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MXPA01012319A - Acidos 3-propil gama aminobutiricos mono y disubstituidos. - Google Patents

Acidos 3-propil gama aminobutiricos mono y disubstituidos.

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Publication number
MXPA01012319A
MXPA01012319A MXPA01012319A MXPA01012319A MXPA01012319A MX PA01012319 A MXPA01012319 A MX PA01012319A MX PA01012319 A MXPA01012319 A MX PA01012319A MX PA01012319 A MXPA01012319 A MX PA01012319A MX PA01012319 A MXPA01012319 A MX PA01012319A
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MX
Mexico
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aminomethyl
methyl
acid
hexanoic acid
phenoxy
Prior art date
Application number
MXPA01012319A
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English (en)
Inventor
Andrew John Thorpe
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

La presente invencion se refiere a una serie de acidos 3-propil gama aminobutiricos mono y disubstituidos de Formula (1). Los compuestos son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de la epilepsia, los ataques de perdida de memoria, la hipoquinesia, las enfermedades craneales, las enfermedades neurodegenerativas, la depresion, la ansiedad, el panico, el dolor, las enfermedades neuropatologicas, la artritis, las enfermedades relacionadas con el sueno, IBS y la lesion gastrica. Tambien son parte de esta invencion, los metodos de preparacion de los compuestos y los intermediarios utiles.

Description

ÁCIDOS 3-PROPIL GAMA-AMINOBUTIRICOS MONO Y DISUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula en donde Ri es hidrógeno o un radical de alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 se conocen en la Patente Norteamericana Número 4,024,175 y su Patente Norteamericana Número 4,087,544 divisional. Los usos descritos son: efecto protector contra calambre inducido por tiosemicarbazida; acción protectora contra calambre de cardiazol; enfermedades cerebrales, epilepsia, ataque de debilidad, hipoquinesia, y traumas craneales; y mejoramiento en las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Las patentes se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos de la fórmula R3 R2 I I H2NCH-C-CH2COOH Rl o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R-i es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o metilo, y R3 es hidrógeno, o carboxilo se conocen en la Patente Norteamericana No. 5,563,175 y sus varias divisiones. Estas patentes se incorporan en la presente para referencia.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son aquellos de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R2 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilcicloalquilo, ^^^^^¿^^^^^^^^^^^^^^^t^^^^^^^g^^a^^^fe^^^^ -alquilalcoxi, -alquilo OH -alquilfenilo, -alquilfenoxi, -fenilo o fenilo sustituido; y R1 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo cuando R2 es metilo. Los compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula I en donde R1 es hidrógeno, y R2 es alquilo. Otros compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula I en donde R1 es metilo, y R2 es alquilo. Aún otros compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula I en donde R1 es metilo, y R2 es metilo o etilo. Los compuestos especialmente preferidos se seleccionan de: Acido 3-aminometil-5-metil heptanoico; Acido 3-aminometil-5-metil -octanoico; Acido 3-aminometil-5-meti -nonanoico; Acido 3-aminometil-5-meti -decanoico; Acido 3-aminometil-5-meti -undecanoico; Acido 3-aminometil-5-meti -dodecanoico; Acido 3-Aminometil-5-metil-tridecanoico; Acido 3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-ciclobutil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-ciclopentil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-ciclohexil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-trifluorometil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-fenil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(2-clorofenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(3-clorofenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(4-clorofenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(2-metoxifenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(3-metoxifenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(4-metoxifenil)-hexanoico; y Acido Aminometil-5-(fenilmetil)hexanoico. Otros compuestos especialmente preferidos se seleccionan de: Acido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; Acido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico MP; Acido (3S,4S)-3 -Aminometil 4, 5-dimeti1 -hexanoico; Acido (3R, 4R)-3 -Aminometil -4, 5-dimetil-hexanoico MP; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-octanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-nonanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-decanoico; y Acido 3-Aminometil-4-fenil-5-metil-hexanoico. Otros compuestos preferidos se seleccionan de: Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-etoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-propoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-isopropoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ter-butoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fluorometoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-etoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fenoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-cloro-fenox¡)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-cloro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-cloro-fenox¡)-hexanoico: Acido (3S, 5S)-3-Am i no metí l-5-(4-f luoro-f en oxi )-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-fluoro-fenox¡)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-fenox¡)-hexanoico; ^*'-ti-i Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-metoxi-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-metoxi-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-metoxi-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido ( 3S, 5 S)-3-Am i nometil-5-(2-nitro-f en oxi- hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-hidroxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-etoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-propoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-isopropoxi-5-metil hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-ter-butoxi-5-metil hexanoico; Acido (3S, 5S)-3 -A minometil-6 -fluoro met oxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-hexanoico; *A^¡^¡&^ Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)3-Aminometil-6-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-f luoro-f en oxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil--(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(4-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-benciloxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-hidroxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-etoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-propox¡-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-isopropoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-ter-butoxi-5-metil-heptanoico ; Acido (3S, 5S)-3 -A minometil-7 -fluoro metoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etoxi)-5-met¡l-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propax?)-heptano?co; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-benciloxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenoxi-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenox¡)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-metoxi -fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-metoxi -fenoxi)-5-metil-heptanoico, Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil-fenoxi-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoxi)heptanoico; Acido(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-trifluorometil-fenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-n¡tro-fenoxi)-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoxi)-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Am¡nometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoxij-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; a^MMi,A-^.l.. ********** ******** *l** **il*-*. **l**. ******* **?**^k**_**_t*_l _ *f^ Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet¡l-6-(3-metoxi-fen¡l)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metox?-fenil)-5-metil-hexanoico, Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-f luoro-f eni l)-5-metil-hexanoico; Acido (3S, 5S)-3-Am i nomet i I -6 -(2-f luoro-fenil )-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4 -cloro-fe nil)-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil heptanoico; Acido (3S, 5 R)-3-Aminometil-7-(3-f luoro-f eni l)-5-metil-heptanoico; Acido (3S, 5 R)-3-Aminometil-7-(2-f luoro-f eni l)-5-metil-heptanoico; Acido 3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico; Acido 3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico, Acido E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-meti l-oct-6-enoico; Acido Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-met¡ l-oct-6-enoico; Acido Z)-(3S,5S)-3-Aminomet?l-5-meti l-non-6-enoico; Acido E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-meti l-non-6-enoico; Acido E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-meti l-non-7-enoico; Acido Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-meti l-non-7-enoico; Acido Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-meti l-dec-7-enoico; Acido E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-meti l-undec-7-enoico; Acido 3S,5S)-3-Aminometi -5,6,6-trimetil-heptanoico; Acido 3S,5S)-3-Aminometi -5,6-dimetil-heptanoico; Acido 3S,5S)-3-Aminometi -5-ciclopropil-hexanoico; Acido 3S,5S)-3-Aminometi -5-ciclobutil-hexanoico; Acido 3S,5S)-3-Aminometi -5-ciclopentil-hexanoico; y Acido 3S,5S)-3-Aminometi -5-ciclohexil-hexanoico Aún otros compuestos más preferidos son: Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet¡l-5-metil-nonanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undecanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-dodecanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico; Acido (3S,5R}-3-Aminometil-6-ciclopropil-5- metil hexanoico; Acido (3S, 5 R)-3-Aminomet il-6-ciclobutil-5-m etilhexanoico; Acido os, 5R)-3 -A minometil-6-ciclopentil-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3 -A minometil-6-ciclohexil-5-m etilhexanoico; Acido os, 5R)-3 -A minometil-7-c¡clopropil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopentil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3 -A minomet¡l-7-ciclohexil-5-m etilheptanoico; Acido os, 5R)-3 -A minomet¡l-8-ciclopropil-5-m etil-octanoico; Acido (3S, 5 R)-3-Aminometil-8-ciclobut¡l-5-m etiloctanoico; Acido os, SR)-3-Am i nometil-8. ciclope ntil-5-meti I-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclohexil-5-metil-octanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7,7,7-tr¡fluoro-5-metil-heptanoico Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-8-fenil-octanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico; y Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico. La invención es también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. iii i?i***.***.---**.-**** .*-,-* . L**** sui**.:* Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de epilepsia, ataques de debilidad, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, artritis, trastornos del sueño síndrome de intestino irritable (IBS), y daño gástrico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son ácidos 3-propil gamma-aminobutíricos mono y disustituidos como sé muestra en la Fórmula I anterior. Los términos son como se describen posteriormente o como ocurren en la especificación. El término alquilo o alquenilo es un grupo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono o de 2 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, ter-butilo y octilo. El alquilo puede estar sustituido o sin sustituir de 1 a 3 átomos de flúor. Los grupos preferidos son metilo y etilo. El cicloalquilo es un grupo cíclico a partir de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos bencilo y fenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir con 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independiente de halógeno, especialmente fluoro, alcoxi, alquilo y amino. El halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El alcoxi es como se describió anteriormente para alquilo. Ya que los aminoácidos son anfotéricos, sales farmacológicamente compatibles cuando R es hidrógeno, pueden ser sales de ácidos orgánico o inorgánicos apropiados, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y ascórbico. Comenzando de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, se forman las sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales con iones de amonio cuaternario pueden también estar preparadas con, por ejemplo, el ion de tetrametil-amonio. Los pro-fármacos de los compuestos l-VIII se incluyen en el alcance de la presente invención. Los esteres aminoacil-glicólico y lácticos se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos pueden esterificarse por medios conocidos. Los profármacos y fármacos suaves se conocen en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Las últimas dos citas se incorporan en la presente para referencia. La efectividad de un fármaco administrado oralmente depende del transporte eficiente del fármaco a través del epitelio mucosal y su estabilidad en circulación entero-hepática. Los fármacos que son efectivos después de la administración parenteral, pero menos efectivos oralmente, o cuya vida media de ..*** ¡* ****** *-*****¡ ti*******_*_ *. -^JM^..u4«»?»^t^.a^.,j.^,«~^,xy>.^ plasma se considera muy corta, pueden ser modificados químicamente en una forma de profármaco. Un profármaco es un fármaco el cual ha sido químicamente modificado y puede estar biológicamente inactivo como su sitio de acción, pero el cual puede ser degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos u otro proceso in vivo a la forma bioactiva paterna. Este fármaco modificado químicamente, o profármaco, debe tener un perfil farmacocinético diferente al paterno, permitiendo fácil absorción a través del epitelio mucosal, mejor formulación y/o solubilidad salina, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en vida media de plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser 1) derivados de éster o amida los cuales pueden desdoblarse por, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para los derivados éster, el éster es derivado de la porción de ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos. Para derivados amida, la amida puede derivarse de la porción de ácido carboxílico o la porción de amina de la molécula del fármaco por medios conocidos. 2) péptidos, los cuales pueden ser reconocidos por proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede ser acoplado a la molécula del fármaco a través de la formación de unión de amida con la amina o porción de ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos. 3) derivados que acumulan a un sitio de acción a través de la selección de la membrana de una forma de profármaco o forma de profármaco modificado, 4) cualquier combinación de 1 a 3. La investigación actual en experimentos con animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos puede incrementarse por la preparación de sales cuaternarias "suaves". La sal cuaternaria es finalizada como sal cuaternaria "suave" ya que, a diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo, R-N + (CH3)3, puede liberarse el fármaco activo en hidrólisis. Las sales cuaternarias "suaves" tienen propiedades físicas útiles comparadas con el fármaco básico o sus sales. La solubilidad en agua puede incrementarse comparada con otras sales, tales como la clorhidrato, pero más importante puede existir una absorción incrementada del fármaco a partir del intestino. La absorción incrementada es probablemente debida al hecho de que la sal cuaternario "suave" tiene propiedades tensioactivas y es capaz de formar micelas y pares iónicoes de unión con ácidos de bilis, etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal más efectivamente. El profármaco, después de la absorción, es rápidamente hidrolizado con liberación del fármaco patrón activo. Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a * .?.i. . formas no solvatadas y se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas enantioméricas y epiméricas así como también las mezclas apropiadas de los mismos. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es una mezcla de todos los cuatro posibles estereoisómeros. El compuesto del Ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de carbono del anillo de ciciohexano pueden ser R o S en estos compuestos donde una configuración puede definirse. El ensayo de unión de radioligando que utiliza [3H]gabapectina y la subunidad a2d derivada del tejido de cerebro porcino se usa (Gee N.S., Brown, J.P., Dissanayake V.U.K, Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the a2d Subunit of a Calcium Channel," J Biol. Chem., 1996;271:5879-5776). l k&zÉ¡Z...&.,**..i íl&~i Tabla 1 Estructura [3H] GBP Anticonvulsionante aglutinante % Protector La tabla 1 anterior muestra la afinidad de unión de los compuestos de la invención a la subunidad 2d. Los compuestos de la invención se comparan a Neurontin®, un fármaco marcado efectivo en el tratamiento de tales trastornos como epilepsia. La Neurotin© es ácido 1-(aminometil)-ciclohexanacético de la fórmula estructural La Gabapentina (Neurontin©) es aproximadamente 0.10 a 0.12 µM en este ensayo. Los compuestos de la presente invención se esperan, por lo tanto, para exhibir propiedades farmacológicas comparables a, o mejor que la gabapentina. Por ejemplo, como agentes para convulsiones, ansiedad, y dolor. La presente invención también se relaciona al uso terapéutico de los compuestos del mimetismo como agentes para trastornos neurodegenerativos. Tales trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y Esclerosis Lateral Amiotrópica. La presente invención también cubre el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que finalizan en daño al cerebro agudo. Estos incluyen, pero no se limitan a: ataque, trauma cerebral, y asfixia. h""-' . J»a*u ****** v-*^-**!**^*^*^^ Ataque se refiere a una enfermedad vascular cerebral y puede también referirse como un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye ataque tromboembólico agudo. El ataque incluye isquemia focal y global. También, incluidos son los ataques isquémicos cerebrales pasajeros y otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral. Un paciente que se somete a endarterectomía de la carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son trauma cerebral, trauma de la médula espinal, o daño de anoxia general, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión así como también daños similares vistos durante los procedimientos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención será útil en un rango de incidentes, por ejemplo, durante cirugía de desviación cardiaca, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en interrupción cardiaca, y estado epiléptico. El dolor se refiere a dolor agudo así como también crónico. El dolor agudo es usualmente es de corta vida y se asocia con la hiperactividad del sistema nervioso central. Ejemplos son dolor post-operativo y alodinia.
El dolor crónico se define usualmente como dolor persistente de 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénicos y dolores psicogénicos. Otro dolor es nociceptivo. Aún otro dolor es provocado por daño o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limitan a dolor de trauma del nervio periférico, infección de virus herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexus, neuroma, amputación de miembro, y vasculitis. El daño neuropático es también provocado por daño al nervio a partir de alcoholismo crónico, infección de virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias de vitamina. El daño neuropático incluye, pero no se limita a dolor provocado por daño al nervio tal como, por ejemplo, el dolor que sufren ios diabéticos. El dolor psicogénico es aquel que ocurre sin un origen orgánico tal como dolor de espalda, dolor fácil atípico, y dolor de cabeza. Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor de cáncer, neuropatía diabética, síndrome de pierna inquieta, neuralgia herpética aguda y posterpética, causalgia, avulsión de plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemadura y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático e idiopático. Un médico experimentado será capaz de determinar la situación apropiada en la cual los sujetos son susceptibles a, o a ^^^•^^^gá^^^^ ^?yg^^^^^^^ un riesgo de, por ejemplo, ataque así como también que sufre de ataque por administración por métodos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también se esperan ser útiles en el tratamiento de depresión. La depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica secundaria a estrés asociado con pérdida personal, o idiopático en origen. Existe una fuerte tendencia para suceso familiar de algunas formas de depresión que sugieren una mecánica provocada por al menos alguna forma de depresión. El diagnóstico de depresión se hace principalmente por cuantificación de alteraciones en el humor del paciente. Estas evaluaciones de humor son generalmente realizadas por un médico o cuantificadas por un neuropsicólogo utilizando escalas de clasificación validadas, tales como Hamilton Depression Rating Scale o Brief Psychiatric Rating Scale. Numerosas otras escalas han sido desarrolladas para cuantificar y medir el grado de alteraciones de humor en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad con la concentración, falta de energía, sentimientos de inutilidad, y culpa. Los estándares para diagnósticos de depresión así como también como todos los diagnósticos psiquiátricos se recolectan en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) mencionado como el manual DSM-IV-R publicado por American Psychiatric Association, 1994. GABA es un neurotransmisor inhibidor con el sistema nervioso central. Dentro del contexto general de inhibición, parece problema que la mimetización de GABA pueda disminuir o inhibir la función cerebral y puede por lo tanto disminuir la función y disminuir el humor que conduce a depresión. Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsionante a través del incremento de GABA nuevamente creados a la unión sináptica. Si la gabapentina no incrementa de hecho los niveles GABA o la efectividad de GABA a la unión sináptica, entonces podría clasificarse como una GABA mimética y puede disminuir o inhibir la función cerebral y puede, por lo tanto, disminuir la función y disminuir el humor que conduce a depresión. El hecho que un agonista GABA o mimetizador GABA podria simplemente trabajar la manera opuesta incrementando el humor y así, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la opinión prevaleciente de la actividad de GABA hasta aquí. Los compuestos de la presente invención se esperan también ser útiles en el tratamiento de ansiedad y de pánico como se demuestra por medio de procedimientos farmacológicos estándares. Los compuestos de la invención se esperan también ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño. Los trastornos del sueño son disturbios que afectan la capacidad para dormirse o quedar dormido, que implica dormir mucho, o que resulta en comportamiento anormal asociado con el sueño. Los trastornos incluyen, por ejemplo, insomnio, insomnio asociado con fármacos, írJk t -i -i hipersomnio, narcolepsia, síndromes de apnea del sueño, y parasomnias. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de artritis. i"l"?H -**---' Actividad Biológica Tabla 2 Ejempb GBP [JH] Uniendo (ICa, Actividad Ansiolítica* % Anticonvulsivo % µM) Act. Preg. Prstect* 1h 2h Pregabalina 0.218 100 100 Acido (3S,R)-3- 2.2 12 20 20 Aminometi 5-dimetil- hexanoico Acido (3R,4S)3- 1.7 58 20 0 Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico Acido (3R,4R)3- 0.022 204 100 100 Aminometil ,5-dimetil-hexanoico Acido 3-Aminometil-5- 0.092 79 60 100 metilheptanoico Acido 3-Amnometil-5- 0.019 NT 40 100 metiloctanoico Acido 3-Aminometil-5- 0.150 NT 0 0 metildecanoico Acido 3-Aminometil-5- 0.178 NT 40 80 metilnonanoico Acido 3-Aminometil-5- 0.163 NT NT metilundecanoico Ejempb GBP [3H] Uniendo (IC50, Actividad Ansiolítica* % Anticonvulsivo % µM) Act. Preg. Proect* 1h 2h Acido (3S,5R)-3- En prueba En prueba 80 100 Aminometil-5-metJI-heptanoico Clorhidrato del ácido 0.012 160 100 100 (3S,5R)-3-Aminometil- 5-metil-octanoico Clorhidrato del ácido 0.026 125.94 100 100 (3S,5R)-3-Aminometil- 5-metil-nonanoico Acido (3S,5R>3- 0.0297 105.59 100 100 Aminometil-5-metil- decanoico Acido (3S,5S)-3- Enprueba Enprueba 0 Aminometil-5-metil- heptanoíco *~-. .*H<*****..?** ****, , *..* **W.****t*l *.. * * ?*~*.-., .^.**r****** **,.*.********Ú.-?*** .l ? ?.
