 부위에 위치한다. 이들 수용체가 활성화되면 세관 루멘으로부터의 나트륨 재흡수가 자극된다. 따라서, 아데노신이 이들 수용체에 미치는 영향을 차단하면 사구체 여과율 상승과 나트륨 배설 증가가 나타날 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체의 특정 아형에 대해 예상외로 높은 유효성과 선택성이 있는 억제제라는 발견에 기초한 것이다. 아데노신 길항제는 다수의 질병, 예컨대 심장 및 순환성 질환, 중추신경계의 변성 질환, 호흡성 질환과 이뇨제 치료가 적절한 여러 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다.
[화학식 I]
Figure 112008016482485-PAT00002
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 독립적으로
a) 수소;
b) 알킬, 탄소가 3개 이상인 알케닐, 또는 탄소가 3개 이상인 알키닐(예컨대, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬설포닐 아미노, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화될 수 있음); 또는
c) 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있고;
R 3 는 하기 (A) 및 (B)로 구성된 군에서 선택되고:
(A)
Figure 112008016482485-PAT00003
로부터 선택된 이환, 삼환 또는 오환기:
여기서, 이환 또는 삼환기는 비치환될 수 있거나, 또는
(a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐[이 때, 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 비치환될 수 있거나, 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카르바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클릴, 티오카르바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화될 수 있음]; 또는
(b) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, 알데히도, 알켄옥시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 히드록시, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 또는 티오카르바모일
로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화될 수 있으며;
(B) 삼환기:
Figure 112008016482485-PAT00004
여기서 삼환기는
(a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐[이 때, 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 비치환되거나, 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카르바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클릴, 티오카르바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화됨]; 및
(b) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, 알데히도, 알켄옥시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클 로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 및 티오카르바모일
로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화되며;
R 4 는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬-CO2H, 또는 페닐일 수 있고[여기서, C1 -4 알킬, C1-4 알킬-CO2H, 및 페닐기는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, -NO2, 및 벤질, 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, 및 -NO2와 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된 벤질 등의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환기로 작용화될 수 있음];
R5는 -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4, 또는
Figure 112008016482485-PAT00005
중 어느 하나일 수 있으며;
X1 및 X2는 산소(O) 및 황(S)에서 선택된다.
Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)1-3-, -O(CH2)1-2, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 또는 -CH2CH=CH-이고;
R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클릴일 수 있다.
R6은 바람직하게는 수소이다. 그러나, R6이 메틸 또는 또 다른 수소 이외의 치환기인 경우, 화합물은 아데노신 A2a 수용체의 억제에 대한 고도의 선택성이 있을 수 있다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이한 알킬기일 수 있다(예, 하나 또는 둘다 n-프로필일 수 있다).
R3는 -OH, -OMe, 또는 -할로겐으로 치환된 아르알킬; -메틸; 또는 3-히드록 시프로필일 수 있고, Z는 단일 결합일 수 있다.
일부 구체예에서, R3는
Figure 112008016482485-PAT00006
일 수 있으며, 비치환될 수 있거나 또는 히드록시, R5-, 또는 R5-알케닐과 같은 하나 이상(즉, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상)의 치환기로 작용화될 수 있다. 따라서 화합물은, 예컨대 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산; 8-(4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-1-일) -1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 또는 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산일 수 있다.
다른 구체예에서, R3는
Figure 112008016482485-PAT00007
일 수 있고,
비치환될 수 있거나 또는 히드록시, R5-알킬, -R5, R5-알케닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알케닐, 히드록시알킬, 알데히도, 알콕시알킬, R5-알콕시, 포스페이트, R5-알킬카르바모일, 및 R5-알킬(알킬)카르바모일과 같은 1개 이상의 치환기로 작용화될 수 있다. 따라서 이 화합물은, 예컨대 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 4- (2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산; 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드; 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산; 4-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-부티르산; 인산 모노-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에스테르; {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-메틸-아미노}-아세트산; {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-아세트산; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산 메틸 에스테르; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산 t-부틸 에스테 르; 또는 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-2-메틸 프로피온산일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R3은
Figure 112008016482485-PAT00008
일 수 있고,
비치환될 수 있거나 또는 R5-알킬, -R5, R5-알케닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알케닐, 히드록시알킬, 알데히도, 및 히드록시와 같은 1개 이상의 치환기로 작용화될 수 있다. 따라서, 이 화합물은, 예컨대 6-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-쿠반-3-카르복실산; 8-(6-히드록시메틸-쿠반-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 또는 3-[6-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-쿠반-3-일]-아크릴산일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R3는
Figure 112008016482485-PAT00009
일 수 있고,
비치환될 수 있거나 또는 R5-알킬, -R5, R5-알케닐, R5-알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알케닐, 히드록시알킬, 알데히도, 및 히드록시와 같은 1개 이상의 치환기로 작용화될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이 화합물은 [5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]논-1-일옥시]-아세트산; 8-(5-히드록시-비시클로[3.2.2]논-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸 린-2,6-디온; 또는 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]노난-1-카르복실산 일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R3는
Figure 112008016482485-PAT00010
일 수 있고,
비치환될 수 있거나 또는 히드록시, R5-알콕시, R5-알케닐, 알콕시카르보닐, 및 카르보닐과 같은 1개 이상의 치환기로 작용화될 수 있다. 따라서, 예를 들면 화합물은 8-(4-히드록시-7-메틸-2,6-디옥사-비시클로[3.3.1]논-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 또는 [1-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-7-메틸-2,6-디옥사-비시클로[3.3.1]논-4-일옥시]-아세트산일 수 있다.
화합물은, 예컨대 비키랄 화합물, 라세미체, 광학적 활성 화합물, 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 부가염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 작용기들을 부가함으로써 변형시켜 선택적인 생물학적 성질을 개선시킬 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 제공된 생물계(예, 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용성을 증가시키는 것, 주사 투여가 가능하도록 가용성을 증가시키는 것, 대사작용을 변경하는 것 및/또는 배설 속도를 변경하는 것을 포함한다. 이들 변형의 예로는 폴리에틸렌 글리콜을 이용한 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기를 이용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 적절한 부형제와 함께 상기 임의의 화합물을 단독으로 또는 조합하여 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 상승된 아데노신 농도 및/또는 아데노신에 대한 증가된 감수성 및/또는 상승된 아데노신 수용체 개수 또는 커플링 효율을 특징으로 하는 질병이 있는 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 아데노신 수용체 길항제로서 유효량의 상기 임의의 화합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 해당 질병은, 예를 들어 심장 및 순환성 질환, 중추신경계의 변성 질환, 호흡 질환, 이뇨제 치료가 지시된 질환, 고혈압, 파킨슨병, 우울증, 외상성 뇌 손상, 발작후 신경학적 결손, 호흡 저하, 신생아 뇌 손상, 실독증, 활동항진, 낭포성 섬유증, 경변성 복수, 신생아 무호흡, 신부전, 당뇨병, 천식, 부종성 질병, 울혈성 심부전 또는 신장 기능부전(예, 울혈성 심부전에서 이뇨제 사용과 관련된 기능 부전, 또는 화학요법제 치료로 인한 신장 독성)일 수 있다.
본 발명은 8-치환된 크산틴의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 N7, C8-디히드로크산틴(예, 도 1의 화합물 10)을 얻는 단계, 크산틴의 N7 위치를 (예컨대 THP 또는 BOM 에테르로서) 보호하는 단계, 강염기(예, 리튬 디이소프로필아미드 또는 n-부틸 리튬)로 C8 위치의 양성자를 제거하여 음이온을 형성하는 단계, 카르복실, 카르보닐, 알데히드, 또는 케톤 화합물로 음이온을 포집하는 단계, 및 보호된 N7 위치를 탈보호하여 8-치환된 크산틴을 얻는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용한 "알킬" 기는 포화된 지방족 탄화수소기이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 사슬 내에 1∼6개의 탄소 원자를 보유할 수 있다. 직쇄 알킬기의 예로는 에틸 및 부틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 분지쇄 알킬기의 예로는 이소프로필 및 t-부틸이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
"알케닐" 기는 이중 결합이 1개 이상 있는 지방족 탄소기이다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 사슬 내에 3∼6개의 탄소 원자와 1개 또는 2개의 이중 결합을 보유할 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴 및 이소프레닐이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐" 기는 삼중 결합이 1개 이상 있는 지방족 탄소기이다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 사슬 내에 3∼6개의 탄소 원자와 1개 또는 2개의 삼중 결합을 보유할 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파길 및 부티닐이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴" 기는 페닐 또는 나프틸기, 또는 이의 유도체이다. "치환된 아릴"기는 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르보알콕시, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 머캅틸, 알킬머캅틸, 트리할로알킬, 카르복시알킬, 설폭시, 또는 카르바모일 등의 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴기이다.
"아르알킬" 기는 아릴기로 치환된 알킬기이다. 아르알킬기의 예로는 벤질이 있다.
"시클로알킬" 기는, 예컨대 탄소 원자가 3∼8개인 지방족 고리이다. 시클로 알킬기의 예는 시클로프로필 및 시클로헥실을 포함한다.
"아실" 기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬-C(=O)-기 또는 포르밀기이다. 아실기의 예로는 알카노일기(예컨대, 알킬기 내 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 것)를 포함한다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예이다. 아실기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"카르바모일" 기는 구조 H2N-CO2-를 갖는 기이다. "알킬카르바모일" 및 "디알킬카르바모일"은 각각 수소 대신에 결합된 1개 또는 2개의 알킬기를 질소가 보유하는 카르바모일기를 말한다. 유사하게, "아릴카르바모일" 및 "아릴알킬카르바모일" 기는, 수소들 중 하나 대신에 아릴기를 포함하고, 아릴알킬카르바모일기의 경우에는 제2 수소 대신에 알킬기를 포함한다.
"카르복실" 기는 -COOH 기이다.
"알콕시" 기는 알킬-O- 기이며, 여기서 "알킬"은 전술한 바와 같다. "알콕시알킬" 기는 전술한 바와 같이, 수소가 알콕시기로 치환된 전술한 바와 같은 알킬기이다.
"할로겐" 또는 "할로" 기는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"헤테로시클릴" 기는 5원 내지 약 10원 고리 구조로서, 고리내 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예컨대 N, O, S이다. 헤테로시클릴기는 방향족 또는 비방향족이다. 즉, 포화될 수 있거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 피리딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 테트라졸릴 및 벤즈이미다졸릴 등이 있다.
"치환된 헤테로시클릴" 기는 하나 이상의 수소가 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르브알콕시, 카르바모일, 시아노, 할로, 트리할로메틸, 히드록시, 카르보닐, 티오카르보닐, 히드록시알킬 또는 니트로와 같은 치환기로 치환된 헤테로시클릴 기이다.
"히드록시알킬"은 히드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"설파모일" 기는 구조 -S(O)2NH2를 보유한다. "알킬설파모일" 및 "디알킬설파모일"은 각각 수소 대신에 결합된 1개 또는 2개의 알킬기를 질소가 보유하는 설파모일기를 의미한다. 유사하게, "아릴설파모일" 및 "아릴알킬설파모일" 기는 수소들 중 하나 대신에 아릴기를 포함하고, 아릴알킬설파모일의 경우에는 제2 수소 대신에 알킬기를 포함한다.
"길항제"는 수용체를 활성화시키지 않고 수용체에 결합하는 분자이다. 길항제는 결합 부위에 대해 내인성 리간드와 경쟁하여, 내인성 리간드가 수용체를 자극하는 능력을 감소시킨다.
본 발명에서 "선택적 길항제"란 다른 아형에 대해서보다 더 높은 친화도로 특정 아형의 아데노신 수용체에 결합하는 길항제이다. 본 발명의 길항제는, 예컨대 A1 수용체에 대한 높은 친화도 또는 A2a 수용체에 대한 높은 친화도를 보유할 수 있으며, 선택성이 있다. 즉, 본 발명의 길항제는 (a) 이들 2종의 아형에 대한 나노몰 의 결합 친화도를 보유하고, (b) 하나의 아형에 대한 친화도가 다른 아형에 대한 친화도보다 10배 이상, 더욱 바람직하게는 50배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상 크다.
본 발명은 여러 장점을 제공한다. 화합물은 입수 용이한 출발 물질로부터 비교적 적은 단계 수로 수월하게 제조된다. 화합물은 다수의 가변 영역을 보유함으로써, 체계적으로 최적화할 수 있다. 특정 길항제로서, 화합물은 광범위한 의약 유용성을 보유한다. 화합물은 효능과 선택성이 큰 길항제이기 때문에, 이들 화합물은 (1) 저용량으로 사용되어 부작용의 가능성을 최소화할 수 있고 (2) 환제, 정제, 캡슐, 에어로졸, 좌약, 섭취 또는 주사용 액상 제제, 식이 보조제 또는 국소용 제제(이에 한정되는 것은 아님)를 비롯한 각종 복용 형태로 혼입될 수 있다. 의약 용도 외에, 길항제 화합물은 가축 및 애완 동물의 치료에 사용할 수 있다.
다른 정의가 없으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일하다. 본 명세서에 개시된 것과 유사하거나 또는 대등한 방법 및 재료를 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는 하기에 개시되어 있다. 본 명세서에서 언급한 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 전문을 참고로 인용한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 기타 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명과 청구범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
일반적으로, 본 발명은 아데노신 A1 수용체에 대한 고도의 유효성과 선택성을 갖는 길항제를 특징으로 한다. 아데노신 A2a 수용체의 선택적 길항제가 개시되어 있다.
아데노신 길항제 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 다수의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 2가지의 일반적인 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 이들 각각은, 하기 2가지 반응식에 제시된 바와 같이, 공통의 출발 물질인 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실[화합물 (VI)]을 사용한다. 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실은 해당하는 대칭 또는 비대칭적으로 치환된 우레아를 시아노아세트산으로 처리한 다음, 니트로화 및 환원시켜 제조할 수 있다(예컨대, 본 명세서에서 참고로 인용한 J. Org . Chem . 16, 1879, 1951; Can J. Chem . 46, 3413, 1968 참조). 비대칭적으로 치환된 크산틴은 Mueller의 방법(J. Med . Chem . 36, 3341, 1993, 본 명세서에서 참고 인용함)을 통해 입수할 수 있다. 이 방법에서, 6-아미노우라실은 Vorbruggen 조건 하에 우라실의 N3 위치가 특이적으로 모노알킬화된다. 대안적으로, 비치환된 N1 또는 N3 위치는 합성의 마지막 단계에서 작용화(예컨대 알킬화)될 수 있다.
제1의 일반적인 방법에서, 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실[화합물 (VI)]은 먼저 폐환 반응을 진행하여 8번 위치에서 비치환된 크산틴 중간체를 형성할 수 있다. 이 중간체는 Z-R3 부분의 전구체 화합물과 커플링하여 소정의 8-치환된 크산틴 을 형성할 수 있다. 하기 반응식 1을 참조하면, 출발 물질 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실[즉, 화합물 (VI)]은 먼저 HC(OEt)3와 반응하여 폐환 반응을 진행하여 8번 위치에서 비치환된 크산틴 중간체[즉, 화합물 (A)]를 생성한다. 이 중간체를 아미노 보호기(예, N7 위치에서 THP 또는 BOM)로 보호한 후에, 강염기(예, n-부틸-리튬(nBuLi) 또는 리튬 디-이소프로필-아미드(LDA))의 존재 하에 Z-R3 부분의 전구체 화합물(예, 알데히드 또는 케톤)과 커플링 반응을 추가로 실시하여 알코올[즉, 화합물 (C)]을 형성한다. 그 다음, 당업자에게 공지된 방법으로 알코올의 히드록실기를 반응시켜 알코올을 아민, 머캅탄, 에테르, 락톤[예, 화합물 (E)] 또는 기타 작용화된 화합물로 전환시킬 수 있다. 이후, N7 보호를 제거하여 탈보호된 생성물[즉, 화합물 (F)]을 얻을 수 있으며, 이를 추가로 작용화시켜 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 예컨대, 실시예 1-6, 51 및 52 참조.
Figure 112008016482485-PAT00011
제2의 일반 방법에서, 본 발명의 화합물은 출발 물질인 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실을 Z-R3 부분의 전구체 화합물(예, 알데히드 또는 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드)과 반응시켜 6-아미드 치환된 우라실 중간체를 형성한 다음, 폐환 반응을 진행하여 목적하는 크산틴 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 하기 반응식 2에서, 당업계에 공지된 반응으로(예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노)-포스포늄, 헥사플루오로포스페이트(B0P), O-벤조-트리아졸-1-일-N,N,N'.N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 커플링 시약을 사용하여) 출발 물질인 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실[즉, 화합 물 (VI)]을 먼저 Z-R3 부분의 디-카르복실/에스테르-치환된 전구체 화합물, HOOC-Z-R3-COORa[즉, 화합물 (G); Ra는 H, C1 -5 알킬, 또는 벤질을 나타내고, 페닐 고리는 할로, 히드록실, 또는 C1 -3 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 임의 치환됨]와 커플링시켜 6-아미드 치환된 우라실 중간체[즉, 화합물 (H)]를 생성할 수 있다. 화합물 (G)의 예로는 비시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디카르복실산 모노메틸 에스테르 및 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노에틸 에스테르 등이 있다. 예컨대 실시예 8 및 13 참조. 우라실 중간체에 대해 염기성 조건 하에(예컨대, KOH 및 이소프로필 알코올을 사용하여) 폐환 반응을 진행하여 크산틴 화합물[즉, 화합물 (J)]을 얻고, 추가로 작용화시켜 본 발명의 각종 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008016482485-PAT00012
목적하는 알데히드, 케톤, 카르복실산 및 카르복실산 클로라이드는 시판되거나(예컨대, 미국 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리치 케미칼 캄파니에서 입수가능), 또는 공지된 합성 방법을 이용하여 시판 재료로부터 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 합성 방법의 비제한적인 예로는, 산화, 환원, 가수분해, 알킬화 및 Wittig 동족체화 반응 등이 있다. 본 발명의 비시클로알칸 카르복실산[예, 화합물 (G)의 일례인 화합물 (III)]의 제조에 관해서는, 예컨대 Aust . J. Chem . 38, 1705, 1985; Aust J. Chem . 39, 2061, 1986; J. Am . Chem . Soc. 75, 637, 1953; J. Am . Chem . Soc. 86, 5183, 1964; J. Am . Chem . Soc . 102, 6862, 1980; J. Org . Chem . 46, 4795, 1981; 및 J. Org . Chem . 60, 6873, 1995 참조.
일례에서, 화합물 (G)가 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 또는 이의 상응하는 에스테르[여기서, Z는 단일 결합이고 R3은 비시클로[2.2.2]옥틸임]인 경우, 여러 가지 다른 제조 방법이 있다. 도 2에서, 출발 물질[즉, 화합물 (I)]은 1-COORa-4-COORb-시클로헥산이고, 이 때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1 -5 알킬, 또는 벤질을 나타내며, 페닐 고리는 할로, 히드록실, 또는 C1 - 3알콕시로 구성된 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 임의 치환된다. 바람직하게는, Ra 및 Rb는 동일하고, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다. 화합물 (I)을 화합물 (III)[화합물 (G)의 일례]으로 변환시키기 위한 3가지 다른 합성 경로가 도 2에 예시되어 있다. 경로 (1)[즉, 단계 (A) 및 (B)]은 화합물 (I)을 상응하는 클로로에틸 함유 화합물 (II)로 변환시키고, 폐환 반응을 진행하여 해당 1,4-비시클로[2.2.2]옥탄산/에스테르(III)를 형성하는 것을 포함한다. 실시예 79 및 실시예 80 참조. 경로 (2)는 화합물 (I)의 요오도에틸 함유 유도체인 또 다른 중간체 화합물 (XXV)를 거쳐 화합물 (III)으로 변환되는 화합물 (II)를 포함한다. 실시예 101 및 실시예 102 참조. 경로 (3)[즉, 단계 (TT)]은 중간체, 즉 화합물(II)를 분리하지 않고 화합물 (I)을 1,4-비시클로[2.2.2]옥탄산/에스테르(III)로 변환시키는 것을 포함한다. 실시예 110 참조.
화합물 (II)를 제조하기 위해서, 출발 물질인 화합물 (I)을 약 1∼약 1.5 당량의 강염기로 처리한다. 이 반응에 사용될 수 있는 강염기는 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 리튬 이소프로필시클로헥실아미드를 포함하며, LDA가 바람직한 염기이다. 이 반응을 위한 전형적인 용매로는 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시에탄, 디옥산 및 t-부틸 메틸 에테르 등이 있으며, THF가 바람직한 용매이다. 이 반응은 약 -100∼약 -60℃에서 실시해야 한다. 그 다음, 1,1,3,3-테트라메틸우레아(TMU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 15-크라운-5, 및 12-크라운-4와 같은 시약 4 당량 이상의 존재 하에 반응 혼합물을 약 1∼약 1.5 당량의 브로모클로로에탄으로 처리한다. 시약은 TMU가 바람직하다. 반응은 약 -80∼약 0℃의 온도 범위에서 THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 t-부틸 메틸 에테르와 같은 용매(THF가 바람직한 용매임) 중에서 실시할 수 있다. 폐환 반응은, 먼저 화합물 (II)를 약 4 당량의 헥실메틸포스포르아미드(HMPA)로 처리한 다음, n-부틸리튬 및 디이소프로필아민(DIEA)과 같은 강염기로 처리하여 실시할 수 있다.
경로 (2)에서는, 클로로에틸 함유 중간체 (II)를 요오드화물로 처리하여 목적하는 요오도에틸 함유 중간체 (XXV)를 형성할 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 요오드화물의 예로는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬 또는 테트라부틸암모늄 요오드화물 등이 있으며, NaI가 바람직한 요오드화물이다. 그 다음 LDA 또는 리튬 이소프로필시클로헥실아미드와 같은 적절한 강염기(LDA가 바람직한 염기 임)와 TMU 또는 DMPU와 같은 시약의 존재 하에 폐환 반응을 실시한다. 이 반응에 사용하기 위한 전형적인 용매로는 THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 t-부틸 메틸 에테르(THF가 바람직한 용매임) 등이 있다. 이 반응은 약 -80∼약 25℃ 범위의 온도에서 실시해야 한다.