Ejempb GBP [JH] Uniendo (IC50, Actividad Ansiolítica* % Anticonvulsivo % µM) Act. Preg. Protect* 1h 2h Acido (3S,5S>3- 1.2 15.6 0 20 Aminometil-5-metil- octanoico Acido (3S,5S)-3- En prueba En prueba 0 0 Aminometil-5-metil- nonanobo Acido 3-Aminometil-5- 9.08 NT 0 0 metil-6-fenil-hexanoico Acido 3-Aminometil- >10 NT NT 5,7,7-trimetil-octanoico Acido (S 3-Aminometil- 0.0126 135.38 100 100 5-metil-octanoico Acido 3-Aminometil-5,7- 0.359 NT NT dimetil-octanoico Acido 3- 4.69 NT 0 0 Aminometil-6,6,6- trifluoro-5-metil- hexanoico Acido 3- >10 NT 0 0 Aminometil-5-metil- oct-7-enoico Acido (S)-3- En prueba En prueba 0 0 Aminometil-6- metoxi-5-metil- hexanoico Acido 3- 0.671 NT NT aminometil-4- isopropil- heptanoico Acido 3- 5.4 NT 0 0 aminometil-4-isopropil-octanoico Acido 3- 0.49 NT 0 0 aminometil-4-isopropil-hexanoico Acido 3- NT 0 0 Aminometil-5-metil- 4-fenil-hexanoico Ejempb GBP [?] Uniendo (IC50, Actividad Ansiolítica* % Anticonvulsivo % µM) Act. Preg. Protect* 1h 2h Acido (S)-3- 0.605 NT NT Aminometil-6- fluoro-5-metil- hexanoico Acido 3- 7.3 NT NT Aminometil-5- ciclohexil- hexanoico Acido 3- >10 Aminometil-5- ciclopentil- hexanoico Acido 3- 10.1 NT NT Aminometil-5-fenil- hexanoico Acido (3S,5S)-3- En prueba En prueba 0 20 Aminometil-5-metil- decanoico * Compuestos dosificados a 30 mg/kg PO NT es no probado.
Los compuestos de la presente invención son útiles como ansiolíticos y anticonvulsionantes como se muestra en la Tabla 2 anterior. Se comparan a pregabalina la cual es isobutilgaba o ácido (S)-3-(Aminometil)-5-metilhexanoico de la fórmula MATERIAL Y MÉTODOS Hiperalgesia Inducida por Carragenina Los umbrales de presión nociceptivos se miden en la prueba de presión de pata de rata utilizando un analgesímetro (método Randall-Selitto: Randall L.O. and Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 957;4:409-419). Ratas Sprague-Dawley machos (70-90 g) se entrenaron en este aparato antes del día de prueba. La presión se aplicó gradualmente a la pata posterior de cada rata y los umbrales nociceptivos se determinaron como la presión (g) requerida para provocar el retiro de la pata. Un punto corto de 250 g se usaron para evitar cualquier daño al tejido a la pata. En el día de prueba, dos a tres mediciones de línea basal se tomaron antes de que se administraran a los animales 100 µL de 2% de carragenina por inyección intraplantar en la pata posterior derecha. Los umbrales nociceptivos se tomaron nuevamente 3 horas después de la carragenina para establecer que los animales exhiban hiperalgesia. Los animales se dosificaron con ya sea gabapentina (3-300 mg, s.c), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina a 3.5 horas después de la carragenina y los umbrales nociceptivos se examinaron a 4, 4.5 y 5 horas después de la carragenina. El clorhidrato del ácido (R)-2-Aza-spiro[4.5]decano-4-carboxílico se probó en el modelo de hiperalgesia inducido por carragenina anterior. El compuesto se dosificó oralmente a 30 ***tá**é?i**~~* ..***,**.*, .-a^M..,^, ****?*t **~* ***>** aa^^-Jta^^^^JJ^^ j^^jgjj^^ mg/kg, y 1 hora después de la dosis dio un porcentaje de efecto máximo posible (MPE) de 53%. A las 2 horas después de la dosis, se dio únicamente 4.6% de MPE.
Detección Tónica Inducida por Semicarbazida Las detecciones tónicas en ratones se inducen por administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). La latencia a la extensión tónica de las garras se observa. Cualquier ratón que no convulsiona dentro de las 2 horas después de la semicarbazida se considera protegido y se da una máxima clasificación de latencia de 120 minutos.
Animales Ratas macho Hooded Lister (200-250 g) se obtienen a partir de Interfauna (Huntingdon, UK) y ratones TO machos (20-25 g) se obtienen de Bantin and Kingman (Hull UK). Ambas especies de roedores se alojaron en grupos de seis. Diez Titíes Comunes (Callithrix Jacchus) pesando entre 280 y 360 g, engendrados en Manchester University Medical School (Manchester, UK) se alojaron en pares. Todos los animales se alojaron bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces a las 0.7.00 horas) y con alimento y agua ad libitum.
^Jgg^^^^^^^glgl^rgg^^ ^g^^t^^A s ^^j^^M^^^aat^i* Administración del Fármaco Los fármacos se administraron ya sea intraperitonealmente (IP) o subcutáneamente (SC) 40 minutos antes de la prueba en un volumen de 1 ml/kg de ratas y titíes y 10 mL/kg de ratones.
Caja de Ratones a Luz/Oscuridad El aparato es una caja abierta cubierta, 45 cm de largo, 27 cm de ancho, y 27 cm de alto, dividida en un área pequeña (2/5) y una larga (3/5) por una división que se extiende 20 cm arriba de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety," Pharmacol. Biochem. Behav., 1989;32:777-785). Existe una abertura en el centro de 7.5 x 7.5 cm de la división al nivel del piso. El compartimento pequeño se pintó negro y el compartimento largo blanco. El compartimento blanco es iluminado por un foco de tungsteno de 60 W. El laboratorio es iluminado por luz roja. Cada ratón se probó colocándolo en el centro del área blanca y permitiendo explorar el ambiente novedoso durante 5 minutos. El tiempo agotado en el lado iluminado se midió (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice," Neuropharmacol., 1989;28:901-905). »^*..^toJjbJ«^»A^^aa*ti^.aafcéAJ Laberinto X elevado a la Rata Un laberinto X elevado estándar (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' motivated behavior," Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5), se automatizó como se describe previamente (Field, et al., "automation of the rat elevated X-maze test of anxiety," Br. J. Pharmacol., 1991 ; 102(Suppl.)*304P). Los animales se colocaron en el centro del laberinto X enfrentando uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos las entradas y tiempo agotado en las secciones medias finales de los brazos abiertos se miden durante el periodo de prueba de 5 minutos (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat," Br. J. Pharmacol., 1989;96 (Suppl.):312p).
Prueba de amenaza Humana de Titíes El número total de posturas corporales exhibidas por el animal hacia los estímulos de amenaza (un humano soportando aproximadamente 0.5 m lejos de la caja de titíes e iniciando en los ojos de los titíes) se registró durante el periodo de prueba de 2 minutos. Las posturas corporales clasificadas se miraron en la abertura, posturas de la cola, señal de olor de la caja/perchas, piloerección, retiradas, y arqueado de atrás. Cada animal se expuso a estímulos de amenaza dos veces en el día de prueba antes y después del tratamiento con fármaco. La diferencia entre rt ^-.aa«í las dos clasificaciones se analizó utilizando una forma de análisis de varianza seguido por prueba t Dunnett. Todos los tratamientos de fármaco se llevaron a cabo SC por lo menos 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pre-tratamiento para cada compuesto es 40 minutos.
Prueba de Conflicto de Rata Las ratas se experimentaron en palancas de presión para premiar con comida en las cámaras operantes. El horario consiste de alteraciones de periodos de 4 minutos sin sanción en un intervalo variable de 30 segundos señalados por luces encendidas de cámara en periodos de 3 minutos sancionados, en relación fija 5 (por choque eléctrico en las patas concomitante al suministro de alimento) señalado por luces apagadas en la cámara. El grado de choque eléctrico en las patas se ajusta para cada rata para obtener aproximadamente 80% a 90% de supresión de la respuesta en comparación con la respuesta sin sanción. Las ratas reciben el vehículo salino en los días de entrenamiento.
Modelo de Eficacia Anticonvulsionante de Ratón DBA2 Todos los procedimientos se llevaron a cabo en condescendencia con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio bajo un protocolo aprobado por la Parke- Davis Animal use Committe. Ratones macho DBA/2, de 3 a 4 semanas de edad se obtuvieron de Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes de la prueba anticonvulsionante, los ratones se colocaron en una malla de alambre, de 4 pulgadas cuadradas, suspendida de una cuerda de acero. El cuadro se invirtió lentamente a 180° y los ratones se observaron durante 30 segundos. Cualquier ratón cayéndose de la malla de alambre se clasificó como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of ¡mpaired motor function in mice," Pharm. Biochem. Behav., 1977;6(3):351 -3). Los ratones se colocaron en una cámara de plástico de acrílico cerrada (21 cm de alto, aproximadamente 30 cm de diámetro) con altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de la cubierta de la tapa. Un generador de señal de audio (Protek modelo B-810) se usó para producir un tono sinusoidal continuo que se barrió linealmente en frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 mseg. El nivel de presión de sonido promedio (SPL) durante la estimulación fue aproximadamente 100 dB al piso de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y permitieron aclimatar durante un minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo de vehículo tratado respondieron a los estímulos de sonido (aplicado hasta la extensión tónica ocurrida, o durante un máximo de 60 segundos) con una secuencia de espasmo característica que consiste de carrera descontrolada seguida por espasmos clónicos, y después por extensión tónica, y finalmente por falla respiratoria y muerte en 80% o más de los ratones. En los ratones tratados con vehículo, la secuencia completa de espasmos a las últimas fallas respiratorias aproximadamente 15 a 20 segundos. La incidencia de todas las fases de espasmos en los ratones tratados con fármaco y tratados con vehículo se registró, y la ocurrencia de los espasmos tónicos se usaron para calcular los valores ED50 anticonvulsionantes por análisis de probabilidad (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments", J. Pharmacol., 1949;96:99-113). Los ratones se usaron únicamente una vez para prueba a cada punto de dosis. Los grupos de ratones DBA/2 (n = 5-10 por dosis) se probaron por respuestas de espasmos inducidos por sonido 2 horas (tiempo determinado previamente de efecto de pico) después dando el fármaco oralmente. Todos los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada y se dieron por alimentación oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que son insolubles serán suspendidos en 1% de carboximetilcelulosa. Las dosis se expresaron como peso de la porción de fármaco activo. Los compuestos de la presente invención se esperan también ser útiles en el tratamiento de dolor y trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995;5:7-9). Los compuestos de la presente invención se esperan también ser útiles en el tratamiento de síntomas de maníacos, agudo o crónico, de una parte superior, o depresión recurrente. También se espera ser útiles en el tratamiento y/o prevención de trastorno bipolar (Patente Norteamericana Número 5,510,381).
Los compuestos de la invención se esperan también ser útiles en los trastornos del sueño. La valoración es como se describe en Drug Dev Res 1988;14:151-59. Los compuestos de la presente invención pueden 5 prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, que es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitonealmente. También, los compuestos 10 de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, 15 ya sea un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o 20 líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios, y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agentes 25 desintegradores de tableta, o un material de encapsulamiento.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares.
El término "preparación" se pretende para incluir la formación del compuesto activo con material de encapsulamiento como un portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, es rodeado por un portador, el cual está en asociación con él. Similarmente, las obleas y pastillas pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, es primero fundida y el componente activo es dispersado homogéneamente en la presente, como por agitación. La mezcla - *- -fe*-^ ^ ^* ^ *»* A^-'iis^- 4^ ?M^*>&<^ím3íi homogénea fundida luego es vaciada en moldes de tamaño convenientes, permitiendo enfriarse, y por lo tanto solidificarse. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol en agua. Para preparaciones líquidas de inyección parenteral, pueden formularse en solución de polietilenglicol acuosa. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, saborizantes, agentes de estabilización y espesantes como se desea. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas son las preparaciones de forma sólida que se pretenden convertirse, cortamente antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación es subdividida en unidad de dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis 5 puede ser una preparación empacada, cápsulas, y polvos en frascos o ampolletas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, oblea o pastilla por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de estas en forma empaquetada. 10 La cantidad del componente activo en la preparación de unidad de dosis puede variar o ajustarse a partir de 0.1 mg a 1 g de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. En el uso médico el fármaco puede administrarse tres veces diariamente como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. 15 La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a la dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg 20 diariamente. Un rango de dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg se prefiere. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada, y el compuesto siendo empleado. La determinación de la dosis justa 25 para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. m á i tm i •Aun»-.. . ^-.sJMBtaLi.
Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis las cuales son menores que la dosis óptima del compuesto. Más adelante, la dosis se incrementa por pequeños incrementos hasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias se alcanza. Para conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Los siguientes ejemplos se ilustran de la presente invención; sin pretender limitar el alcance. Esquemas sintéticos generales Descripción genérica Método 1 2 a) LiAIH4: b) dicromato de piridinio; c) trietilfosfonoacetato, NaH; üt?*A?**m*~*~*. .----^ nirtwitirr rm m d) Nitrometano DBU; e) i. H2 Pd/C; ii. HCl; iii cromatografía de intercambio iónico.
Método 2 8 X = OEt o oxazolidina quiral auxiliar. a) Trietilfosfonoacetato, NaH; b) i. NaOH, ii. Cloruro de pivaloilo, Et3N, XH; c) R MgBr, CuBr2 DMS; d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu; e) R = tBu i. LiOH, H2O2; ¡i. BH3, iii. TsCI, ET3N, iv. NaN3, DMSO; f) R = Et i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3 DMSO; g) i. H2 Pd/C; ii. HCl, iii. cromatografía de intercambio ¡ónico.
Ejemplos Específicos Síntesis del Ejemplo 1: Acido 3-Aminometil-5-metilheptanoico 10 11 12 13 14 Ejemplo 1 ******* **lt-- ** . *-l *lr**tií*n-~**?^**-éc**iat*****t*¡l*? !¡*i** a) PDC, CH2CI2; b) NaH, trietilfosfonoacetato; c) DBU, CH3N02; d) H2, de Pd/C; 10% e) HCl 6N, reflujo, resina de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente acídica) 3-Metil-1 -pentanal 11 A una suspensión agitada de 500 ml de dicromato de piridinio (112.17 g, 298.1 mmoles) en diclorometano, se agregó 3-metil-1 -pentanol 10 (15 g, 146.79 mmoles). Después de agitar durante 2.5 horas, se agregó 400 ml de éter, y la agitación se continuó durante otros 5 minutos. El filtrado a partir de la mezcla se concentró a un volumen pequeño y se aplicó a una columna de Florisil. El compuesto se eluyó con éter de petróleo, y se cromatografío además en columna de gel de sílice utilizando de éter en éter de petróleo al 10% como eluyente dando 11 (6.5 g, 44%). 1H-NMR (CDCI3) d 9.72, (d, -CHO), 2.38 (dd, 1H, -CH2CHO), 2.19 (dd, 1H, -CH2CHO), 1.95 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0 (m), 0.9-0.8 (m). 5-Metil-2-heptanoato de etilo 12 Se lavó hidruro de sodio (60% de dispersión, 2.4 g, 65 mmoles) con hexano y se suspendió en 60 ml de dimetoxietano. Mientras se enfriaba en un baño de agua fría, se agregó tt ígh±^^**^»^ lentamente fosfonoacetato de trietilo, 5 minutos calculados. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C y se agregó una solución de 3-metil-1 -pentanal 11 (6.5 g, 65 mmoles) en 20 ml de metoxietano. Después del reflujo durante la noche, se concentró, se agregaron agua y hexano, la fase orgánica se separó, y la porción acuosa se descargó. La solución se lavó dos veces con salmuera y se secó en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 12 (6.75 g, 61%). 1H-NMR (CDCI3) d 6.89 (m, 1H, -CH2CH_:CHCOOEt), 5.77 (d, 1H, -CH2CH:CHCOOEt), 4.16 (q, 2H, -COOCH2CH3), 2.15 y 1.98 (1H cada uno y un multiplete, -CH2CH:CHCOOEt), 1.48 (m, 1H, C2H5(CH3)CHCH2), 1.30-1.10 (m), y 0.83. 5-Metil-3-nitrometiiheptanoato de etilo 13 El 5-metil-2-heptanoato de etilo 12 (6.75 g, 39.70 mmoles), DBU (6.0 g, 39.7 mmoles), nitrometano (21.97 g, 359.9 mmoles) en 80 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se concentró en un aceite. Una solución del aceite en éter se lavó con HCl 1N, salmuera y se secó. Esta se evaporó para dar un aceite ligero el cual se cromatografío en gel de sílice, eluyendo con 5% a 10% de éter en éter de petróleo para dar 13 (3.6g, 42%). 1H-NMR (CDCI3) d 4.49-4.39 (m), 4.12-4.07 (m), 3.61 (m), 2.36 (m), 1.36-1.18 (m), 0.86-0.79.
Acido 3-aminometil-5-metilheptanoico (Ejemplo 1) Se hidrogenó 5-metil-3-nitrometilheptanoato de etilo 13 (3.6 g) en etanol en la presencia de Pd/C al 20%y se evaporó para dar 14. Se agregaron 30 ml de ácido clorhídrico seis normal y se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se azeotropó con tolueno. La solución acuosa del residuo se aplicó a una resina de intercambio iónico Dowex 50WX 8-100 que había sido lavada a pH neutro con agua de grado HPLC. La columna se eluyó con agua hasta que el eluyente fue pH neutro, y luego con una solución de NH4OH 0.5N para dar fracciones que contienen ácido 3-aminometil-5-metilheptanoico.
Las fracciones se combinaron y además cromatografiaron en una columna C-is- El compuesto se eluyó con 40% de agua en metanol y cristalizó a partir de metanol-éter para dar el Ejemplo 1 630 mg. 1H-NMR (CD3OD) d 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (1H, bs), 1.38 (1H, m), 1.3-1.15 (m, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H), 0.80 (m, 2CH3). EM ion molecular encontrado en (M + 1) 174 y otros iones en 156, 139, y 102. Análisis calculado para C9H?9N02: C, 62.39; H 11.05; N 8.08. Encontrado C, 62.00; H, 10.83; N, 7.98. En una manera similar pueden prepararse los siguientes ejemplos. Acido 3-amnometil-5-metil-heptanoico; Acido 3-aminometil-5-metil-octanoico; Acido 3-aminometil-5-metil-nonanoico; ********&**.&.*** Ac do 3-aminometil-5-metil-decanoico; Ac do 3-aminometil-5-metil-undecanoico; Ac do 3-aminometil-5-metil-dodecanoico; Ac do 3-aminometil-5-metil-tridecanoico; Ac do 3-aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-ciclobutil-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-ciclopentil-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-ciclohexil-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-trifluorometil-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-fenil-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-(2-clorofenil)-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-(3-clorofenil)-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-(4-clorofenil)-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-(2-metoxifenil)-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-(3-metoxifenil)-hexanoico; Ac do 3-aminometil-5-(4-metoxifenil)-hexanoico; y Ac do 3-aminometil-5-(fenilmetil)-hexano?co. Síntesis del Ejemplo 2: Acido (3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil hexanoico ^üAi.».^^ ü..jaai»-t&.i. ,-1^*1*1****.:*-* »¡^M^^^^?^ *¡^¿^^^^^^^^^ 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Ejemplo 2 L**Ú t*?a****i** * **i. **.******..*..* * i,*.*..****^*****^**^.***^** teJ^^MMII ^aMtort ~, ,aa ***** ***** A.,~ ************ ?*?*.t..*t*?** Reactivos y Condiciones: a) (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona, (CH3)3CCOCI, Et3N, LiCI, THF, -20 a 23°C; b) MeMgCI, CuBrSMe2, THF, -35°C; c) NaHMDS, BrCH2C02tBu, THF, -78°C a -40°C; d) LiOH, H202, THF, H20, 25°C; e) BH3SMe2, THF, 0 a 25°C; f) pTsCI, piridina, 25°C; g) NaN3, DMSO, 60°C; h) níquel Raney, MeOH, H2, HCl 3M, reflujo, resina de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente acídica).
[R-(E)]3-(4-Metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona 16 Se agregó cloruro de trimetilacetilo (7.8 g, 0.065 moles) al ácido 14 (6.9 g, 0.06 moles) y trietilamina (18 g, 0.187 moles) en THF (200 ml) a -20°C. Después de 1 hora, se agregaron cloruro de litio (2.35 g, 0.55 moles) y (/?)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (8.15 g, 0.05 moles) y la suspensión espesa se calentó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la suspensión se extrajo por filtración filtró y el filtrado se concentró. El sólido resultante se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo (5:1) para dar la oxazolidinona 16 como un sólido blanco (8.83 g, 68%). 1H-NMR (CDCI3) d 7.35 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H, J = 15.4 y 1.2 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 15.4 y 6.8 Hz), 5.45 (dd, 1H, J = 8.8 y 3.9 Hz), 4.68 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 8.8 y 3.9 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.04 (d, ?^^y^jgá^^^^^^^^^^^^^^^^j 1H, J = 1.4 Hz), 1.02 (d, 1H, J = 1.4 Hz). EM, m/z (intensidad relativa): 260 [M + H, 100%]. (3R,3R*)3-(3,4-Dimetil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona 17 A un complejo de bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo en THF (4.5 ml) a -20°C se agregó cloruro de metilmagnesio (como una solución 3M en THF). Después de 20 minutos, la oxazolidinona 16 (3.69 g, 0.014 moles) en THF (20 ml) se agregó en gotas durante 10 minutos. Después de 2.5 horas, la reacción se extinguió a través de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos capas resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 M, luego con hidróxido de amonio acuoso al 5%. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) y concentraron para dar la oxazolidinona 17 como un sólido blanco (3.39 g, 88%). 1H NMR (CDCI3) d 7.30 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H, J = 8.8 y 3.7 Hz), 4.63 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 8.8 y 3.7 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 16.1 y 5.6 Hz), 2.8 (dd, 1H, J = 16.1 y 8.5 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.83 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.8 Hz). EM, m/z (intensidad relativa): 276 [M + H, 100%]. ¡j^^&K&Jj^fei^^*^^ Terbutiléster del ácido [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-Dimetil-3-(2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-hexanoico 18 Se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (14.4 ml, 0.014 moles de una solución 1 M en THF) a una solución de oxazolidinona 17 (3.37 g, 0.012 moles) en THF (35 ml) a -78°C. Después de 35 minutos, el bromoacetato de fer-butilo (3.5 g, 0.018 moles) se agregó y la solución inmediatamente se calentó a -40°C. Después de 3 horas, la reacción se extinguió a través de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos capas resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron. La cromatografía instantánea (gradiente de 9:1 a 5:1 hexano/acetato de etilo) dio el éster 18 (3.81 g, 82%) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 7.35 (m, 5H), 5.37 (dd, 1H, J = 8.4 y 3.1 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.41 (dt, 1H, J = 12.0 y 3.5 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 8.68 y 3.1 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 16.9 y 12.0 Hz), 2.25 (dd, 1H, J = 16.9 y 3.5 Hz), 1.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.02 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 0.93 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 0.80 (d, 1H, J = 7.0 Hz). EM, m/z (intensidad relativa): 429[M-H + CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%]. 4-ter-butiléster del ácido (3R,4S)-2-(1 ,2-Dimetil-propil)-succínico 19 A la oxazolidinona 18 (3.62 g, 9.3 mmoles) en THF (54 ml)/agua (15 ml) se agregó una solución pre-mezclada de hidróxido de litio (20 ml de una solución acuosa 0.8 M, 0.016 moles)/H202 (5.76 ml de una solución acuosa al 30%). Después de 7 horas, la solución se diluyó con agua y se agregó bisulfito de sodio (-10 g). Después de agitar durante 0.5 horas adicionales, las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase acuosa entonces se volvió acídica (pH 2) con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (5:1 hexano/acetato de etilo) dio el ácido 19 (2.1 g, 95%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 3.0 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H, J = 16.6 y 11.2 Hz), 2.27 (dd, 1H, J = 16.6 y 3.4 Hz), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 1H),1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 1H, J = 6.8 Hz). EM, m/z (intensidad relativa): 243 [M-H, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3R,4S)-3-Hidroximetil-4,5-dimetil- hexanoico 20 El complejo de borano-sulfuro de metilo (16 mL, 0.032 moles de una solución de 2 M en THF) se agregó a una solución agitada del ácido 19 (1.96 g, 8 mmoles) en THF (20 ml) a 0°C. Después de 20 horas, el metanol se agregó hasta que cesó la efervescencia y la solución se concentró. La cromatografía instantánea (gradiente de 5:1 hexano/acetato de etilo) dio el alcohol 20 (1.29 g, 70%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 3.62 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.6 (m, 1 H), 1 45 (s, 9H),1.35 (m, 1H), 0.93 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 0.77 (d, 1H, J = 6.9 Ht). EM, m/z (intensidad relativa): 175 [M-tBu, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3R,4S)-4,5-Dimetil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-hexanoico 21 Se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (847 mg, 4.4 mmoles) a una solución agitada de alcohol 6 (850 mg, 3.7 mmoles), DMAP (10 mg, 0.08 mmoles) y trietilamina (1.23 ml, 8.88 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la solución se lavó con ácido clorhídrico 1N luego con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron. La cromatografía instantánea (100 a 92% de gradiente de hexano/acetato de etilo) dio el tosilato 7 (1.22 g, 86%) como una goma espesa. 1H NMR (CDCI3) d 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 2H),1.95 (m, 1H),1.40 (m, 1H), 1.32 (s, 9H),1.27 (m, 1H), 0.78 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.73 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.63 (d, 1H, J = 7.1 Hz). EM, m/z (intensidad relativa) 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
Ter-butiléster del ácido (3R,4S)-3-azidometil-4,5-dimetil-hexanoico 22 Una solución de tosilato 21 (1.19 g, 3.1 mmoles) y azida de sodio (402 mg, 6.2 mmoles) en DMSO (15 ml) se calentó a 60°C durante 2.5 horas. Se agregó agua (100 ml) y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron. La cromatografía instantánea (9:1 de hexano/acetato de etilo) dio la azida 22 (628 mg, 80%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 3.4 (dd, 1H, J = 12.21 y 6.11 Hz), 3.3 (dd, 1H, J = 21.11 y 6.59 Hz), 2.30 (dd, 1H, J = 15.14 y 3.66 Hz), 2.25 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H, J = 15.14 y 9.04 Hz),1.55 (m, 1H),1.45 (s, 9H),1.35 (m, 1H), 0.95 (d, 1H, J = 6.59 Hz ),0.90 (d, 1H, J = 6.83 Hz), 0.80 (d, 1H, J = 7.08 Hz). EM (m/z): (intensidad relativa): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico 23 y [4R-[4R*(S*)]]-4-(1 ,2-Dimetil-propil-pirrolidin-2-ona 24 La azida 8 (640 mg, 2.5 mmoles) y níquel Raney (1 g) en metanol (50 ml) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La solución se extrajo por filtración y el filtrado se concentró para dar una mezcla de la amina 23 y lactama 24 la cual se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Acido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico (Ejemplo 2) Una solución de la amina 23 y lactama 24 (500 mg) en ácido clorhídrico 3 M se calentaron a reflujo durante 9 horas, luego se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución se concentró y el sólido resultante se sometió a una purificación secuencial la cual implicó la cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente acídica), formación de sal de oxalato, luego purificación adicional por cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente acídica) para dar el Ejemplo 2 (343 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (D20) d 2.87 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H, J = 15.4 y 3.4 Hz), 2.12 (m, 1H),1.93 (dd, 1H, J = 15.4 y 9.5 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.77 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.70 (d, 1H, J = 6.8 Hz). EM, m/z (intensidad relativa): 174 [M + H, 100%]. En una manera similar, los siguientes ejemplos se prepararon: Acido 3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; Acido (3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico MP; Acido (3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; Acido (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico MP; Acido 3-aminom etil -4 -isopropil-hexanoico; Acido 3-aminometil-4-isopropil-heptanoico; Acido 3-aminometil-4-isopropil-octanoico; Acido 3-aminometil-4-isopropil-nonanoico; Acido 3-aminometil-4-isopropil-decanoico; y Acido 3-aminometil-4-fenil-5-metil-hexanoico. ^ **^^j^ ^ y^^^ ^V^^^^-j^^^^^^^^^^^^l^ Método 3 31 32 en donde R3 =Ome o H R4 =Me, Et n = 0 a 2 Un compuesto de la estructura 30 podría prepararse a partir de un compuesto de la estructura 29 por tratamiento con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico y similares a temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. Como una alternativa, un 5 compuesto de la estructura 30 puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 32 por tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente tal como CH2CI2 o EtOAc y similares. El compuesto 32 podría prepararse por hidrólisis mediada por base de una lactama protegida con Boc tal como el 10 compuesto 31, el cual por sí mismo podría prepararse a partir de un compuesto de la estructura 29 por tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo en un solvente tal como THF y similares. El tratamiento de la Boc-lactama 31 con hidróxido de sodio acuoso por ejemplo, sería elevado al ácido 32. 15 Un compuesto de la estructura 29 podría prepararse a partir del compuesto de la estructura 28 (n = 0) por tratamiento con metal de sodio o litio en amoniaco. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con metal de sodio en amoniaco. Alternativamente, un compuesto de la estructura 29 podría 20 prepararse a partir del compuesto de la estructura 28 (n = 1 ó 2) por tratamiento con nitrato de amonio cérico en una mezcla de acetonitrilo y agua. Otros métodos conocidos en la literatura para la remoción de los grupos alcoxibencilo sustituidos a partir del nitrógeno se describen en Green, Protective Groups in Organic 25 Synthesis, Wiley, 2 ed, 1991 y podría utilizarse.
*** Fmm* í^ ?^é^^í^ Un compuesto de la estructura 28 podría prepararse a partir de un compuesto de la estructura 27 (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como un haiuro o un sulfonato de alquilo, preferiblemente un yoduro podría usarse) por unión de carbón-carbón formando reacciones conocidas en la técnica. Varios métodos existen en la literatura para el acoplamiento de organohaluros o sulfonatos de organoalquilo con reactivos organometálicos en la presencia de varias sales metálicas como se resume en Comprehensive Organic Synthesis, volume 3:413, que podría utilizarse. Por ejemplo, un compuesto de la estructura 28 podría prepararse a partir de un compuesto de la estructura 27 (donde LG es yoduro) por tratamiento con un haluro secundario adecuado (cloruro o yoduro) en la presencia de metal de magnesio, yodo y bromuro-dimetilsulfuro de cobre en un solvente tal como tetrahidrofurano y similares. Alternativamente el método de acuerdo a El Marini, Synthesis, 1992:1104 podría usarse. Por lo tanto, un compuesto de la estructura 28 podría prepararse a partir de un compuesto de la estructura 27 (donde LG es yoduro) por tratamiento con haluro secundario metil-sustituido adecuado tal como un yoduro en la presencia de magnesio, yodo y tetraclorocuprato de litio en un solvente tal como tetrahidrofurano y similares. Un compuesto de la estructura 27 incorpora un grupo saliente adecuado, el cual podría someterse a sustitución nucleofílica con nucleófilo adecuado. Ejemplos de tales grupos «^' -' - salientes incluyen haluros tales como cloruro, bromuro, o yoduro, y esteres sulfónicos tales como mesilato, tosilato, triflato, nosilato, y similares. Un compuesto de la estructura 27 (donde LG = yoduro) podría prepararse a partir de un compuesto de la estructura 26 a través del tratamiento con yodo, trifenilfosfina, e imidazol en un solvente tal como tolueno y similares. Un compuesto de la estructura 26 podría prepararse a partir del compuesto de la estructura 25 por tratamiento con borohidruro metálico, tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano o DME y similares. El Compuesto 25 podría prepararse en una forma similar a los procedimientos de Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980;45:810-814 Nielsen et al J. Med. Chem., 1990;33:71-77 utilizando una bencilamina apropiada, tal como, pero no limitada a bencilamina, 4-metoxibencilamina o 2,4-dimetoxibencilamina. Como un enfoque alternativo, un compuesto de la estructura 26 podría tratarse con metal de sodio y amoniaco para dar 4-hidroximetil-pirrolidinona que podría ser yodada produciendo 4-yodometil-pirrolidinona. La 4-yodometil-pirrol?dinona podría luego acoplarse con reactivos organometálicos de acuerdo a los procedimientos anteriores evitando la protección del nitrógeno de lactama como sigue.
I *á*a ?.^***** ? ^a^?» * Análogos a los métodos anteriores a la lactama de la estructura 33 (ver Nielsen et al., J.Med. Chem., 1990;33:71-77 para el método general de preparación) podría emplearse así estableciendo la estereoquímica fijada a C3 de los aminoácidos finales.
Los compuestos podrían prepararse en esta manera incluida: Acido 3 -aminometil 5-metil-6-fenil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 6-(4-cloro-fen l)-5-metil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 6-(3-cloro-fen l)-5-metil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 6-(2-cloro-fen l)-5-metil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 6-(4 -fluoro -fe nil)5-metil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 6-(3 -fluoro -fe nil)-5-metil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 6-(2-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido 3 -Aminometi 5-metil-7-fenil-heptanoico; Acido 3 -Aminometi 7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido 3 -Aminometi 7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido 3 -Aminometi 7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptano?co; Acido 3 -Aminometi 7 -(4-f I u oro -fen i l)-5-m etil- heptano ico; Acido 3 -Aminometi 7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido 3-Am i nometil-7-(2-flu oro-fe n i l)-5-m etil- heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-6-ciclopentil-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-6-ciclohexil-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-7-ciclopentil-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-7-ciclohexil-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil-octanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil-octanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-8-ciclopentil-5-metil-octanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-8-ciclohexil-5-metil-octanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5-meti ill-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5-meti ¡ll-octanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5-meti ¡ll-nonanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5-meti ill-decanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5-meti ¡ll-undecanoico; Acido (3S)-3-Amínometil-5,7-dimetil-octanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico; teto^^***.»*^^*^ Acido (3S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5,6, 6-trimetíl-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; Acido (3S)-3 -A minometil-6-fluoro-5-metil -hexanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S)-3-A minometil-7, 7, 7 -trifluoro -5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoíco; Acido ( 3S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico; Acido ( 3S)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico; Acido ( 3S)-3-Aminometíl-5-metil-non-8-enoico; Acido ( E)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti -oct-6-enoico; Acido ( Z)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti -oct-6-enoico; Acido ( E)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti -non-6-enoico; Acido ( Z)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti •non -6-enoico; Acido ( E)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti -non-7-enoico; Acido ( Z)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti •non-7-enoico; Acido ( E)-(3S)-3-Aminomet l-5-meti -dec-7-enoico; Acido ( ;Z)-(3S)-3-Aminometi l-5-meti •dec-7-enoico; Acido 3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-6-ciclopentil-5-metil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-6-ciclohexil-5-metil-hexanoicod; Acido 3-Aminometi -7-ciclopropil-5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminometi -7-ciclobutil-5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminometi -7-ciclopentil-5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminometi -7-ciclohexil-5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminometi -8-ciclopropil-5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometi -8-ciclobutil-5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometi -8-ciclopentil-5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometi -8-ciclohexil-5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometi -5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminometi I- 5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometi 5-metil-nonanoico; Acido 3-Aminometi 5-metil-decanoico; Acido 3-Aminometi 5-metil-undecanoico; Acido 3-Aminometi 5,7-dimetil-octanoico; Acido 3-Aminometi 5,8-dimetil-nonanoico; Acido 3-Aminometi 5,9-dimetil-decanoico; Acido 3-Aminometi 5,6-dimetil-heptanoico; Acido 3-Aminometi 5,6, 6-trimetil-heptanoico; Acido 3-Aminometi I- 5-ciclopropil-hexanoico; Acido 3-Amínometi 6-fluoro-5-metil-hexanoico; Acido 3-Aminometi I- 7-fluoro-5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminometi 8-fluoro-5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometi 7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanoico; Acido 3-Aminomet¡ 8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico; Acido 3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico; Acido 3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico; Acido 3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico; Acido (E)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico; Acido (Z)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico; Acido (E)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico; Acido (Z)-3-Aminometil-5-metil-non -6-enoico; Acido (E)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico; Acido (Z)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico; Acido (E)-3-Aminometil-S-metil-dec-7-enoico; y Acido (Z)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico Método 4 Un compuesto de la estructura 40 podría prepararse a partir del compuesto de la estructura 39 a través del tratamiento con trifluoruro de dietilaminosulfuro en un solvente tal como cloruro de metiieno a una temperatura entre -78°C y temperatura Hftl fuffrr- -— -*•**- -»-- ambiente. Otros métodos para la fluorinación de alcoholes se conoce y podría utilizarse como se ejemplifica en Wilkinson, Chem. Rev. 1992;92:505-519. Los compuestos de la estructura 40 podrían convertirse a los ?-aminoácidos requeridos como se describe en el método 3 anterior. Un compuesto de la estructura 39 podría prepararse a partir del compuesto de la estructura 38 a través del tratamiento con tetróxido de osmio y periodato de sodio en un solvente tal como THF y agua y la reducción del intermediario resultante con borohidruro de sodio en un solvente tal como etanol Los compuestos de las estructuras 38 y 34 podrían prepararse a partir del compuesto de la estructura 33 de acuerdo a los principios descritos en el método 3. Un procedimiento alternativo para la síntesis de alcohol 39 (n = 0) implica el tratamiento de un compuesto de la estructura 36 con un borohidruro metálico, tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano o DME y similares para dar un compuesto de la estructura 37, la fluoración de la cual podría lograrse en una manera similar a la preparación de un compuesto de la estructura 40. Un compuesto de la estructura 36 podría prepararse a partir del compuesto de la estructura 35 a través del tratamiento con cloruro de sodio o litio en DMSO acuoso a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo utilizando cloruro de sodio en DMSO acuoso a reflujo. Un compuesto de la estructura 35 podría *,*..** ^***í^***?**&Áá prepararse del compuesto de la estructura 34 a través del tratamiento con un diéster del ácido metilmalónico adecuado, tal como metilmalonato de dimetilo y similares con hidruro de sodio en un solvente tal como DMSO o THF y similares. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo agregando NaH a una solución de metilmalonato de dimetilo en DMSO seguida por la adición de la lactama 34 (donde LG es preferiblemente yoduro o como se define en el método 3) pre-disuelto en DMSO. Los compuestos 39 y 37 pueden convertir a los aminoácidos libres soportando un grupo hidroxilo por los métodos descritos anteriormente. Los siguientes compuestos podrían prepararse de esta manera: Acido (3S)-3-aminometil-6-fluoro-5-met¡ -hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-fluoro-5-meti -hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-fluoro-5-met¡ -heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-8-fluoro-5-met¡ -octanoico; Acido (3S)-3-aminometil-9-fluoro-5-meti -nonanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-hidroxi-5-metil-heptanoico; y Acido (3S)-3-aminometil-6-hidroxi-5-metil-hexanoico.
Método 5 Un compuesto de la estructura 41 podría prepararse a partir del compuesto de la estructura 39 a través del tratamiento con un yoduro de alquilo adecuado (o sulfonato de alquilo), tal como yoduro de metilo y similares, y una base tal como n-butil-litio o hidruro de sodio y similares, en un solvente tal como DMSO o THF y similares. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo agregando NaH a una solución del alcohol en DMSO seguida por la adición del yoduro de alquilo y calentando la mezcla de reacción a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. La conversión de los compuestos de la estructura 41 a los ?-aminoácidos ha sido descrita anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de la estructura 41 podrían derivarse de los compuestos de la estructura 42 (donde LG = yoduro, bromuro o un éster del ácido sulfónico, como se ejemplifica en el método 3) por tratamiento de un anión alcoxi apropiado en un solvente tal como DMSO o THF y similares. Un compuesto de la estructura 42 podría también servir como un sustrato para la unión de carbón-carbón formando procedimientos como se subrayan en el método 3. Los compuestos que podrían prepararse de esta manera incluyen: Acido (3S)-3-aminometil-7-hidroxi-5-metil-heptano¡co; Acido (3S)-3-am i nometil-7-metoxi-5-met i I- heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-etoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-propoxi-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-fluorometoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(2 -fluoro -etoxi)-5-met il-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-heptano?co; Acido (3S)-3-aminometil-6-hidroxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-etoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-propoxi-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-fluorometoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(2 -fluoro -etoxi)-5-met ¡I-hexanoico; y Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3, 3, 3-trif luoro-propoxi)-hexanoico. Método 6 (S)-Citronelol (S 46 45 52 51 50 53 * **,3Í *£***. l******!*!*****.**^,.... **,*,..*,.*******,*..*-*.*- *.***'*^l**¿Sk^fe ]JÍ fa Los compuestos de la estructura 53 podrían prepararse a partir de un compuesto de la estructura 45 como se muestra anteriormente y por los procedimientos generales descritos en Hoekstra et. al., Organic Process Research and Developmenty 997; 1:26-38. Los compuestos de la estructura 45 podrían prepararse a partir de los compuestos de la estructura 44 por tratamiento con una solución de trióxido de cromio en agua/ácido sulfúrico. Métodos alternativos para desdoblar la olefina en 44 podrían utilizarse como se detalla en Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990:77. Los compuestos de la estructura 44 (donde R2 = alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alquilo-cicloalquilo) podrían prepararse a partir de bromuro de (S)-citronelilo por unión de carbón-carbón formando reacciones conocidas en la técnica y como se describen en el método 3. La sustitución del haluro en bromuro de (S)-citronelilo con aniones alcoxi podrían también usarse para proporcionar compuestos de la estructura 44 donde R = éteres de alcoxi o fenoxi (y sustituciones apropiadas de los mismos de acuerdo a la Fórmula 1). Alternativamente el (S)-citronelol como una base tal como hidruro de sodio y el tratamiento del alcóxido resultante con un haluro de alquilo apropiado para producir los éteres. En otro método el bromuro (S)-citronelilo (o un éster sulfónico apropiado tal como, pero no limitado al ácido del éster (S) -3,7-dimetil-oct-6-enilo)metansulfónico podría reducirse con un borohidruro metálico Ja.* *** JfcAto>ü **.****»*i **-. ** * aa,...>.Jt.>.^a^»J..41,»A- apropiado o con unas especies de hidruro de aluminio, tales como LAH, para proporcionar (R)-2,6-dimetil-oct-2-eno. Para un experto en la técnica se apreciará que la elección racional de ya sea R-o S-citronelol o bromuro de R-o S-citronelilo se elevaría al isómero requerido a C5 al aminoácido final. Los compuestos que podrían prepararse de esta manera incluyen: Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-etoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-propoxi-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-isopropoxi-5-m etilheptanoico; Acido os, 5S)-3-aminometil-7- fer- bu toxi-5-m etil heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-fluorometoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-benciloxi-5-metil-heptanoico; ?feí¿^¿^i¡^£^£ * fe^g¡Íjgj^¿*^^j^^^^^ Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoxi-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4- fluoro- fe noxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Amínometil-7-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-metox¡-fenox¡)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil-fenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoxi)heptanoico; Acido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2 -trifluoro met il-fenoxi)heptanoico; hfctlf- f-frr- ^^^^^^c^^^^g»^^£^^^i^¿^| ^^^¿£^=^g^^^^É Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenox¡)- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoxi)- heptanoico; 5 Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-n¡tro-fenoxi)- heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Am¡nometil-7-ciclopropil-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil- 10 heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopentil-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclohexil-5-metil- heptanoico; 15 Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil- octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil- octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclopentil-5-metil- 20 octanoico; (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclohexil-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undecanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-met?l-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenili-5-metil-heptanoíco; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico, Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoíco; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S, 5 R)-3-Am i no metí l-7-(2-f luoro-fenil )-5-metil-heptanoico; y Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5, 1 O-dimetil-undecanoico.