출발 물질 화합물 (I)이 화합물 (III)으로 직접 전환되는 경로 (3)에서는, 먼저 화합물 (I)을 THF, 디메톡시에탄, 디옥산, t-부틸 메틸 에테르와 같은 적절한 용매(THF가 바람직한 용매임) 중에서 LDA 또는 리튬 이소프로필시클로헥실아미드와 같은 강염기(LDA가 바람직한 염기임) 약 1∼약 1.5 당량으로 처리한다. 반응 온도는 약 -100∼약 -60℃여야 한다. 생성된 반응 혼합물을 약 -80∼약 25℃의 온도에서 4 당량 이상의 HMPA의 존재 하에 1 당량 이하의 브로모클로로에탄으로 처리한다. 그 결과 생긴 반응 혼합물을, THF, 디메톡시에틴, 디옥산 또는 t-부틸 메틸 에테르와 같은 적절한 용매(THF가 바람직한 용매임) 중에서 LDA 또는 리튬 이소프로필시클로헥실아미드(LDA가 바람직한 염기임)와 같은 강염기 약 1∼약 1.5 당량 및 HMPA 4 당량 이상과 추가로 접촉시킨다. 반응은 약 -100∼약 -60℃의 온도에서 실시해야 한다. 주: 경로 (3)에서는 중간체 분리가 필요하지 않다.
R3 부분에 결합된 카르복실산 또는 에스테르를 포함하는 화합물 (J)를 추가로 작용화시키는 여러 방법이 있다. 예를 들어, 화합물 (J)를 상응하는 아크릴산 유도체로 전환시킬 수 있다. 한가지 방법은 화합물 (J)[단, Ra는 H가 아님]의 에스테르기를 먼저 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 제공하고, 카르복실산을 해당 알코올로 환원시키고, 알코올을 해당 알데히드로 산화시킨 다음, Wadsworth-Horner-Emmons 또는 Witting 반응을 실시하여 해당 아크릴산 유도체를 형성하는 것이다. 예컨대, 실시예 5, 6, 15, 16, 및 17 참조. 화합물 (J)를 해당 알코올로 직접 변환시킬 수 있다(예컨대, 실시예 4 참조). 다른 변형예는 화합물 (J)를 해당 알데히드로 직접 변환시키는 것이다. 또 다른 변형예는 에스테르 함유 화합물 (J)을 해당 카르복실산으로 변환시킨 다음, 직접 알데히드로 변환시키는 것이다. 대안적으로, Z-R3 부분의 전구체 화합물을 작용화시킨 다음 반응식 1의 1,3-이치환된-8-비치환된 크산틴 또는 반응식 2의 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실에 커플링시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 고체 지지체(예컨대, Wang 수지) 상에서 제조할 수 있다. 실시예 36 참조.
도 3은 화합물 (IV)로 출발하여 화합물 (XIV)를 제조하는 대안법을 도시하고 있다. 도 3에 예시된 공정은 도 2에 예시된 것과 유사한 화학을 이용하지만, 비시클로[2.2.2]옥틸 부분에 프로피온산 측쇄를 먼저 제조한 다음 1,3-이치환된 우라실 부분에 부가하고 환형화시켜 목적화는 화합물 (XIV)를 얻는다. 화합물 (XX)에서, R3 및 R4는 그 반응성에 있어서 화학적으로 상이해야 한다(예, 메틸 및 벤질).
도 4는 화합물 (VII)을 해당 알코올 (X)으로 변환시킨 다음 알코올 (X)을 올레핀 (XII)로 변환시키는 대안법을 도시하고 있다. 단계 (F') 내지 단계 (H)는 순차적으로 폐환, 에스테르 (VIII)의 산 (IX)로의 비누화, 알코올 (X)으로의 환원 단계이다. 실시예 84, 85, 및 86 참조. 대안적으로, 화합물 (VII)에 대해 환원[단계 (Y), 실시예 103 참조] 및 환형화 반응을 실시하여 화합물 (X)[단계 (Z), 예컨대 실시예 84a 참조]을 형성할 수 있다. 또 다른 대안 경로는 화합물 (VII)의 비누화 및 환형화로 화합물 (IX)를 형성하는 것을 포함한다[단계 (Y') 및 (Z')]. 이들 반응은 당업자에게 공지되어 있다. 예컨대 실시예 85a 및 84a 참조. 단계 (I) 내지 (DD)는 알코올 (X)의 해당 올레핀 (XII)로의 변환에 대한 대안법을 제시한다. 특히, 단계 (J), (AA) 및 (CC)[실시예 89, 104, 및 105 참조]는 당업계에 공지된 방법으로 화합물 (XI)의 하나의 탄소 알데히드를 아크릴산/에스테르 함유 부분으로 변환시키는 대안 경로이다.
도 5에서, 화합물 (XXIX) 및 (XXX)은 문헌[Grob, C.A., Rich, R. Helv . Chim. Acta. 1979, 62, 2802; Ahmed, S.A., Hickmott, P.W. J. Chem . Soc . Perkin Trans. I, 1979, 2180]에 이미 개시되어 있다[즉, 단계 (EE) 및 (FF)]. 화합물 (XXX)은 공지된 방법으로 화합물 (XXXI)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XXX)을 Wolff-Kishner 또는 Clemmenson 환원에 의해 직접 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 (XXX)의 케톤 작용기를 먼저 디티오케탈 유도체, 예컨대 1,3-디티안, 1,3-디티올란 또는 1,3-디알킬티오케탈로 전환시킬 수 있다. 이 중간체를 라니-Ni로 탈황화시킨다. 이러한 종류의 작용기 조작은 일반적인 것으로, 당업자에게 공지되어 있다. 다음 2 단계, 즉 단계 (GG) 및 (HH)는 1,3-이치환된-5,6-디아미노우라실의 카르복실산과의 커플링 단계 및 염기 매개형 폐환 단계의 예를 나타낸다. 단계 (II)에서, 비친핵성 염기의 존재하에 PBr3, TMSBr, TMSI, KI 및 H3PO4, 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물에 노출시켜 3차 히드록실을 해당 브롬화물, 요오드화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트로 전환시킨다. 화합물 (XXXV)는, 포스핀 리간드(PPh3, P(o-톨릴)3 등) 및 팔라듐염(Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3) 등)으로부터 유도된 촉매로 (XXXIV)를 처리한 다음 올레핀(예, 메틸 아크릴레이트, 메틸프로피올레이트 등)으로 처리하여 형성한다. 화합물 (XXXV)의 수소 첨가와 후속되는 에스테르의 해당 산으로의 전환으로 화합물 (XIV)를 제공한다. 대안적으로, 에스테르를 먼저 산으로 전환시킨 다음 수소첨가하여 화합물 (XIV)를 형성할 수 있다.
도 6은 도 3에 대한 출발 물질인 산[화합물 (XXI)]을 제조하는 공정을 도시한다. 단계 (LL)에서, 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 화합물 (XXXI)을 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여 XXXVI(Rg는 OTf임)를 제공한다. 다음 단계인 단계 (MM)은 포스핀 리간드(PPh3, P(o-톨릴)3 등) 및 팔라듐염(Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 등)으로부터 유도된 촉매로 화합물 XXXVI(Rg는 OTf임)을 처리한 다음 올레핀(메틸 아크릴레이트, 메틸 프로피올레이트 등)에 노출시켜 화합물 (XXXVII)[여기서, M은 -C≡C- 또는 -CH=CH-임]을 제공하는 것을 포함한다. 단계 (NN)에서, 수소 대기 하에 탄소상 팔라듐으로 화합물 (XXXVII)에 수소첨가하여 화합물 (XXI)을 형성한다.
도 7에 있어서, 화합물 (X)을, 예컨대 할로(Cl, Br, 또는 I), 메실레이트, 노실레이트, 토실레이트 및 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 이탈기(LG)를 함유하는 화합물 (XL)로 전환시킬 수 있다. 그 다음 이탈기(LG)를 메톡시드와 같은 염 기의 존재 하에 말론산 에스테르, 예컨대 디메틸 말로네이트로 치환할 수 있다. 이탈기(LG)는 메톡시드와 같은 염기의 존재 하에 Meldrum 산으로 치환할 수 있다. Meldrum 산의 경우 에스테르 또는 환상 무수물을 해당 산으로 전환시킨 다음 탈카르복실화시켜 화합물 (XXXV)를 제공한다.
도 8은 본 발명의 각종 화합물은 제조하는 데 사용될 수 있는 합성 방법의 개요를 도시한다. 단계 1에서, 화합물 7-1[Z는 Br, I 또는 OTf이고, R은 H, 테트라히드로피란-2-일- 또는 1-피롤리디닐메틸임]을, 포스핀 리간드(PPh3, P(o-톨릴)3 등) 및 팔라듐염(Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 등)으로부터 유도된 촉매로 처리한 다음 화합물 7-2[X는 Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(OH)2이고 R'는 CO2H, CO2Me, CO2Et, C≡CCO2Me, C≡CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et임]에 노출시켜 화합물 7-3[R은 H, 테트라히드로피란-2-일- 또는 1-피롤리디닐메틸이고 R'는 CO2H, CO2Me, CO2Et, C≡CCO2Me, C≡CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et임]을 얻었다. R이 테트라히드로피란-2-일- 또는 1-피롤리디닐메틸인 경우, 산(TFA, PPTS, HCl 등)으로 처리하면 R=H인 화합물 7-3이 제공된다. 단계 2에서, 화합물 7-2[Z는 Br, I, 또는 OTf이고; R'는 CO2H, CO2Me, CO2Et, C≡CCO2Me, C≡CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et임]를, 포스핀 리간드(PPh3, P(O-톨릴)3 등) 및 팔라듐염(Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 등)으로부터 유 도된 촉매로 처리한 다음 화합물 7-1[X는 Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(OH)2이고 R은 테트라히드로피란-2-일- 또는 1-피롤리디닐메틸임]에 노출시켜 화합물 7-3[R은 테트라히드로피란-2-일- 또는 1-피롤리디닐메틸이고 R'는 CO2H, CO2Me, CO2Et, C≡CCO2Me, C≡CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et임]을 얻었다. R이 테트라히드로피란-2-일- 또는 1-피롤리디닐메틸인 경우, 산(TFA, PPTS, HCl 등)으로의 처리는 R=H인 화합물 7-3을 제공한다. 단계 3은 비시클로[2.2.2]옥탄산(상기 개시되어 있음)과 디아미노 우라실 부분의 HATU-매개된 커플링 반응을 보여준다. 단계 4에서, 화합물 7-4[X는 Cl, Br, I임]를, 포스핀 리간드(PPh3, P(o-톨릴)3 등) 및 팔라듐염(Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 등)으로부터 유도된 촉매로 처리한 다음 올레핀(메틸 아크릴레이트, 메틸 프로피올레이트, 알릴 알코올 등)에 노출시켜 화합물 7-5[R'는 C≡CCO2Me, C≡CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CHO 등임]를 얻는다. 단계 5는 우라실 7-5의 7-3형의 크산틴으로의 염기 촉진된 환형화 반응을 나타낸다(전술되어 있음). 유사하게, 단계 6에서 우라실 7-4의 7-6형의 크산틴으로의 염기 촉진된 환형화가 상기 개시되어 있다. 단계 7에서, 화합물 7-6[X는 Cl, Br, I, OTf임]을, 포스핀 리간드(PPh3, P(o-톨릴)3 등) 및 팔라듐염(Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 등)으로부터 유도된 촉매로 처리한 다음 올레핀(메틸 아크릴레이트, 메틸 프로피올레이트, 알릴 알코올 등)에 노출시켜 화합물 7-3[R 은 H이고 R'는 C≡CCO2Me, C≡CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CHO 등임]을 얻는다. 단계 8은 표준 방법으로 달성될 수 있는 화합물 7-3[R은 H이고, R'는 CH2CH2CHO임]에서의 말단 알데히드기의 산화를 나타낸다(a. NaClO2, NaH2PO4, 2-메틸-2-부텐; b. NaIO4; 등).
정의
모든 온도는 섭씨(℃)이다.
TCL은 박막 크로마토그래피이다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
HMPA는 헥실메틸포스포르아미드를 의미한다.
THF는 테트라히드로푸란이다.
THP는 테트라히드로피라닐을 의미한다.
DMSO는 디메틸설폭시드를 의미한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 의미한다.
DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 의미한다.
DBN은 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔을 나타낸다.
DMAC는 디메틸아세트아미드를 의미한다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드이다.
p-TSA는 p-톨루엔설폰산 일수화물을 의미한다.
NBS는 N-브로모숙신이미드를 의미한다.
NCS는 N-클로로숙신이미드를 나타낸다.
TEA는 트리에틸아민이다.
BOC는 t-부틸 카르바메이트 또는 t-부톡시카르보닐이다.
Hunig 염기는 디이소프로필에틸아민, 즉 [(CH3)2CH]2-N-CH2CH3를 의미한다.
DMAP는 디메틸아미노피리딘, 즉 (CH3)2N-피리딘-1-일을 의미한다.
TFA는 트리플루오로아세트산, 즉 CF3-COOH를 나타낸다.
CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미한다.
DIBAL은 디이소부틸 알루미늄 수소화물을 의미한다.
THAM은 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 나타낸다.
TMS는 트리메틸실릴을 의미한다.
15-크라운-5는 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸을 의미한다.
12-크라운-4는 1,4,7,10-테트라옥사시클로도데칸을 의미한다.
DMPU는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논을 나타낸다.
TMU는 1,1,3,3-테트라메틸우레아를 의미한다.
염수는 포화된 염화나트륨 수용액이다.
크로마토그래피(컬럼 및 속성 크로마토그래피)는 (지지체, 용출제)로서 표시되는 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 목적하는 화합물(들)을 얻는 것으로 이해된다.
IR은 적외선 분광법이다.
FTIR은 푸리에 변환 적외선 분광법이다.
ATR은 감쇠전반사를 의미한다.
UV는 자외선 분광법이다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광법으로서, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 낮은 장 방향으로의 ppm(d) 단위로 나타낸다.
psi는 1 in2당 파운드의 압력이다.
[a]D 25는 나트륨 D 라인(589A)을 이용한 25。에서의 평면 편광된 빛의 회전각(특정 광학 회전)이다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표시되는 질량 분광계이다. [M + H]+는 모원자와 수소 원자의 양성 이온을 나타낸다. EI는 전자 충격을 의미한다. CI는 화학적 이온화를 나타낸다. FAB는 고속 원자 충격을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한"이란 조성, 배합, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용성에 관하여 환자가 약리학적/독성학적 관점에서 허용할 수 있고 제조 약학자가 물리적/화학적 관점에서 허용할 수 있는 성질 및/또는 물질을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 음이온 염으로는, 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 구연산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH[여기서, n은 0 내지 4임], HOOC-(CH2)n-COOH[여기서, n은 전술한 바와 같음]과 같은 산의 염이 있다.
용매가 쌍으로 사용된 경우, 사용된 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
용매 중 고체의 용해도가 이용된 경우, 고체 대 용매의 비율은 중량/부피(wt/v)이다.
Ra는 H, C1 -5 알킬, 벤질[이 때, 페닐 고리는 경우에 따라 1∼3개의 할로, 히드록실, 또는 C1 -3 알콕시로 치환됨]이다.
Rb는 H, C1 -5 알킬, 벤질[이 때, 페닐 고리는 경우에 따라 1∼3개의 할로, 히드록실, 또는 C1 -3 알콕시로 치환됨]이다. Ra 및 Rb가 동일한 분자상에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
Rc는 H, C1 -5 알킬, 벤질[이 때, 페닐 고리는 경우에 따라 1∼3개의 할로, 히드록실, 또는 C1 -3 알콕시로 치환됨]이다. Ra 및 Rc가 동일한 분자상에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
Rd는 H, C1 -5 알킬, 벤질[이 때, 페닐 고리는 경우에 따라 1∼3개의 할로, 히드록실, 또는 C1 -3 알콕시로 치환됨]이다. Rc 및 Rd가 화합물 (XX)과 같이 동일한 분자상에 존재하는 경우, 이들은 상이해야 한다. Ra 및 Rd가 동일한 분자상에 존재하는 경우, 이들은 상이해야 한다.
Re는 H, C1 -5 알킬, 벤질[이 때, 페닐 고리는 경우에 따라 1∼3개의 할로, 히 드록실, 또는 C1 -3 알콕시로 치환됨]이다. R1 및 R5가 동일한 분자상에 존재하는 경우, 이들은 상이해야 한다.
Rf는 -(CH2)n-CO-OR' 및 -CH=CH-CO-OR'[여기서, n은 0, 1, 또는 2이고, R'는 H 또는 C1 - 3알킬임]이다.
Rg는 할로 또는 트리플레이트이다.
M은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.
Tf는 트리플루오로메틸설포닐, 즉 -SO2-CF3를 의미한다.
LG는 "이탈기"로서, -O-SO2-페닐-NO2, -O-SO2-CH3, -O-SO2-페닐-CH3, 또는 -O-SO2-CF3이다.
아데노신 길항제 화합물의 용도
아데노신 수용체가 활성화되면 많은 생리학적 반응, 예컨대 신장 혈류의 감소, 사구체 여과율 감소 및 신장에서의 나트륨 재흡수 증가가 유발된다. 아데노신 수용체의 활성화는 심박수를 줄이고, 전도 속도를 늦추며, 수축성을 감소시킨다. 이들 효과 및 다른 기관에서의 아데노신 수용체의 활성화 효과는 일반적인 조절 과정이다. 그러나, 이들 효과는 여러 질병 상태에서 병리성이 된다. 따라서, 아데노신 길항제는 질병의 예방 및 치료에 광범위한 용도를 보유한다. 아데노신 수용체 길항제로 예방 및/또는 치료될 수 있는 질병은 (a) 아데노신의 비정상적인 수준을 특징으로 하는 질병 및/또는 (b) 아데노신 생성 및/또는 방출의 억제 또는 자극이 치료에 필요한 질병을 비롯한 임의의 질병을 포함한다. 이러한 질병의 예로는 울혈성 심부전, 심폐 소생술, 출혈성 쇼크 및 기타 심장 및 순환 질병; 중추신경계의 변성 질병; 호흡성 질병(예, 기관지 천식, 알러지성 폐 질환); 및 이뇨제 치료가 지정된 여러 질병(예, 급성 및 만성 신부전, 신장 기능부전, 고혈압)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 변성 질병, 예컨대 파킨슨병, 우울증, 외상성 뇌 손상, 발작후 신경학적 결손, 신생아 뇌 손상, 실독증, 활동항진 및 낭포성 섬유증은 모두 아데노신 수용체 활성과 연관되어 있다. 아데노신 수용체 길항제를 이용한 치료가 치료적 유용성을 나타내는 기타 질병은 경변성 복수, 신생아 무호흡, 종래의 이뇨제 치료와 관련된 신부전, 당뇨병 및 천식을 포함한다.
또한, 출원인은 고도로 선택적이고 유효한 아데노신 A1 수용체 길항제가 단독으로 투여되는 경우, 이 길항제의 투여가, 예를 들어 이뇨 반응을 유발할 수 있고 전통적인 이뇨제와 비교하여 이뇨 반응을 강화시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 아데노신 수용체 길항제를 종래의 이뇨제와 함께 투여하면 전통적인 이뇨제에 의해 유도되는 사구체 여과율 감소를 줄일 수 있다. 청구된 본 발명의 방법은, 예를 들어 울혈성 심부전 및 복수와 같은 부종성 질병에 이용가능하다.
아데노신 길항제 화합물의 투여
이 화합물을 동물(예, 포유류, 예컨대 인간, 인간 이외의 영장류, 말, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 햄스터, 게르빌스쥐, 담비, 도마뱀, 파충류 및 조류)에게 투여할 수 있다. 이 화합물은 약학적 화합 물 투여에 적합한 임의의 방식, 비제한적인 예로서 환제, 정제, 캡슐, 에어로졸, 좌약, 섭취 또는 주사용 액상 제제, 점안제 또는 점이제용 액상 제제, 식이 보조제 및 국소용 제제로 투여할 수 있다. 화합물은 경구, 비강내, 경피, 피내, 질내, 이내(耳內), 안내, 협측, 직장, 경점막, 또는 흡입, 이식(예컨대, 수술 요법으로) 또는 정맥내 투여로 투여할 수 있다.
경우에 따라, 비-아데노신 변형 약학 조성물과 함께(예컨대, 본 명세서에서 참고로 인용한 1999년 4월 23일 출원된 공계류중인 출원 PCT/US99/08879호에 개시된 비-아데노신 변형 이뇨제와 함께) 본 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 추가로 개시되어 있으며, 이는 청구 범위 내에 기재된 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
8-(3-옥소-2-옥사- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(3.0 g, 9.37 mmol)을 무수 THF 100 ㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. nBuLi(헥산 중 2.5 M, 4.70 ㎖)을 첨가한 다음 4-옥소-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르(9.37 mmol, 1.5 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 포화된 수성 NH4Cl로 반응을 급냉시켰다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 목적하는 알코올 유도체 1.30 g을 얻었다.
이 생성물(290 ㎎, 0.592 mmol)을 THF 3 ㎖에 용해시키고, LiOH(2 M, 0.60 ㎖) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 10% 수성 구연산으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다.
그 결과 생성된 산을 아세트산 무수물(3 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 361.
실시예 2
8-(2-옥사- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6-디온
4-[2,6-디옥소-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-4-히드록시-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1)(270 ㎎, 0.551 mmol)를 무수 THF 4 ㎖ 중에 용해시키고, LiBH4(THF 중 2.0 M 용액, 0.55 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응을 10% 수성 구연산으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 미정제 생성물을 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)로 정제하였다.