Método 7 54 56 58 57 .. ?^, .^.. ^^Í^, Un compuesto de la estructura 58 puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 57 por tratamiento con dietileterato de borotrifluoruro y trieti I s i la n o en un solvente tal como CH2CI2. Alternativamente el método descrito en Meyers, J. Org. Che., 1993;58:36-42, podría utilizarse así tratando un compuesto de la estructura 57 con cianoborohidruro de sodio en un solvente tal como THF/metanol con 3% de HCl en metanol. Un compuesto de la estructura 57puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 56 por tratamiento con dimetilamina en un solvente tal como DMF y similares de acuerdo al procedimiento de Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33:7969-7972. Un compuesto de la estructura 56 puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 54 por tratamiento de un haluro primario adecuado 55 (yoduro, bromuro o cloruro) bajo condiciones de transmetalización estándares con tBuLi y el tratamiento de un reactivo organometálico resultante con sal de cobre adecuada, tal como pero no limitada a, bromuro de cobre o yoduro de cobre. El órgano-cuprato resultante se agrega a la lactama (ver Koot et al, J. Org. Chem., 1992; 57:1059-1061 para la preparación de la lactama quiral 54) en un solvente tal como THF y similares. El procedimiento de Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972 ejemplifica este método.
Para un experto en la técnica será apreciado que la elección racional de ya sea haluros R- o S-primarios 55 se elevarían al isómero requerido a C5 del aminoácido final. Los compuestos que pueden prepararse de esta manera incluyen: Acido (3S,5S)-3-Aminometi -5-metoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometi -5-etoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometi -5-propoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometi •5-¡sopropoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet¡ -5-ter-butoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometi -5-fluorometoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-f luoro-etoxi)-hexanoico; Acido (3S, 5S)-3 -A minometil-5-(3, 3, 3-tri fluoro -propoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fenoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3 -A minometil-5-(4-cloro- fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-cloro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-cloro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-fluoro-fenox¡)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3 -A minometil-5-(3-fluoro -fenoxi)-hexanoico; J|?&j jf ^g^ '--— t ifír-'n^Tif-i Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-fenox¡)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-metoxi-fenoxi)-hexanoico Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-metoxi-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-metoxi-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-A?minometil-5-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-nitro-f enoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-etoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-propox¡-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-isopropoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-ter-butoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S, 5S)-3 -A minometil-6 -fluoro met oxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenoxi)-5-met¡l-hexanoico; Acido (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-f luoro -fe noxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenoxí)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet¡l-5-metil 6-(4-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-benciloxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico; Acido(3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopentil-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclohexil-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico; ^^^^giMÉlH gj & Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5-metil-nonanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5-metil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5-metil-undecanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5-metil-dodecanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5,7-dimetil-octano¡co; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5,8-dimetil-nonano?co; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-5,9-dimetil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet I-5, 1 0-dimet?l-undecanoico, Acido (3S,5S)-3-Aminomet l-5,6-d¡met¡l-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet 1-5,6, 6-trimet?l-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet l-5-ciclopropil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet l-6-fluoro-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminomet l-7-fluoro-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminomet l-8-fluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S,5S)-3-Ami nometil-7, 7, 7-tr? fluoro -5-met il-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fen¡l)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,SS)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico, Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-f luoro-f en il)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-f luoro-f en il)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,SR)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; I???J^* i Acido (3S,SR)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenil)-5-metil- heptanoico; Acido (3S,SR)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenil)-5-metil- heptanoico; Acido (3S,SR)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil- heptanoico, Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil- heptanoico; Acido (3S ,5 R)-3-Aminometil-7-(2-f luoro-f eni l)-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico; Acido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico; Acido (E}(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico; Acido (E)-(3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoíco; Acido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico; Acido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico; y Acido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undec-7-enoico.
Método 8 Un compuesto de la estructura 60 puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 59 a través del tratamiento con un fenol sustituido apropiadamente (incluyendo por sí mismo fenol) bajo condiciones descritas por Mitsunobu, Synthesis, 1981:1. Un compuesto de la estructura 59 podría prepararse del compuesto de la estructura 39 por tratamiento con metal de sodio o litio y similares en amoniaco. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con metal de sodio en amoniaco. La hidrólisis directa del compuesto 60 se elevaría al aminoácido deseado o al enfoque a través de hidrólisis de la lactama protegida con Boc podría utilizarse. Los compuestos que podrían prepararse de esta manera incluyen: j¡j ¡|?H*tt]| ?^ Acido (3S)-3-aminometil-5-metii-7-fenoxi-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7- (4 -cloro -fenoxi •5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(3-cloro -fenoxi -5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(2-cloro -fenoxi -5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(4-fluoro- fenoxi -5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(3-fluoro -fenoxi •5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(2-fluoro -fenoxi •5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(4-metoxi- fenoxi -d.metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(3-m etoxi- fenoxi -5-metil heptanoico; Acido (3S,)-3-aminometil-7-(2-metoxi-fenoxi¡ 5-metil-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(4 -trifluoro metil-fenoxi)-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-trifluoro metil-fenoxi)-heptanoico; .***.
Acido (3S)-3-aminometil-5-met¡l-7-(4-nitro-fenoxi)-heptanoico; Acido (3S)-3-amínometil-5-metil-7-(3-nitro-fenox¡)-heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoxi)-heptanoico; Acido (3S)-3-am¡nometil-6-(3-cloro-fenoxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(2-cloro-fenoxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(4 -fluoro -fe noxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(3-fluoro-fenoxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(2-f luoro-f en oxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(4-metoxi-fenoxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(3-metoxi-fenoxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-6-(2-metoxi-fenoxi)-5-meti hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(4 -tri fluoro met i fenoxi)-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluoro metil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-met¡l-6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-fenoxi-hexanoico; y Acido (3S)-3-aminometii-6-(4-cloro-fenoxi)-5-met¡l-hexanoico.
Síntesis del Método 9 de análogos C-4 sustituidos 63 64 Un compuesto de la estructura 64 podría prepararse de un compuesto de la estructura 63 por tratamiento de 63 con hidrógeno a 50 psi en la presencia de un catalizador tal como níquel Raney en la presencia de una base tal como trietilamina en un solvente orgánico por ejemplo metanol. El producto resultante es luego tratado con un ácido acuoso tal como HCl 6N a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. La mezcla resultante podría someterse a cromatografía de intercambio ¡ónico para aislar el producto 64. Un compuesto de la estructura 63 puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 62B por tratamiento con una base apropiada, tal como, pero no limitada a mucho hidruro de sodio, n-butil-litio y similares, y un reactivo de alquilación tal como t-butilbromoacetato o bencilbromoacetato en un solvente tal como DMSO o THF igualmente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo tratando una solución de un compuesto de la estructura 62B en THF con hidruro de sodio y alquilación del anión resultante con t-butilbromoacetato. Un compuesto de la estructura 62B puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 62A por tratamiento con cloruro de sodio en un solvente tal como DMSO acuoso a una temperatura entre 50°C y reflujo. Un compuesto de la estructura 62A puede prepararse a partir de un compuesto de la estructura 61 por tratamiento con un alquilmetalhaluro apropiado tal como un reactivo de alquil-litio o un haluro de organomagnesio en un solvente tal como THF o éter en la presencia de una sal de cobre, tal como pero no limitada a yoduro de cobre, dimetilsulfuro de bromuro de cobre.
**A** **U*J^***********l****.> **** U»*Jn. ^•^ .nf^^.-^-^^aa.a^.^-a^^t^,^ Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo por el tratamiento de nitrilo en un solvente tal como éter a, o por debajo de la temperatura ambiente con un cloruro de alquilmagnesio. Un compuesto tal como 61 puede prepararse de acuerdo a los procedimientos de literatura conocidos entre la condensación de isobutilaldehido y metilcianoacetato.
Método 10: Sustitución C-4 Los análogos GABA 3-sustituidos doblemente ramificados 72 pueden prepararse en dos etapas a partir de azida 71 a través de hidrogenación de la azida 71 en la presencia de un catalizador de metal noble tal como un paladio al 5% en carbono e * g ^| ^ hidrólisis de la lactama resultante con un ácido fuerte tal como HCl 6 N a reflujo. El producto final 72 puede aislarse también utilizando cromatografía de intercambio iónico. El compuesto 71 puede prepararse en dos etapas para tratamiento de una lactona tal como 70 con HBr en un solvente tal como etanol a una temperatura tal como 0°C y haciendo reaccionar el bromuro resultante con azida de sodio en un solvente tal como dimetilsulfóxido a una temperatura entre 10°C y 80°C. La lactona 70 puede prepararse en dos etapas por oxidación de un compuesto tal como 69 con un oxidante tal como peryodato de sodio en la presencia de una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio en un solvente tal como acetonitrilo a una temperatura entre 0°C y 100°C y tratamiento del compuesto resultante con carbonato de potasio en metanol seguido a una temperatura entre 25°C y 70°C y luego tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluensulfóníco en un solvente tal como THF a reflujo o en ácido acuoso tal como HCl en agua a temperatura ambiente. Un compuesto tal como 69 puede prepararse por reducción de un compuesto tal como 68 con un agente de reducción de hidruro tal como hidruro de litio-aluminio en un solvente tal como éter o THF y la reacción del alcohol resultante con un agente de acilación tal como anhídrido acético en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina o similares. ¡§*fe g^^^^^ig^i^^rí^ijF* Los compuestos de la estructura 68 pueden prepararse por reacción de un compuesto tal como 67 con hidrógeno a aproximadamente 50 psi en la presencia de un catalizador de metal noble tal como 5% de paladio en carbono en un solvente tal como etanol. Un compuesto de la fórmula 67 puede prepararse por reacción de un compuesto de la estructura 66 con una solución de etanol saturada con gas de bromuro ácido. Un compuesto tal como 66 puede prepararse a partir de un compuesto tal como 65 por tratamiento de un compuesto tal como uno con una fuerte base tal como diisopropilamina de litio en un solvente tal como THF a una temperatura tal como -78°C y la reacción del anión resultante con un compuesto tal como bromuro de bencilo o yoduro de bencilo. Los compuestos de la estructura 66 (R = H o alquilo inferior) pueden prepararse en forma óptica a partir de métodos conocidos en la literatura (Davies, J. Org. Chem., 1999; 64(23):8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58(10): 2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49(20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10(7): 1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc, 1992; 114(20): 7652-60). l^j^^i^ Ejemplos Específicos Ejemplo 3: Síntesis de Acido 3-aminometil-5-metil-octanoico 1-Bencil-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona 74 Se agregó borohídruro de sodio (8.0 g, 0.211 moles) a una solución de metil-1-bencil-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato 73 (Ver Zoretic et al., J. Org. Chem. 1980; 45: 810-814 para el método general de síntesis) (32.0 g, 0.137 moles) en 1 ,2-dimetoxietano (600 mL) y se llevó a reflujo durante 19 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y 200 mL de agua se agregaron. La reacción se extinguió bruscamente con ácido cítrico 1 M y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad para dar 17.47 g, 62% del alcohol 74 como aceite claro. 1H NMR (CDCI3) d 7.30 (m, 5H), 4.38 (d, 1H, J = 14.7), 4.46 (d, 1H, J = 14.7), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.26 (m, 1H). EM, m/z (intensidad relativa): 207 [M + 2H, 66%]. IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737, y 698cm"1. 1-Bencil-4-yodometil-pirrolidin-2-ona 75 Al alcohol de lactama 74 (11.18 g, 0.056 moles) en 210 mL de tolueno se agregó a su vez, trifenilfosfina (20.0 g, 0.076 moles), imidazol (10.8 g, 0.159 moles) y yodo (19.0 g, 0.075 moles). Después de agitar la suspensión durante 1.5 horas, el sobrenadante se vació en otro frasco. El residuo amarillo pegajoso se lavó dos veces con éter y las soluciones se combinaron. El solvente se evaporó y el residuo se llevó a cromatografía en sílice, eluyendo con 1:1 de acetona/hexano para dar 7.92 g, 46% de la yodolactama 75 como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3) d 7.25 (m, 5H),4.38 (d, 1H, J = 14.6), 4.46 (d, 1H, J = 14.6), 3.38 (dd, 1H, J = 7.8 y 2.2), 3.20 (dd, 1H, J = 5.6 y 4.4), 3.12 (dd, 1H, J = 7.3 y 2.4), 2.96 (dd, 1H, J = 5.8 y 4.4), 2.60 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H, J = 10.5 y 9.7). EM, m/z (intensidad relativa): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M + 2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267, y 701 cm"1. 1-Bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 A una suspensión de vueltas de magnesio (0.50 g, 0.021 moles) en 15 mL de THF seco bajo nitrógeno, se agregó en cristal de yodo y 2-bromopentano (2.88 g, 0.019 moles). Después una reacción exotérmica la cual periódicamente se enfrió en un baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Ocho mililitros de Li2CuCl4 (hechos de 84 mg de LiCI y 134 mg de CuCI2 en 10 mL de THF seco) se agregó a 0°C seguido ^»¡¡^é*gt^^^^^^^^^^^^^^^^&ÍA^^^^ ^ato^^s ^=¡¿¿¡i¡si^^s^¿si¡í^j por la adición en goteo de 1 -Bencil-4-yodometil-pirolidin-2-ona 75 en 15 mL de THF seco, y la suspensión resultante se dejó agitar a 0°C durante 3 horas. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1.hora antes de extinguir bruscamente con una solución saturada de cloruro de amonio. Se agregó agua para disolver el precipitado formado, y la solución se extrajo entonces con éter y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con 1:1 de acetona/hexano para dar 1.13 g, 69% de la 1-bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76. 1H NMR (CDCI3) d 7.30 (m, 5H), 4.44 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 1.10 (m, 1H), 0.90 (m, 6H). EM, m/z (intensidad relativa): 261 [M + 2H, 100%], 301 [M-H + CH3CN, 82%], 260 [M + H, 72%]. 4-(2-Metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 Un frasco de 3 cuellos de 250 mL equipado con un condensador de hielo seco se enfrió a -78°C. Se condensó amoniaco (80 mL) en el frasco y 1 -bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 (1.67 g, 0.006 moles) en 15 mL de THF se agregó. Las perlas de sodio recientemente cortadas se agregaron hasta que persistió un color azul profundo. El baño de enfriamiento se removió y la reacción se agitó a reflujo (-33°C) durante 1 hora. La reacción se extinguió bruscamente con cloruro de amonio y el exceso de amonio se dejó evaporar. El residuo ^^j¿ resultante se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente seguida por cromatografía en sílice eluyendo con 1:1 de acetona/hexano dio 0.94 g, 86% del 4-(2-Metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77. 1H NMR (CDCI3) d 6.25 (br, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 0.80 (m, 6H). EM, m/z (intensidad relativa): 212 [M + 2H + CH3CN, 100%], 171 [M + 2H, 72%], 170 [M + 1H, 65%].
Acido 3-Aminometil-5-metil-octanoico (Ejemplo 3) La 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 (0.94 g, 0.007 moles) se disolvió en 70 mL de HCl 6N y se llevó a reflujo durante 20 horas. La solución se evaporó bajo vacío y una solución acuosa del residuo se aplicó a una resina de intercambio iónico Dowex 50WX 8-100 (fuertemente acídica) que había sido lavada con agua de grado HPLC. La columna se eluyó, primero con agua hasta que el eluyente fue un pH constante, y luego con 5% de solución de hidróxido de amonio. Las fracciones de hidróxido de amonio se evaporaron y se vuelve azeotrope con tolueno. El sólido blanco se lavó con acetona filtrada y secada en un horno al vacío durante 24 horas para dar el aminoácido 0.61 g, 59%. 1H NMR (CD3OD) d 3.00 (m, 1H),2.85 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.14 (brm, 1H), 1.60 (brm, 1H), 1.38 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 0.60 (m, 6H). EM, m/z (intensidad relativa): 188 [M + H, 100%]. ÉfflMrllifii - . -m **. *..**********— *** ..^-*_*._*-___*****-***^.~*^**^^ Ejemplo 4: Síntesis del Acido 3-Aminometil-5,7-dimetil octanoico 81 80 82 83 Ejemplo 4 Metiléster del ácido 1 -(4-Metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico 79 A 4-metoxibencilamina (42 g, 0.306 moles) en metanol (40 mL) a 0°C se agregó el itaconato de dimetilo (48 g, 0.306 moles) en metanol (13 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregó HCl 1N a la solución seguida por éter. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04). Hasta la filtración del agente de secado el material deseado 79 se precipitó a partir de la solución que se recolectó y se secó bajo vacío. 23.26 g, 29%. MS, m/z (intensidad relativa): 264 [M + H, 100%]. Análisis Calculado para C14H17N104: C, 63.87; H, 6.51; N, 5.31. Encontrado: C, 63.96; H, 6.55; N, 5.29. 4-Hidroximetil-1 -(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona 80 Se agregó en porciones NaBH4 (15 g, 0.081 moles) al éster 79 en etanol (600 mL) a temperatura ambiente. Después de 4.5 horas se agregó cuidadosamente agua (-200 mL) a la reacción y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar alcohol 80 como un aceite. 15.33 g, 81%. MS , m/z (intensidad relativa): 235 [M + H, 100%]. 4-Yodometil-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona 81 Al alcohol 80 (12.9 g, 0.055 moles) en PhMe se agregó trifenilfosfina (20 g, 0.077 moles), imidazol (10.8 g, 0.16 moles), y yodo (19 g, 0.075 moles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio se agregó y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (6:1 a 4:1 de tolueno/acetona) del residuo dio yoduro 81 como un aceite. 11.9 g, 63%, MS, m/z (intensidad relativa): 346 [M + H, 100%]. 4-(2,4-Dimetil-pentil)-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona 82 Un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4-(2-metil-pentíl)-pirrolidin-2-ona 76 se utilizó para dar 4-(2,4-dimetil-pentil)-1 -(4-metoxi-bencil)-pirrolídin-2-ona como un aceite. 1.22 g, 29%. MS, m/z (intensidad relativa): 304 [M + H, 100%]. 4-(2,4-Dimetil-pentil)-pirrolidin-2-ona 83 A la lactama (1.17 g, 3.86 mmoles) en MeCN (20 mL) a 0°C se agregó nitrato de amonio cérico (4.2 g, 7.7 mmoles) en H20 (10 mL). Después de 50 minutos una porción adicional de nitrato de amonio cérico (2.1 g, 3.86 mmoles) se agregó, y después de 1 hora la mezcla se absorbió en sílice y se llevó a cromatografía *********-*****.*****.*.***. instantáneamente para dar un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 183 [M + H, 100%].
Acido 3-aminometil-5,7-dimetil-octanoico (Ejemplo 4) Un procedimiento similar a la preparación de ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico (Ejemplo 3) se utilizó para dar el aminoácido como un sólido. MS, m/z (intensidad relativa): 202 [M + H, 100%].
Ejemplo 5: Síntesis de Acido (S)-3-amnometil-5-metil-octanoico Ejemplo 5 * &** ** (S)-4-Hidroximetil-1 -((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 84 Al éster 33 (49 g, 0.198 moles) en EtOH (600 mL) se agregó borohidruro de sodio (22 g, 0.595 moles). Después de 7 horas, se agregó cuidadosamente ácido cítrico 1 M y, después de haber cesado la efervescencia, se agregó agua para extinguir totalmente la reacción. El etanol se removió bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo. Las dos capas resultantes se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite pesado. MS, m/z (intensidad relativa): [M + H, 100%] (S)-4-Yodometil-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 85 Un procedimiento similar a la yodización del compuesto 80 se utilizó dando yoduro 85 como un aceite. 35.2 g, 56%. Análisis Calculado para C?3H?6l?N?O? : C, 47.43; H, 4.90; N, 4.25. Encontrado: C, 47.41; H, 4.83; N, 4.17. 4-(2-Metil-pentil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 86 Un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4-(2-metil-pentíl)-pirrol¡din-2-ona 76 se utilizó para dar 2.71 g, 81.0% de 86 como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa: 274 [M + 1H, 100%], 315 [M + H + CH3CN, 65%].
********** (S)-4-(2-Metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 87 Un procedimiento similar a la preparación de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 se usó para dar 1.14 g, 72.8% de 87 como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 170 [M + 1H, 10%], 211 [M + 1H + CH3CN, 90%].
Ejemplo 5: Acido (S)-3-aminometil-5-metil-octanoico Un procedimiento similar a la preparación de ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico (Ejemplo 3) se usó para dar el aminoácido (ejemplo 5) 0.88 g, 74.3%. 1H NMR (CD3OD) d 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (brm, 1H),1.50 (brm, 1H), 1.30 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 6H). EM, m/z (intensidad relativa): 188 [M + 1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M + 1H + CH3CN, 30%].
Ejemplo 6: Síntesis del Acido (S)-3-aminometil-7-metoxi-4- metil-heptanoico 85 88 89 NaH, Mel (S)-4-(2-metil-pent-4-enil)-1-((S)-1 -fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 88 Un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4- (2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 se siguió dando el aducto 88 como un aceite. 6 g, 74%. MS, m/z (intensidad relativa): 272[M + H, 100%].
(S)-4-(4-Hidroxi-2-metil-butil)-1-((S)-1 -f en i I -et¡ I )-p i rrol i d i n-2 -ona 89 Se agregó OsO4 (2 mL de una solución al 4% en peso en t-BuOH) al alqueno 88 (5.8 g, 0.021 moles) en THF/H20 (3:1, 100 mL). Después de 1 hora, se agregó peryodato de sodio (11.4 g, 0.053 moles). Después de 2 horas, la suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se volvió azeótropo con tolueno. El residuo se disolvió en etanol y se agregó borohidruro de sodio (2.5 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido cítrico 1N y la mezcla se diluyó con éter. Las dos capas resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter y el orgánico combinado se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía instantánea (1:1 hexano/EtOAc) del residuo dio un aceite. 4.2 g, 73%. MS, m/z (intensidad relativa): 276 [M + H, 100%].
(S)-4-(4-Metoxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 90 Al alcohol 89 (2 g, 7.66 mmoles) en DMSO (60 mL) a temperatura ambiente se agregó NaH (368 mg, 60% en aceite). Después de 30 minutos se agregó yoduro de metilo (1.08 g, 7.66 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, hasta que la reacción se diluyó con agua (500 mL). La solución se extrajo con éter, y los extractos orgánicos combinados .* ... *.*f ¡et*...1r 1tjü f-tf rttl?fr ---,ti**™***t??»*l*?* *>~~-.-*-. se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (90% a 50% de hexano/acetona) del residuo dio el producto 90 como un aceite (1.1 g, 52%). MS m/z 290 (M + H, 100%).
(S)-4-(4-Metoxi-2-metil-butil)-pirrolidin-2-ona 91 Un procedimiento similar a la síntesis de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 se utilizó dando la lactama 91 como un aceite. MS m/z 186 (M + H, 100%).
Ejemplo 6: Acido (S)-3-aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico Un procedimiento similar a la síntesis del ejemplo 3 se siguió. El aminoácido resultante aislado a partir de la cromatografía de intercambio iónico se recristalizó de metanol/acetato de etilo para dar el ejemplo 6 como un sólido blanco. MS m/z 204 (M + H, 100%). Análisis Calculado para C?0H21N?O3: C, 59.09; H, 10.41; N, 6.89. Encontrado: C, 58.71; H, 10.21; N, 6.67. ..„ . .^.,^ . ?**^fr¡*.*l* *x. .
Ejemplo 7: Síntesis del Acido (S)-3-aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico 85 92 93 NaBH4, EtOH 95 94 37 6NHC1 Ejemplo 7 Dimetil éster del ácido 2-Meti l-2-[(S)-5-oxo-1 -((S)-1 -fenil-etil)-pirrolidin-3-ilmetil]-malónico 92 Al metilmalonato de dimetilo (1.06 g, 7.29 mmoles) en DMSO (7 mL) a temperatura ambiente se agregó NaH (291 mg de una dispersión en aceite al 60%). Después de haber cesado la efervescencia se agregó la lactama 85 (2 g, 7.29 moles) en DMSO (5 mL). Después de 1 hora, se agregó agua y la solución acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (1:1 hexano/acetona) del residuo dio el producto como un aceite (1.7 g, 81%). MS m/z 348 (M + H, 100%).
Metiléster del ácido 2-Metil-3-[(S)-5-oxo-1 -((S)-1 -fenil-etil)-pirrolidin-3-il]-propiónico 93 El éster 92 (483 mg, 1.4 mmoles), NaCI (104 mg, 1.8 mmoles), agua (105 µL) y DMSO (5 mL) se calentaron a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y la solución acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (80% a 66% de hexano/acetona) del residuo dio el producto como un aceite (160 mg, 40%). MS m/z 290 (M + H, 100%).
(S)-4-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 37 Al éster 93 (4.82 g, 0.017 moles) en EtOH (100 mL) se agregó NaBH4 (3.7 g, 0.10 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La solución se enfrió a 0°C y ácido cítrico 1 M se agregó cuidadosamente seguido por agua. La solución se concentró a volumen medio se agregó y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (1:1 hexano/acetona) " t t TÍ JiÉnrtlf "1" * - - ***************** ifato. ******* *.*.********.*.**-" a^^aja^A^g^^^^^^^É^gÉj^^^iiitiiiili del residuo dio el producto como un aceite (2.6 g, 59%). MS m/z 262 (M + H, 100%).
(S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 94 Al DAST (1 g, 6.2 mmoles) en CH2CI2 (20 mL) a -78°C se agregó el alcohol 37 en CH2CI2 (10 mL). Después de 1 hora a -78°C la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 7 horas la solución se extinguió cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las dos capas se separaron. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía instantánea (90% a 66% de hexano/acetona) del residuo dio el producto como un aceite (600 mg, 37%). MS m/z 264 (M + H, 100%).
(S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-pirrolidin-2-ona 95 Un procedimiento similar a la preparación de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 se utilizó produciendo la lactama como un aceite (242 mg, 68%). MS m/z 159 (M, 100%).
Ejemplo 7 Acido (S)-3-aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico Un procedimiento similar a la síntesis del ejemplo 3 se siguió. El aminoácido resultante aislado a partir de la cromatografía de intercambio iónico se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para dar el ejemplo 7 como un sólido blanco. MS m/z 177 (M, 100%). Análisis Calculado para C8H?6F1N102: 0.02 H20: C, 54.11; H, 9.10; N, 7.89. Encontrado: C, 53.75; H, 9.24; N, 7.72.
Ejemplo 8: Síntesis del ácido (S)-3-aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico 6NHC1 Ejemplo 8 (S)-4-(3-Metoxi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 96 Un procedimiento similar a la síntesis de (S)-4-(4-metoxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 90 se utilizó dando el éter 96 como un aceite (90 mg, 37%) MS m/z 276 (M + H, 100%). k*? k*íik- .. - , (S)-4-(3-Metoxi-2-metil-propil)-pirrolidin-2-ona 97 Un procedimiento similar a la síntesis de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 se utilizó dando 97 como un aceite (760 mg, 93%). MS m/z 171 (M + H, 100%).
Ejemplo 8 Acido (S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico Un procedimiento similar a la síntesis del ejemplo 3 se siguió. El aminoácido resultante aislado a partir de la cromatografía de intercambio iónico se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para dar el Ejemplo 8 como un sólido blanco. MS m/z 190 (M + H, 100%). Análisis Calculado para C, 57.12; H, 10.12; N, 7.40. Encontrado: C, 57.04; H, 10.37; N, 7.30. Un segundo lote precipitado a partir de los licores madre (relación 1:5 de isómeros C5 por 1H NMR). MS m/z 190 (M + H, 100%).
Ejemplo 9: Síntesis del Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3 Aminome ti l-5-me ti l-octanoico 103 104 105 RaNi, THF, H2 (R)-2,6-Dimetil-non-2-eno 98 Al bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0.228 moles) en THF (800 mL) a 0°C se agregó LiCI (4.3 g) seguido por CuCI2 (6.8 g). Después de 30 minutos se agregó cloruro de metilmagnesio (152 mL de una solución 3 M en THF, Aldrich) y la solución se ^fa^^^gtig^&tiá ^ja&i calentó a temperatura ambiente. Después de 10 horas la solución se enfrió a 0°C y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó cuidadosamente. Las dos capas resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. 32.6 g; 93%. Usado sin purificación adicional. 3C NMR (100 MHz; CDCI3) 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60.
Acido (R)-4-metil-heptanoico 99 Al alqueno 98 (20 g, 0.13 moles) en acetona (433 mL) se agregó una solución de Cr03 (39 g, 0.39 moles) en H2S0 (33 mL)/H20 (146 mL) durante 50 minutos. Después de 6 horas se agregó una cantidad adicional de Cr03 (26 g, 0.26 moles) en H2S04 (22 mL)/H20 (100 mL). Después de 12 horas la solución se diluyó con salmuera y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (gradiente de 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc) dio el producto 99 como un aceite. 12.1 g; 65% MS, m/z (intensidad relativa): 143 [M-H, 100%]. (4R, 5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100 Al ácido 99 (19 g, 0.132 moles) y trietilamina (49.9 g, 0.494 moles) en THF (500 mL) a 0°C se agregó ""*"-*• *í***.,s** ***.A*.Í*ÍílX í ?*tíí*¿*-??. . trimetilacetilcloruro (20 g, 0.17 moles). Después de 1 hora se agregó LiCI (7.1 g, 0.17 moles) seguido por la oxazolidinona (30 g, 0.17 moles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 16 horas el filtrado se removió por filtración y la solución se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (7:1 de hexano/EtOAc) dio el producto 100 como un aceite. 31.5 g; 79% [a]D = 5.5 (c 1 en CHCI3). MS, m/z (intensidad relativa): 304 [M + H, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-octanoico 101 A la oxazolidinona 100 (12.1 g, 0.04 moles) en THF (200 mL) a -50°C se agregó NaHMDS (48 mL de una solución 1 M en THF). Después de t-butilbromoacetato 30 (15.6 g, 0.08 moles) se agregó. La solución se agitó durante 4 horas a -50°C y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (9:1 de hexano/EtOAc) dio el producto 101 como un sólido blanco 12 g, 72% 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13,14.50, 14.28. ,...,.t*^,^&*^r?f tlim Mi. 4-Ter-butiléster del ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succínico 102 Al éster 101 (10.8 g, 0.025 moles) en H20 (73 mL) y THF (244 mL) a 0°C se agregó una solución pre-mezclada de LiOH (51.2 mL de una solución 0.8 M) y H202 (14.6 mL de una solución al 30%). Después de 4 horas un LiOH de 12.8 mL adicional (solución 0.8 M) y 3.65 mL de H2O2 (solución al 30%) se agregó. Después de 30 minutos se agregó bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua (60 mL) seguido por hexano (100 mL) y éter (100 mL). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a un aceite que se disolvió en heptano (300 mL). El sólido resultante se extrajo por filtración y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró para producir un aceite (6 g, 93%) el cual se usó sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 257 [M + H, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 103 Al ácido 102 (3.68 g, 0.014 moles) en THF (100 mL) a 0°C se agregó BH3.Me2 (36 mL de una solución 2 M en THF, Aldrich) hasta que la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 horas se agregó cuidadosamente hielo (para controlar la efervescencia) a la solución seguida por salmuera. La solución se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (4:1 hexano/EtOAc) dio alcohol 103 como un aceite (2.0 g, 59%). 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 173.56, 80.85, 65.91, 39.74, 39.20, 38.90, 35.65, 29.99, 28.31, 20.18, 19.99, 14.56.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-octanoico 104 Al alcohol 103 (1.98 g, 8.1 mmoles) en CH2CI2 (40 mL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (2.4 g, 0.024 moles), DMAP (20 mg) y cloruro de tosilo (2.3 g, 0.012 moles). Después de 14 horas, se agregó HCl 1N y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y concentraron. La cromatografía instantánea (95% de hexano/EtOAc) dio el tosilato 104 como un aceite (2.94 g, 91%). 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80, 72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71, 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 14.49.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 Se calentaron el tosilato 104 (2.92 g, 7.3 mmoles) y azida de sodio (143 g, 0.02 moles) a ~50°C en DMSO (30 mL).
Después de 2 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para ^Aa^JJaJafajJfcfcjM At ^, dar un aceite 1.54 g, 79%. La purificación adicional por cromatografía instantánea (95% de hexano/EtOAc) dio un aceite. 13C NMR (100 MHz; CDCI3) 172.01, 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.40, 29.85, 28.30, 20.15, 19.82, 14.52.
(S)-4-((R)-2-Metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 107 y Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico 106 Se trató la azida 105 con 5% de Pd/C y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas donde hasta 200 mg de 5% de Pd/C se agregaron. Después de 6 horas el filtrado se concentró para producir un aceite el cual por 1H NMR se encontró para ser una mezcla de amina primaria 106 y lactama 107 (1.75 g) la cual se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 9 Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico La mezcla de la amina 106 y la lactama 107 (1.74 g) se trató con HCl 3N (40 mL) y la solución se calentó a 50°C durante 4 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de 12 horas la solución se concentró y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el aminoácido como un sólido blanco 605 mg, MS, m/z (intensidad relativa): 188 [M + H, 100%]. Análisis Calculado para C10H2? N102:H1 C C, 53.68; H, 9.91; N, 6.26. Encontrado: C, 53.83; H, 10.12; N, 6.07. Í8á-Ai*- a -M.» . imm..... .
Ejemplo 10: Síntesis del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil- heptanoico (S)-(-)-Citronellol 108 109 110 113 112 111 BH3SMe2, THF 114 115 116 RaNi, THF, H2 (S)-3,7-dimetil-oct-6-enil-éster del ácido metansulfónico 108 Al S-(-)-citronelol (42.8 g, 0.274 moles) y trietilamina (91 mL, 0.657 moles) en CH2CI2 (800 mL) a 0°C se agregó cloruro de metansulfonilo (26 mL, 0.329 moles) en CH2CI2 (200 mL). Después de 2 horas a 0°C la solución se lavó con HCl 1N luego salmuera. La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró para producir un aceite (60.5 g, 94%) el cual se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5.05 (1H, m), 4.2 (2H, m), 2.95 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (4H, m), 1.35 (2H, m), 1.2 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz).
(R)-2,6-Dimetil-oct-2-eno 109 Al alqueno 108 (60 g, 0.256 moles) en THF (1 L) a 0°C se agregó hidruro de litio-aluminio (3.8 g, 0.128 moles). Después de 7 horas, se agregó 3.8 g adicionales de hidruro de litio-aluminio y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se agregó 3.8 g adicionales de hidruro de litio-aluminio. Después de 21 horas adicionales, la reacción se extinguió cuidadosamente con ácido cítrico 1N y la solución se diluyó además con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para producir un aceite el cual se usó sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 139 [M-H, 100%]. ^ .^-^¿.ifr. .^ ^¿t «fc,. aa?fc¿¿a^jj^^i¿aaaa.)a4^^teJlai>laatt Acido (R)-4-metil-hexanoico 110 Un procedimiento similar a la síntesis del ácido (R)-4-metil-heptanoico 99 se utilizó dando el ácido como un aceite (9.3 g, 56%). MS, m/z (intensidad relativa): 129 [M-H, 100%]. (4R,5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 111 Un procedimiento similar a la síntesis de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100 se utilizó dando oxazolidinona 111 como un aceite (35.7 g, 95%). MS, m/z (intensidad relativa): 290 [M + H, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-[1 -((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-metanoil]-heptanoico 112 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-octanoico 101 se siguió dando 112 como un aceite (7.48 g, 31%). 4-Ter-butiléster del ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil)-succínico 113 Al éster 112 (7.26 g, 0.018 moles) en H20 (53 mL) y THF (176 mL) a 0°C se agregó una solución pre-mezclada de LiOH (37 mL de una solución 0.8 M) y H202 (10.57 mL de una solución de 30%) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se agregó bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio á** .??«l. ?*.». * „„ . juit... (13 g) y agua (60 mL) y las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a un aceite que se disolvió en heptano (200 mL). El sólido resultante se extrajo por filtración y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró para producir un aceite (4.4 g) que se usó sin purificación adicional.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-heptanoico 114 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 103 se utilizó dando el alcohol 114 como un aceite (2.68 g, 69%). MS, m/z (intensidad relativa): 216 [89%], 174 [M-(CH3)3 C, 100%] Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-heptanoico 115 Al alcohol 114 (2.53 g, 0.011 mmoles) en CH2CI2 (140 mL) a 0°C se agregó piridina (2.6 g, 0.033 moles), DMAP (100 mg), y cloruro de tosilo (3.15 g, 0.016 moles) y la solución se calentó a temperatura ambiente durante 3.5 horas después de lo cual más DMAP y TsCI (3.15 g) se agregaron. Después de 14 horas, se agregó HCl 1N y las dos capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera entonces, o se secó (MgS0 ) y se concentró. La cromatografía instantánea (95% a 86% de hexano/EtOAc) dio tosilato 115 como un aceite l3C NMR (100 *&&&****&&<- -^^r^ &aafefea-^fcSa^fcflj MHz; CDCI3) 130.03, 128.12, 72.18, 37.89, 37.71, 32.67, 31.49, 29.88, 28.22, 21.83, 19.07,11.37.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-m^etil-heptanoico 116 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 se utilizó dando un aceite 0.956 g, 97%. MS, m/z (intensidad relativa): 228 [M-N2, 80%].
(S)-4-((R)-2-metil-butil)-pirrolidin-2-ona 118 y Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico 117 La azida 116 (689 mg) se trató con 20% de Pd/C (90 mg) en THF (20 mL) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. El catalizador se removió por filtración y el aceite resultante se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 10 Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico La mezcla de amina 117 y lactama 118 se trató con HCl 6N y la solución se calentó a 50°C durante 17 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía de intercambio iónico (Dowex, resina fuertemente acídica) utilizando 5% de hidróxido de amonio para dar un sólido crema el cual se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para dar ácido (3S,5R)-3-aminometil-5- metil-heptanoico, ejemplo 10. MS, m/z (intensidad relativa): 174 [M + H, 100%]. Análisis Calculado para C?9H?9N102. C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08. Encontrado: C, 62.23; H, 11.33; N, 7.89.
Ejemplo 11. Síntesis del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil octanoico (S)-bromuro de citronelil 119 120 123 122 121 Ejemplo 11 *•*"**«" (S)-2,6-dimetil-non-2-eno 119 Se agitaron CuCI2 (5.36 g, 39.7 mmoles) y LiCI (3.36, 80.0 mmoles) junto en THF seco (40 mL) durante 15 minutos. La solución resultante se agregó a cloruro de metilmagnesio, 3.0 M en THF (168 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. A la suspensión de reacción se agregó lentamente bromuro de (R)-(-)-citronelilo (55.16 g, 251.8 mmoles) en THF (100 mL), y se agitó a 0°C durante 2.5 horas. Se calentó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió a 0°C y se extinguió bruscamente con solución de cloruro de amonio saturado. La suspensión se extrajo entonces en éter, se lavó con agua, y se secó sobre MgSO4. La solución se concentró bajo presión reducida para producir 36.3 g; 94% de (S)-2,6-dimetil-non-2-eno como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-1H + CH3CN, 45%].