순수한 디올(90 ㎎, 0.201 mmol)을 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고 Et3N(1.2 당량)을 첨가하였다. 이어서 MsCl(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음 포화된 수성 NH4Cl로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켰다.
생성된 잔류물을 THF(2 ㎖) 및 1 N HCl(1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 H2O로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 수성 CH3CN을 이용한 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 347.
실시예 3
아세트산 1-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-2-옥사- 비시클로[2.2.2]옥트 -4- 일메틸 에스테르
4-옥소-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르를 기존의 절차(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , Third Edition)에 따라 해당 케탈 유도체로 전환시켰다. 케탈 유도체(1.0 g, 4.67 mmol)를 무수 THF(15 ㎖)에 용해시켰다. 별도의 플라스크에서, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.2 ㎖, 1.5 당량)을 THF(30 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각한 다음 nBuLi(2.80 ㎖, 헥산 중 2.5 M 용액, 1.5 당량)을 첨가하였다. 15분 후에, 케탈 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트(0.72 ㎖, 2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 디에스테르 중간체를 얻었다.
이 디에스테르(8.0 g, 29.4 mmol)를 무수 Et2O(500 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. LiAlH4(2.2 g, 2 당량)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각하고, 5% 수성 NaOH(10 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 디올 중간체 3.30 g을 얻었다.
이 디올(1.60 g, 7.9 mmol)을 피리딘(10 ㎖)에 용해시키고 TsCl(3.3 g, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음 EtOAc로 희석하고 10% 수성 구연산으로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)한 다음 농축하여 디토실레이트 유도체를 얻었다.
이 물질을 THF(60 ㎖) 및 1 N HCl(30 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc) 정제로 4,4-비스-히드록시메틸-시클로헥사논의 디토실레이트 유도체 2.0 g을 얻었다.
1,3-디프로필-7-(테트라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(5.30 g, 16.5 mmol)을 무수 THF(250 ㎖) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. nBuLi(헥산 중 2.5 M, 6.60 ㎖, 1 당량)을 첨가한 다음 4,4-비스-히드록시메틸-시클로헥사논(7.7 g, 1 당량)의 디토실레이트 유도체를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 디토실레이트 크산틴 유도체 10.4 g을 얻었다.
이 중간체(9.0 g)를 무수 THF(200 ㎖)에서 용해시키고 분말형 NaOH(9.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각하고 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 모노토실레이트 유도체 5.6 g을 얻었다.
이 모노토실레이트 유도체(4.0 g, 6.5 mmol)를 DMSO(70 ㎖)에 용해시켰다. NaOAc(9 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 70∼80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조((Na2SO4)하고 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 800 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 419.
실시예 4
8-(4- 히드록시메틸 -2-옥사- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
아세트산 1-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸 에스테르를 실시예 3에서와 같이 제조하였다. 아세테이트 유도체(120 ㎎, 0.287 mmol)를 MeOH(5 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3(200 ㎎, 5 당량)를 H2O 5 ㎖ 중에 용해된 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 수성 CH3CN을 이용한 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 377.
실시예 5
1-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-2- 옥사비시클로 -[2.2.2]옥탄-4- 카르복실산
아세트산 1-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일 메틸 에스테르를 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조하였다. 이 아세테이트 유도체(400 ㎎)를 CH2Cl2 3 ㎖ 및 디히드로피란 3 ㎖에 용해시켰다. PPTS(10 ㎎)를 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 5% 수성 구연산 및 염수로 세척하였다. 유 기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다.
생성된 잔류물을 MeOH 10 ㎖에 용해시키고, K2CO3(450 ㎎)를 H20 10 ㎖ 중의 용액으로서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켜 알코올 유도체인 8-(4-히드록시메틸-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-7-(테트라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 얻었다.
이 물질(320 ㎎, 0.7 mmol)을 DMF 8 ㎖에 용해시켰다. PDC(1.0 g, 4 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 구연산 3 ㎖ 및 H2O 20 ㎖로 희석하고 EtOAc로 신속하게 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 TFA 1 ㎖와 함께 H2O 10 ㎖ 및 CH3CN 20 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물은 수성 CH3CN을 사용한 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 391.
실시예 6
3-[1-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-2-옥사-비 시클로 -[2.2.2] 옥트 -4-일]-아크릴산
8-(4-히드록시메틸-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-7-(테트 라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 실시예 4에 요약된 절차에 따라 합성하였다. 알코올 유도체(140 ㎎, 0.3 mmol)를 Dess-Martin 시약(Lancaster, 155 ㎎, 1.2 당량)과 함께 CH2Cl2 5 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 황산나트륨(1 M)으로 건조하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 알데히드 중간체를 얻었다.
이 물질을 무수 THF 4 ㎖에 즉시 용해시켰다. 별도의 플라스크에서, 트리메틸포스포노아세테이트(60 ㎕, 1.2 당량)를 무수 THF 3 ㎖ 중에 용해시키고 0℃로 냉각하고 KHDMS(PhMe 중 0.5 M, 730 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 알데히드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 포화된 수성 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켰다.
생성된 잔류물을 THF 4 ㎖ 및 LiOH(4 당량)를 함유하는 H2O 4 ㎖에 용해시키고 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 구연산으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켰다. 수성 CH3CN을 사용한 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 417.
실시예 7
3-[1-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-2-옥사-비 시클로 -[2.2.2] 옥트 -4-일]-프로피온산
3-[1-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아크릴산을 MeOH 50 ㎖에 용해시켰다. 10% 탄소상 팔라듐(10 ㎎)을 첨가하고 H2 55 psi 하에 실온에서 30분 동안 반응 혼합물에 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 419.
실시예 8
5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[3.2.1]옥탄 -1- 카르복실산
DMF(25 ㎖) 중 비시클로[3.2.1]옥탄-1,5-디카르복실산 모노메틸 에스테르(Della, E.W.; Tsanaktsidis, J. Aust . J. Chem . 1985, 38, 1705; Della, E.W.; Tsanaktsidis, J. Aust . J. Chem . 1986, 39, 2061); (5.94 mmol, 1.26 g), HATU(5.94 mmol, 2.26 g) 및 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 히드로클로라이드(Daly, J. W. et al., J. Med . Chem ., 1985, 28(4), 487)(5.94 mmol, 1.56 g) 용액에 iPr2NEt(17.82 mmol, 3.1 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 펌프에서 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1N HCl, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발시킨 후에 3:1 EtOAc/헥산으로 용출시킨 속성 컬럼 크로마토그래피로 생성물(0.7 g, 28%)을 오일로서 얻었다. MS(ES+) 443, 1(M+Na, 100%), 421.4(M+H, 10%).
20% NaOH(2.0 ㎖) 및 MeOH (10.0 ㎖) 중 5-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(0.238 mmol, 0.10 g) 용액을 교반하고 5 시간 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수용액을 진한 HCl로 산성화(pH 2∼3)시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 여과 및 증발시킨 후에 역상 HPLC로 생성물(0.039 g, 42%)을 고체로서 얻었다. MS(ES+) 389.12(M+H, 100%)
실시예 9
8-(4-히드록시-2,6- 디옥사 - 트리시클로[3.3.1.0 3,7 ]논 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7-디 히 드로- 푸린 -2,6- 디온
LDA 용액은 THF(25 ㎖) 중 iPr2NH(3.61 mmol, 0.506 ㎖) 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.8 M, 1.7 ㎖)을 첨가하여 -78℃에서 제조하였다. 첨가 후에, LDA를 -78℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 여기에 THF(35 ㎖) 중 1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(실시예 52)(2.78 mmol, 0.89 g) 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 더 교반한 후에, THF(5 ㎖) 중 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온(Mann. J. et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans I 1992, 787) (2.78 mmol, 0.345 g) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하면 서 밤새 교반하였다. 포화된 NH4Cl을 첨가하여 반응을 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 포화된 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과 및 증발시킨 후에, EtOAc/CH2Cl2 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피 결과 커플링된 생성물(0.55 g, 45%)을 얻었다. MS(ESP+, 60V): 445.07(M+H, 35%), 361.06(48%), 343.05(100%).
iPrOH(2 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중 8-(3-히드록시-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(전술한 바와 같이 제조함)(0.225 mmol, 0.10 g) 용액에 MMPP(80%, 0.45 mmol, 0.223 g)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 5일 후에, 포화된 수성 Na2S2O3를 첨가하여 반응을 급냉시키고 농축시켜 iPrOH를 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 여과 및 증발시켜 생성물(0.093 g, 90%)을 발포체로서 얻었다. 13C NMR(75 MHz, CDCl3): 11.50, 11.63, 21.55, 21.61, 21.72, 23.00, 25.01, 32.17, 37.96, 40.42, 43.52, 45.19, 54.46, 54.62, 70.46, 70.79, 71.51, 71.64, 86.09, 107.18, 147.34, 151.21, 155.19, 157.82.
1:1 THF/MeOH(6 ㎖) 중 8-(4-히드록시-2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]논-1-일)-1,3-디프로필-7-(테트라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(0.06 5 mmol, 0.030 g) 용액에 1N HCl(3 소적)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 무수물로 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물(0.0094 g, 38%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): 0.80-0.89(m, 6H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.9-2.09(m, 2H), 2.2-2.25(m. 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.89-3.91(m, 2H), 3.99(s, 1H), 4.21(br s, 1H), 4.51(br s, 1H), 4.80(m, 1H).
실시예 10
8-(5- 히드록시메틸 - 비시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 -푸린-2,6- 디온
5-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 8에서와 같이 제조함)(0.714 mmol, 0.30 g) 용액에 LiBH4(THF 중 2 M, 0.54 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음 90분 환류시켰다. 1N HCl을 첨가하여 반응을 실온에서 급냉시키고, H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기물을 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발시켜 생성물(0.20 g, 71%)을 오일로서 얻었다. MS(ES+) 415.15(M+Na, 100%), 393.5(M+H, 48%)
20% NaOH(2.0 ㎖) 및 MeOH(10.0 ㎖) 중 5-히드록시메틸-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘- 5-일)-아미드(0.51 mmol, 0.20 g) 용액을 밤새 교반 및 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각한 다음 농축하여 MeOH를 제거하였다. 수성 반응물을 진한 HCl로 산성화(pH2∼3)한 다음 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발시킨 후에 3:2 EtOAc/CH2Cl2로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 표제 화합물(0.077 g, 40%)을 오일로서 얻었다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 11.53(q), 11.74(q), 20.26(t), 21.71(t), 31.62(t), 34.15(t), 37.29(t), 43.49(s), 45.54(t), 45.67(t), 46.14(t), 46.90(t), 70.51(t), 71.11(s), 107.03(s), 149.25(s), 151.54(s), 155.88(s), 162.58(s).
실시예 11
[1-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-2,6- 디옥사 - 트리시클로 -[3.3.1.0 3,7 ]논-4- 일옥시 ]-아세트산
THF(2 ㎖) 중 8-(4-히드록시-2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]논-1-일)-1,3-디프로필-7-(테트라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 9) (0.065 mmol, 0.030 g) 용액에 NaH(60% 분산액, 0.068 mmol, 0.0027 g)를 한번에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, t-부틸 브로모아세테이트(0.068 mmol, 10 ㎕)를 첨가하였다. 3일 후에, 반응을 포화된 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc(3회)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 여 과 및 증발시켜 t-부틸 브로모아세테이트로 오염된 생성물(0.059 g)을 얻었다. MS(ES+) 575.15(M+H).
CH2Cl2(1 ㎖) 중 {1-[2,6-디옥소-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]논-4-일옥시}-아세트산 t-부틸 에스테르(0.10 mmol, 0.059 g) 용액을 TFA(1 ㎖)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축 건조하고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물(0.0036 g, 8%)을 얻었다. MS(ES+) 435.13(M+H).
실시예 12
3-[5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로 -[3.2.1] 옥트 -1-일]-아크릴산
DMF(12 ㎖) 중 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산(실시예 8)(1.29 mmol, 0.50 g), HATU(1.29 mmol, 0.49 g), 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.29 mmol, 0.126 g) 용액에 iPr2NEt(3.86 mmol, 0.67 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 펌프에서 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 여과 및 증발시켜 DMF로 오염된 생성물(0.791 g)을 얻었다. MS(ES+) 432.13(M+H).
-78℃에서 THF(3 ㎖) 중 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 메톡시-메틸-아미드(0.232 mmol, 0.100 g) 용액에 LiAlH4(THF 중 1M, 0.52 ㎖) 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. H2O(20 ㎕), 20% NaOH(20 ㎕) 및 H2O(40 ㎕)를 차례로 첨가하여 반응을 조심스럽게 급냉시켰다. 현탁액을 밤새 활발히 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고 THF로 플라스크와 케이크를 잘 세척하였다. 증발시킨 다음 5% THF/CH2Cl2로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 생성물(0.048 g, 56%)을 오일로서 얻었다. MS(ES+): 373.17(M+H).
0℃에서 THF (4 ㎖) 중 트리메틸 포스포노아세테이트(0.310 mmol, 0.056 g) 용액에 KHMDS(PhMe 중 0.5 M, 0.6 ㎖) 용액을 첨가하였다. 45분 교반한 후에, THF(2 ㎖) 중 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[3.2.1]옥탄-1-카르브알데히드(0.129 mmol, 0.048 g) 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응을 포화된 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기물을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발시켜 과량의 트리메틸 포스포노아세테이트로 오염된 생성물(0.119 g)을 얻었다. MS(ES+) 429.16(M+H)
THF(4 ㎖) 중 3-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로-[3.2.1]옥트-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르(0.129 mmol, 0.055 g) 용액을 실온에서 1N LiOH(1.1 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H2O로 희석한 다음, 진한 HCl(pH2∼3)로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발시킨 다음 역상 HPLC로 순수한 생성물(0.010 g, 19%)을 얻었다. MS(ES+) 397.24(M+H-OH, 100%), MS(ES-) 413.01(M-H, 100%)
실시예 13
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산
비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노에틸 에스테르 2.00 g(8.84 mmol), 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 히드로클로라이드 2.60 g (9.89 mmol), NEt3 5.32 ㎖(38.1 mmol) 및 무수 아세토니트릴 30 ㎖의 교반된 혼합물에 HATU 3.76 g(9.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 EtOAc 40 ㎖ 및 10% 구연산 40 ㎖와 혼합하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc 40 ㎖ 부분으로 2회 세척하였다. 혼합된 유기 분획을 포화된 NaHCO3 및 염수 20 ㎖ 부분으로 세척한 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체는 응축기가 구비된 200 ㎖ 둥근바닥 플라스크에서, i-PrOH 35 ㎖ 및 1N KOH(35 mmol) 35 ㎖와 혼합하고 가열 환류시켰다. 1시간 동안 가열한 후에, 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 물 40 ㎖에 용해시킨 다음, CH2Cl2 30 ㎖ 부분으로 2회 세척하였다. 수성층을 진한 HCl로 산성화하고 생성된 침전물을 흡입 여과로 수거하여 회백색 고체 3.00 g(87% 수율)을 얻었다. (MH+=389.25)
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 13a: 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+ = 361.15)
실시예 13b: 8-(4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+ = 415.19)
실시예 13c: 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]노난-1-카르복실산, (MH+ = 403.30)
실시예 13d: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-카르밤산 메틸 에스테르, (MH+ = 418.15)
실시예 13e: 8-(4-브로모-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MNa+ = 425.22)
실시예 13f: 8-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+ = 346.31)
전구체 모노프로필 우라실의 N-3 알킬화는, 문헌에 개시된 절차[Muller.C. E.; Geis, U.; Hipp, J.; Schobert, U.; Frobenius, W.; Pawlowski, M.; Suzuki. F.; Sandoval-Ramirez, J. J. Med . Chem . 1997, 40, 4396-4405]에 따라서 BOC 보호된 5,6-디아미노-1-프로필 우라실 상에서 실시한 다음 디옥산 중 4N HCl로부터 BOC를 제거하였다. 상기 커플링-환형화 프로토콜을 사용하여 크산틴 유도체를 제조하였다.
실시예 13g: 3-(2-메톡시-에틸)-8-(4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 431.64)
실시예 13h: 4-[3-(2-메톡시-에틸)-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 405.63)
실시예 13i: 3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-8-(4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 507.30)
실시예 13j: 4-{3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일}-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 481.2)
실시예 13k: 3-메틸-8-(4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 387.21 )
실시예 131: 4-[3-(4-메톡시-페닐)-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 453.4)
실시예 13m: 4-[2,6-디옥소-1,3-비스-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 496.98)
실시예 13n: 4-[2,6-디옥소-1,3-비스-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르, (MH+= 511.3)
실시예 13o: 문헌[Jacobson, K. A.; Kiriasis. L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. W.; Neumeyer, J. L.; Pfleiderer, W. J. Med . Chem . 1989, 32, 1873-1879]에 개시된 절차에 따라 5,6-디아미노-1,3-디프로필-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온으로부터 제조된 3-[4-(6-옥소-1,3-디프로필-2-티옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산, (MH+= 432.98)
실시예 13p: 문헌[Jacobson; K. A.;Kiriasis, L.; Barone, S.: Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J.W.; Neumeyer, J. L.; Pfleiderer, W. J. Med . Chem . 1989, 32, 1873-1879]에 개시된 절차에 따라 5,6-디아미노-1,3-디프로필-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미딘-4-온으로부터 제조된 4-(6-옥소-1,3-디프로필-2-티옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산. (MH+= 405.04)
실시예 14
4-(2,6- 디옥소 -1, 3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 메틸 에스테르
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(실시예 13) (1.50 g, 3.86 mmol)을 MeOH 60 ㎖ 및 진한 H2SO4 10 소적과 혼합하였다. 출발 물질의 소비가 멈출 때까지 반응 용액을 환류시켰다. 중성 pH가 될 때까지 포화된 NaHCO3를 첨가하고 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. EtOAc 용액을 진공에서 농축하여 백색 고체 1.51 g(97% 수율)을 얻었다. (MH+=403.13)
실시예 15
8-(4- 히드록시메틸 - 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 -푸린-2,6- 디온
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 14) (1.40 g, 3.48 mmol)를 LiBH4(0.379 g, 17.4 mmol), MeOH(0.141 ㎖, 3.48 mmol) 및 THF 100 ㎖와 혼합하고 생성 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 1M HCl 50 ㎖를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1M HCl, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. EtOAc 용액을 진공에서 농축하여 백색 고체 1.15 g(88% 수율)을 얻었다. (MH+ = 375.50)
실시예 16
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르브알데히드
CH2Cl2 5 ㎖ 중 8-(4-히드록시메틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 15) 0.092 g(0.246 mmol) 용액에 Dess-Martin 페리오디난 0.125 g(0.295 mmol)을 첨가하였다. 산화가 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 염기성 알루미나의 플러그를 통해 여과하고, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. CH2Cl2 용액을 진공에서 농축시켜 회백색 고체 0.057 g(62% 수율)을 얻었다. (MH+ = 373.30)
실시예 17
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-아크릴산
트리메틸포스포노 아세테이트(0.0161 g, 0.886 mmol)를 톨루엔 12 ㎖에 용해시키고 0∼5℃로 냉각하였다. 5분 동안 교반하면서 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M)(3.54 ㎖)를 적가하였다. 0∼5℃에서 30분이 더 경과한 후에, 실시예 16: 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 0.300 g(0.805 mmol)을 첨가하고 반응을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 MeOH 25 ㎖ 및 물 10 ㎖에 용해시키고 LiOH 0.150 g을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축시키고 물 15 ㎖에 반응 혼합물을 재용해시켰다. EtOAc 20 ㎖ 부분으로 물층을 2회 추출하고, 진한 HCl로 산성화하고, 흡입 여과로 침전물을 수거하여 (트랜스)-아크릴산 생성물 0.190 g(57% 수율)을 얻었다. (MH+ = 415.08)
실시예 18
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-프로피온산
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산(실시예 17) (0.050 g)을 MeOH 5 ㎖에 용해시키고, 10% Pd/C 0.005 g과 혼합하였다. 반응 용기를 N2로 3회 세정한 다음 H2 기체 기구 하에 두었다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 백색 고체 0.037 g(74% 수율)을 얻었다. (MH+ = 417.30)
실시예 18a: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-2-메틸-프로피온산을 유사한 방식으로 제조하였다. (MH+ =431.36)
실시예 19
{[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클 로[2.2.2]옥탄 -1-카르보닐]- 메틸 -아미노}-아세트산
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(실시예 13) 0.100 g(0.257 mmol), 사코신 히드로클로라이드 0.039 g(0.257 mmol), NEt3 0.143 ㎖(1.03 mmol) 및 무수 아세토니트릴 2 ㎖의 교반 혼합물에 HATU 0.103 g(0.270 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 EtOAc 10 ㎖ 및 10% 구연산 10 ㎖와 혼합하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc 10 ㎖ 부분으로 2회 세척하였다. 혼합된 유기물 분획을 포화된 NaHCO3 및 염수 10 ㎖ 부분으로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH 5 ㎖ 및 1N NaOH 5 ㎖의 혼합물에 용해시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 물 10 ㎖ 중에 녹이고, CH2Cl2 10 ㎖ 부분으로 2회 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화하고 생성된 침전물을 흡입 여과로 수거하여 회백색 고체 0.094 g(77% 수율)을 얻었다. (MH+ =460.18)
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 19a: 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2,2.2]옥탄-1-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드, (MH+=459.17)
실시예 19b: {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르, (MH+ = 460.3)
실시예 19c: 3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르, (MH+ = 389.3)
실시예 19d: {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-아세트산, (MH+ = 446.06)
실시예 19e: 1-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 0.84(t, 3H), 0.085(t, 3H), 1.50-1.68(m, 6H), 1,84-1.92(m, 14H), 2.44(m, 1H), 2.86(m, 2H), 3.78(t, 2H), 3.91(t, 2H), 4.15(m, 2H).
실시예 19f: 8-(4-디메틸아미노메틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+ = 402.08)
실시예 19g: 8-{4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-비시클로[2.2.2]옥트 -1-일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 445.24)
실시예 19h: 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드 (MH+ = 431.06)
실시예 20
8-(4-아미노- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6-디온
[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-카르밤산 메틸 에스테르(실시예 13d) (8.3 g, 20 mmol)을 진한 HCl 40 ㎖ 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 고체 잔류물로 농축시켰으며, 이를 아세토니트릴 중에서 분쇄하여 백색 고체 5.8 g(77%)을 얻었다. (MH+= 360.02)
실시예 21
2-(R)-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로 -[2.2.2] 옥트 -1- 일옥시 ]-프로피온산
8-(4-아미노-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 20)(0.100 g. 0.279 mmol)을 (R)-메틸 락테이트 1.5 ㎖ 및 이소아밀 니트리트 0.075 ㎖와 혼합하였다. 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 50% MeOH 용액 8 ㎖ 및 LiOH 0.050 g과 함께 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 8 ㎖ 중에 용해시키고, 용액 pH를 10으로 조정하고 혼합물을 CH2Cl2 6 ㎖ 부분으로 2회 추출하였다. 물층을 진한 HCl로 산성화하고, 생성된 침전물을 흡입 여과로 수거하여 0.024 g(20% 수율)을 얻었다. (MH+ = 433.08)
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 21a: 2-(S)-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산, (MH+ = 433.10)
실시예 21b: 8-(4-이소프로폭시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+ = 403.13)
실시예 21c: 8-(4-알릴옥시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2.6-디온, (MH+ = 401.11)
실시예 21d: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-아세트산, (MH+ = 419.08)
실시예 21e: 1,3-디프로필-8-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+ = 511.00)
실시예 21f: 2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-2-메틸-프로피온산, (MH+ = 447.17)
실시예 21g: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산, (MH+ = 433.6)
실시예 21h: 3-(R)-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-부티르산, (MH+ = 447.34)
실시예 21i: 3-(S)-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H- 푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-부티르산, (MH+ = 447.33)
실시예 21j: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-2(S)-메틸-프로피온산, MH+ = 447.32)
실시예 21k: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-2(R)-메틸-프로피온산, MH+ = 447.33)
실시예 21l: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-2,2-디메틸-프로피온산, (MH+ = 461.32)
실시예 21m: [5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]논-1-일옥시]-아세트산, (MH+ = 433.3)
실시예 21n: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메톡시]-2,2-메틸-프로피온산, 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ= 0.86(t, 6H), 1.15(m, 6H), 1.45(m, 6H), 1.58(td, 2H), 1.67(td, 2H), 1.84(m, 6H), 3.32(s, 2H), 3.38(s, 2H), 3.90(t, 2H), 3.98(t, 2H).
실시예 21o: 3-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]논-1-일옥시]-프로피온산, (MH+ = 447.32)
실시예 21p: 2-(R)-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H- 푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]논-1-일옥시]-프로피온산. (MH+ = 447.26)
실시예 22
8-(4- 페녹시 - 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6-디온
CH2Cl2(2 ㎖) 중 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 13a) (0.167 mmol) 60 ㎎ 용액에 피리딘 27 ㎕를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 여기에 CH2Cl2(1 ㎖) 중 트리플산 무수물(0.24 mmol) 40 ㎕를 첨가하였다. 10℃에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(5 ㎖)로 희석하고 차가운 1N HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 트리플레이트를 1,4-디옥산(3 ㎖)에 용해시키고 페놀(1.08 mmol) 100 ㎎을 첨가한 다음 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시키고 1N KOH(5 ㎖), 포화된 NaHCO3(5 ㎖), 1N HCl(5 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 건조시키고 진공에서 무색 오일로 농축시킨 다음 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 11 ㎎을 얻었다(MH+ = 437.29). 다음 화합물은 메틸 에스테르의 비누화 후에 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 22a: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일설파닐]-아세트산, (MH+= 435.35)
실시예 22b: {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-메틸-아미노}-아세트산, (MH+= 432.31)
실시예 22c: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-설포닐]-아세트산. (MH+= 467.31)
실시예 23
메탄설폰산 4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일 에스테르
CH2Cl2(5 ㎖) 중 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 13a) (0.14 mmol) 50 ㎎ 용액에 Et3N 20 ㎕를 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 여기에 메탄설포닐 클로라이드(0.26 mmol) 20 ㎕를 첨가하고 반응 혼합물을 10℃에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 다음 묽은 HCl(5 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 NaSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 분쇄하여 순수한 백색 고체 36 ㎎(59%)을 얻었다(MH+= 439.4).
실시예 24
톨루엔-4- 설폰산 4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일 에스테르
CH2Cl2(10 ㎖) 중 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 13a) (0.28 mmol) 100 ㎎ 용액에 Et3N 40 ㎕를 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 여기에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.52 mmol) 100 ㎎을 첨가하고 반응을 10℃에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 묽은 HCl(10 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 분쇄하여 순수한 백색 고체 78 ㎎(54%)을 얻었다(MH+= 515.10).
실시예 25
N-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 메탄설폰아미드
얼음/수조에서 냉장된 피리딘 2 ㎖ 중 8-(4-아미노-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 20) (0.28 mmol) 100 ㎎ 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.28 mmol) 22 ㎕를 첨가하였으며, 10℃에서 24시간 후에 반응의 30%가 완료되었다. 추가의 2개의 메탄설포닐 클로라이드 분액(22 ㎕ 및 50 ㎕)을 첨가하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었으며, 이를 EtOAc(10 ㎖)에 용해시키고 포화된 NaHCO3(5 ㎖)로 2회, 0.5N HCl로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 건조시키고 오일로 농축시켰다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 백색 고체로서 27 ㎎(22%)을 얻었다(MH+= 438.08). 다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 25a: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일설파모일]-벤젠설폰산, (MH+= 579.95)
실시예 25b: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일설파모일]-아세트산, (MH+= 482.27)
실시예 25c: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일설파모일]-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르, (MH+= 564.19)
실시예 25d: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일설파모일]-티오펜-2-카르복실산, (MH+= 550.20)
실시예 25e: N-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸]-메탄설폰아미드, (MH+= 388.32)
실시예 25f: 3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸]-설파모일}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르, (MH+=578.3)
실시예 25g: 3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸]-설파모일}-티오펜-2-카르복실산, (MH+= 564.24)
실시예 25h: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일카르바모일]-메탄설폰산. (MH+= 480.13)
실시예 26
1,3- 디프로필 -8-{4-[(티오펜-2- 일메틸 )-아미노]- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일}-3,7-디 히 드로- 푸린 -2,6- 디온
CH2Cl2(5 ㎖) 중 8-(4-아미노-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 20) (0.28 mmol) 100 ㎎ 및 티오펜-2-카르복스알데히드(0.33 mmol) 37 ㎎ 용액에 빙초산 5 소적 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(0.47 mmol) 100 ㎎을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 후에 완전히 전환되었다. 반응 혼합물을 에탄올 2 ㎖ 및 2N HCl 2 ㎖로 급냉시키고 진공에서 농축시켜 무색 오일을 얻었으며, 이를 무수 아세토니트릴로부터 정제하여 백색 고체로서 50.8 ㎎(40%)을 얻었다(MH+= 456.29). 다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 26a: {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸]-아미노}-아세트산, (MH+= 432.32)
실시예 26b: 8-{4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-비시클로[2.2.2]옥트-1- 일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 440.09)
실시예 26c: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2 2]옥트-1-일아미노]-아세트산, (MH+= 418.15)
실시예 26d: 8-{4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 440.30)
실시예 26e: 1,3-디프로필-8-(4-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 470.31)
실시예 26f: 8-(4-{[(3H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 454.35)
실시예 26g: 4-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일아미노]-메틸}-벤조산, (MH+= 494.34)
실시예 26h: 4-({[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸]-아미노}-메틸)-벤조산, (MH+= 508.31)
실시예 26i: 1,3-디프로필-8-(4-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 465.33)
실시예 26j: 8-(4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비시클로[2.2.2]옥트-1- 일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 454.33)
실시예 26k: 5-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일아미노]-메틸}-푸란-2-설폰산, (MH+= 520.26)
실시예 26l: 8-(4-시클로펜틸아미노-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 428.38)
실시예 26m: 8-(4-시클로펜틸아미노메틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 442.56)
실시예 26n: 8-{4-[(1-메틸-부틸아미노)-메틸]-비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. (MH+= 444.60)
실시예 27
4-[3-(4-히드록시- 페닐 )-2,6- 디옥소 -1-프로필-2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일]- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산
드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각된 CH2Cl2(2 ㎖) 중 4-[3-(4-메톡시-페닐)-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(실시예 13l)(0.022 mmol) 10 ㎎ 용액에 CH2Cl2 중 1M 트리브롬화붕소(1 mmol) 1 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 2시간 동안 유지하였다. 이 후 반응 혼합물을 드라이 아이스에서 냉각시키고 MeOH로 급냉시켰다. 진공 에서 농축한 후에 미정제 생성물을 분리하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색 고체 10 ㎎을 얻었다(MH+= 439.09). 다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 27a: 4-{3-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일}-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 467.4)
실시예 27b: 4-[3-(2-히드록시-에틸)-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 391.12)
실시예 27c: 4-[3-(4-히드록시-페닐)-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 439.09)
실시예 27d: 3-(4-{3-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일}-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-프로피온산, (MH+= 495.12)
실시예 27e: 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-3-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-1-프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온, (MH+= 439.14)
실시예 28
4-{3-[2-(4-히드록시-3- 요오도 - 페닐 )-에틸]-2,6- 디옥소 -1-프로필-2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일}- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산
1 당량의 1N NaOH(110 ㎕)를 함유하는 물(10 ㎖) 중 4-{3-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일}-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(실시예 27a)(0. 107 mmol) 50 ㎎ 용액에 에탄올(1 ㎖) 중 요오드(0.107 mmol) 30 ㎎ 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제 생성물을 제조용 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 12 ㎎(20%)을 얻었다(MH+= 592.89).
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 28a: 4-{3-[2-(4-히드록시-3,5-디요오도-페닐)-에틸]-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일}-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산, (MH+= 718.50)
실시예 28b: 3-(4-{3-[2-(4-히드록시-3-요오도-페닐)-에틸]-2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6.7-테트라히드로-1H-푸린-8-일}-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-프로피온산, (MH+= 621.08)
실시예 29
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 아미드
DMF 5 ㎖ 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(실시예 13) (0.515 mmol) 200 ㎎ 용액에 HATU(0.618 mmol) 235 ㎎ 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 0.4 ㎖를 첨가하였다. 실 온에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산 중 0.5M NH3(1.03 mmol) 2.1 ㎖를 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가된 5 당량의 디옥산(0.5 ㎖) 중 0.5M NH3를 밤새 교반하였다. pH=9가 될 때까지 EtOAc 및 1N NaOH를 첨가하고 10% 구연산, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. NaSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 순수한 생성물 80.9 ㎎(40%)을 얻었다(MH+=388.34).
실시예 30
8-(4- 아미노메틸 - 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
THF(10 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 아미드(실시예 29) (0.129 mmot) 50 ㎎ 용액에 1M 보란-THF 복합물(0.284 mmol) 0.28 ㎖를 실온에서 적가하고 첨가가 완료된 후에 서서히 환류시켰다. 3.5 시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고 메탄올 10 ㎖로 급냉시키고 환류시켰다. 진공에서 농축시키고 잔류물을 1N HCl에 용해시키고 CH2Cl2로 2회 세척하였다. pH∼8로 조정하고 EtOAc로 2회 세척하고, NaSO4 상에서 건조한 다음 진공에서 농축시켜 아민 30.2 ㎎(63%)을 얻었다(MH+= 374.31).
실시예 31
5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로 -[3.2.1]옥탄-2- 카르복실산
문헌[Kraus, W., et al. Liebigs Ann . Chem . 1981, 10, 1826, 및 Kraus, W., et al, Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M-H. et al. J. Org . Chem . 1995, 60, 6872]에 개시된 절차를 이용하여, 4-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(6.17 mmol, 1.21 g)를 4-메톡시메틸렌-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르로 전환시켰다. 10% 디에틸 에테르/헥산으로 용출시킨 속성 크로마토그래피 결과 순수한 생성물(0.96 g, 69%)을 액체(E/Z 이성체의 혼합물)로서 얻었다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 14.31(q), 19.15(t), 22.97(t), 23.61(t), 23.91(t), 29.97(t), 31.13(t), 32.04(t), 32.36(t), 34.61(t), 34.85(d), 35.81(t), 43.18(t), 43.63(t), 50.47(s), 50.77(s), 59.63(q), 59.69(t), 121.04(s), 121.44(s), 137.18(d), 138.16(d), 177.60(s), 177.63(s).
실시예 50에 개시된 절차를 이용하여, 4-메톡시메틸렌-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(3.84 mmol, 0.86 g)를 4-포르밀-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(0.81 g, 100%)로 전환시켰다. TLC(실리카, 20% Et2O/헥산, 20% PMA/EtOH 가시화) Rf(표제 화합물)=0.29.
4-포르밀-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(3.85 mmol, 0.81 g)의 얼음 냉각된 용액에 Jones 시약(2.7 M, 1.43 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 얼음 온도에서 교반한 다음, iPrOH를 첨가하여 급냉시키고, H2O로 희석하고 Et2O(3회)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 H2O(2회), 염수(1회)로 세 척하고, 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발로 점성이 있는 오일성 비시클로[3.2.1]옥탄-1,4-디카르복실산 1-에틸 에스테르(0.76 g, 87%)를 축방향 및 수평방향 산들의 혼합물로서 얻었다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 14.16(q), 19.86(t), 21.07(t), 25.98(t), 29.20(t), 31.52(t), 31.87(t), 32.27(t), 33.39(t), 37.80(d), 38.07(t), 38.10(d), 42.06(t), 44.80(d), 45.78(d), 49.38(s), 49.60(s), 60.31(t), 60.36(t), 177.08(s), 180.01(s).
0℃에서 DCC(CH2Cl2 중 0.5 M, 5.5 ㎖) 용액을 CH2Cl2(15 ㎖) 중 비시클로[3.2.1]옥탄-1,4-디카르복실산 1-에틸 에스테르(2.52 mmol, 0.57 g), t-BuOH(7.56 mmol, 0.56 g) 및 DMAP(2.02 mmol, 0.247 g) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 여과하여 고체를 제거하고 여과물을 5% 구연산, 포화된 NaHCO3로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 여과 및 증발시켜 생성물(0.71 g, 100%)을 오일로서 얻었다. MS(ES+) 225.24(M+H-tBu).
THF(12 ㎖) 중 비시클로[3.2.1]옥탄-1,4-디카르복실산 4-t-부틸 에스테르 1-에틸 에스테르(2.52 mmol, 0.71 g) 용액을 1N LiOH(12.6 ㎖)로 처리하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응물을 농축하여 THF를 제거하고 수성 잔류물을 Et2O로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 1N HCl을 이용하여 0℃에서 수성상을 산성화(pH2∼3)시킨 다음 EtOAc로 신속하게 추출하였다. 혼합된 유기물을 H2O, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발로 생성물(0.48 g, 75%)을 얻었다.
실시예 8에 개시된 절차를 이용하여, 비시클로[3.2.1]옥탄-1,4-디카르복실산-4-t-부틸 에스테르(1.89 mmol, 0.48 g)를 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 히드로클로라이드(1.89 mmol, 0.597 g)와 반응시켜 생성물(0.81 g, 93%)을 얻었다. MS(ES+): 463.14(M+H)
실시예 8에 개시된 절차를 이용하여, 5-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.75 mmol, 0.81 g)를 생성물(0.501 g, 70%)로 전환시켰다.
CH2Cl2(5 ㎖) 중 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로-[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.13 mmol, 0.501 g) 용액을 TFA(5 ㎖)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 농축 건조시켰다. 역상 HPLC로 수평방향(제1 밴드, 0.010 g) 및 축방향(제2 밴드, 0.010 g) 산 이성체를 얻었다. HPLC(10% 내지 90% MeCN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA), YMC 120 A/S-5 ODS-AM 칼럼, 100 mm×4.6 mm, 1.5 ㎖/분: RT(수평방향) = 6.49분; RT(축방향) = 6.75.
실시예 32
3-[5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[3.2.1]옥트 -1-일]-프로피온산
MeOH(20 ㎖) 중 3-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[3.2.1]옥트-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 12) (0.58 mmol, 0.25 g) 및 10% Pd/C(50% H2O, 0.029 mmol, 0.062 g) 현탁액에 40 psi에서 밤새 수소첨가하였다. 완료된 반응물을 MeOH로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 증발시켜 목적하는 생성물(0.196 g, 79%)을 오일로서 얻었다. MS(ES+) 431.18(M+H)
THF(10 ㎖) 중 3-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[3.2.1]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(0.456 mmol, 0.196 g) 용액을 20% NaOH(2 ㎖)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 잔류물을 진한 HCl로 산성화(pH2∼3)하고 iPrOH를 균질물에 첨가하였다. 고체가 분리되기 시작할 때까지 로토뱁에서 농축시켰다. 얼음에서 1시간 동안 냉장한 후에, 침전된 고체를 진공 여과로 수거하고, 약간의 H2O로 세정하고, Et2O로 세정하였다. 고체를 필터에서 건조하여 목적하는 생성물(0.061 g, 32%)을 얻었다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 11.11(q), 11.26(q), 20.04(t), 21.25(t), 21.31(t), 29.51(s), 33.97(t), 35.15(s), 36.16(t), 36.39(t), 43.32(t), 43.41(t), 45.38(t), 49.18(t), 106.01(s), 149.40(s), 150.90(s), 156.30(s), 161.56(s), 178.54(s).
실시예 33
(1 RS , 2 R , 5 SR )-{[5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[3.2.1]옥탄 -1-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산
실시예 8에 개시된 절차를 이용하여, 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산(실시예 8)(0.052 mmol, 0.020 g)과 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.064 mmol, 0.013 g)를 반응시켜 표제 화합물(0.0134 g, 48%)을 부분입체이성체의 혼합물로서 생성하였다. MS(ES+) 536.36 (M+H)
THF(2 ㎖) 중 (1RS, 2R, 5SR)-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[3.2.1]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르(0.022 mmol, 0.012 g) 용액을 1N LiOH(0.22 ㎖)로 3일 동안 처리하였다. THF를 로토뱁 상에서 제거하고, 수성 잔류물을 1N HCl로 산성화(pH2)한 다음 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기물을 H2O, 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 여과 및 증발시킨 다음 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(0.0055 g, 48%)을 부분입체이성체의 혼합물로서 얻었다. HPLC(10% 내지 90% MeCN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA), YMC 120 A/S-5 ODS-AM 칼럼, 100 mm×4.6 mm, 1.5 ㎖/분: RT=6.88 분.
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 33a: (1RS, 2S, 5SR)-{[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산
실시예 34
8-(4-히드록시- 비시클로[3.2.1]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6-디온
실시예 8에 개시된 방법을 사용하여, 4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산(Kraus, W., et al. Liebigs Ann . Chem ., 1981, 10, 1826)(0.50 mmol, 0.085 g)을 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 히드로클로라이드(0.50 mmol, 0.132 g)와 반응시켜 목적하는 생성물(0.081 g, 44%)을 얻었다. .
실시예 8에 개시된 방법을 이용하여, 4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-아미드(0.21 mmol, 0.081 g)을 목적하는 생성물로 전환시켰다. MS(ES+) 361.36(M+H).
실시예 35
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-2-옥사-비 시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-프로피온산
비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M, 100 ㎖)를 0℃로 냉각시키고 4,4-비스-히드록시의 디토실레이트 유도체를 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 중간체 알코올 5.0 g을 얻었다.
이 물질(5.0 g)을 무수 DME 200 ㎖에 용해시키고 NaH(3 당량) 730 ㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하였다. 그 다음 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 하고 농축시켜 모노토실레이트 중간체 3.30 g을 얻었다.
이 모노토실레이트(4.40 g, 13.7 mmol)를 DMSO 20 ㎖에 용해시키고 NaOAc.3H2O(18.0 g, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 60℃에서 교반하였다. 그 다음 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 다음 농축시켜 아세테이트 유도체인 아세트산 1-비닐-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일메틸 에스테르 2.60 g을 얻었다.
이 아세테이트(2.60 g, 12.4 mmol)를 MeOH 40 ㎖에 용해시키고 K2CO3(8.5 g, 5 당량)를 H2O 50 ㎖중의 용액으로서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1. EtOAc/헥산)로 정제하여 알코올 유도체인 (1-비닐-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-메탄올 1.20 g을 얻었다.
이 물질(1.20 g, 7.14 mmol)을 아세톤 20 ㎖에 용해시키고 10℃로 냉각하였다. CrO3(2.1 g. 3 당량)을 1.5 N H2SO4(수성) 10 ㎖ 중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반하고 실온으로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 그 다음 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H2O로 세척한 다음 묽은 수성 KOH로 추출하였다. 진한 HCl을 이용하여 수성층을 pH1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켜 카르복실산 유도체인 1-비닐-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르복실산 920 ㎎을 얻었다.
이 물질을 전술한 바와 동일한 방법으로 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온으로 처리하여 상응하는 크산틴 유도체인 1,3-디프로필-8-(1-비닐-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 얻었다.
1,3-디프로필-8-(1-비닐-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(400 ㎎, 1.08 mmol)을 디옥산 8 ㎖ 중에 현탁시키고 t-BuOH 중 2.5%의 OsO4 용액 1 ㎖를 첨가한 다음 H2O 3 ㎖를 첨가하였다. 10분 후에, NaIO4를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축시켜 알데히드 중간체 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드를 얻었다.