Acido (S)-4-metil-heptanoico 120 Al (S)-2,6-dimetil-non-2-eno 119 (39.0 g, 253.2 mmoles) en acetona (1L) a 0°C se agregó reactivo Jones (2.7 M, 600 mL) en gotas durante 1.5 horas y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución saturada de Na2S0 y se extrajo en éter. Esta se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo aceitoso se disolvió en metanol (70 mL) y NaOH 1 M (700 mL) y luego se agitó durante 30 minutos. La solución acuosa se lavó con CH2CI2, se acidificó con 10% de HCl y se extrajo en CH2CI2. La solución se secó sobre MgS04 y concentró hasta sequedad para dar 24.22 g; 66% del ácido (S)-4-Metil-heptanoico como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 143 [M-1H, 100%]. (4R,5S)-4-Metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 Un procedimiento similar a la preparación de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100 se utilizó dando (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 6.2 g; 80.0% como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 304 [M + 1H, 90%], 355 [M + 1H + CH3CN, 60%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico 122 Se agregó en gotas n-BuLi 1.6 M en Hexano (18.0 mL, 30.1 mmoles) a una solución de diisopropilamina (4.6 mL, 32.6 mmoles) en THF seco (50 mL) bajo nitrógeno a -5°C manteniendo la temperatura bajo 0°C durante la adición. La mezcla se dejó agitar a -5°C durante 20 minutos y luego se enfrió a -78°C. 121 87.6 g, 25.1 mmoles) en THF seco (12 mL) se agregó a la solución LDA y se agitó a -78°C durante 30 minutos. El acetato de f-Butilbromo (4.8 mL, 32.6 mmoles) se agregó a la reacción y se agitó a -78°C se continuó durante 2 horas. Esta se dejó calentar a temperatura ambiente antes de la agitación durante 18 horas adicionales. La reacción se extinguió bruscamente con una solución saturada de NaH2P0 , se extrajo en acetato de etilo, y se secó sobre MgS0 . La solución se concentró para dar un residuo sólido el cual se disolvió en hexano caliente. La solución de hexano se dejó enfriar a temperatura ambiente antes del enfriamiento adicional en un baño con hielo. El precipitado resultante se recolectó y se dejó secar al aire para dar 122 como un sólido blanco vaporoso. 4.3 g; 41%. MS, m/z (intensidad relativa): 362 [M-C(CH3)3+1 H, 100%]. 418 [M + 1H, 20%]. 4-Ter-butiléster del ácido (S)-2-((S)-2-metil-pentil)-succínico y ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 123 Al éster 122 en una mezcla de THF (203.0 mL) y agua (61.0 mL) a 0°C se agregó una solución premezclada de 30% de H202 (12.2 mL) y LiOH (0.8 M, 42.7 mL). La solución resultante se agitó a 0°C durante 4 horas. A la reacción se agregó bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua (60 mL). Una mezcla de 1:1 de éter/hexano (200 mL) se agregó entonces y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en heptano y se dejó agitar durante 5 minutos. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar como un aceite. gnáH r Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 123 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-met¡l-octanoico 103 se siguió dando 123 como un aceite. 4.0 g; 76.0%. MS, m/z (intensidad relativa): 230 [M-C(CH3)3+1 H + CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfonloximetil)-octanoico 124 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-octanoico 104 se siguió dando 6.9 g de 124. MS, m/z (intensidad relativa): 343 [M-C(CH3)3+1 H, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1 H + CH3CN, 100%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-heptanoico 125 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octaonico 105 se siguió dando 2.9 g; 66% de 125 como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 212 [M-C(CH3)3-1 H, 45%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-octanoico 126 Una mezcla de 125 (2.8 g, 10.4 mmoles) y 10% de Pd/C (1 0 g) en metanol (50.0 mL) se hidrogenó a 41 PSI durante 96 horas. La solución se filtró para dar 1.7 del 126 sin purificar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 244 [M + 1H, 100%], 285 [M + 1H + CH3CN 25%].
Ejemplo 11 Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-octanoico Un procedimiento similar a la preparación del ejemplo 10 del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico se siguió dando el ejemplo 11. 380 mg; 29.0%. 1H NMR (CD3OD) d 2.90 (dd, J= 3.9, 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 3.2, 12.51 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 6H); EM, m/z (intensidad relativa): 187 [M + 1H, 100%], 211 [M + 1H + CH3CN, 30%].
Ejemplo 12: Síntesis del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil heptanoico Ejemplo 12 (S)-2,6-dimetil-oct-2-eno 127 Se agregó en gotas bromuro de (R)-(-)-citronelilo (49.1 g, 224.2 mmoles) a una solución de LAH 1.0 M en THF (336 mL, 336 mmoles) a 0°C durante un periodo de 45 minutos. La agitación se continuó durante 4 horas adicionales a 0°C. La t*?* .t*. reacción se extinguió lentamente con una solución saturada de cloruro de amonio seguida por la adición de éter (100 mL). La solución blanca resultante se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. La solución se concentró bajo presión reducida para producir 26.2 g; 83% de 127 como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 180 [M-1H + CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
Acido (S)-4-metil-hexanoico 128 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 120 se usó dando 15.9 g de 128 como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 129 [M-1H, 100%], 170[M-1 H + CH3CN, 70%]. (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 129 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 se usó dando 35.0 g de la (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona sin purificar 129 como un aceite. Esta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 290 [M + 1H, 100%], 331 [M + 1H + CH3CN, 20%]. .*________*_*..
Ter-butiléster del ácido (3S, 5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-heptanoico 130 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carboníl)-octanoico 122 se usó para dar 4.6.0 g 25.4% de 130 como un sólido blanco. MS, m/z (intensidad relativa): 348 [M-C(CH3)3+1 H, 100%], 443 [M-1H + CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M + 1H, 45%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metil-heptanoico 131 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 123 se dio 1.2 g, 52.1% del 131 como un aceite, MS, m/z (intensidad relativa): 175 [M-C(CH3)3 + 1 H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%], 216 [M-C(CH3)3+1 H + CH3CN, 95%].
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-heptanoico 132 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-octanoico 104 se sigue dando 2.1 g del 132 como un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 329 [M-C(CH3)3 + 1 H, 85%] 370 [M-C(CH3)3+1H + CH3CN, 65%] Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-heptanoico 133 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 se siguió dando 0.76 g, 54.0% del 133 como un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 198 [M-C(CH3)3-1 H, 100%] Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanoico 134 Un procedimiento similar a aquel usado por el ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-octanoico 126 se usó dando 0.62 g del 134 como un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 230 [M + 1H, 100%, 271 [M + 1H + CH3CN, 45%].
Ejemplo 12 Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanoico Un procedimiento similar a aquel usado por el Ejemplo 11, se usó dando el ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanoico (0.3 g, 65.1%) como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD) d 2.80-3.00 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.9 (m, 6H); EM, m/z (intensidad relativa): 187 [M + 1H,100%], 211 [M + 1H + CH3CN, 30%]. EM,m/z (relativa intensidad): 174 [M + 1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M + 1H +CH3CN, 20%].
Ejemplo 13: Síntesis del clorhidrato de ácido (3S,5R)-3 aminometil-5-metil-nonanoico EtMgCl, CuCl2, LiCl Cr03, H2S04, H20 (S)-bromuro de citronelil H02C 135 136 Ejemplo 13 143 Acido (R)-4-metil-octanoico 136 Se combinaron cloruro de litio (0.39 g, 9.12 mmoles) y cloruro de cobre(l) (0.61 g, 4.56 mmoles) en 45 mL de THF a temperatura ambiente y se agitaron 15 minutos, luego se enfriaron a 0°C a cuyo momento se agregó bromuro de etilmagnesio (solución 1 M en THF, 45 mL, 45 mmoles). Se agregó en gotas bromuro de (S)-citronelilo (5.0 g, 22.8 mmoles) y la solución se ** ** *~^*-*~** - - dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se extinguió bruscamente por adición prudente de NH CI saturado (acuoso), y se agitó con Et20 y NH4CI saturado (acuoso) durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró. El producto sin purificar se usó sin purificación. A una solución de alqueno 135 (3.8 g, 22.8 mmoles) en 50 mL de acetona a 0°C se agregó el reactivo de Jones (2.7 M en H2S04 (acuoso), 40 mL, 108 mmoles) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se dividió entre Et20 y H20, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (8:1 hexanos:EtOAc) para producir 2.14 g (59%) del ácido 136 como un aceite incoloro: LRMS: m/z 156.9 (M + ); 1H NMR (CDCI3): d 2.33 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.86 (m, 6H), el reactivo de Jones se preparó como una solución de 2.7M combinando 26.7 g de Cr03, 23 mL de H2S04, y se diluyó a 100 mL con H2O. (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 137 El ácido 136 (2.14 g, 13.5 mmoles) en 25 mL de CH2CI2 a 0°C se agregó 3 gotas de DMF, seguido por cloruro de oxalilo (1.42 mL, 16.2 mmoles) resultando en evolución de gas vigoroso. La solución **.*. . j*^** *********.'. •• »M»»1 fttfeffctWtM aa,tfc'*""'-'''f- "- '* se calentó directamente a temperatura ambiente, se agitó 30 minutos, y se concentró. Mientras tanto, a una solución de la oxazolidinona (2.64 g, 14.9 mmoles) en 40 mL de THF a -78°C se agregó n-butil-litio (1.6 M solución en hexanos, 9.3 mL, 14.9 mmoles) en gotas. La mezcla se agitó durante 10 minutos a cada momento el cloruro de ácido en 10 mL de THF se agregó en gotas. La reacción se agitó 30 minutos a -78°C, luego se calentó directamente a temperatura ambiente y se extinguió bruscamente con NH4CI saturado. La mezcla se dividió entre Et20 y NH CI saturado (acuoso), las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró para suministrar 3.2 g de oxazolidinona 137 como un aceite incoloro. LRMS: m/z 1H NMR (CDCI3): d 7.34 (rn, 5H), 5.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73 (quint, J= 6.8 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 1.13 (m, 1H), 0.88 (m, 9H). El producto crudo se utilizó sin purificación.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R-5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidinona-3-carbonil)-nonanoico 138 A una solución de diisopropilamina (1.8 mL, 12.6 mmoles) en 30 mL de THF a -78°C se agregó n-butil-litio (1.6 M solución en hexanos, 7.6 mL, 12.1 mmoles), y la mezcla se agitó 10 minutos a la vez que oxazolidinona 137 (3.2 g, 10.1 mmoles) en 10 mL de THF se agregó en gotas. La solución se agitó durante 30 minutos, se agregó rápidamente en gotas bromoacetato de f-butilo (1.8 mL, 12.1 mmoles) a -50°C, y la mezcla se dejó calentar lentamente a 10°C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre Et20 y NH4CI saturado (acuoso), las fases se separaron, y ia fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (16:1 a 8:1 de hexanos:EtOAc) para proporcionar 2.65 g (61%) de éster 138 como un sólido cristalino incorloro, pf =84-86°C. 1H NMR (CDCI3): d 7.34 (m, 5H), 5.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73 (quint J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 9.8, 16.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 5.1,16.4 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (m, 7H), 1.08 (m, 1H), 0.88 (m, 9H); 13C NMR (CDCI3) d 176.45, 171.22, 152.71, 133.64, 128.86, 125.86, 80.83, 78.87, 55.33, 40.02, 38.21, 37.59, 36.31, 30.86, 29.29, 28.22, 23.14, 20.41, 14.36, 14.26. Análisis Calculado para C25H37N05: C, 69.58; H, 8.64; N, 3.25. Encontrado: C, 69.37; H, 868; N, 3.05. 4-Ter-butiléster del ácido (S)-2-((R)-2-metil-hexil)-succínico 139 A una solución del éster 138 (2.65 g, 6.14 mmoles) en 20 mL de THF a 0°C se agregó una solución pre-enfriada (0°C) de monohidrato de LiOH (1.0 g, 23.8 mmoles) y peróxido de hidrógeno (30% en peso de solución acuosa, 5.0 mL) en 10 mL de H20. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó 90 minutos. La reacción se extinguió bruscamente a 0°C por la adición de 100 mL de NaHS03 al 10% (acuoso), luego se extrajo con Et20. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El ácido 139 sin purificar se usó sin purificación.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-nonanoico 140 A una solución del ácido sin purificar 139 (6.14 mmoles) en 30 mL de THF a 0°C se agregó complejo de dimetilsulfuro de borano (2.0 M solución en THF, 4.6 mL, 9.2 mmoles), y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. BH3-DMS adicional se agregó hasta que el ácido se consumió completamente (aproximadamente 5 mL). La reacción se extinguió bruscamente por la adición de MeOH, luego se dividió entre Et20 y NaHC03 saturado (acuoso). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), y se concentró para proporcionar alcohol 140. 1H NMR (CDCI3): d 3.63 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (m, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (m, 6H). El producto crudo se usó sin purificar.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-nonanoico 141 Al alcohol 140 (6.14 mmoles) en 30 mL) de CH2CI2 a 0°C se agregó DMAP (0.1 g), cloruro de p-toluensulfonilo (1.37 g, 7.2 mmoles), y luego trietilamina (1.8 mL, 13 mmoles) se agregó rápidamente en gotas. La mezcla se calentó inmediatamente a temperatura ambiente siguiendo la adición y se agitó durante la noche, y no se prosiguió hasta la terminación. La mezcla se dividió entre Et20 y HCl 1N (acuoso), las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (acuoso), se secó (MgS?4), y se concentró para proporcionar tosilato 141. El producto se usó sin purificación adicional.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-nonanoico 142 Un procedimiento similar a la preparación del ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 se siguió dando la azida 142 como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d 3.31 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1 H),1.39 (s, 9H), 1 21 (m, 8H),1.00 (m, 2H), 0.81 (m, 6H).
Ejemplo 13 Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanoico La azida 142 (1.0 g) se hidrogenó en la presencia de 20% de Pd/C, EtOH, a 45 psi de H2 durante 15 horas para proporcionar el aminoéster sin purificar 143 el cual se concentró y usó sin purificación. Al aminoéster 143 se agregó 6 mL de HCl 6N (acuoso) y la mezcla se calentó a reflujo 90 minutos, se enfrió, y se concentró. La recristalización a partir de EtOAc:hexanos proporcionó 0.38 g (45% de azida) del clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanoico como un sólido cristalino incoloro (sal HCl), y una segunda cosecha de 82 mg (10% de azida) se obtuvo también, pf =146-156°C. 1H NMR (CDCI3): d 2.87 (dd, J= 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.09 (m, 7H0, 0.92 (m, 1H), 0.68 (m, 6H). Análisis. Calculado para C11H24NO2CI: C, 55.57, H, 10.17, N, 5.89. Encontrado: C, 55.69; H, 10.10; N, 5.86.
Ejemplo 14: Síntesis del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil nonanoico EtMgCl, CuCl2, UC1 (S)-bromuro de citronelil 144 145 Ejemplo 14 152 El ácido (S) 145 se preparó a partir del bromuro de (R)-citronelilo de acuerdo al procedimiento subrayado anteriormente para el ácido (R)-4-metil-octanoico 136. El rendimiento se comparó y el espectro 1H NMR fue idéntico a aquel del enantiómero del ácido (R). LRMS: m/z 158.9 (M + 1). La oxazolidina 146 se preparó a partir del ácido 145 como se describe anteriormente para la (4R,5S)-4-met?l-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 137. 1H NMR (CDCI3): d i.?á?*Aik.?*i*xa?. at^ ^^w^^M^^S^ á 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 5.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.42 (m, 7H), 1.18 (m, 1H), 0.88 (m, 9H). Se preparó el f-Butiléster 147 a partir de la oxazolidinona 146 como se describe anteriormente por el compuesto 138. LRMS: m/z 348.1 (M-83). El alcohol 148 se preparó a partir del r-butiléster 147 como se describe anteriormente para el ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-nonanoico 140. LRMS: 1H NMR (CDCI3): d 3.60 (dd, .J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.17-1.38 (m, 7H), 1.11 (m, 1H), 0.84 (m, 6H).
Ejemplo 14: Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-nonanoico Se obtuvo el ácido (3S,5S)-amtnometil-5-metil-nonanoico a partir del 149 como se describe anteriormente para el clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanoico. La sal de HCl sin purificar así obtenida, se purificó por cromatografía de intercambio iónico en malla Dowex 50WX8 50-100, resina de Forma H, utilizando NH4OH al 10% como eluyente para proporcionar la base libre. El sólido ceroso se lavó dos veces con Et20 y se secó para suministrar un sólido blanco amorfo, pf 144-146°C. LRMS: 1H NMR (CDCI3): 02.76 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.66 (m, 6H).
Ejemplo 15: Síntesis del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil decanoico nPrMgCl, CuCl2, LiCl Cr03, H2S04, H20 (S)-bro uro de citronelil H02C THF, 0°C a ta BH3SM2, THF TsCl, Et3N, DMAP, NaN3, DMSO, CH2CI2 TsO' 50°C , M3 0 tBu ?2tBu ^C02tBu 158 159 160 5% Pd/C, THF, H2 Ejemplo 15 (R)-2,6-dimetilundec-2-eno 153 Un procedimiento similar a la preparación del (S)-2,6- dimetil-non-2-eno 119 se usó dando 153 como un aceite incoloro (20.16 g, 98%). /*/1H NMR (400 MElz, CDCI3) 0 5.10?5.06 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1 15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11H).
Acido (R)-4-metilnonanoico 154 Se disolvió el (R)-2,6-dimetilundec-2-eno 153 (10.03 g, 55.03 mmoles) en acetona (270 mL) y se enfrió a 0°C. El reactivo de Jones (Cr03/H S04) (2.7 M, 120 mL) se agregó en gotas, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vació en agua/Na2S04 (200 mL), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se sometieron a rotovapor para dar un aceite. El aceite sin purificar se disolvió en CH2CI2 (400 mL) y se enfrió a -78°C. El ozono se burbujeó en la reacción hasta ser azul para remover las trazas de la impureza (6E)(3S)-3,7-dimetilocta-1 ,6-dieno. Se agregó dimetilsulfuro (5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió, y el material sin purificar llevado a cromatografía en sílice eluyó con 20% de EtOAc/hexano para dar el aceite. El aceite se disolvió en éter (100 mL) y extrajo con 10% de NaOH (2 x 25 mL). Las capas acuosa se combinaron y se extrajeron con éter (50 mL). La capa acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl. La capa acídica se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL), y los extractos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se sometieron a rotovapor para dar 154 como un aceite (6.86 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H); [a]D = -11.4 (d en CHCI3). . s.....^*^ ¡^ n , i irrr rfriÜhiii (4R,5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 155 El compuesto 154 (6.504 g, 37.76 mmoles) se disolvió en THF (95 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó en gotas trietilamina (19.74 mL, 141.6 mmoles), seguido por adición de goteo de cloruro de trimetilacetilo (6.98 mL, 56.64 mmoles). La suspensión blanca pegajosa se agitó a 0°C durante 90 minutos. Se agregaron LiCl (1.86 g, 41.54 mmoles), (4R)-4-metil-5-fenil-1 ,3-oxazolidin-2-ona (6.824 g, 38.51 mmoles), y THF (70 mL, y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó. Los sólidos se tomaron hasta EtOAc, se extrajeron por filtración, y se lavaron generosamente con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2 x 50 mL), y salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se sometieron a rotovapor. El material sin purificar se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos para dar 155 como un aceite (10.974 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.66 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 4.76 (quin, J = 7.03 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 8H), [a]D = + 34.1 (d en CHCI3).