이 물질을 THF 8 ㎖에 용해시키고 메틸(트리페닐포스포르아닐린)아세테이트(720 ㎎, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. LiOH(155 ㎎, 6 당량)를 H2O 8 ㎖ 중 용액으로서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 농축하여 아크릴레이트 유도체 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산 250 ㎎을 얻었다.
이 물질을 95% THF 및 5% H2O 25 ㎖에 용해시켰다. 10% Pd/C(80 ㎎)를 첨가하고 H2 50 psi 하에서 3시간 동안 반응 혼합물에 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과시키고 여과물을 농축시켰다. 수성 CH3CN을 사용한 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 419.
실시예 36
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카 르복실 산 4- 아미노메틸 - 벤질아미드
단계 1: 무수 THF 100 ㎖ 중 Wang 수지(10 g, 어드밴스드 켐테크로부터 입수, 치환 0.7 mmol/g)에 CDI(10 g)를 첨가하고 수지를 밤새 진탕하였다. 다음 날 수지를 여과하고 THF(3 × 100 ㎖)로 세척하고 건조하였다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 수지(각각 2.5 g, 1.75 mmol)를 THF(25 ㎖) 중 8개의 다른 디아민류(8.75 mmol, 5 당량)로 처리하였다. 이 실시예에서, 4-아미노메틸-벤질아민을 사용하였다. 밤새 진탕한 후에, 수지를 THF(3×25 ㎖), MeOH(3×25 ㎖), CH2Cl2(3×25 ㎖), MeOH (3×25 ㎖)로 세척하고 건조하였다.
단계 3: 아다만탄-1,3-디카르복실산(3.5 g)을 DMF(20 ㎖) 중에 취하고, DIC(1.36 ㎖)를 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 무수물을 단계 2에서 얻은 수지에 첨가하였다. 수지를 밤새 진탕시켰다. 다음 날 수지를 여과하고, DMF(3×25 ㎖), CH2Cl2(3×25 ㎖), MeOH(3×25 ㎖)로 세척하고 건조하였다.
단계 4: 밤새 DMF 중 PyBOP, N-메틸 모르폴린을 사용하여 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실.HCl을 단계 3으로부터 얻은 수지에 커플링시켰다. 수지를 DMF(3×25 ㎖), CH2Cl2(3×25 ㎖), MeOH(3×25 ㎖)로 세척하고 건조하였다.
단계 5: 단계 4로부터 얻은 수지에 KOH 용액(물:MeOH:THF 10:90:100 200 ㎖ 중 KOH 7.5 g, 10 당량) 2 ㎖를 첨가하고 밤새 60℃에서 가열하였다. 다음 날, 실온으로 냉각한 후에, 수지를 MeOH(3×2 ㎖), THF(3×2 ㎖), CH2Cl2(3×2 ㎖)로 세척하고 건조하였다. 1:1 TFA:CH2Cl2(2 ㎖)를 사용하여 1 시간 동안 수지를 분해하였다. 수지를 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 혼합된 용매를 스피드 백으로 제거하였다. 잔류물을 CH3CN:물 1:1(2 ㎖)에 용해시키고 동결건조하였다. 생성물은 LCMS로 특성규명하였다. 질량(ES+ 533).
실시예 37
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카 르복실 산 3- 아미노메틸 - 벤질아미드
실시예 36의 절차에 따랐다. 3-아미노메틸-벤질아민을 단계 2에서 사용하였다. 질량(ES+ 533).
실시예 38
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카 르복실 산(3-아미노-프로필)-아미드
실시예 36의 절차를 따랐다. 1,3-디아미노프로판을 단계 2에 사용하였다. 질량(ES+ 471).
실시예 39
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-일- 카르복실산 {3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필}-아미드
실시예 36의 절차를 따랐다. 3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필아민을 단계 2에서 사용하였다. 질량(ES+ 599).
실시예 40
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카 르복실 산 [4-(4-아미노- 시클로헥실메틸 )- 시클로헥실 ]-아미드
실시예 36의 절차를 따랐다. 4,4'-메틸렌비스(시클로헥실아민)을 단계 2에서 사용하였다. 질량(ES+ 607).
실시예 41
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카르복실산(4-아미노- 시클로헥실 )-아미드
실시예 36의 절차를 따랐다. 시클로헥산-1,4-디아민을 단계 2에서 사용하였다. 질량(ES+ 511)
실시예 42
8-[3-(피페라진-1-카르보닐)- 아다만탄 -1-일]-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
실시예 36의 절차를 따랐다. 피페라진을 단계 2에서 사용하였다. 질량(ES+483).
실시예 43
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카 르복실 산 아미드
실시예 36 단계 3의 절차를 따랐다. 왕 수지 대신에 링크 수지를 사용하였다. 질량(ES+ 414).
실시예 44
3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 아다만탄 -1-카 르복실 산
DMF 중 DIC를 사용하여 아다만탄 1,3-디카르복실산으로부터 제조된 대칭형 무수물을 1,3 디프로필-5,6-디아미노우라실.HCl에 커플링시켰다. 이소프로판올/물 중 KOH를 사용하여 생성물을 환형화시켰다. 질량(ES+ 415)
실시예 45
8-(3- 히드록시메틸 - 아다만탄 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
실시예 46의 절차를 따랐다. 질량(ES+ 401)
실시예 46
5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[3.3.1]노난 -1- 카르복실산
비시클로[3.3.1]노난-1,5-디카르복실산 모노메틸 에스테르(900 ㎎)를 CH2Cl2(25 ㎖) 중에 취하고, 옥살릴 클로라이드(417 ㎕) 및 DMF 2소적을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2시간 후에, 용매를 로토뱁으로 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 디아미노 우리실.HC1(1.25 g) 및 디이소프로필에틸 아민(1.7 ㎖)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소프로판올:물(2:1, 100 ㎖)에서 취하고 KOH(890 ㎎)를 첨가하고 밤새 환류시켰다. 다음 날 실온으로 냉각한 후에, 용매를 로토뱁으로 제거하고, 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 건조하였다. 생성량 900 ㎎. 질량(ES+ 403)
실시예 47
8-(5- 히드록시메틸 - 비시클로[3.3.1]논 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[ 3.3.1]노난-1-카르복실산(700 ㎎)을 THF(25 ㎖) 중에서 취하였다. BH3.THF(1M, 3.5 ㎖)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 반응을 MeOH로 급냉시켰다. 용매를 로토뱁으로 제거하였다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 농축시켰다. 생성량 690 ㎎. 질량(ES+ 389)
실시예 48
8-{5-[(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )- 메틸 ]- 비시클로[3.3.1]논 -1-일}-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
단계 1: 8-(5-히드록시메틸-비시클로[3.3.1]논-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(690 ㎎)을 DMSO 50 ㎖ 중에 취하였다. 피리딘.SO3(844 ㎎) 및 트리에틸아민(1.6 ㎖)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 추가량의 피리딘.SO3(844 ㎎)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하고 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 농축 후에, 미정제 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.3.1]노난-1-카르브알데히드(40 ㎎)를 CH2Cl2 5 ㎖ 중에 취하였다. N1, N1-디메틸-에탄-1,2-디아민(40 ㎎), Na(OAc)3BH(100 ㎎), 아세트산 2 소적을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 다음 날 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하 고, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 제조용 HPLC로 미정제 생성물을 정제하였다. 질량(ES+ 459)
실시예 49
3-[5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[3.3.1]논 -1-일]-아크릴산
5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.3.1]노난-1-카르브알데히드(355 ㎎)를 THF(25 ㎖) 중에 취하였다. 트리페닐-□□-포스파닐리덴)-아세트산 메틸 에스테르(614 ㎎)를 첨가하고 밤새 환류시켰다. 다음 날, 트리페닐-□□-포스파닐리덴)-아세트산 메틸 에스테르 460 ㎎을 더 첨가하고 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고 LiOH(210 ㎎), 물(2 ㎖), MeOH(5 ㎖)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물(25 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 생성량 254 ㎎. 질량(ES+ 429).
실시예 50
3-[5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[3.3.1]논 -1-일]-프로피온산
3-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클 로[3.3.1]논-1-일]-아크릴산(150 ㎎)에, THF:MeOH(2:1, 5 ㎖) 중 10% Pd/C의 존재 하에, 약 60 psi하에서 밤새 수소첨가하였다. 촉매를 셀라이트에 통과시켜 여과하고 용매를 농축시켰다. 에테르로부터의 결정화로 고체를 정제하였다. 생성량 105 ㎎. 질량(ES+ 431)
실시예 51
5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-9-옥사- 비시클로[3.3.1]노난 -2- 카르복실산
단계 1: -78℃에서 1,3-디프로필-7-피롤리딘-1-일메틸-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(638 ㎎)을 무수 THF(10 ㎖) 중에 취하였다. nBuLi(0.88 ㎖, 헥산 중 2.5M)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물이 오렌지색으로 변하면 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 시클로옥트-4-에논(298 ㎎)을 무수 THF 3 ㎖ 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트;헥산(1:1)으로 용출시킨 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 질량(ES+ 361)
단계 2: 8-(1-히드록시-시클로옥트-4-에닐)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린 -2,6-디온(180 ㎎, 단계 1에서 얻음)을 실온에서 무수 MeOH(15 ㎖) 중에 취하였다. 용액을 통해 일산화탄소 기포를 발생시켰다. PdCl2(9 ㎎)와 CuCl2(201 ㎎)를 차례로 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 CO 기포를 발생시켰다. 반응 혼합물이 3시간 후에 투명해졌다. 4시간 후에 MeOH를 감압 하에 제거하였다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 농축 후에, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 생성량 120 ㎎. 질량(ES+ 419).
단계 3: 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-9-옥사-비시클로[3.3.1]노난-2-카르복실산 메틸 에스테르(50 ㎎, 단계 2에서 얻음)를 MeOH(5 ㎖) 중에 취하였다. LiOH(15 ㎎)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 MeOH를 감압 하에 제거하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 농축시켜 백색 고체를 얻었으며, 이를 에테르로부터의 결정화로 정제하였다. 질량(ES+ 405)
실시예 52
8-(5-히드록시-9-옥사- 비시클로[3.3.1]논 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 -푸린-2,6- 디온
1,3-디프로필-7-피롤리딘-1-일메틸-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(638 ㎎)을 -78℃에서 무수 THF(10 ㎖) 중에 취하였다. nBuLi(0.88 ㎖, 헥산 중 2.5M)를 서서 히 첨가하였다. 반응 혼합물이 오렌지색으로 변하면 -78℃에서 30분간 교반하였다. 시클로옥탄-1,5-디온(280 ㎎)을 무수 THF 3 ㎖에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N HCl, 물, 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출시킨 실리카 칼럼에서 정제하였다. 질량(ES+ 377)
실시예 53
5-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-8-옥사- 비시클로[3.2.1]옥탄 -2- 카르복실산
단계 1: 실시예 51의 단계 1과 동일한 절차를 따랐다. 시클로옥트-4-에논 대신에 시클로헵트-4-에논을 사용하였다. 질량(ES+ 347)
단계 2: 8-(1-히드록시-시클로헵트-4-에닐)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린 -2,6-디온(50 ㎎)을 실온에서 MeOH 10 ㎖ 중에 취하였다. 10 분 동안 MeOH를 통해 일산화탄소 기포를 발생시켰다. PdCl2(25 ㎎), CuCl2(58 ㎎)를 첨가하고 3 시간 동안 CO 기포를 발생시켰다. 실온에서 교반하였다. MeOH, 물로 희석하고 형성된 침전물을 셀라이트에 통과시켜 여과시켰다. MeOH를 로토뱁으로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상 에서 건조하였다. 농축 후에, 미정제 생성물을 MeOH(5 ㎖), 물(1 ㎖) 중에 취하였다. LiOH(25 ㎎)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 다음 날 MeOH를 로토뱁으로 제거하고, 잔류물을 물(20 ㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2×25 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고 건조하였다. 농축 후에, 생성물을 에테르에 용해시키고 실리카겔 패드에 통과시켜 여과하였다. 농축 결과 생성물 30 ㎎을 얻었다. 질량(ES+ 391)
실시예 54
인산 모노-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일] 에스테르
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 13a)(180 ㎎, 0.5 mmol)을 무수 아세토니트릴 10 ㎖ 및 무수 메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 중 1H-테트라졸(350 ㎎, 5 mmol) 혼합물에 용해시켰다. 실온에서 디벤질 디에틸포스포르아미디트(476 ㎎, 1.5 mmol)를 질소 하에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 70% t-부틸 히드로퍼옥시드 용액(1 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 10% NaHSO3 15 ㎖를 첨가하고 혼합물을 15분 더 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고 유기층을 물로 세척하였다. 용매 증발로 인산 디벤질 에스테르 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일 에스테르를 황색 오일로서 얻었 으며, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 인산 디벤질 에스테르 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일 에스테르를 함유하는 분획을 모으고 진공에서 농축시켜 생성물 280 ㎎을 얻었다. MS(M+1) 621.
인산 디벤질 에스테르 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일 에스테르를 메탄올 15 ㎖ 및 THF 10 ㎖의 혼합물에 용해시키고, Pd/C(10%, 50 ㎎)를 혼합물에 첨가하였다. 8시간 동안 50 psi에서 수소첨가하였다. Pd/C를 여과하고 용매를 증발시켰다. 메탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물 중에서 잔류물을 재결정화시켜 표제 생성물 190 ㎎을 얻었다(수율 86%). MS(M+1, 441)
실시예 55
4- 클로로 -2-[(푸란-2- 일메틸 )-아미노]-5- 설파모일 -벤조산 3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3-디 프 로필-2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 프로피오닐옥시메틸 에스테르
물(5 ㎖) 및 디클로로메탄(1 ㎖) 중 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(208 ㎎, 0.5 mmol), 중탄산나트륨(168 ㎎, 2 mmol) 및 황산수소테트라-n-부틸암모늄(17 ㎎, 0.05 mmol)의 혼합물을 0℃에서 격렬히 교반하였다, 10분 후에, 반응 혼합물에 디클로로메탄(1 ㎖) 중 클로로메틸 클로로설페이트 용액을 첨가하고 상온으로 만든 다음 격렬하게 연속 교반하였다. 수 시간이 경과한 후에, 유기층을 분리하고 염수 로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 에틸/헥산(1:5)을 용출제로서 사용하여 SiO2에서 칼럼 크로마토그래피하여 잔류물을 정제함으로써 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 클로로메틸 에스테르(200 ㎎, 수율 86%)를 얻었다. MS(M+1 465)
DMF(3 ㎖) 중 4-클로로-2-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-5-설파모일-벤조산 (142.5 ㎎, 0.43 mmol) 용액에 트리에틸 아민(10 ㎎, 0.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 얻어진 클로로메틸 에스테르(200 ㎎, 0.43 mmol) 및 NaI(130 ㎎, 0.86 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응이 진행되게 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 하에 정제하여 표제 생성물(190 ㎎, 수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다. MS(M+1 759)
실시예 56
1- 카르복시 -3-{3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 프로피오닐옥시메톡시카르보닐 }-프로필-암모늄; 트리플루오로 -아세테이트
실시예 54의 제조 절차를 따르고, DMF 중 2-t-부톡시카르보닐아미노-펜탄2산 1-t-부틸 에스테르, 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 클로로메틸 에스테르, 트리에틸아민 및 NaI를 사용하여 2-t-부톡시카르보닐아미노-펜탄2산 1-t-부틸 에스테르 5-{3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피오닐옥시메틸}에스테르를 제조하였다.
실온에서 8 시간 동안 CH2Cl2/TFA(50/50) 중에서 탈보호시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(수율 20%)으로서 얻었다. MS(M+1 576).
실시예 57
1- 카르복시 -3-( N' -{3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H-푸린-8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 프로피오닐 }- 히드라지노카르보닐 )-프로필-암모늄; 트리플루오로아세테이트
THF(15 ㎖) 중 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(208 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 18)(208 ㎎, 0.5 mmol) 혼합물에 N-메틸모르폴린(56 ㎎, 0.55 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트(75 ㎎, 0.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 히드라진카르복실산 t-부틸 에스테르(100 ㎎, 0.75 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3, NaHSO4 및 염수로 각각 세척하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 (CH2Cl2/TFA)상에서 탈보호시켜 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 히드라지드를 TFA 염으로서 얻었다. MS(M+1, 431).
상기 얻은 TFA염을 2-t-부톡시카르보닐아미노-펜탄2산-1-t-부틸 에스테르와 반응시켜 전술한 바와 동일한 혼합된 무수물 절차를 사용하여 트리에틸 아민으로 염기화한 다음 칼럼 크로마토그래피하고, CH2Cl2/TFA에서 탈보호하고, 제조용 HPLC하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. MS(M+1 559)
실시예 58
[3-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8- 일메틸 )- 아다만탄 -1-일]-아세트산
비시클로[3.3.1]노난-1,5-디카르복실산 모노메틸 에스테르 대신에 (3-메톡시카르보닐메틸-아다만탄-1-일)-아세트산을 사용하여 실시예 45와 동일한 절차를 따랐다. 질량(ES+ 443)
실시예 59
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 쿠반 -1- 카르복실산
MeOH(20 ㎖) 중 4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로 -피리미딘-5-일카르바모일)-쿠반-1-카르복실산 메틸 에스테르(400 ㎎, 0.966 mmol) 용액에 20% NaOH 수용액 4 ㎖를 첨가하고 생성된 혼탁한 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다(12시간). 냉각 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 몇 개의 작은 얼음 조각으로 희석하고, 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 수거하고, 건조한 다음, 에테르로 세척하여 백색 고체(280 ㎎, 76%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (일치형 t, 6H), 1.70(m, 2H), 1.83(m, 2H), 3.99(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.27(m, 3H), 4.38(m, 3H). MS:383 (MH+).
실시예 60
8-(1- 히드록시메틸 - 쿠반 -4-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
MeCN 6 ㎖ 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-쿠반-1-카르복실산(100 ㎎, 0.261 mmol) 및 HATU(1.1 당량, 0.288 mmol, 110 ㎎)의 교반된 현탁액에 Hunig 염기(1.1 단량, 0.288 mmol, 37 ㎎)를 주사기를 통해 적절히 첨가하였다. 생성된 비균질 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 NaBH4(2.0 당량, 0.522 mmol, 20 ㎎)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반하고, 얼음조에서 냉각하고 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 생성된 연황색 침전물을 수거하고, 건조하고, MeCN 중에 재현탁시켰다. 밤새 교반한 후에, 물질을 수거하고 건조하여 회색색 분말을 얻었다(50 ㎎, 52%). MS: 369 (MH+).
실시예 61
4-(7-벤질-2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산
i-PrOH(20 ㎖) 중 4-[(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-벤질-카르바모일]-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(430 ㎎, 0.843 mmol)의 교반된 용액에 2N KOH(4.0 당량, 3.37 mmol, 1.7 ㎖)를 첨가하고 생성된 혼합물을 26 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 반고체 잔류물을 얻었으며, 이를 물로 희석하고 CHCl3로 추출하였다. 수성상을 진한 HCl로 산성화하여 백색 침전물을 얻었으며 이를 수거하고 건조하였다(381 ㎎, 91%). MS: 479(MH+).
실시예 62
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르브알데히드 옥심
MeOH(30 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(1.6 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 물(10 ㎖) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(1.2 당량, 5.16 mmol, 356 ㎎) 및 NaOAc(3수화물, 1.5 당량, 6.45 mmol, 890 ㎎) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 고체 잔류물을 물(15 ㎖)에 현탁시키고, 수거하고, 물로 세척하고 건조하여 백색 분말(1.4 g, 84%)을 얻었다. 이 방법을 다음 화합물 제조에 사용하였다.
실시예 62a: [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아세트알데히드 옥심. MS: 404(MH+)
실시예 63
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 아크릴로니트릴
0℃에서 THF (30 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(535 ㎎, 1.44 mmol) 및 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.2 당량, 1.73 mmol, 582 ㎎)의 교반된 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 2.2 당량, 3.16 mmol, 6.3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 55℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖) 및 포화된 NH4Cl 수용액(20 ㎖) 사이에 분배하고 수성상을 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화된 NaCl 수용액(2 × 20 ㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 증발시켜 고체 잔류물을 얻었으며, 용출제로서 CH2Cl2 중 5% MeOH를 사용한 방사상 크로마토그래피(2 mm 플레이트)로 정제하여 취성 발포체(시스/트랜스 이성체의 혼합물) 425 ㎎(75%)을 얻었다. MS: 396(MH+).
이 방법을 다음 화합물의 합성에 이용하였다.
실시예 63a: {2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-비닐}-포스폰산 디에틸 에스테르. MS: 507(MH+).
실시예 64
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 프로피온니트릴
MeOH(20 ㎖) 및 CH2Cl2(5 ㎖) 중 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테 트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴로니트릴(110 ㎎, 0.278 mmol) 용액에, 탄소상 Pd(10 몰%)와 3-웨이 스톱콕/그라운드 유리 어댑터에 고정된 수소 기구를 사용하여 수소첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 탈기시키고, 셀라이트에 통과시켜 여과시키고, 진공에서 농축시켜 취성 발포체(100 ㎎, 90%)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 0.93 (일치형 t, 6H), 1.53(m, 6H), 1.57(t, 2H), 1.67(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.00(m, 6H), 2.24(t, 2H), 3.99(t, 2H), 4.05(t, 2H), 12.17(s, 1H).
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 64a: 4-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-부티르산 메틸 에스테르, MS: 445(MH+);
실시예 64b: {2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-에틸}-포스폰산 디에틸 에스테르, MS: 509(MH+).
실시예 65
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,9- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르보니트릴
얼음조에서 냉각시킨, CHCl3(20 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 옥 심(400 ㎎, 1.03 mmol)의 교반된 현탁액에 POCl3(순수함, 1.5 당량, 237 ㎎)을 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새(17 시간) 상온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 상을 분리하고 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색의 취성 발포체(360 ㎎, 95%)를 얻었다. MS: 370(MH+).