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2- oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-decanoico 156 Un procedimiento similar a la preparación del ter- butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidin-3-carbonil)-octanoico 122 se siguió dando el ter- butiléster del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidin-3-carbonil)-decanoico 156 como un aceite (0.668 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.28 (m, 5H), 5.63 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 4.74 (quin, J = 6.84-Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.4, 9.77 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.6, 4.88 Hz, 1H), 1.68 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50-1.32 (m, 10H), 1.28-1.21 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 9H); EM (APCI) m/z 348 (M + -97, 100%); [a]D = + 18.8 (d en CHCI3). 4-Ter-butiléster del ácido (S)-2-((R)-2-metil-heptil)-succínico 157 El compuesto 156 (5.608 b, 12.59 mmoles) se disolvió en THF/H20 (60 mL/14 mL) se enfrió a 0°C. Se combinaron LiOH (1N, 18.89 mL) y H202 (35%, 4.45 mL, 50.4 mmoles), y luego se agregaron a la reacción en gotas manteniendo T<5°C. La reacción se agitó a 0°C durante 4 horas, y se extinguió bruscamente con Na2S03 (6.3 g) y NaHS03 (3.4 g) en 50 mL de H20 agregado en gotas. La reacción se agitó durante 15 minutos, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL), y los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se sometieron a rotovapor para dar un aceite. El material sin purificar se disolvió en EtOAc (10 mL) y se agregó en gotas a heptano (250 mL). La suspensión se agitó durante 20 minutos, y los sólidos se filtraron y se lavaron con heptano. El filtrado se lavó con 60°C de H20 (100 mL), se secó sobre MgS04, se filtró, y se sometió a rotovapor para dar 157 como un aceite (3.52 g), el material se usó directamente en la siguiente etapa.
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-decanoico 158 El compuesto 157 (3.52 g, 12.3 mmoles) se disolvió en THF anhidro (123 mL) y se enfrió a 0°C. El complejo de dimetilsulfuro de borano (10 M, 3.69 mL) se agregó en gotas, y la reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la reacción se enfrió a 0°C, y se extinguió bruscamente con MeOH (20 mL) agregado en gotas. La reacción se agitó durante 18 horas, y el solvente se sometió a rotovapor. El material sin purificar se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con 20% de EtOAc/hexanos para dar 158 (2.28 g, 68%) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.65-3.59 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 11.1, 6.96 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 14.9, 7.57 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 15.1, 5.62 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 4H), 1.07-1.13 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.86-0.84 (m, 6H); EM (APCI) m/z 216 (M + -56, 100%).
Ter-butiléster del ácido (3S¡ R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-decanoico 159 El compuesto 158 (2.27 g, 8.33 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (30 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregaron cloruro de tosilo (1.91 g, 10.0 mmoles) y DMAP catalítico, seguido por la adición en gotas de trietilamina (2.55 mL, 18.33 mmoles). La reacción se agitó entonces a 0°C durante 18 horas. El solvente se sometió a rotovapor (removido bajo presión reducida), y el material sin purificar con EtOAc y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOAc, y el filtrado se lavó con HCl 0.5N (20 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre MgS0 , filtró y se sometió a rotovapor. El aceite se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos al 5% a 10% de EtOAc/hexanos para dar 159 (3.399 g, 96%) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, CDOI3) d 7.75 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 9.65, 3.54 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 9.52, 5.37 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 14.7, 6.23 Hz, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 14.9, 6.35 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.08-0.81 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 6H); [a]D = -10.1 (d en CHCI3).
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-azidometil-5-metil-decanoico 160 El compuesto 159 (3.01 g, 7.05 mmoles), azida de sodio (1.26 g, 19.40 mmoles) y DMSO (12 mL) se combinaron y se calentaron a 60°C durante 3 horas. Se agregó EtOAc (100 mL) a la reacción y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOAc (20 mL) y el filtrado se evaporó. El material sin purificar se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con 5% de EtOAc/hexanos para dar 160 como un aceite (1.86 g, 89%).
Ter-butiléster del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-decanoico 161 Una solución del compuesto 160 (1.86 g, 6.25 mmoles) en THF (50 mL) se agitó sobre 5% de Pd/C bajo hidrógeno y presión durante 8 horas con tres purgas de hidrógeno. El catalizador se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó. El material sin purificar se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con metanol para dar 161 como un aceite 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 2.70 (dd, J = 12.9, 4.40 Hz, 1H), 2.54 (dd J = 12.7, 6.59 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.5, 6.96, 1H), 2.12 (dd, J = 14.5, 6.47 Hz 1H), 1.91 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (s, 12H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.14-1.07 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 6H).
Ejemplo 15 Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-decanoico El compuesto 161 (1.20 g, 4.44 mmoles) se calentó a 50°C en HCl 3N (30 mL) durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el aceite se lavó con tolueno, y se evaporó. El material sin purificar se pasó a través de una columna de intercambio iónico (Dowex 50WX8-100, fuertemente acídica) eluyendo con agua, luego 0.5N NH OH. Se aisló el ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-decanoico como un sólido blanco (0.725 g, 78%). pf = 174-175°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.83 (dd, J = 12.69, 4.88 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.1, 7.45 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.59, Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 6H); EM (APCI) m/z 215 (M + , 10%), 174 (M + -41, 100%); [a]D = -5.7 (c1.025 en H20).
Ejemplo 16: Síntesis del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil decanoico nPrMgCl, CuCl2, LiCl ^CrQ3, H2SQ4, H2Q^ (S)-bromuro de citrone l THF, 0°C a ta BH3SM2, THF TsCl, Et3N, DMAP, NaN3, DMSO, (S)-2,6-Dimetil-undec-2-eno 162 La solución de cloruro de nPropilmagnesio/éter (2.0 M, 228 mL) se enfrió a -20°C bajo una atmósfera de N2. Se combinaron LiCl (3.87 g, 91.25 mmoles), CuCI2 (6.13 g, 45.63 mmoles), y THF destilado (456 mL) y agitaron durante 30 minutos. La solución de Li2CuCI4 se agregó a través de cánula al reactivo Grignard, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -20°C. Se disolvió el bromuro de R-(-)-citronelilo (50 g, 228.1 mmoles) en THF (60 mL) y se agregó en gotas a la solución Grignard. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a -40°C y se extinguió bruscamente con NH4CI (saturada, 200 mL) se agregó en gotas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 100 mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se sometieron a rotovapor para dar un aceite. El material sin purificar se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con hexanos para dar 162 como un aceite incoloro (9.15 g, 22%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.10-5.06 (m, 1 H),2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H),1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11H).
Acido (S)-4-metilnonanoico 163 El compuesto 162 (7.97 g, 43.7 mmoles) se disolvió en acetona (214 mL) y se enfrió a 0°C. El reactivo Jones (Cr03/H2S04) (2.7 M, 95 mL) se agregó en gotas, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vació en agua/Na2S04 (200 mL), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS?4, se filtraron, y se sometieron a rotovapor para dar un aceite. El aceite sin purificar se llevó a cromatografía en sílice eluyendo con hexanos para dar 163 como un aceite (5.56 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H); EM APCI m/z 170.9 (M~~1,100%). (4R,5S)-4-Metil-3-((S)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 164 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 155 se usó excepto que el ácido (S)-4-metilnonanoico 163 (5.56 g, 32.27 mmoles) se usó como un reactivo para dar 164 como un aceite (10.70 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 5.64 (d J = 7.33 Hz, 1H), 4.74 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 8H).
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)-decanoico 165 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 156 se usó para dar 165 como un sólido (4.25 g, 61%). MS (APCI) m/z 446 (M + + 1, 10%), 390 (M + -55, 100%, -tBu). p**f**f** *f**?****..*,..*.* ***** ?*. i ni i lr^ **Fa* *F******éi***Fi 4-ter-butiléster del ácido (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-succínico 166 Un procedimiento similar a aquel usado por el compuesto 157 se usó excepto que el éster 165 (8.42 g, 18.89 mmoles) se usó como un reactivo para dar 166 como un aceite (5.81 g). El material se usó directamente en la siguiente etapa. MS (APCI) m/z 285 (M~1, 100%).
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metil-decanoico 167 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 158 se usó excepto que el 4-ter-butiléster del ácido (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-succínico 166 (5.78 g, 20.18 mmoles) se usó como un reactivo para dar 167 como un aceite (4.18 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.64-3.58 (m, 1H), 3.84-3.42 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 8H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 6H); EM (APCI) m/z 217 (M + -55, 50%, -tBu).
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-decanoico 168 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 159 se usó excepto que el ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metil-decanoico 167 (4.164 g, 15.29 mmoles) se usó como un reactivo para dar 168 como un aceite (4.17 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 9.52, 4.15 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.52, 5.13 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28, 2.19-2.13 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.01 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.35 Hz, 3H).
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-decanoico 169 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 160 se usó excepto que el ter-butiléster del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-decanoico 168 (4.155 g, 9.74 mmoles) se usó como un reactivo para dar 169 como un aceite (2.77 g, 96%). MS (APCI) m/z 270 (M + -27, 30%, -N2), 214 (M + -87, 100%, -tBu, -N2).
Ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-decanoico 170 Un procedimiento similar a aquel usado para preparar el compuesto 161 se usó excepto que el ter-butiléster del ácido (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-decanoico 169 (2.50 g, 8.405 mmoles) se usó como un reactivo para dar 170 como un aceite (1.648 g, 72%) MS (APCI) m/z 272 (M + + 1, 100%). Ejemplo 14 Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-decanoico Un procedimiento similar a aquel usado para el Ejemplo 15, se usó excepto que el (3S,5S)-3-(aminometil)-5-metildecanoato de ter-butilo 170 (1.6 g, 6.00 mmoles) se usó como un reactivo para dar el Ejemplo 16 como un sólido blanco (72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 2.91 (dd, J = 12.9, 3.91 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 12.7, 7.57 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.6, 3.17 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15 6, 8.80 Hz, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 7H), 1.78-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H), 0.66 (m, 6H); EM (APCI) m/z 216 (M + + 1, 100%), 214 (M-1, 100%); [a]D = +21.4 (d en MeOH).
Ejemplo 17: Síntesis del ácido (3R,4R)-3-aminometil-4,5 dimetil-hexanoico 180 181 182 Ejemplo 17 ( S)-2-benci I-3 -metil -bu tan-1-ol 172 Ref. JACS 1997;119:6510. Amida 171 Procedimiento de escala larga para la síntesis del (S)-2-bencil-3-metil-butiléster del ácido acético 173 a partir de 171 Una de n-butil-litio (10 M en hexano, 100 mL, 1000 mmoles, 3.9 equivalentes) se agregó a una solución de diisopropilamina (108.9 g, 150.9 mL, 1.076 moles, 4.20 equivalentes) en THF (600 mL), a -78°C. La solución resultante se agitó durante 10 minutos y se calentó a 0°C, y se mantuvo a la temperatura durante 10 minutos. El complejo de borano-amoniaco (31.65 g, 1.025 mmoles, y 4.0 equivalentes) se agregó en una porción y la suspensión se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 23°C durante 15 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Una solución de la amida 171 (86 g, 256.41 mmoles, 1 equivalente) en THF se agregó al hidruro frío a través de cánula durante 3 minutos. La reacción se agitó a 23°C durante la noche, luego se enfrió a 0°C. El hidruro en exceso se extinguió bruscamente por la adición lenta de HCl 3N (700 mL). La mezcla de reacción se diluyó con más HCl acuoso (3N, 200 mL), y salmuera y luego se extrajo con éter (4 x 15 mL). La solución de éter se concentró a un volumen pequeño, y 200 mL de NaOH 2N se agregó, y se agitó a 23°C durante 2.5 horas. Más éter se agregó y las capas se separaron. La capa acuosa se saturó con sal y se extrajo con éter (3 x 200 mL). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron en sulfato de sodio. El residuo se llevó a cromatografía instantánea (éter de petróleo-25% de éter-TEA) para dar alcohol 172, 50 g. NMR (CDCI3) d 7.35-7.16 (m, 5H, C6H5), 3.55 (app. t, -2H, -CH2OH), 2.71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2.52 (dd, 1H, ArCH2CH), 1.87 (m, 1H, CHCH(Me), 1.67 (m, 1H, CH(Me)2), 0.98 (d, 3H, CH3) y 0.96 (d, 3H, CH3). Una muestra 3.3 g se ahorró para la caracterización y el resto se acetiló inmediatamente (trietilamina 50 mL, DMAP 4.6 g, anhídrido del ácido acético 32 mL) durante la noche a temperatura ambiente. El trato seguido por cromatografía en gel de sílice eluído con éter de petróleo y luego 10% de éter en éter de petróleo dio 62 g de 173. NMR (CDCI3) d 7.30-7.14 (m, 5H, C6H5), 3.98 (m, 2H, -CH2OAc), 2.71 (dd, 1H, ArCH2CH-), 2.51 (dd, 1H, ArCH2CH), 1.99 (s, 3H, CH3C = 0), 1.82 (m, 1H, CHCH(Me) y CH(Me)2), 0.97 (d, 3H, CH3) y 0.95 (d, 3H, CH3).
Acido (S)-acetoximetil-4-metil-pentanoico 174 y (S)-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona 175 El acetato 173 (15 g, 68.18 mmoles) se disolvió en CH3CN (150 mL), tetracloruro de carbono (150 mL) y agua de grado HPLC (300 mL) y se agitó. Se agregó peryodato de sodio (262.50 g, 1220 mmoles) seguido por cloruro de rutenio (650 mg, 3.136 mmoles). Después de agitar durante la noche, se diluyó con éter y agua, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La porción orgánica ttiLiíAaí •*•*- *-->- se separó y la fase acuosa se extrajo además con éter. Después de secar en sulfato de magnesio el solvente se evaporó. El carbonato de potasio (42 g) se agregó al residuo y se llevó a reflujo durante la noche en metanol (250 mL) y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación, se agregó agua para disolver el sólido, y HCl concentrado se agregó para traer el pH a 2. Se agregó cloroformo y se extrajo durante la noche. La fase orgánica se separó, y la acuosa se extrajo además con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se evaporaron, y el producto se purificó en una columna de gel de sílice y el compuesto se eluyó con 20% de éter en cloruro de metiieno. Las fracciones se monitorearon por tic, y las manchas se detectaron con solución l2/KI. Las fracciones se combinaron para dar 4.6 de lactona 175. NMR (CDCI3) d 4.38 (dd, 1H, CHaHbO), 3.93 (app. t, 1H, CHaHbO), 2.54 (dd, 1H, CHcHd C = 0), 2.23 (m, 2H, CHCH(Me) y CHcHd C = 0), 1.60 (m, 1H, CH(Me)2), 0.92 (d, 3H, CH3) y 0.85 (d, 3H, CH3). (3R,4R)-3-Bencil-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona 176 Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1.0 M en THF, 92 mL, 92 mmoles) en 3-5 minutos a una solución de (S)-ß-(2-propil)-?-butirolactona 175 (11.68 g, 91.25 mmoles) en THF seco 100 mL a -78°C bajo atmósfera de argón. Se agitó durante 1 hora y una solución de yoduro de bencilo (21.87 g, 100.37 mmoles) en THF seco se agregó rápidamente. La agitación * A. t.* ** **.* - — »- ~~~**~**J** e***t»*'*l» se continuó durante 1.5 horas y se extinguió bruscamente a -78°C por la adición de una solución de salmuera seguida por acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo además con éter. La cromatografía en gel de sílice primero eluyó con 5% de cloruro de metiieno en éter de petróleo, y finalmente con 10% de éter en éter de petróleo dio el compuesto deseado. NMR (CDCI3) d 7.19 (m, 5H, C6H5), 4.02 (app. t, 1H, CHaHbO), 3.87 (dd, 1H, CHaHbO), 2.98 (d, 2H, ArCH2), 2.57 (q, 1H, BnCHC = 0), 2.05 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1.55 (m, 1H, CH(Me)2), 0.81 (d, 3H, CH3) y 0.72 (d, 3H, CH3).
Etiléster del ácido (2R,3R)-2-Bencil-3-bromometil-4-metil-pentanoico 177 La lactona 176 (6.5 g, 29.8 mmoles) se disolvió en etanol absoluto (80 mL) y se enfrió en un baño con hielo. El HBr anhidro se burbujeo a través de la solución durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante la noche mientras se mantiene la reacción bajo atmósfera seca. Se vació en una mezcla enfriada de éter de petróleo y salmuera. La fase orgánica se separó, y la acuosa se extrajo además con éter de petróleo. La solución orgánica combinada se lavó repetidamente con agua fría y se secó. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto sin purificar 7.0 g. NMR (CDCI3)-d 7.27 (m, 5H, C6H5), 4.02 (m, 2H, CH3CH2O), 3.70 (dd, 1H, CHaHbBr), 3.55 (dd, 1H, CHaHbBr), 2.97 (m, 2H, ArCH2), 2.83 (q, 1H, BnCHC = 0), 2.11 (m, 1H, CHCH(Me)2, , . ***.1, ?t-. !**„.,..?****,.**..**...* J.aa..,.*.aa.^-.1.-^«Afca-.^fct?a .Aa 1.97 (m, 1H, CH(Me)2), 1.10 (t, 3H, CH3CH20), 0.96 (d, 3H, CH3) y 0.93 (d, 3H, CH3).
Etiléster del ácido (2R,3R)-2-Bencil-3,4-dimetil-pentanoico 178 El bromoéster 177 (7.25 g, aproximadamente 80% puro), en etanol (100 mL) que contiene trietilamma (3.2 mL) se hidrogenó durante la noche en la presencia de 20% de Pd/C (1.0 g). Se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la torta se lavó con etanol. El solvente se evaporó, y el residuo se trató con éter, mientras que el sólido (Et3N.HCI) se separó. El sólido se removió por filtración. El filtrado se concentró, y el procedimiento se repitió para eliminar toda la sal clorhidrato. El producto se llevó a cromatografía en una columna de gel de sílice la cual se eluyó con éter de petróleo para dar el compuesto desbrominado deseado 3.35 g. NMR (CDCI3) d 7.21 (m, 5H, C6H5), 3.95 (m, 2H, CH3CH2O), 2.85 (m, 2H, ArCH2), 2.64 (q, 1H, BnCHC = 0), 1.85 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1.62 (m, 1H, CH(Me)2), 1.05 (t, 3H, CH3CH20), 0.95 (d, 3H, CH3) 0.84 (d, 3H, CH3) y 0.82 (d, 3H, CH3). EM dio 290 (M + CH3CN), 249 (M + 1), y otros en 203. La elución adicional con éter dio lactona (2.25 g) que se llevó a cabo durante la etapa previa. (2R,3R)-2-bencil-3,4-dimetil-pentil-éster del ácido acético 179 El etiléster 178 (3.20 g, 12.85 mmoles) se disolvió en éter anhidro y se enfrió en un baño con hielo bajo una atmósfera **ÉWl«t .StWML- *.* ****.*-!*....- ..^..^».M^a»AáliU. inerte. El hidruro de litio-aluminio (500mg, 13.15 mmoles) se agregó, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de LAH se destruyó por adición cuidadosa de acetato de etilo mientras que la reacción se agitó en un baño con hielo. El sulfato de sodio saturado se agregó cautelosamente para coagular la alúmina que se separó a temperatura ambiente como precipitado blanco. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metiieno, y el sulfato de sodio anhidro se agregó para secar la mezcla. Después de la filtración la solución se concentró para dar un aceite 3.0 g. El material (3.0 g) se disolvió en diclorometano (30 mL) y trietilamina (2.5 mL) DMAP (200 mg), y anhídrido acético (1.5 mL) se agregaron. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se diluyó con éter. La solución etérea se lavó con agua, HCl 1N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó. La solución se concentró in vacuo para dar el compuesto de acetoxi 179. 3.16 g. NMR (CDCI3) d 7.19 (m, 5H, C6H5), 4.03 (m, 2H, CH3CH20), 2.69 (m, 2H, ArCH2), 2.09 (m, 1H, BnCHCH20), 2.02 (s, 3H, CH3C = 0), 1.68 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2, 1.23 (m, 1H, CH(Me)2), 0.87 (d, 3H, CH3), 0.84 (d, 3H, CH3) y 0.81 (d, 3H, CH3).