실시예 66
[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,9- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-아세트알데히드
-78℃에서 THF(60 ㎖) 중 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드(1.1 g, 3.2 mmol)의 교반된 현탁액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 10 ㎖, 5 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고 THF(12 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(372 ㎎, 1.0 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 -78℃에서 유지하고 밤새(12 시간) 상온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl(100 ㎖) 및 EtOAc(100 ㎖) 사이에 분배시키고 수성상을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl(100 ㎖)로 세척하고, 진공에서 농축하고, THF 중에 재용해시키고 약 20 ㎖의 부피로 농축시켰다. 이 용액에 동부피의 1N HCl을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 수성상을 분리하고, EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화된 수성 NaCl(2 × 25 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 중 3% MeOH 및 3% THF를 용출제로 사용한 방사상 크로마토그래피(2 mm 플레이트)로 생성된 오렌지색 오일을 회분식으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 농축시켜 백색 고체 290 ㎎(75%)을 얻었다. MS: 387(MH+).
실시예 67
[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,9- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-아세트산
얼음조에서 냉각시킨, t-BuOH(10 ㎖) 및 2-메틸-2-부텐(10 당량, 4.4 mmol, 470 ㎕) 중 [4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아세트알데히드(170 ㎎, 0.440 mmol)의 용액에 NaClO2(1.5 당량, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 14시간에 걸쳐 상온으로 만들고 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일성 잔류물을 물(10 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상에 진한 HCl을 적가하여 산성화시키고 생성 침전물을 수거하고, 물로 세척하고 건조하여 105 ㎎(59%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3); d 0.91(t, 3H), 0.93(t, 3H), 1.63(m, 2H), 1.77 (m, 2H, 부분적으로 불명확함), 1.82(m, 6H), 2.01(m, 6H), 2.32(s, 2H), 3.95(m, 2H), 4.07(m, 2H), 12.74(s, 1H).
실시예 68
{2-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-에틸}-포스폰산 모노에틸 에스테르
{2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-에틸}-포스폰산 디에틸 에스테르(30 ㎎, 59 μmol)를 1N NaOH(4 ㎖) 중에 용해시키고 3 시간 동안 80℃에서 용액을 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진한 HCl을 이용하여 서서히 산성화하였다. 생성된 침전물을 수거하고 건조하였다(22 ㎎, 79%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ0.93(일치형 t, 6H), 1.31(t, 3H), 1.48(m, 8H), 1.70(br m, 6H), 1.95(m, 6H), 3.95(t, 2H), 4.07(t, 2H), 12.2(br s, 1H).
실시예 69
8-[4-(3-히드록시-프로필)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
얼음조에서 0℃로 냉각시킨, THF(25 ㎖) 중 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(417 ㎎, 1.0 mmol)용액에 BH3(THF 중 1.0 M, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물이 상온이 되게 하고 60 시간 동안 교반하였다. MeOH(10 ㎖)를 첨가한 후에, 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고체를 얻었으며, 이를 MeOH(20 ㎖)에 용해시키고, 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 생성된 백색 고체를 EtOAc로 부터 재결정화하여 백색 분말 345 ㎎(86%)을 얻었다. MS: 403(MH+).
이 방법은 또한 다음 화합물의 제조에 사용하였다.
실시예 69a: 8-[4-(2-히드록시-에틸)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온. MS: 389(MH+)
실시예 70
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 프로피온아미드
DMF(10 ㎖) 중 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산(510 ㎎, 1.22 mmol) 및 HATU(1.1 당량, 1.34 mmol, 511 ㎎)의 용액에 Hunig 염기(1.3 당량, 1.60 mmol, 205 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후에, 과량의 암모니아(디옥산 중 0.5 M, 4.0 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다(14 시간). 용매를 진공에서 제거하고, MeOH 2 ㎖의 보조 하에 CH2Cl2(10 ㎖) 및 1N HCl(10 ㎖) 사이에 생성 잔류물을 분배시켜 전달에 조력하고 용해도를 개선시켰다. 수성상을 CH2Cl2(2 × 10 ㎖)로 추출하고, 유기상을 1N HCl(2×10 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 회백색 고체(455 ㎎, 90%)를 얻었다. MS: 416(MH+).
이 방법은 다음 화합물들의 합성에 사용하였다.
실시예 70a: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린- 8-일)-비시클로-[2.2,2]옥트-1-일]-N-(1H-테트라졸-5-일)-프로피온아미드, MS: 484(MH+);
실시예 70b: N-(2-시아노-에틸)-3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온아미드, MS: 469(MH+);
실시예 70c: 2-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로-[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-부티르산 메틸 에스테르, MS: 504(MH+);
실시예 70d: 2-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로-[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르, MS: 480(MH+).
실시예 71
{2-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-에틸}-포스폰산
CH2Cl2(8 ㎖) 중 {2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-에틸}-포스폰산 디에틸에스테르(30 ㎎, 59 μmol) 용액에 TMSBr(과량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TMSBr을 첨가하고 반응을 6 시간 동안 55℃에서 가열하였다. 용매를 진 공에서 제거하여 오렌지색 고체를 얻었으며, 이 고체의 색상은 물로 분쇄시 탈색되었다. 물질을 수거하고, 물로 세척하고, 건조하였다(20 ㎎, 77%). MS: 453(MH+).
실시예 72
3-(5-{2-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)-비시클로[ 2.2.2]옥트 -1-일]-에틸}- 테트라졸 -1-일)- 프로피온니트릴
THF(10 ㎖) 중 N-(2-시아노-에틸)-3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온아미드(500 ㎎, 1.06 mmol, 1.0 당량), Ph3P(2.0 당량, 2.13 mmol, 560 ㎎), TMSN3(2.0 당량, 2.13 mmol, 245 ㎎), 및 DEAD(2.0 당량, 2.13 mmol, 371 ㎎) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용기에 시약 칵테일(2.0 당량, 2.13 mmol)을 다시 투입하고 24시간 더 계속 교반하였다. 5% (NH4)2Ce(NO3)6의 5% 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 점성의 오렌지색 오일을 얻었다. 물질의 일부를 제조용 LC로 정제하여 순수한 물질 20 ㎎을 얻었다. MS: 494(MH+).
실시예 73
1,3- 디프로필 -8-{4-[2-(1H- 테트라졸 -5-일)-에틸]- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일}-3,7-디히드로- 푸린 -2,6- 디온
THF(20 ㎖) 중 3-(5-{2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로- 1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-에틸}-테트라졸-1-일)-프로피온니트릴(150 ㎎, 0.30 mmol) 용액에 1N NaOH 3 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, CH2Cl2(2×10 ㎖)로 추출하였다. 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 수성상을 산성화하고, 생성 침전물을 수거하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 분말 55 ㎎(41%)을 얻었다. MS: 441(MH+).
이 방법은 또한 다음 화합물의 합성에 사용하였다.
실시예 73a: 1,3-디프로필-8-[4-(1H-테트라졸-5-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. MS: 413(MH+).
실시예 74
4-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-부티르산
THF(4 ㎖) 중 4-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-부티르산 메틸 에스테르(45 ㎎, 100 μmol) 용액을 1M LiOH(2 ㎖)로 처리하고 생성된 혼탁한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 물(2 ㎖)로 희석하고, 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수거하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 분말(35 ㎎, 81%)을 얻었다. MS: 431(MH+).
이 방법은 다음 화합물들의 합성에 사용하였다.
실시예 74a: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-쿠반-1-일]-아크릴산, MS: 409(MH+);
실시예 74b: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-카르복실산, MS: 458(MH+);
실시예 74c: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-이속사졸-5-카르복실산, MS: 456(MH+);
실시예 74d: 2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-티아졸-4-카르복실산, MS: 472(MH+);
실시예 74e: 2-{2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-에틸}-티아졸-4-카르복실산, MS: 500(MH+);
실시예 74f: 4-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-부트-2-엔산, MS: 429(MH+);
실시예 74g: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일메틸]-이속사졸-5-카르복실산. MS: 470(MH+).
실시예 75
8-[4-(5- 히드록시메틸 - 이속사졸 -3-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-1,3- 디프 로필 -3,9- 디히드로 - 푸린 -2,6- 디온
DMF(6 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 옥심(87 ㎎, 0.22 mmol) 및 N-클로로 숙신이미드(1.2 당량, 0.27 mmol, 36 ㎎) 용액을 60℃의 오일조에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 플라스크를 조로부터 제거하고 실온으로 냉각시킨 다음, 프로파길 알코올(2.0 당량, 0.44 mmol, 25 ㎎)을 첨가하였다. 플라스크를 다시 오일조에 넣고, Et3N(2.0 당량, 0.44 mmol, 44 ㎎)을 15분에 걸쳐 첨가하고 생성 혼합물을 3.5 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 고체 잔류물을 얻었으며, 용출제로서 CH2Cl2 중 2∼10% MeOH의 구배를 이용한 방사상 크로마토그래피(2 mm 플레이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축시켜 백색 고체 31 ㎎(26%)을 얻었다. MS: 442(MH+).
다음 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 75a: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-카르복실산 메틸 에스테르, MS: 472(MH+);
실시예 75b: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-이속사졸-5-카르복실산 메틸 에스테르, MS: 470(MH+);
실시예 75c: 8-{4-[5-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-3-일]-비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온, MS: 518(MH+);
실시예 75d: 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일메틸]-이속사졸-5-카르복실산 메틸 에스테르, MS: 484(MH+).
실시예 76
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]- 티오프로피온아미드
THF(4 ㎖) 중 P4SO10(23 ㎎, 53 μmol) 및 Na2CO3(4 ㎎, 53 μmol)의 현탁액을 20분 동안 격렬히 교반하고 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온아미드(20 ㎎, 45 μmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 진공에서 밤새 건조시켰다. 용출제로서 CH2Cl2 중 2∼5% MeOH의 구배를 이용한 방사상 크로마토그래피(1 mm 플레이트)로 미정제 물질을 정제하여 백색 고체(11 ㎎, 55%)를 얻었다. MS: 432(MH+) .
이 방법을 다음 화합물의 합성에 사용하였다.
실시예 76a; 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로-[2.2.2]옥탄-1-카르보티오산 아미드, MS: 404(MH+).
실시예 77
1,3- 디프로필 -8-(4-비닐- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-3,9- 디히드로 - 푸린 -2,6-디온
0℃에서 THF(20 ㎖) 중 메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드(1.07 g, 3.0 mmol)의 교반된 현탁액에 n-BuLi(헥산 중 1.4 M, 2.14 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 적갈색 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 다음 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(372 ㎎, 1.0 mmol) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고 생성 혼합물을 밤새(12 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl(20 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖) 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 얻었으며, 용출제로서 CH2Cl2 중 0∼5% MeOH의 구배를 이용한 방사상 크로마토그래피(2 mm 플레이트)로 이 오일을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 농축시켜 백색 고체 140 ㎎(38%)을 얻었다. MS: 371(MH+).
실시예 78
2-[4-(2,6-옥소-1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-티아졸- 카르복실산 에틸 에스테르
THF(5 ㎖) 중 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8- 일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보티오산 아미드(20 ㎎, 50 μmol) 및 KHCO3(8.0 당량, 400 μmol)의 현탁액을 5분 동안 격렬히 교반하고 에틸 브로모피루베이트(29 ㎎, 150 μmol)를 주사기를 통해 적절히 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 피리딘(8.0 당량, 400 μmol) 및 (F3CCO)2O(4.0 당량, 42 ㎎, 200 μmol)로 차례로 처리하였다. 생성된 진한 적색 용액을 밤새 상온으로 되게 하였다. 물(4 ㎖)를 첨가한 후에, 혼합물을 진공에서 농축시키고 CH2Cl2(2×10 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 2N HCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용출제로서 CH2Cl2 중 2∼5% MeOH의 구배를 이용한 방사상 크로마토그래피(1 mm 플레이트)로 이 용액을 정제하여 백색 고체(22 ㎎, 88%)를 얻었다. MS: 500(MH+)
실시예 79
시스 /트랜스-1-(2- 클로로에틸 )-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르( II )
n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 0.275 mol)의 혼합물을 질소 하에서 -78℃로 냉각된 무수 THF(200 ㎖) 중 디이소프로필아민(0.3 mol, 42 ㎖)의 교반된 혼합물에 25분에 걸쳐 첨가한다. 생성 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한다. 이 혼합물에 TMU(1.675 mol, 200 ㎖)를 20분에 걸쳐 첨가한다. LDA 및 TMU의 혼합물에 1,4-디메틸-시클로헥산디카르복실레이트(I, 0.25 mol, 45 ㎖)를 10분에 걸쳐 첨가한다. 40 분 더 교반한 다음, 브로모클로로에탄(0.30 mol, 25 ㎖)을 10분에 걸쳐 첨가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 냉각조를 없애고, 20∼25℃로 가열하면서 반응물을 밤새 교반한다. 염산(3N, 200 ㎖)을 첨가하고, 10분 동안 활발히 교반한다. THF를 감압 하에 제거하고, 생성된 수성 잔류물을 헥산(3×200 ㎖)으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염산(3N, 2×200 ㎖), 물(1×100 ㎖), 포화된 중탄산나트륨(2×100 ㎖) 및 염수(1×100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한다. 흡입 여과 및 감압 하의 농축으로 표제 화합물을 얻는다.
실시예 80
비시클로[2.2.2]옥탄 -1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르( III )
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 313 mmol)을 질소 하에 -30℃로 냉각된 무수 THF(450 ㎖) 중 디이소프로필아민(50 ㎖, 357 mmol)의 교반된 혼합물에 서서히 첨가한다. 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반하고, -78℃로 냉각한다. 별도의 플라스크에서, THF(1100 ㎖) 및 HMPA(225 ㎖, 1280 mmol) 중 시스/트랜스-1-(2-클로로에틸)-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(II, 실시예 79, 80 g, 303 mmol)를 질소 대기 하에서 제조하고, 교반하면서 -78℃로 냉각시킨다. 1 시간에 걸쳐 전달 라인을 통해 LDA 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 추가의 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고 2시간 동안 20∼25℃로 가온하고 30분 더 교반한다. 그 다음 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 약 1 ℓ로 농축시킨 다음 물 500 ㎖로 희석하고 헥산(3×350 ㎖)으로 추출한다. 혼합된 헥산 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시킨다. 헥산으로부터 미정 제 생성물을 결정화하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 81
비시클로 -[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르( IV )
메탄올(160 ㎖) 및 물(40 ㎖) 중 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(III, 실시예 80, 20.4 g, 89.5 mmol), 수산화바륨 8수화물(14 g, 44.7 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 20∼25℃에서 교반한다. 혼합물을 물(600 ㎖)로 희석하고 헥산(150 ㎖ ×2)으로 추출한다. 수성 혼합물을 pH=1∼2로 산성화하고(6N 염산) 클로로포름(150 ㎖×2)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름 추출물을 농축한다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. mp 169-173℃.
실시예 82
4- 클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 메틸에스테르 (V)
비시클로-[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르(IV, 실시예 81, 1 wt)를 디클로로메탄(6.25 vol)에 용해시키고, 디메틸포름아미드(0.025 vol)를 첨가한다. 동시에 옥살릴 클로라이드(0.5125 vol)를 디클로로메탄(0.625 vol)에 용해시키고, 생성 혼합물을 12∼17℃에서 비시클로-[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르(IV)를 함유하는 혼합물에 첨가하고, 이 때 기체 방출에 주의한다. TLC(디클로로메탄/메탄올 9:1, 브로모크레졸 그린으로 가시화)로 모니터링하면서 혼합물을 2∼4 시간 동안 15∼25℃에서 교반한다. 용매를 40∼45℃에서 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄(5 vol)을 첨가하고, 5∼15분 동안 교반하고, 감압 하에 40 ∼45℃에서 제거한다. 디클로로메탄(5 vol)을 첨가하고, 5∼15분 동안 교반하고, 40∼45℃에서 감압 하에 제거하여 이 과정을 반복한다. 아세토니트릴(6.25 vol)을 첨가하여 용액 상태의 표제 화합물을 얻는다.
실시예 83a
4-(6-아미노-2,4- 디옥소 -1,3- 디프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로피리미딘 -5- 일카르바모일 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복실산 메틸 에스테르( VII )
디아미노디프로필우라실 히드로클로라이드(VI, 1.36 wt)를 아세토니트릴(12.5 vol) 중에 현탁시키고, 0∼5℃로 냉각하고, 트리에틸아민(2.46 vol)을 0∼10℃에서 첨가한다. 혼합물을 0∼5℃로 냉각한다. 아세토니트릴 중 4-클로로카르보닐비시클로[2.2.2]-옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(V, 실시예 82)의 혼합물을 0∼20℃에서 디아미노프로필우라실 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 15∼25℃로 가온하고 15∼20 시간 동안 교반하고, 이 때까지 4-클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(V) 전부가 소비된다(TLC; 디클로로메탄/메탄올 9/1; 브로모크레졸 그린으로 가시화). 반응 혼합물을 물(3.12 vol)로 희석하고 40∼45℃에서 감압 하에 농축시킨다(용매 18∼20 vol이 제거됨). 농축물을 에틸 아세테이트(3×6 vol)로 추출하고, 혼합된 유기물을 구연산(10%, 3×3.12 vol), 염산(1M, 2.5 vol), 물(3.12 vol), 포화된 중탄산나트륨(3.12 vol) 및 염수(3.12 vol)로 차례로 세척한다. 혼합물을 황산마그네슘(0.75 wt)상에서 5∼15분 동안 건조하고, 여과시키고, 에틸 아세테이트(1 vol)로 세척하고, 40∼45℃에서 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 83b
4-(6-아미노-2,4- 디옥소 -1,3- 디프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로 -피리미딘-5- 일카르바모일 )- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 메틸 에스테르( VII , 단계 E)
4-클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(V, 실시예 82, 0.562 kg)를 디클로로메탄(3.55 ℓ)에 용해시키고 디메틸포름아미드(0.014 ℓ)를 첨가한다. 동시에 옥살릴 클로라이드(0.291 ℓ)를 디클로로메탄(0.355 ℓ)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 4-클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(V, 실시예 82) 혼합물에 12∼17℃에서 첨가한다. 혼합물을 15∼25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이 때까지 모든 4-클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(V, 실시예 82)가 소비된다(TLC; 디클로로메탄/메탄올, 9/1; 브로모크레졸 그린으로 가시화). 용매를 감압 하에 40∼45℃에서 제거하고, 디클로로메탄(0.355 ℓ)을 첨가하고, 5∼15분 동안 교반하고, 40∼45℃에서 감압 하에 제거한다. 디클로로메탄(2.83ℓ)을 첨가하고, 5∼15분간 교반하고, 40∼45℃에서 진공 농축함으로써 이 과정을 반복한다. 그 다음 아세토니트릴(3.54 ℓ)을 첨가한다(혼합물 A). 별도의 플라스크에서, 디아미노디프로필우라실 히드로클로라이드(VI, 0.772 kg)를 아세토니트릴(7.09 ℓ) 중에 현탁시키고, 0∼5℃로 냉각하고, 트리에틸아민(1.40 ℓ)을 0∼10℃에서 첨가한다(혼합물 B). 혼합물을 0∼5℃로 냉각한다. 혼합물 A를 0∼20℃에서 혼합물 B에 첨가한다. 반응 혼합물을 15∼25℃로 가온하고 16시간 동안 교반하며, 이 때까지 모든 산 염화물이 소비된다(TLC; 디클로로메탄/메탄올 9/1; 브로모크레졸 그린으로 가시화). 반응 혼합물을 물(1.77 ℓ)로 희석하고 감압 하에 40∼45℃에서 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트(3×3.41 ℓ)로 추출하고 혼합된 유기물을 구연산(10%, 3×1.77 ℓ), 염산(1 M, 1.42 ℓ), 물(1.77 ℓ), 포화된 중탄산나트륨(1.77 ℓ) 및 포화된 염수(1.77 ℓ)로 차례로 세척한다. 혼합물을 황산마그네슘(0.426 kg) 상에서 5∼15분 동안 건조하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(0.568 ℓ)로 세척하고, 40∼45℃에서 감압 하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 84a
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 메틸 에스테르( VIII )
4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일카르바모일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(VII, 실시예 83a, 1 wt) 및 이소프로판올(4.76 vol)을 혼합하고 질소 하에 교반한다. 수산화칼륨(2M, 4.76 vol)을 첨가한다. 표제 화합물이 생성되나, 분리되지 않는다.