(R)-4-((R)-1,2-Dimetil-propil)-dihidro-furan-2-ona 180 A una solución del compuesto aromático 179 (5.0 g, 20.16 mmoles) en acetonitrilo de grado HPLC (60 mL), tetracloruro de carbono (60 mL), y agua (120 mL) se agregó peryodato de sodio (86.24 g, 403.32 mmoles, 20 equivalentes), seguido por RuCI3 (414 mg, 10% en moles). La mezcla se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente, y se diluyó con cloruro de metiieno (400 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite para remover el precipitado sólido. La porción orgánica se separó, y la acuosa se extrajo además con cloruro de metiieno. Después las porciones orgánicas combinadas concentradas, el residuo se disolvió en éter y se aplicó a una columna de Florisil. El compuesto se eluyó con 3% de metanol en éter, se evaporó a una pasta que se disolvió en metanol (100 mL). Se agregó carbonato de potasio (8.0 g), y la mezcla se llevó a reflujo durante 6 horas. El solvente se evaporó, y el residuo sólido se disolvió en agua. El pH se ajustó a 2 por la adición cuidadosa de HCl concentrado mientras se enfrío en un baño de agua fría y se agitó. Se agregó cloroformo (200 mL) a la solución y se agitó como tal durante la noche a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, y la porción acuosa se extrajo además con cloroformo. Después del secado, el solvente se evaporó para dar la lactona 180 5.0 g. NMR (CDCI ) d 4.36 (app. t, 1H, CHaHbO), 3.85 (app. t, 1H, CHaHbO), 2.46 (m, 2H, CHcHd C = 0), 2.13 (m, 2H, CHCH2C = 0), 1.60 (m, 1H, CH(Me)2), 1.35 (m, 1H, CH3CHCH(Me)2), 0.86 (d, 3H, CH3) y 0.72 (t, 3H, CH3). ¡ggÜU ijAíi ***** ... ** * ****.,. • .. n? Etiléster del ácido (3R,4R)-3-bromometil-4,5-dimetil-hexanoico 181 La lactona 180 (5.0 g) se disolvió en etanol absoluto (25 mL) y se descargó con argón. Mientras se enfrió en un baño de agua helada, se burbujeo gas HBr anhidro a través de la mezcla durante 45 minutos y se dejó permanecer a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en agua salada fría y hexano. La fase orgánica se separó, y la acuosa se extrajo además con hexano. El extracto orgánico combinado se secó y se evaporó. La cromatografía instantánea con 10% de éter en éter de petróleo en columna de gel de sílice dio el bromoéster 181 3.54 g. NMR (CDCI3) d 4.14 (q, 2H, CH3H20), 3.60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3.41 (dd, 1H, CHcHb Br), 2.54 (dd, 1H, CHaHbC = 0), 2.44 (dd, 1H, CHaHbC = 0), 2.22 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2Br), 1.67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.37 (m, 1H, CH(Me)2), 1.26 (t, 3H, CH3CH20), 0.94 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0.81 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) y 0.79 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH).
Etiléster del ácido (3R,4R)-3-azidometil-4,5-dimetil-hexanoico 182 y el Ejemplo 17 Acido (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico El bromoéster 181 (3.54 g, 13.34 mmoles), azida de sodio (1.04 g, 16 13 mmoles) en DMF anhidro (8.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua (16 mL) y hexano, la porción orgánica se separó, y la porción gg£^ ^i£¡ ^k^^^í?^ ^-'-^^^^ ' acuosa se extrajo además con hexano. Se secó y se evaporó para dar azido éster 3.0 g. NMR (CDCI3) d 4.14 (q, 2H, CH3H20), 3.48 (dd, 1H, CHaHbN3), 3.21 (dd, 1H, CHcHb N3), 2.34 (m 2H, CHaHbC = 0), 2.20 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2 N3), 1.60 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2. El compuesto se sometió para hidrogenación (HPL, 66480 x 100). El producto hidrogenado sin purificar se disolvió en HCl 6N y se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó al vacío, el residuo se volvió azeótropo con tolueno. El producto sin purificar se purificó además cargando en una cromatografía de columna de intercambio iónico (Dowex 50Wb x 8-100), lavado a eluyente neutro con agua de grado HPLC seguida por elución del compuesto con solución de NH OH 0.5N. La cristalización del producto a partir de metanol dio 720 mg. NMR (CD3OD) d 3.04 (dd, 1H, CHaHbNH2), 2.82 (dd, 1H, CHcHb NH2), 2.52 (dd, 1H, CHaHbC = 0), 2.40 (dd, 1H, CHaHb,C = 0), 2.07 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2NH2), 1.67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.35 (m, 1H, CH(Me)2) 0.97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0.88 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) y 0.83 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [a]D -5.3 (c, MeOH, 1.9 mg/mL). Análisis. Calculado para C9H19N02: C 62.39, H 11.05, N 8.08. Encontrado C 62.01, H 11.35, N 7.88. El análisis del derivado de la HPLC de fase inversa, Hypersil BDS C?8 5 mieras y fase móvil 50/50 CH3CN-conteniendo agua 0.1% de TFA dio 99.93% de pureza al tiempo de retención de 8.21 minutos.
Ejemplo 18-20: Síntesis del ácido 3-aminometil-4-isopropil heptanoico PhCH, 61 184 R = nPr 183 R = nPr Ejemplo 18R = nPr Ejemplo 19R = nBu Ejemplo 20R = Et Metiléster del ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico 61 Una solución de isobutiraldehído (30.0 g, 416 mmoles), ciano-acetato de metilo (20.6 g, 208 mmoles), hidróxido de amonio (3.2 g, 41.6 mmoles) y ácido acético (5.0 g, 83.2 mmoles) en 500 mL de tolueno se calentó a reflujo bajo una trampa Dean-Stark durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con NaHS03 saturado (3 x 100 mL), NaHC03 saturado (3 x 100 mL), y 100 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , y el solvente se evaporó. El aceite restante se destiló bajo alto vacío (0.5 mm de Hg, B.P. = 115-120°C) para dar 28.8 g del metiléster del ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico 61 como un aceite (90% de rendimiento).
Metiléster del ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanoico 183 Una solución de 2.0 M de cloruro de propilmagnesio en Et20 (9.8 mL, 19.6 mmoles) se agregó a una solución de ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico (3.0 g, 19.6 mmoles) en 50 mL de THF el cual se enfrió en un baño con hielo IPA/seco a -40°C bajo argón. La solución se agitó durante 4 horas, y la reacción se extinguió bruscamente por adición de 50 mL de KH2P04 saturado. El THF se evaporó, y el aceite restante se llevó a cromatografía bajo presión media sobre gel de sílice con 50% de CH2CI2/hexano. Rendimiento = 1.9 g (50%) de metiléster del ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanoico como un aceite.
L?? *****.****.*.***..... ...***. *"- -" ll«lllrtfti fc^;Í A'tfc gJtifc-^»-^ .*!***,.... ***************.• -*¿í*-^ ?***l*? *****l** 4-rer-butil-éster 1-metiléster del ácido 2-ciano-2-(1-isopropil-butil)-succínico 184 Una solución del metiléster del ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanoico (1.9 g, 9.6 mmoles) en 10 mL de THF se agregó a una suspensión de NaH (lavada con hexano, 0.23 g, 9.6 mmoles) en 20 mL de THF, la cual se enfrió en un baño de agua helada bajo argón. La solución se agitó durante 10 minutos, y bromoacetato de t-butilo (2.1 g, 10.6 mmoles) se agregó. La solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se extinguió bruscamente por la adición de 50 mL de KH2P04 saturada y el THF se evaporó. Los productos orgánicos se extrajeron en Et20 (3 x 50 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 . El solvente se evaporó, y el aceite restante se llevó a cromatografía bajo presión media sobre gel de sílice en 25% de hexano/CH2CI2. El rendimiento del 4-rer-butiléster 1-metiléster del ácido 2-ciano-2-(1 -isopropil-but?l)-succínico = 1.3 g (42%) como un aceite. t-butiléster del ácido 3-ciano-4-isopropil-heptanoico 185 Una mezcla del 4-fer-butiléster 1-metiléster del ácido 2-ciano-2-(1 -isopropil-butil)-succínico (1.3 g, 4.2 mmoles), NaCI (0.25 g, 4.2 mmoles) y H20 (0.15 g, 8.3 mmoles) en 25 mL de DMSO se calentó a 130°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 mL de salmuera. Los productos orgánicos se extrajeron en Et20 (3 x 50 mL). Las capas ******** M fe. jjto,?*"*tal' orgánicas se combinaron y se lavaron con 50 mL de H20 y 50 mL de salmuera. El secado sobre Na2S04 y la evaporación del solvente dio 0.8 g (75% de rendimiento) del t-butiléster del ácido 3-ciano-4-isopropil-heptanoico como un aceite. 4-(1-lsopropil-butil)-2-pirrolidona 186 El t-butiléster del ácido 3-ciano-4-isopropil-heptanoico (0.8 g, 3.2 mmoles) se redujo bajo 50 psi de H2 en MeOH conteniendo TEA y Ra Ni. Cuando la cantidad teórica de H2 se trató, el catalizador se removió por filtración, y el solvente se evaporó para dar 0.6 g (100% de rendimiento) de la 4-(1 -isopropil-butil)-2-pirrolidona como un aceite.
Ejemplo 18: Acido 3-aminometil-4-isopropil-heptanoico Se calentó 4-(1-lsopropil-butil)-2-pirrolidona (0.6 g, 2.3 mmoles) a reflujo en 50 mL de HCl 6.0 M durante 12 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó, y el sólido restante se recristalizó a partir de MeOH/EtOAc. Rendimiento 0.035 g (6% de rendimiento) del ácido 3-aminometil-4-isopropil-heptanoico como una sal HCl, pf 160-170°C. 1H NMR (CD3OD) d 0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 5H),1.78 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.95 (m, 2H). EM (APCI, CH3CN, H20) 201 (M + , 100%). íliárÉ Éri illiiiit í * i iirti? i j^ £2|^¡£¡^ -«* *>-<*• "TiTÉr a ii r ?nm Ejemplo 19: Acido 3-aminometil-4-isopropil-octanoico Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 18. Rendimiento = 0.13 g (15%) del ácido 3-aminometil-4-isopropil-octanoíco. pf = 160-170°C. 1H NMR (CD3OD) d 0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 7H), 1.78 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). EM (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17, 100%), 216 (M + , 50%).
Ejemplo 20: Acido 3-amiometil-4-isopropil-hexanoico Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18. Rendimiento = 0.11 g (42%) del ácido 3-aminometil-4-isopropil-hexanoico. pf = 170-180°C. 1H NMR (CD3OD) d 0.9 (m, 9H), 1.18 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 1.78 m, 1H), 2 30 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.95 (m, 2H). EM (APCI, CH3CN, H20) 188 (M + , 100%) Ejemplo 21 187 188 189 190 191 Ejemplo 21 Í? ?.^* *******.^ ^^.. itTiítr i? -tJ Uir"**™ *-*""* -??.Í.I . (i) Me02CCH= PPh3, THF, 40°C; (ii)MeN02, DBU; (iii) Nickel Raney, H2, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2; (v) 6N HCl Síntesis del éster no saturado 188 Se agitó (S)-(-)-citronelal 187 (2.0 mL, 11.03 mmoles) a 40°C en tetrahidrofurano seco (30 mL) con trifenilfosforaniliden acetato de metilo (3.69 g, 11.03 mmoles). Después de 8 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió al vacío y el residuo se agitó con n-pentano (50 mL). Después de 1 hora el sólido se removió por filtración y el solvente se removió al vacío para dar un aceite, el cual se purificó por cromatografía instantánea (sílice, acetato de etilo:heptano 1:9) para dar 2.05 (88%) de 188 como un aceite claro. 1H NMR (400 MHz) (CDCI3) d 0.90 (3H, d, J = 6 Hz); 1.12-1.40 (2H, m); 1.60 (3H, s), 1.62 (1H, m); 1.68 (3H, s); 2.01 (3H, m); 2.21 (1H, m); 3.73 (3H, s); 5.08 (1H, m); 5.82 (1H, d, J = 16 Hz); 6.94 (1H, m). EM (CI + ) (m/z): 211 (MH + , 75%), 179 (78%), 151 (100%). IR (película delgada) (cm"1) v:1271, 1436, 1728, 2917.
Síntesis del nitroéster 189 El éster 188 (2.02 g, 9.6 mmoles) se disolvió en nitrometano (25 mL) con 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1.44 mL, 9.6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 23 horas la mezcla se diluyó con dietiléter (150 mL) y se lavó con agua (50 mL) y luego HCl 2N (50 mL). La fase orgánica se tíáA********^*******... ^**^***?1 ***?tÉáJ* ^^^^M ***********-** .liiliiiilÉiiiiliiillliiliÉaiÉilÉÉ.iiiiiiitíili recolectó, se secó (MgS0 ), y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, acetato de etilo:heptano 3:7) para dar 2.26 g (87%) de 189 como un aceite claro. Se observa que este y todos los compuestos subsecuentes son mezclas equimolares de 2 diastereoisómeros. H NMR (400 MHz) (CDCI3) d 0.90 (2 x 3H, cada d, J = 6 Hz); 1.09-1.58 (10H, m); 1.602 (6H, s); 1.685 (6H, s); 1.94 (4H, m); 2.42 (4H, m); 2.66 (2H, m); 3.70 (6H, s); 4.42 (4H, m); 5.07 (2H, m). EM (Cf) (m/z): 272 (MH + , 90%), 240 (100%), 151 (100%). IR (película delgada) (crtf1) v: 1554, 1739, 2918.
Síntesis de la lactama 191 El nitroéster 189 (2.09 g 7.7 mmoles) se disolvió en metanol (75 mL) y agitó sobre Níquel Raney (catalítico, pre-lavado con agua y luego metanol) bajo una atmósfera de gas hidrógeno (39 psi) a 35°C. Después de 17 horas la mezcla se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó al vacío para dar un aceite. 1H NMR mostró que había habido reducción parcial del doble enlace así como se llevó a cabo sin purificación adicional. Una muestra de este producto reducido parcial (440 mg, 2.1 mmoles) se disolvió en metanol (40 mL) y se agitó sobre 5% de Pd-C bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después de 18 horas el catalizador se removió por filtración a través de Celite para obtener 442 mg (99% del liáiíiÉiÉá ir*'*-— "*-~ üMfeíüiillidMtt i iiiíiiMi iiiiiTntiiin rmi lifiMtillii?i líliiláitiilli material reducido parcial) como un aceite claro el cual no necesitó purificación. Se observó que este y todos los compuestos subsecuentes son mezclas equimolares de 2 diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz) (CDCI3) d: 0.88 (18H, m); 1.04-1.58 (20H, m); 1.96 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.98 (2H, m); (3.45 (2H, m), 5.82 (2H, br s). EM (Cf) (m/z): 212 (MH + , 100%).
Síntesis del Ejemplo 21 La lactama 191 (428 mg, 2.0 mmoles) se calentó a reflujo en HCl 6N (20 mL). Después de 5 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con diclorometano (2 x 10 mL). La fase acuosa se recolectó y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y se secó por congelamiento para dar 382 mg (71%) del Ejemplo 34 como un sólido blanco. Se observó que este compuesto es una mezcla equimolar de 2 diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz) (d6-DMSO) d 0.82 (18H, m); 0.95-1.55 (20H, m); 2.05-2.45 (6H, m); 2.75 (4H, m); 7.98 (6H, br s). EM (Cf) (m/z): 230 ([MH-HCI] + , 90%), 212 (100%). Microanálisis: Calculado para C?3H28N02CI: C 58.74; H 10.62; N 5.27. Encontrado: C 58.46; H 10.50; N 5.33. Para un experto en la técnica, el uso de (R)-( + )- citronelal produciría los compuestos de la C5-estereoquímica opuesta al Ejemplo 21.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilcicloalquilo, -alqu ilalcoxi, -alquilo OH, -alquilfenilo, -alquilfenoxi, -fenilo o fenilo sustituido; y R1 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo cuando R es metilo.
  2. LAitAh j- -°"t--- "-1- --"*»»-* -> * mtut¡?tu^ 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, y R2 es alquilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, y R2 es alquilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, y R2 es metilo o etilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se se lecciona de: Acido 3-aminometi l- 55-- -mmeettiillheptanoico; Acido 3-aminometi 5- -metil -octanoico; Acido 3-aminometi 5- -metil -nonanoico; Acido 3-aminometi l- 55-- -mmeettiill-decanoico; Acido 3-aminometí 5- •metil undecanoico; Acido 3-aminometi 5- -metil dodecanoico; Acido 3-Aminometi l-5-metil-tridecanoico; Acido 3-Aminometi l-5-ciclopropil-hexano?co; Acido 3-Aminometi l-5-ciclobutil-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-ciclopentil-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-ciclohexil-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-trifluorometil-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-fenil-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-(2-clorofen?l)-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-(3-clorofenil)-hexanoico; Acido 3-Aminomet¡ l-5-(4-clorofenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometi l-5-(2-metoxifenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(3-metoxifenil)-hexanoico; Acido 3-Aminometil-5-(4-metoxifenil)-hexanoico; y Acido Aminometil-5-(fenilmetil)hexanoico.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexano?co; Acido 3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; Acido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexano?co MP; Acido (3S,4S)-3-Aminometi1 4, 5-dimeti1 -hexanoico; Acido (3R,4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico MP; Acido 3-Aminometil-4-ísopropil-hexanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanoico; Acido 3 -Aminometil -4 -isopropil-octanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-nonanoico; Acido 3-Aminometil-4-isopropil-decanoico; y Acido 3-Aminometil-4-fenil-5-metil-hexanoico.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octano¡co.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico. fc¿'a¿l - -""a * **&* é8*a*éÉ * **!*?*.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-decanoico.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-undecanoico.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dodecanoico.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-dimetil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico; Acido (3S,5R}-3-Aminometil-5,10-dimetil-undecanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetíl-nonanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil- hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil- hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopentil-5-metil- hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclohexil-5-metil hepxanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5R)-3 -A minometil-7-ciclopentil-5-m etilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclohexil-5-metil- heptanoico; Acido os, 5R)-3 -A minometil-8-ciclopropil-5-metil- octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil- octanoico; Acido (3S,SR)-3-Aminometil-8.ciclopentil-5-metil- octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclohexil-5-metil- octanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil- heptanoico; y Acido (3S,5S)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil- octanoico
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y caracterizado porque se selecciona de: Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-8-hidroxi-5 metil-octanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-etoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-propoxi-hexanoico Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-isopropoxi-hexanoico Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ter-butoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fluorometoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Am i nometil-5-(2-f luoro-etoxi )-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fenoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-cloro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometíl-5-(3-cloro-fenox¡)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-cloro-fenox¡)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-fluoro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-fluoro-fenoxi)-hexanoico; i+??***. ****** ******.. ,-^.* **.**.. a......-^^t.aaitM^-^ Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-metoxi-fenoxi)-hexanoico Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-metoxi-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3 -A minometil-5-(2-metoxi -fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-hidroxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-metox¡-5-met¡l-hexano¡co; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-etoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-propoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-isopropoxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-ter-butoxi-5-metil-hexanoico; fc;l-,i.ity-|'.. - *** i*********.******.*,* * Acido (3S, 5S)-3 -A minometil-6-f luoro metoxi-5-m etil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoxi-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometíl-5-metil 6-(4-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Amínometil-5-metil 6-(3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil 6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-benciloxi-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-hidroxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-etoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-met?l-7-propoxi-heptanoico; hhJÉJÉÜÉIIiÉili fililí lililí • . .JaB....Jt. .... . -...,.,-.... ..^^...a j,^ Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-isoproxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-ter-butoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluorometoxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoropropoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-benciloxi-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenoxí-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenoxi)-5-met¡l-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; í.***,. iá- i***** ?mA.tt?f . >f^ aa^^^| ?^t^. Acido (3S,5S)-3-Aminomet i I -7- (2-f luoro-f enoxi)-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-metoxi -fenoxi)-5-metil- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-metoxi -fenoxi)-5-metil- heptanoico, Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil- fenoxi-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil- fenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-trifluorometil- fenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoxi)- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoxi)- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoxij- heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil- hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico, Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-f luoro-f en il)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil)-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; -itillirt l?Írll?lí??iá t.. — .id * * * *- ******* — ***** - ****.* &**» jeáti^aj Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; Acido (3S, 5 R)-3-Am i no met i I -7- (2-f luoro-fenil )-5-meti I-heptanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico; Acido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico; Acido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico; Acido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico; Acido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undec-7-enoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5,6,6-trimetil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ciclobutil-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ciclopentil-hexanoico; y Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ciclohexil-hexanoico Acido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-8-fenil-octanoico; Acido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico; Acido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico; Acido (3R,4R,5R)-3 -Aminometil -4, 5-dimet?l-heptanoico;y Acido (3R,4R,5R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-octanoico
  15. 15. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. El método para tratar epilepsia caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  17. 17. El método para tratar ataques de debilidad, hipoquinesia, y trastornos craneales está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  18. 18. El método para tratar trastornos neurodegenerativos está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  19. 19. El método para tratar depresión está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  20. 20. El método para tratar ansiedad está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  21. 21. El método para tratar pánico, está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  22. 22. El método para tratar dolor está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  23. 23. El método para tratar trastornos neuropatológicos está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  24. 24. El método para tratar trastornos del sueño está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
  25. 25. El método para tratar IBS y/o daño gástrico está caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un mamífero con necesidad de tal tratamiento.
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