실시예 85a
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 ( IX )
수산화칼륨 환경에서 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(VIII, 실시예 84a)를, NMR로 측정시 완전한 것으로 밝혀질 때까지 2∼3 시간 동안 환류 하에 가열한다. 그 다음 혼합물을 10∼25℃로 냉각한다. 물(11.16 vol)을 첨가한 다음 톨루 엔(1.25 vol)을 첨가하고, 내용물을 5∼15분 동안 격렬히 교반한다. 층을 분리한다. 톨루엔(1.25 vol)을 수성층에 첨가하고 반응 혼합물을 5∼15분 동안 격렬히 교반한다. 층을 분리한다. 톨루엔(1.25 vol)을 수성층에 첨가하고, 5∼15분 동안 격렬히 교반하고, 층을 분리한다. 수성상을 0∼10℃로 냉각하고 진한 염산(0.74 vol)으로 산성화하며, 이 때 온도는 10℃ 이하로 유지한다. 혼합물을 0∼10℃에서 60∼90분간 교반한다. 고체를 여과시켜 수거하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 84b 및 85b
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 ( VIII , IX , 단계 F 및 G)
4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(VII, 실시예 83b, 0.760 kg) 및 이소프로판올(3.62 ℓ)을 혼합한다. 혼합물을 질소 하에 교반하고 수산화칼륨(2M, 3.62 ℓ)을 첨가한다. 내용물을 환류 하에 3 시간 동안 가열한다(NMR에 의해 반응 완료를 확인하기 위한 테스트). 그 다음 혼합물을 10∼25℃로 냉각한다. 물(8.48 ℓ)을 첨가하고 나서 톨루엔(0.95 ℓ)을 첨가하고, 내용물을 5∼15분 동안 격렬히 교반한다. 층을 분리한다. 톨루엔(0.95 ℓ)을 이용한 추출을 2회 더 실시한다. 그 다음 수성상을 0∼10℃에서 냉각하고 진한 염산(0.562 ℓ)으로 산성화한다. 혼합물을 0∼10℃에서 60분간 교반한다. 고체 생성물을 여과시켜 수거하고 감압 하에 50∼60℃에서 건조하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 86a
8-(4- 히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로푸린 -2,6- 디온 (X, 단계 H)
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(IX, 실시예 85a, 1 wt) 및 테트라히드로푸란(11 vol)을 질소 하에 혼합한다. THF(5.1 vol) 중 보란.테트라히드로푸란 복합체(1M)를, 내부 온도가 10∼20℃로 유지되는 속도로 첨가한다. 모든 산(X)이 소비될 때까지(TLC; 디클로로메탄/메탄올, 9/1, UV와 과망간산칼륨으로 가시화) 혼합물을 10∼20℃에서 17∼20 시간 동안 교반한다. 메탄올(4.2 vol)을 반응물에 첨가한 다음, 45∼75분 동안 환류 하에 가열한다. 반응을 15∼40℃에서 냉각하고, 용매를 감압 하에 40∼45℃에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(16.6 vol) 및 염산(1M, 2.5 vol) 사이에 분배시키고, 수성층을 임의의 용해되지 않은 고체 물질과 함께 제거한다. 혼합물을 투명하게 하고 수성층/고체 혼합물의 여과로 얻은 잔여 유기상을 다량의 유기상과 혼합한다. 포화된 탄산수소나트륨(2.5 vol)을 첨가하고, 층을 분리하며, 이 때 임의의 고체는 수성상에 존재한다. 수성상/고체 혼합물을 여과하고 모액으로부터 얻은 잔여 유기상을 다량의 유기상과 혼합한다. 혼합된 유기상을 염수(2.5 vol)로 세척하고, 층을 분리하고, 임의의 잔여 고체는 수성상에 존재한다. 수성상/고체 혼합물을 여과하고, 여과로부터 얻은 모액 중 임의의 유기물을 다량의 유기상과 혼합하고, 황산마그네슘(0.5 wt)으로 5∼15분간 건조하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(1 vol)로 세척하고, 용매를 40∼45℃에서 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻 는다.
실시예 86b
8-(4- 히드록시메틸 - 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -3,7- 디히드로푸린 -2,6- 디온 (X, 단계 H)
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(IX, 실시예 85b, 0.82 kg) 및 테트라히드로푸란(9.02 ℓ)을 질소 하에 혼합하고 THF(4.18 ℓ) 중 보란.테트라히드로푸란 복합체(1 M)를, 내부 온도가 10∼20℃로 유지되는 속도로 첨가한다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지(TLC; 디클로로메탄/메탄올, 9/1; UV와 과망간산칼륨으로 가시화) 반응 혼합물을 17 시간 동안 10∼20℃에서 교반한다. 메탄올(3.44 ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시킨다. 반응을 15∼40℃로 냉각하고, 40∼45℃에서 감압 하에 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(13.61 ℓ) 및 염산(1 M, 2.23ℓ) 사이에 분배시키고, 수성층을 임의의 용해되지 않은 고체 물질과 함께 제거한다. 혼합물을 투명하게 하고 수성층/고체 혼합물의 여과로 얻은 잔여 유기상을 다량의 유기상과 혼합한다. 포화된 탄산수소나트륨(2.23 ℓ)을 첨가하고 층을 분리하며, 이 때 임의의 고체는 수성상에 존재한다. 수성상/고체 혼합물을 여과하고 모액으로부터 얻은 잔여 유기상을 다량의 유기상과 혼합한다. 혼합된 유기상을 포화된 염수(2.23 ℓ)로 세척하고, 층을 분리하고, 잔여 고체는 수성상에 존재한다. 수성상/고체 혼합물을 여과하고, 여과로부터 얻은 모액 중 유기물을 다량의 유기층과 혼합하고, 황산마그네슘(0.41 kg)으로 건조하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(0.82 ℓ)로 세척하고, 용매를 40∼45℃에서 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 87a
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르브알데히드 ( XI )
8-(4-히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(X, 실시예 86a, 1 wt) 및 디메틸 설폭시드(4 vol)를 혼합하고 질소 하에 교반한다. 혼합물을 5∼15분간 교반하고 트리에틸아민(2.42 vol)을 첨가한다. 디메틸 설폭시드(6 vol) 중 3산화황 피리딘 복합체(1.275 wt)의 혼합물을 첨가하고, 이 때 내부 온도는 30℃이하로 유지한다. 온도를 14∼20℃로 조정한 다음, NMR에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 반응 혼합물을 16∼20 시간 동안 14∼20℃에서 교반한다. 임의의 출발 알코올이 있는 경우, 남은 3산화황 피리딘 복합체(0.15 wt)를 첨가하고 반응물을 추가의 2∼3 시간 동안 14∼20℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트(20 vol) 및 염산(1 M, 10 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고 5∼15분 동안 격렬히 교반한다. 상을 분리하고 유기상을 염산(1 M, 10 vol)으로 세척한다. 상을 분리하고 유기상을 염산(1M, 10 vol)으로 다시 세척한다. 상을 분리하고 유기상을 염수(5 vol)로 세척하고, 황산마그네슘(0.5 wt) 상에서 5∼10분간 건조하고, 여과시킨다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(1 vol)로 세척한다. 용매를 40∼45℃에서 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 87b
4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[ 2.2.2]옥탄 -1- 카르브알데히드 ( XI , 단계 I)
8-(4-히드록시메틸-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(X, 실시예 8, O.440 kg) 및 디메틸 설폭시드(1.76 ℓ)를 질소 하에 혼합하고, 5∼15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(1.065 ℓ)을 첨가한다. 디메틸 설폭시드(2.64 ℓ) 중 3산화황 피리딘 복합체(0.561 kg)의 혼합물을 첨가하며, 이 때 내부 온도를 30℃ 이하로 유지한다. 내부 온도를 14∼20℃로 조정한 다음, 반응 혼합물을 20 시간 동안 14∼20℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트(8.80 ℓ) 및 염산(1M, 4.40 ℓ)을 반응에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반한다. 층을 분리하고 유기층을 염산(1 M, 4.40 ℓ)으로 2회 더 세척한다. 유기층을 염수(2.20 ℓ)로 세척하고, 황산마그네슘(0.223 kg) 상에서 10분 동안 건조하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(0.440 ℓ)로 세척한다. 용매를 40∼45℃에서 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 88
시스 /트랜스-3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]아크릴산 메틸 에스테르( XII )
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(Xl, 실시예 87a, 1 wt) 및 테트라히드로푸란(16.5 vol)을 질소 하에 혼합하고 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(1.85 wt)를 첨가한다. 반응 혼합물을 65∼75℃로 가열하고, NMR로 측정 결과 출발 알데히드가 소비될 때까지 이 온도에서 반응 혼합물을 교반한다. 혼합물을 35∼40℃로 냉각하 고 물(16.5 vol) 중 수산화리튬(0.45 wt) 용액을 첨가한다. 혼합물을 가열 환류시키고, 에스테르의 가수분해가 완료될 때까지(NMR로 측정됨. 통상적인 반응 시간 3∼6 시간) 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 35∼40℃로 냉각하고 유기 용매를 40∼45℃에서 진공하에 제거한다. 에틸 아세테이트(10 vol) 및 물(6 vol)을 수성 잔류물에 첨가하고 혼합물을 5∼15분 동안 격렬히 교반한다. 이 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(2×10 vol)로 세척한다. 수성상을 여과한다. 여과물을 0∼5℃로 냉각하고, 진한 염산(0.90 vol)으로 pH=1로 산성화한다. 혼합물을 0∼5℃에서 45∼75분 동안 교반한다. 생성된 슬러리를 여과하고 필터 패드를 물(1 vol)로 세척한다. 고체를 45∼55℃에서 16∼24 시간 동안 진공에서 건조하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 89
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일-1-아크릴산( XIII , 단계 J 및 K)
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(XI, 실시예 97b, 0.300 kg) 및 테트라히드로푸란(4.95 ℓ)을 질소 대기 하에서 혼합하고 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(0.555 kg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 65∼75℃로 가열하고, 출발 알데히드가 소비될 때까지(17 시간) 이 온도에서 반응 혼합물을 교반한다. 혼합물을 35∼40℃로 냉각하고, 물(4.95 ℓ) 중 수산화나트륨(0.132 kg)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 가열 환류시키고, 에스테르의 가수분해가 완료될 때까지(3 시간) 교반한다. 반응 혼합물을 35∼40℃로 냉각하고 유기 용매를 40∼45℃에서 진공 하에 제거한다. 에틸 아세테이트(3.00 ℓ) 및 물(1.80 ℓ)을 수성 잔류물에 첨가하고 혼합물을 15분간 격렬히 교반한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2×300 ℓ)로 추출한다. 수성층을 여과하고, 여과물을 0∼5℃로 냉각하고 진한 염산(0.270 ℓ)으로 pH=1로 산성화한다. 혼합물을 1 시간 동안 0∼5℃로 교반한다. 생성된 슬러리를 여과하고 필터 패드를 물(0.300 ℓ)로 세척한다. 고체를 45∼55℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물을 제공한다.
실시예 90
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]프로피온산( XIV )
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산(XIII, 실시예 89, 1.934 kg), 테트라히드로푸란(11.875 ℓ), 물(0.625 ℓ) 및 활성 목탄(0.100 kg)을 혼합하고 30분간 16∼25℃에서 교반한 다음 여과시킨다. 필터 케이크를 THF(0.500 ℓ)로 세척한다. 별도의 플라스크에 탄소상 팔라듐(10%, 0.130 kg)과 출발 물질의 여과된 테트라히드로푸란/물 혼합물을 투입한다. 플라스크를 감압 하에 두고 질소로 세정한다. 감압/질소 세정을 2회 반복한다. 플라스크 및 내용물을 감압 하에 두고 수소로 2회 세정한다. 혼합물을 수소 대기 하에 3시간 동안 20℃에서 격렬히 교반한다. 반응 용기를 비우고 질소로 3회 세정한다. 내용물을 셀라이트(0.500 kg)에 통과시켜 여과하고 필터 케이크를 테트라히드로푸란(2×0.500 ℓ)으로 세척한다. 용매를 감압 하에 40∼45 ℃에서 제거한다. 수성 아세토니트릴(50%, 7.540 ℓ)을 잔류물에 첨가하고, 슬러리를 교반하면서 3시간 동안 15∼25℃에서 숙성시킨다. 슬러리를 0∼5℃로 냉각하고 여과시킨다. 필터 케이크를 수성 아세토니트릴(50%, 1.93 ℓ)로 세척하고, 건조 트레이로 옮기고, 감압 하에 24 시간 동안 50∼60℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 91
4- 히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 메틸에스테르 ( XVI , 단계 M)
4-메틸 모르폴린(15 ㎖, 136 mmol) 및 이소-부틸 클로로포르메이트(15.0 ㎖, 123 mmol)를 DME(165 ㎖) 중 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실산 모노메틸 에스테르(IV)에 연속 첨가하고 -7℃로 냉각시킨다.
약 2분 후에, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DME로 세정한다. 혼합된 여과물을 2ℓ둥근 바닥 플라스크에 옮기고 -5℃로 냉각하였다. 물 75 ㎖ 중 수소화붕소나트륨(7.02 g, 185 mmol) 수용액을 약 1 분에 걸쳐 첨가한다(주의: 기체 대량 방출). 10분 후에, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×250 ㎖)로 추출한다. 혼합된 유기층을 염수(150 ㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 92
4- 히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 ( XVII , 단계 N)
수산화리튬(2 N, 250 ㎖)을 THF(50 ㎖) 및 메탄올(75 ㎖)의 혼합물 중 4-히 드록시메틸-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(XVI, 실시예 91)의 혼합물에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 20∼25℃에서 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척한다. 수성층을 진한 염산으로 약 pH 0으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 ×250 ㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 혼합하고 염수(3×50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.09, 1.72 및 1.29.
실시예 93
4- 히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 벤질 에스테르( XVIII , 단계 O)
4-히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(XVII, 실시예 14, 24.8 g, 135 mmol)을 DMF(950 ㎖)에 용해시킨다. 무수 탄산칼륨(25 g, 181 mmol)을 용액에 서서히 첨가한다. 이어서 벤질 브로마이드(22 g, 12.94 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물에 물(150 ㎖)을 첨가하고, 농축하여 오일을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트/헥산(5/1, 500 ㎖) 중에 용해시킨다. 이 혼합물을 염수(2×200 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 얻는다, NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39, 5.11, 3.23, 1.84 및 1.41.
실시예 94
4- 포르밀비시클로[2.2.2]옥탄 -1- 카르복실산 벤질 에스테르( XIX , 단계 P)
메틸렌 클로라이드(150 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(COCl)2(16.5 ㎖, 188 mmol)를 -63℃로 냉각한다. 이어서 DMSO(18 ㎖, 362 mmol)를 적가한다. 생성 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중 4-히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(XVIII, 실시예 93, 34.5 g, 125 mmol)의 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가한다. 30분이 더 경과한 후에, 메틸렌 클로라이드(30 ㎖) 중 트리에틸아민(70 ㎖, 502 mmol)을 25분 동안 첨가한다. (각별한 주의 사항: 처음 트리에틸아민 당량이 첨가될 때 극도의 발열 반응이 있음). 반응 혼합물을 45분간 교반하고 냉각조를 제거한 다음 20∼25℃로 가온한다. 물(50 ㎖)을 첨가하고 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.51, 7.32, 5.11, 1.88 및 1.64.
실시예 95
시스 /트랜스-4-(2- 메톡시카르보닐비닐 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복실산 벤질 에스테르( XX , 단계 Q)
메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(60.2 g, 173 mmol)를 THF(550 ㎖) 중 4-포르밀비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(XIX, 실시예 94, 33.5 g, 123.2 mmol) 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 16 시간 동안 서서히 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 20∼25℃로 냉각하고, 여기에 포화된 염화암모늄(75 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(250 ㎖) 및 이성체 헥산(300 ㎖)을 첨가하고 10분간 교반한다. 생성된 혼합물은 상부에 셀라이트의 박층이 있는 실리카 겔 플러그(850 g)를 통해 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산(1/1, 250 ㎖)으로 세척한다. 여과물을 혼합하고 농축하여 표제 화합물을 얻는다, NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24, 6.81, 5.59, 5.01, 3.63, 1.81 및 1.48.
실시예 96
4-(2- 메톡시카르보닐에틸 ) 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카르복실산 ( XXI , 단계 R)
4-(2-메톡시카르보니-비닐)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(XX, 실시예 95, 35 g, 106.6 mmol)를 에틸 알코올/물(9/1, 300 ㎖)에 용해시키고 포터 압력병에 넣는다. 탄소상 팔라듐(10%, 5 g)을 첨가하고 혼합물에 48 시간 동안 수소첨가한다(65 psi). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 혼합된 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.58, 2.18, 1.74, 1.44 및 1.38.
실시예 97
3-(4- 클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)프로피온산 메틸 에스테르( XXII , 단계 S)
메틸렌 클로라이드(5 ㎖)와 소량의 DMF 중 옥살릴 클로라이드(794 ㎎, 6.25 mmol)를 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 중 4-(2-메톡시카르보닐에틸)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(XXI 실시예 96, 1.2 g, 5 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.66, 2.29, 1.95, 1.54 및 1.46.
실시예 98
3-[4-(6-아미노-2,4- 디옥소 -1,3- 디프로필 -1,2,3,4- 테트라히드로피리미딘 -5-일카르바모일) 비시클로 [2.2.2] 옥트 -1-일]프로피온산 메틸 에스테르( XXIII , 단계 T)
메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 중 5,6-디아미노-1,3-디프로필 우라실 히드로클로라이드(1.45 g, 5.5 mmol)의 현탁액에, 얼음조 내에서 -10℃에서 트리에틸아민(2.6 ㎖, 18.7 mmol)을 서서히 첨가하고, 여기에 메틸렌 클로라이드(5 ㎖) 중 3-(4-클로로카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르(XXII, 실시예 97, 1.3 g, 5 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 반응물을 20∼25℃로 가온하고 16시간 더 계속 교반한다. 물(2 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시키고, 구연산(5% 구연산, 2×10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 얻는다. NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40, 5.46, 3.81, 3.59, 2.21, 1.88, 1.67, 1.62, 1,52, 1.46, 0.99 및 0.92.
실시예 99
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일) 비시클로 [ 2.2.2]옥트 -1-일]프로피온산 메틸 에스테르( XXIV , 단계 U)
실시예 100 참고; 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]프로피온산 메틸 에스테르(XXIV)를 동일계에 서 제조하고 1액형 절차의 일부로서 실시예 100에서 유리 산으로 전환시킨다.
실시예 100
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]프로피온산( XIV , 단계 V)
3-[4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일카르바모일)비시클로[2.2.2]옥트-1-일]프로피온산 메틸 에스테르(XXIII, 실시예 98, 1.95 g, 4.35 mmol)를 2-프로판올(15 ㎖)에 용해시키고 수산화칼륨(2N, 15 ㎖)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 약하게 가열 환류시킨 다음 20∼25℃로 냉각한다. 물(15 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×15 ㎖)로 세척한다. 진한 염산으로 수성층을 대략 pH2로 산성화한다. 침전물을 여과시켜 수거하고 진공 오븐에서 16시간 동안 건조하여 표제 화합물을 얻는다. HPLC 분석 결과 순도는 >96%였다.
실시예 101
시스 /트랜스-1-(2- 요오도에틸 )-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르( XXV )
시스/트랜스-1-(2-클로로에틸)-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸에스테르 (II, 실시예 79, 8.1 mmol, 2.12 g), 요오드화나트륨(8.88 mmol, 1.33 g) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물을 교반하고 6시간 환류시킨다. 혼합물을 20∼25℃로 냉각하고, 헥산(50 ㎖)으로 희석하고 물(2×25 ㎖)로 세척한다. 혼합된 수성 세척물을 헥산(1×25 ㎖)으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 물(25 ㎖)로 세척하고, 여기에 수 방울의 포화된 Na2S2O4 용액 및 염수(1×25 ㎖)를 첨가하고 황산마그네슘 상에서 건조한다. 흡입 여과 및 감압 하의 농축으로 표제 화합물을 얻는다. CMR(CDCl3) δ 1.99, 25.71, 25.80, 33.09, 42.00, 44.03, 46.09, 52.19, 52.7, 67.72, 175.25 및 175.64.
실시예 102
비시클로[2.2.2]옥탄 -1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르( III )
THF(20 ㎖) 및 TMU(2.9 ㎖, 24.16 mmol) 중 시스/트랜스-1-(2-요오도에틸)-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르(XXV, 실시예 101, 2.14 g, 6.04 mmol)의 혼합물에 THF(9 ㎖) 중 LDA(디이소프로필아민 1.02 ㎖ 및 1.6M n-부틸리튬 4.16 ㎖에서 얻음)의 용액을 -78℃에서 첨가한다. 20∼25℃로 점차 가온하면서 반응물을 교반한다. 염산(3N, 20 ㎖)을 첨가하고 10분간 활발히 교반한다. THF를 감압 하에 제거하고 생성된 수성 잔류물을 헥산(2×20 ㎖)으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염산(3N, 2×20 ㎖), 물(1×10 ㎖), 포화된 중탄산나트륨(2×10 ㎖) 및 염수(1×10 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한다. 흡입 여과 및 감압 하의 농축으로 표제 화합물을 제공한다. NMR(CDCl3) δ 1.78 및 3.6; CMR(CDCl3) δ 27.99, 39.98, 53.12 및 177.62.
실시예 103
4-( 히드록시메틸 - 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)-1,3- 디프로필 -2,6- 푸린 -디온( XXVI , 단계 Y 및 Z)
4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르(VII, 실시예 83, 0.500 g)를 THF(10 ㎖) 중에 용해시키고 질소 하에 둔다. 25℃에서, 수소화붕소리튬(0.052 g)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 미정제 생성물에 수산화칼륨(1M, 3.57 ㎖) 및 이소프로판올(4 ㎖)을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 104
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-아크릴산( XII , 단계 AA 및 BB )
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드(XI, 실시예 9, 0.490 g, 1.32 mmol)를 말론산(0.275 g, 2.64 mmol), 피리딘(2 ㎖), 및 피페리딘(1 방울)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 16 시간 동안 100℃로 가열한다. 말론산 4 당량을 추가로 첨가하고, 알데히드 소비가 중단될 때까지 16 시간 더 계속 가열하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 105
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-아크릴산 에틸 에스테르( XXVIII , XII , 단계 CC 및 DD ).
나트륨 에톡시드와 같은 강염기(1.2 당량)의 존재하에 알데히드(XI)(1 당량) 및 에틸 아세테이트(4.7 당량)의 알돌 반응으로 시스/트랜스-3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]아크 릴산 에틸 에스테르(XII)를 얻는다.
실시예 106
메탄설폰산 4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1- 일메틸 에스테르( XL )
0℃에서 피리딘 중 8-(4-히드록시메틸비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(X, 실시예 86)의 혼합물에 피리딘 중 메탄설포닐 클로라이드(1.2 당량)를 첨가한다. 완전히 전환될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하고, 용매를 감압 하에 제거한다.
실시예 107
2-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1- 일메틸 ]-말론산 디메틸 에스테르( XLI )
메탄설폰산 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸 에스테르(XL, 실시예 106)를 20∼25℃에서 디메틸 말로네이트의 음이온(THF 중 수소화나트륨 또는 유사 염기 1.25 당량과 디메틸 말로네이트 1 당량의 반응으로 형성됨)과 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 108
3-[4-(2,6- 디옥소 -1,3- 디프로필 -2,3,6,7- 테트라히드로 -1H- 푸린 -8-일)- 비시클로[2.2.2]옥트 -1-일]-프로피온산 메틸 에스테르( XXXV )
고온에서 2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸]말론산 디메틸 에스테르(XLI, 실시예 107)를 수 산화물로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 109
비시클로[2.2.2]옥탄 -1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르( III )
시스/트랜스-1-(2-클로로에틸)-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸에스테르 (I, 7.63 mmol. 2.00 g), 요오드화나트륨(8.39 mmol, 1.26 g) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 20∼25℃로 냉각하고, TMU(30.52 mmol, 3.65 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 -78℃로 냉각한다. 냉각된 혼합물에 THF(11 ㎖) 중 LDA(디이소프로필아민 1.28 ㎖ 및 1.6 M n-부틸리튬 5.25 ㎖로부터 얻음)의 용액을 첨가한다. 반응을 20∼25℃로 점차 가온하면서 교반한다. 염산(3N, 20 ㎖)을 첨가하고 10분간 활발히 교반한다. THF를 감압 하에 제거하고 생성된 수성 잔류물을 헥산(2×20 ㎖)으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염산(3N, 2×20 ㎖), 물(1×10 ㎖), 포화된 중탄산나트륨(2×10 ㎖) 및 염수(1×10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한다. 흡입 여과 및 감압 하의 농축으로 표제 화합물을 얻는다.
실시예 110
비시클로[2.2.2]옥탄 -1,4-디카르복실산 디메틸 에스테르( III , 단계 TT )
질소 하에서 -30℃로 냉각된 THF(무수물, 700 ㎖) 중 디이소프로필아민(84.5 ㎖, 600 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 220 ㎖, 550 mmol)을 주사기로 첨가한다. 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반한 다음 -78℃로 냉각한다. HMPA(360 ㎖, 4 당량, 2 mol)를 주사기로 첨가하고 THF(무수물, 100 ㎖) 중 디메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트(100 g, 500 mmol)의 용액을 주사기로 연속 첨가한다. 혼합물을 40분 더 교반한다. 그 다음 1-브로모-2-클로로에탄(41.5 ㎖, 500 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 더 -78℃에서 교반한다. 냉각조를 제거하고 1 시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 THF(600 ㎖) 중 HMPA(360 ㎖, 4 당량, 2 mol)의 혼합물을 첨가한다. 캐뉼라로, 새로 제조한 LDA[n-부틸 리튬 200 ㎖, 헥산 중 2.5 M, 500 mmol을 THF(무수물, 700 ㎖) 중 디이소프로필아민(78 ㎖, 556 mmol)에 첨가함]를 -78℃에서 반응 혼합물에 넣는다. 반응 혼합물을 1.33 시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 냉각조를 제거하고 5∼6 시간 더 교반한다. 포화된 수성 염화암모늄(400 ㎖)으로 혼합물을 급냉시키고 35℃에서 감압 하에 농축시켜 THF를 제거한다. 잔류물을 물(800 ㎖)로 희석하고 헥산(3×600 ㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수(700 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한다. 조의 온도를 35℃로 하여 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 제공한다. 잔류물을 20∼25℃에서 0.5 시간 동안 헥산(50 ㎖)과 함께 교반한다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 0℃로 냉각하고 여과시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 111
분석 방법
184종의 크산틴 유도체를 제조하였으며, 그 구조는 도 2에 제시되어 있다. 이들 화합물 중 일부에 대해, 래트 및 인간 아데노신 A1 수용체와 인간 아데노신 A2a 수용체에 대한 Ki 값을 다음 결합 분석 프로토콜에 따라서 측정하였다. A2a/A1 비 율을 계산하였다.
재료
아데노신 데아미나제 및 HEPES를 시그마로부터 구입하였다(미국 미주리주 세인트 루이스 소재). Ham's F-12 세포 배양 배지 및 태아 소 혈청을 GIBCO 라이프 테크놀러지(미국 매릴랜드주 게더스버그)로부터 구입하였다. 항생제 G-418, Falcon 150 mM 배양 플레이트 및 Costar 12-웰 배양 플레이트를 피셔(미국 펜실베니아주 피츠버그)로부터 구입하였다. [3H]CPX는 듀퐁 뉴 잉글랜드 뉴클리어 리서치 프로덕츠(미국 매사츄세츠주 보스톤 소재)로부터 구입하였다. 페니실린/스트렙토마이신 항생제 혼합물은 미디아테크(미국 워싱톤 DC)로부터 입수하였다. HEPES-완충된 행크스 용액의 조성은 130 mM NaCl, 5.0 mM Cl, 1.5 mM CaCl2, 0.41 mM MgS04, 0.49 mM Na2HPO4, 0.44 mM KH2PO4, 5.6 mM 덱스트로스 및 5 mM HEPES(pH 7.4)였다.
막 제조
래트 A1 수용체: 바로 전에 안락사시킨 래트로부터 분리한 래트 대뇌 피질로부터 막을 제조하였다. 조직을 프로테아제 억제제(10 ㎍/㎖ 벤즈아미딘, 100 μM PMSF, 및 각각의 아프로티닌, 펩스타틴 및 류펩틴 2 ㎍/㎖)가 보충된 완충액 A(10 mM EDTA, 10 mM Na-HEPES, pH 7.4) 중에서 균질화하고 20,000 × g에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 재현탁시키고 완충액 HE(10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4, 그리고 프로테아제 억제제)로 2회 세척하였다. 마지막 펠렛을 10%(w/v) 수크로즈 및 프로테아제 억제제가 보충된 완충액 HE에 재현탁시키고, -80℃에서 분액으 로 냉동시켰다. BCA 단백질 분석 키트(피어스)를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
인간 A1 수용체: 인간 A1 아데노신 수용체 cDNA는 RT-PCR로 얻었고 pcDNA3.1(인비트로겐)로 서브클로닝하였다. LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)를 사용하여 CHO-K1 세포의 안정한 형질감염을 실시하고 1 ㎎/㎖ G418에서 콜로니를 선택하고, 방사성리간드 결합 분석을 사용하여 스크리닝하였다. 막 제조를 위해서, 완전 배지(F12+10% FCS + 1 ㎎/㎖ G418)에서 단층으로서 성장한 CHO-KI 세포를 PBS 중에서 세척하고 프로테아제 억제제로 보충한 완충액 A 중에서 수거하였다. 전술한 바와 같이 세포를 균질화하고, 원심분리하고, 완충액 HE로 2회 세척하였다. 최종 펠렛은 -80℃에서 분액으로 보관하였다.
방사성리간드 결합 분석
0.1 ㎖ 완충액 HE + 2 단위/㎖ 아데노신 데아미나제에서 3중으로 막(래트 A1ARs에 대한 막 단백질 50 ㎍, 및 인간 A1ARs에 대한 CHO-KI 막 단백질 25 ㎍), 방사성리간드 및 각종 농도의 경쟁 리간드를 2.5 시간 동안 21℃에서 항온처리하였다. 방사성리간드[3H]DPCPX (NEN 유래의 112 Ci/mmol, 최종 농도: 1 nM)를 A1ARs에서의 경쟁 결합 분석에 사용하였다. 비특이적 결합은 BG9719 10 μM의 존재하에 측정하였다. BRANDEL 세포 수거기를 사용하여 와트만 GF/C 유리 섬유 필터를 통해 여과시켜 결합 분석을 종료하였다. 3∼4 ㎖ 얼음 냉각된 10 mM Tris-HCl, pH 7.4 및 5 mM MgCl2로 4℃에서 3회 필터를 세척하였다. 여과지를 병으로 옮기고, 신틸레이션 칵테일 Scinti VerseII(피셔) 3 ㎖을 첨가하였다. Wallac β-계수기에서 방사능을 계산하였다.
결합 데이타 분석
K I 측정: 경쟁 결합 데이타를 단일 부위 결합 모델에 적용시키고 Prizm GraphPad를 사용하여 플롯하였다. Cheng-Prusoff 등식 KI=IC50/(1+[I]/KD)를 사용하여 IC50으로부터 KI 값을 계산하였다. 이 식에서 KI는 경쟁 리간드에 대한 친화도 상수이고, [I]는 유리 방사성리간드의 농도이며, KD는 방사성리간드에 대한 친화도 상수이다.
% 결합: 단일점 결합 분석을 위해서, 경쟁 화합물 1 μM에서 전체 특이적 결합의 %로 데이타를 나타낸다: 전체에 대한 비율(%)=100*(경쟁 화합물 1 μM과의 특이적 결합/총 특이적 결합).
결과
시험된 모든 화합물은 0.6∼433.8 nM의 래트 A1Ki 값, 1.6∼1000 nM의 인간 A1Ki값, 및 132∼49930 nM의 A2aKi 값을 나타냈다. 모든 화합물은 A2a/A1 비율이 10 이상, 대부분 20 이상, 다수의 경우 50 이상, 일부 경우 100 이상이었다. 1종 이상의 화합물은 A2a/A1 비율이 1000 이상이었다.
실시예 112
다른 분석 방법
재료
실시예 111 참조.
세포 배양
재조합 인간 A1AdoR(CHO:A1AdoR 세포)를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 문헌[Kollias-Barker et al., J. Pharma . Exp . Ther. 281(2), 761, 1997]에 개시된 바와 같이 제조하고, CHO:야생형 세포로서 배양하였다. 5% CO2/95% 공기의 가습 대기 하에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청, 100 U 페니실린 G 및 100 ㎍ 스트렙토마이신으로 보충된 Ham F-12 배지에서 단층으로서 CHO 세포를 플라스틱 접시 상에서 배양하였다. CHO 세포에서 [3H]CPX 결합 부위의 밀도는 26 ±2(n=4) fmol/㎎ 단백질이었다. Ca2 +-Mg2 +-유리 HEPES 완충된 행크스 용액을 사용하여 떼어낸 후에 세포를 주 2회 2차 배양하였다. 3개의 상이한 CHO:A1AdoR 세포의 클론을 실험에 사용하였으며, 모든 결과는 2 또는 3개의 클론으로부터 얻은 세포로 확인하였다. 이들 세포 중에서 A1AdoRs의 밀도는, [3H]CPX 특이적 결합 분석으로 측정되는 바와 같이 4000∼8000 fmol/㎎ 단백질이었다.
방사성리간드 결합
150 mm 배양 접시 상에서 성장한 CHO 세포를 HEPES-완충된 행크스 용액으로 세척한 다음, 세포 긁개를 사용하여 제거하고 얼음 냉각된 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 에서 균질화하였다. 세포 균질물을 48,000×g에서 15분간 원심분리하여 세포막을 펠렛화하였다. 막 펠렛을 새로운 완충액에서 재현탁하고 원심분리하여 2회 세척하였다. 최종 펠렛은 50 mM Tris-HC1, pH 7.4의 작은 용적 중에 재현탁시키고, 분석에 사용할 때까지 -80℃에서 1 ㎖의 분액으로 보관하였다.
CHO 세포막에서 A1AdoRs의 밀도를 측정하기 위해서, 막 100 ㎕ 분액(5 ㎍ 단백질)을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 100 ㎕ 중 0.15∼20 nM [3H]CPX 및 아데노신 데아미나제(2 U/㎖)와 함께 25℃에서 2 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리는 얼음 냉각된 50 mM Tris-HCl 완충액 4 ㎖로 희석하고 즉시 진공 여과(미국 매릴랜드주 게더스버그 소재의 브란델)로 유리 섬유 필터(뉴햄프셔주 킨의 슈라이허 앤드 슈엘) 상에서 막을 수거하여 종결하였다. 얼음 냉각된 완충액으로 필터를 3회 신속하게 세척하여 결합되지 않은 방사성리간드를 제거하였다. 포집된 막 결합된 방사성리간드를 함유하는 필터 디스크를 Scintiverse BD(피셔) 4 ㎖ 중에 두고 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 정량하였다. [3H]CPX의 비특이적 결합을 측정하기 위해서, 전술한 바와 같이 막을 항온처리하고 10 μM CPT를 항온처리 완충액에 첨가하였다. 비특이적 결합은 10 μM CPT의 존재하에 결합된 [3H]CPX로서 정의하였다. A1AdoR에 대한 방사성리간드의 특이적 결합은 총 결합으로부터 비특이적 결합을 제하여 측정하였다. 비특이적 결합은 [3H]CPX 농도 증가에 따라 선형적으로 증가하는 것으로 밝혀졌다. 각각의 시험된 [3H]CPX 농도에서 3중 분석을 실시하였다.
CHO 세포에서 발현되는 인간 재조합 A1AdoR에 대한 A1AdoRs의 길항제의 친화도를 측정하기 위해서, 길항제의 농도를 증가시키면서 2 nM [3H]CPX의 결합을 측정하였다. 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 200 ㎕ 중에서 CHO 세포막(100 ㎕: 5 ㎍ 단백질), [3H]CPX, 길항제(0.1 nM∼100 μM) 및 아데노신 데아미나제(2 U/㎖)의 분액을 25℃에서 3시간 동안 항온처리하였다. 전술한 바와 같이 분석을 종료하였다.
데이타 분석
방사성리간드 결합 분석 프로그램인 LIGAND 4.0(Elsevier-Biosoft)을 이용하여 결합 매개변수(즉, Bmax, Kd, IC50, Ki 및 Hill 계수)를 측정하였다.
기타 구체예들
본 발명은 상세한 설명과 관련하여 기술하지만, 전술한 설명은 예시를 위한 것으로서 첨부되는 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형은 다음 청구범위 내에 있다.
도 1은 본 발명의 화합물을 나타내는 일련의 예시 구조식들이다.
도 2는 본 발명의 화합물 합성을 나타내는 개략도이다.
도 3은 본 발명의 화합물 합성의 대안 경로를 나타내는 개략도이다.
도 4는 화합물 (VII)이 알코올 (X)을 경유하여 해당 올레핀 (XII)로 변환됨을 도시한 개략도이다.
도 5는 본 발명의 화합물의 또 다른 합성 경로를 나타내는 개략도이다.
도 6은 도 3에 도시된 반응에 사용되는 출발 물질인 화합물 (XXI)의 합성을 나타내는 개략도이다.
도 7은 화합물 (XXI)의 대안 합성 경로를 나타내는 개략도이다.
도 8은 본 발명의 각종 화합물의 합성을 제시한 개략도이다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112008016482485-PAT00013
    상기 식에서,
    R 1 및 R 2 는 독립적으로
    a) 수소;
    b) 알킬, 탄소가 3개 이상인 알케닐, 또는 탄소가 3개 이상인 알키닐[여기서, 상기 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 비치환되거나, 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화됨]; 및
    c) 아릴 또는 치환된 아릴
    로 구성된 군에서 선택되고;
    R 3 는 하기 (A) 및 (B)로 구성된 군에서 선택되며:
    (A)
    Figure 112008016482485-PAT00014
    로 구성된 군에서 선택된 이환, 삼환 또는 오환기:
    여기서, 이환 또는 삼환기는 비치환되거나, 또는
    (a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐[이 때, 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 비치환되거나, 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카르바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클릴, 티오카르바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화됨]; 및
    (b) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, 알데히도, 알켄옥시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 히드록시, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 또는 티오카르바모일
    로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화되며;
    (B) 삼환기:
    Figure 112008016482485-PAT00015
    여기서 삼환기는
    (a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐[이 때, 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 비치환되거나, 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르 복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카르바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카르바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬카르바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴카르바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클릴, 티오카르바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화됨]; 및
    (b) (알콕시카르보닐)아르알킬카르바모일, 알데히도, 알켄옥시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카르바모일, 아미노알킬카르바모일, 아미노알킬헤테로시클릴알킬카르바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카르바모일, 아미노시클로알킬카르바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클릴, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카르바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카르바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카르바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클릴카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카르바모일, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아 미노, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 및 티오카르바모일
    로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화되며;
    R 4 는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬-CO2H, 및 페닐일 수 있고, 여기서, C1 -4 알킬, C1-4 알킬-CO2H, 및 페닐기는 비치환되거나, 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, -NO2, 벤질, 및 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, 및 -NO2로 구성된 1∼3개의 치환기로 작용화된 벤질로 구성된 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 작용화되며;
    R 5 는 -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4, 및
    Figure 112008016482485-PAT00016
    로 구성된 군에서 선택되고;
    X 1 및 X 2 는 독립적으로 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)1-3-, -O(CH2)1-2, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 또는 -CH2CH=CH-로 구성된 군에서 선택되며;
    R 6 은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 비키랄 화합물, 라세미체, 광학적 활성 화합물, 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물 및 약리학적으로 허용가능한 부가염으로 구성된 군에서 선택된 형태로 존재하는 것이 특징인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 는 각각 알킬기인 것이 특징인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 는 각각 n-프로필인 것이 특징인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R 1 은 n-프로필이고 R 3 는 -OH, -OMe, 또는 -할로겐으로 치환된 아르알킬; 메틸; 및 3-히드록시프로필로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Z가 단일 결합인 것이 특징인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R 3 는
    Figure 112008016482485-PAT00017
    이고, R 3 는 비치환되거나 또는 히드록시, R5-, 및 R5-알케닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화된 것이 특징인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산인 것이 특징인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 화합물이 8-(4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 화합물이 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산인 것이 특징인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R 3 는
    Figure 112008016482485-PAT00018
    이고, R 3 는 비치환되거나 또는 히 드록시, R5-알킬, -R5, R5-알케닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알케닐, 히드록시알킬, 알데히도, 알콕시알킬, R5-알콕시, 포스페이트, R5-알킬카르바모일, 및 R5-알킬(알킬)카르바모일로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화된 것이 특징인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물이 8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 화합물이 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산인 것이 특징인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 화합물이 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드인 것이 특징인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 화합물이 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 메틸 에스테르인 것이 특징인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르인 것이 특징인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르인 것이 특징인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-아크릴산인 것이 특징인 화합물.
  19. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산인 것이 특징인 화합물.
  20. 제11항에 있어서, 화합물이 4-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-부티르산인 것이 특징인 화합물.
  21. 제11항에 있어서, 화합물이 인산 모노-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에스테르인 것이 특징인 화합물.
  22. 제11항에 있어서, 화합물이 {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-메틸-아미노}-아세트산인 것이 특징인 화합물.
  23. 제11항에 있어서, 화합물이 {[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐]-아미노}-아세트산인 것이 특징인 화합물.
  24. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산인 것이 특징인 화합물.
  25. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산 메틸 에스테르인 것이 특징인 화합물.
  26. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산 t-부틸 에스테르인 것이 특징인 화합물.
  27. 제11항에 있어서, 화합물이 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-2-메틸 프로피온산인 것이 특징인 화합물.
  28. 제6항에 있어서, R 3 는
    Figure 112008016482485-PAT00019
    이고, R 3 는 비치환되거나 또는 R5-알킬, -R5, R5-알케닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알케닐, 히드록시알킬, 알데히도, 및 히드록시로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화된 것이 특징인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 화합물이 6-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-쿠반-3-카르복실산인 것이 특징인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, 화합물이 8-(6-히드록시메틸-쿠반-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, 화합물이 3-[6-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-푸린-8-일)-쿠반-3-일]-아크릴산인 것이 특징인 화합물.
  32. 제6항에 있어서, R 3 는
    Figure 112008016482485-PAT00020
    이고, R 3 는 비치환되거나 또는 R5-알킬, -R5, R5-알케닐, R5-알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알케닐, 히드록시알킬, 알데히도, 및 히드록시로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화된 것이 특징인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 화합물이 [5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]논-1-일옥시]-아세트산인 것이 특징인 화합물.
  34. 제32항에 있어서, 화합물이 8-(5-히드록시-비시클로[3.2.2]논-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
  35. 제32항에 있어서, 화합물이 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.2]노난-1-카르복실산인 것이 특징인 화합물.
  36. 제6항에 있어서, R 3 는
    Figure 112008016482485-PAT00021
    이고, R 3 는 비치환되거나 또는 히드록시, R5-알콕시, R5-알케닐, 알콕시카르보닐, 및 카르보닐로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 작용화된 것이 특징인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 화합물이 8-(4-히드록시-7-메틸-2,6-디옥사-비시클로 [3.3.1]논-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, 화합물이 [1-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-7-메틸-2,6-디옥사-비시클로[3.3.1]논-4-일옥시]-아세트산인 것이 특징인 화합물.
  39. 제1항에 기재된 화합물을 적절한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  40. 아데노신 길항작용을 하는 유효량으로 제1항에 기재된 화합물을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 아데노신 농도 상승 및/또는 아데노신에 대한 감수성 증가를 특징으로 하는 질병을 앓고 있는 피험체를 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 질병이 심장 및 순환성 질환, 중추신경계의 변성 질환, 호흡 질환, 이뇨제 치료가 지시된 질환, 파킨슨병, 우울증, 외상성 뇌 손상, 발작후 신경학적 결손, 호흡 저하, 신생아 뇌 손상, 실독증, 활동항진, 낭포성 섬유증, 경 변성 복수, 신생아 무호흡, 신부전, 당뇨병, 천식 및 부종성 질병으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 질병이 울혈성 심부전 또는 신장 기능부전인 것이 특징인 방법.
  43. a) N7, C8-디히드로크산틴을 얻는 단계,
    b) 크산틴의 N7 위치를 보호하는 단계,
    c) 강염기로 C8 위치의 양성자를 제거하여 음이온을 형성하는 단계,
    d) 카르복실, 카르보닐, 알데히드, 또는 케톤 화합물로 음이온을 포집하는 단계, 및
    e) 보호된 N7 위치를 탈보호하여 8-치환된 크산틴을 얻는 단계
    를 포함하는 8-치환된 크산틴의 제조 방법.
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